WO1999014209A1 - Nouveaux derives de taxane - Google Patents

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Atsuhiro Abe
Hideaki Shimizu
Seigo Sawada
Takanori Ogawa
Hiroshi Nagata
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Definitions

  • the present invention relates to a taxane derivative having excellent water solubility and a medicine containing the same (see Background Art).
  • (I) is a diterpenoid extracted from the bark of the western yew (Taxus brevifolia), and was isolated and structurally determined for the first time by Wall et al. (J. Am. Chem. So, 1971, 93, 2325). It has been reported to show high efficacy against ovarian and breast cancer (Ann. Int. Med. Ill, 273, 1989).
  • taxol is a compound that is hardly soluble in water, it is necessary to use a special solvent in order to formulate it as an injectable drug. Had become.
  • an object of the present invention is to provide a novel antitumor activity with improved water solubility.
  • An object of the present invention is to provide a specific taxol derivative. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies, and found that the solubility of water and the antitumor activity of the taxane (general name of the tachytool skeleton) represented by the following general formula (1) are extremely higher than those of taxol.
  • the present invention was found to be highly useful as a pharmaceutical and completed the present invention.
  • A is a group —N 1 NR 1 (..., Wherein R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent: 'a bonyl group)) or
  • R 2 represents an amino group, a mono- or di-alkylamino group, or a cyclic amino group
  • X represents an alkyl group, a pyridyl group, a cyenyl group, a furyl group, a cycloalkyloxy group, Isopropyloxy group, neopentyloxy group or tert-amyloxy group
  • Y represents a hydrogen atom or a trialkylsilyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • B z represents a benzoyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • the present invention provides a dioxane derivative represented by the formula or a salt thereof.
  • the present invention also provides a medicine comprising the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention further provides a taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof. It provides an antitumor agent as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the taxane derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Furthermore, the present invention provides the use of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides the use of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an antitumor agent.
  • the present invention provides a method for treating a tumor, which comprises administering to a patient an effective amount of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • Taxane derivatives of the present invention are those represented by the general formula (1), wherein the alkyl group of the substituent R 1 of the piperazino group among the groups represented by A, carbon number 1-1 0 Alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Xyl group, n-heptyl group, n-nonyl group and n-decyl group are preferred.
  • Alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Xyl group, n-heptyl group, n-nonyl group and n-decy
  • alkyl group examples include a monoalkylaminocarbonyl group and a dialkylaminocarbonyl group. It includes e alkyl ⁇ amino group - and more preferably include 6 alkyl Rua amino group as monoalkyl group, di C is a more preferred dialkyl ⁇ amino group.
  • the alkyl moiety of the mono- or di-alkylamino group represented by the substituent R 2 of the piperidino group may be the same as the above-mentioned alkyl group.
  • Ethyl, n -propyl, i-ep A mouth pill group is preferred.
  • Examples of the cyclic amino group represented by R 2 include a pyrrolidino group, a piperidino group, and a morpholino group.
  • particularly preferred groups include dialkylaminopiperidino group, piperidino piperidino group, pyrrolidinobiperidino group, morpholinopiperidino group, and N-alkylpiperazino group.
  • alkyl group represented by X the same alkyl groups as those described above for R 1 can be mentioned, and among them, those having 1 to 6 carbon atoms are more preferable.
  • cycloalkyloxy group a cycloalkyloxy group having 4 to 6 carbon atoms is preferable, and a cyclopentyloxy group or a cyclohexyloxy group is more preferable.
  • the group represented by Y is a hydrogen atom or a trialkylsilyl group, and the trialkylsilyl group includes a tridsalkylsilyl group.
  • Y is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the salt of the taxane derivative (1) of the present invention include pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloric acid, iodide, tartrate, acetate, methanesulfonate, maleate, succinate, and glutarate. And ionic salts such as amino acid salts such as arginine, lysine and alanine.
  • the taxane derivative of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate, and the hydrate is also included in the present invention.
  • the taxane derivative (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, alkyl group, show halogenoalkyl group or Arukokishifue two group, rather than when both R 4 and R 5 is a hydrogen atom, and either one force R 4 and R 5, halogenoalkyl group or Arukokishifu nil Group, the other is a hydrogen atom
  • Y ' represents a trialkylsilyl group (TES).
  • the protection of the hydroxyl group at the 7-position of 10-deacetylbaccatin III is carried out by a known method. That is, it can be carried out by treating with a trialkylunyl chloride in pyridine.
  • the protecting group is preferably a trialkylsilyl group, more preferably a tri-C! -Alkylsilyl group, and particularly preferably a triethylsilyl group.
  • the hydroxyl group at the 10-position of the compound (3) is acylated to introduce a side chain (A ⁇ ) having a function of imparting water solubility.
  • examples of the acylation method include a method using the above-mentioned acid derivative and a method using a condensing agent in the presence of an appropriate base.
  • examples of the acylating reagent that can be used include acid chloride, acid anhydride, acid ester, and derivatives equivalent thereto.
  • a solvent such as THF is used, and a suitable base (for example, n-butyllithium) is added.
  • a method of treating with 4-dimethylaminobiperidinocarbonyl chloride in the presence is used, and a solvent such as THF is used, and a suitable base (for example, n-butyllithium) is added.
  • the hydroxyl group at the 13-position is converted to an ester of oxazolidin carboxylic acid to obtain a compound (5).
  • This esterification can be carried out, for example, by a derivative of oxazolidinic carboxylic acid, such as N-benzyloxycarbonyl (C bz) —2,2-dimethyl-14-phenyloxy oxazolidinic acid, DCC And dimethylaminopyridine (DMAP).
  • the obtained compound (5) is treated with an acid in a solvent such as ethanol to deprotect (de-TES), and then is subjected to catalytic reduction in the presence of palladium-one carbon to obtain an oxazolidine ring. Ring opening can be performed, and compound (6) can be obtained.
  • the compound (6) can be converted to the compound (1) of the present invention by acylating the amino group.
  • the acylation reaction can be performed using a corresponding acid halide, an acid anhydride or the like in the presence of a condensing agent such as a base.
  • the taxane derivative (1) of the present invention had excellent antitumor activity (Test Example 2). And its salts have very high solubility in water (thousands of times that of Takitool), and can be used as pharmaceutical preparations such as injections without using special solvents.
  • pharmaceutical preparations injections such as intravenous injection and intramuscular injection are preferred, but in addition to injections, liquid preparations such as inhalants, syrups or emulsions, and solid preparations such as tablets, capsules and granules It can also be formulated into external preparations such as ointments and suppositories.
  • these preparations may contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption promoters, or surfactants, if necessary.
  • additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, magnesium stearate, and talc.
  • the amount of the taxane derivative (1) to be incorporated in each of the above pharmaceutical preparations is not fixed depending on the condition of the patient to which the taxane derivative is to be applied or the dosage form, but generally, the amount of the injection per injection unit is about It is desirable that the amount be 0.5 to 100 mg, about 5 to 100 mg for oral preparations, and about 5 to 100 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 50 mgZkg per adult day.
  • the dose is preferably about 1 to 2 Omg / kg, which is preferably administered once or twice to four times a day.
  • Example 1 Compound a of Example 1 (37 mg, 0.03 country o and 2-thenoyl chloride (4 rag, 0.03 hidden 0) was reacted and worked up in the same manner as in Example 2 to give the title compound ( 8 mg, 26%).
  • Example 2 Compound a of Example 1 (37 mg, 0.03 fraction o and isonicotinoyl ⁇ -lide hydrochloride (5 mg, 0.03 thighs, reacted and worked up in the same manner as in Example 2) Thus, the title compound (1.3 mg, 4%) was obtained.
  • Example 2 Using compound a of Example 1 (71 mg, 0.06 fraction ⁇ ) and isopropyl chloroformate (7.4 mg, 0.06 country 0), reacted and worked up in the same manner as in Example 2 to give the title. The compound (29 mg, 50%) was obtained.
  • Example 7 Using the compound g of Example 7 (7 Omg, 0.06 thigh and neopentyl-p-nitrophenyl carbonate (15 mg, 0.06 concealed 0), the reaction and post-treatment were performed in the same manner as in Example 2. Thus, the title compound (24 mg, 41%) was obtained.
  • Example 2 The same reaction and post-treatment as in Example 2 were carried out using the compound g (54 mg, 0.05 o) in Example I and di-tert-amyl dicapalonate (15 mg, 0.06 mmoi). The compound (23 mg, 51%) was obtained.
  • Example 12 Using the compound ⁇ (99 mg, 0.08 reference 0) of Example 12 and 2-furyl chloride (7.8 mg, 0.06) in the same manner as in Example 2, The title compound (16 mg, 19%) was obtained.
  • Example 12 Using the compound of Example 2 (60 mg, 0.05 fraction o), 3-fluoroacid (7.8 mg, 0.06%) and DCC (0.06%), The reaction and work-up were conducted in the same manner as in 2, to give the title compound (13 mg, 26%).
  • Solubility test of compound (b) weigh 4.Omg of compound (b) and use purified water 2.0 The suspension was mixed with 0. IN-hydrochloric acid (4.5 ⁇ , 1.05 eq.) And treated with ultrasonic waves to form a uniform suspension and shaken at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered using a membrane filter (0.22 m), and the filtrate was used as a sample solution. The test was performed on the sample solution by the HPLC method (operating condition 1). The solubility of the compound (b) was determined from the area obtained as the average of three measurements.
  • UV absorption spectrophotometer (225nm), 0.2auis
  • Solubility test of compound (j) weigh 4.24 mg of compound (j), suspend in purified water 2. Add 0.1-hydrochloric acid 46 (1.0 eq.) To this suspension. In addition, the suspension was sonicated to form a uniform suspension and shaken at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered using a membrane filter (0.22 m), and the filtrate was used as a sample solution. The sample solution was tested by the HPLC method (operating condition 1). The average of three measurements The solubility of the compound (j) was determined from the area thus obtained.
  • KB Human oral cancer-derived KB cells were purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. and used as cryopreserved at our institute.
  • KB is 1 0% ⁇ Shi Du Lbecco containing calf serum 's mod ified E arg 1 es me di um ( ⁇ Pharmaceutical (Ltd.)), 5%, C0 2 - cultured under conditions of air, 37 ° C , Maintained.
  • Each compound was dissolved in DMSO to a concentration of 1 Omg ⁇ before use.
  • Cells in the logarithmic growth phase are placed on Day-1 at 200 Ocells / 100 ⁇ i / well and placed on 96-well microplates (Falcon ⁇ 3072).
  • the cells were inoculated using a phenol red-free medium (Du1 becco's modified Eagle's medium (Sigma)) containing 10% fetal bovine serum, and cultured in the oocytes.
  • a phenol red-free medium Du1 becco's modified Eagle's medium (Sigma)
  • fetal bovine serum fetal bovine serum
  • Each compound diluted with the same culture solution was added to each well in a volume of 100 ⁇ so that the daily concentration was 0.03 to 10,000 ngZ ⁇ per day 0, and the cells were cultured for 3 days.
  • a 3-well volume was used for each drug concentration, and a blank 3-well volume containing only the culture solution was provided for each plate, and an 8-well volume was provided as a drug-untreated control.
  • XTT (Sigma) was dissolved in a serum-free culture solution at a concentration of 1 nigZ, and phenodine metha-fate (Sigma) dissolved in PBS at a concentration of 5 mM was added to 1 Z200 volume. added. This was added to each well in an amount of 50 ⁇ l, and after culturing for 4 hours, 0 D was measured at 450 nm using ELISA.
  • GI 5 ⁇ was calculated from the concentration-growth inhibition rate ( GIR ) curve by interpolation. However, GIR was calculated by the following equation.
  • the taxane derivative of the present invention has a very high solubility in water of several thousand times that of tachytool, it can be used as a liquid preparation such as an injection without using a special solvent and has excellent antitumor activity.

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Description

明 細 書
新規なタキサン誘導体 技術分野
本発明は、 水溶解性に優れたタキサン誘導体及びこれを含有する医薬に関する ( 背景技術
次の式 （ i )
( i )
Figure imgf000003_0001
で表わされるタキソ一ル （登録商標） （ i) は、 西洋イチィ （Taxus brevifolia) の樹皮から抽出されるジテルぺノィドであり、 Wall等により、 1 97 1年に初め て単離、 構造決定された （J. Am. Chem. So ， 1 97 1， 93， 2325) 。 こ のものは、 卵巣癌や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されている （Ann. int. Med. I l l, 273, 1 989) 。
しかしながら、 タキソールは水に難溶な化合物であるため、 注射薬として処方 するためには特殊な溶剤を用いる必要があり、 注射剤の製造が困難であるのと同 時に、 溶剤による副作用が問題となっていた。
このために、 近年夕キソ一ルの水溶性誘導体の開発が盛んに行われている (Nicolaou, et al.， Nature, 364, 4 64， 1 9 9 3 ) 力く、 いまだ満足すベ き特性を有する化合物は見出されていないのが実状である。
従って、 本発明の目的は、 水溶性が改善され、 かつ高い抗腫瘍活性を有する新 規なタキソール誘導体を提供することにある。 発明の開示
斯かる実状 鑑み本発明者らは鋭意研究を行ったところ、 下記一般式 （ 1 ) で 表わされるタキサン （タキツール骨格の一般名） の誘導体の水に対する溶解度及 び抗腫瘍活性が、 タキソールに比べ極めて高く医薬として有用であることを見出 し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは、 基- N 一 NR 1 ( . .で、 R 1 は水素原子、 置換基を有していても よいアルキル基: 'ボニル基を示す） 又は、
Figure imgf000004_0002
(ここで R2 は、 アミノ基、 モノ若しくはジ—アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基を示す） を示し、 Xはアルキル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 シ クロアルキルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基又は t e r t —アミルォキシ基を示し、 Yは、 水素原子又はトリアルキルシリル基を 示し、 A cはァセチル基を、 B zはベンゾィル基を、 P hはフヱニル基を示す〕 で表わされる夕キサン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 ( 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩を 有効成分とする医薬を提供するものである。
更に本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩を有 効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はそ の塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 更にまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はそ の塩の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はそ の塩の抗腫瘍剤としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその 塩の有効量を患者に投与することを特徵とする腫瘍の処置方法を提供するもの である。 発明を実施するための最良の形態
本発明のタキサン誘導体は、 前記一般式 （ 1 ) で表わされるものであるが、 式 中、 Aで示される基のうちピペラジノ基の置換基 R 1 のアルキル基としては、 炭 素数 1〜 1 0のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 i— プロピル基、 n —ブチル基、 i—ブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t —ブチ ル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n —ノニル基及び n —デシル基が挙げられる力、 このうち炭素数 1〜6のもの、 特に炭素数 1〜4の ものが好ましく、 更にメチル基又はェチル基が好ましい。 また、 アルキル基の置 換基としてはモノアルキルアミノカルボニル基、 ジアルキルアミノカルボニル基 等が挙げられる。 より好ましいモノアルキルカルボニル基としては 6アルキ ルァミノカルボニル基が挙げられ、 より好ましいジアルキルァミノカルボニル基 としてはジー C ! -eアルキルァミノカルボニル基が挙げられる。
また、 Aで示される基のうちピペリジノ基の置換基 R 2 で示されるモノ又はジ —アルキルアミノ基のアルキル部分としては、 上記 のアルキル基と同様なも のを挙げることができるカ 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 iープ 口ピル基が好ましい。 また、 R 2 で示される環状アミノ基としては、 ピロリジノ 基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基等が挙げられる。
Aのうち特に好ましい基としてはジアルキルァミノピペリジノ基、 ピペリジノ ピペリジノ基、 ピロリジノビペリジノ基、 モルホリノピペリジノ基、 N—アルキ ルピぺラジノ基が挙げられる。
Xで示されるアルキル基としては、 上記 R 1 のアルキル基と同様のものが挙げ られる力、 このうち炭素数 1〜6のものがより好ましい。 また、 シクロアルキル ォキシ基としては、 炭素数 4〜6のシクロアルキルォキシ基が好ましく、 シクロ ペンチルォキシ基又はシクロへキシルォキシ基がより好ましい。
また、 Yで示される基は、 水素原子又はトリアルキルシリル基であり、 トリァ ルキルシリル基としてはトリ d - sアルキルシリル基が挙げられる。 Yとしては 水素原子が特に好ましい。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容うしる塩、 例えば 塩酸、 沃酸塩、 酒石酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 マレイン酸塩、 コハク 酸塩、 グルタル酸塩及びアルギニン、 リシン、 ァラニンなどのアミノ酸塩等の了 二オン塩等が挙げられる。 また、 本発明タキサン誘導体又はその塩は水和物とし て存在することもあり、 当該水和物もまた本発明に包含される。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) は、 例えば次の反応式に従って、 製造すること ができる。
Figure imgf000007_0001
( 2) ( 3 )
Figure imgf000007_0002
( 4 ) ( 5 )
Figure imgf000007_0003
( 6 )
〔式中、 A、 Ac、 Bz及び Phは前記と同じものを示し、 R3 は水素原子、 ァ ルコキシカルボニル基又はベンジルォキジカルボ二ル基を示し、 R4 及び R5 は 水素原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基又はアルコキシフエ二ル基を示すが、 R4 及び R5 の双方が水素原子の場合はなく、 また R4 及び R5 のいずれか一方 力、 ハロゲノアルキル基又はアルコキシフ ニル基である場合、 他方は水素原子 であり、 Y' はトリアルキルシリル基 （TES) を示す〕
すなわち、 公知化合物である 1 0—デァセチルバッカチン ΙΠ (2) を原料と し、 この 7位の水酸基をトリアルキルシリル基で保護し （3) 、 次いで 1 0位の 水酸基に水溶性を付与する Α -基を導入し （4) 、 1 3位の水酸基をォキサゾリ ジンカルボン酸のエステルとし （5) 、 これを 7位水酸基の脱保護及び開環 し （ 6) 、 ァミノ基に基— C0Xを導入することにより目的のタキサン誘導体 ( 1 ) 力 ^得られる。
1 0 -デァセチルバッカチン IIIの 7位の水酸基の保護は、 公知の方法により 行う。 すなわち、 ピリジン中トリアルキルンリルクロライドで処理することによ り行うことができる。 保護基は、 トリアルキルシリル基である力、 トリ C!-eァ ルキルシリル基がより好ましく、 トリェチルシリル基が特に好ましい。
次に、 化合物 （3) の 1 0位の水酸基をァシル化し、 水溶性を付与する機能を 有する側鎖 （A -） を導入する。
ここで、 ァシル化の方法としては、 適当な塩基の存在下に、 上記の酸誘導体を 使用する方法、 縮合剤を使用する方法などが挙げられる。
ここで、 使用できるァシル化試薬としては、 酸クロライド、 酸無水物、 酸エス テル、 又はこれらと同等の誘導体が挙げられる。
基 （A—） を導入する具体的な方法としては、 例えば、 4—ジメチルアミノビ ペリジノカルボニル化する場合は、 THFなどの溶媒を用い、 適当な塩基 （例え ば、 n—プチルリチウ厶） の存在下 4ージメチルアミノビペリジノカルボニルク ロリ ドで処理する方法が挙げられる。
次いで、 1 3位の水酸基をォキサゾリジンカルボン酸のエステルとし、 化合物 ( 5) とする。 このエステル化は、 例えば、 ォキサゾリジンカルボン酸の誘 導体、 例えば、 N—ベンジルォキシカルボニル （C b z) — 2， 2—ジメチ ル一 4—フエ二ルーォキサゾリジンカルボン酸、 DCC、 ジメチルァミノピリジ ン （DMAP) 等を反応させて行う。 得られた化合物 （5 ) を、 エタノール等の溶媒中、 酸で処理して脱保護し （脱 T E S ) し、 次いで、 パラジウム一炭素の存在下、 接触還元を行うことで、 ォキ サゾリジン環の開環を行うことができ、 化合物 （6 ) を得ることができる。
化合物 （ 6 ) は、 そのアミノ基をァシル化することにより、 本発明化合物 ( 1 ) とすることができる。 ここで、 ァシル化反応は、 対応する酸ハライ ド、 酸 無水物等を用い、 塩基等の縮合剤の存在下に行うことができる。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) は、 K B細胞に対する増殖阻害効果を指標とし た試験において、 優れた抗腫瘍活性を有していることが確認された （試験例 2 ) また、 本発明のタキサン誘導体及びその塩は、 水に対する溶解性が非常に高い (タキツールの数千倍） ので、 特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の医薬製剤 とすることができる。 医薬製剤としては、 静脈注射、 筋肉注射等の注射剤が好ま しいが、 注射剤以外にも、 吸入剤、 シロップ剤、 もしくは乳剤などの液剤、 また、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤等の固形剤、 又は、 軟膏、 坐薬等の外用剤等にも製剤可 能である。
また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促 進剤、 又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 添加剤 としては、 注射用蒸留水、 リンゲル液、 グルコース、 ショ糖シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が挙げられる。
上記の各医薬製剤中に配合するタキサン誘導体 （ 1 ) の量は、 これを適用すベ き患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではなレ、が、 一般に投与単位 形態あたり注射剤では約 0 . 5〜 1 0 0 mg、 経口剤では約 5〜 1 0 0 0 mg、 坐剤 では約 5〜1 0 0 O mgとするのが望ましい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1 日あたりの投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一概に は決定できないが、 通常成人 1 日あたり約 0 . 1〜5 0 mgZkg、 好ましくは約 1 〜2 O mg/kgとすれば良く、 これを 1 日 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与する のが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれに何ら限定 されるものではない。
実施例 1
1 3-0- ( 3—べンジルォキシカルボニル— 2， 2—ジメチルー 4—フエ二 ルー 5—ォキサゾリジンカルボニル） 一 1 0—〇— （4—メチルビペラジノカル ボニル） 一 7—0—トリェチルシリル一 1 0—デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 a)
1 0 -0- (4ーメチルビペラジノカルボニル） 一 7—〇一トリェチルシリル 一 1 0—デァセチルバッカチン ΠΙ (24 Omg， 0. 31mmo をトルエンに溶 かし、 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2, 2—ジメチル一 4—フエ二ルー 5— ォキサゾリジンカルボン酸 （ 325mg, 0. 9 1画 0 、 DC C ( 206 mg， 1. 0隱 0 及び DMAP (12mg) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応混合物 を濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を 留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホル厶ーメタノ一 ル混液 〔93 : 7〕 ） により精製し、 標記化合物 （309mg, 8 %) を得た。 'H-NMRCCDCis) δ 0.56(m, 6H) 0.90(t, J=8Hz, 9H) 1.17(s,3H) 1.18(s,3H) 1.63(s,3H) 1.74(s，3H) 1.80(s,3H) 1.88(m, 1H, C6-H) 1.90(s, 3H) 2.08(s, 3H) 2.14(d, J-10Hz,2H) 2.25-2.72 (m, 5H) 2.37(s, 3H) 3.35-3.75 (m, 4H)
3.78(d, J=7Hz, 1H, C3- H) 4.09(d， J=8Hz， 1H， C20- H) 4.23(d, J=8Hz, 1H, C2。- H) 4.43(dd， J=10， 7Hz, 1H, C7 - H) 4.49(d, J=5Hz, 1H) 4.82-5.16(m, 2H)
4.86(d, J=8Hz, 1H, C5-H) 5.21(s，lH) 5.63(d, J=7Hz， 1H， C2- H)
6.21(t, J=8Hz, 1H,C]3-H) 6.36(s, 1H,C10-H) 6.74(br, 1H) 7.08-7.33(m, 9H) 7.46(t, J=8Hz,2H) 7.60(t, J=7Hz, 1H) 8.02(d, J=7Hz.2H) . 実施例 2
1 3 - 0- 〔3— ( 2—フロイルァミノ） 一 2—ヒドロキシ一 3—フエニルプ 口ピオニル〕 一 1 0—〇一 （4ーメチルピペラジノカルボニル） ー 1 0—デァセ チルバッカチン ΙΠ (化合物 b)
実施例 1の化合物 a ( 43 mg, 0. 04腿 o ) をエタノール （4 mi) に溶かし、 0. 1N—塩酸 を加え室温で 1 7時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え洗浄し、 クロロホルムで抽出した c 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物にメタノー ノレ （5?^)、 水 （0. mS 及び 1 0%パラジウム炭素 （2 Omg) を加え、 水素 雰囲気下、 常温常圧で 4時間撹拌した。 反応混合物をセライトパッ ドでを濾過し、 濾液を濃縮した後、 残留物に塩化メチレン （1 Οτηϋ を加え溶解させ、 2—フリ ルクロリ ド （ 4 mg, 0. 03 mmoi)及びトリェチルァミン （ 0. 03隱 o を加 え氷浴中で 2時間撹拌した。 反応混合物を溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減 圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 （クロ口ホルム —メタノール混液 〔1 9 : 1〕 ） により粗精製した。 さらに逆相の高速液体カラ 厶クロマトグラフ法 （溶出液： 1 0 n リン酸ニ水素力リウムーアセトニトリル 〔1 : 2〕 ） により精製し、 標記化合物 （25mg, 72%) を得た。
'H-NMRCCDC s) δ : l.ll(s,3H) 1.22(s,3H) 1.66(s,3H) 1.81(s,3H)
1.85(m, lH. Ce-H) 2.24-2.29 (m, 2H.C14-H) 2.35(s, 6H) 2.43-2.65 (m, 5H)
3.09(s, 1H) 3.37-3.75(m, 4H) 3.77(d, J=7Hz, 1H,C3-H)
4.18(d，J=8Hz, 1H,C20 H) 4.27(d, J=8Hz， 1H， C2。 - H) 4.41(m， 1H， C7-H)
4.75(d, J=2Hz, 1H, C2- - H) 4.93(d, J=8Hz, 1H， C5- H) 5.64(d, J=7Hz, 1H， C2 - H)
5.72(dd, J=9, 2Hz， 1H， C3. - H) 6.22(t, J=8Hz, 1H,C13-H) 6.23(s, 1H,C,0-H)
6.45(dd, J=3, 2Hz, 1H) 7.00(d, J=4Hz, 1H) 7.14(d, J=9Hz, 1H, NH)
7.31-7.48 (m, 6H) 7.52(t, J=8Hz, 2H) 7.61(t, J=8Hz, 1H) 8. ll(d, J=7Hz, 2H) · SI -MS m/z ： 929[M+H]十
実施例 3
1 3 -0- 〔3— （2—テノィルァミノ） 一 2—ヒ ドロキジ一 3—フエニルプ 口ピオニル〕 一 1 0— 0— (4—メチルビペラジノカルボニル） 一 1 0—デァセ チルバッカチン III (化合物 C)
実施例 1の化合物 a ( 3 7mg, 0. 0 3國 o 及び 2—テノイルクロリ ド （ 4 rag, 0. 0 3隱 0 を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 ( 8mg， 2 6%) を得た。
]H- NMR(CDC 3) δ : 1.05(s，3H) 1.16(s,3H) 1.61(s,3H) 1.76(s,3H)
1.81(m, lH,Ce-H) 2.07 - 2.27(m, 2H, rH) 2.31(s,3H) 2.39(s, 3H)
2.38-2.75 (m, 5H) 2.97(s, 1H) 3.38-3.80(m, 4H) 3.7Kd， 7Hz, 1H, C3- H
4.13(d, J=8Hz, lH, C2o-H) 4.22(d， J=8Hz， 1H. C2。- H) 4.35(m, IH. CT-H)
4.72 (d, J=2Hz, 1H， C2- - H) 4.88(d, J=10Hz, 1H, C5- H) 5.59(d， J=7Hz, 1H, C2 - H)
5.70(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3. - H) 6.15(t， J=8Hz， 1H， 3- H) 6.18(s, 1H，に。 - H)
6.84(d, J=8Hz, 1H，NH) 7. OOCni, 1H) 7.28-7.41 (m, 7H) 7.64Ct, J=7Hz, 2H)
7.55(t, J=7Hz, 1H) 8.06(d, J=8Hz, 2H) .
SI -MS m/z ： 944[M+H] +
実施例 4
1 3 -0- ( 3—イソニコチノィルァミノ一 2—ヒ ドロキシ一 3—フエニルプ 口ピオニル） 一 1 0— 0— (4—メチルビペラジノカルボニル） 一 1 0—デァセ チルバッカチン IIK化合物 d)
実施例 1の化合物 a ( 3 7 mg, 0. 0 3画 o 及びイソニコチノィルク αリ ド ハイドロクロリ ド （5mg, 0. 0 3腿 を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処 理して、 標記化合物 （ 1. 3mg, 4%) を得た。
'H-NMRCCDC s) δ： 1.08(s,3H) 1.22(s,3H) 1.65(s,3H) 1.79(s,3H)
1.86(m, lH.Ce-H) 2.20- 2.33(m， 2H， 4 - H) 2.37(s, 3H) 2.50(s,3H)
1 o
Figure imgf000013_0001
1 0—デァセチルバッカチン I IK化合物 f)
実施例 1の化合物 a ( 71 mg， 0. 06画 οί)及びィソプロピルクロ口ホルメ ート （7. 4mg, 0. 06國 0 ） を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （29mg, 50%) を得た。
Figure imgf000014_0001
δ : 1.07(s，3H) 1.13(d, J=6Hz, 6H) 1.24(s,3H)
1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86(m, 1H,C6-H) 2.18-2.26(m, 2H, C14-H)
2.35(s,3H) 2.38-2.65 (m, 5H) 2.39(s，3H) 3.09(s, IH) 3.40 - 3.75(m, 4H)
3.77(d, J=7Hz， 1H， C3- H) 4.15(d， J=8Hz, IH, C2。- H) 4.28(d， J=8Hz, IH, C2。 - H) 4.39(m, IH.CT-H) 4.62(d， J=2HZ， 1H， C2. - H) 4.75 (m, IH)
4.93(d， J=8Hz, IH, C5 - H) 5.28(br, IH, NH) 5.45(dd，J=9， 2Hz， 1H， C3. - H)
5.63(d, J=7Hz， 1H， C2- H) 6.24(s， IH， 。- H) 6.25(t, J=8Hz, 1H,C1S-H)
7.29- 7.40 (m，5H) 7.48(t, J=8Hz, 2H) 7.59(t, J=7Hz, IH) 8.09(d, J=7Hz,2H). SI -MS m/z ： 921[M+H]+
実施例 7
13-0- ( 3—べンジルォキシカルボニル _ 2， 2—ジメチルー 4一フエ二 ルー 5—ォキサゾリジン力ルポニル） — 1 0— 0— (4—ェチルビペラジノカル ボニル） — 7—0—トリェチルシリル一 1 0—デァセチルバッカチン ΙΠ (化合物 g)
1 0—〇— （4ーェチルビペラジノカルボニル） 一 7—0—トリエチルシリル ― 10—デァセチルバッカチン ΠΙ ( 200 mg, 0. 25mmoi) を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （268mg, 93%) を得た。
-剛 R(CD 3) δ ： 0.56(m, 6H) 0.90(t， J=8Hz， 9H) 1.06-1.20 (m, 9H)
1.68(s,3H) 1.74(s,3H) 1.80(s,3H) 1.87(m， 1H， C6- H) 1.90(s,3H)
2.08 (s, 3H) 2.14(d, J=9Hz, 2H) 2.26-2.80(m,7H) 3.40-3.98 (m, 4H)
3.78(d, J=7Hz, 1H， H) 4.08(d, J=9Hz， IH, C2。- H) 4.23(d, J=8Hz, 1H， C2。 - H) 4.43(dd, J=ll, 7Hz, IH， - H) 4.49(d, J=6Hz, IH) 4.85-5.12(m, 2H) 4.86(d, J=8Hz, 1H,C5-H) 5.22(s, IH) 5.63(d， J=7Hz， 1H， C2- H)
6.21(t, J=9Hz, 1H,C13-H) 6.36(s, IH, d。- H) 6.74(br, IH) 7.04-7.33(m, 9H
7.46(t, J=8Hz, 2H) 7.60(t, J=8Hz, IH) 8.02(d， J=8Hz， 2H) ·
実施例 8
1 3 -0- ( 3—ネオペンチルォキシカルボニルァミノー 2—ヒ ドロキシー 3 ーフヱニルプロピオニル） 一 1 0— 0— (4—ェチルビペラジノカルボニル） 一 1 0—デァセチルバッカチン ΙΠ (化合物 h)
実施例 7の化合物 g (7 Omg， 0. 0 6腿 0 及びネオペンチル— p—ニトロ フエニルカルボネート （ 1 5mg, 0. 0 6隱 0 を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （24mg, 4 1 %) を得た。
W -剛 R(CDCi3) δ : 0.79(s，9H) l.ll(s,3H) 1.13(s,3H) 1.24(s,3H
1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 1.86(m， IH, C6- H) 2.14-2.30(m, 2H, Ci 4-H)
2.39(s,3H) 2.40-2.65 (m, 7H) 3. lKs'lH) 3.38-3.76(m, 4H)
3.59(d， J=10Hz，2H) 3.77(d, J=7Hz, 1H， C3- H) 4. （d, J=9Hz， 1H， C20- H)
4.27(d, J=9Hz， lH，C2。- H) 4.42(m， IH, C7 - H) 4.64(s， IH, C2. - H)
4.93(d, J=8Hz, 1H,C5-H) 5.31(br, IH, NH) 5.54(d, J=9Hz, l\,Cr -H)
5.63(d， J=7Hz, 1H， C2- H) 6.23(s, 1H,C,0-H) 6.24(t, J=9Hz, 1H， d 3 - H)
7.31- 7.39(m，5H) 7.48(t, J=8Hz, 2H) 7.59(t, J=7Hz, IH) 8.10(d, J=7Hz, 2H) .
SI -MS m/z ： 962 [M†H]†
実施例 9
1 3— 0— 〔3— （t e r t—ァミルォキシカルボニルアミノ） — 2—ヒ ドロ キシー 3—フエニルプロピオニル〕 一 1 0— 0— （4—ェチルビペラジノカルボ ニル） 一 1 0—デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 i )
実施例 Ίの化合物 g ( 5 4 mg, 0. 0 5誦 o 及びジ— t e r t—アミルジカ ルポネート （ 1 5mg， 0. 0 6mmoi) を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処理し て、 標記化合物 （2 3mg， 5 1 %) を得た。
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()HpSト寸 0 - 3.77(d, J=7Hz， 1H， C3 - H) 4.08(d, J=9Hz， IH, C2。- H) 4.23(d, J=9Hz, IH, C2。- H)
4.30(br, IH) 4.43(dd, J=ll, 7Hz, lH, Cv-H) 4.49(d, J=6Hz, IH)
4.86(d, J=10Hz, IH, C5-H) 4.87-5.10(m, 2H) 5.21(s, IH)
5.63(d, J=7Hz, IH, C2-H) 6.20(t， J=9Hz， 1H， C, 3- H) 6.35(s， IH， 。 -H)
6.74(br, IH) 7.02 - 7.33(m, 9H) 7.46(t, J=8Hz, 2H) 7.60(t, J=8Hz, IH)
8.02(d, J=7Hz, 2H) .
実施例 1 3
1 3 -0- 〔3— (2—フロイルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシ一 3—フエニルプ □ピオニル〕 一 1 0— 0— ( 4—ピペリジノ ピペリジノカルボニル） -10-デァセ チルバッカチン ΙΠ (化合物 m)
実施例 1 2の化合物 ^ ( 9 9 mg, 0. 0 8誦 0 ) 及び 2—フ リルクロリ ド (7. 8mg, 0. 06謹 0 を用い、 実施例 2と同様に反応、 後処理して、 標記 化合物 （ 1 6mg， 1 9%) を得た。
'H-NM CCDC/s) δ ： 1.06(s,3H) 1.17(s,3H) 1.30-1.95 (m, 11H) 1.60(s,3H) 1.75(s,3H) 2.19-2.27 (m, 2H,C14-H) 2.30(s,3H) 2.38-3.10 (m, 8H)
3.51(s, IH) 3.72 ， J=7Hz, 1H，C3 - H) 4.12(d， J=9Hz， 1H， C2。- H)
4.23(d, J=9Hz, 1H,C20-H) 4.09-4.25 (m, 2H) 4.36(m, 1H， C7- f
4.70 (m, 1H， C2. - H) 4.89(d, J=8Hz， 1H， C5- H) 5.59(d, J=7Hz, IH, C2- H)
5.68(dd， J=ll， 3Hz' IH, C3. - H) 6.15(m， IH, d 3 - H) 6.16(s， IH， 。- H)
6.40(dd, J=4，2Hz, IH) 7.95(d, J=3Hz, IH) 7.09(d, J=9Hz, IH, NH)
7.26-7.42(m， 6H) 7.45(t, J=8Hz, 2H) 7.56(t, J=7Hz, IH) 8.07(d, J=8Hz, 2H) . SI -MS m/z ： 996[M+H] +
実施例 1 4
1 3 - 0- 〔3— （ 3—フロイルァミノ） 一 2—ヒ ドロキシー 3—フエニルプ 口ピオニル〕 一 1 0— 0— （4—ピペリジノ ピペリジノカルボニル） - 10 -デァセ チルバッカチン ΠΙ (化合物 n) 実施例 1 2の化合物 （ 6 0 mg， 0. 0 5画 o ) 、 3—フロイッ クアシッ ド (7. 8mg, 0. 0 6薩 0 及び DCC (0. 0 6瞧 οί) を用い、 実施例 2と同 様に反応、 後処理して、 標記化合物 （ 1 3mg， 26%) を得た。
- NMR(CDC ） 6 ： 1. ll(s,3H) 1.21(s,3H) 1.40- 1.98(m， 11H) 1.64(s,3H) 1.79(s,3H) 2.23(m， IH, CI4- H) 2.29(m， IH, 4- H) 2.34(s, 3H)
2.40-3.10(m, 8H) 3.16(s, IH) 3.76(d， J=7Hz， IH, C3-H) 4.09~4.27(m, 2H
4.16(d，J=8Hz，lH，C2。- H) 4.26(d， J=9Hz， IH, C2。- H) 4.40(m， IH, C7 - H)
4.74 (m, IH, C2. - H) 4.92(d， J=9Hz， IH, C5- H) 5.63(d, J=7Hz, 1H， C2- H)
5.72(d, J=9Hz，lH，C3. - H) 6.21(s， IH， 。- H) 6.23(m， 1H， C13 - H)
6.58(s, IH) 6.77(d, J=9Hz, IH, NH) 7.29-7.44 (m, 6H) 7.49(t, J=8Hz, 2H)
7.60(t, J=7Hz， IH) 7， 88 (ra, IH) 8.10(d, J=8Hz， 2H) .
SI -MS m/z ： 996 [細 +
実施例 1 5
1 3—0— ( 3—ベンジルォキジカルボニル— 2, 2—ジメチル— 4—フエ二 ルー 5—ォキサゾリジンカルボニル） ー 1 0— 0— （4ージプロピルアミノピぺ リジノカルボニル） 一 7—〇ー トリエチルシリル一 1 0—デァセチルバッカチン III(化合物 0)
1 0—〇一 （ 4一ジプロピルァミノピぺリジノカルボニル） 一 7—0— トリエ チルシリル— 1 0—デァセチルバッカチン ΠΙ (7 1 Omg, 0. 82隱 o ) を用 レ、、 実施例 1と同様に反応、 後処理して、 標記化合物 （76 Omg, 77%) を得 た。
'Η-臓（CDC ) δ : 0.56(m，6H) 0.90(t， J=7Hz， 9H) 0.92-1.02(m, 6H)
1.16(s,3H) 1.17(s，3H) 1.24- 1.96(m, 9H) 1.63(s,3H) 1.74(s，3H)
L80(s,3H) 1.89(s,3H) 2.00 - 3.14(m, 10H) 2.08(s,3H)
3.78(d, J=8Hz, lH. Cs-H) 4.08(d, J=8Hz, IH, C20-H) 4.18-4.58 (m, 4H)
4.22(d, J=8Hz,lH,C2o-H) 4.86(d， J=9Hz， IH, C H) 4.85-5.10 (m, 2H) I/66 OAV一顏AGd df
Figure imgf000020_0001
- NMR(CDCi3) δ ： 0.76(m, 3H) 0.83 - 0.94(m， 6H) 1.12(s, 3H) 1.25(s,3H 1.27(s, 6H) 1.36-1.96(111, 11H) 1.65(s,3H) 1.84(s,3H) 2.083.08(m, 10H 2.35(s,3H) 3.17(s，lfO 3.77(d， J=7Hz, 1H, C3- H) 4.12~4.30(m, 2H)
4.15(d, J=8Hz, lH,C2o-H) 4.27(.d, J=8Hz， 1H， C2。- H) 4.42(m， 1H, C7- H)
4.61(s, 1H, C2- -H) 4.94(d J=8Hz, 1H,C5-H) 5.26(br, 1H, NH)
5.36(d, J-lOHz, 1H,C3- -H) 5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H) 6.23(s， m，に。 - H)
6.24(t, J=9Hz, lH, Ci3-H) 7.28-7.40 (m, 5H) 7.48(t, J=8Hz, 2H)
7.59(上 J=7Hz'lH) 8.09(d, J=7Hz, 2H) .
SI -MS m/z ： 1032[M+H] +
試験例 1
新規な水溶性タキサン誘導体の溶解度
I)化合物 （b) の溶解度測定
1 )検量線の作成：
化合物 （ b ) の 1. 1 9 mgを秤取し、 ァセトニトリル 1. 1 9 を加えて溶解 し、 標準溶液とした。 標準溶液の 1 0 ^につき、 HPLC法 （操作条件 1) で 試験を行った。 標準溶液のクロマトグラフから得られる化合物 （b) のピーク面 積を自動分析法で測定し、 3回測定の平均値として得られた面積を 10 ^あた りの化合物 （b) の量 （1 O g) に対してプロッ トし、 検量線を作成した。 検量線： Y= 2. 0 8 X 1 0 -5 CX： ピーク面積、 Υ：化合物 （b) の量 (/ g) 〕
HPLC法操作条件 1
カラム： Inertsil 0DS- 2(5- 250)， 40deg.
移動相： 0.01M KH2P04-CH3CN(3:2)
流 量： 1. QmSZ分
検 出：紫外吸光光度計 （225nm)， 0.2aufs
2)化合物 （b) の溶解度試験：化合物 （b) の 4. Omgを量り、 精製水 2. 0 ^に懸濁し、 この懸濁液に 0. I N—塩酸 4 5〃 （ 1. 0 5eq.) を加え超音 波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振とうした。 混合物をメンブランフィ ルター （0. 22 m) を用いて濾過し、 ろ液を試料溶液とした。 試料溶液のに つき、 HPLC法 （操作条件 1 ) で試験を行った。 3回測定の平均値として得ら れた面積から化合物 （b) の溶解度を求めた。
3回測定の平均値として得られた面積値 （X) ： 478747
化合物 （b) の溶解量 （Y) ： 9. 9 8 / g/5 / £ (2. 0 Omg/mS) Π) 化合物 （ j ) の溶解度測定
1 ) 検量線の作成：
化合物 （ j ) の 0. 9 4 mgを秤取し、 ァセトニトリル 0. 9 4 mを加えて溶解 し、 標準溶液とした。 標準溶液の 1 0 / につき、 HPLC法 （操作条件 1 ) で 試験を行った。 標準溶液のクロマトグラフから得られる化合物 （ j) のピーク面 積を自動分析法で測定し、 3回測定の平均値として得られた面積を 1 0 /^あた りの化合物 （ j ) の量 （ 1 0 g) に対してプロッ トし、 検量線を作成した。 検量線： Y = 2. 0 2 X 1 0 X 〔X : ピーク面積、 Υ ：化合物 （ j ) の量 (j s 〕
HPLC法操作条件 1
カラム： Inertsil 0DS-2C5-250), 40deg.
移動相： 0.01M KH2P04-CH3CN(3:2)
流 量： 1. 0 /分
検 出：紫外吸光光度計 （225nm)，0.2auis
2) 化合物 （ j ) の溶解度試験：化合物 （ j ) の 4. 2 4mgを量り、 精製水 2. に懸濁し、 この懸濁液に 0. 1 —塩酸4 6 （ 1. 0 5eq. ) を加 え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振とうした。 混合物をメンブラ ンフィルター （0. 22 m) を用いて濾過し、 ろ液を試料溶液とした。 試料溶 液のにつき、 HPLC法 （操作条件 1 ) で試験を行った。 3回測定の平均値とし て得られた面積から化合物 （j) の溶解度を求めた。
3回測定の平均値として得られた面積値 （X) ： 456054
化合物 （ j ) の溶解量 （ Y) ： 9. 20 li g/ Ιΐ β (1. 84 £ 以上の結果とタキツールの溶解度を対比して表 1に示す。 表 1より本発明化合 物の水に対する溶解度が極めて高いことがわかる。
表 1
Figure imgf000023_0001
試験例 2
癌細胞増殖活性：
材料と方法
瞧
ヒ ト口腔癌由来の KB細胞は、 大日本製薬 （株） より購入し、 当研究所 にて凍結保存していたものを用いた。 KBは 1 0 %ゥシ胎児血清を含む Du l b e c c o' s mod i f i e d E a r g 1 e s me d i um (曰水製薬 （株） ） で、 5%、 C02— a i r、 37°Cの条件下で培養、 維持し た。
薬剤
各化合物は DMSOにて 1 Omg ^の濃度に溶解して用いた。
薬剤処理
( 1 ) KB
対数増殖期にある細胞を D a y— 1に 20 0 Ocells/ 1 00 ^ i/well に 96—ゥエル マイクロ夕イタ一プレート （Fa l c on ίί 3072) に 1 0 %ゥシ胎児血清を含むフヱノールレッ ド不含培地 （D u 1 b e c c o ' s mod i f i e d Ea r g l e' s me d i um (S i gma) ) を用いて 植え込み、 ー晚培養した。 D a y 0に 0. 03〜 1 0， 000 ngZ^になるよ うに、 同培養液で希釈した各化合物を各ゥエルに 1 00 ^ずつ加え、 3日間培 養した。 各薬剤濃度について 3ゥエルを用い、 各プレートごとに培養液のみのブ ランク 3ゥエル、 薬剤未処理コントロールとして 8ゥエルを設けた。
XTTアツセィ
XTT (S i gma) は使用時、 1 nigZ の濃度に血清を含まない各培養液に 溶解し、 これに 5mMの濃度に PBSに溶解したフヱノジン メ トサ儿フェート (S i gma) を 1 Z200容加えた。 これを各ゥエルに 50〃 ずつ加え、 4 時間培養後、 E L I S Aを用いて 450 nmで 0 Dを測定した。
50 %増殖阻害濃度 （G I 5。） の算出
G I 5ϋは濃度—増殖阻害率 （G IR) カーブより内挿法により算出した。 ただ し、 G I Rは下記式により求めた。
0 D Treated(Day3)一 0 D Control(DayO)
G I R= 1 00 X 1 00
OD Control(Day3) - OD Control(DayO) 試験結果を表 2に示す c
表 2
Figure imgf000024_0001
産業上の利用可能性 本発明のタキサン誘導体は、 水に対する溶解性がタキツールの数千倍と非常に 高いため、 特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の液剤とすることができ、 また 抗腫瘍活性にも優れる。

Claims

1 . 次の一般式 （ 1 )
青 の
Figure imgf000026_0001
〔式中、 Aは、 -N NR 1 (ここで、 R 1 囲は水素原子、 置換基を有していても よいアルキル基又はべンジルォキシカルボ二ル基を示す） 又は、
Figure imgf000026_0002
(ここで R2 は、 アミノ基、 モノ若しくはジ—アルキルアミノ基、 又は環状アミ ノ基を示す） を示し、 Xはアルキル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 シ クロアルキルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基又は t e r t 一アミルォキシ基を示し、 Yは、 水素原子又はトリアルキルンリル基を 示し、 A cはァセチル基を、 B zはベンゾィル基を、 P hはフエ二ル基を示す〕 で表わされるタキサン誘導体又はその塩。
2 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
3 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
4 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有する医薬組成物。
5 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の医薬としての使用。
6 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の抗腫瘍剤としての使用。
7 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することを 特徴とする腫瘍の処置方法。
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