WO1999010352A1

WO1999010352A1 - Cristaux de cephalosporine et procede de production de ces cristaux

Info

Publication number: WO1999010352A1
Application number: PCT/JP1998/003664
Authority: WO
Inventors: Yutaka Kameyama; Takashi Shiroi
Original assignee: Otsuka Chemical Co., Ltd.
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 1999-03-04
Also published as: KR100367564B1; EP0963989A1; CN1090635C; KR20000068797A; AU8746898A; AU728627B2; IL129408A0; CN1237181A; EP0963989A4; HK1025951A1; US20020099206A1; CA2269286A1; IL129408A

Description

明細書

セファロスポリン結晶及びその製造法

技術分野

本発明は、セファロスポリン結晶及びその製造法関する。

a s 技術

一般式

〔式中、 Rは p — メトキシベンジル基又はジフヱニルメチル基を示す。〕

で表されるセファロスポリンは、セファゾリン等の各種抗生物質を合成するための重要な中間体として公知の化合物である。

セファゾリンは、式

で表され、今日幅広く利用されている抗生物質である

(最新抗生物質要覧、酒井克治著、第 5 9 頁参照）。従来、上記一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンは、例えば特公平 1 - 4 1 1 5 3 号公報に記載の方法で製造されている。この方法では、シリカゲルカラムにより精製を行っているが、目的とするセファロスポリン化合物は油状物の形態で得られるに過ぎない。

上記一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンは、分子内に反応活性な塩素原子を有しているため、油状物の状態では不安定で、例えば室温で保管すると塩酸を放出して自己分解を促進し、品質の低下を引き起こす。このため、穏和な条件で比較的長期間安定に扱える形状が望まれていた。

発明の開—一丞

本発明の 1 つの目的は、長期間、経済的な保存条件下で高度に安定化されたセファロスポリンを提供すること ίこある。

本発明の他の 1 つの目的は、穏和な条件で長期間安定に扱える結晶形態のセファロスポリンを提供することにある。

本発明の他の 1 つの目的は、斯かるセファロスポリン結晶の製造方法を提供することにある。

本発明のその他の特徴は、以下の記載により明らかになるであろう。本発明は、上記目的を達成するために、種々の研究を重ねた結果、油状物形態のセファロスポリンをアルコールを含む溶媒中で晶析させることにより、安定な結晶形態のセファロスポリンが得られることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。

本発明によれば、上記一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリン結晶が提供される。

また、本発明によれば、一般式

〔式中、 Rは前記に同じ。〕

で表されるセファロスポリンの油状物をアルコールを含む溶媒中で晶析させることを特徴とするセファロスポリン結晶の製造法が提供される。

本発明のセファロスポリン結晶は、室温で長期に亘って保管しても塩酸を放出して自己分解を促進することはなく、品質の低下を引き起こす虞れはない。従って、本発明のセファロスポリン結晶は、長期間、経済的な保存条件下で高度に安定化されたものであり、穏和な条件で長期間安定に扱える化合物になり得る。本発明のセファロスポリン結晶は、具体的には一般式

( l a )

で表されるセファロスポリン結晶及び一般式（ 1 b )

で表されるセファロスポリン結晶である。

一般式（ l a ) のセファロスポリン結晶は、モノクロメータ一シノレクフイノレタ一を通した； 1 = 1. 5 4 1 8 ォングストロームの銅放射線で得られる下記表 1 に示す X 線粉末回折パターンによって特徴付けられる白色結晶でめ O o

d I Z I 0 .

1 2. 9 4 〜； L 2. 9 6 0. 5 5 〜 0. 6 7

1 1. 6 7 〜： L 1. 6 9 0. 4 6 〜 0. 5 6 CO

CD

00 00 00 00 CO CO co CO CO oi a OS CD to DO CO ΟΊ cn -vl oo CD o σι -J CD 00 O CD

1— ¹ O CD GO ai CD cn -J a> 00 O o ai o to a 〇

I I I I I I I I I I I I I } I \ I I I I I

00 CO CO CO O oo CO CO cn σ> CD to CO 00 00 CO o H- ' CO cn CD 00 CO CD O o (— ' CD CD CD 00 o n t ^3 t 00 t

o o o o o o o o o o o 〇 o o o 〇 o o o o

1— ' o o ド t > CD cn o

00 CO 00 CD Oi CO t cn 00 1— > o 00 o cn O t -J CD

I I I } I I I I I I I I I X I I I I I I I o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o t 1— ¹ to ai o I—¹ ai 00 1— ' t a CO cn σ: D I—¹ n t CD - 1 00 t h-¹ CD 00 t CD to 00 05 CD 1— *

3. 1 9 〜 3. 2 1 0. 1 4 〜 0. 1 7

3. 1 5 〜 3. 1 7 0. 1 8 0. 2 2

3. 0 8 〜 3. 1 0 0. 1 6 0. 2 0

2. 8 9 2. 9 1 0. 2 0 〜 0. 2 4

2. 8 4 2. 8 6 0. 0 9 0. 1 1

2. 6 7 2. 6 9 0. 1 3 0. 1 5

2. 5 9 2. 6 1 0. 1 4 0. 1 8

2. 5 7 2. 5 9 0. 1 0 0. 1 2

2. 4 9 2. 5 1 0. 0 9 0. 1 1

2. 4 8 2. 5 0 0. 1 2 0. 1 4

( d は格子面間隔、 I ノ I o は相対強度を示す。）一般式（ l b ) のセファロスポリン結晶は、モノクロメーターシノレクフイノレターを通した； 1 = 1. 5 4 1 8 ォングストロームの銅放射線で得られる下記表 2 に示す X 線粉末回折パターンによって特徴付けられる白色結晶でめる o

d 1ノ_1 o

1 4. 8 6 〜 1 4 8 8 1 . 0 0

1 3. 4 5 〜 1 3 4 7 0. 4 9 〜 0. 5 9

8. 6 7 〜 8 6 9 0. 0 9 〜 0. 1 1

8. 4 4 〜 8 4 6 0. 0 9 〜 0. 1 1

8. 0 1 〜 8 0 3 0. 1 0 〜 0. 1 2 CO O ω 4^ cn <J5 -0

05 "•J D O t O n Oi 00 CD o O cn 00 o

O CO en o t 00 CO a 00 o CD ∞ an -vl cn

I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I

00 CO 0ύ n zn cn ΟΊ > - ]

CO t CO 00 CD o CO OS CD o

U1 -a to 05 CD O σ> 00 00 t O CD

00 CO CO O n ai CO 00 to CO t σ> oo en o CD o C 00 CD 00 o CO t 00

I I I l I I I I I I I I I I I I I I I I o o o o o o o o O 〇 o O 〇 o O o o o o o o o O ui 00 CO CO -J C71 O CO C CO CO

CD ts2 CD CO O 05 CO OS CO CD CT) t\0 t t 00 O O 00 CD

3 . 6 5 3 . 6 7 0 . 2 0 0 . 2 4

3 . 6 2 3 . 6 4 0 . 1 4 0 . 1 8

3 . 7 3 3 . 7 5 0 . 2 0 0 . 2 4

3 . 5 2 3 . 5 4 0 . 3 5 0 . 4 3

3 . 4 5 3 . 4 7 0 . 4 4 0 . 5 4

3 . 3 8 3 . 4 0 0 . 2 3 0 . 2 8

3 . 3 1 3 . 3 3 0 . 1 9 0 . 2 3

3 . 2 4 3 . 2 6 0 . 1 4 0 . 1 7

3 · 2 2 3 . 2 4 0 . 2 7 0 . 3 3

3 . 2 0 3 . 2 2 0 . 3 6 0 . 4 4

3 . 1 1 3 . 1 3 0 . 1 4 0 . 1 7

3 - 0 5 3 . 0 7 0 . 2 2 0 . 2 6

2 . 9 2 2 . 9 4 0 . 1 0 0 . 1 2

2 . 8 9 2 . 9 1 0 . 1 2 0 . 1 4

2 . 7 9 2 . 8 1 0 . 2 2 0 . 2 6

2 . 6 8 2 . 7 0 0 . 1 9 0 . 2 3

( d は格子面間隔、 I ノ I o は相対強度を示す。）本発明によれば、本発明セファロスポリン結晶は、一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンの油状物をアルコールを含む溶媒中で晶析させることにより得られる。より具体的には、セファロスポリンの油状物を溶剤に溶解し、次いでこの溶液をアルコール中へ添加して、セファロスポリン結晶を析出させればよい。

一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンの油状物の溶剤としては、該油状物を溶解し且つアルコールと相溶性のある溶剤である限り従来公知のものを広く使用でき、例えばジメチルホルムアミド、 N — メチノレピロリドン等のアミド系溶剤、ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤等を挙げることができる。これら溶剤に溶解させるべき上記セファロスポリンの油状物の量は、特に限定されるものではない。

アルコールとしては、種々のアルコ一ノレを使用することができるが、これらの中でも脂肪族飽和低級アルコ一ノレが好ましく、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が特に好ましい。

本発明では、アルコールには水が含まれていてもよい _c 水の含有量は、水及びアルコールの総量中に、通常 5 0 %以下、好ましくは 3 0 %以下がよい。

セファロスポリンの油状物を溶剤に溶解した溶液をァノレコール中へ添加する際の両者の割合は、セファロスポリンの結晶が析出する限り特に限定されるものではない力通常上記溶剤 1 0 0 重量部に対してアルコールを 1 0 0 〜 1 0 0 0 0 重量部、好ましくは 2 0 0 〜

3 0 0 0 重量部、特に好ましくは 4 0 0 〜 1 0 0 0 重量部とするのがよい。

上記の溶液をアルコール中へ添加するに当たっては、アルコールを予め冷却しておくのがよい。冷却されたァノレコールの温度は、通常— 2 0 〜 1 5 °C程度、好ましくは 0 〜 5 °C程度とするのがよい。冷却されていないアルコール中へ上記溶液を添加した場合には、一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンの 3 ' 位の塩素原子がアルコ一ルと反応してアルコキシ基に置き換わった高極性成分や一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンのラクタム環が開環された様々な分解物が生成し、その結果一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンの結晶を高収率で得られ難くなる。一方、冷却されたアルコール中へ上記溶液を添加した場合には、一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンの 3 ' 位の塩素原子がアルコールと反応してアルコキシ基に置き換わった高極性成分や一般式（ 1 ) で表されるセファロスポリンのラクタム環が開環された様々な分解物の生成が大幅に抑制され、その結果一般式 ( 1 ) で表されるセファロスポリンの結晶が高収率で得られるという格別顕著な効果が奏される。このことは、例えば後記比較試験例 1 及び比較試験例 2 から明らかである。

斯くして得られる本発明のセファロスポリン結晶は、従来公知の慣用手段に従い、単離、精製され得る。例えば濾過によりセファロスポリン結晶を単離し、乾燥させればよい。濾過及び乾燥手段は特に制限されるものではなく、従来公知の手段を広く適用できる。濾過手段としては、例えば然濾過、加圧濾過、遠心分離等を挙げることができる。また、乾燥手段としては、通風乾燥、棚段乾燥、減圧乾燥等を挙げることができる。乾燥温度は通常 1 5 〜 6 0 °Cであるが、約 2 5 〜 4 5 °Cの温度で減圧乾燥するのが特に好ましい。

本発明のセファロスポリン結晶は、例えば下記反応式

- 1 に示す方法に従い、抗生物質として有用なセファゾリンに誘導され得る。

反応式-

N

C

ぺニシリンー G アシラーゼ

( 5 )

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、比較試験例及び参考例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。

実施例 1

1 リットルのナス型フラスコにメタノール 6 0 0 m 1 を入れ、予め 3 °Cに冷却した。これとは別に 7 — フエ二ノレァセトアミドー 3 — クロロメチノレ一セフエムー 4 一力ルボン酸 P — メトキシベンジルエステル油状物 1 2 0 gのジメチルホルムアミド 1 2 0 m 1 の溶液を調製した _c 十分に冷却したメタノール中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、 3 0分撹拌すると 7 — フニニルァセトアミド一 3 — クロロメチルーセフエム一 4 — カルボン酸 P — メトキシベンジルエステルが結晶体として析出した。このものを減圧濾過、メタノール洗浄を行った後、減圧下にて乾燥を行うと、 7 — フエニルァセトアミドー 3 — クロロメチノレ一セフエム一 4 — 力ノレボン酸 p — メトキシベンジルエステル（化合物（ 1 a ) ) の結晶が 1 0 2 g得られた。

得られた結晶の N M Rスぺクトノレ及びモノクロメーターシノレクフィルタ一を通した； 1 = 1. 5 4 1 8 オングストロームの銅放射線で得られる X線粉末回折パターンは以下の通りであった。

^ - N M R ( C D C 1 ₃) (5 p p m ；

3. 4 1 ( d, J = 1 8 H z， 1 H ) ，

3. 6 0 ( d， J = 1 8 H z , 1 H ) ,

3. 6 0 ( d, J = 1 6 H z , 1 H ) ，

3. 6 7 ( d, J = 1 6 H z , 1 H ) , 3. 8 0 ( s , 3 H ) ,

4. 3 9 ( d， J = 1 2 H z， 1 H ) ，

4. 5 0 ( d, J = 1 2 H z , 1 H ) ，

4. 9 2 ( d， J = 5 H z， 1 H ) ,

5. 2 0 ( s , 2 H ) ,

5. 8 2 ( d d, J = 5 H z , J = 9 H z H )

6. 0 8 ( d, J = 9 H z , 1 H ) ,

6. 8 6 - 7. 4 0 ( m, 9 H )

粉末回折パターン；

d I / ' I o

1 2. 9 5 0. 6 1

1 1. 6 8 0. 5 1

9. 9 1 0. 1 0

6. 4 7 0. 6 3

6. 3 3 0. 2 4

5. 8 1 0. 6 2

4. 9 6 0. 4 7

4. 7 3 0. 7 0

4. 6 6 0. 7 2

4. 5 1 0. 6 7

4. 4 4 0. 3 1

4. 2 9 0. 5 6 71

4^ C71 CD 00 CD o CO C CO CO 00 CD o CD o 00 00 o CD o t CD cn o 00 00

o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o ド C tsO H t o o ド " ^ H CSD O CO o o o oo o i o o ^] ·θ ϋΐ ο

( d は格子面間隔、 I ノ I o は相対強度を示す。）実施例 2

1 リットノレのナス型フラスコにメタノーノレ 6 0 0 m 1 及び水 9 0 m 1 を入れ、予め 3 °Cに冷却した。これとは別に 7 — フエニノレアセトアミドー 3 — クロロメチノレ一セフエム一 4 — 力ノレボン酸ジフエ二ルメチノレエステノレ油状物 1 2 0 gのジメチルホルムアミド 1 2 0 m 1 の溶液を調製した。十分に冷却したメタノール一水混合物中に上記ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、 3 0 分撹拌すると 7 — フヱニノレアセトアミド一 3 — クロロメチノレーセフエム — 4 — 力ノレボン酸ジフヱニルメチルエステルが結晶体として析出した。このものを減圧濾過、メタノ一ル洗浄を行った後、減圧下にて乾燥を行うと、 7 — フエニノレアセトアミド一 3 — クロロメチノレーセフエムー 4 一力ノレボン酸ジフヱニルメチルエステルの結晶力 9 6 g 得られた。

得られた結晶の N M Rスぺクトル及びモノクロメータ — シノレクフイノレターを通した； 1 = 1. 5 4 1 8 オングストロームの銅放射線で得られる X線粉末回折パターンは. 以下の通りであった。

'H - N M R ( C D C 1 ₃) (5 p p m ；

3. 4 0 ( d, J = 1 8 H z , 1 H ) ， 5 5 ( d , J 8 H z , H ) ,

5 9 ( d， J 6 H z, H ) ，

6 6 ( d, J 6 H z , H ) ,

3 6 ( s， 1 2 H ) ，

9 5 ( d， J = 5 H z , 1 H ) ，

8 5 ( d d , J = 5 H z , J = 9 H z, H ) 3 4 ( d， J = 9 H z, 1 H ) ,

9 5 ( s， 1 H ) ，

2 3 - 7. 4 4 ( m, 1 5 H )

回折パターン；

d I I o

1 4. 8 7 0 0

1 3. 4 6 0. 5 4

8. 6 8 0. 1 0

8. 4 5 0. 1 0

8. 0 2 0. 1 1

7. 7 6 0. 3 1

7. 0 8 0. 3 5

6. 7 6 0. 2 5

5. 8 9 0. 1 2

5. 6 0 0. 9 3

5. 4 5 0. 3 3 t

J1 3

CO CO CO OO CO CO GO CO rf^ oi c

CO -si 03 -si CD I— ' t CO 00 CD o CO

O 05 CO CO 05 o o 00 O O -J -si

oo o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

ai D CD t 0¾ t O 00 05 C 0 00 O O 0 4^ 0"I D 05 O Cn

3 . 3 2 0 . 2

3 . 2 5 0 . 1 5 3 . 2 3 0 . 3 0 3 . 2 1 0 . 4 0 3 . 1 2 0 . 1 5 3 . 0 6 0 - 2 4

2 . 9 3 0 . 1 1

2 . 9 0 0 . 1 3

2 . 8 0 0 . 2 4

2 . 6 9 0 . 2 1

( d は格子面間隔. I o は相対強度を示す。）次に、化合物（ 1 a ) の晶析条件下での安定性を調べた。結果を比較試験例 1 及び比較試験例 2 として以下に示す。

比較試験例 1

7 — フエニルァセトアミド一 3 — クロロメチノレ一セフェム — 4 — 力ノレボン酸 p — メトキシベンジルエステル油状物 2 0 0 m g をジメチノレホノレムアミド 0 . 2 m 1 に溶解し、次いで 3 °Cに冷却したメタノール 1 m 1 中に注ぎ、結晶を析出させた。このものを 3 〜 5 °Cの温度で 2 0 時間攪拌した。次いでこれに酢酸ェチル -水を加えて溶解した後、抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヮコ一ゲノレ C 一 2 0 0、ベンゼンノ酢酸ェチル = 4 Z 1 ) により精製を行うと、 7 — フエニノレアセトアミドー 3 — クロロメチルーセフエム一 4 — 力ノレボン酸 p — メトキシベンジノレエステルの油状物が 1 9 7 m g得られた（収率 9 9 % ) 。

比較試験例 2

7 — フエニノレアセトアミド一 3 — クロロメチノレ一セフェムー 4 一力ルボン酸 p — メトキシベンジノレエステノレ油状物 2 0 0 m g をジメチルホルムアミド 0. 2 m 1 に溶解し、次いでメタノール 1 m 1 中に注ぎ、結晶を析出させた。このものを 3 0 〜 3 5 °Cの温度で 2 0 時間攪拌した。次いでこれに酢酸ェチル—水を加えて溶解した後、抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られる生成物にっき薄層クロマトグラフによる分析及び N M Rスぺクトル分析を行うと、目的とする 7 — フヱニルァセトアミド一 3 — クロロメチノレーセフエム一 4 一力ノレボン酸 p ーメトキシベンジルエステル以外に、種々の化合物の生成が確認された。

例えば薄層クロマトグラフによる分析（分析条件： Me rk Pre— Coated TLC Plates SILICA GEL60F254 メノレク社製）、ベンゼン //酢酸ェチル = 4 1 ) では、 7 — フエ二ノレァセトアミドー 3 — クロロメチノレーセフヱム一 4 — 力ルボン酸 p — メトキシベンジルエステル（化合物

( l a ) ) ( R f = 0. 4 6 ) 、 7 — フエニルァセトァミドー 3 — メトキシメチノレーセフエム一 4 — 力ノレボン酸 p — メ卜キシベンジノレエステル（化合物 A ) ( R f - 0. 3 3 ) 及び化合物（ l a ) の分解物（ R f ^ O 原点部分）に発色を持ち、上記化合物（ 1 a ) 、化合物 A 及び化合物（ 1 a ) の分解物の 3 つの存在が確認された _c そこで上記濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト（ヮコーゲノレ C — 2 0 0、ベンゼン酢酸ェチノレ = 4 Z 1 ) により精製を行うと、化合物（ 1 a ) の結晶カ 1 4 1 m g得られる（収率 7 1 % ) と共に、高極性成分である化合物 Aが 1 7 m g (収率 9 % ) 得られた。

更に化合物（ 1 a ) の分解物の生成も確認された。この分解物につき N M Rスペクトル分析を行った結果、ラクタム環に相当するピークが消失していることから、この分解物は化合物（ 1 a ) のラクタム環が開環された様々な化合物の混合物であることが確認された。

更に、本発明のセファロスポリン結晶（ 7 — フヱニルァセトアミドー 3 — クロロメチノレーセフエムー 4 一力ノレボン酸 p — メトキシベンジルエステル結晶）カヽらセファゾリンを合成する例を参考例として掲げる。

参考例 1

7 — フヱニルァセトアミド一 3 — （ 2 —メチノレ一 1 , 3， 4 —チアジアゾ一ノレ一 5 —ィル）チオメチルー 3 — セフェム一 4 — 力ノレボン酸 p — メトキシベンジノレエステル〔化合物（ 3 ) 〕の調製

2 0 0 m 1 の 4 つ口フラスコに 7 — フエニノレアセトァミドー 3 — クロロメチノレ一セフエムー 4 一力ノレボン酸 P — メトキシベンジルエステル結晶〔化合物（ 1 a ) 〕 1 0 g及びアセトン 1 0 0 m l を入れ、撹拌しながら

3 5 °Cまで加温した。この時、上記結晶の多くは溶解せずにスラリー状になった。 5 — メチルー 2 — メノレカプト — 1， 3， 4 —チアジアゾ一ル 3. 3 gを 1 N -水酸化ナトリウム水溶液 2 2. 6 m 】に溶解させた溶液を予め調製しておき、 2 0 〜 3 0分かけて滴下した。滴下終了時に反応液は、均一溶液になるカ^ 数分後にまた結晶が析出した。滴下終了 1 0分後に 0. 5 N —塩酸 4. 2 m l を反応液に加え、 1 0分間撹拌した。この反応混合液に水 8 9 m 1 を滴下しながら 5 °C以下に冷却し、 1 時間撹拌熟成した。熟成後に、 7 — フヱニルァセ卜アミド — 3 — ( 2 — メチノレ _ 1， 3, 4 —チアジアゾール一 5 ーィノレ）チオメチル一 3 — セフエム一 4 — 力ノレボン酸 p — メトキシベンジルエステル〔化合物（ 3 ) 〕の結曰を吸引濾過し、得られた結晶を冷アセトン 1 0 m I で洗浄した。該結晶を減圧下乾燥すると、標記化合物

1 1. 4 g (収率 9 5 % ) が得られた。

参考例 2

7 — アミノー 3 — （ 2 — メチノレー 1， 3， 4 — チアジアゾ一ルー 5 — ィノレ）チオメチノレ一 3 — セフエムー 4 — 力ルボン酸〔化合物（ 5 ) 〕の調製

2 0 0 m 1 の 4 つ口フラスコに m— クレゾーノレ 6 0 m 1 及び濃硫酸 0. 2 4 m 1 を入れ、 3 5 °Cに加温後に化合物（ 3 ) の結晶 1 0 gを入れて反応させた。反応温度を 3 0 〜 4 0 °Cに保ち、反応をモニタ一しながら行つた（反応時間は、約 2 〜 3 時間）。反応終了後、酢酸ブチル 2 0 0 m 1 を反応液に加え、 5 °C以下に冷却した。冷却後の反応混合液に 4 %重曹水 6 5 m l を加え、 7 — フエニノレアセトアミド一 3 — ( 2 — メチノレー 1， 3， 4 — チアジアゾーノレ一 5 — ィノレ）チオメチノレ一 3 — セフエムー 4 —カルボン酸〔化合物（ 4 ) 〕を水層へ抽出した < 同様に水 1 0 m 1 を酢酸ブチルノ m — クレゾ一ル液に加えて、再度化合物（ 4 ) を水層へ抽出した。 2 つの化合物（ 4 ) 抽出水溶液を併せて、その混合液に酢酸ブチル 3 0 0 m 1 を加え、化合物（ 4 ) 抽出水溶液を洗浄分液した。化合物（ 4 ) 抽出混合液を吸着樹脂カラム（アンノーライト A X T — 3 3 樹脂 2 5 m 1 ) で通液処理した _c 通液後、吸着樹脂カラムを水 7 5 m 1 で洗浄した。化合物（ 4 ) の処理溶液とカラム洗浄水液を併せた溶液を酵素（ベーリンガーマンハイム社製 P G A — 4 5 0 ) 4 g の入っている酵素反応器に入れ、反応温度を 2 8 °C、 p Hを 7. 7 〜 8. 1 に保持し反応を行った。 p H コントローノレは、 1 N — アンモニア水で行った。アンモニアの消費が無くなったところで反応終点を確認し、酵素を濾別、洗浄した。得られた 7 —ァミノ — 3 — （ 2 —メチル — 1， 3 , 4 —チアジアゾーノレ一 5 —ィノレ）チオメチル一 3 — セフヱム— 4 — カルボン酸〔化合物（ 5 ) 〕溶液を 5 °C以下に冷却し、 3 N _塩酸で p Hを 3. 8 に調整した。 p H調整後、 5 °C以下で 1 時間熟成し、化合物 ( 5 ) の結晶を濾過した。化合物（ 5 ) の結晶を 2 0 m 1 の冷水で洗浄し続いてァセトン 2 0 m 1 で洗浄した, 該結晶を減圧下乾燥すると、標記化合物 5. 2 gが得られた。（化合物（ 3 ) 力ヽらの収率 8 8 % )

参考例 3

セファゾリンの合成

( 1 ) 混合酸無水物の調製

1 0 0 m l の 4 つ口フラスコに 1 H—テトラゾ一ルー 1 —酢酸 3. 7 2 g及び塩化メチレン 4 0 m l を入れた。この塩化メチレン溶液にトリエチノレアミン 2. 9 4 gを入れ、一 1 0 °Cに冷却した。一 1 0 °C以下でピノくリン酸クロライド 3. 3 2 gを加えた。反応液の温度を 0 °Cに調整し、その温度で 1 時間熟成した。

( 2 ) 化合物（ 5 ) の塩化メチレン溶液の調製

1 0 0 m 1 の 4 つ口フラスコにジイソプロピルアミン 4. 3 g及び塩化メチレン 3 0 m l を入れた。この塩化メチレン溶液に化合物（ 5 ) 2. 9 4 gを入れ、溶解後 — 2 0 °C以下に冷却した。

( 3 ) セファゾリン化反応

予め調製した混合酸無水物調製溶液に、化合物（ 5 ) の塩化メチレン溶液を 2 0 〜 3 0分で、 — 2 0 °C以下で滴下した。滴下後は、冷却を止めて室温で 3 0 分撹拌した。反応終点確認後に水 6 0 m 1 を加え、セファゾリンを水抽出した。同様に塩化メチレン層に水 4 0 m 1 を加え、再度セファゾリンを水抽出した。 2つのセファゾリン抽出液を併せて水溶液の p Hを 4· 5 に調整した。その溶液に塩化メチレン 3 0 m 1 を加え、セファゾリン抽出水溶液を洗浄分液した。このセファゾリン水溶液に活性炭 1. 5 gを入れ、 1 5分間撹拌し、活性炭を濾別した。濾液に 3 N -塩酸溶液を加え、 p Hを 2 に調整し結晶を析出させ、 5 °C以下で 1 時間熟成した。熟成後セファゾリン結晶を濾過し、結晶を 2 0 m 1 の冷水で洗浄した。セファゾリン結晶を減圧下乾燥するとセファゾリン結晶が 5 . 9 2 g (収率 9 0 % ) 得られた。

Claims

請求の範囲

で表されるセファロスポリン結晶。

2 Rが p — メトキシベンジル基である請求の範囲第 1 項に記載のセファロスポリン結晶。

3 モノクロメータ一シノレクフィルタ一を通した； 1 = 1. 5 4 1 8 オングストロ一ムの銅放射線で得られる以下の X線粉末回折パターン：

d 一 I / I o _

1 2. 9 4 1 2 9 6 0. 5 5 0. 6 7

1 1. 6 7 1 1 6 9 0. 4 6 0. 5 6

9. 9 0 9 9 2 0. 0 9 0. 1 1

6. 4 6 6 4 8 0. 5 7 0. 6 9

6. 3 2 6 3 4 0. 2 2 0. 2 6

5. 8 0 5 8 2 0. 5 6 0. 6 8

4. 9 5 4 9 7 0. 4 2 0. 5 2 00 <M Ι 00 CM LO 03 o i

00 LO o o LO (M (M i o o o o o o o o o o o o o o o o

I I I I I I I I I I I I I I I

CO LO t> - CM O CD LO 00 O 00 寸 00 CD o

o 寸 o o 寸 —t 〇 o 〇 o o o o o o o o o o o o o o

CD ト CT) i— ト CD 00 o CO r— t o t— CD

O Gi 00 卜ト LO O 00 (M CM I < i 00 寸 CO O 00 00 CO O CO O 00 CO CO CO O CM (M

I I I I I I I I I I I I I I I

t LO ト OS LO CO O CO i-H LO ∞ CD 寸 o CD 00 卜 O LO LO CO CM CM t— i o 00 OO

CO CO 00 CO CO O CO CO O O O o oo

2. 6 7 - 2. 6 9 0. 1 3 0. 1 5

2. 5 9 〜 2. 6 1 0. 1 4 <— ·■ 0. 1 8

2. 5 7 〜 2. 5 9 0. 1 0 0. 1 2

2. 4 9 〜 2. 5 1 0. 0 9 0. 1 1

2. 4 8 〜 2. 5 0 0. 1 2 0. 1 4

( d は格子面間隔、 I ノ I o は相対強度を示す。 ) を有する請求の範囲第 2 項に記載のセファロスポリン結曰

4 Rがジフヱニルメチル基である請求の範囲第 1 項に記載のセファロスポリン結晶 o

5 モノクロメータ一シノレクフイノレターを通した λ

1. 5 4 1 8 オングスト口一ムの銅放射線で得られる以下の X線粉末回折パターン：

d I / ' I ο

1 4. 8 6 〜 1 4. 8 8 1. 0 0

1 3. 4 5 〜： L 3. 4 7 0. 4 9 〜 0. 5 9

8. 6 7 〜 8. 6 9 0. 0 9 〜 0. 1 1

8. 4 4 〜 8. 4 6 0. 0 9 〜 0. 1 1

8. 0 1 〜 8. 0 3 0. 1 0 〜 0. 1 2

7. 7 5 - 7. 7 7 0. 2 8 〜 0. 3 4

7. 0 7 〜 7. 0 9 0. 3 2 〜 0. 3 9

6. 7 5 〜 6. 7 7 0. 2 3 〜 0. 2 8 s一 /66 o

リ謹

CO CO O oo CD 00 CD CO CD O OO CM CD 寸 CO 寸 rH CD CO LO t CD ト CO 寸寸 CD CQ OO 寸 to n 寸 CD

O O o o o o o o o o o o o o o o o o o 〇 o o

I I I I I I I I I I I I I I I I I \ I I I I

o oo σ? CO o CM o CD 寸 t> - o LO oo CD 寸 O 寸

00 CO 寸 LO LO CD 00 寸 CO 卜 O 00 CO LO (M o o o o o o o o o o o o o o o o O o o O o o

o O CM LO CO 00 CD t o CO CM ト LO O I ト寸 LO

CD CO 寸 O o CO 卜 CO CD 寸 CO ( OS ト卜 CD CD

• •

LO LO LO CO CO CO O co

I I I I I I I I I I I I I I I X I I I I I

CO 寸 o CO CD 寸 CO 00 CM 寸 LO CO 寸 LO CO oo l 寸 CO o 00 CD 寸 CO O D CD CD O ト

LO ID LO LO 寸寸寸寸寸 00 co 00 CO 00 00

3. 5 2 〜 3. 5 4 0. 3 5 〜 0. 4 3

3. 4 5 〜 3 · 4 7 0. 4 4 〜 0. 5 4

3. 3 8 3. 4 0 0. 2 3 〜 0. 2 8

3. 3 1 3. 3 3 0. 1 9 0. 2 3

3. 2 4 〜 3. 2 6 0. 1 4 0. 1 7

3. 2 2 〜 3. 2 4 0. 2 7 0. 3 3

3. 2 0 3. 2 2 0. 3 6 0. 4 4

3. 1 1 〜 3. 1 3 0. 1 4 〜 0. 1 7

3. 0 5 3. 0 7 0. 2 2 0. 2 6

2. 9 2 2. 9 4 0. 1 0 0. 1 2

2. 8 9 2. 9 1 0. 1 2 0. 1 4

2. 7 9 2. 8 1 0. 2 2 0. 2 6

2. 6 8 2. 7 0 0. 1 9 0. 2 3

( d は格子面間隔、 I ノ I o は相対強度を示す。）を有する請求の範囲第 4項に記載のセファロスポリン結

B曰 (

で表されるセファロスポリンの油状物をアルコールを含む溶媒中で晶析させることにより、一般式

〔式中、 R は前記に同じ。〕

で表されるセファロスポリン結晶を得ることを特徴とするセファロスポリン結晶の製造法。

7 アルコールが脂肪族飽和低級アルコールである請求の範囲第 6 項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。 8 脂肪族飽和低級アルコールがメタノール、エタノール及びィソプロハ°ノールからなる群より選ばれた少なくとも 1 種である請求の範囲第 7 項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。

9 セファロスポリンの油状物を溶剤に溶解した溶液を- 冷却されたアルコール中へ添加して、セファロスポリンの結晶を析出させる請求の範囲第 6 項に記載のセファ口スポリン結晶の製造法。

1 0 冷却されたアルコールの温度が、一 2 0 〜： L 5 °C である請求の範囲第 9 項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。

1 1 冷却されたアルコールの温度カ、 0 〜 5 °Cである請求の範囲第 9項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。

1 2 セファロスポリンの油状物を溶解した溶剤とアルコールとの割合が、前者：後者 = 1 0 0 ： 1 0 0 〜

1 0 0 0 0 (重量比）である請求の範囲第 9 項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。

1 3 セファロスポリンの油状物を溶解した溶剤とアルコールとの割合が、前者：後者 = 1 0 0 ： 2 0 0 〜

3 0 0 0 (重量比）である請求の範囲第 9項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。

1 4 セファロスポリンの油状物を溶解した溶剤とアルコールとの割合が、前者：後者 = 1 0 0 : 4 0 0 〜 1 0 0 0 (重量比）である請求の範囲第 9項に記載のセファロスポリン結晶の製造法。