CN1237181A - 头孢菌素晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种在经济贮存条件下长期极其稳定的头孢菌素晶体。本发明的该头孢菌素晶体可通过使油状的头孢菌素在含醇溶剂中结晶而获得。
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素晶体及其制法。
背景技术
由下式
其中R为对甲氧基苄基或二苯基甲基，
所代表的头孢菌素是已知的用于合成各种抗生素如头孢唑啉的重要的中间体化合物。
头孢唑啉是当今仍广泛使用的抗生素，其由下式表示：
(参见Katsuharu Sakai的“Saishin Koseibusshitsu Yoran”，第59页)。
由式(1)所示的头孢菌素习惯上通过(例如)日本专利公报No.41153/1989所披露的方法制备而得。在该方法中，所需的头孢菌素化合物只能以油状的形式得到，尽管经过了硅胶柱纯化。
因为在式(1)所示的头孢菌素的分子中具有一个反应活性的氯原子，它使油状的头孢菌素不稳定的。例如，当在室温下贮存时，它释放出使其自身降解加速的盐酸，从而导致质量劣化。因此，需要提供一种在适度条件下在相对较长的一段时间内稳定存在的头孢菌素。
本发明的公开
本发明的目的之一在于提供一种在经济的贮存条件下在较长的时间内高度稳定的头孢菌素。
本发明的另一目的在于提供一种在适度条件下在长时间内可稳定存在的晶体形式的头孢菌素。
本发明的再一个目的在于提供制备上述头孢菌素晶体的方法。
本发明的其它特征将由下文的描述而显而易见。
本发明的发明人为实现上述目的做了深入的研究，并且发现晶体形式的稳定的头孢菌素可通过在含醇的溶剂中使油状头孢菌素结晶来得到。本发明是基于这一新的发现而完成的。
本发明提供了由式(1)所示的头孢菌素晶体。
本发明还提供了制备头孢菌素晶体的方法，该方法包括在含醇的溶剂中使下式所示的油状头孢菌素结晶的步骤，
其中R如上文所定义。
本发明的头孢菌素晶体不易于变质，因为即使将它们在室温下贮存很长的时间，它们也不释放出加速其自身降解的盐酸。因此，本发明的头孢菌素晶体在经济的贮藏条件下在长时间内是高度稳定的，并可在适度的条件下对其进行处置。
具体讲来，本发明提供了由下式(1a)所代表的头孢菌素晶体和由下式(1b)
所代表的头孢菌素晶体。
式(1a)所示的头孢菌素晶体是白色结晶，其特征在于具有下表所列的X-射线粉末衍射图谱，该图谱是由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的。
d I/I0
12.94-12.96 0.55-0.67
11.67-11.69 0.46-0.56
9.90-9.92 0.09-0.11
6.46-6.48 0.57-0.69
6.32-6.34 0.22-0.26
5.80-5.82 0.56-0.68
4.95-4.97 0.42-0.52
4.72-4.74 0.63-0.77
4.65-4.67 0.65-0.79
4.50-4.52 0.60-0.74
4.43-4.45 0.28-0.34
4.28-4.30 0.50-0.62
4.16-4.18 1.00
4.04-4.06 0.23-0.28
3.97-3.99 0.15-0.19
3.85-3.87 0.67-0.81
3.77-3.79 0.42-0.52
3.69-3.71 0.13-0.15
3.55-3.57 0.06-0.08
3.53-3.54 0.05-0.07
3.44-3.46 0.49-0.59
3.36-3.38 0.18-0.22
3.28-3.30 0.13-0.15
3.21-3.23 0.18-0.22
3.19-3.21 0 14-0.17
3.15-3.17 0.18-0.22
3.08-3.10 0.16-0.20
2.89-2.91 0.20-0.24
2.84-2.86 0.09-0.11
2.67-2.69 0.13-0.15
2.59-2.61 0.14-0.18
2.57-2.59 0.10-0.12
2.49-2.51 0.09-0.11
2.48-2.50 0.12-0.14
其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
式(1b)所示的头孢菌素晶体是白色结晶，其特征在于具有下表所列的X-射线粉末衍射图谱，该图谱是由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的。
d I/Io
14.86-14.88 1.00
13.45-13.47 0.49-0.59
8.67-8.69 0.09-0.11
8.44-8.46 0.09-0.11
8.01-8.03 0.10-0.12
7.75-7.77 0.28-0.34
7.07-7.09 0.32-0.39
6.75-6.77 0.23-0.28
5.88-5.90 0.11-0.13
5.59-5.61 0.84-0.99
5.44-5.46 0.30-0.36
5.30-5.32 0.48-0.58
5.03-5.05 0.59-0.72
4.96-4.98 0.18-0.22
4.86-4.88 0.50-0.62
4.74-4.76 0.62-0.76
4.63-4.65 0.32-0.39
4.58-4.60 0.40-0.48
4.47-4.49 0.39-0.47
4.42-4.44 0.54-0.66
4.34-4.36 0.27-0.33
4.20-4.22 0.70-0.86
4.15-4.17 0.35-0.43
4.09-4.11 0.48-0.58
3.93-3.95 0.86-0.99
3.74-3.76 0.34-0.42
3.69-3.71 0.54-0.66
3.65-3.67 0.20-0.24
3.62-3.64 0.14-0.18
3.73-3.75 0.20-0.24
3.52-3.54 0.35-0.43
3.45-3.47 0.44-0.54
3.38-3.40 0.23-0.28
3.31-3.33 0.19-0.23
3.24-3.26 0.14-0.17
3.22-3.24 0.27-0.33
3.20-3.22 0.36-0.44
3.11-3.13 0.14-0.17
3.05-3.07 0.22-0.26
2.92-2.94 0.10-0.12
2.89-2.91 0.12-0.14
2.79-2.81 0.22-0.26
2.68-2.70 0.19-0.23
其中d为晶面间距，而I/I0为相对强度。
本发明的头孢菌素晶体可通过使式(1)所示的油状头孢菌素在含醇的溶剂中结晶来获得。具体地讲，可通过将油状的头孢菌素溶解在溶剂中并将该溶液加入到醇中以使结晶析出而将所述头孢菌素晶体制备出来。
用于溶解式(1)所示油状头孢菌素的溶剂可以是能溶解油状头孢菌素并与醇互溶的任何常规溶剂。这种溶剂的例子包括酰胺溶剂如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，醚溶剂如二噁烷和四氢呋喃。对欲在溶剂中溶解的油状头孢菌素的量是没有限制。
可使用各种各样的醇，其中饱和的低级脂族醇是优选的，而甲醇、乙醇、异丙醇等是特别优选的。
本发明中所采用的醇可以含有水。基于醇和水的总量计，水含量通常为50％或更低，优选为30％或更低。
当将油状头孢菌素溶于溶剂而得的溶液加入到醇中时，所用的醇的量不受限制，只要头孢菌素晶体能够析出即可。然而，对100重量份的溶剂而言，所用的醇量通常为100-10000重量份，优选为200-3000重量份，更优选为400-1000重量份。
在将溶液加入到醇中之前最好将所用的醇冷却。被冷却的醇的温度通常为约-20至约15℃，优选为0至5℃。将溶液加入未被冷却的醇中导致高度极性的成分产生，所述极性成分为式(1)所示的头孢菌素的3′-位上的氯原子由于与醇发生了反应而已被烷氧基取代了；或者导致各种的降解产物产生，其中式(1)所示的头孢菌素的内酰胺环被打开了。结果是难于以高产率地获得式(1)所示的头孢菌素晶体。相反，采用被冷却的醇则可抑制上述高度极性成分的产生，所述极性成分为式(1)所示头孢菌素的3′-位上的氯原子由于与醇发生了反应已被烷氧基取代了；或者抑制各种降解产物的产生，其中式(1)所示的头孢菌素的内酰胺环被打开了。结果，可以取得显著的效果，即，可以高产率地得到式(1)所示的头孢菌素晶体。这一点可由下文的比较试验例1和2而易而易见。
可用常规方法对所获得的头孢菌素晶体进行分离和纯化。例如，可对所述头孢菌素晶体通过过滤进行分离并干燥。过滤和干燥可按任何常规方法进行，而没有什么限制。过滤方法的例子包括常压过滤、加压过滤和离心。干燥方法的例子包括强制空气干燥、盘架干燥和减压干燥。进行干燥时的温度通常为15-60℃。所述的干燥尤其优选在约25-45℃于减压下进行。
本发明的头孢菌素晶体可用于合成可用作抗生素的头孢唑啉，即，通过(例如)下文反应路线-1所描述的方法进行：
实施本发明的最佳方式：
以下实施例、比较试验例和参考例对本发明做了更一步的说明。实施例1
将600毫升甲醇置于1升的茄子型烧瓶内，将之冷却至3℃。另外，通过将120克油状的7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-[6-氧-1-硫-5-氮杂双环[4.2.0]八-3-烯](以下简称为“cephem”)-4-羧酸对甲氧基苄酯溶于120毫升二甲基甲酰胺中而制成溶液。将所得的二甲基甲酰胺溶液滴加到已彻底冷却的甲醇中。对该混合物搅拌30分钟以使7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯结晶析出。所形成的结晶析出物通过减压过滤收集，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到102克7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯晶体(化合物(1a))。
下文所列是所获得的晶体的NMR波谱和X-射线粉末衍射图谱，所述X-射线粉末衍射图谱是由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的。
1H-NMR(CDCl3)δppm；
3.41(d,J=18Hz,1H),
3.60(d,J=18Hz,1H),
3.60(d,J=16Hz,1H),
3.67(d,J=16Hz,1H),
3.80(s,3H),
4.39(d,J=12Hz,1H),
4.50(d,J=12Hz,1H),
4.92(d,J=5Hz,1H),
5.20(d,2H),
5.82(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H),
6.08(d,J=9Hz,1H),
6.86-7.40(m,9H)X-射线粉末衍射图谱
d I/I0
12.95 0.61
11.68 0.51
9.91 0.10
6.47 0.63
6.33 0.24
5.81 0.62
4.96 0.47
4.73 0.70
4.66 0.72
4.51 0.67
4.44 0.31
4.29 0.56
4.17 1.00
4.05 0.25
3.98 0.17
3.86 0.74
3.78 0.47
3.70 0.14
3.56 0.07
3.54 0.06
3.45 0.54
3.37 0.20
3.29 0.14
3.22 0.20
3.20 0.15
3.16 0.20
3.09 0.18
2.90 0.22
2.85 0.10
2.68 0.14
2.60 0.16
2.58 0.11
2.50 0.10
2.49 0.13其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
实施例2
将600毫升甲醇和90毫升水置于1升的茄子型烧瓶内，将之冷却至3℃。另外，通过将120克油状的7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸二苯基甲酯溶于120毫升二甲基甲酰胺中而制成溶液。将所得的二甲基甲酰胺溶液滴加到已彻底冷却的甲醇/水混合物中。对所得混合物搅拌30分钟以使7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸二苯基甲酯结晶析出。所形成的结晶析出物通过减压过滤收集，用甲醇洗涤，并减压干燥，得到96克7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸二苯基甲酯晶体。
下文所列是所获得的晶体的NMR波谱和X-射线粉末衍射图谱，所述X-射线粉末衍射图谱是由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的。
1H-NMR(CDCl3)δppm；
3.40(d,J=18Hz,1H),
3.55(d,J=18Hz,1H),
3.59(d,J=16Hz,1H),
3.66(d,J=16Hz,1H),
4.36(s,12H),
4.95(d,J=5Hz,1H),
5.85(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H),
6.34(d,J=9Hz,1H),
6.95(s,1H),
7.23-7.44(m,15H)X-射线粉末衍射图谱
d I/I0
14.87 1.00
13.46 0.54
8.68 0.10
8.45 0.10
8.02 0.11
7.76 0.31
7.08 0.35
6.76 0.25
5.89 0.12
5.60 0.93
5.45 0.33
5.31 0.53
5.04 0.65
4.97 0.20
4.87 0.56
4.75 0.69
4.64 0.35
4.59 0.44
4.48 0.43
4.43 0.60
4.35 0.30
4.21 0.78
4.16 0.39
4.10 0.53
3.94 0.96
3.75 0.38
3.70 0.60
3.66 0.22
3.63 0.16
3.74 0.22
3.53 0.39
3.46 0.49
3.39 0.25
3.32 0.21
3.25 0.15
3.23 0.30
3.21 0.40
3.12 0.15
3.06 0.24
2.93 0.11
2.90 0.13
2.80 0.24
2.69 0.21
其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
最后，在结晶条件下测试化合物(1a)的稳定性。该结果示于下文的比较测试例1和2中。比较测试例1
将200毫克油状7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯溶解于0.2毫升二甲基甲酰胺中。将该溶液倾入预先已冷却至3℃的1毫升甲醇中以使结晶析出。对该混合物在3-5℃下搅拌20小时。然后，加入乙酸乙酯/水混合物来溶解所析出的晶体，并对所得溶液进行萃取。有机层以硫酸钠干燥。对所得的溶液进行过滤，减压浓缩所得的滤液。以硅胶色谱(Wako胶C-200，苯/乙酸乙酯=4/1)纯化所得的浓缩物，得到197毫克油状的7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯(产率：99％)。比较测试例2
将200毫克油状7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯溶解于0.2毫升二甲基甲酰胺中。将该溶液倾入1毫升甲醇中以使结晶析出。对该混合物在30-35℃下搅拌20小时。然后，加入乙酸乙酯/水混合物来溶解所析出的晶体，并对所得溶液进行萃取。有机层以硫酸钠干燥。对所得溶液进行过滤，减压浓缩所得的滤液。对所得产物的薄层色谱和NMR波谱分析表明：除了有所需的7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯生成外，还有各种化合物产生。
例如，所得产物的薄层色谱(条件为：由Merk铺制的60F254(Merk)TLC硅胶板；苯/乙酸乙酯=4/1)在对应于7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯(化合物1(a))的区域(Rf=0.46)、对应于7-苯基乙酰氨基-3-甲氧基甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯(化合物A)的区域(Rf=0.33)和对应于化合物(1a)的分解产物的区域(Rf=0，在起点附近)显色。因此，证明了有化合物(1a)、化合物A和化合物(1a)的分解产物存在。
然后，上文所述的经减压浓缩过的滤液以硅胶柱色谱(Wako胶C-200，苯/乙酸乙酯=4/1)纯化，得到17毫克高度极性的成分，即，化合物A(产率为9％)以及141毫克化合物(1a)晶体(产率为71％)。
化合物(1a)降解产物的存在也得到证实。NMR波谱的分析揭示对应于内酰胺环的峰没有了，这一点表明降解产物是各种化合物的混合物，其中化合物(1a)中的内酰胺环已被打开。
在下文的参考例中，头孢唑啉是从头孢菌素晶体(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯晶体)制备而得。参考例1
7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)甲硫基-3-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯(化合物(3))的制备
将10克7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯晶体(化合物(1a))和100毫升丙酮置于200毫升的4颈烧瓶中，并边搅拌边加热至35℃。大多数的晶体并不溶解但形成了浆状物。在20-30分钟的时间内将事先制备好的3.3克5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑溶于22.6毫升1N氢氧化钠的水溶液而得的溶液滴加至上述混合物中。当滴加结束时，反应混合物是均匀的。然而，在几分钟后就有晶体析出。滴加结束后10分钟，加入4.2毫升0.5N盐酸至反应混合物中，接着进行10分钟的搅拌。将所得的反应混合物冷却至5℃或更低，与此同时逐滴加入89毫升的水。使所得反应混合物在搅拌下熟化1小时。熟化后，通过空吸过滤来收集7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)甲硫基-3-cephem-4-羧酸对甲氧基苄酯(化合物(3))晶体，用冷却丙酮10毫升洗涤并减压干燥之，得到11.4克标题化合物(产率为95％)。参考例2
7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)甲硫基-3-cephem-4-羧酸(化合物(5))的制备
将60毫升间甲苯酚和0.24毫升浓硫酸置于200毫升的4颈烧瓶中，并将之加热至35℃。接着，加入10克化合物(3)的晶体，并使它们反应。在反应进行期间维持反应温度为30-40℃，并对反应进行监测。反应时间为约2-3小时。反应结束后，向反应混合物中加入乙酸丁酯200毫升，然后使反应混合物冷却至5℃。冷却后，向上述反应混合物中加入65毫升4％的碳酸氢钠水溶液，将7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)甲硫基3-cephem-4-羧酸(化合物(4))萃取进水层。另外，再向乙酸丁酯/间甲苯酚的混合物中加入10毫升的水，将化合物(4)萃取进水层。将含有被萃取化合物(4)的两批水溶液混合在一起，并向该含被萃取化合物(4)的水溶液混合物中加入300毫升的乙酸丁酯以进行洗涤，然后进行分离。使该溶液混合物通过吸附树脂柱(25毫升的AmberliteAXT-33树脂)。用75毫升的水洗涤该吸附树脂柱。将经上述处理的化合物(4)溶液的混合物和通过洗涤吸附树脂柱而得的液体置于含有4克酶(PGA-450,Bellinger-Mannheim的产品)的酶反应器中，在28℃和pH7.7-8.1的条件下进行反应。用1N的氨水对pH值进行调节。由氨水的消耗终止来确证反应的完成。过滤除去酶，并对反应产物进行洗涤。将所得的7-氨基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)甲硫基-3-cephem-4-羧酸(化合物(5))溶液冷却至5℃或更低，并用3N的盐酸调节其pH至3.8。调节pH值后，使该溶液在5℃或以下熟化1小时。然后，过滤收集化合物(5)的晶体，相继地用20毫升的冷水和20毫升的丙酮洗涤该晶体，并减压干燥之，得到5.2克标题化合物(从化合物(3)制备的产率为88％)。参考例3头孢唑啉的合成
(1)酸酐混合物的制备
将3.72克1H-四唑-1-乙酸和40毫升的二氯甲烷置于100毫升的4颈烧瓶中。向该二氯甲烷溶液中加入2.94克三乙胺，将所得混合物冷却至-10℃。在-10℃或以下，加入3.32克新戊酸氯，然后将反应混合物调节至0℃并在该温度下熟化1小时。
(2)化合物(5)的二氯甲烷溶液的制备
将4.3克的二异丙胺和30毫升的二氯甲烷置于100毫升的4颈烧瓶中。向该二氯甲烷溶液中加入2.94克化合物(5)并使之溶解，将所得溶液冷却至-20℃或更低。
(3)制备头孢唑啉的反应
在20-30分钟的时间内，在-20℃或以下将化合物(5)的二氯甲烷溶液滴加至如上制备的酸酐混合物中。滴加后，停止冷却，并在室温下搅拌该混合物达30分钟。确认反应的完成，并加入60毫升的水以进行头孢唑啉的萃取。另外，再将40毫升的水加入二氯甲烷层中再次萃取头孢唑啉。将含头孢唑啉萃取物的两批溶液混合在一起，并将所得的水溶液的pH调节至4.5。向溶液中加入30毫升的二氯甲烷以洗涤头孢唑啉萃取物，然后进行分离。将1.5克的活性炭加入到该头孢唑啉的溶液中，接下来进行15分钟的搅拌。此后，将活性炭过滤除去。为使晶体析出，用3N的盐酸溶液将滤液的pH调节至2，并在5℃或以下使滤液熟化1小时。熟化后，过滤收集头孢唑啉晶体，并用20毫升冷水洗涤该晶体，减压干燥后得到5.92克头孢唑啉晶体(产率为90％)。
Claims (14)
1．由下式所代表的头孢菌素晶体，
其中R为对甲氧基苄基或二苯基甲基。
2．如权利要求1所述的头孢菌素晶体，其中R代表对甲氧基苄基。
3．如权利要求2所述的头孢菌素晶体，该晶体具有下列X-射线粉末衍射图谱，该图谱由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的：
d - I/I0
12.94-12.96 0.55-0.67
11.67-11.69 0.46-0.56
9.90-9.92 0.09-0.11
6.46-6.48 0.57-0.69
6.32-6.34 0.22-0.26
5.80-5.82 0.56-0.68
4.95-4.97 0.42-0.52
4.72-4.74 0.63-0.77
4.65-4.67 0.65-0.79
4.50-4.52 0.60-0.74
4.43-4.45 0.28-0.34
4.28-4.30 0.50-0.62
4.16-4.18 1.00
4.04-4.06 0.23-0.28
3.97-3.99 0.15-0.19
3.85-3.87 0.67-0.81
3.77-3.79 0.42-0.52
3.69-3.71 0.13-0.15
3.55-3.57 0.06-0.08
3.53-3.54 0.05-0.07
3.44-3.46 0.49-0.59
3.36-3.38 0.18-0.22
3.28-3.30 0.13-0.15
3.21-3.23 0.18-0.22
3.19-3.21 0 14-0.17
3.15-3.17 0.18-0.22
3.08-3.10 0.16-0.20
2.89-2.91 0.20-0.24
2.84-2.86 0.09-0.11
2.67-2.69 0.13-0.15
2.59-2.61 0.14-0.18
2.57-2.59 0.10-0.12
2.49-2.51 0.09-0.11
2.48-2.50 0.12-0.14其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
4．如权利要求1所述的头孢菌素晶体，其中R代表二苯基甲基。
5．如权利要求4所述的头孢菌素晶体，该晶体具有下列X-射线粉末衍射图谱，该图谱由λ=1.5418的铜射线穿过单色仪丝滤器而获得的：
d I/I0
14.86-14.88 1.00
13.45-13.47 0.49-0.59
8.67-8.69 0.09-0.11
8.44-8.46 0.09-0.11
8.01-8.03 0.10-0.12
7.75-7.77 0.28-0.34
7.07-7.09 0.32-0.39
6.75-6.77 0.23-0.28
5.88-5.90 0.11-0.13
5.59-5.61 0.84-0.99
5.44-5.46 0.30-0.36
5.30-5.32 0.48-0.58
5.03-5.05 0.59-0.72
4.96-4.98 0.18-0.22
4.86-4.88 0.50-0.62
4.74-4.76 0.62-0.76
4.63-4.65 0.32-0.39
4.58-4.60 0.40-0.48
4.47-4.49 0.39-0.47
4.42-4.44 0.54-0.66
4.34-4.36 0.27-0.33
4.20-4.22 0.70-0.86
4.15-4.17 0.35-0.43
4.09-4.11 0.48-0.58
3.93-3.95 0.86-0.99
3.74-3.76 0.34-0.42
3.69-3.71 0.54-0.66
3.65-3.67 0.20-0.24
3.62-3.64 0.14-0.18
3.73-3.75 0.20-0.24
3.52-3.54 0.35-0.43
3.45-3.47 0.44-0.54
3.38-3.40 0.23-0.28
3.31-3.33 0.19-0.23
3.24-3.26 0.14-0.17
3.22-3.24 0.27-0.33
3.20-3.22 0.36-0.44
3.11-3.13 0.14-0.17
3.05-3.07 0.22-0.26
2.92-2.94 0.10-0.12
2.89-2.91 0.12-0.14
2.79-2.81 0.22-0.26
2.68-2.70 0.19-0.23其中d为晶面间距，I/I0为相对强度。
6．制备下式所代表的头孢菌素晶体的方法，
其中R为对甲氧基苄基或二苯基甲基，该方法包括使下式所示的油状头孢菌素在含醇的溶剂中结晶析出的步骤，
其中R如上所定义。
7．如权利要求6所述制备头孢菌素晶体的方法，其中所述的醇是饱和的低级脂族醇。
8．如权利要求7所述制备头孢菌素晶体的方法，其中所述的饱和的低级脂族醇是选自由甲醇、乙醇、异丙醇所组成的组中的至少一种醇。
9．如权利要求6所述制备头孢菌素晶体的方法，其中将油状头孢菌素溶于溶剂中而得的溶液加入到冷却的醇中以使头孢菌素晶体析出。
10．如权利要求9所述制备头孢菌素晶体的方法，其中所述冷却的醇的温度为-20至15℃。
11．如权利要求9所述制备头孢菌素晶体的方法，其中所述冷却的醇的温度为0至5℃。
12．如权利要求9所述制备头孢菌素晶体的方法，其中用于溶解油状头孢菌素的溶剂与醇的重量的比为100∶100至100∶10000。
13．如权利要求9所述制备头孢菌素晶体的方法，其中用于溶解油状头孢菌素的溶剂与醇的重量的比为100∶200至100∶3000。
14．如权利要求9所述制备头孢菌素晶体的方法，其中用于溶解油状头孢菌素的溶剂与醇的重量的比为100∶400至100∶1000。
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