DE19715747C2 - Verfahren und Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden auf der Haut von Mensch oder Säugetier - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flä­ chengebilden wie medizinischem Klebeband und insbesondere haftklebenden Applikationssystemen wie transdermalen thera­ peutischen Systemen (TTS) auf der Haut von Mensch oder Säu­ getier.

Die zeitweilige Verbindung mittels Haftklebung umfaßt einen Zeitraum von wenigen Stunden bis zu 14 Tagen. Der Begriff Haut umfaßt auch die Schleimhaut der oberen Luftwege, des Auges und der Geschlechtsorgane.

Bei den angesprochenen Produkten handelt es sich um medizi­ nische Klebebänder zu Fixierungszwecken oder zur Wundver­ sorgung ("Heftpflaster").

Weiter einbezogen sind auf der Haut haftklebende Applikati­ onssysteme, worunter Arzneiformen zu verstehen sind, die einen oder mehrere Wirkstoffe oder Teststoffe primär aus einer Klebschicht an die Haut bzw. durch diese an den Kör­ per abgeben. Alternativ können solche Systeme auch zur Auf­ nahme von chemischen Stoffen aus dem Körper durch die Haut eingesetzt werden. Eine solche Anwendung ist zu diagnosti­ schen Zwecken oder zur Entgiftung sinnvoll. Insbesondere bezieht sich das Verfahren und die Vorrichtung nach der Er­ findung auf transdermale therapeutische Systeme (TTS) zur kontrollierten, längerfristigen Abgabe eines oder mehrerer Wirkstoffe an die Haut. Die Verteilung dieser Wirkstoffe kann örtlich begrenzt bleiben oder sich auf den gesamten Organismus des Trägers erstrecken.

TTS sind in der pharmazeutischen Fachwelt bekannt und in großer Zahl auf dem Markt.

Die Erfindung eignet sich insbesondere als Mittel zur Er­ forschung der Haftklebung solcher Produkte auf der Haut, speziell bei längerem Tragen.

Ein Problem bei der Entwicklung von TTS ist die Sicherstel­ lung eines konturschlüssigen Verbundes mit der Haut beim Tragen für Zeiträume von wenigen Stunden bis zu 7 Tagen oder mehr. Konturschlüssig heißt in diesem Zusammenhang, daß eine Kantenablösung des TTS von der Haut vermieden wird.

Einflüsse auf das Trageverhalten gehen von der Größe des TTS und vom Applikationsort am menschlichen Körper aus. Aus diesen beiden Parametern resultieren maßgeblich die auf ein TTS einwirkenden mechanischen Kräfte, z. B. Streck-, Stauch-, Torsions- und Scherkräfte, die zur Ablösung von der Haut führen können.

Um die Haftung auf der Haut für vergleichsweise längere Zeiträume sicherzustellen, ist eine Optimierung der haut­ seitigen Kleberschicht erforderlich. Je nach Aufbau des TTS kann diese Schicht wirkstoffhaltig sein und außerdem phar­ mazeutische Hilfsstoffe enthalten, die dis Hautpermeation des Wirkstoffes begünstigen. In solchen Fällen wird das Klebeverhalten der Schicht durch Art und Menge der enthal­ tenen Wirk- bzw. Hilfsstoffe mehr oder weniger stark beein­ flußt. Eventuelle weitere Schichten des Systems können den Zustand der hautseitig klebenden Schicht durch Aufnahme oder Abgabe von Stoffen ebenfalls verändern.

Eine besondere Rolle spielt die Aufnahme von Hautabsonde­ rungen in das TTS. Diese umfassen die Absonderung von gas­ förmigem Wasser (Transpiration), von flüssigem Wasser (Schweiß), von Salzen (Schweiß) und von Fettstoffen (Talg). Speziell die Aufnahme von Wasser führt bei vielen TTS zu einer verminderten Kohäsion und Scherfestigkeit der inneren Struktur, wodurch die Klebkraft bis zur Ablösung zurückge­ hen kann.

Weiterhin kann sich der innere Aufbau eines TTS infolge von Abgabe einzelner Bestandteile an die Applikationsstelle hinsichtlich Kohäsion, Scherfestigkeit und Klebkraft stark und unvorhergesehen verändert.

Zusammenfassend ist die Einstellung optimaler Klebeeigen­ schaften eine hauptsächlich die Formulierung der Kleber­ schicht betreffende und darüber hinaus stark vom inneren und äußeren Aufbau des TTS abhängige Aufgabe. Die damit verbundenen Variabilitäten machen die Verallgemeinerung er­ folgreicher Formulierungen weitgehend unmöglich. Für jedes neue TTS ist eine mehr oder weniger aufwendige Optimierung der Klebeeigenschaften erforderlich.

Die Erprobung von in der Entwicklung befindlichen TTS er­ folgt vorteilhaft unter Realbedingungen am Menschen oder Tier. Insbesondere am Menschen erfordern solche Untersu­ chungen jedoch wegen das häufig arzneimittelrechtlichen Status einer klinischen Studie sowie der statistisch für klare Aussagen benötigten Individuenzahl einen sehr hohen finanziellen Aufwand. Die Optimierung von Klebeeigenschaf­ ten ist zudem erfahrungsgemäß ein im Laufe der Produktrei­ fung mehrfach zu wiederholender Prozeß.

Aus diesen Gründen erfolgt nach heutiger Praxis die Erpro­ bung am Menschen erst in einem späten Entwicklungsstadium. Die Klebkraft von TTS wird vorzugsweise als Parameter in klinische Studien zur therapeutischen Wirksamkeit und Unbe­ denklichkeit aufgenommen.

Im Frühstadium der Entwicklung spielen bisher subjektive Kriterien der an der Entwicklung beteiligten Personen eine große Rolle. Die umfaßt auch manuelle Tests der Kleber­ schicht mit den Händen sowie kurzzeitige Trageversuche am Menschen.

Objektivierbare Prüfmethoden stammen zu einem großen Teil aus der Entwicklung technischer Kleber bzw. Haftkleber (vergleiche dazu offizielle Prüfmethoden der AFERA; Asso­ ciation des Fabricants Europeens de Rubans Auto-adhesifs, Vitry sur Seine, France). Bei einfachen mechanischen Bela­ stungstests wird die zu testende Haftkleberrezeptur zu­ nächst auf einen schichtförmigen Träger aufgebracht, mit dem sie einen festen Verbund bildet. Dieses klebebandartige Testprodukt wird dann auf Testflächen geklebt und anschlie­ ßend werden beispielsweise Abzugskräfte unter verschiedenen Abzugswinkeln und -geschwindigkeiten ermittelt. Dafür kann z. B. eine Anordnung dienen, wie sie in der DE 41 27 018 C2 beschrieben ist, mit der die Klebkraft einer Klebefolie auf Stahl mittels einer mit einer Anpreßrolle zusammenwirkenden Abzugs- und Umlenkrolle mit angeschlossener Kraftmessein­ richtung ermittelt wird.

Bei geeignetem Aufbau kann auch die Tendenz einer Kleb­ masse zum Fließen unter mechanischer Belastung (kalter Fluß) wegen mangelnder Kohäsion ermittelt werden.

Die Tests können durch Variieren von Parametern wie Be­ schaffenheit von Testoberflächen sowie der Temperatur und der Luftfeuchte in einem breiten Rahmen durchgeführt wer­ den. Die einzelnen Tests spiegeln jedoch physikalisch immer nur Bruchteile des dynamischen Belastungsprozesses auf der Haut wider. Insbesondere ein Austausch von Stoffen zwischen dem System und dem Träger kann hierbei schwer oder gar nicht nachgestellt werden. Die mechanischen Belastungen sind einseitig und zielen praktisch immer auf eine Extrem­ belastung des Klebers ab, die auf der Haut nicht üblich ist.

Zusammenfassend eignen sich diese Methoden vorwiegend als Mittel der Qualitätskontrolle bei der Sicherstellung der Gleichförmigkeit eines Produktes und weniger zur Optimie­ rung seiner Eigenschaften in der Entwicklungsphase.

Für eine differenzierte Beurteilung der Klebereigenschaften stehen daneben noch weitere, in dar Regal technisch wesent­ lich aufwendigere Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise können durch Messung von Benetzungswinkeln zwischen Tropfen verschiedener Testflüssigkeiten und der Oberfläche eines Haftklebers Daten über seine Oberflächenbeschaffenheit ge­ wonnen werden. Es lassen sich so die energetischen Verhält­ nisse und insbesondere die Verteilung auf chemisch polare und unpolare Wechselwirkung an der Außenseite des Klebers ermitteln. Im Idealfall gleichen diese Verhältnisse denje­ nigen an der zu beklebenden Oberfläche, im Falle von TTS also der Haut.

Mit Hilfe dieses Verfahrens läßt sich die physiko-chemische Affinität eines Klebers zu der Applikationsfläche ermit­ teln, die mechanischen Eigenschaften, wie zum Beispiel das Vermögen, sich einer rauhen Oberfläche rasch anzupassen, bleiben jedoch völlig unberücksichtigt.

Auf die mechanischen, inneren Eigenschaften des Klebers richten sich insbesondere die Methoden der Rheologie und der dynamisch mechanischen Analyse (DMA).

Mit Rheometern können Untersuchungen an dünnen Kleber­ schichten unter Einwirkung von Torsionskräften durchgeführt werden. Die Art der Torsionsbelastung sowie die Temperatur und Luftfeuchte während des Versuches können in weiten Grenzen variiert werden. Bei der DMA können über Torsions­ kräfte hinaus z. B. auch Biege-, Streck- und Stauchkräfte auf ein Testmaterial einwirken gelassen werden.

Beide Verfahren eignen sich sehr gut zur Untersuchung von Kohäsion und Scherfestigkeit insbesondere bei der Verände­ rung der Temperatur. Es können weiterhin Aussagen über des kalten Fluß sowie elastische und plastische Anteile an der Verformung einer Klebermasse getroffen werden. Die Verfah­ ren sind leistungsstark, jedoch technisch aufwendig. Dennoch berücksichtigen sie nur die inneren Eigenschaften eines Klebers, während die Eigenschaften der Außenflächen wie auch die eigentliche Klebrigkeit nicht erfaßt werden.

Ein Stoffaustausch mit der Umgebung, wie er bei TTS auf der Haut stattfindet, kann bei heutigen Apparaturen nicht rea­ lisiert werden.

Zusammenfassend existiert ein breites Arsenal von Versuchs­ methoden, die jedoch immer nur Aussagen zu relativ engen Teilaspekten der Haftung auf der Haut zulassen. Die Erhe­ bung der Daten erfolgt unter stark abstrahierten Bedingun­ gen, die auf die Gewinnung einzelner physiko-chemischer Kenngrößen in Reinstform ausgerichtet sind.

Es fehlen wirklichkeitsnahe Untersuchungsmethoden und Mo­ delle, die das Tragen von TTS auf der Haut in weniger ab­ strahierter Form und unter möglichst gesamtheitlicher Dar­ stellung der damit verbundenen Probleme zu simulieren er­ möglichen. Daraus ergibt sich die Forderung, ein solches Modell ohne hohen technischen Aufwand und in einer Art und Weise zu realisieren, die einen breiten Einsatz für Routi­ neuntersuchungen erlaubt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Versuchsapparatur anzugeben, die es ermöglichen, das Haftklebeverhalten von Flächengebilden auf menschlicher oder tierischer Haut unter wirklichkeitsnahen Bedingungen zu testen und die für jede Wirkstoffzusammensetzung hierfür optimalen Haftkleberrezepturen zu ermitteln.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Testverfahren gemäß den Merkmalen des Anspruches 1 und eine Vorrichtung gemäß den Merkmalen des Anspruches 15 gelöst. Ein in vitro- Prüfverfahren ist zwar auch der DE 41 18 200 C1 zu entneh­ men, jedoch handelt es sich hier um die Beurteilung des un­ erwünschten Verklebens von Wundauflagen mit der Wunde mit­ tels einer Agar/Kollagen-Matrix mit sich bildendem Fibrin­ netz, während erfindungsgemäß ein standardisierter Dauer­ test zur Beurteilung von Klebeigenschaften insbesondere von TTS vorgesehen wird.

Die erfindungsgemäß gewonnenen Resultate geben eine gute Übereinstimmung mit den beim Tragen von TTS auf der Haut auftretenden Ablösungsproblemen wieder. In Verbindung mit objektiven Auswerteverfahren zeigt das Testverfahren nach der Erfindung ein erstaunlich großes Differenzierungsvermö­ gen.

Für das erfindungsgemäße Testverfahren wird entweder das gesamte TTS verwendet oder nur ein Teil davon. Als Teil wird ein aus dem TTS herausgetrenntes flächiges Teilstück verstanden, dessen Schichtaufbau mit dem TTS identisch ist. Ein Teil kann aber auch ein in seinem Schichtaufbau nur teilweise mit dem TTS übereinstimmendes Flächengebilde sein, das in seiner äußeren Form mit dem TTS deckungsgleich oder von ihm verschieden ist.

In jedem Fall weisen das TTS und der gegebenenfalls zu te­ stende Teil davon eine identisch formulierte Haftkleber­ schicht und mindestens eine weitere eventuell voneinander abweichende Schicht auf. Der Begriff TTS umfaßt im folgen­ den auch Teile eines TTS im Sinne obiger Definition.

Das zu testende TTS wird zunächst auf ein Stück eines foli­ enförmigen, elastischen Trägers aufgeklebt. Das TTS weist in jedem Fall eine kleinere Fläche als der Träger auf und wird so aufgeklebt, daß auf allen Seiten ein Abstand zu dessen Rand vorhanden ist. Der Träger wird zusammen mit dem TTS in Art einer Trennmembran zwischen zwei halbschalige Elemente gebracht. Die beiden halbschaligen Elemente sind entlang ihres Randes deckungsgleich und umschließen zusam­ mengefügt einen definierten Innenraum, im Prinzip ähnlich den Schalen einer Walnuß. Die von den Hälften jeweils umschlossenen Volumina können gleich groß sein oder vonein­ ander abweichen.

Die beiden Schalen werden durch geeignete Vorrichtungen fest und konturschlüssig gegeneinander gehalten. Der Träger mit dem TTS befindet sich faltenfrei, planar und höchstens geringfügig vorgedehnt zwischen den Hälften fixiert. Diese Vorrichtung wird im folgenden als "Testzelle" bezeichnet. Das TTS liegt vollständig innerhalb der Testzelle und hält allseits Abstand von deren Wandung.

Im Rahmen der Testprozedur erfolgt eine zeitlich wiederkeh­ rende mechanische Be- und Entlastung des Trägers mitsamt dem darauf befindlichen TTS. Diese Belastung erfaßt über die Zeit die gesamte Fläche des Trägers und erfolgt bevor­ zugt von der dem TTS abgewandten Oberfläche des Trägers her. Dies entspricht den Bedingungen beim Tragen auf der Haut, indem die mechanische Belastung von der beklebten Fläche auf das TTS übertragen wird.

Die mechanische Belastung des Trägers kann durch einen sich kolbenartig hin und her bewegenden Stempel erfolgen, der durch eine entsprechende Öffnung in die Testzelle einge­ führt wird. Vorzugsweise wird die Belastung jedoch durch einen sich kreisförmig mit niedriger Geschwindigkeit über die dem TTS abgewandte Oberfläche bewegenden, festen Körper realisiert. Dieser Körper liegt vollständig innerhalb der Testzelle, drückt sich in den elastischen Träger ein und bewirkt so dessen Dehnung. Diese Dehnung geht nicht über die elastische Verformbarkeit des Trägers hinaus, so daß praktisch keine plastische Verformung auftritt. Die Verfor­ mungen des Trägers werden auf das TTS hauptsächlich als Scher-, Dehn-, Stauch-, Biege- und Beugekräfte übertragen.

Die Rotation des oben genannten Körpers um eine in ihm oder außerhalb von ihm liegende Achse sowie seine Andruckkraft gegen den TTS-Träger können auf verschiedene Arten bewirkt werden. Bei einer Variante ist der Körper frei rollfähig und liegt der Oberfläche des TTS-Trägers nur durch die Schwerkraft auf. Das Rollen des Körpers wird dann durch Kippen der Testzelle gegen die Schwerkraft erreicht und die Andruckkraft resultiert aus Gewichtskraft und Auflagefläche des Körpers.

Bei einer bevorzugten Anordnung werden Andruckkräfte und Bewegung des rollfähigen Körpers durch ein äußeres, verän­ derliches Magnetfeld bestimmt.

Schließlich kann der Körper durch geeignete mechanische Verbindungselemente (z. B. stabförmige Achse oder Schubstan­ ge) von außerhalb der Testzelle bewegt werden.

In der Summe erfolgt eine zeitlich wiederkehrende mechani­ sche Belastung des TTS, die über Stunden und Tage ausge­ dehnt werden kann.

Die besondere Leistungsfähigkeit des Modells besteht in der Verknüpfung der mechanischen Belastung mit einem Stoffaus­ tausch zwischen dem TTS und seiner Umgebung.

Dieser Stoffaustausch wird möglich, indem die beide Hälften der Testzelle, die im einfachsten Fall Luft enthalten, auch ganz oder teilweise mit flüssigen, halbfesten oder festen Stoffen angefüllt werden können.

Die Transpiration der Haut kann beispielsweise simuliert werden, indem die dem TTS gegenüberliegende Hälfte der Zel­ le ganz oder teilweise mit Wasser oder einer wäßrigen Lö­ sung angefüllt wird. Das Wasser kann bei Auswahl eines was­ serundurchlässigen, aber wasserdampfdurchlässigen Trägers in Form von Wasserdampf in das TTS eindringen. Art und Um­ fang dieser "Transpiration" können in weiten Grenzen über die Wahl der Trägerfolie, die Temperatur und osmotisch wirksame Zusätze zu der Wasserphase gesteuert werden. Wird eine mikroporöse Trägerfolie eingesetzt, so ist unter die­ sen Bedingungen sogar eine Kontaktierung des TTS mit flüs­ sigem Wasser und gegebenenfalls darin gelösten Substanzen möglich. Dies entspricht dem Schwitzen durch die Poren in der Haut.

Weiterhin kann parallel zur mechanischen Belastung auch ei­ ne kontinuierliche Abgabe von Stoffen aus dem TTS erreicht werden. Dies wird ermöglicht, wenn die dem TTS gegenüber­ liegende Hälfte der Testzelle mit dem Medium ganz oder teilweise angefüllt wird, das niedermolekulare Inhaltsstof­ fe des TTS durch Diffusion aufzunehmen vermag. Art und Aus­ maß der Diffusion können dabei auch durch die Wahl der da­ zwischenliegenden Trägerfolie beeinflußt werden. Auf solche Weise kann z. B. die Abgabe eines niedermolekularen Stoffes, eines permeationssteigernden Hilfsstoffes oder eines Weich­ machers aus einem TTS simuliert werden. In der Praxis kann sich das Klebeverhalten von TTS auf der Haut durch solche Vorgänge stark und unvorhersehbar verändern. In dem erfin­ dungsgemäßen Modell können solche Vorgänge in einfacher Weise mit mechanischen Einflüssen verknüpft werden. Schließlich kann auch die dem TTS zugewandte Hälfte der Testzelle mit Flüssigkeit gefüllt werden. Diese kommt dann in unmittelbaren Kontakt mit dem TTS. Bei Einsatz von Was­ ser oder verdünnten wäßrigen Lösungen lassen sich so die Einflüsse beim Waschen, Duschen, Baden oder Schwimmen auf das Klebeverhalten eines TTS auf der Haut simulieren.

Die Auswertung der Versuche mit dem oben dargestellten Mo­ dell kann qualitativ und quantitativ erfolgen. Bei der qua­ litativen Auswertung wird der Zeitraum festgehalten, nach­ dem das TTS sich vollständig vom Träger gelöst hat. Diese Auswertung kann im einfachsten Fall durch intervallweise visuelle Beobachtung realisiert werden, wobei eventuell der exakte Zeitpunkt nicht erfaßt wird.

Zur genauen Ermittlung des Zeitpunktes der vollständigen Ablösung wird an dem Modell eine optische Kontrolleinrich­ tung an- oder eingebracht. Vorzugsweise handelt es sich um eine signalmodulierte Lichtschranke im sichtbaren oder in­ fraroten Bereich.

Die Testzelle wird zur Lichtschranke so ausgerichtet, daß ein vollständig abgelöstes TTS in Richtung der Schwerkraft durch den Lichtstrahl fällt und ihn unterbricht.

Alternativ zu einer optischen Kontrolleinrichtung wird die Testzelle so ausgerüstet, daß das in Richtung der Schwer­ kraft fallende TTS einen elektrischen Stromkreis unter­ bricht oder schließt. Um einen Stromkreis zu schließen, kann es erforderlich sein, das TTS mit mindestens einer stromleitenden Schicht auszurüsten, die aus Metallen oder leitfähigen Polymeren gebildet sein kann.

Die vollständige Ablösung eines TTS vom Träger kann schließlich auch durch eine Leitfähigkeitsmessung zwischen diesen beiden erfolgen. Der elektrische Widerstand erhöht sich während der Ablösung des TTS kontinuierlich und steigt bei vollständiger Ablösung sprunghaft an.

Für eine differenziertere Auswertung der Versuche wird die quantitative Erfassung der abgelösten Fläche des TTS bevor­ zugt. Diese erfolgt zu einem oder mehreren Zeitpunkten be­ vor es zu einer vollständigen Ablösung gekommen ist.

Die oben erwähnte Leitfähigkeitsmessung kann auch zu diesem Zweck eingesetzt werden, da die Leitfähigkeit zwischen Trä­ ger und TTS sich proportional zu deren Berührungsfläche verhält. Auf diesem Wege kann der Grad der Ablösung konti­ nuierlich erfaßt werden.

Bei einem diskontinuierlichen Verfahren wird der Versuch nach einem definierten Zeitraum abgebrochen und das TTS samt Träger wird der Testzelle entnommen. Diejenigen Parti­ en des TTS, die sich vom Trägermaterial abgelöst haben, können mit einer Farbstofflösung oder -suspension angefärbt werden. Dort, wo sich noch ein Verbund zwischen TTS und Träger findet, kann die Farbstofflösung dagegen nicht an die Oberfläche des TTS oder des Trägers gelangen und diese nicht anfärben. Auf diesem Wege können nur solche abgelö­ sten Partien angefärbt werden, die mit dem Rand des TTS di­ rekt in Kontakt stehen. Allseits von verbliebenen Kontakt­ flächen umschlossene Ablösungen werden nicht detektiert.

Nachfolgend wird unter Bezug auf die Figuren ein Beispiel für einen bevorzugten Aufbau der Versuchsapparatur be­ schrieben:

In einer bevorzugten Ausbildung bestehen beide Halbschalen (1, 2) der Testzelle (21) aus Glas. Die kreisförmige Test­ zelle (21) ist in Abb. 1 in seitlichem Querschnitt dargestellt, während Abb. 2 die Aufsicht zeigt. Die Testzelle (21) besteht aus einer oberen (1) und einer unte­ ren Halbschale (2). Die obere Halbschale (1) umschließt vorzugsweise ein größeres Volumen als die untere. Beide Halbschalen (1, 2) sind an ihren Rändern mit einer Verstär­ kung (3) ausgebildet. Die Ränder beider Halbschalen (1, 2) sind deckungsgleich und in einer Art plangeschliffen, die ein konturschlüssiges Aufeinandersetzen der Halbschalen (1, 2) ermöglicht. Die seitlich überstehenden Verstärkungs­ ränder (3) ermöglichen ein mechanisches Zusammenpressen der Halbschalen (1, 2) durch eine Halteklammer oder -klemme (nicht dargestellt).

Zwischen beiden Halbschalen (1, 2) befindet sich eine Trä­ gerfolie (4), die deren Querschnitt einschließlich der überstehenden Verstärkungen (3) überdeckt.

Auf dieser Trägerfolie (4) befindet sich aufgeklebt das Flächengebilde (5), z. B. ein TTS, und zwar auf derjenigen Seite der Trägerfolie (4), die dem Unterteil der Testzelle (21) zugewandt ist.

Das TTS (5) besitzt die Form eines Kreisringes, der von den Wänden der Testzelle (21) etwa gleich weit entfernt und folglich zentrisch in der Testzelle (21) angeordnet ist. Das TTS (5) besteht im einfachsten Fall aus einer haftkle­ benden Schicht (6), die auf der Trägerfolie (4) klebt, so­ wie aus einer die Kleberschicht (6) abdeckenden Rückschicht (7). In der unteren Halbschale (2) der Testzelle (21) be­ findet sich in zentrischer Anordnung ein zylinderförmiger Auflagekörper (8). Die freie Oberfläche dieses Körpers (8) ist vorzugsweise plangeschliffen und liegt in einer Ebene mit den plangeschliffenen Rändern (3) der unteren Halbscha­ le (2).

Bei zusammengefügten Halbschalen (1, 2) mit dazwischenlie­ gender Trägerfolie (4) bildet der Auflagekörper (8) eine Auflagefläche für die Trägerfolie (4).

Der Abstand zwischen dem Rand des Auflagekörpers (8) und dem Rand der kreisförmigen Ausnehmung im TTS entspricht vorzugsweise dem Abstand zwischen dessen äußerem Rand und der inneren Wand der Testzelle (21).

Innerhalb der oberen Hälfte der Testzelle (21) befindet sich ein hantelförmiges Rührelement (9), welches durch sei­ ne Schwerkraft auf der ebenen, dem TTS (5) abgewandten Oberfläche der Trägerfolie (4) aufliegt. Bei dem Rührele­ ment (9) kann es sich vorzugsweise um ein Produkt handeln, wie es standardmäßig für den Laborbedarf verwendet wird. Es besitzt eine glatte und weiche Oberfläche, z. B. aus Teflon. Der Abstand zwischen den beiden Auflageflächen des Rührele­ mentes (9) auf der Trägerfolie (4) entspricht vorzugsweise dem Mittelwert aus äußerem und inneren Durchmesser des Flä­ chengebildes in Form des TTS (5). Wird die Testzelle (21) auf ein Magnetrühraggregat mit Auflageplatte gestellt, so kann das Rührelement (9) in der Testzelle (21) kreisförmig um deren Mittelpunkt gedreht werden.

Dies geschieht vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 30 Umdrehungen pro Minute. Bei einer solchen Anordnung summiert sich die Andruckkraft des Rührelementes (9) auf die Trägerfolie (4) aus der Gewichtskraft des Rührelementes (9) und der auf es einwirkenden Anziehungskraft des Magne­ trühraggregates. Sowohl die magnetischen Eigenschaften des Rührelementes (9) als auch des Magnetrühraggregates haben somit Einfluß auf das Versuchsergebnis und müssen standar­ disiert werden.

Die beiden Auflageflächen des Rührelementes(9) beschreiben während des Versuchsablaufes eine Kreisbahn auf der Träger­ folie (4). Der Mittelpunkt dieser Kreisbahn entspricht vor­ zugsweise demjenigen des TTS (5).

Im Bereich der Auflageflächen kommt es zu einer temporären elastischen Dehnung der Trägerfolie (4), die sich auf das an der Gegenfläche haftklebende TTS überträgt. Diese Bela­ stung führt im Laufe des Versuches zu einer mehr oder weni­ ger weitgehenden bis zur vollständigen Ablösung des TTS (5) von der Trägerfolie (4).

Bei einem Alternativaufbau der Versuchsanordnung wird auf magnetische Kraftübertragung zugunsten einer mechanischen verzichtet (Fig. 3). Der das TTS belastende Körper wird bei wiederum hantelförmiger Gestalt jetzt durch eine von außen zugeführte Welle (10) in Drehung versetzt. Die beiden Endstücke (11) des Rührelementes (9) sind vorzugsweise frei drehbar an dessen Querachse (12) gelagert, so daß sie bei Drehung des Rührelementes (9) über der Trägerfolie (4) ab­ rollen können. Die Eindringtiefe des Rührelementes (9) in die Trägerfolie (4) kann über die Welle (10) justiert wer­ den.

Durch die Wahl eines kreisförmigen TTS (5) in Verbindung mit dem zentralen Auflagekörper (8) in der unteren Testzel­ lenhälfte ergibt sich eine besonders günstige Belastungs­ geometrie.

In Verbindung mit dem hantelförmigen Rührelement (9) kann das TTS (5) bis zur vollständigen Ablösung von der Träger­ folie (4) belastet werden. Dieser Ablösevorgang wird durch Fig. 6a bis 6c sukzessive dargestellt.

Bei einem kreisförmigen, vollflächigen TTS ohne zentrale Auflagefläche führt die Belastung mit dem hantelförmigen Magnetrührer nur zu einer Ablösung des TTS (Fig. 7). Diese Ausführung stellt jedoch eine vergleichsweise uneffektive Anordnung dar.

Durch die Kreisringform des TTS wird gegenüber einer voll­ flächigen Ausführung weiterhin das Verhältnis von Randzone zu Innenfläche vergrößert. Das Verhältnis zwischen der sich ablösenden und der noch anhaftenden Fläche wird dadurch ebenfalls größer, so daß das Differenzierungsvermögen des Modells zunimmt. Schließlich reduziert die Kreisringform die Wahrscheinlichkeit von mittigen, vollständig innerhalb der Fläche des TTS liegenden Ablösungen, die einer bevorzugten Quantifizierungstechnik nicht zugänglich sind.

Besondere Bedeutung für das Versuchsergebnis besitzt die Materialqualität der Trägerfolie. Bevorzugte Materialien sind Polymere, die eine ausgeprägte Elastizität und eine gute Wasserdampfdurchlässigkeit besitzen und gleichzeitig in Wasser praktisch unlöslich sind. Diese Eigenschaften zeigen insbesondere Polyurethane und Ethylvinylacetat- Copolymere sowie Silikonkautschuke. Polyethylen und Poly­ propylen sowie die Blockpolymere Styrol-Isobutylen-Styrol (SIS) und Styrol-Butadien-Styrol (SBS) sind mit ausreichen­ den Elastizitäten verfügbar. Deren Wasserdampfdurchlässig­ keit ist jedoch gering und wenig geeignet, um die Transpi­ ration der Haut nachstellen zu können.

Als Trägermaterialien für das TTS kommen auch menschliche oder tierische Haut infrage. Diese kann als Vollhaut oder in Form isolierter Hautschichten verwendet werden. Solche schwierig standardisierbaren biogenen Träger werden jedoch erfindungsgemäß nicht bevorzugt, weil sie sich für eine standardisierbare Routineprüfung in einem herkömmlichen La­ bor nicht eignen.

Bei Verwendung einer wasserdampfdurchlässigen Trägerfolie (4) kann die Transpiration der Haut in die Versuchsdurch­ führung einbezogen werden, indem der obere Teil der Test­ zelle (21) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung ganz oder teilweise gefüllt wird. Dies geschieht, indem zunächst die untere Halbschale (2) mit Flüssigkeit gefüllt und die Test­ zelle (21) auf dem Kopf stehend zusammengebaut wird. Danach wird sie umgedreht, so daß die Flüssigkeit mit der Träger­ folie (4) in Berührung kommt und diese ganz oder teilweise bedeckt. Einen solchen Aufbau zeigt Fig. 4. Die Flüssig­ keit (13), im folgenden als Medium A bezeichnet, bedeckt die Trägerfolie (4) hier vollständig. Bevorzugte Flüssig­ keiten sind Wasser oder isotonische Kochsalzlösung.

Mit einer Anordnung gemäß Fig. 4 kann weiterhin die Abgabe von niedermolekularen Stoffan (Molekulargewicht bis 1000 Da) aus dem TTS in oder durch die Haut während des Tragens simuliert werden, sofern eine Trägerfolie (4) mit ausrei­ chender Diffusibilität für diese Stoffe verwendet wird. Un­ ter Stoffen sind hier insbesondere Wirkstoffe sowie Permea­ tionsverstärker und Weichmacher zu verstehen. Letztere bei­ den Gruppen stehen in großer Zahl für die Formulierung von TTS zur Verfügung und sind dem Fachmann bekannt.

Falls diese Stoffe im rein wäßrigen Medium A schlecht lös­ lich sein sollten, kommen auch andere Flüssigkeiten in Be­ tracht. Insbesondere sind dies Mischungen von Wasser mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen, Polyethylenglykolen oder Polyvinylpyrrolidonen. Als Lösungsvermittler können anioni­ sche, kationische, amphotere oder nichtionische Tenside enthalten sein. Auch Eiweiße, bevorzugt Serumalbumine von Mensch oder Tier, können zu diesem Zweck verwendet werden.

In einer weiteren Versuchsanordnung wird als Träger eine wasserunlösliche, jedoch durch Mikroporen (Porendurchmesser unter 100 µm) wasserdurchlässige Folie eingesetzt. Als Bei­ spiel seien mikroporöse Polyethylen- oder Polypropylenfolien genannt. Vorzugsweise sind die Poren dieser Folie mit einem Hydrophilisierungsmittel behandelt, um den Durchtritt von flüssigem Wasser zu erleichtern. Bei einem Aufbau nach Fig. 3 tritt das Medium A über die Poren direkt mit dem TTS in Berührung. Dias entspricht dem Schwitzen auf der mensch­ lichen Haut, bei dem flüssiges Wasser zusammen mit Salzen von Drüsen der Haut über Poren an die Hautoberfläche abge­ geben wird. Insbesondere diese Form des Wasserkontaktes führt bei vielen Haftklebern zu einer Verschlechterung der Klebeigenschaften bzw. zur Ablösung von der Haut unter Aus­ bildung eines zwischen Klebschicht und Haut tretenden Feuchtigkeitsfilmes.

Bei der Versuchsanordnung gemäß Fig. 5 kann schließlich das TTS während des Versuches von der Außenseite her mit Flüssigkeit (Medium B) direkt in Kontakt gebracht werden. Medium B (14) ist vorzugsweise Wasser oder eine Lösung von Tensiden in Wasser, um die Auswirkung von Waschen, Duschen, Baden oder Schwimmen auf das TTS zu simulieren.

Die Auswertung des Versuches erfolgt durch Quantifizierung der abgelösten Fläche des TTS im Verhältnis zur Gesamtflä­ che des TTS. Die im folgenden geschilderte Prozedur wird in den Fig. 8a bis 8c dargestellt.

Die Trägerfolie (15) und das noch anhaftende TTS (16) wer­ den am Versuchsende der Testzelle entnommen.

Die Ränder des TTS werden mit einer Farbstofflösung (17) beträufelt, die in der Lage ist, in die durch Ablösung ent­ standenen Hohlräume zwischen TTS und Trägerfolie (18) ein­ zudringen. Der Farbstoff muß in der Lage sein, entweder die Trägerfolie oder die klebende Schicht des TTS anzufärben. Die Rückschicht des TTS (die von der Trägerfolie am weite­ sten entfernt liegende Schicht des TTS) darf dagegen mit dem Farbstoff in kurzer Zeit (5 bis 10 Minuten) praktisch nicht anfärbbar sein. Nach einer kurzen Einwirkzeit (5 bis 10 Minuten) wird die überschüssige Farbstofflösung mit ei­ nem Tuch abgewischt. Die Rückschicht des TTS wird gegebe­ nenfalls mit dem Lösungsmittel der Farbstofflösung kurz nachgereinigt.

Die über die Fläche des TTS hinausgehende angefärbte Fläche der Trägerfolie wird entfernt. Dies geschieht, indem über­ schüssige Trägerfolie weggestanzt wird. Als Stanzwerkzeug dient das identische Werkzeug, mit dem das TTS ursprünglich in seine Form gebracht wurde.

Am Ende der Prozedur wird ein kreisringförmiges TTS (19) erhalten, das teilweise einer Trägerfolie von gleicher Geo­ metrie anhaftet. Nur die abgelösten Flächenteile (20) sind durch den Farbstoff angefärbt und damit einer weiteren Aus­ wertung zugänglich.

Diese Auswertung erfolgt im einfachsten Fall durch Fotoko­ pieren des angefärbten TTS im Maßstab 1 : 1 oder einem ande­ ren definierten Maßstab auf ein Papier mit einheitlichem Flächengewicht. Die gefärbten Flächen werden aus der Foto­ kopie ausgeschnitten und durch Wägung wird ihr Anteil an der Gesamtfläche des TTS ermittelt.

Gegenüber dieser ungenauen und arbeitsintensiven Methode ist die Auswertung durch computergestützte Bildbearbeitung vorzuziehen. Das Abbild des angefärbten TTS wird dazu mit­ tels eines handelsüblichen Scanners oder durch eine Digitalkamera (CCD-Kamera) erzeugt und in computerlesbare Form gebracht.

In diesem Abbild kann dann das Verhältnis der gefärbten Fläche zu der Gesamtfläche und damit der abgelöste Anteil des TTS computergestützt errechnet werden. Hierfür steht dem Fachmann eine größere Zahl von Computerprogrammen zur Verfügung (z. B. LECO 2003 der LECO Corporation, Image Ana­ lysis Group).

Die mit Versuchsanordnung und -durchführung gewonnenen Re­ sultate zeigen den hohen Aussagewert des Testverfahrens und geben in einer überraschend reproduzierbaren Weise die Ab­ lösungsphänomene von TTS auf der Haut wieder.

Es wurden TTS untersucht, die nur aus einer monolithischen Kleberschicht und einer Rückschicht aufgebaut waren. Die Rückschicht bestand vorzugsweise aus einer transparenten Folie (Hostaphan® RN von Hoechst). Als Trägerfolie diente eine 51 µm dicke EVA-Folie mit 9% Vinylacetat-Anteil (MSP 98792 von 3M). Die Versuchsdauer betrug 24 Stunden. Als Färbelösung wurde die gesättigte Lösung von Sudanrot 7B in Ethanol verwendet. Die Auswertung erfolgte über eine Sony CCD-Farbkamera auf einem Stativ mit angeschlossenem Bildbe­ arbeitungssystem LECO 2003 auf einem herkömmlichen PC.

Im einzelnen ergaben die Versuche:

• 1. Der unvernetzte Acrylatkleber Durotak 1051 zeigt eine deutlich größere Ablösefläche als der vernetzte Kleber gleichen Typs (Durotak 1052).
• 2. Bei n = 2 wurden unvernetzter Kleber Durotak 1051 und ab­ gestufte Vernetzerzusätze getestet. Kein Zusatz von 0,001% Al ergeben identisch 6% abgelöste Fläche, bei 0,01% Al liegt die Ablösung bei 4,5% und bei 0,05% Al schließlich bei 3%. Dies steht in Einklang mit den für die­ sen Kleber bekannten optimalen Vernetzerzusätzen von 0,01 bis 0,05% Al.
• 3. Der Zusatz von 1% Eudragit E100 zu Durotak 1051 führt zu einer physikalischen Quervernetzung, die bereits eindeutig durch verminderte Ablösung unterschieden werden kann.
• 4. Hotmelt-Rezepturen auf Basis von Ethylcellulose zeigten unter Verwendung von mikroporöser PE-Folie als Träger be­ reits nach 1 Stunde eine extreme Wasseraufnahme und nahezu vollständige Ablösung (gemäß Fig. 4 wurde die obere Hälfte der Testzelle mit Wasser gefüllt). Die Feuchtigkeitsemp­ findlichkeit dieser Systeme war aus Trageversuchen bereits bekannt. Drei dieser Rezepturen wurden weiterhin auf einer EVA-Folie und wiederum unter Einwirkung von Wasser (jetzt nur Wasserdampf) getestet. Das Ausmaß der Ablösung stimmte in der Reihenfolge mit den Erfahrungen aus Trageversuchen überein. Eines der Systeme erwies sich als besonders schlecht und zeichnete sich im Test durch einen besonderen Effekt aus: die zunächst trübe Matrix war zum Schluß glas­ klar transparent, wodurch die Wasseraufnahme während des Testverfahrens bewiesen wurde.
• 5. Feuchtigkeitsempfindliche TTS wurden auf einer mikropo­ rösen PE-Folie mit und ohne Einwirkung von Wasser (gemäß Fig. 4) getestet. Nur unter Einfluß von Wasser kam es zu einer teilweisen Ablösung und das TTS konnte anschließend sehr leicht vom Träger abgezogen werden. Das trocken gete­ stete System zeigte dagegen praktisch keine Ablösung und ließ sich vom Träger manuell nur sehr schwer entfernen.

Claims (19)

1. Verfahren zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haft­ klebenden Flächengebilden wie medizinischem Klebeband und insbesondere haftklebenden Applikationssystemen wie trans­ dermalen therapeutischen Systemen (TTS), dadurch gekenn­ zeichnet, daß ein Flächengebilde (5) mit einer Klebschicht (6) von definiertem Auftragsgewicht pro Flächeneinheit und definierter Qualität der Klebmasse unter vorgegebenem Flä­ chendruck und bei vorgegebener Temperatur auf eine elasti­ sche Trägerfolie (4) von definierter Dicke und Elastizität aufgeklebt und diese nach Art einer Membran zwischen Halb­ schalen (1, 2) einer Testzelle (21) eingespannt und die Trä­ gerfolie (4) mit dem aufgeklebten Flächengebilde (5) in zeitlich wiederholter Folge einer Be- und Entlastung mit wechselnden elastischen Dehnungen durch definierte Bela­ stungskräfte von der dem Flächengebilde abgewandten Seite her unterzogen und eine sich dabei pro Zeiteinheit fort­ schreitend einstellende Ablösung der Klebschicht beobachtet und qualitativ und/oder quantitativ ausgewertet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei partieller Ablösung von Flächenteilen des Flächengebil­ des (5) von der Trägerfolie (4) diese mit einem Farbstoff gefärbt und der Anteil der gefärbten Fläche an der Ge­ samtfläche des Flächengebildes (5) unter Verwendung eines computerlesbaren Abbildes rechnergestützt ermittelt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das computerlesbare Abbild unter Verwendung eines Scanners oder einer Digital-Kamera erstellt wird.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung die der Trägerfolie (4) zugewandte Halbschale (1) der Testzelle (21) ganz oder zumindest teilweise mit einer Flüssigkeit wie Wasser, einer wasserhaltigen Lösung bzw. Mischung ge­ füllt wird.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung die dem Flächengebilde (5) zugeordnete Halbschale (2) der Test­ zelle (21) ganz oder zumindest teilweise mit einer Flüssig­ keit wie Wasser, einer wasserhaltigen Lösung bzw. Mischung gefüllt wird.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zu seiner Durchführung Halb­ schalen (1, 2) verwendet werden, die mit verschließbaren Öffnungen zum Füllen und Ablassen von Flüssigkeiten ausge­ bildet sind.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Trägerfolie (4) aus mi­ kroporösem Polyethylen oder aus mikroporösem Polypropylen besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroporen der Trägerfolie (4) durch Tenside hydrophi­ lisiert sind.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Halbschalen (1, 2) verwendet werden, die aus Glas oder durchsichtigem Kunststoff beste­ hen und einen kreisringförmigen, verstärkten Rand (3) auf­ weisen.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Versuchsdurchführung ein kreisringförmiges Flächengebilde (5) verwendet wird.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zeitlich wiederholte Folge einer Be- und Entlastung der Trägerfolie (4) mit wechselnden elastischen Dehnungen unter Verwendung eines hantelförmigen, bevorzugt teflonisierten Rührelementes (9) durchgeführt wird, das mit definierter Krafteinwirkung auf der Trägerfolie (4) aufliegt und mit Vorzug durch ein äuße­ res Magnetfeld in Drehung versetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührelementes (9) zwi­ schen 1 und 30 Upm eingestellt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Rührelement (9) durch eine Rührwelle (10) in Drehung versetzt wird, die von außen eine Halbschale durchdringt und von einem Motor mechanisch angetrieben wird.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß eine dem Rührelement (9) abgewandte Halbschale (2) der Testzelle (21) mit einem in­ neren, zentrisch angeordneten Auflagekörper (8) verwendet wird, dessen Auflagefläche mit dem Rand (3) der Halbschale (2) in einer Ebene liegt.

15. Vorrichtung zur Ermittlung des Klebeverhaltens von haftklebenden Flächengebilden auf der Haut von Mensch oder Tier, insbesondere zur Durchführung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 14, gekennzeichnet durch eine aus zwei Halbschalen (1, 2) mit Randverstärkung (3) zum Einspannen einer Testfolie (4) ausgebildete Testzelle (21), wobei im Raum der oberen Halbschale (1) ein Rührelement (9) vorgese­ hen ist, das im Zusammenwirken mit mechanischen oder magne­ tischen Antriebsmitteln zur Induzierung einer Rotation zu­ züglich Anpresskraft auf der Trägerfolie ausgebildet ist, um auf die Folie mit dem unterseitig aufgeklebten Proban­ den, dem Flächengebilde (5), in zeitlich wiederholter Folge definierte Belastungskräfte auszuüben.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die untere Halbschale (2) einen zentral angeordneten Auflagekörper (8) aufweist, dessen Auflagefläche mit der Randverstärkung (3) in einer Ebene liegt.

17. Vorrichtung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Rührelement (9) eine höchst glatte Ober­ fläche besitzt und bevorzugt mit einer Teflonschicht über­ zogen ist oder aus Teflon besteht.

18. Vorrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Halbschalen (1, 2) der Testzelle (21) aus Glas oder durchsichtigem Kunststoff bestehen.

19. Vorrichtung nach einem der mehreren der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Halbschalen (1, 2) verschließbare Öffnungen zum Befüllen oder Entleeren von Flüssigkeiten besitzen.