WO1999021538A2 - Verwendung von glykosaminoglykanen zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen zur behandlung von mit diabetes assoziierten augenkrankheiten - Google Patents

Verwendung von glykosaminoglykanen zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen zur behandlung von mit diabetes assoziierten augenkrankheiten Download PDF

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diabetes
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • glycosaminoglycans for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of eye diseases associated with diabetes
  • the invention relates to the use of glycosaminoglycans for the production of pharmaceutical preparations for the prevention or treatment of eye diseases associated with diabetes mellitus.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations suitable for the treatment of diabetes-associated eye diseases.
  • glycosaminoglycans and especially heparins and heparinoids for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of circulatory disorders is well known.
  • glycosaminoglycans in a number of other diseases has recently been described.
  • No. 5,236,910 claims the use of glycosaminoglycans in the treatment of diabetic nephropathy and neuropathy.
  • the use of low molecular weight heparins for the same indication is described by van der Pijl et al. (J. Americ. Soc. Nephrol. 1997, 8: 456-462).
  • Retinopathy is the most common and serious eye complication in diabetes mellitus. It is the main cause of blindness in industrialized countries. The risk of going blind is very difficult to assess in an individual diabetic. It depends on many factors such as age, type and duration of the diabetes. The current retina findings also play an important role in assessing the risk.
  • retinopathy The prevalence for retinopathy was 50.1% within the study patients, but only 2.2% had features at risk of loss of vision. In the "younger" group, the prevalence of moderate visual impairment was 1.4%. 3.2% were blind.
  • the disadvantage of this method is that the detoxified enzyme must first be obtained from the snake venom in a complex process and then detoxified. Only in combination with high-molecular heparin could animal retinopathy be treated with guinea pigs. Neither the heparin used nor the snake enzyme alone showed an effect in the treatment of retinopathy.
  • the object was therefore to provide agents for the treatment of retinopathy and / or macular degeneration which do not have the disadvantages mentioned above and can be used safely, easily and simply for the treatment of retinopathy and macular degeneration.
  • glycosaminoglycans for the production of pharmaceutical preparations for the prevention or treatment of eye diseases associated with diabetes.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or more substances selected from the group consisting of glycosaminoglycan, glycosaminoglycan derivatives, heparinoids, physiologically active salts of these substances or mixtures thereof, which are suitable for the treatment of " diabetes-associated eye diseases " .
  • the pharmaceutical preparations produced for the use according to the invention can contain the abovementioned compounds as free compounds, or in the form of their physiologically active salts, their tautomeric and / or isomeric forms or in the form of the combination of the free compounds and the various salts.
  • the Na, Ca or Mg salts may be mentioned as examples of advantageous physiologically active salts. Salts with organic bases such as diethylamine, triethylamine or triethanolamine are also suitable.
  • the pharmaceutical preparations can advantageously contain at least one free substance or at least one compound in the form of its salt or mixtures thereof.
  • uronic acid such as D-glucuronic acid or L -Iduronic acid
  • At least one of the sugars in the disaccharide has a negatively charged carboxylate or sulfate group, which can be bonded via an oxygen or nitrogen atom.
  • glycosaminoglycans react strongly acidic. These acid-reacting groups can be naturally present and / or synthetically introduced into the compounds by, for example, sulfation.
  • An example of a sulfation method is US 5,013,724.
  • Examples of natural glycosaminoglycans are heparin, heparan sulfate, keratin sulfate, dermatan sulfate, chondroitin or chondroitin sulfate. Heparan sulfate corresponds to heparin, only that it has fewer N and 0 sulfate groups and more N acetyl groups.
  • glycosaminoglycans or heparinoids are advantageously selected from the group dermatan sulfate, heparan sulfate, dextran sulfate (US 5,541,166), xylan sulfate (such as pentosan polysulfate, EP-A-0 184 480, FR 835170), Heparin or derivatives of these substances are used. These substances are applied in an effective amount for the treatment of eye diseases.
  • Glycosaminoglycans can advantageously be isolated from tissues of animals such as the intestinal mucosa or from the ears of pigs or cattle.
  • the tissues used are, for example, autolyzed to isolate the glycosaminoglycans and extracted with alkali.
  • the protein is then left to coagulate and is precisioned, for example by acidification.
  • the precipitate has been taken up in a polar, non-aqueous solvent, such as ethanol or acetone, the fats are removed by extraction with an organic solvent.
  • the proteins are finally removed by proteolytic digestion and the glycosaminoglycans are thus obtained. Charles et al. (Biochem. J., Vol.
  • Coyne, E in Chemistry and Biology of Heparin (Elsevier Publishers, North Holland, NY, Lunblad, RL, eds., 1981) are methods of isolating, for example To take heparin.
  • glycosaminoglycans isolated from natural sources can advantageously also undergo derivatization, for example by polysulfation, as is described, for example, in US Pat. No. 5,013,724.
  • the glycosaminoglycans have a sulfur content of 6 to 15% by weight, preferably between 13 to 15% by weight.
  • Derivatives of the substances are to be understood as compounds which improve the application properties of the glycosaminoglycans used in terms of their action, their stability and their elimination from the body.
  • Low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates, which can be polysulfated, in the form of the free acid or in the form of a salt with physiologically compatible bases or mixtures of these compounds are particularly advantageous.
  • Low molecular weight glycosaminoglycans for example low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates, can be produced by a number of methods. The production of low molecular weight heparins via depolymerization using nitrous acid is described, for example, in EP-B-0 037 319 or in Biochemistry Vol. 15, 1976: 3932. Low molecular weight heparin or low molecular weight glycosaminoglycans can also be produced with enzymes (Biochem. J. Vol. 108, 1968: 647), with sulfuric acid and chlorosulfonic acid (FR No.
  • the invention further relates to combination preparations from pharmaceutical preparations which contain glycosaminoglycans such as low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates and at least one antihypertensive active ingredient or at least one antihypertensive active ingredient or a combination thereof.
  • glycosaminoglycans such as low molecular weight heparins and / or dermatan sulfates and at least one antihypertensive active ingredient or at least one antihypertensive active ingredient or a combination thereof.
  • blood pressure lowering agents are, for example
  • inhibitors of the endothelin converting enzyme ECE
  • endothelin antagonists or inhibitors of the renin-angiotensin system or a combination thereof.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Blood sugar-lowering active substances are understood to mean, for example, insulin, blood sugar-lowering agents for oral use, such as sulfonylureas or glucosidase inhibitors.
  • the combinations of the active substances mentioned can be administered in a common galenical form or in a time and space separate manner.
  • compositions produced and used according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) in a customary manner; oral or intravenous applications are preferred.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the glycosaminoglycans are advantageously applied in a dose of 0.1 to 500 mg / kg body weight / day.
  • the glycosaminoglycans are advantageously administered in a dose of 0.1 to 30 mg / kg of body weight / day, in the case of oral use in a dose of 0.2 to 500 mg / kg of body weight / day, the administered Dose administered in a single dose or in multiple doses can be.
  • Mixtures of, for example, at least one low molecular weight heparin and / or its polysulfated derivative and / or at least one low molecular weight dermatan sulfate and / or its polysulfated derivative are also used in a dose of 0.1 to 30 mg / kg body weight / day in the case of parenteral administration or in one Dose of 0.2 to 500 mg / kg / day administered orally.
  • compositions which contain glycosaminoglycans for the treatment of eye diseases caused by diabetes mellitus or combinations of these polysaccharides with other of the above-mentioned active ingredients are, in principle, all galenic administration forms customary for oral or parenteral use, whether solid or liquid, such as tablets, film-coated tablets, Capsules, powders, granules, coated tablets, suppositories, solutions or suspensions. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the combinations according to the invention are generally administered orally, e.g. administered in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • the active ingredients can be administered in the form of preparations which contain both active ingredients together, such as tablets or capsules, or separately as an ad-hoc combination of individual substances which can be administered simultaneously or at different times.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose and corn starch can be used as such excipients for tablets, coated tablets and hard gelatin capsules or derivatives thereof, talc, stearic acid or their salts.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for injection solutions are water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers. Wetting agents, emulsifying agents, sweetening agents, coloring agents, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • Consequential diseases e.g. retinopathy, nephropathy
  • streptozotozin rats at a dose of 60 mg / kg IV. administered once.
  • This treatment led to the destruction of the ß cells of the pancreatic islets of Langerhans.
  • the blood sugar level in these rats increased significantly compared to animals not treated with streptozotozin, and the animals lost weight due to the inability to use the glucose due to the lack of insulin, which is necessary for the uptake of the blood glucose into the cells .
  • Reviparin 5 low molecular weight heparin, average molecular weight 4000 Dalton
  • a dose of 1 mg / kg intravenously or 5 mg / kg orally significantly prevented the development of diabetic retinopathy in the rat compared to placebo can be ascertained semiquantitatively with the help of a score as early as possible by increasing the vascular permeability.
  • FIG. 1 shows the effect of Reviparin ' - (1 mg / kg subcutaneously) on vascular permeability in STZ diabetes rats.
  • FIG. 2 shows the effect of Reviparin (5 mg / kg orally) on vascular permeability in STZ diabetes rats.
  • Type I or Type II diabetes mellitus 0 Type I or Type II diabetes mellitus, mild or moderate non-proliferative retinopathy, ages 18-80 years
  • ___ Thrombocytopenia known allergy to heparin and sulphates, gastrointestinal bleeding (patients with a history of gastrointestinal bleeding should be treated with H2 blockers or with omeprazole), pregnancy or desire to have a pregnancy, patients of childbearing age must carry out a safe conception (hormone replacement)
  • the demographic data of the patients are as follows:
  • the blood pressure was examined by means of 24-hour blood pressure measurement before and at the end of the therapy phase and at the end of the follow-up phase.
  • the papilla was defined as the nasal margin mark in order to be able to compare the same image sections with one another in all control examinations. Images were taken with the best possible area coverage taking into account an optimal image quality.
  • the fluorescence angiography was based on qualitative criteria
  • Table II Flowchart (points in time for evaluating the ' safety variables ' )
  • ASAT aspar bronzeininotransferase Table III: Laboratory values before the start of therapy (TO) and after 12 weeks of therapy (Tl) with Reviparin. Average values (M) and standard deviation (SE) are given.
  • Table IV Outpatient 24-hour blood pressure measurement before the start of therapy (TO) and after 12 weeks of therapy (Tl) with Reviparin.
  • TO start of therapy
  • Tl 12 weeks of therapy
  • the mean values of the registration period for the systolic and diastolic blood pressure and for the pulse of the individual patients are given; below are the mean of all measurements and the standard deviation.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten. Die Erfindung betrifft weiterhin zur Behandlung von mit Diabetis assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zubereitungen.

Description

Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Augenkrankheiten. Die Erfindung betrifft weiterhin zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verwendung von Glykosaminoglykanen und speziell von Heparinen und Heparinoiden zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Durchblutungsstörungen ist wohl bekannt.
In neuerer Zeit wurde die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei einer Reihe weiterer Krankheiten beschrieben. So beansprucht US 5,236,910 die Verwendung von Glykosaminoglykanen bei der Behandlung von diabetischer Nephropathie und Neuropathie. Die Verwendung niedermolekularer Heparine für die gleiche Indikation wird von van der Pijl et al. (J. Americ. Soc. Nephrol. 1997, 8: 456 - 462) beschrieben.
US 5,032,679 beansprucht die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen und den damit verbundenen Krankheiten.
In US 4,966,894 werden polysulfatierte Heparine zur Behandlung von Krankheiten, die durch Retroviren verursacht werden, beansprucht.
Retinopathie ist die häufigste und ernsthafteste Komplikation der Augen bei Diabetes mellitus. In industrialisierten Ländern ist sie die wichtigste Ursache von Blindheit. Das Risiko, zu erblinden ist bei einem individuellen Diabetiker sehr schwer einzuschätzen. Es hängt von vielen Faktoren wie Alter, Typus und Dauer der Diabetes ab. Auch die aktuellen Retina-Befunde spielen bei der Bewertung des Risikos eine wichtige Rolle.
In den achtziger Jahren wurde eine epidemiologische Studie in Wisconsin, USA, mit ca. 2500 Personen ausgewählt aus einer Population von 10000 Diabetikern durchgeführt. Die Patienten wurden für die Studie in 3 Gruppen aufgeteilt: A: jünger als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie, B: älter als 30 Jahre bei Beginn der Diabetes und Behandlung mit einer Insulin-Therapie und C: "ältere" Patienten ohne Insulin-Therapie (siehe Klein et al . , Diabetes/ Metabolism Reviews, Vol.5, No.7, 1989: 559 - 570).
Die Entstehung bzw. Entwicklung der Retinopathie wurde beobachtet und fotografisch festgehalten. Die Patienten der Studie wurden regelmäßig während der "Follow-up" Zeit kontrolliert und falls erforderlich mit der sog. Laserkoagulationsmethode behandelt.
Die Prävalenz für Retinopathie lag bei 50,1% innerhalb der Patienten der Studie, aber nur 2,2% hatten Merkmale mit einem Risiko auf Visusverlust . In der "jüngeren" Gruppe war die Prävalenz der moderaten Visuseinschränkung bei 1,4 %. 3,2 % waren blind.
Bis jetzt ist die Laserkoagulation die einzige effektive Behandlung bei Retinopathie. Wirksame Medikamente bei etablierter Retinopathie sind bisher nicht vorhanden.
Eine erste aufwendige Methode zur Behandlung der Retinopathie mit Hilfe hochmolekularen Heparins in Kombination mit einem detoxi- fizierten Enzym, das aus dem Schlangengif der brasilianischen Vipern Bothrops jararaca und Lachesis atrox gewonnen wurde, wird in US 3,869,548 beschrieben und beansprucht.
Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß das detoxifizierte Enzym zunächst in einem aufwendigen Verfahren aus dem Schlangengift gewonnen und anschließend detoxifiziert werden muß. Nur in Kombination mit hochmolekularen Heparin konnte Retinopathie im Tierversuch mit Meerschweinen behandelt werden. Weder das verwendete Heparin noch das Schlangenenzym allein zeigten eine Wirkung bei der Behandlung der Retinopathie.
Es bestand deshalb die Aufgabe, Mittel zur Behandlung von Retinopathie und/oder Makuladegeneration bereitzustellen, die die oben genannten Nachteile nicht besitzen und sicher, leicht und einfach zur Behandlung von Retinopathie und Makuladegeneration einsetzbar sind.
Diese Aufgabe wurde durch die Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten gelöst. Die Erfindung betrifft außerdem zur Behandlung von mit "Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe Glykosaminoglykan, Glykosaminoglykanderivate, Heparinoide, physiologisch wirksame Salze dieser Substanzen oder deren Mischungen.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können die oben genannten Verbindungen als freie Verbindungen, oder in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze, deren tautomeren und/oder isomeren Formen oder in Form der Kombination aus den freien Verbindungen und den verschiedenen Salzen enthalten. Als vorteilhafte physiologisch wirksame Salze seien die Na-, Ca- oder Mg-Salze beispielhaft genannt. Auch Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triethylamin oder Triethanolamin sind geeignet. Die pharmazeutischen Zubereitungen können vorteilhaft mindestens eine freie Substanze oder mindestens eine Verbindung in Form ihres Salzes oder Mischungen dieser enthalten.
Unter den für die erfindungsgemäße Verwendung benutzten Glykos- aminoglykane (= Mucopolysaccharide) sind negativ geladene Poly- saccharide (= Glykane) zu verstehen, die aus unterschiedlich verknüpften Einheiten von Disacchariden bestehen, in denen z.B. 1 Molekül einer sogenannten Uronsäure wie D-Glucuronsäure oder L-Iduronsäure mit der 3- oder 4-Stellung eines Aminozuckers wie Glukosamin oder Galactosamin glykosidisch verbunden ist. Mindestens einer der Zucker im Disaccharid besitzt eine negativ geladene Carboxylat- oder Sulfatgruppe, die über ein Sauerstoff oder Stickstoffatom gebunden sein kann. Durch die Uronsäuren sowie die Schwefelsäureestergruppen reagieren Glykosaminoglykane stark sauer. Diese sauer reagierenden Gruppen können natürlicherweise vorhanden sein und/oder durch beispielsweise eine Sulfa- tierung synthetisch in die Verbindungen eingeführt worden sein. Beispielhaft für eine Sulfatierungsmethode sei hier US 5,013,724 genannt. Beispiele für natürliche Glykosaminoglykane sind Heparin, Heparansulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat, Chondroitin oder Chondroitinsulfat. Heparansulfat entspricht dem Heparin, nur besitzt es weniger N- und 0-Sulfatgruppen und mehr N-Acetyl- gruppen. Vorteilhaft werden für die erfindungsgemäße Verwendung bzw. für die pharmazeutischen Zubereitungen Glykosaminoglykane bzw. Heparinoide ausgewählt aus der Gruppe Dermatansulf t, Heparansulfat, Dextransulfat (US 5,541,166), Xylansulfat (wie Pento- sanpolysulfat, EP-A-0 184 480, FR 835170), Heparin oder Derivate dieser Substanzen verwendet. Diese Substanzen werden in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Augenkrankheiten appliziert. Glykosaminoglykane lassen sich vorteilhaft aus Geweben von Tieren wie der Darmmucosa oder aus Ohren von Schweinen oder Rindern isolieren. Die verwendeten Gewebe werden zur Isolierung der Glykosaminoglykane beispielsweise autolysiert und mit Alkali extra- hiert. Anschließend läßt man das Protein koagulieren und präzi- pitiert es beispielsweise durch Änsäuerung. Nach Aufnahme des Präzipitats in einem polaren nicht wäßrigen Lösungsmittel wie Ethanol oder Aceton werden die Fette über Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel entfernt. Durch proteolytischen Verdau werden schließlich die Proteine entfernt und so die Glykosaminoglykane gewonnen. Charles et al . (Biochem. J., Vol. 30, 1936: 1927 - 1933) und Coyne, E in Chemistry and Biology of Heparin (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981) sind Methoden zur Isolierung von beispielsweise Heparin zu entnehmen .
Diese aus natürlichen Quellen isolierten Glykosaminoglykane können vorteilhafterweise noch eine Derivatisierung beispielsweise durch Polysulfatierung erfahren, wie es beispielhaft in US 5,013,724 beschrieben wird. Durch diese Polysulfatierung weisen die Glykosaminoglykane eine Schwefelgehalt von 6 bis 15 Gew.-% auf, bevorzugt zwischen 13 bis 15 Gew.-%. Unter Derivate der Substanzen sind Verbindungen zu verstehen, die die Anwendungseigenschaf en der verwendeten Glykosaminoglykane bezüglich ihrer Wirkung, ihrer Stabilität und ihrer Eliminierung aus dem Körper verbessern.
Vorteilhaft werden als Glykosaminoglykane Heparine und/oder Dermatansulfat mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 20000 Dalton, bevorzugt zwischen 1500 bis 9000 Dalton, besonders bevorzugt zwischen 2000 bis 6000 Dalton verwendet. Besonders vorteilhaft sind niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate, die polysulfatiert sein können, in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes mit physiologisch verträglichen Basen oder Mischungen aus diesen Verbindungen.
Niedermolekulare Glykosaminoglykane beispielsweise niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate lassen sich durch eine Reihe von Methoden herstellen. Die Herstellung niedermolekularer Heparine über Depolymerisation mit Hilfe salpetriger Säure wird beispielsweise in EP-B-0 037 319 oder in Biochemistry Vol. 15, 1976: 3932 beschrieben. Die Herstellung niedermolekularen Heparins bzw. niedermolekularer Glykosaminoglykane kann auch mit Enzymen (Biochem. J. Vol. 108, 1968: 647), mit Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure (FR No. 2,538,404), mit Periodat oder mit physikalischen Methoden erfolgen wie γ-Strahlung (EP-A-0 269 937) oder Ultraschall (Fuchs et al . , Lebensm. Unters. Forsch. Vol. 198, 1994: 486 - 490) erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane wie niedermolekulare Heparine und/oder Dermatansulfate enthalten, und mindestens einem blutdrucksenkenden Wirkstoff oder mindestens einem blutzuckersenkenden Wirkstoff oder deren Kombination.
Unter blutdrucksenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise
Inhibitoren des Endothelin Converting Enzyme (ECE) , Endothelin- Antagonisten oder Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems oder deren Kombination zu verstehen. Inhibitoren des Renin- Angiotensin-Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer. Dadurch wird eine vorteilhafte blutdrucksenkende Wirkung durch die Wirk- stoffkombination erzielt.
Unter blutzuckersenkenden Wirkstoffen sind beispielsweise Insulin, blutzuckersenkende Mittel zur oralen Anwendung wie Sulfonylharnstoffe oder -Glukosidaseinhibitoren zu verstehen.
Die Kombinationen aus den genannten Wirkstoffen (Glykosaminoglykane, blutdrucksenkenden und/oder blutzuckersenkenden Wirk- Stoffen) können in einer gemeinsamen galenischen Form oder zeitlich und räumlich getrennt appliziert werden.
Bezüglich Dosierung und Applikationsart sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen wie für die entsprechenden Einzel- Substanzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten und verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal ) verabfolgt werden, bevorzugt werden orale oder intravenöse Applikationen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab.
Die Glykosaminoglykane werden vorteilhaft in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag appliziert. Im Falle einer parenteralen Anwendung werden die Glykosaminoglykane vorteilhafterweise in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/ Tag, im Falle einer oralen Anwendung in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht, wobei die verabreichte Dosis in einer einmaligen Gabe oder in mehreren Gaben appliziert werden kann. Auch Mischungen aus beispielsweise mindestens einem niedermolekularen Heparin und/oder seinem polysulfatiertem Derivat und/oder mindestens einem niedermolekularen Dermatansulfat und/oder seinem polysulfatierten Derivat werden in einer Dosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/Tag bei parenteraler Applikation bzw. in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg/Tag bei oraler Applikation verabreicht.
Unter pharmazeutischen Zubereitungen, die Glykosaminoglykane zur Behandlung -von durch Diabetes mellitus verursachte Augenkrankheiten oder Kombinationen dieser Polysaccharide mit weiteren der oben genannten Wirkstoffen enthalten, sind prinzipiell alle für die orale oder parenterale Anwendung gebräuchliche galenischen Applikationsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination der verschiedenen Wirkklassen eine ideale Ergänzung.
Die erfindungsgemässen Korabinationen werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoffe kann in Form von Präparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc- Ko bination von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipien- tien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder ge- härtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netz- mittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungs- mittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Beispiele
Retinopathiestudie
a) Präklinische Studien
Es wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt, in der die Behandlung mit verschiedenen Glykosaminoglykanen (speziell ReviparinZ im Vergleich zu Placebo auf die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie untersucht wurden.
Zur Induktion eines Diabetes und der damit verbundenen
Folgeerkrankungen (z.B. Retinopathie, Nephropathie ) wurde Ratten Streptozotozin in einer Dosis von 60 mg/kg i.v. einmalig verabreicht. Diese Behandlung führte zur Zerstörung der ß-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Nach wenigen Tagen stieg in diesen Ratten der Blutzuckerspiegel im Vergleich zu nicht Streptozotozin-behandelten Tieren signifikant an, und die Tiere verloren an Gewicht, verursacht durch die Nichtverwertbarkeit der Glukose infolge Insulinmangels, welches für die Aufnahme der Glukose aus dem Blut in die Zellen notwendig ist.
Tägliche Verabreichung von Reviparin5 (= niedermolekularem Heparin, mittleres Molekulargewicht 4000 Dalton) in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös oder 5 mg/kg oral ver- hinderte im Vergleich zu Placebo signifikant die Entwicklung einer diabetischen Retinopathie, die sich in der Ratte frühestmöglich durch Erhöhung der Gefäßpermeabilität semiquantitativ mit Hilfe eines Scores erfassen läßt.
Material und Methoden
Tierart: Ratte
Typ: Sprague Dawley, Janvier, Frankreich
Geschlecht: Männlich
Gewicht: 220 bis 240 g
40 Tiere wurden in der Studie verwendet. Allen Tieren wurde Streptozotozin (= STZ) in einer Dosis von 60 mg/kg intra venös (= i.v.) einmalig verabreicht. Diese Behandlung führte zur Zerstörung der ß-Zellen der Langerhanssehen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Nach wenigen Tagen steigt in diesen Ratten der Blutzuckerspiegel im Vergleich zu nicht Strepto- zotozin-behandelten Tieren signifikant an (in allen Tieren > 25 mmol/1) und die Tiere verlieren an Gewicht, verursacht durch die Nichtverwertbarkeit der Glukose infolge Insulinmangels, welches für die Aufnahme der Glukose aus dem Blut in die Zellen notwendig ist.
Im s.c. Versuch (s.c. = subkutan) wurde den Tieren 1 mg/kg Reviparin'- subkutan in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Die entsprechende Kontrollgruppe erhielt die entsprechende Menge Placebo (= isotonische Kochsalzlösung) .
Im p.o. Versuch (p.o. = peroral) wurde den Tieren 5 mg/kg Reviparin'5 mit einer Schlundsonde appliziert. Das Volumen betrug 5 ml /kg. Die entsprechende Kontrollgruppe erhielt die entsprechende Menge Placebo (= isotonische Kochsalzlösung) .
Figure imgf000010_0001
Die Behandlung der Tiere erfolgte an Werktagen. Am Samstag und Sonntag erfolgte keine Behandlung der Tiere. Protokol l
Tag 0: Induzieren des Diabetes mit Streptozotozin
Tag 7 : Messung des Blutglukosespiegels
Tag 28: Messung der vaskulären Permeabilität nach Injektion eines makromolekularen Markers (FITC-Dextran 150,000, = FDex) Scoresystem:
0: kein Austritt von FDex
1: Austritt aus <2 Leckstellen und/oder schwache
Zunahme der Hintergrundfluoreszenz 2: Austritt aus > 2 Leckstellen und/oder starke Zunahme der Hintergrundfluoreszenz
3: massiver Austritt aus allen Gefäßen innerhalb von 5 Minuten nach Applikation von FDex
Ergebnisse:
Von den insgesamt 40 Tieren, die in der Studie verwendet wurden, verstarben während der experimentellen Phase 5 Tiere (Gruppe 1: 1 Tier, Gruppe 3: 2 Tiere, Gruppe 4: 2 Tiere).
Die Verabreichung von Reviparin- führte nach 3-wöchiger, subkutaner Verabreichung zur signifikanten Verminderung der Exudation von fluoreszenzmarkiertem Makromolekül (siehe Figur 1). Figur 1 gibt den Effekt von Reviparin'- (1 mg/kg subkutan) auf die Gefäßpermeabilität in STZ-Diabetes Ratten wieder.
Auch nach peroraler Verabreichung von Reviparin'- gelang es das Ausmaß der Exudation zu reduzieren (Figur 2 ) . Figur 2 gibt den Effekt von Reviparin- (5 mg/kg peroral) auf die Gefäßpermeabilität in STZ-Diabetes Ratten wieder.
Klinische Studien
11 Patienten mit Typ-I- oder Typ-II-Diabetes mellitus nahmen an der Studie teil. In der Studie sollten den Patienten über
12 Wochen einmal täglich am Morgen 4300 Einheiten Reviparin®' subkutan injiziert werden. Danach sollten die Patienten über einen Zeitraum von 12 Wochen nachbeobachtet werden (gesamter Beobachtungszeitraum 24 Wochen. Als primäre Beobachtungsvariable wurde die Veränderung spezifischer Augenhintergrundveränderungen unter der Reviparin- Therapie definiert.
5 Die Ein- und Ausschlußkriterien für die Studie wurden wie folgt definiert:
Einschlußkriterien:
0 Typ-I- oder Typ-II-Diabetes mellitus, milde oder mäßige nichtproliferative Retinopathie, Alter 18 - 80 Jahre
Ausschlußkriterien:
5 Schwere nichtproliferative diabetische Retinopathie, prolife- rative diabetische Retinopathie, Zustand nach fokaler Laserkoagulation vor bis zu 3 Monaten, Zustand nach Panfundus- Laserkoagulation (alle Ursachen) , Klinische Notwendigkeit einer Laserkoagulation wegen schwerer nichtproliferativer oder
20 proliferativer diabetischer Retinopathie, Therapie mit Medikamenten, bei denen Wechselwirkungen mit der Hämostase oder Thrombozytenfunktion bekannt sind (NSAIDS, Prostaglandin- Synthese-Inhibitoren, Antikoagulantien [ASS > 100 mg] , Dextrane) , Therapie mit Steroiden, bekannte heparininduzierte
__ Thrombozytopenie, bekannte Allergie auf Heparin und Sul- phaten, gastrointestinale Blutungen (Patienten mit Anamnese einer gastrointestinalen Blutung sollten mit H2-Blockern oder mit Omeprazol behandelt werden) , Schwangerschaf en oder Schwangerschaftswunsch, Patientinnen mit gebärfähigen Alter müssen eine sichere Antikonzeption durchführen (hormoneile
30 Antikonzeption oder Intrauterinpessar) , HbAlc größer als 9 %, unkontrollierte arterielle Hypertonie.
Aus einem Kollektiv von 36 Patienten wurden nach diesen Kriterien schließlich 11 Patienten ausgewählt.
35
Die demographischen Daten der Patienten sind folgende:
4 Frauen und 7 Männer, Alter 52,45 ± 18,73 (31 - 74) Jahre
(M ± SE[range]) mit Diabetes mellitus Typ I (n = 6) und Typ II (n = 5), Dauer seit Diagnosestellung 21,73 ± 10,53
40
(3 - 42) Jahre, Größe 167 ± 11,3 (150 - 186) cm, Gewicht
79.3 ±11,3 (57 - 97,7) kg, Body-Mass-Index 28,8 ± 4,83 (24,1 - 38,2) kg/m2, mittlerer Blutdruck in der 24-Stunden-
Messung 125/75 ± 13/7 (100/58 - 150/82) mmHg, Puls
77.4 ± 12,2 (54 - 89) Schläge pro Minute.
45 Begleiterkrankungen:
Folgenden Folge- und Begleiterkrankungen wurden bei den Patienten festgestellt:
arterielle Hypertonie (n = 7), koronare Herzerkrankung (n = 5), arterielle Verschlußerkrankung (n = 2), Zustand nach apoplektisehen Insult (n = 1), periphere diabetische Neuropathie (n = 4), diabetische Nephropathie (n = 5, beginnend mit Mikroalbuminurie bei 4 Patienten, Makroalbuminurie bei 1 Patient) , chronische Niereninsuffizienz (n = 4; davon ein Patient mit chronischer Glomerulonephritis mit nephrotischem Syndrom) , genuine Epilepsie (n = 1), Liehen ruber planus (n = 1) . Allergien lagen bei keinem Patienten vor. 4 Patienten waren Raucher, bei 6 Patienten bestand eine Hyperlipidämie.
Begleitmedikation:
Die Patienten erhielten die in Tabelle I aufgeführte Dauermedikation. Während der Therapiephase wurden keine neuen Medikamente verordnet oder wieder abgesetzt. Bei insulinspritzenden Patienten wurde die Insulindosis konstant gehalten. Ein Patient nahm wegen einer Rhinitis allergica bei Bedarf ein Antihistaminikum ein. Drei der Patienten hatten eine Dauertherapie mit Acetylsalicylsäure 100 mg pro Tag.
Körperliche Untersuchung:
Bei der klinischen Untersuchungen wurden bei Einschluß der Patienten keine pathologischen Befunde erhoben, die den Patienten von der Teilnahme am Therapieversuch ausgeschlossen hätten (Besondere Befunde: 2 mal chronische Fußulzera, einmal armbetonte Hemiparese links). Die in der körperlichen Untersuchung erhobenen Befunde korrelierten zu den bekannten Vorerkrankungen .
Untersuchungen von Sicherheitsparametern
Vor, während und nach der Therapiephase (nach 12. Woche) und nach der Nachbeobachtungsphase (nach 24. Woche) wurden und werden folgende Parameter untersucht: Im Blut: Retentionswerte (Harnstoff, Kreatinin) , Serumelektro- lyte (Natrium, Kalium, Chlorid) , Leberwerte (Alkalische Phosphatase, gGT, ASAT, ALAT, Bilirubin) , Cholesterin, Triglyceride, Glukose im Serum, HbAlc, Totalprotein, Albumin, Blutbild (Leukozyten, Erythro- zyten, Hämoglobin, Thrombozyten) , Gerinnungsparameter (ATIII, aPTT, HEP-Test)
Im Urin: Kreatinin, Totalprotein, Albumin, Kreatininclearance
10
Als weiterer Parameter wurde der Blutdruck mittels 24-Stunden-Blutdruckmessung vor und am Ende der Therapiephase sowie am Ende der Nachbeobachtungsphase untersucht.
•j_5 Die genauen Zeitpunkte der Untersuchung einzelner Parameter finden sich in Tabelle II.
Untersuchungen zur Wirksamkeit
20 Der Therapieversuch wurde gestartet, um eine Verbesserung spezifischer Fundusveränderungen bei diabetischer Retinopathie zu erreichen. Hierfür wurde vor dem Beginn der Therapie mit Reviparin5 eine Fluoreszenzangiographie mit dem „Heidelberger Fluoreszenz-Angiographen" mit maximalen
25 Bildausschnitt von 30° pro Einzelaufnahme durchgeführt. Die Papille wurde als nasale Randmarke festgelegt, um in allen Kontrolluntersuchungen die gleichen Bildabschnitte miteinander vergleichen zu können. Es wurden jeweils Aufnahmen mit der bestmöglichen Flächendeckung unter Berücksichtigung einer optimalen Abbildungsqualität gemacht. Hierbei wurden
30 die fluoreszenzangiographisch erfaßten spezifischen Veränderungen einer milden nichtproliferativen Retinopathie (insbesondere Anzahl und Ausdehnung intraretinaler Mikroan- eurysmata sowie Punktblutungen und harte Exsudate) an je zwei Fluorszenzangiographien am Anfang der Therapie und nach
35 zwölfwöchiger Therapie verglichen. Die Fluoreszenzangio- graphien von 2 Patienten am Ende der Reviparin'--Therapie und alle am Ende der Nachbeobachtungsphase stehen noch aus.
Die Fluoreszenzangiographie wurde nach qualitativen Kriterien
40 (Mikroaneurysmen, intraretinale Blutung) und nach der folgenden Bewertungsskala ++ deutlich besser, + wenig besser, = gleich, - wenig schlechter, -- deutlich schlechter ausgewertet.
45 Zwischenergebnis nach 12 Wochen Therapie
Sicherheitsvariablen: Während der Therapiephase wurden keine Veränderungen der Retentionsparameter, Änderungen in der Serumelektrolykonzentration und der Leberwerte beobachtet.
Die Glukosespiegel im Serum waren starken Schwankungen unterworfen, da die Patienten in der Regel nicht nüchtern zu den Blutentnahmen kamen.
Ein Patient entwickelte während der Therapie mit Reviparin'5' eine geringe Leukozytose bis maximal 13.300 [x 109/l]m ein anderer Patient eine Leukopenie von minimal 3,31 [x 109 1] . Sonst wurden keine Veränderungen der Leukozyten beobachtet. Änderungen der Erythozytenkonzentration, des Hämoglobins, des Hämatokrits oder der Thrombozytenkonzentration wurden nicht beobachtet.
Als weitere Parameter wurden Anti-Xa-Aktivitätsbestimmungen und die Kreatinin-Clearance vorgenommen. Es zeigte sich keine Verschlechterung. Bei der Proteinausscheidung zeigte sich während der Behandlung bei zwei Patienten vom Typ-I -Diabetes ein Rückgang der Mikroalbuminurie (vor Reviparin'51-Therapie 34,7 mg/die, nach 12 Wochen 730 mg/die). Die Laborergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt. Änderungen in der Blutdruckregulation wurden ebenfalls nicht beobachtet (siehe Tabelle IV) .
Wirksamkeitsvariablen: Von den insgesamt 20 zu untersuchenden Augen wurden (eine Patientin brach die Therapie ab) 16 Augen untersucht und semiquantitativ nach den oben genannten Kriterien evaluiert. Der Augenhintergrund wurde zunächst nur mittels Fundusphotographie untersucht. Daher konnte nur die Ausprägung der harten Exsudate bei dieser Art der Beurteilung untersucht werden und semiquantitativ verglichen werden. Bei 10 Augen zeigte sich bei Betrachtung der harten Exsudate keine Änderung zum Vorbefund. In 3 Augen kam es zu einer Besserung (+), in 3 weiteren Augen kam es zu einer Verschlechterung (-) des Hintergrundbefundes. Keines der Augen zeigte eine deutliche Verbesserung oder Verschlechterung. Zwei der verbesserten Augen gehörten einem Patienten mit Typ- II-Diabetes, das verbleibende gebesserte Auge gehörte einem Patienten mit Typ-I-Diabetes. Alle wenig verschlechterten Augen gehörten Patienten mit Typ-lI-Diabetes. Zur Evaluation spezifischer Augenhintergrundsveränderungen wurde in dieser Studie erstmals eine Fluoreszenzangiographie durchgeführt. Mit dieser Methode lassen sich für Retinopathie typische Veränderungen wie Mikroaneurysmen, intraretinale Blutungen oder - bei der schweren nichtproliferativen Retinopathie - intraretinale mikrovaskuläre Anomalien (= IRMA) genauer untersuchen. Dieses diagnostische Verfahren ist damit der "Goldstandard" zum Nachweis pathologischer Veränderungen der Fundusgefäße. Die Ergebnisse nach 12 Wochen Behandlung zeigen tendenziell mit dieser Methode eine Verbesserung der Retinopathie. Die abschließende Evaluation aller Augen steht jedoch noch aus.
Tabelle I: Medikamentöse Dauertherapie der eingeschleusten Patienten zum Therapieversuch mit Reviparin'-
Figure imgf000016_0001
Tabelle II: Flowchart (Zeitpunkte zur Evaluierung der' Sicherheitsvariablen)
Figure imgf000017_0001
i.S. = im Serum Bili = Bilirubin i.U. = im Urin Eiw. = Eiweiß
HEP-Test = Heparintest RR = Blutdruck
Alb. = Albumin TAG = Fluoreszenzangiographie
Krea. = Kreatinin Chl. = Chlorid
Krea.-Cl. = Kreatinin-Clearance TP = Totalprotein aPPT = activated partial thromboplasmintime Glu = Glucose
AT III = anti-Thrombin III HbAlc = glykosyliertes Hämoglobin Ale
Chol. = Cholesterin MAU = Mikroalbuminurie
Trigl. = Triglyceride gGT = γ-Glutamintransferase
ALAT = Alaninaminotransferase
ASAT = Aspartataininotransferase Tabelle III: Laborwerte vor Therapiebeginn (TO) und nach 12 Wochen Therapie (Tl) mit Reviparin. Angegeben sind Mittelwerte (M) und Standardabweichung (SE) .
Figure imgf000018_0001
Tabelle IV: Ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung vor Therapiebeginn (TO) und nach 12 Wochen Therapie (Tl) mit Reviparin. Angegeben sind die Mittelwerte der Registrierperiode für den systolischen und diastolischen Blutdruck und für den Puls der einzelnen Patienten; unten sind der Mittelwert aus allen Messungen und die Standardabweichung angegeben.
Figure imgf000019_0001
Die Studie zeigte, daß durch Reviparin- Gaben die Retinopathie der Patienten gebessert werden konnte.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Glykosaminoglykanen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Augenkrankheiten.
2. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Glykosaminoglykan ausge- wählt aus der Gruppe Dermatansulfat, Heparansulfat, Dextran- sulfat", Xylansulfat, Heparin oder Derivate dieser Substanzen in einer wirksamen Menge appliziert wird.
3. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß ein niedermolekulares Heparin,
Heparansulfat, Dermatansulfat oder Mischungen dieser appliziert werden.
4. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane oral oder parenteral appliziert werden.
5. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane in einer Dosis von 0, 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht/Tag parenteral appliziert werden.
6. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane in einer Dosis von 0,2 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag oral appliziert werden.
7. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane einen Schwefelgehalt von 6 bis 15 Gew.-% aufweisen.
8. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis
7, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane ein mittleres Molekulargewicht im Bereich 1000 bis 20000 Dalton aufweisen.
9. Verwendung von Glykosaminoglykanen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Glykosaminoglykane, deren Derivate oder Mischungen in Form der freien Säuren, in Form ihrer physiologisch wirksamen Salze oder deren Mischungen verwendet werden.
10. Zur Behandlung von mit Diabetes assoziierten Augenkrankheiten geeignete pharmazeutische Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe Glykosaminogly- kan, Glykosaminoglykanderivate, physiologisch wirksamen Salze dieser Substanzen oder deren Mischungen.
11. Kombination aus einer pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 10 und mindestens einem blutdrucksenkenden Wirkstoff oder mindestens einem blutzuckersenkenden Wirkstoff oder deren Kombination.
12. Kombination nach Anspruch 11 enthaltend als blutdrucksenkenden Wirkstoff ACE-Inhibitoren.
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