WO1998046980A1 - Verfahren und vorrichtung zur ermittlung des klebeverhaltens von haftklebenden flächengebilden auf der haut von mensch oder säugetier - Google Patents

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WO1998046980A1
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adhesive
tts
carrier film
test cell
skin
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PCT/EP1998/001869
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Stefan Bracht
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N19/00—Investigating materials by mechanical methods
    • G01N19/04—Measuring adhesive force between materials, e.g. of sealing tape, of coating
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2203/00—Investigating strength properties of solid materials by application of mechanical stress
    • G01N2203/0001—Type of application of the stress
    • G01N2203/0005—Repeated or cyclic
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    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2203/00—Investigating strength properties of solid materials by application of mechanical stress
    • G01N2203/0014—Type of force applied
    • G01N2203/0016—Tensile or compressive
    • G01N2203/0019—Compressive

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for determining the adhesive behavior of pressure-sensitive adhesive fabrics such as medical adhesive tape and in particular pressure-sensitive adhesive application systems such as transdermal therapeutic systems (TTS) on the skin of humans or mammals.
  • pressure-sensitive adhesive fabrics such as medical adhesive tape
  • pressure-sensitive adhesive application systems such as transdermal therapeutic systems (TTS) on the skin of humans or mammals.
  • the temporary connection by means of PSA covers a period of a few hours to 14 days.
  • skin also includes the mucous membrane of the upper airways, the eye and the genital organs.
  • pressure-sensitive adhesive application systems which are to be understood as medicinal forms which release one or more active substances or test substances primarily from an adhesive layer to the skin or through this to the body.
  • such systems can also be used to absorb chemical substances from the body through the skin.
  • Such an application is useful for diagnostic purposes or for detoxification.
  • the method and the device according to the invention relates to transdermal therapeutic systems (TTS) for the controlled, long-term delivery of one or more active ingredients to the skin. The distribution of these active ingredients can remain local or extend to the entire organism of the carrier.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • TTS are well known in the pharmaceutical industry and in large numbers on the market.
  • the invention is particularly suitable as a means of researching the pressure-sensitive adhesive of such products on the skin, especially when worn for a long time.
  • contour-fit means that edge detachment of the TTS from the skin is avoided.
  • this layer can contain active ingredients and also contain pharmaceutical adjuvants that promote skin permeation of the active ingredient.
  • the adhesive behavior of the layer is influenced to a greater or lesser extent by the type and amount of the active ingredients or auxiliaries contained. Any additional layers of the system can also change the condition of the adhesive layer on the skin by absorbing or releasing substances.
  • TTS skin exudates
  • skin exudates include the secretion of gaseous water (perspiration), liquid water (sweat), salts (sweat) and fatty substances (sebum).
  • sweat gaseous water
  • sweat liquid water
  • salts sweat
  • fatty substances sebum
  • TTS internal structure of a TTS can change significantly and unexpectedly due to the release of individual components to the application site with regard to cohesion, shear strength and adhesive strength.
  • the setting of optimal adhesive properties is a task which mainly affects the formulation of the adhesive layer and is also highly dependent on the internal and external structure of the TTS.
  • the associated variability makes the generalization of successful formulations largely impossible.
  • a more or less complex optimization of the adhesive properties is required for each new TTS.
  • TTS in development are advantageously tested under real conditions on humans or animals.
  • such examinations require a very high financial outlay because of the often medicinal product status of a clinical study as well as the number of individuals statistically required for clear statements.
  • Experience has shown that the optimization of adhesive properties is also a process that has to be repeated several times in the course of product maturation.
  • TTS adhesive strength
  • the tests can be carried out in a wide range by varying parameters such as the nature of test surfaces and the temperature and humidity.
  • the individual tests only physically reflect a fraction of the dynamic stress process on the skin.
  • an exchange of substances between the system and the carrier is difficult or impossible to simulate.
  • the mechanical loads are one-sided and practically always aim at an extreme load on the adhesive that is not common on the skin.
  • these methods are primarily suitable as a means of quality control in ensuring the uniformity of a product and less for optimizing its properties in the development phase.
  • the physico-chemical affinity of an adhesive to the application surface can be determined, but the mechanical properties, such as the ability to adapt quickly to a rough surface, are completely ignored.
  • the methods of rheology and dynamic mechanical analysis are aimed in particular at the mechanical, internal properties of the adhesive.
  • DMA dynamic mechanical analysis
  • investigations on thin adhesive layers under the influence of torsional forces can be carried out.
  • the type of torsion load as well as the temperature and humidity during the test can be varied within wide limits.
  • torsional forces bending, stretching and compressive forces are also allowed to act on a test material.
  • the invention is based on the object of specifying a method and a test apparatus which make it possible to test the pressure-sensitive adhesive behavior of fabrics on human or animal skin under realistic conditions and to determine the pressure-sensitive adhesive formulations which are optimal for this purpose for each active substance composition.
  • a part is understood to be a flat section separated from the TTS, the layer structure of which is identical to the TTS.
  • a part can also be a flat structure that only partially matches the TTS in terms of its layer structure, the outer shape of which is congruent with or different from the TTS.
  • the TTS and any part thereof to be tested have an identically formulated pressure-sensitive adhesive layer and at least one further layer which may differ from one another.
  • the term TTS also includes parts of a TTS as defined above.
  • the TTS to be tested is first glued onto a piece of a film-shaped, elastic carrier.
  • the TTS has a smaller area than the carrier and is glued on in such a way that there is a distance to its edge on all sides.
  • the carrier is placed together with the TTS in the manner of a separating membrane between two half-shell elements.
  • the two half-shell elements are congruent along their edge and join together to define a defined interior, in principle similar to the shells of a walnut.
  • the halves of each enclosed volumes can be the same size or differ from one another.
  • the two shells are held firmly and contiguously against one another by suitable devices.
  • the carrier with the TTS is fixed wrinkle-free, planar and at most slightly pre-stretched between the halves. This device is referred to below as a "test cell”.
  • the TTS lies completely inside the test cell and keeps a safe distance from its wall on all sides.
  • This load covers the entire surface of the carrier over time and is preferably carried out from the surface of the carrier facing away from the TTS. This corresponds to the conditions when worn on the skin in that the mechanical load is transferred from the bonded surface to the TTS.
  • the mechanical load on the carrier can be brought about by a piston moving back and forth like a piston, which is introduced into the test cell through a corresponding opening.
  • the loading is realized by a solid body moving in a circle at a low speed over the surface which is modified from the TTS. This body lies completely inside the test cell, presses itself into the elastic support and thus causes it to stretch. This stretch does not go beyond the elastic deformability of the wearer, so that practically no plastic deformation occurs.
  • the deformations of the beam are mainly transferred to the TTS as shear, stretch, compression, bending and bending forces.
  • the rotation of the above-mentioned body about an axis lying inside or outside of it, as well as its pressing force against the TTS carrier, can be effected in various ways become.
  • the body can roll freely and lies on the surface of the TTS carrier only by gravity. The rolling of the body is then achieved by tilting the test cell against gravity and the pressure force results from the weight and the contact surface of the body.
  • pressure forces and movement of the rollable body are determined by an external, variable magnetic field.
  • the body can be moved from outside the test cell using suitable mechanical connecting elements (e.g. rod-shaped axis or push rod).
  • suitable mechanical connecting elements e.g. rod-shaped axis or push rod.
  • the special performance of the model consists in the connection of the mechanical load with a mass transfer between the TTS and its environment.
  • test cell which in the simplest case contain air, can also be completely or partially filled with liquid, semi-solid or solid substances.
  • the transpiration of the skin can be simulated, for example, by completely or partially filling the half of the cell opposite the TTS with water or an aqueous solution.
  • the water can penetrate the TTS in the form of water vapor if a water-impermeable but water-vapor-permeable carrier is selected.
  • the type and scope of this "perspiration" can be controlled within wide limits via the choice of the carrier film, the temperature and osmotically active additives to the water phase. If a microporous carrier film is used, this includes conditions, it is even possible for the TTS to come into contact with liquid water and any substances dissolved in it. This corresponds to sweating through the pores in the skin.
  • a continuous release of substances from the TTS can be achieved parallel to the mechanical load. This is made possible if the half of the test cell opposite the TTS is completely or partially filled with the medium, which is able to absorb the low molecular weight constituents of the TTS by diffusion.
  • the type and extent of the diffusion can also be influenced by the choice of the intermediate carrier film.
  • a permeation-enhancing auxiliary or a plasticizer can be simulated from a TTS.
  • the adhesive behavior of TTS on the skin can change significantly and unpredictably as a result of such processes.
  • such processes can be linked in a simple manner with mechanical influences.
  • the half of the test cell facing the TTS can also be filled with liquid. This then comes into direct contact with the TTS.
  • water or dilute aqueous solutions the effects of washing, showering, bathing or swimming on the adhesive behavior of a TTS on the skin can be simulated.
  • the tests can be evaluated qualitatively and quantitatively using the model shown above.
  • the period is recorded after the TTS has completely detached itself from the carrier.
  • this evaluation can be carried out by visual observation at intervals, whereby the exact point in time may not be recorded.
  • An optical control device is attached or introduced to the model in order to precisely determine the point in time of complete detachment. It is preferably a signal-modulated light barrier in the visible or infrared range.
  • test cell is aligned with the light barrier so that a completely detached TTS falls through the light beam in the direction of gravity and interrupts it.
  • the test cell is equipped in such a way that the TTS falling in the direction of gravity interrupts or closes an electrical circuit.
  • the TTS In order to close a circuit, it may be necessary to equip the TTS with at least one current-conducting layer, which can be formed from metals or conductive polymers.
  • a TTS can be completely detached from the carrier by measuring the conductivity between the two.
  • the electrical resistance increases continuously during the detachment of the TTS and increases suddenly when the detachment is complete.
  • the quantitative recording of the detached area of the TTS is preferred. This takes place at one or more points in time before it has been completely replaced.
  • the conductivity measurement mentioned above can also be used for this purpose, since the conductivity between the carrier and the TTS is proportional to their contact area. In this way, the degree of detachment can be recorded continuously.
  • the test is stopped after a defined period of time and the TTS and carrier are removed from the test cell. Those parts of the TTS that have detached from the carrier material can be stained with a dye solution or suspension. However, where there is still a bond between the TTS and the support, the dye solution cannot reach the surface of the TTS or the support and cannot stain it. In this way, only those detached parts can be stained that are in direct contact with the edge of the TTS. Detachments enclosed on all sides by remaining contact surfaces are not detected.
  • test apparatus An example of a preferred construction of the test apparatus is described below with reference to the figures:
  • both half-shells (1, 2) of the test cell (21) consist of glass.
  • the circular test cell (21) is shown in Figure 1 in a lateral cross-section, while Figure 2 shows the top view.
  • the test cell (21) consists of an upper (1) and a lower half-shell (2).
  • the upper half-shell (1) preferably encloses a larger volume than the lower one.
  • Both half-shells (1, 2) are designed with reinforcement (3) at their edges.
  • the edges of both half-shells (1, 2) are congruent and ground in a kind that enables the half-shells (1, 2) to be placed on one another with a contour.
  • the laterally protruding reinforcing edges (3) allow the half-shells (1, 2) to be pressed together mechanically by a holding clip or clamp (not shown).
  • a carrier film (4) is located between the two half-shells (1, 2) and covers their cross-section, including the protruding reinforcements (3).
  • the sheet (5) for example a TTS, is glued to this carrier film (4), specifically on that side of the carrier film (4) which faces the lower part of the test cell (21).
  • the TTS (5) has the shape of a circular ring, which is approximately the same distance from the walls of the test cell (21) and is consequently arranged centrally in the test cell (21).
  • the TTS (5) consists of a pressure-sensitive adhesive layer (6) which sticks to the carrier film (4) and a back layer (7) covering the adhesive layer (6).
  • the lower half-shell (2) of the test cell (21) there is a cylindrical support body (8) in a central arrangement.
  • the free surface of this body (8) is preferably face-ground and lies in one plane with the face-ground edges (3) of the lower half-shell (2).
  • the support body (8) forms a support surface for the carrier film (4).
  • the distance between the edge of the support body (8) and the edge of the circular recess in the TTS preferably corresponds to the distance between its outer edge and the inner wall of the test cell (21).
  • the stirring element (9) can preferably be a product as is used as standard for laboratory requirements. It has a smooth and soft surface, e.g. made of Teflon.
  • the distance between the two contact surfaces of the stirring element (9) on the carrier film (4) preferably corresponds to the mean value of the outer and inner diameter of the flat structure in the form of the TTS (5). If the test cell (21) is placed on a magnetic stirrer with a support plate, then the stirring element (9) in the test cell (21) can be rotated in a circle around its center.
  • the two contact surfaces of the stirring element (9) describe a circular path on the carrier film (4) during the course of the experiment.
  • the center of this circular path preferably corresponds to that of the TTS (5).
  • magnetic power transmission is dispensed with in favor of a mechanical one (FIG. 3).
  • the body that loads the TTS is once again rotated by a shaft (10) fed in from the outside in the form of a dumbbell shape.
  • the two end pieces (11) of the stirring element (9) are preferably freely rotatably mounted on its transverse axis (12) so that they can roll over the carrier film (4) when the stirring element (9) rotates.
  • the penetration depth of the stirring element (9) into the carrier film (4) can be adjusted via the shaft (10).
  • the choice of a circular TTS (5) in connection with the central support body (8) in the lower half of the test cell results in a particularly favorable loading geometry.
  • the TTS (5) can be loaded until it completely detaches from the carrier film (4). This detachment process is shown successively by FIGS. 6a to 6c.
  • the circular ring shape of the TTS further increases the ratio of the edge zone to the inner surface compared to a full-surface design.
  • the ratio between the detaching and the still adhering surface also increases, so that the differentiation capacity of the model increases.
  • the circular ring shape reduces the likelihood of central detachments that lie entirely within the area of the TTS and that are not accessible to a preferred quantification technique.
  • the material quality of the carrier film is of particular importance for the test result.
  • Preferred materials are polymers which have a pronounced elasticity and good water vapor permeability and at the same time are practically insoluble in water. These properties are particularly evident in polyurethanes and ethyl vinyl acetate copolymers, as well as silicone rubbers.
  • Polyethylene and polypropylene as well as the block polymers styrene-isobutylene-styrene (SIS) and styrene-butadiene-styrene (SBS) are available with sufficient elasticities.
  • SIS styrene-isobutylene-styrene
  • SBS styrene-butadiene-styrene
  • their water vapor permeability is low and not very suitable for simulating the transpiration of the skin.
  • Human or animal skin can also be used as a carrier material for the TTS. This can be used as full skin or in the form of isolated skin
  • the transpiration of the skin can be included in the test procedure ⁇ by completely or partially filling the upper part of the test cell (21) with water or an aqueous solution. This is done by first filling the lower half-shell (2) with liquid and assembling the test cell (21) upside down. Then it is turned over so that the liquid comes into contact with the carrier film (4) and covers it in whole or in part.
  • the liquid (13), hereinafter referred to as medium A completely covers the carrier film (4) here.
  • Preferred liquids are water or isotonic saline.
  • the arrangement of FIG. 4 can also be used to simulate the release of low molecular weight substances (molecular weight up to 1000 Da) from the TTS into or through the skin during wearing, provided a carrier film (4) with sufficient diffusibility is used for these substances.
  • Substances are to be understood here in particular as active ingredients and permeation enhancers and plasticizers. The latter two groups are available in large numbers for the formulation of TTS and are known to the person skilled in the art. If these substances are poorly soluble in the purely aqueous medium A, other liquids can also be considered. In particular, these are mixtures of water with mono- or polyhydric alcohols, polyethylene glycols or Polyvinyl pyrrolidones. Anionic, cationic, amphoteric or nonionic surfactants can be present as solubilizers. Proteins, preferably human or animal serum albumin, can also be used for this purpose.
  • a water-insoluble film which is water-permeable due to micropores (pore diameter below 100 ⁇ m) is used as the carrier.
  • Microporous polyethylene or polypropylene film may be mentioned as an example.
  • the pores of this film are preferably treated with a hydrophilizing agent in order to facilitate the passage of liquid water.
  • the medium A comes into direct contact with the TTS via the pores. This corresponds to sweating on human skin, in which liquid water together with salts from the glands of the skin is released via pores to the surface of the skin.
  • this form of water contact leads to a deterioration in the adhesive properties or detachment from the skin in many pressure-sensitive adhesives, with the formation of a moisture film which occurs between the adhesive layer and the skin.
  • the TTS can finally be brought into direct contact with liquid (medium B) from the outside during the test.
  • Medium B (14) is preferably water or a solution of surfactants in water to simulate the effect of washing, showering, bathing or swimming on the TTS.
  • the test is evaluated by quantifying the detached area of the TTS in relation to the total area of the TTS.
  • the procedure described below is shown in FIGS. 8a to 8c.
  • the carrier film (15) and the still adhering TTS (16) are removed from the test cell at the end of the test.
  • the edges of the TTS are drizzled with a dye solution (17) which is able to penetrate into the cavities between the TTS and the carrier film (18) which are caused by detachment.
  • the dye must be able to stain either the carrier film or the adhesive layer of the TTS.
  • the back layer of the TTS (the layer of the TTS furthest away from the carrier film) must practically not be dyeable with the dye in a short time (5 to 10 minutes). After a short exposure time (5 to 10 minutes), the excess dye solution is wiped off with a cloth.
  • the back layer of the TTS is optionally cleaned briefly with the solvent of the dye solution.
  • the colored surface of the carrier film which goes beyond the surface of the TTS is removed. This is done by punching away excess carrier film.
  • the identical tool with which the TTS was originally shaped serves as the punching tool.
  • annular TTS (19) is obtained, some of which adheres to a carrier film of the same geometry. Only the detached surface parts (20) are stained by the dye and are therefore accessible for further evaluation.
  • this evaluation is carried out by photocopying the stained TTS on a scale of 1: 1 or another defined scale on paper with a uniform basis weight.
  • the colored areas are cut out of the photocopy and their proportion in the total area of the TTS is determined by weighing.
  • the image of the stained TTS is done using a commercially available scanner or a Digital camera (CCD camera) generated and brought into computer readable form.
  • CCD camera Digital camera
  • the ratio of the colored area to the total area and thus the detached portion of the TTS can then be calculated in a computer-aided manner in this image.
  • a large number of computer programs are available to the specialist for this purpose (e.g. LECO 2003 from LECO Corporation, Image Analysis Group).
  • TTS were investigated which consisted only of a monolithic adhesive layer and a backing layer.
  • the backing layer preferably consisted of a transparent film (Hostaphan® RN from Hoechst).
  • the test duration was 24 hours.
  • the saturated solution of Sudan Red 7B in ethanol was used as the coloring solution.
  • the evaluation was carried out using a Sony CCD color camera on a tripod with a connected image processing system LECO 2003 on a conventional PC.
  • the uncrosslinked Durotak 1051 acrylic adhesive shows a significantly larger release area than the crosslinked adhesive of the same type (Durotak 1052).
  • the moisture sensitivity of these systems was already known from wearing tests. Three of these formulations were still tested on an EVA film and again under the influence of water (now only water vapor). The degree of detachment matched the experience from attempts to wear.
  • One of the systems turned out to be particularly bad and had a special effect in the test: the initially cloudy matrix was crystal clear at the end, which demonstrated the water absorption during the test procedure.

Abstract

Ein Verfahren zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden wie medizinischem Klebeband und insbesondere haftklebenden Applikationssystemen wie transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Flächengebilde mit einer Klebschicht von definiertem Auftragsgewicht pro Flächeneinheit und definierter Qualität der Klebmasse unter vorgegebenem Flächendruck und bei vorgegebener Temperatur auf eine elastische Trägerfolie von definierter Dicke und Elastizität aufgeklebt und diese nach Art einer Membran zwischen Halbschalen einer Testzelle eingespannt und die Trägerfolie mit dem aufgeklebten Flächengebilde in zeitlich wiederholter Folge einer Be- und Entlastung mit wechselnden elastischen Dehnungen durch definierte Belastungskräfte von der dem Flächengebilde abgewandten Seite her unterzogen und eine sich dabei pro Zeiteinheit fortschreitend einstellende Ablösung der Klebschicht beobachtet und qualitativ und/oder quantitativ ausgewertet wird.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhal- tens von haftklebenden Fläαhengebilden auf der Haut von
Mensch oder Säugetier
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden wie medizinischem Klebeband und insbesondere haftklebenden Applikationssystemen wie transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) auf der Haut von Mensch oder Säugetier.
Die zeitweilige Verbindung mittels Haftklebung umfaßt einen Zeitraum von wenigen Stunden bis zu 14 Tagen. Der Begriff Haut umfaßt auch die Schleimhaut der oberen Luftwege, des Auges und der Geschlechtsorgane.
Bei den angesprochenen Produkten handelt es sich um medizinische Klebebänder zu Fixierungszwecken oder zur Wundver- sorgung ("Heftpflaster").
Weiter einbezogen sind auf der Haut haftklebende Applikationssysteme, worunter Arzneiformen zu verstehen sind, die einen oder mehrere Wirkstoffe oder Teststoffe primär aus einer Klebschicht an die Haut bzw. durch diese an den Körper abgeben. Alternativ können solche Systeme auch zur Aufnahme von chemischen Stoffen aus dem Körper durch die Haut eingesetzt werden. Eine solche Anwendung ist zu diagnostischen Zwecken oder zur Entgiftung sinnvoll. Insbesondere bezieht sich das Verfahren und die Vorrichtung nach der Erfindung auf transdermale therapeutische Systeme (TTS) zur kontrollierten, längerfristigen Abgabe eines oder mehrerer Wirkstoffe an die Haut. Die Verteilung dieser Wirkstoffe kann örtlich begrenzt bleiben oder sich auf den gesamten Organismus des Trägers erstrecken.
TTS sind in der pharmazeutischen Fachwelt bekannt und in großer Zahl auf dem Markt. Die Erfindung eignet sich insbesondere als Mittel zur Erforschung der Haftklebung solcher Produkte auf der Haut, speziell bei längerem Tragen.
Ein Problem bei der Entwicklung von TTS ist die Sicherstellung eines konturschlüssigen Verbundes mit der Haut beim Tragen für Zeiträume von wenigen Stunden bis zu 7 Tagen oder mehr. Konturschlüssig heißt in diesem Zusammenhang, daß eine Kantenablösung des TTS von der Haut vermieden wird.
Einflüsse auf das Trageverhalten gehen von der Größe des TTS und vom Applikationsort am menschlichen Körper aus . Aus diesen beiden Parametern resultieren maßgeblich die auf ein TTS einwirkenden mechanischen Kräfte, z.B. Streck-, Stauch-, orsions- und Scherkräfte, die zur Ablösung von der Haut führen können.
Um die Haftung auf der Haut für vergleichsweise längere Zeiträume sicherzustellen, ist eine Optimierung der haut- seitigen KleberSchicht erforderlich. Je nach Aufbau des TTS kann diese Schicht wirkstoffhaltig sein und außerdem pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, die die Hautpermeation des Wirkstoffes begünstigen. In solchen Fällen wird das Klebeverhalten der Schicht durch Art und Menge der enthaltenen Wirk- bzw. Hilfsstoffe mehr oder weniger stark beeinflußt. Eventuelle weitere Schichten des Systems können den Zustand der hautseitig klebenden Schicht durch Aufnahme oder Abgabe von Stoffen ebenfalls verändern.
Eine besondere Rolle spielt die Aufnahme von Hautabsonde- rungen in das TTS. Diese umfassen die Absonderung von gasförmigem Wasser (Transpiration) , von flüssigem Wasser (Schweiß), von Salzen (Schweiß) und von Fettstoffen (Talg). Speziell die Aufnahme von Wasser führt bei vielen TTS zu einer verminderten Kohäsion und Scherfestigkeit der inneren Struktur, wodurch die Klebkraft bis zur Ablösung zurückgehen kann.
Weiterhin kann sich der innere Aufbau eines TTS infolge von Abgabe einzelner Bestandteile an die Applikationsstelle hinsichtlich Kohäsion, Scherfestigkeit und Klebkraft stark und unvorhergesehen verändert.
Zusammenfassend ist die Einstellung optimaler Klebeeigen- schaften eine hauptsächlich die Formulierung der Kleber- schicht betreffende und darüber hinaus stark vom inneren und äußeren Aufbau des TTS abhängige Aufgabe. Die damit verbundenen Variabilitäten machen die Verallgemeinerung erfolgreicher Formulierungen weitgehend unmöglich. Für jedes neue TTS ist eine mehr oder weniger aufwendige Optimierung der Klebeeigenschaften erforderlich.
Die Erprobung von in der Entwicklung befindlichen TTS erfolgt vorteilhaft unter Realbedingungen am Menschen oder Tier. Insbesondere am Menschen erfordern solche Untersuchungen jedoch wegen des häufig arzneimittelrechtlichen Status einer klinischen Studie sowie der statistisch für klare Aussagen benötigten Individuenzahl einen sehr hohen finanziellen Aufwand. Die Optimierung von Klebeeigenschaften ist zudem erfahrungsgemäß ein im Laufe der Produktreifung mehrfach zu wiederholender Prozeß.
Aus diesen Gründen erfolgt nach heutiger Praxis die Erprobung am Menschen erst in einem späten Entwicklungsstadium. Die Klebkraft von TTS wird vorzugsweise als Parameter in klinische Studien zur therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aufgenommen.
Im Frühstadium der Entwicklung spielen bisher subjektive Kriterien der an der Entwicklung beteiligten Personen eine große Rolle. Die umfaßt auch manuelle Tests der Kleberschicht mit den Händen sowie kurzzeitige Trageversuche am Menschen. Objektivierbare Prüfmethoden stammen zu einem großen Teil aus der Entwicklung technischer Kleber bzw. Haftkleber ( vergleiche dazu offizielle Prüf ethoden der AFERA; Associa- tion des Fabricants Europeens de Rubans Auto-adhesifs, Vi- try sur Seine, France) . Bei einfachen mechanischen Belastungstests wird die zu testende Haftkleberrezeptur zunächst auf einen Schichtförmigen Träger aufgebracht, mit dem sie einen festen Verbund bildet . Dieses klebebandartige Testprodukt wird dann auf Testflächen geklebt und anschließend werden beispielsweise Abzugskräfte unter verschiedenen Abzugswinkeln und -geschwindigkeiten ermittelt. Bei geeignetem Aufbau kann auch die Tendenz einer Klebmasse zum Fließen unter mechanischer Belastung (kalter Fluß) wegen mangelnder Kohäsion ermittelt werden.
Die Tests können durch Variieren von Parametern wie Beschaffenheit von Testoberflächen sowie der Temperatur und der Luftfeuchte in einem breiten Rahmen durchgeführt werden. Die einzelnen Tests spiegeln jedoch physikalisch immer nur Bruchteile des dynamischen Belastungsprozesses auf der Haut wider. Insbesondere ein Austausch von Stoffen zwischen dem System und dem Träger kann hierbei schwer oder gar nicht nachgestellt werden. Die mechanischen Belastungen sind einseitig und zielen praktisch immer auf eine Extrem- belastung des Klebers ab, die auf der Haut nicht üblich ist.
Zusammenfassend eignen sich diese Methoden vorwiegend als Mittel der Qualitätskontrolle bei der Sicherstellung der Gleichförmigkeit eines Produktes und weniger zur Optimierung seiner Eigenschaften in der Entwicklungsphase.
Für eine differenzierte Beurteilung der Klebereigenschaften stehen daneben noch weitere, in der Regel technisch wesentlich aufwendigere Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise können durch Messung von Benetzungswinkeln zwischen Tropfen verschiedener Testflüssigkeiten und der Oberfläche eines Haftklebers Daten über seine Oberf ächenbeschaffenheit gewonnen werden. Es lassen sich so die energetischen Verhältnisse und insbesondere die Verteilung auf chemisch polare und unpolare Wechselwirkung an der Außenseite des Klebers ermitteln. Im Idealfall gleichen diese Verhältnisse denjenigen an der zu beklebenden Oberfläche, im Falle von TTS also der Haut.
Mit Hilfe dieses Verfahrens läßt sich die physiko-chemische Affinität eines Klebers zu der Applikationsfläche ermitteln, die mechanischen Eigenschaften, wie zum Beispiel das Vermögen, sich einer rauhen Oberfläche rasch anzupassen, bleiben jedoch völlig unberücksichtigt.
Auf die mechanischen, inneren Eigenschaften des Klebers richten sich insbesondere die Methoden der Rheologie und der dynamisch mechanischen Analyse (DMA) . Mit Rheometern können Untersuchungen an dünnen Kleberschichten unter Einwirkung von Torsionskräften durchgeführt werden. Die Art der Torsionsbelastung sowie die Temperatur und Luftfeuchte während des Versuches können in weiten Grenzen variiert werden. Bei der DMA können über Torsions- kräfte hinaus z.B. auch Biege-, Streck- und Stauchkräfte auf ein Testmaterial einwirken gelassen werden.
Beide Verfahren eignen sich sehr gut zur Untersuchung von Kohäsion und Scherfestigkeit insbesondere bei der Veränderung der Temperatur. Es können weiterhin Aussagen über des kalten Fluß sowie elastische und plastische Anteile an der Verformung einer Klebermasse getroffen werden. Die Verfahren sind leistungsstark, jedoch technisch aufwendig. Dennoch berücksichtigen sie nur die inneren Eigenschaften eines Klebers, während die Eigenschaften der Außenflächen wie auch die eigentliche Klebrigkeit nicht erfaßt werden. Ein Stoffaustausch mit der Umgebung, wie er bei TTS auf der Haut stattfindet, kann bei heutigen Apparaturen nicht realisiert werden.
Zusammenfassend existiert ein breites Arsenal von Versuchsmethoden, die jedoch immer nur Aussagen zu relativ engen Teilaspekten der Haftung auf der Haut zulassen. Die Erhebung der Daten erfolgt unter stark abstrahierten Bedingungen, die auf die Gewinnung einzelner physiko-chemischer Kenngrößen in Reinstform ausgerichtet sind.
Es fehlen wirklichkeitsnahe Untersuchungsmethoden und Modelle, die das Tragen von TTS auf der Haut in weniger abstrahierter Form und unter möglichst gesamtheitliehen Darstellung der damit verbundenen Probleme zu simulieren ermöglichen. Daraus ergibt sich die Förderung, ein solches Modell ohne hohen technischen Aufwand und in einer Art und Weise zu realisieren, die einen breiten Einsatz für Routineuntersuchungen erlaubt .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Versuchsapparatur anzugeben, die es ermöglichen, das Haftklebeverhalten von Flächengebilden auf menschlicher oder tierischer Haut unter wirklichkeitsnahen Bedingungen zu testen und die für jede WirkstoffZusammensetzung hierfür optimalen Haftkleberrezepturen zu ermitteln.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Testverfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und eine Vorrichtung gemäß den Merkmalen des Anspruches 15 gelöst. Die hiermit gewonnenen Resultate geben eine gute Übereinstimmung mit den beim Tragen von TTS auf der Haut auftretenden Ablösungsproblemen wieder. In Verbindung mit objektiven Auswerteverfahren zeigt das Testverfahren nach der Erfindung ein erstaunlich großes Differenzierungsvermögen.
Für das erfindungsgemäße Testverfahren wird entweder das gesamte TTS verwendet oder nur ein Teil davon. Als Teil wird ein aus dem TTS herausgetrenntes flächiges Teilstück verstanden, dessen Schichtaufbau mit dem TTS identisch ist. Ein Teil kann aber auch ein in seinem Schichtaufbau nur teilweise mit dem TTS übereinstimmendes Flächengebilde sein, das in seiner äußeren Form mit dem TTS deckungsgleich oder von ihm verschieden ist.
In jedem Fall weisen das TTS und der gegebenenfalls zu testende Teil davon eine identisch formulierte Haftkleber- schicht und mindestens eine weitere eventuell voneinander abweichende Schicht auf. Der Begriff TTS umfaßt im folgenden auch Teile eines TTS im Sinne obiger Definition.
Das zu testende TTS wird zunächst auf ein Stück eines foli- enförmigen, elastischen Trägers aufgeklebt. Das TTS weist in jedem Fall eine kleinere Fläche als der Träger auf und wird so aufgeklebt, daß auf allen Seiten ein Abstand zu dessen Rand vorhanden ist. Der Träger wird zusammen mit dem TTS in Art einer Trennmembran zwischen zwei halbschalige Elemente gebracht. Die beiden halbschaligen Elemente sind entlang ihres Randes deckungsgleich und umschließen zusammengefügt einen definierten Innenraum, im Prinzip ähnlich den Schalen einer Walnuß. Die von den Hälften jeweils umschlossenen Volumina können gleich groß sein oder vonein- ander abweichen.
Die beiden Schalen werden durch geeignete Vorrichtungen fest und konturschlüssig gegeneinander gehalten. Der Träger mit dem TTS befindet sich faltenfrei, planar und höchstens geringfügig vorgedehnt zwischen den Hälften fixiert. Diese Vorrichtung wird im folgenden als "Testzelle" bezeichnet. Das TTS liegt vollständig innerhalb der Testzelle und hält allseits Abstand von deren Wandung.
Im Rahmen der Testprozedur erfolgt eine zeitlich wiederkehrende mechanische Be- und Entlastung des Trägers mitsamt dem darauf befindlichen TTS. Diese Belastung erfaßt über die Zeit die gesamte Fläche des Trägers und erfolgt bevorzugt von der dem TTS abgewandten Oberfläche des Trägers her. Dies entspricht den Bedingungen beim Tragen auf der Haut, indem die mechanische Belastung von der beklebten Fläche auf das TTS übertragen wird.
Die mechanische Belastung des Trägers kann durch einen sich kolbenartig hin und her bewegenden Stempel erfolgen, der durch eine entsprechende Öffnung in die Testzelle eingeführt wird. Vorzugsweise wird die Belastung jedoch durch einen sich kreisförmig mit niedriger Geschwindigkeit über die dem TTS abge andte Oberfläche bewegenden, festen Körper realisiert. Dieser Körper liegt vollständig innerhalb der Testzelle, drückt sich in den elastischen Träger ein und bewirkt so dessen Dehnung. Diese Dehnung geht nicht über die elastische Verformbarkeit des Trägers hinaus, so daß praktisch keine plastische Verformung auftritt. Die Verformungen des Trägers werden auf das TTS hauptsächlich als Scher-, Dehn-, Stauch-, Biege- und Beugekräfte übertragen.
Die Rotation des oben genannten Körpers um eine in ihm oder außerhalb von ihm liegende Achse sowie seine Andruckkraft gegen den TTS-Träger können auf verschiedene Arten bewirkt werden. Bei einer Variante ist der Körper frei rollfähig und liegt der Oberfläche des TTS-Trägers nur durch die Schwerkraft auf. Das Rollen des Körpers wird dann durch Kippen der Testzelle gegen die Schwerkraft erreicht und die Andruckkraft resultiert aus Gewichtskraft und Auflagefläche des Körpers.
Bei einer bevorzugten Anordnung werden Andruckkräfte und Bewegung des rollfähigen Körpers durch ein äußeres, veränderliches Magnetfeld bestimmt.
Schließlich kann der Körper durch geeignete mechanische Verbindungselemente (z.B. stabförmige Achse oder Schubstange) von außerhalb der Testzelle bewegt werden. In der Summe erfolgt eine zeitlich wiederkehrende mechanische Belastung des TTS, die über Stunden und Tage ausgedehnt werden kann.
Die besondere Leistungsfähigkeit des Modells besteht in der Verknüpfung der mechanischen Belastung mit einem Stoffaustausch zwischen dem TTS und seiner Umgebung.
Dieser Stoffaustausch wird möglich, indem die beide Hälften der Testzelle, die im einfachsten Fall Luft enthalten, auch ganz oder teilweise mit flüssigen, halbfesten oder festen Stoffen angefüllt werden können.
Die Transpiration der Haut kann beispielsweise simuliert werden, indem die dem TTS gegenüberliegende Hälfte der Zelle ganz oder teilweise mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung angefüllt wird. Das Wasser kann bei Auswahl eines wasserundurchlässigen, aber wasserdampfdurchlässigen Trägers in Form von Wasserdampf in das TTS eindringen. Art und Umfang dieser "Transpiration" können in weiten Grenzen über die Wahl der Trägerfolie, die Temperatur und osmotisch wirksame Zusätze zu der Wasserphase gesteuert werden. Wird eine mikroporöse Trägerfolie eingesetzt, so ist unter die- sen Bedingungen sogar eine Kontaktierung des TTS mit flüssigem Wasser und gegebenenfalls darin gelösten Substanzen möglich. Dies entspricht dem Schwitzen durch die Poren in der Haut.
Weiterhin kann parallel zur mechanischen Belastung auch eine kontinuierliche Abgabe von Stoffen aus dem TTS erreicht werden. Dies wird ermöglicht, wenn die dem TTS gegenüberliegende Hälfte der Testzelle mit dem Medium ganz oder teilweise angefüllt wird, das niedermolekulare Inhaltsstoffe des TTS durch Diffusion aufzunehmen vermag. Art und Ausmaß der Diffusion können dabei auch durch die Wahl der dazwischenliegenden Trägerfolie beeinflußt werden. Auf solche Weise kann z.B. die Abgabe eines niedermolekularen Stoffes, eines permeationssteigernden Hilfsstoffes oder eines- Weichmachers aus einem TTS simuliert werden. In der Praxis kann sich das Klebeverhalten von TTS auf der Haut durch solche Vorgänge stark und unvorhersehbar verändern. In dem erfin- dungsgemäßen Modell können solche Vorgänge in einfacher Weise mit mechanischen Einflüssen verknüpft werden. Schließlich kann auch die dem TTS zugewandte Hälfte der Testzelle mit Flüssigkeit gefüllt werden. Diese kommt dann in unmittelbaren Kontakt mit dem TTS. Bei Einsatz von Wasser oder verdünnten wäßrigen Lösungen lassen sich so die Einflüsse beim Waschen, Duschen, Baden oder Schwimmen auf das Klebeverhalten eines TTS auf der Haut simulieren.
Die Auswertung der Versuche mit dem oben dargestellten Modell kann qualitativ und quantitativ erfolgen. Bei der qualitativen Auswertung wird der Zeitraum festgehalten, nachdem das TTS sich vollständig vom Träger gelöst hat. Diese Auswertung kann im einfachsten Fall durch intervallweise visuelle Beobachtung realisiert werden, wobei eventuell der exakte Zeitpunkt nicht erfaßt wird. Zur genauen Ermittlung des Zeitpunktes der vollständigen Ablösung wird an dem Modell eine optische Kontrolleinrichtung an- oder eingebracht. Vorzugsweise handelt es sich um eine signalmodulierte Lichtschranke im sichtbaren oder infraroten Bereich.
Die Testzelle wird zur Lichtschranke so ausgerichtet, daß ein vollständig abgelöstes TTS in Richtung der Schwerkraft durch den Lichtstrahl fällt und ihn unterbricht.
Alternativ zu einer optischen Kontrolleinrichtung wird die Testzelle so ausgerüstet, daß das in Richtung der Schwerkraft fallende TTS einen elektrischen Stromkreis unterbricht oder schließt. Um einen Stromkreis zu schließen, kann es erforderlich sein, das TTS mit mindestens einer stromleitenden Schicht auszurüsten, die aus Metallen oder leitfähigen Polymeren gebildet sein kann.
Die vollständige Ablösung eines TTS vom Träger kann schließlich auch durch eine Leitfähigkeitsmessung zwischen diesen beiden erfolgen. Der elektrische Widerstand erhöht sich während der Ablösung des TTS kontinuierlich und steigt bei vollständiger Ablösung sprunghaft an.
Für eine dif erenziertere Auswertung der Versuche wird die quantitative Erfassung der abgelösten Fläche des TTS bevorzugt. Diese erfolgt zu einem oder mehreren Zeitpunkten bevor es zu einer vollständigen Ablösung gekommen ist. Die oben erwähnte Leitfähigkeitsmessung kann auch zu diesem Zweck eingesetzt werden, da die Leitfähigkeit zwischen Träger und TTS sich proportional zu deren Berührungsfläche verhält. Auf diesem Wege kann der Grad der Ablösung kontinuierlich erfaßt werden. Bei einem diskontinuierlichen Verfahren wird der Versuch nach einem definierten Zeitraum abgebrochen und das TTS samt Träger wird der Testzelle entnommen. Diejenigen Partien des TTS, die sich vom Trägermaterial abgelöst haben, können mit einer Farbstofflösung oder -Suspension angefärbt werden. Dort, wo sich noch ein Verbund zwischen TTS und Träger findet, kann die Farbstofflösung dagegen nicht an die Oberfläche des TTS oder des Trägers gelangen und diese nicht anfärben. Auf diesem Wege können nur solche abgelösten Partien angefärbt werden, die mit dem Rand des TTS direkt in Kontakt stehen. Allseits von verbliebenen Kontaktflächen umschlossene Ablösungen werden nicht detektiert.
Nachfolgend wird unter Bezug auf die Figuren ein Beispiel für einen bevorzugten Aufbau der Versuchsapparatur beschrieben:
In einer bevorzugten Ausbildung bestehen beide Halbschalen (1,2) der Testzelle (21) aus Glas. Die kreisförmige Testzelle (21) ist in Abbildung 1 in seitlichem Querschnitt dargestellt, während Abbildung 2 die Aufsicht zeigt. Die Testzelle (21) besteht aus einer oberen (1) und einer unteren Halbschale (2). Die obere Halbschale (1) umschließt vorzugsweise ein größeres Volumen als die untere. Beide Halbschalen (1,2) sind an ihren Rändern mit einer Verstärkung (3) ausgebildet. Die Ränder beider Halbschalen (1,2) sind deckungsgleich und in einer Art plangeschliffen, die ein konturschlüssiges Aufeinandersetzen der Halbschalen (1,2) ermöglicht. Die seitlich überstehenden Verstärkungsränder (3) ermöglichen ein mechanisches Zusammenpressen der Halbschalen (1,2) durch eine Halteklammer oder -klemme (nicht dargestellt) .
Zwischen beiden Halbschalen (1,2) befindet sich eine Trägerfolie (4), die deren Querschnitt einschließlich der überstehenden Verstärkungen (3) überdeckt. Auf dieser Trägerfolie (4) befindet sich aufgeklebt das Flächengebilde (5), z.B. ein TTS, und zwar auf derjenigen Seite der Trägerfolie (4), die dem Unterteil der Testzelle (21) zugewandt ist.
Das TTS (5) besitzt die Form eines Kreisringes, der von den Wänden der Testzelle (21) etwa gleich weit entfernt und folglich zentrisch in der Testzelle (21) angeordnet ist. Das TTS (5) besteht im einfachsten Fall aus einer haftkle- benden Schicht (6), die auf der Trägerfolie (4) klebt, sowie aus einer die Kleberschicht (6) abdeckenden Rückschicht (7) . In der unteren Halbschale (2) der Testzelle (21) befindet sich in zentrischer Anordnung ein zylinderförmiger Auflagekörper (8) . Die freie Oberfläche dieses Körpers (8) ist vorzugsweise plangeschliffen und liegt in einer Ebene mit den plangeschliffenen Rändern (3) der unteren Halbschale (2).
Bei zusammengefügten Halbschalen (1,2) mit dazwischenliegender Trägerfolie (4) bildet der Auflagekörper (8) eine Auflageflache für die Trägerfolie (4) .
Der Abstand zwischen dem Rand des Auflagekörpers (8) und dem Rand der kreisförmigen Ausnehmung im TTS entspricht vorzugsweise dem Abstand zwischen dessen äußerem Rand und der inneren Wand der Testzelle (21) .
Innerhalb der oberen Hälfte der Testzelle (21) befindet sich ein hanteiförmiges Rührelement (9), welches durch seine Schwerkraft auf der ebenen, dem TTS (5) abgewandten Oberfläche der Trägerfolie (4) aufliegt. Bei dem Rührele- ent (9) kann es sich vorzugsweise um ein Produkt handeln, wie es standardmäßig für den Laborbedarf verwendet wird. Es besitzt eine glatte und weiche Oberfläche, z.B. aus Teflon. Der Abstand zwischen den beiden Auflägeflächen des Rührele- mentes (9) auf der Trägerfolie (4) entspricht vorzugsweise dem Mittelwert aus äußerem und inneren Durchmesser des Flä- chengebildes in Form des TTS (5) . Wird die Testzelle (21) auf ein Magnetrühraggregat mit Auflageplatte gestellt, so kann das Rührelement (9) in der Testzelle (21) kreisförmig um deren Mittelpunkt gedreht werden.
Dies geschieht vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 30 Umdrehungen pro Minute. Bei einer solchen Anordnung summiert sich die Andruckkraft des Rührele entes (9) auf die Trägerfolie (4) aus der Gewichtskraft des Rührelementes (9) und der auf es einwirkenden Anziehungskraft des Magnetrühraggregates. Sowohl die magnetischen Eigenschaften des Rührelementes (9) als auch des Magnetrühraggregates haben somit Einfluß auf das Versuchsergebnis und müssen standardisiert werden.
Die beiden Auflägeflächen des Rührelementes (9) beschreiben während des Versuchsablaufes eine Kreisbahn auf der Trägerfolie (4) . Der Mittelpunkt dieser Kreisbahn entspricht vorzugsweise demjenigen des TTS (5) .
Im Bereich der Auflageflächen kommt es zu einer temporären elastischen Dehnung der Trägerfolie (4), die sich auf das an der Gegenflache haftklebende TTS überträgt. Diese Belastung führt im Laufe des Versuches zu einer mehr oder weniger weitgehenden bis zur vollständigen Ablösung des TTS (5) von der Trägerfolie (4) .
Bei einem Alternativaufbau der Versuchsanordnung wird auf magnetische Kraftübertragung zugunsten einer mechanischen verzichtet ( Figur 3) . Der das TTS belastende Körper wird bei wiederum hanteiförmiger Gestalt jetzt durch eine von außen zugeführte Welle (10) in Drehung versetzt. Die beiden Endstücke (11) des Rührelementes (9) sind vorzugsweise frei drehbar an dessen Querachse (12) gelagert, so daß sie bei Drehung des Rührelementes (9) über der Trägerfolie (4) abrollen können. Die Eindringtiefe des Rührelementes (9) in die Trägerfolie (4) kann über die Welle (10) justiert werden. Durch die Wahl eines kreisförmigen TTS (5) in Verbindung mit dem zentralen Auflagekörper (8) in der unteren Testzel- lenhälfte ergibt sich eine besonders günstige Belastungsgeometrie .
In Verbindung mit dem hanteiförmigen Rührelement (9) kann das TTS (5) bis zur vollständigen Ablösung von der Trägerfolie (4) belastet werden. Dieser Ablösevorgang wird durch Fig. 6a bis 6c sukzessive dargestellt.
Bei einem kreisförmigen, vollflächigen TTS ohne zentrale Auflagefläche führt die Belastung mit dem hanteiförmigen Magnetrührer nur zu einer Ablösung des TTS (Figur 7). Diese Ausführung stellt jedoch eine vergleichsweise uneffektive Anordnung dar.
Durch die Kreisringform des TTS wird gegenüber einer vollflächigen Ausführung weiterhin das Verhältnis von Randzone zu Innenfläche vergrößert. Das Verhältnis zwischen der sich ablösenden und der noch anhaftenden Fläche wird dadurch ebenfalls größer, so daß das Differenzierungsvermögen des Modell zunimmt. Schließlich reduziert die Kreisringform die Wahrscheinlichkeit von mittigen, vollständig innerhalb der Fläche des TTS liegenden Ablösungen, die einer bevorzugten Quantifizierungstechnik nicht zugänglich sind.
Besondere Bedeutung für das Versuchsergebnis besitzt die Materialqualität der Trägerfolie. Bevorzugte Materialien sind Polymere, die eine ausgeprägte Elastizität und eine gute Wasserdampfdurchlässigkeit besitzen und gleichzeitig in Wasser praktisch unlöslich sind. Diese Eigenschaften zeigen insbesondere Polyurethane und Ethylvinylacetat- Copoly ere sowie Silikonkautschuke. Polyethylen und Polypropylen sowie die Blockpolymere Styrol-Isobutylen-Styrol (SIS) und Styrol-Butadien-Styrol (SBS) sind mit ausreichenden Elastizitäten verfügbar. Deren Wasserdampfdurchlässig- keit ist jedoch gering und wenig geeignet, um die Transpiration der Haut nachstellen zu können. Als Trägermaterialien für das TTS kommen auch menschliche oder tierische Haut infrage. Diese kann als Vollhaut oder in Form isolierter Hautschichten verwendet werden. Solche schwierig standardisierbaren biogenen Träger werden jedoch erfindungsgemäß nicht bevorzugt, weil sie sich für eine standardisierbare Routineprüfung in einem herkömmlichen Labor nicht eignen.
Bei Verwendung einer wasserdampfdurchlässigen Trägerfolie (4) kann die Transpiration der Haut in die Versuchsdurchführung θinbezogen werden, indem der obere Teil der Testzelle (21) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung ganz oder teilweise gefüllt wird. Dies geschieht, indem zunächst die untere Halbschale (2) mit Flüssigkeit gefüllt und die Testzelle (21) auf dem Kopf stehend zusammengebaut wird. Danach wird sie umgedreht, so daß die Flüssigkeit mit der Trägerfolie (4) in Berührung kommt und diese ganz oder teilweise bedeckt. Einen solchen Aufbau zeigt Figur 4. Die Flüssigkeit (13), im folgenden als Medium A bezeichnet, bedeckt die Trägerfolie (4) hier vollständig. Bevorzugte Flüssigkeiten sind Wasser oder isotonische Kochsalzlösung.
Mit einer Anordnung gemäß Figur 4 kann weiterhin die Abgabe von niedermolekularen Stoffen (Molekulargewicht bis 1000 Da) aus dem TTS in oder durch die Haut während des Tragens simuliert werden, sofern eine Trägerfolie (4) mit ausreichender Diffusibilität für diese Stoffe verwendet wird. Unter Stoffen sind hier insbesondere Wirkstoffe sowie Permea- tionsverstärker und Weichmacher zu verstehen. Letztere beiden Gruppen stehen in großer Zahl für die Formulierung von TTS zur Verfügung und sind dem Fachmann bekannt. Falls diese Stoffe im rein wäßrigen Medium A schlecht löslich sein sollten, kommen auch andere Flüssigkeiten in Betracht. Insbesondere sind dies Mischungen von Wasser mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Polyethylenglykolen oder Polyvinylpyrrolidonen. Als Lösungsvermittler können anionische, kationische, amphotere oder nichtionische Tenside enthalten sein. Auch Eiweiße, bevorzugt Serumalbumine von Mensch oder Tier, können zu diesem Zweck verwendet werden.
In einer weiteren Versuchsanordnung wird als Träger eine wasserunlösliche, jedoch durch Mikroporen (Porendurchmesser unter 100 μm) wasserdurchlässige Folie eingesetzt. Als Beispiel seien mikroporöse Polyethylen- oder Polypropylenfolie genannt. Vorzugsweise sind die Poren dieser Folie mit einem Hydrophilisierungsmittel behandelt, um den Durchtritt von flüssigem Wasser zu erleichtern. Bei einem Aufbau nach Figur 3 tritt das Medium A über die Poren direkt mit dem TTS in Berührung. Dies entspricht dem Schwitzen auf der menschlichen Haut, bei dem flüssiges Wasser zusammen mit Salzen von Drüsen der Haut über Poren an die Hautoberfläche abgegeben wird. Insbesondere diese Form des Wasserkontaktes führt bei vielen Haftklebern zu einer Verschlechterung der Klebeigenschaften bzw. zur Ablösung von der Haut unter Ausbildung eines zwischen Klebschicht und Haut tretenden Feuchtigkeitsfil es .
Bei der Versuchsanordnung gemäß Figur 5 kann schließlich das TTS während des Versuches von der Außenseite her mit Flüssigkeit (Medium B) direkt in Kontakt gebracht werden. Medium B (14) ist vorzugsweise Wasser oder eine Lösung von Tensiden in Wasser, um die Auswirkung von Waschen, Duschen, Baden oder Schwimmen auf das TTS zu simulieren.
Die Auswertung des Versuches erfolgt durch Quantifizierung der abgelösten Fläche des TTS im Verhältnis zur Gesamtfläche des TTS. Die im folgenden geschilderte Prozedur wird in den Figuren 8a bis 8c dargestellt.
Die Trägerfolie (15) und das noch anhaftende TTS (16) werden am Versuchsende der Testzelle entnommen. Die Ränder des TTS werden mit einer Farbstofflösung (17) beträufelt, die in der Lage ist, in die durch Ablösung entstandenen Hohlräume zwischen TTS und Trägerfolie (18) einzudringen. Der Farbstoff muß in der Lage sein, entweder die Trägerfolie oder die klebende Schicht des TTS anzufärben. Die Rückschicht des TTS (die von der Trägerfolie am weitesten entfernt liegende Schicht des TTS) darf dagegen mit dem Farbstoff in kurzer Zeit (5 bis 10 Minuten) praktisch nicht anfärbbar sein. Nach einer kurzen Einwirkzeit (5 bis 10 Minuten) wird die überschüssige Farbstofflösung mit einem Tuch abgewischt. Die Rückschicht des TTS wird gegebenenfalls mit dem Lösungsmittel der Farbstofflösung kurz nachgereinigt .
Die über die Fläche des TTS hinausgehende angefärbte Fläche der Trägerfolie wird entfernt. Dies geschieht, indem überschüssige Trägerfolie weggestanzt wird. Als Stanzwerkzeug dient das identische Werkzeug, mit dem das TTS ursprünglich in seine Form gebracht wurde.
Am Ende der Prozedur wird ein kreisringförmiges TTS (19) erhalten, das teilweise einer Trägerfolie von gleicher Geometrie anhaftet. Nur die abgelösten Flächenteile (20) sind durch den Farbstoff angefärbt und damit einer weiteren Auswertung zugänglich.
Diese Auswertung erfolgt im einfachsten Fall durch Fotokopieren des angefärbten TTS im Maßstab 1 : 1 oder einem anderen definierten Maßstab auf ein Papier mit einheitlichem Flächengewicht . Die gefärbten Flächen werden aus der Fotokopie ausgeschnitten und durch Wägung wird ihr Anteil an der Gesamtfläche des TTS ermittelt.
Gegenüber dieser ungenauen und arbeitsintensiven Methode ist die Auswertung durch computergestützte Bildbearbeitung vorzuziehen. Das Abbild des angefärbten TTS wird dazu mittels eines handelsüblichen Scanners oder durch eine Digitalkamera (CCD-Kamera) erzeugt und in computerlesbare Form gebracht.
In diesem Abbild kann dann das Verhältnis der gefärbten Fläche zu der Gesamtfläche und damit der abgelöste Anteil des TTS computergestützt errechnet werden. Hierfür steht dem Fachmann eine größere Zahl von Computerprogrammen zur Verfügung (z.B. LECO 2003 der LECO Corporation, Image Ana- lysis Group) .
Die mit Versuchsanordnung und -durchführung gewonnenen Resultate zeigen den hohen Aussagewert des Testverfahrens und geben in einer überraschend reproduzierbaren Weise die Ablösungsphänomene von TTS auf der Haut wieder.
Es wurden TTS untersucht, die nur aus einer monolithischen Kleberschicht und einer Rückschicht aufgebaut waren. Die Rückschicht bestand vorzugsweise aus einer transparenten Folie (Hostaphan® RN von Hoechst) . Als Trägerfolie diente eine 51 μ dicke EVA-Folie mit 9% Vinylacetat-Anteil (MSP 98792 von 3M) . Die Versuchsdauer betrug 24 Stunden. Als Färbelösung wurde die gesättigte Lösung von Sudanrot 7B in Ethanol verwendet. Die Auswertung erfolgte über eine Sony CCD-Farbkamera auf einem Stativ mit angeschlossenem Bildbearbeitungssystem LECO 2003 auf einem herkömmlichen PC.
Im einzelnen ergaben die Versuche:
1. Der unvernetzte Acrylatkleber Durotak 1051 zeigt eine deutlich größere Ablösefläche als der vernetzte Kleber gleichen Typs (Durotak 1052) .
2. Bei n=2 wurden unvernetzter Kleber Durotak 1051 und abgestufte Vernetzerzusätze getestet. Kein Zusatz von 0,001% AI ergeben identisch 6% abgelöste Fläche, bei 0,01% AI liegt die Ablösung bei 4,5 % und bei 0,05% AI schließlich bei 3%. Dies steht in Einklang mit den für diesen Kleber bekannten optimalen Vernetzerzusätzen von 0,01 bis 0,05% AI.
3. Der Zusatz von 1% Eudragit ElOO zu Durotak 1051 führt zu einer physikalischen Quervernetzung, die bereits eindeutig durch verminderte Ablösung unterschieden werden kann.
4. Hotmelt-Rezepturen auf Basis von Ethylcellulose zeigten unter Verwendung von mikroporöser PE-Folie als Träger bereits nach 1 Stunde eine extreme Wasseraufnahme und nahezu vollständige Ablösung (gemäß Figur 4 wurde die obere Hälfte der Testzelle mit Wasser gefüllt) . Die Feuchtigkeitsempfindlichkeit dieser Systeme war aus Trageversuchen bereits bekannt . Drei dieser Rezepturen wurden weiterhin auf einer EVA-Folie und wiederum unter Einwirkung von Wasser (jetzt nur Wasserdampf) getestet. Das Ausmaß der Ablösung stimmte in der Reihenfolge mit den Erfahrungen aus Trageversuchen überein. Eines der Systeme erwies sich als besonders schlecht und zeichnete sich im Test durch einen besonderen Effekt aus: die zunächst trübe Matrix war zum Schluß glasklar transparent, wodurch die Wasseraufnahme während des Testverfahrens bewiesen wurde.
5. Feuchtigkeitsempfindliche TTS wurden auf einer mikroporösen PE-Folie mit und ohne Einwirkung von Wasser (gemäß Figur 4) getestet. Nur unter Einfluß von Wasser kam es zu einer teilweisen Ablösung und das TTS konnte anschließend sehr leicht vom Träger abgezogen werden. Das trocken getestete System zeigte dagegen praktisch keine Ablösung und ließ sich vom Träger manuell nur sehr schwer entfernen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden wie medizinischem Klebeband und insbesondere haftklebenden Applikationssystemen wie trans- dermalen therapeutischen Systemen (TTS), dadurch gekennzeichnet, daß ein Flächengebilde (5) mit einer Klebschicht (6) von definiertem Auftragsgewicht pro Flächeneinheit und definierter Qualität der Klebmasse unter vorgegebenem Flächendruck und bei vorgegebener Temperatur auf eine elastische Trägerfolie (4) von definierter Dicke und Elastizität aufgeklebt und diese nach Art einer Membran zwischen Halbschalen (1,2) einer Testzelle (21) eingespannt und die Trägerfolie (4) mit dem aufgeklebten Flächengebilde (5) in zeitlich wiederholter Folge einer Be- und Entlastung mit wechselnden elastischen Dehnungen durch definierte Bela- stungskräfte von der dem Flächengebilde abgewandten Seite her unterzogen und eine sich dabei pro Zeiteinheit fortschreitend einstellende Ablösung der Klebschicht beobachtet und qualitativ und/oder quantitativ ausgewertet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei partieller Ablösung von Flächenteilen des Flächengebil- des (5) von der Trägerfolie (4) diese mit einem Farbstoff gefärbt und der Anteil der gefärbten Fläche an der Gesamtfläche des Flächengebildes (5) unter Verwendung eines computerlesbaren Abbildes rechnergestützt ermittelt wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das computerlesbare Abbild unter Verwendung eines Scanners oder einer Digital-Kamera erstellt wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung die der Trägerfolie (4) zugewandte Halbschale (1) der Testzelle (21) ganz oder zumindest teilweise mit einer Flüssigkeit wie Wasser, einer wasserhaltigen Lösung bzw. Mischung gefüllt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekeixnzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung die dem Flächengebilde (5) zugeordnete Halbschale (2) der Testzelle (21) ganz oder zumindest teilweise mit einer Flüssigkeit wie Wasser, einer wasserhaltigen Lösung bzw. Mischung gefüllt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
5, dadurch gekennzeichnet, daß zu seiner Durchführung Halbschalen (1,2) verwendet werden, die mit verschließbaren Öffnungen zum Füllen und Ablassen von Flüssigkeiten ausgebildet sind.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Trägerfolie (4) aus mikroporösem Polyethylen oder aus mikroporösem Polypropylen besteht .
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroporen der Trägerfolie (4) durch Tenside hydrophi- lisiert sind.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Halbschalen (1,2) verwendet werden, die aus Glas oder durchsichtigem Kunststoff bestehen und einen kreisringförmigen, verstärkten Rand (3) aufweisen.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung ein kreisringförmiges Flächengebilde (5) verwendet wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis
10, dadurch gekennzeichnet, daß die zeitlich wiederholte Folge einer Be- und Entlastung der Trägerfolie (4) mit wechselnden elastischen Dehnungen unter Verwendung eines hanteiförmigen, bevorzugt tefIonisierten Rührelementes (9) durchgeführt wird, das mit definierter Krafteinwirkung auf der Trägerfolie (4) aufliegt und mit Vorzug durch ein äußeres Magnetfeld in Drehung versetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührelementes (9) zwischen 1 und 30 Upm eingestellt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12 , dadurch gekennzeichnet, daß das Rührelement (9) durch eine Rührwelle (10) in Drehung versetzt wird, die von außen eine Halbschale durchdringt und von einem Motor mechanisch angetrieben wird.
14. Verfahren nach einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine dem Rührelement (9) abgewandten Halbschale (2) der Testzelle (21) mit einem inneren, zentrisch angeordneten Auflagekörper (8) verwendet wird, dessen Auflagefläche mit dem Rand (3) der Halbschale (2) in einer Ebene liegt.
15. Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden auf der Haut von Mensch oder Tier, insbesondere zur Durchführung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 14, gekennzeichnet durch eine aus zwei Halbschalen (1,2) mit Randverstärkung (3) zum Einspannen einer Testfolie (4) ausgebildete Testzelle (21), wobei im Raum der oberen Halbschale (1) ein Rührelement (9) vorgesehen ist, das im Zusammenwirken mit mechanischen oder magnetischen Antriebsmitteln zur Induzierung einer Rotation zuzüglich Anpresskraft auf der Trägerfolie ausgebildet ist, um auf die Folie mit dem unterseitig aufgeklebten Probanden, dem Flächengebilde (5), in zeitlich wiederholter Folge definierte Belastungskräfte auszuüben.
16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die untere Halbschale (2) einen zentral angeordneten Auflagekörper (8) aufweist, dessen Auflageflache mit der Randverstärkung (3) in einer Ebene liegt.
17. Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Rührelement (9) eine höchst glatte Oberfläche besitzt und bevorzugt mit einer Teflonschicht überzogen ist oder aus Teflon besteht.
18. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Halbschalen (1,2) der Testzelle (21) aus Glas oder durchsichtigem Kunststoff bestehen.
19. Vorrichtung nach einem der mehreren der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Halbschalen (1,2) verschließbare Öffnungen zum Befüllen oder Entleeren von Flüssigkeiten besitzen.
PCT/EP1998/001869 1997-04-16 1998-03-31 Verfahren und vorrichtung zur ermittlung des klebeverhaltens von haftklebenden flächengebilden auf der haut von mensch oder säugetier WO1998046980A1 (de)

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CA002286069A CA2286069A1 (en) 1997-04-16 1998-03-31 Method and device for determining adhesive performance of flat adhesive products on the skin of humans or mammals
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