JPS63166839A - 純粋な結晶製品の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品分野で使われる、毒性溶媒を含まない
純粋な結晶製品を得るための新規な方法に関するもので
ある。

本発明の目的は、本発明の製造法によって得られる製品
、すなわち、従来の製品とは異なる物理化学的性質を示
す製品を提供することにもある。

〔発明の構成〕

本発明の製造法は、無定形物質や安定な結晶形とは異な
ったあまり安定でない結晶の形で得られた生成物は、別
の溶媒中に懸濁または溶解させて処理すると変換される
という原理に基づいている。

この原理は、−殺性があり、はとんどすべての分野に適
用できる。

本発明の具体的な目的は、溶媒中より結晶化され、残留
溶媒としてエタノールのみを含む純粋物質であるペニシ
リンまたはセファロスポリンの製造法を提供するもので
ある。

本発明の方法では、まず目的物を公知の方法で製造し乾
燥する。次いで、それを無水エタノールまたは含水エタ
ノールに懸濁させることにより、精製された目的物に変
換する。種々の含水率の含水エタノールに溶解させたの
ち無水エタノールで希釈することにより結晶化させるこ
とが望ましい場合もある。

処理温度は、通常、目的物によって異なる。なぜならば
、いかなる場合も、溶解と結晶化に最適な温度を選ばな
ければならず、結晶化を生じさせるとき溶液は冷却する
ほうがよいからである。

本発明の方法により毒性溶媒を含まない純粋な製品を得
るには、無定形製品を無水または含水エタノールに溶解
させ次いで結晶化させることにより、対応する結晶化製
品に変換する。

無定形製品は、凍結乾燥、高真空濃縮、噴霧乾燥、その
他公知の方法により、製造することができる。

かくして得られた目的物は、エタノールから容易に結晶
化させることができる。これにより、目的とする結晶形
と製造各工程で生じた不純物の除去が同時に達成される
。

本発明の製造法は、目的とする製品を高収率で得られる
ようにするとともに、抗生物質を沈殿させる場合によく
使われ、しかも最終製品中への残留を避けねばならない
エチルヘキサン酸ナトリウムのような異種物質の使用を
可能にし、これらの物質が精製品中に残留するのを防ぐ
。

より具体的には、公知方法で得られた目的物は、酸形の
目的物を水から抽出するのに適した水不溶性溶媒で抽出
される。この工程で、水溶性無機塩類および分解生成物
がすべて除かれる。

目的物はその後純粋な蒸留水で抽出され、次いです）　
ＩＪウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を加えてナ
トリウム塩に変換される。

ナトリウム塩の形の目的物のみを含み、あっても痕跡量
の不純物を含む水相を、次いで上述の方法（凍結乾燥、
高真空濃縮、噴霧乾燥）のいずれかにより乾燥し、無定
形の、ただし安定な粉末を得る。

得られた粉末をエタノールで、望ましくは２段階の操作
で処理し、生成物の溶解とその後の結晶化を行う。

結晶化開始前に、溶媒中に不溶性の異物があれば濾過し
てそれを除く。

結晶化工程においては、混在する不純物は結晶化しない
ため、目的物の精製が行われる。

〔実施例〕

以下に実施例を示すが、これらは用いた技術を例示する
ものであって、得られる製品の種類に関する限定を意味
するものではない。

実施例１ ６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）５０ｇを、１０
％水酸化ナトリウム溶液とともに５００讃Ｉの水に溶解
する。

透明な溶液に、アセトン３００１および炭酸ナトリウム
２０ｇを加える。次いで６−クロロフェニル−５−メチ
ル−４−イソキサゾリルクロライド６０ｇを含む無水ア
セトン溶液を加え、反応が完了するまで、混合物を１．
５時間撹拌する。その後、メチレンクロライド１０１０
０Ｏを加えて、アセトンを水から抽出する。相分離後、
有機溶媒相を廃棄し、水相にメチレンクロライド１０１
００Ｏを加える。１０％硫酸を用いて、ｐＨを徐々に２
．５に調節する。この工程では、クロキサシリン（ｃｌ
ｏｘ＆ｃｉｌｌｉｎ）が溶媒に移り、水溶性の無機塩お
よび分解生成物は水相に残る。３ＱＯｍｌの蒸留水を有
機溶媒相に加え、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調
節する。相分離が起こるので、水相を、活性炭で濾過し
てから、凍結乾燥する。目的物１０６ｇが得られ、活性
は９６％、含水率は１％以下である。得られた粉末を無
水エタノール４００ｍ１に溶解し、溶液を濾過し、フィ
ルターをエタノール５０ｍ１で洗浄する。脱イオン水１
０１を加える。

混合物を３０℃に１時間以上加熱し、次いで、１０℃に
冷却して結晶化を３時間以上続ける。混合物を濾過し、
濾過ケークを１ｏｃａｌの無水エタノールで洗浄し、真
空下、５０℃で乾燥する。含水率３．２％のクロキサシ
リンナト、リウムー水塩１０４ｇが得られ、純度は含水
物基準で９６．２％、乾量基準で９９．４％である。残
留溶媒はエタノール０．１５％である（ガスクロマトグ
ラフィーによる）。

実施例２ ６−ＡＰＡ　　５０ｇを、１０％水酸化ナトリウム溶液
とともに５００ｍ１の水に溶解する。アセトン３００ｍ
１を加え、次いで、１０分を要して、アセトン５００ｍ
１に溶かした２、６−シクロロフエニルー５−メチル−
４−イソキサゾリルクロライド７４ｇを加える。ｐＨを
２．１以下に保ちながら、混合物を１．５時間反応させ
る。メチレンクロライド５００ｍ１を加え、混合物を５
分間撹拌し、次いで有機溶媒相と水相を分離する。有機
溶媒相を水５００１で２回洗浄してアセトンを除き、次
いで蒸留水１０００＋１を加え、水酸化ナトリウム溶液
でｐＨを７に調節する。２相を分離した後、水相を活性
炭で濾過して着色を除いてから、２５°Ｃ以下の温度で
、真空下で濃縮乾固する。乾燥した目的物を無水エタノ
ール５００１に投入する。混合物を、最初の工程による
被処理原料がすべて白色結晶に変換されるまで、４時間
撹拌する。

得られた混合物を濾過し、１００＋１の無水エタノール
で洗浄し、溶媒が完全に除去されるまで、真空下５０℃
で乾燥する。

含水率３．５％、溶媒含有率０．１％以下のジクロキサ
シリンナトリウム−水塩１０８ｇが得られ、純度は含水
物基準で９６％、乾量基準で９９．９％である。

実施例３ 約１．４％の酢酸エチルを含む純度９７．２％（乾量基
準）のフルクロキサシリン（ｆｌｉｅｌｏｘｍｃｉｌｌ
ｉａ）ナトリウム１００ｇを蒸留水４００１に溶解する
。

次いで溶液を噴霧乾燥して、含水率２％未満の無定形粉
末を得る。

上記粉末を９５％エタノール３００１に懸濁させる。０
℃に冷却してゆっくり撹拌しながら、結晶化を進める。

生成物を濾過し、９５％エタノール１００ｍ１で洗浄し
、真空下で乾燥する。結晶製品９６ｇが得られ、含水率
は３．５％、純度は含水物基準で９６．２％、乾量基準
で９９．７％である。残留溶媒はエタノールだけで、そ
の量は０．１％未満である。

実施例４ 常法により得られたフルクロキサシリン１００ｇを無水
エタノール４００１に徐々に加える。

添加する過程で、上記ツルクロキサシリンの変換が起こ
り、含まれていた溶媒および不純物が溶解する。濾過後
、エタノール５００ｍ１で洗浄し、真空下、５０℃で乾
燥する。製品９７ｇが得られ、含水率は３．３％、純度
は９６．６％であり、溶媒のエタノールの含有率は０．
１％未満である。

実施例５ 水２００ｍ１およびエタノール２００１の混合液に、結
晶化母液を濃縮乾固して得られた粗オキサシリンナトリ
ウム１００ｇを溶解する。溶液を濾過し、濾液に無水エ
タノール２０００ｍ１を徐々に加える。０°Ｃに冷却し
ながら、４時間結晶化を進める。

混合物を濾過し、フィルターケークを９５％エタノール
２００１で洗浄し、恒量に達するまで、真空中で乾燥す
る。製品９２ｇが得られ、含水率３．８％、純度９６％
、乾量基準純度９９．８％、溶媒含有率０．２％未満で
ある。

実施例６ セフオドキシム（ｃｅｆｏｔｏｘｉｍｅ）　１００　ｇ
を酢酸エチル２１＋に溶解する。着色を除去するため、
溶液を活性炭５ｇで処理する。水１０１００Ｏを加え、
重炭酸ナトリウムでｐＨを６．８に調節する。２相を分
離し、水相を凍結乾燥し、含水率０．５％未満の乾燥物
を得る。

得られた固形物を、−３０℃で無水エタノール８００ｍ
１に懸濁させる。完全に溶解するまで混合物を撹拌し、
溶液を一過し、フィルターを、−３０℃で、無水エタノ
ール２００ｍ１で洗浄する。

次いで溶液を速やかに１５°Ｃまで加熱し、結晶化が完
結するまで４時間撹拌し、０℃に冷却し、２時間撹拌し
、その後、０℃で目的物を濾過しさらに無水エタノール
２００１で洗浄する。

純度９６％の精製品９０ｇが得られた。

実施例７ 凍結乾燥によって得られたセファロチンナトリウム１０
０ｇを無水エタノール５００ｍ１に懸濁させる。この懸
濁液を、セファロチンの変換が完了するまで２０℃で１
時間撹拌する。目的物を一過し、無水エタノール１００
ｍ１で洗浄し、真空下、４０００で乾燥した。精製品９
７ｇが得られ、純度（乾量基準）は９８％、乾燥減量は
０．５％未満である。

実施例８ 対応する酸を凍結乾燥して得られたセファゾリンナトリ
ウム１００ｇを、水−エタノール混合液３００１に溶解
する。濾液に１５００ｍｌの無水エタノールを加え、混
合液を０℃に冷却し、４時間ゆっくり撹拌し、結晶化し
た目的物を得る。目的物を濾過し、無水エタノール２０
０ｍ１で洗浄し、５０°Ｃの真空下、恒量になるまで乾
燥する。

純度９６％の製品が得られ、含水率は３．２％、乾量基
準純度は９９．２％である。

実施例９ 噴霧乾燥したセフロキシム（ｃｓｆｕｒｏｘｉｍｅ）　
＋　トリウム１００ｇを一２０℃でエタノール１５００
鳳ｌに溶解し、溶液を濾過し、徐々に２０°Ｃまで加熱
する。２時間結晶化を進めたのち、混合物をＯｏＣに冷
却し、濾過し、フィルターケークを無水エタノール３０
０１で洗浄する。

生成物を真空下に濾過し、恒量になるまで乾燥する。

含水率２．８％、純度が含水物基準で９６．８％、乾量
基準で９９．６％、溶媒含量０．２％未満の製品が得ら
れた。

以上 出願人　ボンファンチ　ジョｌ←ノニ　１代理人　弁理
士　有賀三幸１　、、・ −−一□−

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）無定形もしくは不安定な結晶の状態にある目的物
   を、不溶性の不純物を除去し、目的物を純粋な結晶形で
   沈殿させるために、無水エタノールまたは含水エタノー
   ルで１段または２段の操作により処理することを特徴と
   する純粋な結晶製品の製造法。
2. （２）公知の方法により得られた不安定な結晶形のペニ
   シリンまたはセファロスポリンからなる群から選ばれた
   出発物質を乾燥し、目的物の溶解温度と結晶化温度との
   間の温度において無水エタノールまたは含水エタノール
   で処理し、結晶化溶液を冷却して目的物を純粋な結晶形
   で得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製
   造法。
3. （３）公知の方法により調製された無定形のペニシリン
   またはセファロスポリンからなる群から選ばれた出発物
   質を乾燥し、目的物の溶解温度と結晶化温度との間の温
   度において２段の操作によりエタノールで処理し、結晶
   化溶液を冷却して目的物を純粋な結晶形で分離すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。
4. （４）不溶性不純物を除去するため、結晶化に先立って
   目的物のエタノール溶液を濾過することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の製
   造法。
5. （５）特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに
   記載の製造法により得られた純粋な結晶形のペニシリン
   。
6. （６）特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに
   記載の製造法により得られた純粋な結晶形のセファロス
   ポリン。