WO1999020631A1

WO1999020631A1 - Procede de production de composes de 3 cephems

Info

Publication number: WO1999020631A1
Application number: PCT/JP1998/004676
Authority: WO
Inventors: Yutaka Kameyama
Original assignee: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 1999-04-29
Also published as: EP1512689B1; EP1512689A1; CN1155603C; ATE554094T1; KR20010031117A; JPH11124384A; AU9462298A; EP1028118A1; KR100420739B1; ES2382546T3; US6448393B1; EP1028118A4; ES2310011T3; EP1028118B1; CN1270594A; ATE402940T1

Description

3—セフエム化合物の製造法

技術分野

本発明は、従来原料として一般的に使用されてきた 7—アミノセファロスポラ明

ン酸（7— A C A) に変わる反応性の高い 3—ハロゲン化メチルセフエム化合物田

の製造法を確立し、種々の抗生物質の重要中間体である 3—チオメチルセフエム書

化合物を製造する方法に関する。

本発明で製造される 3—チオメチルセフエム化合物は、例えばセファゾリンゃセフトリアキソンに代表される抗生物質の有用中間体であり、これらの抗生物質は例えば最新抗生剤要覧第 9版、酒井克治著、 p . 5 9、 p . 7 3に記載のとおり広範囲な抗菌スぺクトルを有する優れた抗菌剤である。

( C efazolin)

( Ceftriaxone)

背景技術

3—ハロゲン化メチルセフヱム化合物の製造法としては一般にセファロスポリン抗生物質合成に使われる 7—アミノセファロスポラン酸（7— A C A) を用い、一旦ァミノ基及びカルボン酸をシリル基で保護した後、ァセ卜キシ基部分のハロゲン化を行い、最後に 7位及び 4位のシリル保護基を脱保護する方法がよく用いられている。しかし、この方法では 2当量以上の高価なシリル試薬を用いなければならない他、ァセトキシ基のハロゲン原子への変換をトリメチルシリルアイォダイド等の非常に高価な試薬を用いなければならない。またこれらの試薬は水に対して非常に敏感であるため反応系を禁水状態に保つ必要がある等、工業的に適した方法とはいいがたい。

また 3—チオメチルセフヱム化合物の製造法としては一般的には 7—アミノセファロスポラン酸（7— A C A) に対しチオールもしくはその塩を直接反応させる方法が用いられているが、ァセトキシ基の反応性の低さに起因し、高い温度での反応をしいられるため、反応収率の低下や副生成物の増加が否めないばかりか、単離精製操作も複雑になり必ずしも工業的に有利な方法とは言えなかつた。

従って、単離精製行程を含めて工業的に容易に実施できる実用性の高い 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物及び 3—チオメチルセフヱム化合物の製造法の確立が望まれていた。

本発明の課題は、 3 ロゲノメチルセフェム化合物の工業的な製造法を確立し、 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物を出発物質とする 3—チオメチルセフエム化合物の製造法を提供することにある。発明の開示

本発明は式（1 ) で表される 7—アミノー 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物又はその塩の 4位カルボン酸保護基をフヱノール誘導体を用いて、 4位カルボン酸保護基の脱保護反応を行い、式（2 ) で表される 3—ハロゲノメチルセフユム化合物又はその塩の製造法に係る。

(式中 X ¹はハロゲン原子を示す。 R ¹はフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するべンジル基またはフェニル環上に電子供与性基を有することのあるジフヱニルメチル基を示す。）

(式中 X¹はハロゲン原子を示す。）

また本発明は式（2) で表される 3—ハロゲノメチルセフエム化合物またはその塩と、式（3) で表されるチオール化合物またはその塩を反応させる式（4) で表される 3—チオメチルセフヱム化合物又はその塩の製造法に係る。

(式中 X¹はハロゲン原子を示す。）

R²S-M (3)

(R²は置換基を有することのある含窒素芳香族複素環基を示す。 Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。）

更に本発明は式（1 ) で表される 7—ァミノ一 3—ハロゲノメチルセフエム化合物の 4位カルボン酸保護基をフエノール類を用いて脱保護反応を行った後、単離することなく式（3 ) で表されるチオール化合物またはその塩と反応させ、一気に式（4 ) で表される 3—チオメチルセフエム化合物又はその塩を得る 3—チオメチルセフヱム化合物又はその塩の製造法に係る。

従来の 7— A C Aを出発物質とする 3—チオメチルセフユム化合物の製造法においては、反応収率の低さや副生成物の生成という問題が生じ満足いく製造法とは言えなかった。我々は、これらの問題点が C— 3 '位のァセトキシ基の反応性の低さに起因するものと考え、より反応性の高いハロゲン原子を C— 3 '位に持つ 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物を出発物質として採用し、工業的な製法を確立するに至った。しかしながらこれらの化合物の実用的な合成法は知られておらず、我々は 7—アミノ一 3—ハロゲノメチルセフエム化合物の 4位カルボキシル基にフヱノール類を用、る脱保護反応を適用し、 3—ハロゲノメチルセフエム化合物の工業的な製造法を確立し、更に 7—アミノー 3—ハロゲノメチルセフェム化合物から高純度、高収率で 3—チオメチルセフム化合物を製造する方法を確立した。

本発明の方法によれば、環境温度での反応がスムーズに進行するばかりか、副生成物も極めて低く押さえることが可能で、目的物の単離精製も容易になる等、従来の 7— A C Aを出発物質とする反応に比べ、工業的に実用性の高い方法である。

本発明の方法によれば、 3—ハロゲノメチルセフユム化合物及び 3—チオメチルセフユム化合物が工業的に容易に実現可能な方法により高純度、高収率で製造することが可能となった。

本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチルなどの直鎖又は分枝状の C i〜 C ₄アルキル基を意味する。又、ァリール基とは、例えば、フヱニル、ナフチルなどを意味する。

R ¹で示されるベンジル基及びジフヱニルメチル基のフヱニル環上に置換されている電子供与性基としては、たとえばヒドロキシ基、メチル、ェチル、 tert— ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。このジフヱニルメチル基には、置換又は非置換のフヱニル基がメチレン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合しているタイプのものも含有される。具体例としては、 P—メトキシベンジル基、ジフヱニルメチル基、 3 , 4， 5—トリメトキシベンジル基、 3， 5—ジメトキシー 4—ヒドロキシベンジル基、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジル基、ジトリルメチル基等を挙げることができる。

R ²で示される置換基を有することのある含窒素芳香族複素環基としては、例えばトリァゾリル、トリァジニル、チアジァゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル等を例示できる。この複素環基に置換し得る置換基としては、例えば低級アルキル基、スルホ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ァミノ低級ァルキル基、低級アルキル置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキン低級アルキル基等を例示できる。

R ² S—で示されるチォ基としては U S A N and the U S P dictionary of d rugs namesに記載の公知のセファロスポリンの 3位の置換基のうち、チォ置換基であるものが例示でき、より具体的には例えば 1， 2 , 3—卜リアゾールー 4ーィルチオ、 5—メチル一 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ、 1—メチルテトラゾールー 5—ィルチオ、 1ースルホメチルテトラゾールー 5—ィルチオ、 1 —カルボキシメチルテ卜ラゾール一5—ィルチオ、 1— (2—ジメチルアミノエチル）テトラゾール一5—ィルチオ、 1， 3, 4—チアジアゾールー 5—ィルチオ、 1一（2—ヒドロキシェチル）テ卜ラゾールー 5—ィルチオ、 3—メチル一1, 3， 4—卜リアジン一 5, 6—ジオン一 2—チォ、ベンゾチアゾール一 2—チォ等を挙げることができる。

Mで示されるアル力リ金属またはアル力リ土類金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を挙げることができる。本発明において、出発原料として用いられる 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物 (1) は、例えば文献記載の方法 [Torii et. al.， Tetrahedron Lett., 23，

2187 (1982) ] に従って製造される 7—フ二ルァセトアミドー 3— クロロメチルセフエム一 4一力ルボン酸エステルを RE C ENT ADVANC ES I N THE CHEMI STRY OF /3- Lactam Antiobiotics p.1 09〜 124， 1980 G. I. Gregory編に記載の方法により 7位アミド側鎖の脱保護を行うことにより容易に製造することができる。

本発明において化合物（1) は 7位ァミノ基の塩を含む。その塩の例としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、過ヨウ素酸塩等の過ハロゲン化水素酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明において、フヱノール誘導体としては、例えばフヱノール、 m—クレゾ

—ル、 0—クレゾ一ル、 p—クレゾ一ル等が挙げられる。その他のものでもフエノール性水酸基を有する化合物であれば使用できる。本反応におけるフュノ一ル誘導体の使用量は、化合物（1) に対して 1〜1000倍当量であるが、好ましくは、 5〜100倍当量である。本反応では、反応を促進するために必要に応じ酸を使用できる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類、あるいは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。その他のものでも酸性物質であれば使用できる。反応温度としては、化合物（1 ) の種類やフユノール誘導体の種類により一概にはいえないが、通常 5〜8 0 °C、好ましくは 1 5〜5 0 °Cで行うのが良い。反応時間は化合物（1 ) の種類ゃフエノール誘導体の種類、反応温度により変化するが通常 1〜5時間で反応は終了する。原料が残っていればさらに反応時間を延長しても問題はない。

本発明では式（2 ) で表される 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物またはその塩と、式（3 ) で表されるチオール化合物またはその塩を反応させることにより式（4 ) で表される 3—チオメチルセフエム化合物又はその塩を製造することができる。

化合物（2 ) の塩としては 7位ァミノ基の塩及び 4位カルボン酸の塩が挙げられる。 7位ァミノ基の塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、過ヨウ素酸塩等の過ハロゲン化水素酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。 4位力ルボン酸の塩としては例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシゥム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等が記載できる。また、 7位ァミノ基、 4位カルボン酸共にィォン交換樹脂による塩を形成することもできる。式（3 ) で表されるチオール化合物はアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を使用できるほかチオール体（Mが Hの場合）も使用でき、この場合反応条件により各種塩基を併用して反応を行うことも可能である。

ここで用いられる塩基としては、塩基性のイオン交換樹脂、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等の水酸化アル力リ金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のアル力リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素塩、アンモニア又は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 t— ブチル基等の低級アルキル基で置換された 3級ァミン及びそれらの 4級アンモニゥム塩などが挙げられる。塩基の化合物（2 ) に対する使用量は、通常 1〜1 0 0 倍当量、好ましくは 1〜3 0倍当量である。また、これらの塩基を任意に混合してもかまわない。

溶媒としては、例えば、水、アセトン等のケトン類、 T H F、ジォキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、ィソブチロニトリル、ノくレロニトリル等の二トリル類、ジメチルスルホキシドなどが単独または二種以上混合して用いられてもよく、また上記溶媒を主として、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸ェチル、蟻酸プロピル、蟻酸プチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルェ一テル、ェチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシェタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ァニソールなどの置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、ジクロルメタン、クロ口ホルム、ジクロルェタン、トリクロルェタン、ジブロムェタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類を併用した混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、 1ーメチル一 2 -ピロリジノン、ジメチルスルホキシドを主溶媒とする混合溶媒である。

これら溶媒の使用量は、化合物（2 ) 1 kg当たり 0. 5〜2 0 0リツトル程度、好ましくは 1〜5 0リットル程度とするのがよい。反応は一 1 0〜8 0 °C、好ましくは 0〜 5 0 °Cの範囲で行なわれる。

本発明では式（1 ) で表される 7—アミノー 3—ハロゲノメチルセフヱム化合物の 4位カルボン酸保護基をフェノ一ル類を用 t、て脱保護反応を行つた後、単離することなく式（3)で表されるチオール化合物またはその塩と反応させ、一気に式（4) で表される 3—チオメチルセフエム化合物又はその塩を得ることができる。脱保護反応及びチオール化合物またはその塩との反応は上記と同様に行うことができる。

式（4) の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、比較例、参考例を挙げて説明する。

3ーハロゲノメチルセフヱム化合物の製造

実施例 1

式（1) の化合物（I^-CHPh X' = C1) (1 a) の塩酸塩 70gを秤取りフユノール 210mlを加える。このものを 45〜50°Cの温度で 30分撹拌する。これとは別にジイソプロピルエーテル 110 Omlを 2 Lの 4ッロフラスコに秤取り室温下十分に撹拌する。反応終了後、上記のフニノール溶液をジィソプロピルエーテル中にゆつくりと滴下していくと粉状化合物が析出してくる。このものを減圧濾過し、減圧下乾燥を行うと化合物 2 a (Χ^! = 01) の塩酸塩が 44g (収率 99%)得られる。

NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 3.65 (d, J =l 8H z, 1H)， 3.74 (d, J =l 8Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 11 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 11 Hz, 1H)， 5.17 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 5.23 (d, J = 5 Hz, 1H) .

実施例 2 実施例 1の化合物 1 aの塩酸塩を式（1) の化合物（Ri = p—メ

ジル、 X】 = C1) (lb) の塩酸塩に変えて反応を行った結果、目的の 3—ハロゲノメチルセフユム化合物（2 a) の塩酸塩が 43g (97%)得られた。得られた化合物（2 a) の塩酸塩の¹ H— NMRは実施例 1で得られた化合物と完全に一致した。

実施例 3

実施例 1のフノールをメタクレゾールに変えて室温下 4時間反応を行った以外は実施例 1と同様に反応を行った結果、目的の 3—ハロゲノメチルセフュ.ム化合物（2 a) の塩酸塩が 44g (99%)得られた。得られた化合物（2 a) の¹ H— NMRは実施例 1で得られた化合物と完全に一致した。

実施例 4

実施例 1の化合物 1 aを 1 bに変えて、さらにフエノールをメタクレゾールに変えて室温下 3時間反応を行った以外は実施例 1と同様に反応を行った結果、目的の 3—ハロゲノメチルセフユム化合物（2 a) の塩酸塩が 44g (99%) 得られた。得られた化合物（2 a) の塩酸塩の¹ H— NMRは実施例 1で得られた化合物と完全に一致した。

3—チオメチルセフヱム化合物の製造

実施例 5

5—メチルー 2—メルカプト一 1， 3， 4ーチアジアゾール Ί 3 Omg及び炭酸水素ナトリウム 93 Omgを 10 Oml四つ口フラスコに秤取り、水 2 Omlを加えて溶解する。このものに化合物（2 a) lgを加え室温下 7時間反応を行う。反応終了後、反応液に濃塩酸を加え pH=lとした後不溶物を濾過し、得られた濾液を 5%アンモニア水を用いて 3°Cにて再び pH=3.8とすると結晶が析出する c この結晶を濾取し減圧下乾燥を行うと 3—チオメチルセフム化合物 4 a ( R ² S = 5—メチルー 1， 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィルチオ一）が 1. lg (収率 90%)得られた。

^!H-NMR (300 MHz, D₂0) δ 2.57 (s， 3 H) , 3.24 (d, J = 18 Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 18 Hz, 1 H) , 3.75 (d, J = 14 Hz, 1H) ， 4.33 (d, J = 14 Hz， 1 H)， 4.86 (d, J = 5H z, 1H) , 5.26 (d, J =5Hz， 1 H) .

実施例 6〜13

実施例 5の溶媒を以下の溶媒に代えて同様の実験を行つた結果を示す。

表 1

実施例溶媒収率（％)

6 DMF 10 ml 水 10 ml 87

7 DMSO 10 ml 水 10 ml 85

8 NMP 10 ml 水 10 ml 88

9 THF 10 ml 水 10 ml 79

10 dioxane 10 ml 水 10 ml 80

11 DMF 20 ml 75

12 NMP 20 ml 77

13 DMSO 20 ml 70

NMPは N—メチルー 2—ピロリドン、 DMFは N， N—ジメチルホルムアミド、 DMSOはジメチルスルホキシド、 THFはテトラヒドロフランを示す。実施例 14

実施例 5の 5—メチル一2—メルカプト一 1， 3, 4—チアジアゾール 730m gを 5—メルカプト— 1—メチルテトラゾール 64 Omgに変える以外は実施例 5 と同様に反応を行った結果、 3—チオメチルセフヱム化合物 4b (R²S = 1- メチルテトラゾール— 5—ィルチオ一）が l. Og (88%)得られた。 ^XH-NMR (300MHz, D₂0) δ 3.30 (d, J =18Hz, 1 H) ， 3.64 (d, J =l 8Hz, 1 H) , 3.85 (d, J = 14 Hz, 1 H)， 3. 89 (s， 3H) , 4.17 (d, J = 14Hz, 1 H)， 4.88 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.26 (d, J = 5Hz, 1 H) .

実施例 15

R²SH (R² =下記に示す） 86 Omg及び炭酸水素ナトリウム 930>^を1 0 Oml四つ口フラスコに秤取り、水 2 Omlを加えて溶解する。このものに化合物 2 a (X²=C1)塩酸塩 lgを加え室温下 25時間反応を行う。反応の進行と同時に結晶が析出する。この結晶を濾取し減圧下乾燥を行うと 3—チオメチルセフユム化合物 4 c (R²=下記に同じ）が 1.2g (収率 93%)得られた。

!H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 3.18 (d, J = 14 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H)， 3.78 (d, J =12Hz, 1H) ， 3.88 (d , J = 12 Hz, 1H)， 4.58 (d， J = 4 Hz, 1H) , 4.61 (s， 1 H) ， 4.70 (d, J = 14Hz， 1H) , 5.30 (d, J = 4Hz, 1H)

R^;

実施例 16

式（1) の化合物（Ri-CI^CeH OCHs— p、 X^Cl) (lb) の塩酸塩 30 Omgを秤取りフエノール 1mlを加える。このものを 45〜50°Cの温度で 1時間撹拌する。このものに、酢酸ェチル 4mlを加え懸濁液とした後、これとは別に作っておいた R²SH ( 5—メチル一2—メルカプト一 1， 3， 4—チアジアゾール） 147 mg及び炭酸水素ナトリウム 197mgの水 4 ml水溶液を加え、室温下 27.5時間撹拌する。目的の化合物が析出しているのでこのものを濾别、アセトン 5 mlにて洗浄、減圧乾燥を行うと目的の化合物 4 a (245mg, 96%)が得られた。得られた化合物 4 aの¹ H— NMRスぺクトルは実施例 5 のそれと完全に一致した。

実施例 17

式（1) の化合物（Ι^ = (:Η₂〇₆Η₄0〇Η₃— p、 X^Cl) (lb) の塩酸塩 lgを秤取りフユノール 3mlを加える。このものを 45〜50°Cの温度で 1時間撹拌する。このものに、酢酸ェチル 1 Omlを加え懸濁液とした後、これとは別に作っておいた R²SH (実施例 15と同じチオール化合物） 603mg及び炭酸水素ナトリウム 656mgの水 1 Oml水溶液を加え、室温下 19時間撹拌する。目的の化合物が析出しているのでこのものを濾別、アセトン 10mlにて洗浄、減圧乾燥を行うと目的の化合物 4 c (70 lmg, 99%) が得られた。得られた化合物 4 cの¹ H— NMRスぺクトルは実施例 15のそれと完全に一致した。比較例 1

実施例 15と同様の反応を、出発原料を 7— AC Aに変えて行った結果、反応はほとんど進行しなかった。また、上記反応において、反応温度を 70°Cまで上昇させて行うと反応は進行したが、収率は 68 %と低い値にとどまった。

参考例 1

実施例 5で得られた化合物 4 aを用いてセファゾリンの製造を行った例を以下に示す。

1) 混合酸無水物の調製

10 Omlの 4つ口フラスコにテトラゾール酢酸 3.72gと塩化メチレン 40 mlを入れる。この塩化メチレン溶液にトリェチルァミン 2.94gを入れ、一1 0°Cに冷却する。一 10°C以下でビバリン酸クロライド 3.32gを加える。反応液の温度を 0°Cに調整し、その温度で 1時間熟成する。

2) 化合物（4) の塩化メチレン溶液の調製

100ml4つ口フラスコにジイソプロピルアミン 4.3gと塩化メチレン 30 mlを入れる。この塩化メチレン溶液に化合物 4 a (2.94g) を入れ、溶解後一 20°C以下に冷却する。

3) セファゾリン化反応

予め調製した混合酸無水物調製溶液に化合物 4 aの塩化メチレン溶液を 20〜 30分で、一 20°C以下で滴下する。滴下後は、冷却を止めて室温で 30分撹拌する。反応終点確認後に水 60mlを加え、セファゾリンを抽出する。同様に塩化メチレン層に水 40mlを加え、再度セファゾリンを水抽出する。 2つのセファゾリン抽出液を併せて水溶液の PHを 4.5に調整する。その溶液に塩化メチレン 30mlを加え、セファゾリン抽出水溶液を洗浄分液する。このセファゾリン水溶液に活性炭 1.5gを入れ、 15分間撹拌し、活性炭を濾別する。濾液に 3N— 塩酸溶液を加え、 pHを 2に調整し結晶を析出させ、 5 °C以下で 1時間熟成する。熟成後セファゾリン結晶を濾過し、結晶を 2 O mlの冷水で洗浄する。セファゾリン結晶を減圧下乾燥するとセファゾリン結晶が 5. 9 2 g (収率 9 0 %) 得られる。産業上の利用可能性

本発明では、 3—ハロゲノメチルセフム化合物の工業的な製造法を確立すると同時に、広範囲な抗菌スぺクトルを有する優れたセファゾリンゃセフトリアキソン等の抗菌剤の中間体である 3—チオメチルセフユム化合物の製造方法が提供される。

Claims

請求の範囲

1. 式（1 ) で表される 7—アミノー 3—ハロゲノメチルセフエム化合物又はその塩の 4位カルボン酸保護基をフェノ一ル誘導体を用いて、 4位カルボン酸保護基の脱保護反応を行い、式（2 ) で表される 3—ハロゲノメチルセフエム化合物又はその塩の製造法。

(式中 X ¹はハロゲン原子を示す。 R まフニル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル基またはフエニル環上に電子供与性基を有することのあるジフヱニルメチル基を示す。）

(式中 X ¹はハロゲン原子を示す。）

2. 電子供与性基がヒドロキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である請求の範囲第 1項の製造法。

3. 式（2 ) で表される 3—ハロゲノメチルセフエム化合物またはその塩と、式（3 ) で表されるチオール化合物またはその塩を反応させる式（4 ) で表される 3—チオメチルセフヱム化合物又はその塩の製造法。

(式中 X まハロゲン原子を示す。）

R²S-M (3)

( R ²は置換基を有することのある含窒素芳香族複素環基を示す。 Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。）

4. R ²で示される置換基を有することのある含窒素芳香族複素環基力トリァゾリル、トリァジニル、チアジアゾリル、テトラゾリル又はべンゾチァゾリルである請求の範囲第 3項の製造法。

5. 置換基が低級アルキル基、スルホ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基、低級アルキル置換ァミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基である請求の範囲第 4項の製造法。

6. R²S—で示されるチォ基が 1, 2， 3—トリアゾールー 4—ィルチォ、 5—メチル一1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ、 1ーメチルテトラゾールー 5—ィルチオ、 1ースルホメチルテトラゾールー 5—ィルチオ、 1一カルボキシメチルテトラゾ一ルー 5—ィルチオ、 1一（2—ジメチルアミノエチル）テトラゾールー 5—ィルチオ、 1, 3， 4ーチアジアゾール一5 Tルチオ、 1 - (2—ヒドロキシェチル）テトラゾールー 5—ィルチオ、 3—メチルー 1， 3, 4—トリアジン一 5， 6—ジオン一 2—チォ又はべンゾチアゾ一ル一2—チォである請求の範囲第 3項の製造法。

7. 式（1) で表される 7—アミノー 3—ハロゲノメチルセフエム化合物の 4位カルボン酸保護基をフェノ一ル類を用、て脱保護反応を行つた後、単離することなく式（3) で表されるチオール化合物またはその塩と反応させ、一気に式（4) で表される 3—チオメチルセフエム化合物又はその塩を得る 3—チオメチルセフヱム化合物又はその塩の製造法。

(式中 X ¹はハロゲン原子を示す。 Rリまフュニル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル基またはフユニル環上に電子供与性基を有することのあるジフニ二ルメチル基を示す。）

R²S-M (3)

(R ²は上記に同じ)