WO1998006712A1 - Composes d'acide neuraminique - Google Patents

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WO1998006712A1
WO1998006712A1 PCT/JP1997/002810 JP9702810W WO9806712A1 WO 1998006712 A1 WO1998006712 A1 WO 1998006712A1 JP 9702810 W JP9702810 W JP 9702810W WO 9806712 A1 WO9806712 A1 WO 9806712A1
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carbon atoms
acid
chf
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PCT/JP1997/002810
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Takeshi Honda
Yoshiyuki Kobayashi
Makoto Yamashita
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Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a neuramin oxide compound having excellent sialidase inhibitory activity in a living body or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for treating or preventing influenza virulitis infection containing the same as an active ingredient.
  • Influenza is a disease caused by the transmission of a virus.
  • One of the processes in which these phyllus proliferate is the process in which the seeds that have emerged on the cell surface are detached from the cells.
  • the progeny virus binds to sialic acid on the cell surface via hemagglutinin on the progeny virus surface.
  • sialic acid is degraded by the sialidase on the surface of the child virus, the child virus is detached from the cells and secondary infected to the surrounding cells. Therefore, inhibition of sialidase can prevent detachment of the progeny virus from the cell surface and prevent secondary infection. Therefore, a substance having an inhibitory effect on sialidase is considered to be effective for treating or preventing (preferably treating) influenza.
  • the present inventors have found that influenza infection superior to that of compound A (GG-167) described in WO09 / 16630 (Tokuheihei 5-5070680).
  • GG-167 described in WO09 / 16630 (Tokuheihei 5-5070680).
  • the acyl derivative of the hydroxyl group at position 7, 8, and Z or 9 and the ester derivative of the carboxylic acid group at position 1 of compound A exhibited excellent virus replication inhibitory activity and sialidone in vivo as well as compound A.
  • the present invention has been shown to show anti-influenza activity and, when administered to mice infected with influenza virus, to have a superior therapeutic effect on infection as compared to Compound A, and thus to be useful as an anti-influenza drug. did.
  • the present invention relates to a neuramin oxide compound having excellent sialidase inhibitory activity in a living body or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for treating or preventing influenza virus infection containing the same as an active ingredient.
  • the neuraminic acid compound of the present invention has the general formula
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a carbon atom having 3 to 2 carbon atoms
  • 5 represents an aliphatic acyl group
  • W represents a hydrogen atom or an ester residue.
  • R 1 is a methyl group and R 2 , R 3 , R 4 and W are hydrogen atoms.
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” for R 1 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n —Butyl, isobutyl, s-butyl and tert-butyl groups, and preferably a methyl group.
  • Examples of the ⁇ halogen atom '' of the ⁇ alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom '' for R 1 include, for example, fluorine, chlorine, and bromine atoms, preferably a fluorine atom .
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a halogen atom” of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” for R 1 include, for example, monofluoromethyl , Difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, monochrome methyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 1-chloroethyl, 2-chloro Loethyl, 1-chloropropyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 4-chlorobutyl, monobromomethyl, 1-bromoethyl, 2-bromoethyl Methyl, 1-bromopropyl, 2-bromopropyl, 3-bromopropyl,
  • the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” for R 1 is preferably a methyl group which may be substituted with a fluorine atom, and more preferably. Is a methyl, monofluoromethyl or difluoromethyl group, most preferably a methyl group.
  • Examples of the ⁇ aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms '' for R 2 and R 4 include, for example, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, vivaloyl, nokrelyl, isono'relyl, octanoyl, nonylcarbonyl, Decylcarbonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methylnonylcarbonyl, 3-ethyloctylcarbonyl, 3,7-dimethyloctylcarbonyl, pendecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, tridecylcarbonyl, tetradecylcarbonyl, penta Decylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentyldecylcarbonyl, 14-methylpentadecylcarbonyl, 13,13-dimethyltetradecylcarbonyl, hept
  • acyl group having 6 to 20 carbon atoms particularly preferably a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group. is there.
  • R 2 , R 3 or R 4 as a whole is preferably a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • An aliphatic acyl group particularly preferably a hydrogen atom, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristol, or Lumi Toileta Is a stearoyl group.
  • R 2 is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms) Particularly preferably hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, nodirimityl or stearoyl group), wherein R 3 and R 4 are hydrogen atoms;
  • R 3 is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms) Particularly preferably a combination of hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristol, quinylumitoyl or stearoyl), wherein R 2 and R 4 are hydrogen atoms,
  • R 4 is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms)
  • a hexyl group particularly preferably a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, nodylumitoyl or stearoyl group), wherein R 2 and R 3 are hydrogen atoms;
  • R 2 and R 3 each represent an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms) Particularly preferably a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, no. Lumitoyl or stearoyl group), wherein R 4 is a hydrogen atom,
  • R 2 and R 4 each represent an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms) And particularly preferably a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, palmitoyl or stearoyl group), wherein R 3 is a hydrogen atom,
  • R 3 is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably An aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms, particularly preferably hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, and myristoyl , ⁇ 'luminitoyl or stearoyl group), and R 2 is a hydrogen atom;
  • RKR 3 and R 4 are each an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms (preferably an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms, more preferably 6 to 20 carbon atoms) And particularly preferably a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, myristoyl, nodirimityl or stearoyl group).
  • preferred examples include the combination of (a) or (h).
  • Examples of the “ester residue” of W include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethyl pent pill, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutylheptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbuty
  • 2-butynyl 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2 —Pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl,
  • Methoxy group methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarpoyloxy'oxymethyl, hexyloxycarbonyloxy Methyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1-yl Propoxycarbonyloxylethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1-butoxycarbonyloxyl, 1-isobutoxycarbonyloxyl, 1- (tert-butoxy) Carbonyloxy) ethyl, 1-pentyloxycarboxyloxyshethyl, 1-hexyloxyl-l
  • the “ester residue” of W is preferably an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms. Is a alkyl group.
  • W as a whole is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom.
  • the “ester residue” of W is preferably an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, more preferably 6 to 18 carbon atoms. There are 18 alkyl groups. In this case, W as a whole is preferably an ester residue, more preferably an alkyl group having 6 to 18 carbon atoms.
  • “Pharmacologically acceptable salts” include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt and zinc. Metal salts such as salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-yl octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, and ethylenediamine.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt and zinc.
  • Metal salts such as salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts
  • inorganic salts such as ammonium salts, t-yl octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine
  • R 2 is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms
  • R 3 force ⁇ a compound that is a hydrogen atom or an aliphatic acyl group having 6 to 20 carbon atoms,
  • R 4 force 5 ' a hydrogen atom or a 6 to 20 amino compound is an aliphatic Ashiru group carbon
  • R 2 force, a number 6 to 2 5 aliphatic Ashiru group carbon, and R 3 and R 4 are hydrogen atom
  • a compound obtained by combining the substituents R 1 R 2 , R 3 , R 4 and W selected in the compounds (1) to (20) is more preferable.
  • the following compound may be used. I can give it.
  • R 1 is a methyl group which may be substituted with a fluorine atom
  • R 2 is an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is an aliphatic acyl group having 6 to 25 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • W is a hydrogen atom or a carbon atom
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is an aliphatic acyl having 6 to 20 carbon atoms.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the method described in the method A, B or C shown below.
  • Compound (1) can also be produced by Method J described below.
  • the starting compound (2) used in Methods A and B can be produced by the methods described in Method D, Method E, Method F or Method G shown below.
  • the starting compound (5) used in the method C can be produced by the method described in the following method H.
  • R 1 R ⁇ R 3 , R 4 and W have the same meanings as described above, and R 2a has the same meaning as R 2 described above, or a protecting group for a hydroxyl group ( Preferably, t-butyldimethylsilyl group or an isopropylidene group together with a hydroxyl-protecting group for R 3a)
  • R 2b is a protecting group of the hydroxyl group (preferably is, t one heptyl dimethylsilyl group) indicates, R 3 a is the aforementioned R 3 and or hydroxyl-protecting group the same meanings (suitable for, t one heptyl dimethyl An isopropylidene group together with a silyl group or a hydroxyl-protecting group of R 2a);
  • R 4 a is (preferably, t chromatography butyldimethylsilyl O dimethylvinylsiloxy groups) the above-mentioned R 4 and or a protected hydroxy group the same significance indicates,
  • R f ⁇ R 7 and RS are the same or different and each represent an aliphatic acyl group having 3 to 25 carbon atoms;
  • W a has the same meaning as W described above or is a carboxyl-protecting group (preferably a methyl, ethyl, benzyl, aryl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethoxy or diphenylmethyl group) And more preferably a methyl, benzyl or diphenylmethyl group),
  • a c represents an acetyl group
  • B oc represents a t-butoxycarbonyl group
  • Me represents a methyl group.
  • Method A is a compound obtained by reacting a raw material compound (2), which can be easily obtained by the method described below, with N, N'-z-t-butoxycarbonylthiourea.
  • compound (3) is produced by reacting compound (2) with N'N'-di-t-butoxycarbonylthiourea in an inert solvent in the presence of a base and mercuric chloride. It is a process.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane.
  • Ethers such as dimethylene glycol; amides such as N, N-dimethylacetamide and dimethylformamide And amides (especially N, N-dimethylacetamide and dimethylformamide).
  • an organic base such as triethylamine or dimethylaminopyridine is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 to 10 hours, depending on the starting material, base, reaction temperature and the like used.
  • reaction solution is filtered under reduced pressure to remove insolubles, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, and anhydrous magnesium sulfate is added. It is obtained by evaporating the solvent after drying with the above.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the target compound can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (1) of the present invention by reacting the compound (3) with a reagent for removing a tert-butoxycarbonyl group in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reagent used for the removal is preferably an acid, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction.Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid
  • Inorganic acids such as acids, phosphoric acids or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • Suitable examples include Lewis acids such as tin chloride, boron trichloride, boron trifluoride, and boron tribromide, or acidic ion exchange resins.
  • Are organic acids especially acetic acid, trifluoroacetic acid).
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and distilling off the solvent under reduced pressure, and purifying the residue obtained by silica gel chromatography.
  • R 2a , R 3 .a or R 4a is a protecting group for a hydroxyl group, or when Wa is a protecting group for a carboxyl group, the compound of the present invention is obtained by further removing them. (1) is obtained.
  • the method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group, but it is usually used, for example, or Protective Groups in Organic Synthesis, Second
  • the protecting group for the hydroxyl group is a trialkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group
  • acetic acid in a mixture of water and tetrahydrofuran, or to use tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran.
  • the protecting group for the hydroxyl group is an isopropylidene group
  • the method of E-2 or E-14 step described later is used.
  • the protecting group for the carboxylic acid group is a difluoromethyl group
  • catalytic reduction or the use of an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid, or a trifluoroborane-jethylether complex is used.
  • the protecting group of the carboxyl group is a benzyl group
  • catalytic reduction is performed.
  • the protecting group is a methyl group
  • hydrolysis is performed.
  • the starting compound (2) which can be easily obtained by the method described below, is reacted with a cyanating agent, then reacted with ammonia, and, if desired, the protective group is removed.
  • a cyanating agent e.g., sodium cyanate
  • ammonia e.g., sodium sulfate
  • This step is a step of reacting compound (2) with a cyanating agent in an inert solvent to produce compound (4).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • examples include methanol, ethanol, n-propanol, isoprono, anol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, and isoamyl.
  • Alcohols such as alcohol, dimethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorbent; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1- Examples include amides such as pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethyl phosphorotriamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane. Alcohols (particularly methanol) are preferred.
  • cyanogen bromide is preferable, and sodium acetate is used simultaneously as a base.
  • the reaction temperature is usually 10 to 50, preferably 10 to 40.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like used, but is usually 15 minutes to 10 hours. And preferably for 1 to 5 hours.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is purified by recrystallization, silica gel chromatography or the like to obtain the desired product.
  • This step is a step of reacting compound (4) with ammonia in an inert solvent to produce compound (1) of the present invention.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but alcohols (particularly methanol) are preferred.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 to 50, preferably from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the desired product can be obtained, for example, by recrystallization of the residue obtained by distilling off the solvent and purification by silica gel chromatography or the like.
  • R 4 a is a protecting group of a hydroxyl group, or, when W a is a protecting group of the force Rupokishiru groups, the A method and ⁇ , further compounds of the present invention by 'lines Ukoto their removal Is obtained.
  • the compound (1) of the present invention is obtained by acylating a part or all of the hydroxyl groups of the starting compound (5), which can be easily obtained by the method described below, and then removing the protecting group of the resulting compound. It is a manufacturing method.
  • a desired acyl group is introduced into compound (5) in an inert solvent to produce compound (6).
  • the methods for acylation include the following methods 1 to 3.
  • R represents an alkyl group
  • Hal represents a leaving group, and such a leaving group is not particularly limited as long as it is a group that usually leaves as a nucleophilic residue.
  • Halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine; lower alkoxycarbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy and ethoxycarbonyloxy; chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy, trichloroacetyloxy, and trichloroacetyloxy P
  • Halogenated alkylcarbonyloxy groups such as fluora heptyloxy; lower alkanes sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; lower halogeno such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethaneethanesulfonyloxy Alkanesulfonyloxy group; arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, and ⁇ -nitole-opening benzenesulfonyloxy; and more preferably a halogen atom, halogeno.
  • compound (5) in a solvent in the presence or absence of a base is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic solvents such as hexane and heptane; benzene, toluene And aromatic hydrocarbons such as xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chlorine benzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, and sulfuric acid.
  • Esters such as butyl and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and diethylene glycol dimethyl ether; nitro ethers such as acetonitrile and isobutyronitrile.
  • Rils; formamide, ⁇ , ⁇ -dime Ruhorumuami de, New, Nyu- Jimechirua 'Se Toami de, Nyu--methyl-2-pyrrolidone can be mentioned Ami. De, such as hexa Mechiruhosuhoro Toriami de Nyu- methylpyrrolidinone, to.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but preferably, ⁇ -methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine , Dicyclohexylamine, ⁇ -methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tert-butyl) -14-methylpyridine, quinolinine And organic bases such as N, N-dimethylaniline and N, N-getylaniline.
  • 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 4-pyrrolidinopyridine can be used in combination with other bases in a catalytic amount, and benzyltriethyl can be used for effective reaction.
  • Quaternary ammonium salts such as ammonium chloride and tetrabutylammonium chloride, and crown ethers such as dibenzo-18-crown-16 can also be added.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent used, preferably from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent used.
  • the reaction time mainly on the reaction temperature, starting compound, different force depending on the type of solvent base or using used? Is usually for 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 6 hours .
  • esters examples include a condensing agent; halogenated formate esters such as methyl chloroformate and ethyl ethyl chloroformate; and diesters of cyanophosphate such as getyl cyanophosphate.
  • the "agent” examples include N-hydroxy derivatives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-15-norbornene-2,3-dicarboximide; 2, 2 '-disulphide compounds, such as dipyridyl disulfide; N, N'-succinic compounds, such as dissuccinimidyl carbonate; N, N '-bis (2-oxo-1 3 —Oxazolidinyl) phosphinic chloride compounds such as phosphinic chloride; N, ⁇ '—disuccinimidyl oxalate (DSO), ⁇ , N' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic solvents such as hexane and heptane; benzene, toluene , Xylene; aromatic hydrocarbons; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons, such as benzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, carbonic acid Esters such as getyl; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; ditolyls such as acetonitrile and isobutyronitrile; Do, ⁇ , ⁇ —Zimechi Formamide, New, Nylene
  • the same base as described in the above method 1> can be used.
  • the reaction temperature is between 120 ° C. and 80 ° C., preferably between 0 ° C. and room temperature.
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 1 day.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic solvents such as hexane and heptane; benzene, toluene And aromatic hydrocarbons such as xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chlorine benzene and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate.
  • esthetics such as getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; ditolyls such as acetonitrile and isobutyronitrile; , N, N-dimethyl Examples include amides such as formamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide.
  • the same base as described in the above method 1> can be used.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 0 to the reflux temperature of the solvent used. -.
  • D ⁇ is from room temperature to 50.
  • the reaction time is mainly 5 ′ depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, usually 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 1 day.
  • the target compound (6) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of an organic compound, for example, silica gel, alumina, magnesium-silicon gel-based florisil.
  • Adsorption column chromatography using a carrier such as: Nanafadex LH-20 (manufactured by Pharmacia), Amberlite XAD-11 (manufactured by Rohm and Haas), Diaion HP- A column using a carrier such as 20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) using a synthetic adsorbent, such as a chromatography column, or a normal phase using silica gel or an alkylated silica gel.
  • Separation and purification can be achieved by appropriate combination of chromatography methods (preferably high performance liquid chromatography) and elution with a suitable eluent. Wear.
  • This step is a step of producing the compound (1) of the present invention by removing the t-butoxycarbonyl group in the compound (6) in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step A-2.
  • Method D is a method for producing a compound (2a) which is one of the starting compounds of Method A and Method B using a starting compound (7) which can be easily obtained by the method described below.
  • This step is a step of producing compound (8) by reacting compound (7) with a base in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, and petroleum ether are used.
  • Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride; methylene chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, hydrogenated hydrocarbons such as black benzene and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol; and preferred are halogenated hydrocarbons and methanol.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect other functional groups (for example, methyl ester), and is preferably, for example, sodium methoxide or potassium methoxide. These are alkali metal methoxides.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 to 50 ° C., preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, the base, the reaction temperature and the like to be used. It is 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution with a nodioxane hydrochloride solution and distilling off the solvent under reduced pressure, and purifying the residue obtained by silica gel chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (9) by reacting a compound (8) with a reagent for introducing an isopropylidene group in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether
  • Ketones such as ton, isophorone and cyclohexanone are preferred, and ketones (especially acetone) are preferred.
  • 2,2-dimethoxypropane is preferable.
  • an acid such as p-toluenesulfonic acid is used as a catalyst.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50 ° C, preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogencarbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target substance.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogencarbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target substance.
  • the target compound can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step may be carried out, if desired, by 1) substituting the methyl group of the methyl carboxylate moiety with another ester residue, 2) hydrolyzing the methyl carboxylate moiety, or 3) the hydrolysis step of 2).
  • This is a step of introducing a carboxyl-protecting group or an ester residue after the step.
  • a compound (10) is produced by reacting compound (9) with an alcohol capable of obtaining a desired ester group in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran; Ethers such as dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-prono, 'nol, isoprono,' nol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, Isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, occ Tan
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, getylamine, and 41 N, N-dimethylaminopyridine are preferable.
  • the reaction solution is neutralized with an acid, a water-immiscible solvent such as ethyl acetate is added, the target substance is extracted with ethyl acetate, etc., and after washing, the solvent is distilled off.
  • the desired product can be obtained. If necessary, the target substance can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of reacting compound (9) with diphenyldiazomethane in an inert solvent in the presence of a Lewis acid to produce compound (10).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic solvent such as hexane, heptane, rigoline or petroleum ether.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and cyclobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and ethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-prono'anol, isoprono'no, n-butanol, isobutanol, t -Butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, Alcohols such as ly
  • the Lewis acid used is preferably a trifluoroborane monoether complex.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50, and preferably room temperature.
  • Reaction time depends on starting material, Lewis acid and reaction time. To 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the desired product can be obtained, for example, by distilling off the solvent and purifying by recrystallization or chromatography.
  • compound (9) is hydrolyzed in an inert solvent in the presence of a base to produce compound (10) in which W ′ 1 is a hydrogen atom.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and ethyl hydrocarbon and tetrahydrofuran.
  • Ethers halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ketones such as acetone and methylethylketone; water or a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 5 and preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solution is cooled and made weakly acidic with dilute hydrochloric acid, etc., and a water-immiscible solvent such as ethyl acetate is added to the reaction solution, and the desired product is extracted with ethyl acetate or the like.
  • the desired product can be obtained by distilling off the solvent. If necessary, the target compound can be further purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of W 3 to produce a compound which is a hydrogen atom 1-position protecting the carboxyl group or the ester residue to introduce a compound of formula (9) (1 0).
  • the introduction of a protecting group or an ester residue depends on the type of the ester residue or the protecting group.
  • the methods commonly used in the field of organic synthetic chemistry, for example, can be achieved by the methods described in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition (1991, Green, etc.).
  • This step is a step of producing compound (2a) from compound (10) using a reducing agent in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic solvent such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether
  • methanol, ethanol, alcohols such as n-prono, anol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcellosolve; Ton, methylethylke ton Ketones such as
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum or Raney nickel is preferably used in the presence of hydrogen gas.
  • a Lindlar catalyst Pd
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the used starting material, base, reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • reaction product is filtered under reduced pressure to remove the catalyst, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain the desired product. If necessary, rejoin
  • the target product can be purified.
  • Method E a compound (2b) or (2c), which is one of the original compounds of Method A and Method B, is produced using the starting compound (10) which can be easily obtained by the method described above. Is the way.
  • a desired acyl group is introduced into compound (10) in an inert solvent to produce compound (12).
  • This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned step C-1.
  • This step is a step of producing a compound (13) by removing the isopropylidene group from the compound (12) in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform. .
  • An acid is suitable as a reagent used for the removal, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a normal reaction, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and sulfuric acid
  • Inorganic acids such as chloric acid, formic acid or formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, phenol, La Brenstead acid such as organic acid such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or Lewis acid such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide And acidic ion exchange resins, preferably organic acids (particularly trifluoroacetic acid).
  • the reaction temperature is usually between 10 and 50, preferably between 10 and 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, the base, the reaction temperature and the like, and is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and distilling off the solvent under reduced pressure, and purifying the residue obtained by silica gel chromatography.
  • the 7-position acyl group (R 6 ) is transferred to the 9-position.
  • This step is a step of producing the target raw material compound (2b) from the compound (13) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in the above-described step D-4.
  • compound (12) is treated with a reagent for removing an isopropylidene group in an inert solvent in the presence of an acid catalyst to produce compound (14) of the present invention.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but a mixed solvent of acetic acid (also used as an acid catalyst) and water is suitable.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 70, preferably from 30 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the base, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 10 to 20 hours.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate and the like, and the solvent is distilled off.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate
  • the target substance is extracted with ethyl acetate and the like, and the solvent is distilled off.
  • the desired product can be obtained.
  • the desired product can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of producing the target raw material compound (2c) from the compound (14) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in the above-described step D-4.
  • This step is a step of producing compound (15) by reacting compound (14) with a reagent for protecting a hydroxyl group in an inert solvent.
  • the protective group is not particularly limited, but is preferably a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • Silylation can be performed by a usual method.
  • a reaction of tert-butyldimethylsilyl halide (especially phenol) in dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine This can be done by
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 40
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogencarbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target substance.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogencarbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target substance.
  • the desired product can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • a desired acyl group is introduced into compound (15) in an inert solvent to produce compound (16).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-1.
  • the compound (16) is reacted with a reagent for removing a protecting group for a hydroxyl group (preferably a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group) in an inert solvent to give the compound ( This is the process for manufacturing 7).
  • the solvent used is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, water or a mixed solvent thereof.
  • the reagent used for the removal is preferably an acid, and the acid is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction.Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid Acids, inorganic acids such as phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, phenol, B) Blenstead acid such as organic acid such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or Lewis acid such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide, or acid
  • An ion exchange resin can be used, and preferably, an organic acid (particularly, acetic acid or trifluoroacetic acid) is used.
  • a reagent that generates fluorine ions such as tetrabutylammonium fluoride, can be used.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30> o
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution and distilling off the solvent under reduced pressure, and purifying the residue obtained by silica gel chromatography.
  • the 8-position acyl group (R 7 ) is transferred to the 9-position.
  • the hydroxyl group at the 8-position of the compound (17) is 1) protected, or 2) a desired acyl group is introduced to produce the compound (18).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-11.
  • a tert-butyldimethylsilyl group is preferable, and The group is formed using tert-butyldimethylsilyl triflate and lutidine in methylene chloride.
  • This step is a step of producing the target raw material compound (2d) from the compound (18) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-4.
  • This step is a step of producing the target raw material compound (2e) from the compound (16) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-4.
  • Method G is a method for producing a compound (2f) or (2 g), which is one of the raw materials used in method (1) or method (2), using the compound (13) or (4) described above. .
  • a desired acyl group is introduced into compound (13) in an inert solvent to produce compound (19).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-1.
  • This step is a step of producing the target raw material compound (2f) from the compound (19) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-4.
  • a desired acyl group is introduced into compound (14) in an inert solvent to produce compound (20).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-1.
  • This step is a step of producing a target raw material compound (2 g) from compound (20) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-4.
  • Method H uses a known compound (26) described in Carbohydrate Research, 83, 163-169 (1980) or WO 95/32955 to obtain a compound (C) which is a starting compound of Method C. 5).
  • This step is a step of producing a compound (27) by reacting a known compound (26) with an azidating agent in an inert solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as black form; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; or nitriles such as acetonitrile.
  • the reagent to be used is not particularly limited as long as it is generally used for azidation, but is preferably a diarylphosphorous azide derivative such as diphenylphosphoric acid azide; trimethylsilyl azide, triethyl. trialkoyl kill silyl azides or sodium azide as silylazide, mention may be made of azide al force Li metal salts, such as azide force Riumu preferably Ah with sodium azide 0 0
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, base, reaction temperature and the like to be used, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target product can be obtained by neutralizing the reaction solution with a dioxane solution of hydrochloric acid and distilling off the solvent under reduced pressure, and purifying the residue obtained by silica gel chromatography.
  • This step is a step of reacting compound (27) with a t-butoxycarbonylating agent in an inert solvent to produce compound (28).
  • t—Butoxycarbonylation is carried out in inert solvents (eg, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, getylether, tetrahydrofuran).
  • the reaction can be carried out by reacting 2- (tert-butoxycarbonyloxymino) -12-phenylacetonitrile.
  • the reaction solution is neutralized, the solvent and the like are distilled off under reduced pressure, a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and water are added, and the target substance is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off.
  • a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and water are added, and the target substance is extracted with ethyl acetate and the solvent is distilled off.
  • the desired product can be obtained.
  • the desired product can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of producing compound (29) by reacting compound (28) with a base in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-1.
  • This step is a step of subjecting compound (29) to acetylation in an inert solvent.
  • the heptylation is carried out by a usual method for protecting a hydroxyl group. For example, 1) reacting acetic anhydride in pyridine, or 2) reacting acetyl chloride (especially chloride) in methylene chloride in the presence of a base catalyst (for example, triethylamine, 41 ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine).
  • a base catalyst for example, triethylamine, 41 ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine.
  • the solvent and the like are distilled off under reduced pressure, a solvent not mixed with water such as ethyl acetate and sodium hydrogencarbonate water are added, and the target substance is extracted with ethyl acetate and the like, and the solvent is distilled off. You can get things. If necessary, the desired product can be purified by recrystallization or various types of chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (30) by treating the compound obtained in Step H-4 in an inert solvent with a reagent for removing a butoxycarbonyl group.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aliphatic solvent such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether.
  • Hydrocarbons Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Methylene chloride, chloroform, chlorocarbons, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzenes; Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; formamide , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amides such as acetate, N-methyl
  • the reaction temperature is usually from 10 to 50, preferably from 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the used starting material, base, reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the solvent and the like are distilled off under reduced pressure, and a solvent not mixed with water such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate are added to the reaction solution, and the target substance is extracted with ethyl acetate and the like, and the solvent is distilled off.
  • a solvent not mixed with water such as ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate
  • the target substance is extracted with ethyl acetate and the like, and the solvent is distilled off.
  • the desired product can be obtained.
  • the desired product can be purified by recrystallization or various types of chromatography. (H-6 process)
  • a desired acyl group is introduced into compound (30) in an inert solvent to produce compound (7).
  • This step can be performed in the same manner as in step C-11.
  • This step is a step of producing compound (32) from compound (7) using a reducing agent in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-4.
  • the compound (3) is prepared in an inert solvent in the presence of a base and mercuric chloride.
  • This step can be performed in the same manner as in step A-1.
  • This step is a step of producing compound (34) by reacting compound (33) with a base in an inert solvent.
  • This step can be performed in the same manner as in step D-1.
  • step D-3 can be performed in the same manner as in step D-3.
  • Compound (1) of the present invention can also be produced by a method other than those described above.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, if necessary, by changing the order of the steps of the above methods A to H.
  • the compound (1) of the present invention uses the compound (10) obtained as an intermediate in the method D. And can also be manufactured by the J method shown below, (J method)
  • This step is a step performed as necessary, and is a step of producing a compound (35) by introducing a desired acyl group into the compound (1) in an inert solvent. This step can be performed in the same manner as in the above-described step C-11.
  • This step is a step of producing compound (36) by reacting compound (35) with a reducing agent in an inert solvent.
  • compound (37) is reacted with N, N'-di-t-butoxycarbonylthiourea in an inert solvent in the presence of a base and mercuric chloride to give compound (37). This is the manufacturing process.
  • This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned step A-1.
  • This step is a step performed as needed, and is a step of removing the carboxyl group-protecting group of compound (37) to produce compound (38).
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but the method usually used, for example, Protective Groups in Organic Synthes is, Second
  • the protecting group is a diphenylmethyl group
  • a force for performing catalytic reduction a force for using an acid such as acetic acid or trifluoroacetic acid, and a trifluoroborane-getyl ether complex are used.
  • the protecting group of the carboxylic acid is a benzyl group
  • catalytic reduction is performed
  • the protecting group is an alkyl group such as methyl or ethyl
  • hydrolysis is performed.
  • the compound (38) is reacted with a reagent for removing a tert-butoxycarbonyl group and an isopropylidene group in an inert solvent to produce a compound (1j) of the present invention. It is a process.
  • This step can be performed in the same manner as in step E-2.
  • the neuraminic acid compound (1) or a salt thereof thus obtained can be converted to another pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • the neuraminic acid compound (1) of the present invention is hydrolyzed by a hydrolase present in the living body, and exhibits excellent virus replication inhibitory activity and sialidase inhibitory activity.
  • the compound A described in WO91y16630 (Tokuhyo Hei 5-5070680) was obtained. Compared with (GG-167), it shows an excellent therapeutic effect on infection. Therefore, the neuraminic acid compound (1) of the present invention is useful as a therapeutic or preventive (preferably therapeutic) for viral infections (preferably influenza).
  • Examples of the dosage form of the neuraminic acid compound (1) of the present invention include oral administration or intranasal administration using a liquid preparation, a liquid preparation such as an aqueous cosolvent solvent, an aerosol preparation, a powder preparation and the like.
  • a liquid preparation such as an aqueous cosolvent solvent
  • an aerosol preparation such as an aerosol preparation
  • a powder preparation such as a powder preparation and the like.
  • liquid preparations such as solutions and aqueous co-solvents include purified water, pharmacologically acceptable organic solvents (eg, ethanol, propylene glycol, PEG 400, etc.), and stabilizers (such as methylparaben and propylparaben).
  • Aerosols are manufactured using various methods such as CFC gas and nitrogen gas.
  • Propellants are manufactured by known methods using surfactants such as lecithin, and powders are excipients (eg, sugars such as lactose, sucrose, dextrose, mannit, sorbitol; corn starch, corn starch).
  • Starches such as starch, sigma starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium
  • Organic excipients such as Arabic gum; dextran; pullulan: and light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, etc.
  • Inorganic excipients such as silicates, phosphates such as calcium phosphate, carbonates such as calcium carbonate, sulfates such as calcium sulfate, etc.), lubricants (eg, stealine) Acids, calcium stearate, gold stearate such as magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as big gum, gay; boric acid; adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate Salts; glycols; fumaric acid; sodium benzoate; DL-isocyanate; fats Sodium acid salts; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starches.
  • silicates such as calcium phosphate
  • carbonates such as calcium carbonate
  • sulfates such as calcium sulfate, etc
  • Stabilizers paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzyl conidium; phenols such as phenol and cresol Thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid
  • flavoring agents for example, commonly used sweeteners, sour products, flavors, etc.
  • the amount of the main drug used varies depending on the symptoms, age, administration method, etc.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg) per day and the upper limit is 1 mg as the main drug per day.
  • 0.00 mg (preferably 500 mg) in the case of a dry powder, as the active substance, 0.1 mg (preferably 1 mg) per day as the lower limit and 100 mg as the upper limit (Preferably 500 mg), in the case of an aerosol, the lower limit of 0.1 mg (preferably -1 mg) and the upper limit of 100 mg (preferably Is preferably administered once or several times a day, depending on the symptoms.

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Description

明細書 ノイラミン酸化合物 [技術分野]
本発明は、 生体内で優れたシァリダ―ゼ阻害活性を有するノイラミン酸化 合物またはその薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有するイン フルェンザゥィルス感染症の治療若しくは予防のための組成物、 ィンフルェ ンザウィルス感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するためのそれ らの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与するインフルエンザゥ ィルス感染症の治療方法若しくは予防方法、 又は、 それらの製造方法に関す る
[背景技術]
インフルエンザは、 ウィルスの感染により引き起こされる疾病である。 こ のゥィルスカ増殖する過程の一つに、 細胞表面に出芽した子ゥィルスが細胞 から離脱する過程がある。 該子ウィルスは、 子ウィルス表面のへマグルチ二 ンを介して、 細胞表面のシアル酸と結合している。 該シアル酸を子ウィルス 表面のシァリダ一ゼが分解することで、 子ウィルスは細胞から離脱し、 周辺 の細胞に二次感染することとなる。 従って、 シァリダ一ゼを阻害することに より、 子ウィルスの細胞表面からの離脱が阻止でき、 二次感染を防止するこ とができる。 よって、 シァリダーゼの阻害作用を有する物質は、 インフルェ ンザの治療又は予防 （好適には治療） に有効であると考えられる。
シァリダーゼ阻害活性を有しシアル酸 （ノイラミ ン酸） 骨格を有する化合 物としては、 WO 9 1 Z 1 6 3 2 0 (特表平 5— 5 0 7 0 6 8号） に記載さ れたものが知られている。 そのうち、 次式で示される化合物 A ( G G - 1 6 7 ) は、 インフルエンザの治療薬として開発が進められている。 Compound A (GG-167)
Figure imgf000004_0001
[発明の開示]
本発明者等は、 W0 9 1ノ 1 6 3 2 0 (特表平 5— 5 0 7 0 6 8号） に記 載された化合物 A ( G G - 1 6 7 ) に比べて優れたインフルエンザ感染治療 効果を有する誘導体の合成とその薬理活性について鋭意研究を行なった。 そ の結果、 化合物 Aの 7、 8及び Z又は 9位の水酸基のァシル誘導体及び 1位 の力ルボキシル基のエステル誘導体が、 生体内で化合物 Aと同様に優れたゥ ィルス複製阻害活性及びシァリダ一ゼ阻害活性を示し、 更に、 イ ンフルェン ザウィルスを感染させたマウスに投与すると化合物 Aに比べて優れた感染治 療効果を示し、 従って、 抗インフルエンザ薬として有用であることを見出し 本発明を完成した。
本発明は、 生体内で優れたシァリダ一ゼ阻害活性を有するノイラミン酸化 合物またはその薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有するイ ン フルェンザウィルス感染症の治療若しくは予防のための組成物、 インフルェ ンザウィルス感染症の治療若しくは予防のための医薬を製造するためのそれ らの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与するインフルエンザゥ ィルス感染症の治療方法若しくは予防方法、 又は、 それらの製造方法を提供 する。 本発明のノイラミン酸化合物は、 一般式
Figure imgf000005_0001
[式中、 R】はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアル キル基を示し、 R 2、 R 3及び R 4は同一又は異なって水素原子又は炭素数 3 乃至 2 5個の脂肪族ァシル基を示し、 Wは水素原子又はエステル残基を示す。 但し、 R 1がメチル基であり、 かつ、 R 2、 R 3、 R 4及び Wが水素原子である 場合を除く。 ]
を有する。
上記一般式 （ 1 ) において ：
R 1の 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル 基」 の 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tert -ブチル基があげられ、 好適にはメチル基である。
R 1の 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル 基」 の 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素原子があげら れ、 好適にはフッ素原子である。
R 1の 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個のアルキル 基」 の 「ハロゲン原子で置換された炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 として は、 例えばモノフルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 1 一フルォロェチル、 2—フルォロェチル、 1—フルォロプロピル、 2—フ ルォロプロピル、 3—フルォロプロピル、 4一フルォロブチル、 モノクロ口 メチル、 ジクロロメチル、 トリクロロメチル、 1—クロロェチル、 2—クロ ロェチル、 1一クロ口プロピル、 2—クロ口プロピル、 3—クロ口プロピル、 4—クロロブチル、 モノブロモメチル、 1ーブロモェチル、 2—ブロモェチ ル、 1—ブロモプロピル、 2—ブロモプロピル、 3—ブロモプロピル、 4— プロモブチル、 フロロクロロメチル基等があげられ、 好適にはフッ素原子で 置換されたメチル基であり、 更に好適にはモノフルォロメチル又はジフルォ 口メチル基である。
従って、 R 1の 「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個の アルキル基」 全体と して、 好適にはフッ素原子で置換されていてもよいメチ ル基であり、 更に好適には、 メチル、 モノフルォロメチルまたはジフルォロ メチル基であり、 最も好適にはメチル基である。
R 2、 及び R 4の 「炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイ ル、 ノくレリル、 イソノ 'レリル、 ォクタノィル、 ノニルカルボニル、 デシルカ ルボニル、 3—メチルノニルカルボニル、 8—メチルノニルカルボニル、 3 ーェチルォクチルカルボニル、 3 , 7—ジメチルォクチルカルボニル、 ゥン デシルカルボニル、 ドデシルカルボニル、 トリデシルカルボニル、 テ トラデ シルカルボニル、 ペンタデシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1一 メチルペン夕デシルカルボニル、 1 4ーメチルペンタデシルカルボニル、 1 3 , 1 3—ジメチルテ トラデシルカルボニル、 ヘプタデシルカルボニル、 1 5—メチルへキサデシルカルボニル、 ォクタデシルカルボニル、 1—メチル ヘプタデシルカルボニル、 ノナデシルカルボニル、 アイコシルカルボニル、 トリコシルカルボニル、 テ トラコシルカルボニルのようなアルキルカルボ二 ル基があげられ、 これらのうち好適には炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル 基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 特に 好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 パルミ トイル又はステアロイル基である。
R 2、 R 3又は R 4全体としては、 それぞれ、 好適には水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には水素原子又は炭素数 6 乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 特に好適には水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 ノ、。ルミ トイル又 はステアロイル基である。
R2、 R3および R4の組み合わせとしては、
(a) R2が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5 個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシ ル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミ リス トイル、 ノヽリレミ トィル又はステアロイル基） であり、 R 3お よび R 4が水素原子である組み合わせ、
(b) R3が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5 個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシ ル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミ リス トイル、 ノヽ 'ルミ トイル又はステアロイル基） であり、 R2お よび R 4が水素原子である組み合わせ、
(c) R 4が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5 個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシ ル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミリストイル、 ノヽ'ルミ トイル又はステアロイル基） であり、 R2お よび R 3が水素原子である組み合わせ、
(d) R2および R3が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の 脂肪族ァシル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノ ィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 ノ、。ルミ トイル又はステアロイル基） で あり、 R 4が水素原子である組み合わせ、
(e) R2および R4が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の 脂肪族ァシル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノ ィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 パルミ トイル又はステアロイル基） で あり、 R 3が水素原子である組み合わせ、
( f ) R3および が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の 脂肪族ァシル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノ ィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 ノヽ'ルミ トイル又はステアロイル基） で あり、 R 2が水素原子である組み合わせ、
( g ) R K R 3および R 4が炭素数 3乃至 2 5の脂肪族ァシル基 （好適には 炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 特に好適にはへキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 ノヽリレミ トイル又はステアロイル 基） である組み合わせ、
( h ) R 2 、 R 3および R 4が水素原子である組み合わせ、
をあげることができる。
これらの組み合わせうち、 好適なものとして、 （a ) または （h ) の組み 合わせを挙げることができる。
Wの 「エステル残基」 と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n— ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1 ーェチルプ 口ピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 4—メチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチ ル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1—ジメチルブチル、 1 , 2—ジメチル ブチル、 1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブ チルヘプチル、 1 ーメチルへキシル、 2—メチルへキシル、 3—メチルへキ シル、 4—メチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1 一プロピルブチル、 4 ， 4一ジメチルペンチル、 ォクチル、 1一メチルヘプチル、 2—メチルへプチ ル、 3—メチルヘプチル、 4一メチルヘプチル、 5—メチルヘプチル、 6— メチルヘプチル、 1—プロピルペンチル、 2—ェチルへキシル、 5 ， 5—ジ メチルへキシル、 ノニル、 3—メチルォクチル、 4ーメチルォクチル、 5 _ メチルォクチル、 6—メチルォクチル、 1—プロピルへキシル、 2—ェチル ヘプチル、 6 , 6—ジメチルヘプチル、 デシル、 1ーメチルノニル、 3—メ チルノニル、 8—メチルノニル、 3—ェチルォクチル、 3， 7—ジメチルォ クチル、 7 , 7—ジメチルォクチル、 ゥンデシル、 4 , 8—ジメチルノニル、 ドデシル、 ト リデシル、 テ トラデシル、 ペンタデシル、 3， 7， 1 1 — トリ メチルドデシル、 へキサデシル、 4， 8， 1 2 — ト リメチル トリデシル、 1 —メチルペンタデシル、 1 4ーメチルペンタデシル、 1 3 , 1 3—ジメチル テ トラデシル、 ヘプタデシル、 1 5—メチルへキサデシル、 ォクタデシル、 1 一メチルヘプタデシル、 ノナデシル、 アイコシル、 3 , 7 , 1 1 , 1 5 - テ トラメチルへキサデシル、 へナイコシル、 ドコシル、 トリコシル及びテ ト ラコシル基のような 「アルキル基」 ； ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロ ぺニル、 】 一メチルー 2—プロぺニル、 1 一メチル一 1 —プロぺニル、 2— メチル一 1—プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 2—ェチル一 2— プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 1 —メチル一 2—ブテニル、 1 —メチルー 1 ーブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ェチル一 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 1 —メチルー 3 —ブテニル、 2—メチルー 3—ブテ ニル、 1 一ェチル一 3—ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ペンテニル、 1— メチルー 2—ペンテニル、 2 —メチルー 2 —ペンテニル、 3—ペンテニル、
1—メチル一 3—ペンテニル、 2—メチルー 3—ペンテニル、 4—ペンテ二 ル、 1 —メチルー 4一ペンテニル、 2—メチル一 4 一ペンテニル、 1 —へキ セニル、 2 —へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5 _へキセニ ルのような 「アルケニル基」 ；ェチニル、 2—プロピニル、 1 一メチル一 2 —プロピニル、 2—メチルー 2—プロピニル、 2—ェチル一 2—プロピニル、
2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 2—メチルー 2—ブチニル、 1 一ェチル _ 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1 —メチルー 3—ブチニル、 2— メチルー 3—ブチニル、 1 ーェチルー 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 1 一 メチルー 2—ペンチニル、 2—メチルー 2—ペンチニル、 3 —ペンチニル、
1 —メチルー 3—ペンチニル、 2—メチルー 3—ペンチニル、 4 一ペンチ二 ル、 1 —メチルー 4一ペンチニル、 2—メチルー 4一ペンチニル、 2—へキ シニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニルのような 「アル キニル基」 ； ト リフルォロメチル、 ト リ クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2 , 2 _ トリフル ォロェチル、 2 , 2 , 2— トリクロロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロ ロェチル、 2 _フルォロェチル、 2—ョ一 ドエチル、 3—クロ口プロピル、 4—フルォロブチル、 6—ョ一 ドへキシル、 2 , 2—ジブロモェチルのよう な 「ハロゲノ低級アルキル基」 ； 2—ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロ キシプロピル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 3 , 4—ジヒ ドロキシブチル、 4 —ヒ ドロキシブチルのような 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 ； ァセチルメチ ルのような 「脂肪族ァシル低級アルキル基」 ；ベンジル、 フヱネチル、 3— フエニルプロピル、 α—ナフチルメチル、 /3—ナフチルメチル、 ジフエニル メチル、 トリフエニルメチル、 6—フエ二ルへキシル、 ひ一ナフチルジフエ ニルメチル、 9一アンスリルメチルのような 「 1乃至 3個のァリールで置換 された低級アルキル基」 ； 4一メチルベンジル、 2 , 4 , 6—トリメチルベ ンジル、 3 , 4 , 5— トリメチルベンジル、 4—メ トキシベンジル、 4—メ トキシフエニルジフエニルメチル、 2—ニ トロベンジル、 4—ニ トロべンジ ル、 4一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4—シァノベンジル、 4— シァノベンジルジフエニルメチル、 ビス （2—ニ トロフエニル） メチル、 ピ ぺロニル、 4—メ トキシカルボニルベンジルのような 「低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ニ トロ、 ハロゲン、 シァノ、 アルコキシカルボ二ルでァリール 環が置換されたァラルキル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ィ ソプロピルジメチルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 メチルジイソプ 口ビルシリル、 メチルジ tert—ブチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 メ チルジフエニルシリル、 イソプロピルジフエ二ルシリル、 ブチルジフエニル シリル、 フエニルジイソプロビルシリルのような 「トリ （アルキル及び Z又 はフヱニル） シリル基」 ； 「生体内で加水分解のような生物学的方法により 開裂し得る保護基」 、 すなわち、 人体内で加水分解されて、 フリーの酸又は その塩を生成するエステル、 例えば、 メ トキシメチル、 1 一エトキシェチル、 1 一メチル一 1—メ トキシェチル、 1 一 （イソプロボキシ） ェチル、 2—メ トキシェチル、 2—エトキシェチル、 1 , 1一ジメチルー 1 ーメ トキシメチ ル、 エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n— ブトキシメチル、 tert—ブトキシメチルのような 「低級アルコキシ低級アル キル基」 ； 2—メ トキシェトキシメチルのような 「低級アルコキシ化低級ァ ルコキシ低級アルキル基」 ； フヱノキシメチルのような 「ァリールォキシ低 級アルキル基」 ； 2 , 2 , 2— トリ クロ口エ トキシメチル、 ビス （2—クロ 口エ トキシ） メチルのような 「ハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル 基」 ； メ トキシカルボニルメチルのような 「低級アルコキシカルボニル低級 アルキル基」 ； シァノメチル、 2—シァノエチルのような 「シァノ低級アル キル基」 ； メチルチオメチル、 ェチルチオメチルのような 「低級アルキルチ オメチル基」 ； フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのような 「ァリー ルチオメチル基」 ； 2—メタンスルホニルェチル、 2— トリフルォロメタン スルホニルェチルのような 「ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルスル ホニル低級アルキル基」 ； 2—ベンゼンスルホニルェチル、 2—トルエンス ルホニルェチルのような 「ァリ一ルスルホニル低級アルキル基」 ； ホルミル ォキシメチル、 ァセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォ キシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 ノ レリルォキシメチル、 イソパレリ ルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 —プロピオニルォキシェチル、 1—ブチリルォキ シェチル、 1一ピノ ロイルォキシェチル、 1一バレリルォキシェチル、 1一 イソノ レリルォキシェチル、 1 一へキサノィルォキシェチル、 2—ホルミル ォキシェチル、 2—ァセ トキシェチル、 2—プロピオニルォキシェチル、 2 —ブチリルォキシェチル、 2—ビバロイルォキシェチル、 2 —ノ レリルォキ シェチル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2 —へキサノィルォキシェチル、 1 —ホルミルォキシプロピル、 1—ァセトキシプロピル、 1一プロピオニル ォキシプロピル、 1 —ブチリルォキシプロピル、 1一ビバロイルォキシプロ ピル、 1 ーノ レリルォキシプロピル、 1一イソノ、'レリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセ トキシブチル、 1一プロピオニル ォキシブチル、 1 —ブチリルォキシブチル、 1 —ビバロイルォキシブチル、 1—ァセ トキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1—ブチリル ォキシペンチル、 1 —ピノ :ロイルォキシペンチル、 1 —ピノ ロイルォキシへ キシルのような 「脂肪族ァシルォキシ低級アルキル基」 ； シクロペンタノィ ルォキシメチル、 シクロへキサノィルォキシメチル、 1—シクロペンタノィ ルォキシェチル、 1 ーシクロへキサノィルォキシェチル、 1 ーシクロペンタ ノィルォキシプロピル、 1 —シクロへキサノィルォキシプロピル、 】 一シク 口ペンタノィルォキシブチル、 1ーシクロへキサノィルォキシブチルのよう な 「シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基」 ； ベンゾィルォキシ メチルのような 「芳香族ァシルォキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカルボ二 ルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニル ォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボ二 ルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカ ルポ'ニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへ キシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォ キシ （シクロへキシル） メチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一プロポキシカルボ二ルォキ シェチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一ブトキシ カルボニルォキシェチル、 1 —イソブトキシカルボニルォキシェチル、 1— (tert—ブトキシカルボニルォキシ) ェチル、 1—ペンチルォキシカルボ二 ルォキシェチル、 1 一へキシルォキシ力ルポ'ニルォキシェチル、 1ーシクロ ペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチルォキシカルボ ニルォキシプロピル、 1 ーシクロへキシルォキシカルボニルォキシプロピル、 1 ーシクロペンチルォキシカルボニルォキシブチル、 1 —シクロへキシルォ キシカルボニルォキシブチル、 1一 (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 2—メ トキシカ ルボニルォキシェチル、 2—エトキシカルボニルォキシェチル、 2—プロボ キシカルボニルォキシェチル、 2—ィソプロポキシカルボニルォキシェチル、 2一ブトキシカルボニルォキシェチル、 2—ィソブトキシカルボニルォキシ ェチル、 2—ペンチルォキシカルボニルォキシェチル、 2—へキシルォキシ カルボニルォキシェチル、 1 ーメ トキシカルボニルォキシプロピル、 1ーェ トキシカルボニルォキシプロピル、 1 一プロポキシカルボニルォキシプロピ ル、 1 一イソプロポキシカルボニルォキシプロピル、 1 _ブトキシカルボ二 ルォキシプロピル、 1 一イソブトキシカルボニルォキシプロピル、 1 一ペン チルォキシカルボニルォキシプロピル、 1 —へキシルォキシカルボ二ルォキ シプロピル、 1 —メ トキシカルボニルォキシブチル、 1—エ トキシカルボ二 ルォキシブチル、 1 一プロポキシカルボニルォキシブチル、 1—イソプロボ キシカルボニルォキシブチル、 1 —ブトキシカルボニルォキシブチル、 1 一 ィソブトキシカルボ二ルォキシブチル、 1 —メ トキシカルボニルォキシペン チル、 1 _エトキシカルボニルォキシペンチル、 1 ーメ トキシカルボニルォ キシへキシル、 1—エ トキシカルボニルォキシへキシルのような 「 （アルコ キシカルボニルォキシ） アルキル基」 ； （5—フエニル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） 一 2 一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5— ( 4—メ トキ シフエ二ル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル] メチル、
[ 5— ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 —ィル] メチル、 [ 5— （4一クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソレン一 4一ィル] メチル、 （2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一 ィル） メチル、 （5—ェチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル、 （ 5 _プロピル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル、 （ 5—イソプロピル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—プチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4— ィル） メチルのような 「ォキソジォキソレニルメチル基」 ； フタリジル、 ジ メチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような 「フタリジル基」 ； フェ ニル、 インダニルのような 「ァリール基」 ； 及びカルボキシメチルのような 「カルボキシアルキル基」 をあげることができ、 これらのうち好適には 「ァ ルキル基」 であり、 更に好適には炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基である。
R 2、 R 3または R 4のひとつ以上が、 炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシル 基である場合、 Wの 「エステル残基」 は、 好適には炭素数 1乃至 1 8個のァ ルキル基である。 この場合、 W全体としては、 好適には水素原子又は炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基であり、 更に好適には水素原子である。
R 2、 R 3及び R 4が全て水素原子である場合、 Wの 「エステル残基」 は、 好適には炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基であり、 更に好適には炭素数 6乃 至 1 8個のアルキル基である。 この場合、 W全体としては、 好適にはエステ ル残基であり、 更に好適には炭素数 6乃至 1 8個のアルキル基である。
「その薬理上許容される塩」 としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなァ ルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コ バルト塩等の金属塩； ァンモニゥム塩のような無機塩、 t一才クチルァミン 塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フエニルグリシ ンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチルグルカミ ン塩、 グ ァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 トリェチルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力イ ン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジル一フエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンス ルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩のようなァリ一ルスルホン酸塩、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸塩、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン 酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸 塩のようなアミノ酸塩があげられ、 好適にはナトリウム塩、 カリウム塩、 リ チウム塩のようなアル力リ金属塩並びに酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩のよう な有機酸塩及び塩酸塩、 硫酸塩のような無機酸塩である。 本発明の化合物のうち、 好適なものとしては、 以下の化合物をあげること ができる。
( 1 ) 1^カ5'、 フッ素原子で置換されていてもよいメチル基である化合物、
(2) R 1力、 メチル、 モノフルォロメチルまたはジフルォロメチル基であ る化合物、
(3) 1カ、 メチル基である化合物、
(4) R2が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である化 合物、
(5) R2が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基である化 合物、
(6) 尺2カ、 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミリス トイル、 ノヽ'ルミ トイル又はステアロイル基である化合物、
(7) R3が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である化 合物、
(8) R3力 ^ 水素原子又は炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基である化 合物、
(9) R3力？、 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミリストイル、 パルミ トイル又はステアロイル基である化合物、
(1 0) R4力 s、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である 化合物、
(1 1 ) R4力5'、 水素原子又は炭素数 6乃至 20個の脂肪族ァシル基である 化合物、
(1 2) 1?4カ?、 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ド デカノィル、 ミリストイル、 ノヽつレミ トイル又はステアロイル基である化合物、 ( 1 3) R2力 炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R3及び R 1が水素原子である化合物、
( 1 4) R2力、 炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R3及び R 4が水素原子である化合物、
( 1 5) R2力5'、 炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 R3及び R 4が水素原子である化合物、
(1 6) R2力 、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル, ミ リス トイル、 ノヽ"ルミ トイル又はステアロイル基であり、 R 3及び R 4が水素 原子である化合物、
( 1 7) Wが、 水素原子又は炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基である化合 物、
( 1 8) Wが、 水素原子である化合物、
( 1 9) Wが、 エステル残基である化合物、
(2 0) Wが、 炭素数 6乃至 1 8個のアルキル基である化合物、
また、 上記 （1 ) 乃至 （2 0) の化合物において選択された置換基 R 1 R 2、 R3、 R 4及び Wを組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、 例え ば、 以下の化合物をあげることができる。
(2 1 ) R2、 R3及び R4が水素原子であり、 Wがエステル残基である化 合物、
(2 2) R2、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが炭素数 6乃至 1 8個の アルキル基である化合物、
(2 3) R 1がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、 R2が 炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが水素原子又はエステル残基である化合物、
(2 4) R1がメチル基であり、 R2が炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル 基であり、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが水素原子又は炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基である化合物、
(2 5) R 1がメチル基であり、 R 2が炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル 基であり、 R3、 R 4及び Wが水素原子である化合物、
(2 6) R】がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、 R2、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wがエステル残基である化合物、
(2 7) R 1がメチル基であり、 R 2、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが 炭素数 6乃至 1 8個のアルキル基である化合物。 以下に本発明の化合物を例示するが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
]
Figure imgf000018_0001
R' R2 R3 R4 W
CH3 H H H H
Figure imgf000018_0002
CH3 H H CH3(CH2)5C0 H
CH3 H H CH3(CH2) 10C0 H
CH3 H H CH3(CH2) ,3C0 H
CH3 H H CH3(CH2) 15C0 H
CH3 H H CH3(CH2) 17C0 H
CH3 H H CH3(CH2)21C0 H
CH3 H CH3C0 H H
CH3 H CH3CH2C0 H H
CH3 H CH3(CH2)2C0 H H
CH3 H CH3(CH2)3CO H H
CH3 H CH3(CH2) 0 H H
CH3 H CH3(CH2)5C0 H H
CH3 H CH3(CH2)6CO H H
CH3 H CH3(CH2)8C0 H H
CH3 H CH3(CH2)，0C0 H H
CH3 H CH3(CH2) 12C0 H H 9 CH3 H CH3(CH2)MC0 H H0 CH3 H CH3(CH2)16C0 H H1 CH3 H CH3(CH2))8C0 H H2 CH3 H CH3(CH2)20CO H H3 CH3 H CH3(CH2)22C0 H H
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3CO H5 CH3 H CH3(CH2),CO CH3(CH2)5C0 H
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10C0 H
CH3 H CH3(CH2),C0 CH3(CH2)13C0 H
CH3 H CH3(CH2)，2C0 CH3CO H
CH3 H CH3(CH2)12C0 CH3CCH2)5C0 H
CH3 H CH3(CH2)I2C0 CH3(CH2)10CO H
CH3 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13C0 H
CH3 CH3C0 H H H
CH3 CH3CH2C0 H H H
CH3 CH3(CH2)2C0 H H H
CH3 CH3(CH2)3C0 H H H
CH3 CH3(CH2)4C0 H H H
CH3 CH3(CH2)5C0 H H H
CH3 CH3(CH2)6C0 H H Ha CH3 CH3(CH2)7C0 H H H
CH3 CH3(CH2)9C0 H H Ha CH3 CH3(CH2)9C0 H H H
CH3 CH3(CH2)10C0 H U u
Π Π
a CH3 CH3(CH2)„C0 H H H
CH3 CH3(CH2),2CO H H Ha CH3 CH3(CH2),3C0 H H H
CH, CH3(CH2)1C0 H H H 1 s a CH3 CH3(CH2)I5C0 H H H CH3 CH3(CH2)16C0 H H Ha CH3 CH3(CH2)17C0 H H H CH3 CH3(CH2),8C0 H H Ha CH3 CH3(CH2),9C0 H H H CH3 CH3(CH2)20C0 H H Ha CH3 CH3(CH2)21C0 H H Hb CH3 CH3(CH2)22C0 H H Hc CH3 CH3(CH2)23C0 H H H CH3 CH3(CH2)4CO H CH3CO H CH3 CH3(CH2),CO H CH3(CH2)5CO H CH3 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2),0CO H CH3 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2)13C0 H CH3 CH3(CH2),2C0 H CH3CO H CH3 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2)5C0 H CH3 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2),0C0 H CH3 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2),3C0 H
Figure imgf000020_0001
CH3 CH3CH2C0 CH3CH2C0 H H CH3 CH3(CH2)2C0 CH3(CH2)2C0 H H CH3 CH3(CH2)3C0 CH3(CH2)3C0 H H CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 H H CH3 CH3(CH2)5C0 CH3(CH2)5C0 H H CH3 CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)6C0 H H CH3 CH3(CH2)8C0 CH3(CH2)8C0 H H CH3 CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10C0 H H CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)t2C0 H H CH3 CH3(CH2)MCO CH3(CH2)14C0 H H 5 CH3 CH3(CH2)16C0 CH3(CH2)16C0 H H6 CH3 CH3(CH2) 18C0 CH3(CH2)1BC0 H H7 CH3 CH3(CH2)20C0 CH3(CH2)20C0 H H8 CH3 CH3(CH2)22C0 CH3(CH2)22C0 H H9 CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)6C0 H H0 CH3 CH3(CH2)4CO CH3(CH2),2C0 H H1 CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4CO CH3C0 H
CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)5C0 H
CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4CO CH3(CH2),0C0 H
CH3 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)4CO CH3(CH2),3C0 H
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)I2C0 CH3CO H
CH3 CH3(CH2)I2C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)5C0 H
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2),oC0 H
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)I3C0 H
CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 CH3COO H
CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)5C0 H
CH3 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)I0C0 H
CH3 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13C0 H
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4C0 CH3CO H
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)5C0 H
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),0C0 H
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)13C0 H
CH3 H H H (CH2)5CH3
Figure imgf000021_0001
b CH3 H H H (CH2)7CH3c CH3 H H H (CH2) eCH3
Figure imgf000021_0002
e CH3 H H H (CH2) 10CH3 f CH3 H H H (CH2 )，,CH3
Figure imgf000022_0001
CH3 H H H (CH2 ) uCH3
Figure imgf000022_0002
CH3 H H H (CH2, )，eCH3
CH3 H H H (CH2; "CH3
Figure imgf000022_0003
CH3 H H H (CH2: 2。CH3
CH3 H H H (CH2) 2,CH3a CH3 H H H (CH2)b CH3 H H H (CH2) 23CH3
CH3 H H CH3 (CH2) 5C0 (CH2) 5CH3
CH3 H H CH3(CH2) 10C0 (CH2)
CH3 H H CH3(CH2) 13C0 (CH2)
CH3 H H CH3(CH2) ,5C0 (CH2) 13CH3
CH3 H H CH3 (CH2) ,7C0 (CH2) 5CH30 CH3 H H CH3(CH2) 2，C0 (CH2) 13CH31 CH3 H CH3C0 H (CH2) 5CH32 CH3 H CH3CH2C0 H (CH2) 13CH33 CH3 H CH3(CH2)2C0 H (CH2) 5CH34 CH3 H CH3(CH2)3C0 H (CH2) 13CH35 CH3 H CH,(、CH2)4C0 H (CH2) 5CH36 CH3 H CH3(CH2) 5CO H (CH2) 13CH37 CH3 H CH3(CH2)6C0 H (CH2) 5CH38 CH3 H CH3(CH2)8C0 H (CH2)
Figure imgf000022_0004
9 CH3 H CH3(CH2) 10C0 H (CH2) 5CH3 CH3 H CH3(CH2)12C0 H (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2)MC0 H (CH2)5CH3
CH3 H CH3(CH2)15C0 H (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2),8C0 H (CH2)5CH3
CH3 H CH3(CH2)20C0 H (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2)22C0 H (CH2)5CH3
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3C0 (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 (CH2)5CH3
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),3C0 (CHつ) SCH3
CH3 H CH3(CH2)!2C0 CH3CO (CH2) 13CH3
CH3 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5C0 (CH2)5CH3
CH3 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 (CH2)
CH3 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13CO (CHつ) 5CH3
Figure imgf000023_0001
CH3 CH3CH2C0 H H (Crl2) 5CH3
CH3 CH3(CH2)2C0 H H (CH2) 13CH3
CH3 CH3(CH2)3C0 H H (CH2)5CH3
CH3 CH3(CH2),CO H H (CHゥ) 13CH3
CH3 CH3(CH2)5C0 H H (CH2) 5CH1
CH3 CH3(CH2)6C0 H H (CH2)13CH3
CH3 CH3(CH2)8C0 H H (CH2)5CH3
CH3 CH3(CH2)10C0 H H (Ch2ノ CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 H H 、CHJ cCHo
CH3 CH3(CH2)„C0 H H (CH2) 13CH3
CH3 CH3(CH2)16C0 H H (CH2) 5CH3
CH3 CH3(CH2)18C0 H H (CH2) 13CH3
CH3 CH3(CH2)20C0 H H (CH2)5CH3 138 CH3 CH3(CH2)4CO H CH3C0 (CH2 )
Figure imgf000024_0001
139 CH3 CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)5C0 (CH2 )5CH3
140 CH3 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2),0C0 (CH2
141 CH3 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2)13C0 (CH2
142 CH3 CH3(CH2),2CO H CH3CO (CH2;
143 CH3 CH3(CH2)t2CO H CH3(CH2)5CO (CH2: >5CH3
1 4 CH3 CH3(CH2)12CO H CH3(CH2))0C0 (CH2; I3CH3
145 CH3 CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2),3C0 (CH2; 5CH3
146 CH3 CH3CO CH3CO H (CH2;
Figure imgf000024_0002
147 CH3 CH3CH2C0 CH3CH2C0 H CH3
148 CH3 CH3(CH2)2CO CH-¾ (CHj 2C0 H (CH2) 5 H3
149 CH3 CH3(CH2)3CO CH3 (し 3C0 H (CH2)
150 CH3 CH3(CH2),CO CH3 (CH2 C0 H (CH2)
151 CH3 CH3(CH2)5CO CH3(CH2) 5C0 H (CH2)
152 CH3 CH3(CH2)6CO CH3 (CH?, 6co H (CH2) 17CH3
153 CH3 CH3(CH2)8CO CH3(CH2) 8co H (CH2) 21CH3
154 CH3 CH3 (CH2) so w CH3(CH2) ,。co H CH3
155 CH3 CH3(CH2)12CO CH-¾ (CH, ,2C0 H (CH2) 5CH3
156 CH3 CH3(CH2)14CO CH3(CH2) "CO H (CH2) ιο^Η3
157 CH3 CH3(CH2)16CO CH3 (ΟΓΙ2; ,6co H (CH2) 13CH3
158 CH3 CH3(CH2)18CO CH3 (CH ,eco H (CH2)
159 CH3 CH3 (CH2) 2。C0 CH3(CH2) 20co H (CH2)
Figure imgf000024_0003
160 CH3 CH, (CHj) 22CO CH3
Figure imgf000024_0004
H (CH2) 2，CH3
I 1fil 1 n3 CH (CH. CO CH3(CH2) 6co H CH,
162 CH3 CH3(CH2)4C0 CH3 (CH?, ,2co H (CH2)
163 CH3 CH3(CH2)4CO CH3 (し 4CO CH3CO (CH2) ，。CH3
164 CH3 CH3(CH2),C0 CH3 (CH2' 4C0 CH3(CH2)5C0 (CH2)
Figure imgf000024_0005
165 CH3 CH3(CH2)4CO CH3(CH2) 4C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 15CH3 CH3 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2),3C0 (Cn2ノ ,7CH3
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3CO (CH2) 21CH3
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5C0 CH3
CH3 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10CO (CH2)5CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13CO n2) 10CH3
CH3 CH3(CH2),CO CH3(CH2),2C0 CH3COO (Ch2ゾ 13CH3
CH3 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5CO (Cn2ノ 15CH3
CH3 CH3(CH2) 0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) T7CH3
CH3 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13C0 (CH2〉21CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3CO CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 (CH2)5CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)'0C0 (CH2) 10CH3
CH3 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)13C0 (CH2) 13CH3
CH2F H H H H
CH2F H H CH3C0 H
CH2F H H CH3(CH2)5C0 H
CH2F H H CH3(CH2),0C0 H
CH2F H H CH3(CH2),3C0 H
CH2F H H CH3(CH2)15C0 H
CH2F H H CH3(CH2)17C0 H
CH2F H H CH3(CH2)2IC0 H
CH2F H CH3C0 H H
CH2F H CH3CH2C0 H H
CH2F H CH3(CH2)2C0 H H
CH2F H CH3(CH2)3C0 H H
CH2F H CH3(CH2)4C0 H H
CH2F H CH3(CH2)5C0 H H
CH2F H CH3(CH2)6C0 H H CH2F H CH3(CH2)8C0 H H
CH2F H CH3(CH2)10C0 H H
CH2F H CH3(CH2)12C0 H H
CH2F H CH3(CH2),4C0 H H
CH2F H CH3(CH2)16C0 H H
CH2F H CH3(CH2)18C0 H H
CH2F H CH3(CH2)2OC0 H H
CH2F H CH3(CH2)22C0 H H
CH2F H CH3(CH2)4CO CH3CO H
CH2F H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5CO H
CH2F H CH3(CH2),C0 CH3(CH2)10C0 H
CH2F H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)13C0 H
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3CO H
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5CO H
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 H
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13CO H
CH2F CH3C0 H H H
CH2F CH3CH2CO H H H
CH2F CH3(CH2)2C0 H H H
CH2F CH3(CH2)3C0 H H H
CH2F CH3(CH CO H H H
CH2F CH3(CH2)sC0 H H H
CH2F CH3(CH2)6C0 H H H
CH2F CH,(CH,).C0 H H H
CH2F CH3(CH2)10CO H H H
CH2F CH3(CH2)t2C0 H H H
CH2F CH3(CH2)HC0 H H H
CH2F CH3(CH2)16C0 H H H CH2F CH3(CH2)18C0 H H H
CH2F CH3(CH2)20C0 H H H
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3C0 H
CH2F CH3(CH2),C0 H CH3(CH2)5C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)10C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)13C0 H
CH2F CH3(CH2)12C0 H CH3CO H
CH2F CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2)5C0 H
CH2F CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2),0C0 H
CH2F CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)13C0 H
CH2F CH3C0 CH3C0 H H
CH2F CH3CH2C0 CH3CH2C0 H H
CH2F CH3(CH2)2C0 CH3(CH2)2C0 H H
CH2F CH3(CH2)3C0 CH3(CH2)3C0 H H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 H H
CH2F CH3(CH2)5C0 CH3(CH2)5C0 H H
CH2F CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)6C0 H H
CH2F CH3(CH2)8C0 CH3(CH2)BC0 H H
CH2F CH3(CH2)10C0 CH3(CH2)10C0 H H
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)]2CO H H
CH2F CH3(CH2)14C0 CH3(CH2)，4C0 H H
CH2F CH3(CH2),6CO CH3(CH2)16C0 H H
CH2F CH3(CH2),8C0 CH3(CH2),8C0 H H
CH2F CH3(CH2)2。C0 CH3(CH2)20C0 H H
CH2F CH3(CH2)22C0 CH3(CH2)22C0 H H
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)6C0 H H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),2C0 H H
CH2F CH3(CH2),C0 CH3(CH2)4C0 CH3CO H CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2) 0 CH3(CH2)13C0 H
CH2F CH3(CH2),2C0 CH3(CH,),2C0 CH3C0 H
CH2F CH3(CH,))2C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)5C0 H
CH2F CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 H
CH2F CH,(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH,)12C0 CH3C0 H
CH2F CH,(CHJ4C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5C0 H
CH2F CH,(CH,) 0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2),0C0 H
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)13C0 H
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4CO CH3CO H
CH2F CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2)5CO H
CH2F CH3(CH,),2C0 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)10CO H
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)13CO H
CH2F H H H (CH2) '5CH3
CH2F H H H (CH2) 13CH3
CH2F H H H (CH2) 1 ,5CH3
CH2F H H H (CH2) ' ,6CH3
CH2F H H H (CH2) '，7CH3
CH2F H H H (CH2) ,8CH3
CH2F H H H (CH2) 12。CH3
CH2F H H H (CH2) '21CH3 广レ U H2 P u Π u Π ru CC) (CH ] 13 π3
CH2F H H CH3(CH2)5C0 (CH2) '5CH3
CH2F H H CH3(CH2)10C0 (CH2) '13CH3
CH2F H H CH3(CH2)13C0 (CH2) '5CH3
CH2F H H CH3(CH2),5CO (CH2) 113CH3 CH2F H H CH3(CH2),7C0 (CH2) 5CH3
CH2F H H CH3(CH2)21C0 (CH2)，3CH3
Figure imgf000029_0001
CH2F H CH3CH2C0 H (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2)2C0 H (CH2)5CH3
CH2F H CH3(CH2)3C0 H (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2)4C0 H (CH2)5CH3
CH2F H CH3(CH2)5C0 H (CH2) ,3CH3
CH2F H CH3(CH2)6C0 H (CH2)5CH3
CH2F H CH3(CH2)8C0 H (CH2) ,3CH3
CH2F H CH3(CH2)10C0 H (CH2)5CH3
CH2F H CH3(CH2)12C0 H (CH2)，3。Η3
CH2F H CH3(CH2),4C0 H (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2),6C0 H (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2)18C0 H (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2)20C0 H (CH2)，3。Η3
CH2F H CH3(CH2)22C0 H (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2),C0 CH3CO (CH2)，3CH3
CH2F H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5CO (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10CO (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2) CO CH3(CH2)13C0 (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3C0 (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2)l2CO CH3(CH2)5C0 (CH2) 5CH3
CH2F H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 13CH3
CH2F H CH3(CH2)I2C0 CH3(CH2)13C0 (CH2)5CH3
Figure imgf000029_0002
CH2F CH3CH2C0 H H (CH2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)2C0 H H (CH2) 13CH3 CH2F CH3(CH2)3CO H H (CH2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 H H (CH2)】3CH3
CH2F CH3(CH2)5C0 H H (し H2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)6C0 H H (CH2) 13CH3
CH2F CH3(CH2)8C0 H H し H2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)10C0 H H (CH2) ,3CH3
CH2F CH3(CH2),2CO H H (CH2)5CH3
CH2F CH3(CH2)MC0 H H (CH2) 13CH3
CH2F CH3(CH2),6C0 H H (し H9) 5CH3
CH2F CH3(CH2)18CO H H (CH2) CH3
CH2F CH3(CH2)20CO H H (CH2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3CO (Cn2 3CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)5C0 (CH2)5CH3
CH2F CH3(CH CO H CH3(CH2)10CO (CH2) 13CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2),3C0 (CH2) 5CH3
CH2F CH3(CH2 2C0 H CH3CO (CH) 13CH3
CH2F CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2)5C0 (し H2) 5CH3
CH2F CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2)10C0 (CH2) 13CH3
CH2F CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2)13C0 OH2) 5CH3
CH2F CH3C0 CH3CO H (CH2) uCHs
CH2F CH3CH2C0 CH3CH2CO H CH3
CH2F CH3(CH2)2C0 CH3(CH2)2C0 H (CH2) 5CH3
CH2F CH3(CH2)3CO CH3(CH2)3CO H (CH2) 0CH3
CH2F CH,(CH,) 0 CH,(CH,)X0 H 13 '3
CH2F CH3(CH2)5C0 CH3(CH2)5C0 H (CH2) 15CH3
CH2F CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)6CO H (CH2) 17CH3
CH2F CH3(CH2)8C0 CH3(CH2)eC0 H (CH2)21CH3
CH2F CH3(CH2)10C0 CH3(CH2),0CO H CH3 CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 H (CH2)5CH3
CH2F CH3(CH2)14C0 CH3(CH2),4C0 H (CH2) 10CH3
CH2F CH3(CH2),6C0 CH3(CH2),6C0 H (CH2) 13CH3
CH2F CH3(CH2)19CO CH3(CH2)18C0 H (CH2ノ〗5。Η3
CH2F CH3(CH2)20C0 CH3(CH2)20C0 H (CH2)〗？CH3
CH2F CH3(CH2)22C0 CH3(CH2)22C0 H (CH2)21CH3
CH2F CH3(CH2))2C0 CH3(CH2)6C0 H CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 H (CH7) 5CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4CO CH3C0 (CH2) 10CH3
CH2F CH3(CH2),C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 (Cn2/ 13CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 15CH3
CH2F CH3(CH2)4CO CH3(CH2) 0 CH3(CH2)13C0 (Cn2ノ，7CH3
CH2F CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3CO (CH2) 2iCH3
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5C0 CH3
CH2F CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 (CH,) H3
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)13C0 (Cn2ノ，0CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 CH3CO (Cn2メ 13CH3
CH2F CH3(CH2) 0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)5C0 (CH2) 15CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 17CH3
CH2F CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2),3C0 (CH2) 21CH3
CH2F CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4C0 CH3CO CH3
CH2F CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 (し 5CH3
CH2F CH3(CH2)，2C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10CO (CH2) 10CH3
CH2F CH，(CH，），,C0 CH, (CH，） .CO CH， (CH,)„C0 (CH , Η,
CHF2 H H H H
Figure imgf000031_0001
CHF2 H H CH3(CH2)5C0 H
CHF2 H H CH3(CH2),0C0 H CHF2 H H CH3(CH2)13C0 H
CHF2 H H CH3(CH2)15C0 H
CHF2 H H CH3(CH2),7C0 H
CHF2 H H CH3(CH2)21C0 H
Figure imgf000032_0001
CHF2 H CH3CH2C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)2CO H H
CHF2 H CH3(CH2)3C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)4C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)5C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)6C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)8C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)，。C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)12C0 H H
CHF2 H CH3(CH2))4C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)16C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)18C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)20C0 H H
CHF2 H CH3(CH2)22CO H H
CHF2 H CH3(CH2)4C0 CH3CO H
CHF2 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 H
CHF2 H CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)10C0 H
CHF2 H CH3(CH2)4CO CH3(CH2)13C0 H
CHF2 H CH,(CHJ.X0 CH3CO H
CHF2 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5C0 H
CHF2 H CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)10C0 H
CHF2 H CH3(CH2)12C0 CH3(CH2),3CO H
CHF2 CH3C0 H H H 12
3 1
CHF2 CH3CH2C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)2C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)3C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)4C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)5C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)6C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)8C0 H H H
CHF2 CH3(CH2) 10C0 H H H
CHF2 CH3(CH2),2C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)14C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)16C0 H H H
CHF2 CH3(CH2),eC0 H H H
CHF2 CH3(CH2)20C0 H H H
CHF2 CH3(CH2)4C0 H CH3CO H
CHF2 CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)5C0 H
CHF2 CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)10C0 H
CHF2 CH3(CH2)4C0 H CH3(CH2)13C0 H
CHF2 CH3(CH2)12C0 H CH3CO H
CHF2 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2)5C0 H
CHF2 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2)10C0 H
CHF2 CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2),3C0 H
CHF2 CHjCO CH3CO H H
CHF2 CH3CH2C0 CH3CH2C0 H H
CHF2 CH3 (CH2) 2C0 CH，（CH,),C0 K H
CHF2 CH3(CH2)3C0 CH3(CH2)3C0 H H
CHF2 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 H H
CHF2 CH3(CH2)5C0 CH3(CH2)5C0 H H
CHF2 CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)6C0 H H CHF2 CH3 (CH2 )8co CH3(CH2 )8co H H
CHF2 CH3 (CH2 ) 10co CH3(CH 10co H H
CHF2 CH3 (CH2 ) 12C0 CH3 (CH2; ,2CO H H
CHF2 CH3 (CH2 CH3(CH2; "CO H H
CHF2 CH3 (0Η2> ,6co CH3 (CH2> 16co H H
CHF2 CH3(CH2> ,8CO CH3(CH2; ,8co H H
CHF2 CH3 (CH2/ )20co CH3(CH2) 20co H H
CHF2 CH3 (CH2 22C0 CH3 (CH2) 22C0 H H
CHF2 CH3 (CH2: ,2C0 CH3 (CH2J 6co H H
CHF2 CH3(CH2) 4C0 CH3 (CH2, ,2C0 H H
CHF2 CH3(CH2) 4CO CH3(CH2) 4C0 CH3CO H
CHF2 CH3(CH2) ,co CH3(CH2) CH3(CH2) 5C0 H
CHF2 CH3(CH2) 4CO CH3 (CH2> Aco CH3(CH2) 10C0 H
CHF2 CH3(CH2) 4C0 CH3(CH2) 4C0 CH3(CH2) 13C0 H
CHF2 CH3(CH2) 12C0 CH3(CH2) 12co CH3CO H
CHF2 CH3(CH2) ,2co CH3(CH2) ，2C0 CH3(CH2) 5CO H
CHF2 CH3(CH2) ,2co CH3 (CH2 ,2C0 CH3(CH2) 10CO H
CHF2 CH3(CH2) 12C0 CH3 (CH2 ,2C0 CH3(CH2) ,3CO H
CHF2 CH3(CH2) 4C0 CH3 (CH2 12co CH3CO H
CHF2 CH3(CH2) 4C0 CH3 (CH2> ,2co CH3(CH2) 5CO H
CHF2 CH3(CH2) 4CO CH3、し H2) 12C0 CH3(CH2) 10CO H
CHF2 CH3 (CH2) 4C0 CH3 (CH2 ,2co CH3 (CH2) 13CO H
CHF2 CH3(CH2) ,2co CH3(CH2】 CH3CO H
CHF2 CH,(CH,) "CO CH, (CHJ ,co CH, (CH,) CO H
CHF2 CH3(CH2) ，2C0 4C0 CH3(CH2) 10CO H
CHF2 CH3(CH2) ,2C0 CH3(CH2) 4C0 CH3(CH2) 13C0 H
Figure imgf000034_0001
CHF2 H H H (CH2) 13CH3 CHF2 H H H (CH2) ,5CH3
CHF2 H H H
Figure imgf000035_0001
CHF2 H H H (CH2) 18CH3
CHF2 H H H (CH2)2oCH3
Figure imgf000035_0002
CHF2 H H CH3CO (CH2) 13CH3
CHF2 H H CH"CH2)5C0 CH2) CH3
CHF2 H H CH3(CH2)10CO (CH2)，3CH3
CHF2 H H CH3(CH2),3C0 (CH2) CH3
CHF2 H H CH3(CH2)15C0 (CH2) 13CH3
CHF2 H H CH3(CH2)17C0 (CH2)5CH3
CHF2 H H CH3(CH2)2,C0 (CH2) 13CH3
CHF2 H CH3C0 H (CH2)5CH3
CHF2 H CH3CH2CO H (CH2) 13CH3
o
CHF2 H CH3(CH2)2C0 H ェ
(し H2) — 5CH3
CHF2 H CH3(CH2)3C0 H (Cn2/，3〇H3
CHF2 H CH3(CH2)4C0 H (CH2)5CH3
CHF2 H CH3(CH2)5C0 H (CH2) 13CH3
CHF2 H CH3(CH2)6C0 H (CH2)5CH3
CHF2 H CH3(CH2)8C0 H (CH2) 13CH3
CHF2 H CH3(CH2)10C0 H OH2) 5CH3
CHF2 H CH3(CH2)12C0 H (CH2) 13CH3
CHF2 H CH3(CH2)„C0 H (CH2) 5CH3
CHF2 H CH3(CH2)，6C0 H (CH2) 13CH3
CHF2 H CH3(CH2)18C0 H (CH2)5CH3
CHF2 H CH3(CH2)Z0C0 H (CH2) CHu
CHF2 H CH3(CH2)22C0 H (CH2)5CH3 74 CHF2 H CH3(CH2)4CO CH3CO (CH2 ) 13CH375 CHF2 H CH3(CH2)4CO CH3(CH2)5CO (CH2 ) 5CH376 CHF2 H CH3(CH2) 4CO CH3(CH2) 10CO (CH2' > 13CH377 CHF2 H CH3(CH2) 4CO CH3(CH2) !3CO (CH2; 5 H378 CHF2 H CH3 (CH2) ,2CO CH3CO (CH2; 13CH379 CHF2 H CH3(CH2) 12CO CH3 (CH2) 5CO (CH2; 5CH380 CHF2 H CH3(CH2) 12CO CH3(CH2) 10CO (CH281 CHF2 H CH3(CH2)，2CO CH3(CH2) ,3CO (CH2) 5CH382 CHF2 CH3C0 H H (CH2; I 3CH383 CHF2 CH3CH2CO H H (CH 5CH384 CHF2 CH3 し H 2C0 H H (CH2)85 CHF2 CH3 し H 3C0 H H (CH2) 5CH386 CHF2 CH3 (CH2, 4C0 H H (CH2) 13CH387 CHF2 CH3 し H 5C0 H H (CH2) 5CH388 CHF2 CH3(CH 6co H H (CH2) 13CH389 CHF2 CH3 (CH2) 8co H H (CH2) 5CH390 CHF2 CH3 (CH2 ,oCO H H (CH2) 13CH391 CHF2 CH3 (CH2' 12CO H H (CH2) 5CH392 CHF2 CH3 (し H^' "co H H (CH2)93 CHF2 CH3(CH2) 16C0 H H (CH2) 5CH394 CHF2 CH¾ (CH2' 18C0 H H (CH2) 13 h395 CHF2 CH3 し H,, 20CO H H (CH2) 5CH396 CHF2 CH3(CH2 4CO H CH3CO (CH2)97 CHF, CH3(CH2) 4CO H CH, (CH,) XO (CH,) 5CH398 CHF2 CH3
Figure imgf000036_0001
H CH3(CH2) )0CO (CH2) uCH399 CHF2 CH3 (CH2, 4CO H CH3(CH2) 13CO (CH2) 5CH300 CHF2 CH3 (CH2< 12CO H CH3CO (CH2) 13CH301 CHF2 CH3(CH2 12C0 H CH3(CH2)5CO (CH2) 5CH3 CHF2 CH3(CH2)12C0 H CH3(CH2)10CO (CH2) 13CH3
CHF2 CH3(CH2),2C0 H CH3(CH2),3C0 (CH2)5CH3
CHF2 CH3C0 CH3CO H (CH2)，3CH3
CHF2 CH3CH2C0 CH3CH2C0 H CH3
CHF2 CH3(CH2)2C0 CH3(CH2)2CO H (CH2) 5CH3
CHF2 CH3(CH2)3C0 CH3(CH2)3C0 H (CH2) 10CH3
CHF2 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)4CO H (CH2) ]3CH3
CHF2 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5C0 H (CH2) 15CH3
CHF2 CH3(CH2)6C0 CH3(CH2)6C0 H (CH2) 17CH3
CHF2 CH3(CH2)BC0 CH3(CH2)8CO H (CH2) 21CH3
CHF2 CH3(CH2)10C0 CH3(CH2),。C0 H CH3
CHF2 CH3(CH2),2CO CH3(CH2)12C0 H (CH2) 5CH3
CHF2 CH3(CH2)1(1C0 CH3(CH2)MCO H (CH2) 10CH3
CHF2 CH3(CH2),6C0 CH3(CH2))6C0 H (CH2) 13CH3
CHF2 CH3(CH2)18C0 CH3(CH2),8C0 H (CH2)15CH3
CHF2 CH3(CH2)20C0 CH3(CH2)20C0 H (CH2) 17CH3
CHF2 CH3(CH2)22CO CH3(CH2)22C0 H (CH2) 2i H3
CHF2 CH3(CH2)12CO CH3(CH2)6C0 H CH3
CHF2 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)12C0 H (CH2)5CH3
CHF2 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3CO (CH2) 10CH3
CHF2 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5CO (CH2)13CH3
CHF2 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2),0C0 (CH2) 15CH3
CHF2 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2)13C0 (CH2) CH3
CHF2 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2),2C0 CH3CO (CH2)2iCH3
CHF2 CH3(CH2),2CO CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)5CO CH3
CHF2 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2),0C0 (CH2) 5CH3
CHF2 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2),2CO CH3(CH2)13C0 (CH2) |0CH3
CHF2 CH3(CH2),CO CH3(CH2)12C0 CH3CO (CH2) 13CH3 530 CHF2 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)I2C0 CH3(CH2)5C0 (CH2) isし tl3
531 CHF2 CH3(CH2),C0 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)10C0 (CH2) 17CH3
532 CHFつ CH,(CH,)X0 CH,(CH,)„C0 CH,(CH,),X0 ( vし ·2' 21 *3
533 CHF2 CH3(CH2)12C0 CH3(CH2)4C0 CH3co
534 CHF2 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)5C0 (CH2)5CH3
535 CHF2 CH3(CH2),2CO CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)'0CO (Cn2ノ IQCH3
536 CHF2 CH3(CH2),2C0 CH3(CH2)4C0 CH3(CH2)13C0 (CH2) 13CH3 上記例示化合物のうち、 好適なものとしては、 3 6, 3 7 , 3 8 , 3 8 a, 3 9， 3 9 a, 4 0， 4 0 a, 4 1， 4 1 a, 4 2， 4 2 a， 4 3 , 4 3 a, 4 4 , 44 a, 4 5, 4 5 a, 4 5 b， 4 5 c , 8 7， 8 7 a , 8 7 b, 8 7 c, 8 7 d, 8 7 e , 8 7 f , 8 7 g, 8 8， 8 8 a, 8 9 , 9 0， 9 1 , 9 2， 9 2 a, 9 3, 94, 94 a, 94 b, 2 1 4， 2 1 5 , 2 1 6， 2 1 7, 2 1 8, 2 1 9, 2 2 0, 2 2 1 , 2 2 2, 2 23, 2 6 5, 2 6 6, 2 6 7, 2 6 8， 2 69, 2 70, 2 7 1 , 2 7 2, 3 9 3 ' 3 94 , 3 9 5， 3 96， 3 9 7, 3 9 8, 3 9 9, 4 0 0， 4 0 1 , 4 02， 444,
4 4 5, 4 4 6, 44 7, 4 4 8, 44 9， 4 5 0及び 4 5 1の化合物を挙 げることができる。
さらに好適には、 3 6, 3 7, 3 8， 38 a, 3 9， 3 9 a , 4 0， 4 0 a , 4 1， 4 1 a， 4 2, 4 2 a, 4 3， 4 3 a, 44， 4 4 a , 4 5, 4
5 a , 4 5 b, 4 5 c, 8 7, 8 7 a, 8 7 b, 8 7 c, 8 7 d， 8 7 e ,
8 7 f , 8 7 g, 88， 88 a, 89， 9 0, 9 1， 9 2, 9 2 a, 9 3, 94， 94 a, 94 b， 2 1 9, 2 2 0, 2 2 1 , 2 22, 2 69, 2 70, 2 7 1， 2 7 2, 3 98, 3 9 9, 4 00， 4 0 1 , 44 8 , 4 4 9, 4 5 0及び 4 5 1の化合物を挙げることができる。
最も好適には、 以下の化合物を挙げることができる。
5—ァセ トアミ ドー 2, 3 , 4， 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノー
9一 0—へキサノィルー D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラ ノソン酸 （例示化合物 3 6)
5—ァセ トアミ ド一 2, 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 9—0—才クタノィル一D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノ ビラ ノソン酸 （例示化合物 3 8)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3 , 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 9— 0—デカノィル一 D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノピラノ ソン酸 （例示化合物 3 9)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー 9 -0-ドデカノィルー D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラ ノソン酸 （例示化合物 4 0)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノー 9— 0—ミ リス トイルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 （例示化合物 4 1 )
5—ァセ トアミ ドー 2, 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー 9— 0—パルミ トイルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 （例示化合物 42)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシー 4—グァニジノ一 9一 0—ステアロイルー D_グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 （例示化合物 4 3)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テトラデォキシー 4一グァニジノ一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノビラノソン酸へキシル （例示 化合物 87 )
5 _ァセ トアミ ド一 2， 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸ミ リスチル （例 示化合物 88 )
5—ァ七 トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラノソン酸セチル （例示化 合物 8 9) 5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラノソン酸ステアリル （例 示化合物 9 1 )
以下に、 本発明の化合物 （1) の製造方法を記載する。
本発明の化合物 （ 1 ) は、 以下に示す A、 Bまたは C法に記載された方法 により、 製造することができる。 また、 化合物 （ 1 ) は後述の J法によって も製造することができる。
A及び B法で用いる原料化合物 （2) は、 以下に示す D法、 E法、 F法又 は G法に記載された方法により製造することができる。 また、 C法で用いる 原料化合物 （5) は、 以下に示す H法に記載された方法により製造すること ができる。
A乃至 J法の工程表で用いる R R2、 R2 a、 R2 R3、 R3 a、 R4、 R 4 R'\ R7、 Rs、 W、 Wa、 Me、 A c及び B o cの意義は以下の通り すなわち、 R 1 R\ R3、 R4及び Wは前述のものと同意義を示し、 R2 aは前述の R2と同意義を示すか又は水酸基の保護基 （好適には、 t一 ブチルジメチルシリル基又は R 3 aの水酸基の保護基と一緒になってイソプロ ピリデン基） を示し、
R2bは水酸基の保護基 （好適には、 t一プチルジメチルシリル基） を示し、 R 3 aは前述の R 3と同意義を示すか又は水酸基の保護基 （好適には、 t一 プチルジメチルシリル基又は R 2 aの水酸基の保護基と一緒になつてイソプロ ピリデン基） を示し、
R4 aは前述の R4と同意義を示すか又は保護された水酸基 （好適には、 t ーブチルジメチルシリルォキシ基） を示し、
Rf\ R7及び RSは同一又は異なって炭素数 3乃至 25個の脂肪族ァシル 基を示し、
Waは前述の Wと同意義を示すか又はカルボキシル基の保護基 （好適には、 メチル、 ェチル、 ベンジル、 ァリル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 2 - (トリメチルシリル） エトキシメ トキシ又はジフエ二ルメチル基であり、 さらに好適にはメチル、 ベンジル又はジフエ二ルメチル基である） を示し、
A cはァセチル基を示し、 B o cは tーブトキシカルボ二ル基を示し、
Meはメチル基を示す。
以下、 各方法について、 その詳細を述べる。
(A法)
Figure imgf000042_0001
A法は、 後述する方法により容易に入手し得る原料化合物 （2) に、 N, N' ージー t一ブトキシカルボ二ルチオウレァを反応させて得られる化合物
(3) の保護基を除去することにより、 本発明の化合物 （1 ) を製造する方 法である。
(A- 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基及び塩化第二水銀の存在下、 化合物 （2) に、 N' N' —ジー t一ブトキシカルボ二ルチオウレァを反応させて、 化合 物 （3) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例 えばベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジェチルェ —テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル 類； N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルホルムアミ ドのようなアミ ド 類があげられ、 好適にはアミ ド類 （特に N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジ メチルホルムアミ ド） である。
使用される塩基と しては、 トリェチルァミ ン、 ジメチルァミ ノピリジンの ような有機塩基が好適である。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 3 0 °Cであ る。
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なる力 通常 1 時間乃至 2 4時間であり、 好適には 5乃至 1 0時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を減圧下ろ過して、 不溶物を除き、 水と酢酸 ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機 層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによつ て得られる。
必要なら、 さらに再結晶や各種クロマ トグラフィーにより、 目的物を精製 することができる。
(A - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 ) に、 t e r t—ブトキシカルボ二 ル基の除去のための試薬を反応させて、 本発明の化合物 （1 ) を製造するェ 程である。
使用される溶剤としては、 反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 好 適には、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 水又はこれらの混 合溶剤である。
除去に用いる試薬としては、 酸が好適であり、 その酸としては、 通常の反 応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 ノ、'ラ トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフル ォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツ ド酸或いは塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロン トリクロリ ド、 ボロン トリフルォリ ド、 ボロン トリブロ ミ ドのようなルイス酸又は、 酸性イオン交換榭脂をあげることができ、 好適 には有機酸 （特に酢酸、 トリフルォロ酢酸） である。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ
^> o
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を中和し、 溶剤を減圧下留去して得られる残 渣をシリ力ゲルクロマトにより精製することにより、 目的物を得ることがで きる。
なお、 R 2 a、 R 3 . a又は R 4 aが水酸基の保護基であるか、 あるいは、 W aが カルボキシル基の保護基の場合には、 さらにそれらの除去を行うことにより 本発明の化合物 （ 1 ) が得られる。
保護基の除去方法は、 保護基の種類により異なるが、 通常用いる方法、 例 又は、 Protective Groups in Organic Synthesis , Second
Edition ( 1991年、 Green 等） に言己載された方法で行うこと力？できる。 水酸基の保護基が tert-ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシ リル基の場合には、 好適には、 水及びテトラヒ ドロフランの混液中酢酸を用 いる力、、 テトラヒ ドロフラン中テトラブチルアンモニゥムフルオリ ドを用い る
水酸基の保護基がィソプロピリデン基の場合には、 後述する E— 2又は E 一 4工程の方法を用いる。
力ルボキシル基の保護基がジフヱ二ルメチル基の場合には、 接触還元を行 うか、 酢酸、 トリフルォロ酢酸のような酸を用いる力、、 トリフルォロボラン —ジェチルェ一テル錯体を用いる。
カルボキシル基の保護基がベンジル基の場合には、 接触還元を行ない、 保 護基がメチル基の場合には加水分解を行なう。
( B法) c
Figure imgf000045_0001
B法は、 後述する方法により容易に入手し得る原料化合物 （2 ) に、 シァ ノ化剤を反応した後、 アンモニアを反応し、 さらに所望により、 保護基を除 去することによ り、 本発明の化合物 （1 ) を製造する方法である。
( B - 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 ) に、 シァノ化剤を反応して、 化合 物 （4 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例 えばメタノール、 エタノール、 n-プロパノール、 イソプロノ、'ノール、 n-ブタ ノール、 イソブタノ一ル、 t-ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、 ジェチレ ングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ 口ソルブのようなアルコール類； ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 N— メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのようなアミ ド類 ； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類があげられ、 好 適には、 アルコール類 （特にメタノール） である。
使用されるシァノ化剤としては、 臭化シアンが好適であり、 塩基として酢 酸ナトリウムを同時に用いる。 反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 4 0 であ 反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 溶剤を留去して得られる残渣を、 再結晶、 シリカゲ ルクロマト等により精製することにより、 目的物を得ることができる。
( B - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （4 ) に、 アンモニアを反応して、 本発 明の化合物 （ 1 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応に影響を与えなければ特に限定はないが、 アルコール類 （特にメ タ ノール） が好適である。
反応温度は、 通常— 1 0乃至 5 0でであり、 好適には 1 0乃至 4 0 °Cであ る
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反 !¾：、終了後、 例えば、 溶剤を留去して得られる残渣を再結晶、 シリカゲル クロマト等により精製することにより、 目的物を得ることができる。
なお、 R 2 a、 R 3。又は R 4 aが水酸基の保護基であるか、 あるいは、 W aが力 ルポキシル基の保護基の場合には、 A法と冋様に、 さらにそれらの除去を'行 うことにより本発明の化合物が得られる。
( C法)
Figure imgf000047_0001
C法は、 後述する方法により容易に入手し得る原料化合物 （5) の水酸基 の一部又は全部をァシル化し、 次いで得られる化合物の保護基を除去するこ とにより本発明の化合物 （1 ) を製造する方法である。
(C - 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （5) に、 所望のァシル基を導入して、 化合物 （6) を製造する工程である。
ァシル化の方法には、 以下のような方法 1乃至 3がある。
ぐ方法 1 >
—般式 RC0— Hal を有する化合物、 又は、 一般式 RC0— 0— C〇 R を有する化合物
[上記式中、
Rは、 アルキル基を示し、 Hal は、 脱離基を示すが、 斯かる脱離基とは、 通常、 求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、 好適には、 塩 素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； メ トキシカルボニルォキシ、 ェトキ シカルボニルォキシのような低級アルコキシカルボニルォキシ基； クロロア セチルォキシ、 ジクロロアセチルォキシ、 トリクロロアセチルォキシ、 トリ P
4 6 フルォロア七チルォキシのようなハロゲン化アルキルカルボニルォキシ基； メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような 級アルカンス ルホニルォキシ基； トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロ エタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ 基 ； ベンゼンスルホニルォキシ、 ρ — トルエンスルホニルォキシ、 ρ—ニ ト 口ベンゼンスルホニルォキシのようなァリールスルホニルォキシ基を挙げる ことができ、 更に好適には、 ハロゲン原子， ハロゲノ低級アルカンスルホ二 ルォキシ基、 及び、 ァリールスルホニルォキシ基である。 ] と、 化合物 ( 5 ) とを、 溶剤中、 塩基の存在又は非存在下に、 反応させる方法である。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 鲊酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ うなエーテル類； ァセ トニ ト リル、 ィソブチロニ トリルのような二 ト リル 類； ホルムアミ ド、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァ'セ トアミ ド、 Ν—メチルー 2—ピロリ ドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサ メチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ.ド類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるもの であれば、 特に限定はないが、 好適には、 Ν—メチルモルホリ ン、 トリェチ ルァミ ン、 ト リブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジシクロへキ シルァミ ン、 Ν—メチルビペリジン、 ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、 ピコリ ン、 4一 （Ν , Ν—ジメチルァミ ノ） ピリジン、 2 , 6 —ジ （tert— ブチル） 一 4ーメチルビリジン、 キノリ ン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N, N—ジェチルァニリ ンのような有機塩基類を挙げることができる。 尚、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 4一ピロリジノピリジン は、 他の塩基と組み合わせて、 触媒量を用いることもでき、 又、 反応を効果 的に行わせるために、 ベンジルトリェチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラブ チルアンモニゥムクロリ ドのような第 4級アンモニゥム塩類、 ジベンゾー 1 8—クラウン一 6のようなクラウンェ一テル類等を添加することもできる。 反応温度は、 通常、 一 20°C乃至使用する溶媒の還流温度で行なわれるカ^ 好適には、 0 °C乃至使用する溶媒の還流温度である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 使用される塩基又は使用される 溶媒の種類によって異なる力 ?、 通常、 1 0分間乃至 3日間であり、 好適には、 1時間乃至 6時間である。
ぐ方法 2 >
—般式 RCO0H を有する化合物 [上記式中、 Rは、 前記と同意義を 示す。 ] と、 化合物 （5) とを、 溶剤中、 「エステル化剤」 及び触媒量の塩 基の存在又は非存在下に、 反応させる方法である。
使用される 「エステル化剤」 としては、 縮合剤； クロ口蟻酸メチル、 クロ 口蟻酸ェチルのようなハロゲン化蟻酸エステル； シァノ燐酸ジェチルのよう なシァノ燐酸ジエステルを挙げることができ、 斯かる 「縮合剤」 としては、 例えば、 N—ヒ ドロキシサクシイミ ド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル、 N—ヒ ドロキシ一 5—ノルボルネンー 2 , 3—ジカルボキシィミ ドのよう'な N—ヒドロキシ誘導体； 2， 2 ' —ジピリジルジサルファイ ドのようなジサ ルファイ ド化合物類； N, N' —ジサクシンィミジルカーボネートのような コハク酸化合物類； N, N' —ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロライ ドのようなホスフィニッククロライ ド化合物類； N， Ν' —ジサクシンィミジルォキザレート （DSO) 、 Ν, N' ージフ夕一ル イミ ドォキザレート （DPO) 、 Ν, Ν' 一ビス （ノルボルネニルサクシン ィミジル） ォキザレート （ΒΝΟ) 、 1 , 1 ' 一ビス （ベンゾトリアゾリ ル) ォキザレート （ΒΒΤΟ) 、 1 , 1， 一ビス （6—クロ口べンゾトリア ゾリル） ォキザレート （BCTO) 、 1 , 1 ' 一ビス （6—トリフルォロメ 4 S チルベンゾトリアゾリル） ォキザレー ト （ΒΤΒ〇） のようなォキザレー ト 誘導体； トリフエニルホスフィ ンのようなトリアリールホスフィ ン類、 ァゾ ジカルボン酸ジェチル一トリフエニルホスフィ ンのようなァゾジカルボン酸 ジ低級アルキル一 トリァリ一ルホスフィ ン類等のトリァリールホスフィ ン 類； Ν—ェチル一 5—フエニルイソォキサゾリゥム一 3' —スルホナ一 トの ような Ν—低級アルキル一 5—ァリ一ルイソォキサゾリゥム一 3 ' —スルホ ナ一 ト類 ； Ν' , N' ージシクロへキシルカルボジイミ ド （DCC) のよう な Ν' , N' —ジシクロアルキルカルボジイ ミ ド類、 1ーェチルー 3— (3 ージメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド （EDAPC) 等のカルボジィ ミ ド I秀導体； ジ一 2—ピリジルジ七レニ ドのようなジへテロアリールジ七レ ニ ド類 ； ρ—ニ トロベンゼンスルホニル トリアゾリ ドのようなァリ一ルスル ホニル ト リァゾリ ド類 ； 2—クロル一 1—メチルピリジニゥム ョ一ダイ ド のような 2—ハロー 1一低級アルキルピリジニゥム ハライ ド類 ； ジフエ二 ルホスホリルアジド （DPPA) のようなジァリールホスホリルアジド類； 1, 1， 一ォキザリルジイ ミダゾール、 Ν, Ν' —カルボニルジイミ ダブ一 ルのようなイ ミ ダゾール誘導体を挙げることができる力 好適には、 ジァリ —ルホスホリルァジド類である。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類； メチレンクロリ ド、 クロロホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテルのよ うなェ一テル類； ァセ トニ トリル、 ィソブチロニ トリルのような二 トリル 類； ホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメチルァセ トアミ ド、 Ν—メチル一 2—ピロリ ドン、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサ メチルホスホロ ト リアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 上記く方法 1〉において記載したのと同様の塩 基を使用することができる。
反応温度は、 一 2 0 °C乃至 8 0 Cで行なわれる力、 好適には、 0 °C乃至室 皿 める
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の 種類によって異なる力 通常、 1 0分間乃至 3日間で、 好適には、 3 0分間 乃至 1 日間である。
ぐ方法 3 >
一般式 R C O O H を有する化合物 [上記式中、 Rは、 前記と同意義を 示す。 ] と、 化合物 （5 ) とを、 溶剤中で、 塩化憐酸ジェチルのようなハロ ゲン化憐酸ジアルキルエステル類及び塩基の存在下に、 反応させる方法であ る o
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタンのような脂 肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステ 類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類 ； ァセトニ トリル、 ィソブチロニ トリルのような二 トリル 類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノン、 へキサ メチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 上記く方法 1 >において記載したのと同様の塩 基を使用することができる。
反応温度は、 0で乃至使用される溶媒の還流温度で行なわれるが、 好適に - .
D Ό は、 室温乃至 5 0 である。
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の 種類によって異なる力5'、 通常、 1 0分間乃至 3日間で、 好適には、 3 0分間 乃至 1 日間である。
上記の <方法 1〉、 <方法 2 >及び <方法 3 >において、 使用するァシル 化剤の化合物 （5 ) に対する当量を適宜調整することにより、 化合物 （5 ) にァシル基が 1乃至 3個導入された化合物 （6 ) を得ることができる。
反応終了後、 本反応の目的化合物 （6 ) は常法に従って、 反応混合物から 採取される。
例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過に より除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水洗 後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マグネシウム一シリ力ゲル系のフロリジルのような担体を用いた 吸着カラムク口マ トグラフィ一法； 七フアデックス L H— 2 0 (フアルマシ ァ社製） 、 アンバーライ ト X A D— 1 1 (ローム ' アン ド ' ハース社製） 、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） ような担体を用いた分配カラム'ク 口マトグラフィ一等の合成吸着剤を使用する方法、 又は、 シリカゲル若しく はアルキル化シリ力ゲルによる順相 ' ^相カラムクロマトグラフィー法 （好 適には、 高速液体クロマトグラフィーである。 ） を適宜組合せ、 適切な溶離 剤で溶出することによつて分離、 精製することができる。
( C一 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （6 ) における t一ブトキシカルボニル 基を除去して、 本発明の化合物 （ 1 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 A— 2工程と同様にして行うことができる。
また、 W aがカルボキシル基の保護基の場合には、 A— 2工程と同様にして、 さらにそれらの除去を行うことにより本発明の化合物 （1) 力、'得られる。
(D法)
Figure imgf000053_0001
D法は、 後述する方法により容易に入手し得る原料化合物 （7) を用いて, A法及び B法の原料化合物の 1つである化合物 （2 a) を製造する方法であ る
(D— 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （7) に、 塩基を反応させて、 化合物 (8) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はない力 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグロイ ン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ W 712 . n
5 2 ンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなノヽロゲン 化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルェ 一テルのようなエーテル類； メタノールがあげられ、 好適にはハロゲン化炭 化水素類又はメタノールである。
使用される塩基としては、 他の官能基 （例えば、 メチルエステル） に影響 を与えないものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 ナ トリウムメ トキ シ ド、 カリ ウムメ トキシ ドのようなアルカリ金属メ トキシ ド類である。
反応温度は、 通常— 1 0乃至 5 0 °Cであり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ 反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を塩酸ノジォキサン溶液で中和し、 溶剤を減 圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、 目的物を得ることができる。
( D - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （8 ) に、 イソプロピリデン基を導入す る試薬を反応させて、 化合物 （9 ) を製造する工程である。 ' 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メ チルイソブチルケ トン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケ トン類が あげられ、 好適にはケトン類 （特にアセ トン） が好適である。
使用される試薬としては、 2 , 2—ジメ トキシプロパンが好適であり、 通 常 p—トルエンスルホン酸等の酸を触媒として用いる。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 °Cであり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ る
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液に酢酸ェチルのような水と混合しない溶剤と 炭酸水素ナ トリウム水を加え、 目的物を酢酸ェチル等で抽出し、 溶剤を留去 することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶や各種 クロマ トグラフィーによ り、 目的物を精製することができる。
( D - 3工程）
本工程は、 所望により、 1 ) カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエステ ル残基で置換するか、 2 ) カルボン酸メチル部分を加水分解するか、 又は、 3 ) 2 ) の加水分解工程の後に、 カルボキシル基の保護基又はエステル残基 を導入する工程である。
(エステル交換）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （9 ) に、 所望のエステ ル基を得ることができるアルコールを反応させて、 化合物 （ 1 0 ) を製造す る JL¾ Cあ 3。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば、 特に限定は'な いが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪 族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口べ ンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルェ一テ ル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類； メ タノール、 エタノール、 n-プロノ、'ノール、 イソプロノ、'ノール、 n-ブタノ一ル、 イソブ夕ノール、 t-ブ夕ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコ —ル、 グリセリ ン、 ォクタノール、 シクロへキサノール. メチルセ口ソルブ のようなアルコール類があげられ、 好適には、 所望のエステル基を形成する アルコールを溶媒として用いるのがよレ、。
使用される塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 4一 N , N—ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が好適である。
反応終了後、 例えば、 反応液を酸で中和し、 酢酸ェチルのような水と混合 しない溶剤を加え、 目的物を酢酸ェチル等で抽出し、 洗诤後、 溶剤を留去す ることにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶や各種ク 口マ トグラフィ一によ り、 目的物を精製することができる。
(ジフエニルメチル化）
本工程は、 不活性溶剤中、 ルイス酸の存在下、 化合物 （9 ) に、 ジフエ二 ルジァゾメタンを反応させて、 化合物 （ 1 0 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口 イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジ ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシェタン、 エチレングリ コールジメチルェ一テルのようなエー テル類； メタノール、 エタノール、 n—プロノヽ 'ノール、 イソプロノヽ 'ノー 、 n—ブタノ一ル、 イソブタノール、 t ーブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリ ン、 ォ.クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類があげられ、 さらに好適には、 アル コール類 （特にメタノール） 、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン） 及 びこれらの混合溶剤が挙げられる。
使用されるルイス酸としては、 好適にはトリフルォロボラン一エーテル錯 体である。
反応温度は、 通常、 0乃至 5 0 であり、 好適には、 室温である。
反応時間は、 出発物質、 ルイス酸、 反応時間により異なるカ 通常、 1 0分 乃至 5時間であり、 好適には、 1乃至 3時間である。
反応終了後、 例えば、 溶剤を留去し、 再結晶又はクロマトグラフィにより精 製することによ り、 目的物を得ることができる。
(加水分解）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 （9 ) を加水分解して、 W '1が水素原子である化合物 し 1 0 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 例えばベンゼン、 トルエンのような芳香族 炭化水素類； ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフランのようなエーテル類； ジクロロメ タン、 クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類； アセ トン、 メチルェチルケトンのようなケトン類；水又はこれら有機溶剤と水との混合 溶剤等があげられる。
使用される塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリ ゥムのようなアルカリ金属炭酸水素塩等があげられる。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 であり、 好適には 1 0乃至 3 0 °Cであ る
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を冷却し、 希塩酸等を用いて弱酸性にした後、 反応液に酢酸ェチルのような水と混合しない溶剤を加え、 目的物を酢酸ェチ ル等で抽出し、 溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。 必要 なら、 さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、 目的物を精製するこ とができる。
(カルボキシル基の保護基又はエステル残基の導入）
本工程は、 W 3が水素原子である化合物 （9 ) の 1位カルボキシル基に保護 基又はエステル残基を導入し化合物 （ 1 0 ) を製造する工程である。
保護基又はエステル残基の導入は、 エステル残基又は保護基の種類によつ て異なる力 有機合成化学の分野において一般に用いられている方法、 例え は、 Protective Groups in Organic Synthesis , Second Edition ( 1991年、 Green 等） に記載された方法によって達成することができる。
( D - 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （1 0 ) から化合物 ( 2 a ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグロイ ン、 石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類； ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコ一 ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n -プロ ノ、'ノール、 イソプロパノール、 n -ブタノール、 イソブタノール、 t-ブタノ一 ル、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリ ン、 ォクタノ —ル、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類 ； ァセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソブチルケ トン、 イソホロン、 シクロ へキサノンのようなケ トン類 ； ァセ トニ トリル、 イソブチロニ トリルのよう な二 トリル類；ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N— 'ジ メチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2 -ピロリ ドン、 N—メチルピロリジノ ン、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキ シ ド、 スルホランのようなスルホキシド類；酢酸のような脂肪酸及びこれら と水との混合溶媒があげられ、 好適にはアルコール類 （特にメタノール） 、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 酢酸のような脂肪酸 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
使用される還元剤としては、 水素ガス存在下に、 パラジウム炭素、 白金、 ラネーニッケルのような触媒を用いるのがよ く、 特にリ ン ドラー触媒 （P d
- B a S〇Λ又は P d — C a C O とキノリン又は酢酸第 1鉛を組み合わせて 用いる） が好適である。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0でであり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ る。
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常ュ 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を减圧下ろ過して、 触媒を除き、 溶剤を減圧 下留去することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結曰
B曰 や各種クロマトグラフィ一により、 目的物を精製することができる。
( E法)
5 S
Figure imgf000060_0001
E法は、 前述した方法により容易に入手し得る原料化合物 （1 0) を用い て、 A法及び B法の原枓化合物の 1つである化合物 （2 b) 又は （2 c) を 製造する方法である。
(E- 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 0) に、 所望のァシル基を導入して、 化合物 （1 2) を製造する工程である。 なお、 本工程は、 前述の C— 1工程と同様にして行うことができる。
( E - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 2 ) を、 イソプロピリデン基を除去 して、 化合物 （ 1 3 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホル ムのようなハロゲン化炭化水素類である。
除去に用いる試薬としては、 酸が好適であり、 その酸としては、 通常の反 応において、 酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 憐酸のような無機酸又は蟻酸、 蓚酸、 メタン スルホン酸、 ノ、。ラ トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメ タンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツ ド酸或いは塩化亜鉛、 四塩 化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ボロントリフルォリ ド、 ボロントリブロミ ド のようなルイス酸又は、 酸性イオン交換樹脂をあげることができ、 好適には 有機酸 （特にトリフルォロ酢酸） である。
反応温度は、 通常— 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ
^ o
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なる力、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を中和し、 溶剤を減圧下留去して得られる残 渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、 目的物を得ることがで きる。
なお、 本工程において、 7位のァシル基 （R 6 ) は 9位に転移する。
( E - 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （1 3 ) から目的の原 料化合物 （2 b ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 前述の D— 4工程と同様にして行うことができる。
( E— 4工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 酸触媒の存在下、 化合物 （ 1 2) を、 イソプロ ピリデン基を除去する試薬で処理して、 本発明の化合物 （ 1 4) を製造する 工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 酢酸 （同時に酸触媒としても利用される） 及び水の混合溶剤が好適である。
反応温度は、 通常 1 0乃至 7 0 であり、 好適には 3 0乃至 6 0°Cである。 反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1 0乃至 2 0時間である。
反応終了後、 例えば、 溶剤を減圧下留去し、 反応液に酢酸ェチルのような 水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリゥム水を加え、 目的物を酢酸ェチル等 で抽出し、 溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶や各種クロマトグラフィ一により、 目的物を精製することがで きる。
(E - 5)
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （1 4) から目的の原 料化合物 （2 c) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 前述の D— 4工程と同様にして行うことができる。
(F法)
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
F-5
Figure imgf000063_0003
(2d) F法は、 前述した方法によ り容易に入手し得る原料化合物 （1 4) を用い て、 A法及び B法の原料化合物の 1つである化合物 （2 d) 又は （2 e) を 製造する方法である。
(F - 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 4) に、 水酸基を保護する試薬を反 応させて、 化合物 （ 1 5) を製造する工程である。
保護基としては、 特に限定はないが、 t e r tーブチルジメチルシリル基 又は t e r t—ブチルジフエニルシリル基が好適である。
シリル化は通常の方法により行うことができる。 例えば、 ジメチルホルム アミ ド中、 トリェチルァミ ンや 4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリジンの ような塩基の存在下に、 t e r tーブチルジメチルシリルハラィ ド （特にク 口リ ド） を反応させることによ り行うことができる。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 50でであり、 好適には 1 0乃至 40 であ る
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 24時間であり、 好適には 1 0乃至 20時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液に酢酸ェチルのような水と混合しない溶剤と 炭酸水素ナ トリウム水を加え、 目的物を酢酸ェチル等で抽出し、 溶剤を留去 することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶や各種 クロマ トグラフィ一によ り、 目的物を精製することができる。
(F - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 5) に、 所望のァシル基を導入して、 化合物 （1 6) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 C— 1工程と同様にして行うことができる。
(F— 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 6) に、 水酸基の保護基 （好適には t e r t—ブチルジメチルシリル基又は t e r tーブチルジフエニルシリル 基） を除去する試薬を反応して、 化合物 （1 7) を製造する工程である。 使用される溶剤としては、 好適には、 メタノール、 エタノールのようなァ ルコール類、 水又はこれらの混合溶剤である。
除去に用いる試薬としては、 酸が好適であり、 その酸としては、 通常の反 応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メ タンスルホン酸、 ノ、。ラ トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフル ォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステツ ド酸或いは塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロン トリクロリ ド、 ボロン トリフルォリ ド、 ボロントリブロ ミ ドのようなルイス酸又は、 酸性イオン交換樹脂をあげることができ、 好適 には有機酸 （特に酢酸、 トリフルォロ酢酸である。
所望により、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドのようなフッ素イオン を生じる試薬を使用することもできる。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0でであり、 好適には 1 0乃至 3 0でであ > o
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を中和し、 溶剤を減圧下留去して得られる残 渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、 目的物を得ることがで きる。
なお、 本工程において、 8位のァシル基 （R 7 ) は 9位に転移する。
( F - 4工程）
本工程は、 所望により、 化合物 （1 7 ) の 8位の水酸基を、 1 ) 保護する か、 又は、 2 ) 所望のァシル基を導入して、 化合物 （ 1 8 ) を製造する工程 こある o
(ァシル基の導入）
本工程は、 C一 1工程と同様にして行うことができる。
(保護基の導入）
保護基としては、 tert- ブチルジメチルシリル基が好適であり、 その保護 基はメチレンクロリ ド中、 tert- ブチルジメチルシリルトリフレー ト及びル チジンを用いて行う。
(F- 5工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （ 1 8) から目的の原 料化合物 （2 d) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 4工程と同様にして行うことができる。
(F— 6工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （1 6) から目的の原 料化合物 （2 e) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 4工程と同様にして行うことができる。
(G法)
Figure imgf000067_0001
G-1
Figure imgf000067_0002
G法は、 前述の化合物 （1 3) 又は， Π 4) を用いて、 Α法又は Β法の原 料化合物の 1つである化合物 （2 f ) 又は （2 g) を製造する方法である。
(G- 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 3) に、 所望のァシル基を導入して、 化合物 （1 9) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 C— 1工程と同様にして行うことができる。
(G— 2工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （ 1 9) から目的の原 料化合物 （2 f ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 4工程と同様にして行うことができる。
(G— 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ 1 4) に、 所望のァシル基を導入して、 化合物 （2 0) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 C— 1工程と同様にして行うことができる。
( G - 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （2 0) から目的の原 料化合物 （2 g) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 4工程と同様にして行うことができる。
(H法）
Figure imgf000069_0001
(5) 6 s
H法は、 Carbohydrate Research, 83 , 163 -169 ( 1980 ) 又は WO 9 5 / 3 2 9 5 5に記載された公知の化合物 （2 6 ) を用いて、 C法の原料化合 物である化合物 （5 ) を製造する方法である。
( H - 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 公知の化合物 （2 6 ) に、 アジド化剤を反応さ せて、 化合物 （2 7 ) を製造する工程である。
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類；エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタンのようなエーテル類又はァセ トニ トリルのような二 トリル類を挙げ ることができる。
使用される試薬としては、 通常、 アジド化に使用されるものであれば特に 限定はないが、 好適には、 ジフヱニル燐酸アジドのようなジァリール燐酸ァ ジド誘導体； ト リメチルシリルァジド、 トリェチルシリルアジドのような ト リアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、 アジ化力リゥムのような アジ化アル力リ金属塩類を挙げることができ、 好適にはアジ化ナトリウムで あ 00
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 3 0 °Cであ o
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。
反応終了後、 例えば、 反応液を塩酸 Zジォキサン溶液で中和し、 溶剤を'减 圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトにより精製することにより、 目的物を得ることができる。
( H - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 7 ) に、 t—ブトキシカルボニル化 剤を反応させて、 化合物 （2 8 ) を製造する工程である。 t —ブトキシカルボニル化は、 不活性溶剤中 （例えば、 ベンゼン、 トルェ ンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハ ロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミ ドのようなアミ ド類） 、 塩基 （例 えば、 4— ( N , N—ジメチルァミノ） ピリ ジン） の存在下、 ジ一 t e r t —ブチルジカーボネー ト又は、 2— （ t e r t—ブトキシカルボニルォキシ ィ ミ ノ） 一 2—フエ二ルァセ トニ トリルを反 ίΐ" 'させることによ り行うことが できる。
反応終了後、 反応液を中和し、 溶剤等を減圧下留去し、 酢酸ェチルのよう な水と混合しない溶剤と水を加え、 目的物を酢酸ェチル等で抽出し、 溶剤を 留去することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶や 各種クロマトグラフィ一により、 目的物を精製することができる。
( Η - 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 8 ) に、 塩基を反応して、 化合物 ( 2 9 ) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 1工程と同様にして行うことができる。
( Η - 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （2 9 ) をァ七チル化する工程である。 ァ七チル化は、 水酸基を保護するために行う通常の方法により行われる。 例 えば、 1 ) ピリジン中、 無水酢酸を反応させる、 又は、 2 ) メチレンクロリ ド中、 塩基触媒 （例えば、 トリェチルァミ ン、 4一 Ν， Ν—ジメチルァミノ ピリジン） の存在下、 ァセチルハライ ド （特にクロリ ド） を反応させること によ り行うことができる。
反応終了後、 溶剤等を減圧下留去し、 酢酸ェチルのような水と混合しない 溶剤と炭酸水素ナ トリウム水を加え、 目的物を酢酸ェチル等で抽出し、 溶剤 を留去することにより目的物を得ることができる。 必要なら、 さらに再結晶 や各種クロマトグラフィ一により、 目的物を精製することができる。
( Η - 5工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 第 H— 4工程で得られる化合物を、 tーブトキ シカルボ二ル基を除去する試薬で処理して、 化合物 （3 0 ) を製造する工程 でめ 。
t—ブトキシカルボニル基の除去は通常の方法により行われる。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグロイ ン、 石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなノ、ロゲン 化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ド ン、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのようなァ ミ ド類； ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシ ド類があげ られ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド） である。 使用される試薬としては、 通常用いられるものであれば特に制限はない力 好適には塩酸である。
反応温度は、 通常一 1 0乃至 5 0 であり、 好適には 1 0乃至 3 0 °Cであ る
反応時間は、 使用される原料、 塩基、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 例えば、 溶剤等を減圧下留去し、 反応液に酢酸ェチルのよう な水と混合しない溶剤と炭酸水素ナトリウム水を加え、 目的物を酢酸ェチル 等で抽出し、 溶剤を留去することにより目的物を得ることができる。 必要な ら、 さらに再結晶や各種クロマトグラフィーにより、 目的物を精製すること ができる。 ( H - 6工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 0) に、 所望のァシル基を導入し、 化合物 （7〉 を製造する工程である。
なお、 本工程は、 C一 1工程と同様にして行うことができる。
(H - 7工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 還元剤を用いて、 化合物 （7) から化合物 （3 2) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 4工程と同様にして行うことができる。
(H - 8工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基及び塩化第二水銀の存在下、 化合物 （3
2) に、 N, Ν' —ジー t一ブトキシカルボ二ルチオウレァを反応させて、 化合物 （3 3) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 A— 1工程と同様にして行うことができる。
(H - 9工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 3) に、 塩基を反応させて、 化合物 (34) を製造する工程である。
なお、 本工程は、 D— 1工程と同様にして行うことができる。
(H— 1 0工程） エステル交換、 加水分解、 保護又はエステル化
本工程は、 所望により、 1 ) カルボン酸メチル部分のメチル基を他のエス テル残基で置換するか、 2) カルボン酸メチル部分を加水分解するか、 又は、
3) 2) の加水分解工程の後に、 カルボキシル基の保護基又はエステル残基 を導入する工程である。
なお、 本工程は、 D— 3工程と同様にして行うことができる。 本発明の化合物 （ 1) は、 上記にあげた以外の方法によっても、 製造する ことができる。 特に、 場合により上記の A乃至 H法の工程の順序を入れ換え ることにより、 本発明の化合物 （1 ) を製造することも可能である。 例えば、 本発明の化合物 （ 1 ) は、 D法で中間体として得られる化合物 （ 1 0) を用 いて、 以下に示す J法によっても製造することができる, ( J法）
J-2 J-4
Figure imgf000074_0001
(J - 1工程）
本工程は、 必要に応じて行なう工程であって、 不活性溶剤中、 化合物 （1 ) に所望のァシル基を導入して、 化合物 （35) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C一 1工程と同様にして行なうことができる。
(J - 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 5) に還元剤を作用させて、 化合物 (36) を製造する工程である。
本工程は、 前述の D— 4工程と同様にして行なうことができる。 ( J - 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基及び塩化第二水銀の存在下、 化合物 （3 6 ) に、 N , N ' ージ一 t —ブトキシカルボ二ルチオウレァを反応させて、 化合物 （3 7 ) を製造する工程である。
本工程は、 前述の A— 1工程と同様にして行なうことができる。
( J - 4工程）
本工程は、 必要に応じて行なう工程であって、 化合物 （3 7 ) のカルボキ シル基の保護基を除去し、 化合物 （3 8 ) を製造する工程である。
保護基の除去方法は、 保護基の種類により異なるが、 通常用いる方法、 例 んは、 Protec tive Groups in Organic Synthes is , Second
Edi tion ( 1991年、 Green 等） に記載された方法で行うことができる。 保護基がジフエニルメチル基の場合には、 接触還元を行う力、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸のような酸を用いる力、、 トリフルォロボラン一ジェチルエーテ ル錯体を用いる。
カルボン酸の保護基がベンジル基の場合には、 接触還元を行ない、 保護基 がメチル、 ェチルのようなアルキル基の場合には加水分解を行なう。
( J - 5工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （3 8 ) に、 t e r t —ブトキシカルボ ニル基及びィソプロピリデン基の除去のための試薬を反応して、 本 ¾明の化 合物 （1 j ) を製造する工程である。
本工程は、 E— 2工程と同様にして行なうことができる。
このようにして得られるノィラミン酸化合物 （1 ) 又はその塩は、 必要に 応じてその他の薬理上許容される塩に変換することができる。 本発明のノィラミ ン酸化合物 （1 ) は、 生体内に存在する加水分解酵素に より加水分解を受け、 優れたウィルス複製阻害活性及びシァリダーゼ阻害活 性を示す。 また、 インフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、 W O 9 1 y 1 6 3 2 0 (特表平 5— 5 0 7 0 6 8号） に記載された化合物 A ( G G— 1 6 7 ) と比較して、 優れた感染治療効果を示す。 従って、 本発明 のノイラミ ン酸化合物 （ 1 ) はウィルス感染症 （好ましくはインフルェン ザ） の治療剤又は予防剤 （好ましくは治療剤） として有用である。
本発明のノィラミ ン酸化合物 （ 1 ) の投与形態としては、 例えば、 水剤、 水性共溶媒溶剤等の液剤、 エアロゾール剤、 散剤等による経口投与又は鼻内 投与を挙げることができ、 これらの製剤のうち、 水剤および水性共溶媒溶剤 等の液剤は精製水、 薬理上許容される有機溶剤 （例えば、 エタノール、 プロ ピレングリコール、 P E G 4 0 0等） 、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピル パラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル、 クロロブタノ一ル、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩ィ匕ベン ザルコニゥム ； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類 ； チメロサー ル ；デヒ ドロ酢酸等） を用いて周知の方法により製造され、 エアロゾール剤 は、 各種フロンガスおよび窒素ガス等の噴射剤、 レシチン等の界面活性剤を 用いて周知の方法により製造され、 散剤は賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡 萄糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖類； トウモロコシデンプン、 ノ レ イショデンプン、 σ澱粉、 デキス トリ ン、 カルボキシメチルデンプンのよう な澱粉類；結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボ キシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋 カルボキシメチルセルロースナ トリウムのようなセルロース類 ； アラビアゴ ム ；デキス トラン ； プルランのような有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪酸塩 類；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑 沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金厲塩； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビ一ガム、 ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸； アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫 酸塩； グリコール ； フマル酸；安息香酸ナ ト リウム ； D L—口イシン ；脂肪 酸ナ ト リウム塩； ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのよ うなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱 粉類を挙げることができる。 ） 、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラべ ンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルァ ルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム ； フエノール、 ク レゾールのようなフエノール類；チメロサール ； デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 (例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味科、 香料等を挙げることができ る。 ） 、 希釈剤等用いて周知の方法で製造される。
その主薬の使用量は症状、 年齢、 投与方法等により異なるが、 例えば、 水 剤の場合には、 主薬として、 1 日当り、 下限として 0 . l mg (好ましくは、 1 mg) 、 上限として、 1 0 0 0 mg (好ましくは、 5 0 0 mg) を、 乾燥粉末 の場合には、 主薬として、 1 日当り、 下限として 0 . l mg (好ましくは、 1 mg) 、 上限として、 1 0 0 0 mg (好ましくは、 5 0 0 mg) を、 エアロゾー ル剤の場合には、 主薬として、 1回当り、 下限として 0 . l mg (好ましくは- 1 mg) 、 上限として、 1 0 0 0 mg (好ましくは、 5 0 0 mg) を、 1 日当り 1乃至数回、 症状に応じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 製剤例及び試験例をあげて、 本発明を更に詳細に説明する 力 f、 本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
(実施例 1 )
5—ァセ トアミ ドー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸ミ リスチル ト 丄 Jフルォロ酢酸塩 （E 8 ) (例示化合物番号 8 8 ) .
Figure imgf000078_0001
i) 5—ァセ トアミ ド一 4—アジドー 2 , 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8， 9—〇一イソプロピリデン一 D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノ ピラノソン酸メチル （ E 3 )
5—ァセ トアミ ドー 7, 8, 9— トリー 0—ァセチルー 4—アジドー 2, 3， 4 , 5—テ トラデォキシ一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—ェ ノビラノソン酸メチル （E 1 ) (Mark von Itzstein et al . ,
Carbohydr . Res. , 244, 181-185 (1993) 及び Carbohydr. Res. , 259, 293- 299 (1993)記載の方法で合成） 1.3g(2.8 匪 ol)を室温下、 メ タノール 26ml (20 倍量）に溶解し、 同条件下、 触媒量のナトリウムメ トキシ ドを系内に加え、 そのまま 1時間攪袢した。 反応終了確認後、 系内にダウェ ックス -50x8 (H+)を加え、 中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメタノール で洗浄した。 濾液及び洗液を減圧下留去し、 得られた残澄をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （キーゼルゲル 60, 100g, 塩化メチレン ： メタノー ル = 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 （E 2) を 620mg (収率： 66 ） の淡黄色固 体として得た。
Rf 値 ： 0.3 (塩化メチレン ： メタノール = 5 ： 1) 。
得られた化合物 （E 2 ) 580mg(1.8 匪 ol) を室温下、 アセトン 29ml (50 倍量）に溶解し、 続いて、 氷冷下、 2, 2-ジメ トキシプロパン
0.7ml (5.2mmol)及び DL- 10-力ンフアースルホン酸 42mg ( 0.18mmol ) を 系内に加え、 室温下、 1時間攪袢した。 反応終了確認後、 系内にトリェチル アミ ンを注加し、 中和した後、 反応液を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィ一（キーゼルゲル 60, 60cj,ベンゼン ： ァセ ト 二 ト リル = 1 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E3) を 540mg (収率： 84% )の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.76 (ベンゼン ： ァセ トニ ト リル = 1 ： 1)；
XH- MR (270MHz, CDC13, TMS)： S (ppm) 5.97 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.63 (1H, d, J=7.1Hz) , 4.36 (1H, ddd, J=7.9, 6.4, 4.8Hz) , 4.30-4.00(6H( m) , 3.81 (3H, s) , 3.57(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz) , 2.12 (3H, s) , 1.40(3H, s) , 1.36 (3H, s)；
[ a ] D" '= + 122.4° (c = 1.0, CHC13) o
ii) 5—ァ七 トアミ ド一 4一アジドー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イソプロピリデンー D—グリ七口一 D—ガラク トーノン一 2_ エノ ピラノソン酸 （E 4 )
ィ匕合物 （E 3 ) 460mg(1.2 mmol) を室温下、 メタノール 24ml (30 倍 . 量） に溶解し、 続いて、 室温にて 1M—水酸化ナトリゥム水溶液
2.9ita(1.4mmol)を系内に加え、 室温下、 1時間攪袢した。 反応終了確認後、 系内に Dowex-50W を加え、 中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメタノー ルで洗浄した。 濾液及び洗液を合わせて、 减圧下留去し、 得られた残渣をシ リ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（キーゼルゲル 60, 60g,酢酸ェチル ： 2- プロパノール ：水 = 2 : 2 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E 4)
0.44g( 収率 ： 100 ）の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.25 ( 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 5 ： 2 ： 1)； ^- NR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.72 (1Η, d, J=2.1Hz) , 4·37(1Η, dt, J=8.8, 5.5Hz) , .27 (1H, dd, J=6.9, 1.4Hz) , 4.20 - 4.04(3H, m) , 4.00(1H, dd, J=8.8, 5.0Hz) , 3.54(1H, d, J=8.8Hz) , 2.03 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.32 (3H, s)；
[ a ] D 2 "= +43.4° (c = 0.53, MeOH)。
iii) 5—ァセ トアミ ドー 4一アジドー 2 , 3, 4, 5—テ トラデォキシー 8 , 9— 0—イソプロピリデン一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2— エノ ピラノソン酸ミ リスチル （E 5) 7 S ィ匕合物 （E 4 ) 460mg (1.2 mmol)、 ミ リスチルアルコール
530mg(2.5mmol)及び 2-ブロモ - 1—ェチルピリジニゥムテ トラフルォロボ ラート 510mg(1.9mmol)をホルムアミ ド 22ml(50 倍量） に溶解した。 続い て、 系内にトリノルマルブチルァミン 0.9ml (3.8mniol)を注加し、 50 の油 浴にて 6 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和食塩水で分液後、 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過 後、 減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (キーゼルゲル 60, 100g, ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 標 記化合物 （E 5) を 0.19g (収率 ： 28 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.4 ( ベンゼン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1)；
-讓 R (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 5.95 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.60 (1H, d, J=7.0Hz) , 4.36 (1H, dt, J=7.7, 5.7Hz) , 4.30- 4.00(8H, m) , 3.58 (1H, d, J=7.7Hz) , 2.12 (3H( s) , 1.69 (2H, quintet, J=6.3Hz) , 1.40(3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (22H, bs) , 0.88 (3H, t , J=6.3Hz) ;
[ a ] D 24 = +83.3。 （c = 0.54, CHCl3)o
iv) 5—ァセ トアミ ド一 4—アミノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イ ソプロピリデン一 D—グリセ口 一 D—ガラク ト一ノン一 2 _ エノ ピラノソン酸ミ リスチル （E 6)
化合物 （E 5) 134mg(0.24 膽 ol)を室温下、 エタノール 6.7ml ( 50倍 量） に溶解し、 続いて、 室温下、 リンドラ一触媒 47mg(0.35 倍量） を系内 に加え、 1気圧水素雰囲気下、 室温で 2時間攪袢した。 反応終了確認後、 反 応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗浄し、 濾液及び洗液を合わせて減圧下 留去した。 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （キーゼル ゲル 60, 60g, 酢酸ェチル ： 2-プロパノール ： 水 = 5 ： 2 ： 1)にて精 製し、 標記化合物 （E 6) を O.llg (収率 ： 88 の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.28 ( 酢酸ェチル ： 2— プロノ、'ノール ： 水 = 8 ： 2 ： 1)； ^- MR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.93 (1H, d, J=2.6Hz) , 4.3K1H, quintet, J=6.9Hz) , 4.23-3.93 (5H, m) , 3.88 (1H, t, J=9.0Hz) , 3.67-3.50 (2H, m) , 2.05 (3H, s) , 1.68 (2H, quintet, J=8.1Hz) ; 1.37(3H, s) , 1.33 (3H, s) , 1.27(22H, bs) , 0.88 (3H, t, J=8.1Hz) o
v) 5—ァセ トアミ ドー 4 _ (Ν, Ν' 一ビス一 t e r t—ブトキシカルボ二 ル）グァニジノ一 2, 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イソプロピ リデン一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸ミ リス チル （ E 7 )
ィ匕合物 （E 6) 110mg(0.21 mmol)、 Ν,Ν' -ビス- tert-ブトキシカルボ 二ルチオ尿素 72mg(0.26mmol}及びトリェチルァミ ン 80ml ( 0.57mmol )を 室温下、 ジメチルホルムアミ ド 22ml (50 倍量） に溶解した。 続いて、 系内 に塩化水銀 70.5mg (0.26mmol)を水冷下加え、 室温で 2時間攪袢した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェチルで 洗浄した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチル及び飽和食塩水を加 えて分液後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 100g, へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製し、 標記化合物 （E 7) を 120mg (収率 ： フ 1 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.65(へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 2) ;
XH- MR (270MHz, CDC13/ TMS)： 'δ (ppm) 11.4 (1Η, s) , 8.63 (1H, d, J=7.8Hz) , 7.99 (1H, d, J=4.8Hz) , 5.78(1H, d, J=2.4Hz) , 5.32 (1H, d, J=4.4Hz) , 5.1 (1H, tt, J=7.8, 1.6Hz) , 4.40 (1H, dt, J=10.6, 4.8Hz) , 4.33-3.90(6H, m) , 3.52 (1H, dd, J=8.7, 3.9Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.64(2H, m) , 1.52 (9H, s) , 1.49 (9H, s) , 1.43 (3H, s) , 1.36 (3H, s) , 1.26 (22H, bs》， 0.88UH, t,
J=6.7Hz)；
[ a ] D 4 = - 20.9° (c:0.58, CHC13)。 S 0 vi) 5—ァセ トアミ ド一 2, 3, 4 , 5—テ トラデォキシ一 4ーグァニジ ノ一 D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノピラノソン酸ミ リスチル トリフルォロ酢酸塩 （ Ε 8 )
化合物 （Ε 7) 84mg(0.11 腿 ol) を室温下、 塩化メチレン 4.7ml ( 50倍 量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 0.85ml(10 倍量） を系内 に加え、 室温で 22時間撹拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残 itをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 8 : 2 ： 1) にて精製し、 標記化 合物 （E 8 ) を 82mg{ 収率 ： 88 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.6( 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 8 ： 2 ： 1) ;
^- MR (270MHz, CD30D) ： d(ppm) 5.83 (1H, d, J=2.7Hz) ,
.44 (1H, dd, J=9.0, 2.7Hz) , .38 (1H, dd, J=9.0, <1Ηζ) , 4.18(2H, t, J=6.2Hz) , 4.17 (1H, t, J=9.0Hz) , 3.90-3.74 ( 2H, m) , 3.68 (1H, dd, J-12.0, 4.5Hz) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 1.99 (3H, s) , 1.67 (2H, quintet, J=6.2Hz) , 1.26 (24H, bs) , 0.87 (3H, t, J=6.2Hz)；
FAB-MS (positive)： 529 (M+H) + ;
HR-MS: Calcd. for C26H49N4O7, 529.3597, Found 529.3605
(M+H) +o
(実施例 2)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラノソン酸へキシル トリ フルォロ酢酸塩 （E】 2) (例示化合物番号 87 S 1
Figure imgf000083_0001
i) 5—ァセ トアミ ド一 4 _アジド一 2， 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—〇ーイ ソプロピリデン一 D—グリセ口 一 D—ガラク トーノン一 2—エノ ビラノソン酸へキシル （E 9 )
ィ匕合物 （E 4 ) 940mg (2.6mmol) 、 1-へキサノール 0.66ml ( 5.3匪 ol ) 及び 2-ブロモ -1—ェチルピリジニゥムテ トラフルォロボラ一 ト
l.lg(4.0mml)を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 47ml (50 倍量） に溶解し た。 続いて、 系内にトリノルマルブチルァミ ン 1.9ml(8.0匪 ol)を注加し、 50tの油浴にて 6 時間攪袢した。 反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて 分液後、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 150g、 ベンゼン： ァセトニトリル ： 2 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 9) を 560mg (収率 ： 44 ） の淡茶色固体として得た。
Rf 値 ： 0.43 (ベンゼン ：ァセ トニ トリル = 2 ： 1 )；
XH- MR (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 6.53 (1H, d, J=6.9Hz) , 5.92 {1H, d, J=2.5Hz) , 4.48 (1H, bs) , 4.41- 4.29 (2H, m) , 4.24- 4.00 (7H, m) , 3 - 63 (1H, bd, J=7.3Hz) , 1.70 (2H, quintet,
J=6.5Hz) , 1.40 (3H, s) , 1.35(9H, bs) , 1.30 (3H, s) , 0.89 (3H, t, J=6.5Hz)；
[ a ] D 24= + 8° (c=0.4, CHCI3) o
ii) 5—ァセ トアミ ドー 4一 (N, Ν' 一ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2， 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イソ プロピリデンー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸 S 2 へキシル （E l 1 )
化合物 （E 9 ) 533mg(l.l mmol) を室温下、 エタノール 25ml ( 50 倍 量） に溶解し、 続いて、 室温にてリ ン ドラー触媒 190mg(0.35倍量） を系内 に加え、 1気圧水素雰囲気下、 室温で 2.5 時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗浄し、 濾液及び洗液を合わせて減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼル ゲル 60, 50g, 醉酸ェチル ： 2- プロパノール ： = 5 : 2 : 1) にて精 製し、 標記化合物 （E 10) を 303mg (収率 ： 60 ） の淡茶色フォーム状固 体として得た。
Rf 値 ： 0.44 (酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 5 ： 2 ： 1) 。 得られた化合物 （E 1 0 ) 290mg{0.63 匪 ol)、 N, N ' -ビス- tert-フ'ト キシカルボ二ルチオ尿素 210mg(0.75mmol) 及びトリェチルァミ ン
0.22ml (1.6mmol) を室 S>下、 ジメチルホルムアミ ド 15ml ( 50 倍量） に溶 解した。 続いて、 系内に塩化水銀 220mg(0.8mmol)を氷冷下添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈後、 七ライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェチルにて洗 i争した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチ ルと飽和食塩水を加えて分液後、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 硫酸マグネシゥムにて乾燥濾過後減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 75g, へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E l 1 ) を 273mg (収率 ： 66 ） の白色 固体として得た。
Rf ィ直 ： 0.38 (ベンゼン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1)；
^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 11.4 (1H, S) , 8.64 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.99(1H, d, J=4.7Hz) , 5.78 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.33 (1H, d, J=4.4Hz) , 5.14 (1H, tt, J=7.9, <1Ηζ) , 4.40 (1H, dt, J=7.8, 5.7Hz) , 4.23-3.90 (7H, m) , 3.5K1H, dd, J=8.2, 4.5Hz) , 2.0K3H, s) , 1.68 (2H, quintet, J=6.4Hz) , 1.5K9H, s) , 1.49 (9H, s) , 1.43 (3H, s) , 1.36 (3H, s) , 1.35-1.20 (6H, m) , S 3
0 - 89 (3H, t, J=6.4Hz)；
[ a ] D 24 = -22.0° (c:0.5, CHC13) o
iii) 5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジ ノ一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸へキシル トリフルォロ酢酸塩 （E 1 2)
ィ匕合物 （E l 1 ) 158mg(0.24 腿 ol)を室温下、 塩化メチレン 8.0ml ( 50 倍量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1.6ml(10倍量） を系内 に加え、 室温にて 18時間攪袢した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： 2- プロパノ一ル ： 水 = 5 ： 2 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 1 2) を 155mg ( 収率 ： 100%)の白色固体として得た。
Rf ィ直 ： 0.8 ( 酢酸ェチル ： 2- プロノ、。ノール ： 水 = 5 ： 2 ： 1) ;
^-NMR (270MHz, CD3OD) ： S (ppm) 5.94 (1H, d, J=2.4Hz) , 4.46 {1H, dd, J=9.3, 2.4Hz) , 4.38 (1H, dd, J=10.4, 1.3Hz) , 4.20 (1H, t, J=9.3Hz) , 4.20(2H, t, J=6.2Hz) , 3.91-3.76 (2H, m) , 3.66 (1H, bd, J=9.3Hz) , 3.61 (1H, dd, J=12.5, 6.3Hz) , 1.97 (3H, s) , 1 - 63 (2H, quintet, J=6.3Hz) , 1.40-1.10 ( 6H, m) , 0.80 (3H, t, J=6.3Hz)；
[ a ] D 24= +18.1° (c-0.48, CHC13) o
(実施例 3)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3， 4, 5—テ トラデォキシー 4一グァニジノ一 9一〇一ミ リス トイルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 1 7)—(例示化合物番号 41 ) S 4
Figure imgf000086_0001
i) 5—ァセ トアミ ドー 4一アジドー 2 , 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イソプロピリデンー 7—0—ミ リス トイル一 D—グリセ口一 D—ガ ラク ト一ノン - 2—エノピラノソン酸メチル （E 1 3)
ィ匕合物 （E 3) 61mg(0.16mmol)を室温下、 塩化メチレン 3 · Oml ( 50倍 量） に溶解し、 続いて、 氷冷下にて塩化ミ リストイル 54ml (0.2誦 ol) 4- ジメチルァミノピリジン 24.1mg(0.2mraol) を系内に加え、 室温で 30分攪 袢した。 次にトリェチルァミ ン 27ml (0.2mmol) を室温にて注加し、 そのま ま 6 時間攪拌した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪 拌した。 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g 、 ベンゼン： 酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 目的化合物 （E 1 3) を 70mg( 収率 ： 74%) の無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.42 ( ベンゼン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1)；
^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： $ (ppm) 5.95 (1H, d, J=2.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=7.9Hz) , 5.35 (1H, dd, J=6.0, 1.8Hz) , .80 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14(1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 4.71(1H, dd, J=10.5( 1.8Hz) , 4.39《1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz) , 2.41 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.39 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (20H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz)0 ii) 5—ァセ トアミ ド一 4—アミ ノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8 , 9—〇一イソプロピリデン一 7— 0—ミ リス トイルー D—グリセロー D 一ガラク トーノン一 2—エノビラノソン酸メチル （E 14 )
ィ匕合物 （E 13) 70mg(0.12 mmol) を室温でエタノール 3.5ml ( 50倍 量） に溶解し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 25mg(0.35 倍量） を系内に 加え、 1気圧水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間搅袢した。 反応終了確認後、 反 応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗诤し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲ ル 60, 15g, 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ：水 = 5 ： 2 ： 1) にて精 製し、 標記化合物 （E 14) を 57mg( 収率 ： 84%) の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.49 ( 塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1)；
^- MR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.94 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd( J=4.7, 1.8Hz) , 4.39 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz) , 4.18 (1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.93 (1H, dd, J=8.フ， 6.4Hz) , 3.87(1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1 - 94 (3H, s) , 1.60 {2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H, s) , 1.27 (20H, s) , 0.88(3H, t, J=7.3Hz)0
iii) 5—ァセトアミ ドー 4— (N, Ν' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2, 3， 4, 5—テトラデォキシー 8, 9—0—イソ プロピリデンー 7— 0—ミ リス トイル一 D—グリセロー D—ガラク トーノン — 2—エノ ピラノソン酸メチル （E 15)
化合物 （E 14) 57mg(0.1mmol) 、 ,Ν'- ビス- tert-ブトキシカルボ 二ルチオ尿素 34mg(0.12mmol)及びトリエチルアミン 35ml (0.25mmol)を 室温下、 ジメチルホルムアミ ド 28ml (50 倍量） に溶解した。 続いて、 系内 に塩化水銀 35mg (0.13mmol)を氷冷下添加し、 室温で 2 時間攪袢した。 反 応液に酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェ S 6 チルで洗 i争した。 得られた濾液及び洗液を合わせて醉酸ェチルと飽和食塩水 を加えて分液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E 1 5 ) を 75mg( 収率 ： 100 ）の無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.33 (へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^-NMR (270MHz, CDC13, TMS)： o (ppm) 11.4 {1H( s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.06 (1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) , 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.28 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 (1H, t, J=8.7Hz) , 4.10 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80 (3H, s) , 2.453 (1H, d , J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 1.87 (3H, s) , 1.61 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.4 {9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.35 (3H, s) ,
1.25 (20H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
iv) 5—ァセ トアミ ドー 4— (N, ' 一ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2, 3， 4， 5—テ トラデォキシ一8, 9— 0—イソ プロピリデン一 7— 0—ミ リス トイル一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノ.ン 一 2—エノピラノソン酸 （E 16)
ィ匕合物 （E 1 5 ) 51mg(0.07 imol )を、 メタノール 2ml (40倍量） 及び 水 0.5ml (10倍量） の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 1水和物 3.3mg ( 0.078mmol )を系内に加え、 室温下で 8時間攪拌した。 反応終了確 認後、 系内に Dowex- 50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメ タノールにて洗浄した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （キーゼルゲル 60, 60g, 酢酸ェ チル ： 2- プロパノール ： 水 = 10 ： 2 ： 1)にて精製し、 目的化合物 (E 1 6) を 33mg( 収率 ： 66 ） の白色固体として得た。
Rf ί直 ： 0.45 ( 塩化メチレン ： メ タノール = 10 ： 1)； ^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： $ (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.31 (1H, dull s) , 5.90 (1H, bs) , 5.30(1H, bs) , 5.10 (1H, bs) , 4.60-3.30 (7H, m) , 2.48 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) 2.32 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 1.88 (3H( s) , 1.60 (2H, quintet, J=6.5Hz) ( 1.48 (18H, s) , 1.39 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.25 (20H, bs) , 0.88(3H, t, J=6.5Hz)0
v) 5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4 , 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ 一 9— 0—ミ リス トイル一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノ ン一 2—エノピ ラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 1 7)
化合物 （E 1 6) 33mg(0.046 mmol)を室温下、 塩化メチレン 1.6ml ( 50 倍量） に溶解し、 ？売いて、 室温でトリフルォロ酢酸 60ml(10 倍量） を系内 に加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（キーゼルゲル 60, 5g, 2 -プロパノール ： 水 = 5 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 1 7) を 30mg( 収率 ： 84 ） の淡黄色固体として得た。
Rf 値 ： 0.4(2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1)；
'■H- MR (270MHz, CD3OD)： δ (ppm) 5 - 63 (1H, d, J=2.3Hz) , .49 (1H, dd, J二 9.3, 2.3Hz) , 4.39 (1H, d, J=10.6Hz) , 4.25- 4.00 (4H, m) , 3.77 (1H, d, J=9.3Hz) , 2.36(2H, t, J=7.4Hz) , 1.92 (3H, s) , 1.70- 1.50 (2H, m) , 1.30{20H, bs) , 0.90 {3H, t, J=7.4Hz)；
FAB -MS (positive)： 543 (M+H)
HR-MS Calcd. for C26H 0BN4, 543.3378, Found 543.3412 (M+H) [ a ] D 2 = +25。 （c = 0.12, eOH) 0 (実施例 4 )
5—ァ七 トアミ ドー 2， 3 , 4 , 5— _テ トラデォキシー 4一グァニジノ一 P
s δ
9—〇一へキサノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノ ソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 22) (例示化合物番号 36)
Figure imgf000090_0001
i) 5—ァセ トアミ ド一 4一アジド一 2 , 3, 4， 5—テ トラデォキシー 8, 9一 0_イソプロピリデン一 7— 0—へキサノィル一D—ダリ七口一 D—ガ ラク ト一ノン一 2—エノ ピラノソン酸メチル （E 1 8)
ィ匕合物 （Ε 3 ) 270mg(0.73inmol) を室温下、 塩化メチレン 13.5ml (50 倍量） に溶解し、 続いて、 氷冷下塩化へキサノィル 0.14ml(1.0賺 ol) 及び 4-ジメチルァミノピリジン 110mg(0.9imiol)を系内に加え、 室温で 30分攪 袢した。 次にトリェチルァミ ン 0.13ml(0.9mmol) を室温下注加し、 そのま ま 19時間攪拌した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪 袢した。 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧澳縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 75g 、 ベンゼン.： 酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E 1 8) を 220mg (収率 ： 74%) の無色透明シロップとして得た。
Rf ： 0.45 (ベンゼン ： 酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^- MR (270MHz, CDCI3, TMS )： δ (ppm) 6.11 (1H, d, J=8.0Hz) , 5.95(1H, d, J=2.6Hz) , 5.38 (1H, d, J=5.3, 2.0Hz) , 4.69 (1H, dd( J=9.2, 2.6Hz) , 4.65 (1H, dd, J=10.6, 2.0Hz) , 4.38 (1H, q, J=5.5Hz) , 4.14 (1H( dd, J=9.5, 5.5Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.5, 5.4Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.59 (1H, ddd, J=10.6, 9.2, 8.0Hz) , 2.44 (1H, dt, J=15.9, 7.4Hz) , 2.36 (1H, dt, J=15.9, 7.4Hz) , 2.01 (3H, s) , 1.6 (2H, quintet, J=7.4Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.350H, s) , 1.35-1.30 (4H, m) . 0.90 (3H, t, J=7.4Hz)；
[ a ] D 24= +94.3° (c:0.35, CHC13) o
ii) 5—ァ七トアミ ドー 4— (N, N' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2， 3， 4, 5—テ トラデォキシー 8, 9—〇一イソ プロピリデン一 7—〇一へキサノィル一 D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン — 2—エノ ピラノソン酸メチル （E 20)
化合物 （E 1 8) 190mg(0.41 mmol)を室温下、 エタノール 9 · 3ml ( 50倍 量） に溶解し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 70mg(0.38 倍量） を系内に 加え、 1気圧水素雰囲気下、 室温で 2.5 時間攪袢した。 反応終了確認後、 反 応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗浄し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲ ル 60, 60g, 酢酸ェチル ： 2-プロパノール ： 水 = 5 ： 2 ： 1) にて 精製し、 化合物 （E】 9) を 140mg (収率 ： 80 ） の淡黄色フォーム状固 体として得た。
Rf 値 ： 0.4 ( 酢酸ェチル ： 2-プロパノール ： = 5 : 2 : 1)； 得られた化合物 （E 1 9) 140mg(0.3mraol) , N, N '—ビス - tert-ブトキ シカルボ二ルチオ尿素 120rag(0.43mmol) 及びトリェチルァミ ン
0.12ml(0.86mmol)を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 7ml (50倍量） に溶解 した。 続いて、 系内に塩化水銀 110mg(0.41mmol) を氷冷下添加し、 室温で 1.5 時間攪袢した。 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて 濾過し、 濾物を酢酸ェチルで洗诤した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢 酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残 ϋをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー ( キーゼルゲル 60, 50g, ベンゼン ： 酢酸ェチル = 3 : 1) にて精製 し、 標記化合物 （E20) を 220mg (収率 ： 100 ）の白色フォーム状固体と して得た。
Rf 値 ： 0.5 ( ベンゼン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1) ; ^-NMR (270MHz, CDC13, T S)： S (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 5.97{1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.3Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.3, 1.6Hz ) , 5.15(1H, dt, J=8.フ， 2.3Hz) , 4.37 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.29 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.24 {1H, t, J=8.7Hz) , 4.11 (1H, dd, J=8.8, 6.4Hz) , 3.96 (1H, dd, J=8.8, 6.4Hz) , 3.81 (3H, s) , 2.46 (1H, dt, J=15.9, 7.4Hz) , 2.33 (1H, dt, J=15.9, 7.4Hz) , 1.88(3H, s) , 1.70 - 1.50 ( 2H , m) , 1.49 (9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38(3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.40- 1.25 (4H, m) , 0.89 (3H, t, J=7.4Hz)；
[ a ] D 24 = - 28.3° (c=0.4, CHCl3)0
iii) 5—ァセ トアミ ドー 4一 （Ν， Ν' 一ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシー S, 9—0—イソ プロピリデンー 7— 0—へキサノィルー D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン —2—エノ ビラノソン酸 （E21)
化合物 （E 20) 180mg(0.26 mmol)をメタノール 10.8ml ( 60 倍量） 及 び水 1.8ml ( 10倍量） の混液に溶解し、 室温で水酸化リチウム 1水和物
12mg (0.29mniol)を系内に加え、 室温下で 17時間扰拌した。 反応終了確認 後、 系内に Dowex-50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメタ ノールで洗浄した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 50g, 塩化メチレ ン ： メタノール = 10 ： 1)にて精製し、 標記化合物 （E21 ) を
0.13g (収率 ： 75 の白色フォーム状固体として得た。
Rf 値 ： 0.24 ( 塩ィ匕メチレン ： メタノール = 10 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CDC13, TMS》： S (ppm) 11.4 (1H, bs) , 8.52 (1H, bs) , 5.95(2H, bs) , 5.32 (1H, bs) , 5.15 (1H, bs) , 4.60 - 4.10 ( 3H, m) , 3.95 (1H, bs) , 2.70-2.20 (2H, m) , 1.89 (3H, s) , 1.75- 1.00 (28H, m) , 0.85 (3H, m) 0
iv) 5—ァ七 トアミ ド一 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4ーグァニジノ — 9— 0—へキサノィルー D—グリ七ロー D—ガラク トーノン一 2—エノピ ラノソン酸 トリフル才ロ酢酸塩 （E 2 2)
ィ匕合物 （E 2 1 ) 95mg(0.15 mmol) を室温下、 塩化メチレン 4.8ml ( 50 倍量） に溶解し、 続いて、 室温にてトリフルォロ酢酸 0.95ml (10 倍量） を 系内に加え、 室温で 4.5 間攪袢した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し. 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 20g, 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 ： = 4 ： 2 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E 2 2) を 54mg (収率 ： 57%) の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.3 ( 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 4 ： 2 ： 1) ;
^- MR (270MHz, CD3OD) ： δ (ppm) 5.53 (1H, d, J = 2.2Hz) , 4.50- 4.00 (6H, m) , 3.59 (1H( d, J=9.2Hz) , 2.35 (2H( t , J=7.5Hz) , 2.01 (3H, s) , 1.70- 1.50 (2H, m) , 1.40-1.20 (4H, ) , 0.91 (3H, t J=つ .5Hz)；
IR(KBr) (cm'1) 3333 , 1665, 1617, 1401, 1385, 1176;
FAB-MS (positive) 431 (M+H) +;
HR-MS Calcd. for CiaH3i 4Oa 431.2165, Found 431.2125 (M+H广； [ a ] D 2 4 = + 29。 （c = 0.2 , MeOH) 。
(実施例 5)
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 4ーグァニジノー 9一〇ーォクタノィルー D—グリセロー 一ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 2 7) (例示化合物番号 3 8)
F3COOH
Figure imgf000093_0001
i) 5—ァ七 トアミ ドー 4一アジド一 2 , 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9一〇一イ ソプロピリデンー 7— 0—ミリス トイル一 D—グリセ口一 D—ガ ラク トーノ ン- 2—エノピラノソン酸メチル （E 23)
化合物 （E3) 185mg(0.5 mmol)を室温下、 塩化メチレ 5.0ml に溶解し、 続いて、 氷冷下にて塩化ォクタノィル 132 l(0.75mmol) 、 4-ジメチルァ ミノピリジン 91mg(0.75mmol) を系内に加え、 室温で 30分攪袢した。 次に ト リェチルァミ ン 104 l(0.75mmol) を室温にて注加し、 そのまま 6 時 間攪袢した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪拌した。 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 塩化メチレン： メ タノール = 50 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E23) を 150mg( 収率 ： 64 ） の 無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.50 ( 塩化メチレン ： メタノール = 20 ： 1) ;
^-NMR (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 5.95 (1Η, d, J=2.7Hz) , 5.88(1H, d, J=7.9Hz) , 5.35{1H, dd, J=6.0, 1.8Hz) , 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.71(1H, dd, J=10.5/ 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 4.71 (1H( dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H( dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945{1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz) , 2.41 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.39 (1H, t,
J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Kz) , 1.37(3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 ( 8 H, s) , 0.88(3H, t, J=7.5Hz)0
ii) 5—ァセ トアミ ドー 4一アミ ノー 2, 3, 4, 5—テトラデォキシ一 8 , 9—〇一イソプロピリデンー 7— 0—才クタノィル一 D—グリセ口一 D 一ガラク ト一ノン一 2—エノピラノソン酸メチル （E 24)
ィ匕合物 （E 2 3 ) 130mg(0.28 mmol) を室温でエタノール 6.0mlに溶解 し、 続いて、 室温でリ ンドラ—触媒 46mg(0.35 倍量） を系内に加え、 1気 圧水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を濾過 し、 濾物をエタノールで洗浄し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： 2_ プロパノール ：水 = 5 ： 2 ： 1) にて精製し、 標記化合 物 （E 24) を 95mg( 収率 ： 7フ％) の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.35 ( n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) ;
XH-NMR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.94 (1H, d( J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz) , 4.39(1H, d , J=l .1, 6.0Hz) ,
.18 (1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.93 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.87 {1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1.94 (3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H( s) , 1.27 ( 8 H, s) , 0.88 {3H, t, J=7.3Hz)0
iii) 5—ァセ トアミ ド一4一 （N, N' —ビス一 t e r t —ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2, 3， 4, 5—テトラデォキシ一 8, 9— 0—イソ プロピリデン一 7— 0—ォク夕ノィルー D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン 一 2—エノピラノソン酸メチル （E25)
化合物 （E 24 ) 90mg(0.2mmol) 、 Ν,Ν'- ビス- tert-ブトキシカルボ 二ルチオ尿素 831^(0.30麵01)及びト リ ェチルァミン 84 1(0.25画 ol) を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解した。 続いて、 系内に塩化水銀 82mg (0.30腿 ol)を氷冷下添加し、 室温で 2 時間攪袢した。 反応液に酢酸 ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェチルで洗浄 した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分 液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、 減圧澳縮し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E25) を 120mg( 収率 ： 88 >の無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.30(へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1) ; ^•H- MR (270MHz, CDCl3, TMS) ： δ (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.06 (1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) , 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.28 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 {1H, t, J=8.7Hz) , .10 (1H, dd, J= .6, 6.4Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80 (3H, s) , 2.453 (1H( dt, J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 1.87 (3H, s) , 1.6K2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.49 (9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.25 (8H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 。
iv) 5—ァセ トアミ ドー 4一 (N, N' 一ビス _ t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2， 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イソ プロピリデン一 7— 0—才クタノィル一 D—グリセロー D—ガラク トーノン — 2—エノピラノソン酸 （E 26)
ィ匕合物 （E 25 ) 100mg(0.15 腿 ol )を、 メタノール 4 ml (40倍量） 及 び水 l ml (10倍量） の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 】水和物 7.0mg (0.165腿 ol)を系内に加え、 室温下で 8時間攪袢した。 反応終了確 認後、 系内に Dowex- 50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメ 夕ノールにて洗浄した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （キーゼルゲル 60, 酢酸ェチル ： 2 - プロパノール ： 水 = 10 ： 2 ： 1)にて精製し、 目的化合物 （E 2 6) を 56 mg( 収率 ： 56 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.35 ( 塩ィ匕メチレン ： メタノール = 10 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CDCI3, TMS) ： δ (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.31 (1H, dull s) , 5.90 (1H, bs) , 5.30 (1H, bs) , 5.10 (1H, bs) , 4.60-3.30(7H, m) , 2.48 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 2.32 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 1.88 (3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=6.5Hz) , 1.48 (18H, s) , 1.39 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.25 { 8 H, bs) , 0.88 (3H, t, J=6.5Hz)0 v) 5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4ーグァニジノ — 9— 0—ォクタノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノ ピ ラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 2 7)
ィ匕合物 （E 2 6 ) 50mg(0.075 mmol)を室温下、 塩化メチレン 3ml (50倍 量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1 ml (10 倍量） を系内に 加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（キーゼルゲル 60, 5g, 2 - プロパノール ： 水 = 5 1) にて精製し、 標記化合物 （E 2 7) を
38mg( 収率 ： 88 ） の淡黄色固体として得た。
Rf 値 ： 0.3 (2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1)；
-丽 R (270MHZ, CD3OD)： δ (ppm) 5.55 (1H, bs ) , 4.40-4.10 (7H, m) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 2.36 (2H, t, J=7.0Hz) , 2.00 (3H, s) , 1.70-1.50 (2H, m) , 1.30 (8H, bs) , 0.90 (3H, t, J=7.0Hz)；
FAB -MS (positive) 459 (M+H) +;
[な] Ώ 24= +19.2° (c=0.26, MeOH)。
(実施例 6 )
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4 , 5—テ トラデォキシ一 4一グァニジノ一 _9_ -〇ーデカノィルー D—グリ _セ口一 D—ガラク トーノン一 2—モノピラノ ソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 3 2) (例示化合物番号 3 9)
Figure imgf000097_0001
i) 5—ァセ トアミ ドー 4一アジドー 2 3 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9一〇一イソプロピリデンー 7— 0—デカノィルー D—グリセロー D—ガラ ク ト一ノン- 2—エノ ピラノソン酸メチル （E 2 8)
化合物 （E 3) 214mg(0.58 mmol)を室温下、 塩化メチレ 6.0ml に溶解 し、 続いて、 氷冷下にて塩化デカノィル 152 〃 l(0.87mmol) 、 4-ジメチル アミノビリジン 106mg(0.87匪 ol) を系内に加え、 室温で 30分攪拌した。 次にトリェチルァミ ン 106 1 (0.87mmol) を室温にて注加し、 そのまま 6 時間攪袢した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪拌した c 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有機層を硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 塩化メチレン： メタノール = 50 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E 2 8) を 180mg( 収率 ： 63 ） の 無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.56 ( 塩化メチレン ： メタノール = 20: 1)；
^- MR (270MHz, CDC13, T S)： $ (ppm) 5.95(1H, d, J=2.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=7.9Hz) , 5.35(1H, dd, J=6.0, 1.8Hz) , 4.80(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , .39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 4.71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39(1H, q, J=6.0Hz) , - 1 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.8K3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz) , 2.4K1H, t, J=7.5Hz) , 2.39 (1H, t,
J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (12H, s) , 0.88(3H, t, J-7.5Hz) o
ii) 5—ァセトアミ ド一 4—ァミノ一 2， 3, 4, 5—テトラデォキシ一 8 , 9— 0—イソプロピリデン一 7— 0—デカノィル一 D—グリセロー D— ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸メチル （E 2 9)
化合物 （E 28 ) 170mg(0.32 mmol) を室温でエタノール 10mlに溶解 し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 60mg(0.35 倍量） を系内に加え、 1気 圧水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間揽袢した。 反応終了確認後、 反応液を濾過 し、 濾物をエタノールで洗净し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 得 られた残液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ：水 = 5 ： 2 ： 1) にて精製し、 標記化合 物 （E29) を l20mg( 収率 ： 80 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.40 ( n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.94 (1Η, d, J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz) , 4.39 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz) , 4.18(1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.93 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.87 (1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1.94 (3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H, s) , 1.27 (12H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.3Hz)。
iii) 5—ァセ トアミ ドー 4一 (Ν, Ν' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—〇一イソ プロピリデン一 7— 0—デカノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸メチル （E30)
化合物 （E 29 ) 100mg(0.21mmol) 、 Ν,Ν' - ビス- tert-ブトキシカル ボニルチオ尿素 87mg(0.31纖 ol)及びトリェチルァミ ン 87
l(0.63mmol)を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 5 mlに溶解した。 続いて、 系内に塩化水銀 84mg (0.31腿 ol)を氷冷下添加し、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酡酸 ェチルで洗浄した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチルと飽和食塩 水を加えて分液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、 減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E3 0) を 120mg( 収率 ： 87 ）の無色透明シロップとして得た。
Rf 値 ： 0.30 (へキサン ： 醉酸ェチル = 2 ： 1)；
MR (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.06(1H, d, J=8.7Hz) , 5.88(1H, d, J=2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) ; 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38(1H, q, J=6.4Hz) , 4.28 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 (1H, t, J=8.7Hz) , 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80 (3H; s) , 2.453 (1H, dt , J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 1.87 (3H, s) , 1.6K2H, quintet, J=7.5Hz)； 1.49 (9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.35(3H, s) ,
1.25 (12H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
iv) 5 _ァセ トアミ ドー 4— (N, N' 一ビス _ t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ— 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イソ プロピリデン一 7— 0—デカノィル _ D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2一エノビラノソン酸 （E 3 1 )
ィ匕合物 （E 30 ) 100mg(0.14 mmol )を、 メタノール 4 ml (40倍量） 及 び水 l ml (10倍量） の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 1水和物 6.5mg (0.154mmol)を系内に加え、 室温下で 8時間攪袢した。 反応終了確 認後、 系内に Dowex- 50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメ タノールにて洗诤した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （キーゼルゲル 60, 酢酸ェチル ： 2 - プロパノール ： 水 = 10 ： 2 ： 1)にて精製し、 目的化合物 （E 3 1 ) を 53mg( 収率 ： 55 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.38 ( 塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1) ;
^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： ppm) 11.4 《1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.31 (1H, dull s) , 5.90 (1H, bs) , 5.30 (1H, bs) , 5.10(1H, bs) , 4.60-3.30 (7H, m) , 2.48 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 2.32 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz ) , 1.88 (3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=6.5Hz) , 1.48 (18H, s) , 1.39 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.25 (12H, bs) , 0.88 (3H, t, J=6.5Hz)0
v) 5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テトラデォキシー 4—グァニジノ 一 9—0—デカノィルー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 32)
化合物 （E 3 1 ) 40mg(0.057 ramol)を室温下、 塩化メチレン 3 ml (50 倍量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1 ml (10 倍量） を系内 に加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（キーゼルゲル 60, 5g, 2 -プロパノール ： 水 = 5 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 32) を 30mg( 収率 ： 8フ ） の淡黄色固体として得た。
Rf 値 ： 0.3 (2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1) ;
-丽 R (270MHz, CD3OD) ： δ (ppm) 5.55 (1H, bs) , 4.40-4.10 (7H, m) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 2.36 (2H, t, J=7.0Hz) , 2.00 (3H, s) , 1.70-1.50 (2H, m) , 1.30 (12H, bs) , 0.90 (3H, t, J=7.0Hz)；
FAB-MS (positive)： 487 (M+H)+
[ひ] D 2 = +17.2° (c = 0.15, MeOH) 0
(実施例 7 )
5—ァセトアミ ドー 2 3, 4, 5—テ トラデォキシー 4—グァニジノー 9 - 0—パルミ トィ D—グリセロー D_ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 37 ) (例示化合物番号 42 )
F3COOH
Figure imgf000101_0001
i) 5—ァセトアミ ドー 4—アジドー 2 , 3 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イソプロピリデン一 7— 0—パルミ トイルー D—グリセ口一 D—ガ ラク トーノン- 2—エノピラノソン酸メチル （E33)
化合物 （E 3) 1.35g(3.66 mmol)を室温下、 塩化メチレ 10ml に溶解し、 続いて、 氷冷下にて塩化パルミ トイル 1.88ml (6.22醒 ol) 、 4-ジメチルァ ミノピリジン 759mg(4.33腿 ol) を系内に加え、 室温で 30分攪拌した。 次 にトリエチルァミ ン 104 1 (6.21mmol) を室温にて注加し、 そのまま 15 時間欖袢した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪拌した ( 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, n-へキサン： 酉 酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E33) を 1.42g( 収率 ： 64 ） の無 色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.53 (n-へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1}；
XH-NMR (270MHz, CDC13, TMS)： δ (ppm) 5.95 (1Η, d, J=2.フ Hz) , 5.88 (1H, d, J=7.9Hz) , 5.35 (1H, dd, J=6.0, 1.8Hz) , 4.80 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , .71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz) , 2.41 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.39 (1H, t,
J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (24H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
ii) 5—ァセ トアミ ドー 4—アミノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシー 8, 9— 0—イソプロピリデン一 7— 0—パルミ トイルー D—グリセ口一 D —ガラク ト一ノン一 2—エノピラノソン酸メチル （E34)
化合物 （E 33 ) 1.42g(2.34 nunol) を室温でエタノール 15mlに溶解 し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 477mg(0.34 倍量） を系内に加え、 1気 圧水素雰囲気下、 室温で 2 時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗诤し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 鲊酸ェチル ： メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E34) を 1.16g( 収率 ： 85 ） の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.18 (酢酸ェチル ：メタノール = 5: 1)；
^- MR (270MHz, CD3OD, TMS) ： δ (ppm) 5.94 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz) , 4.39 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz) , 4.18 (1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.1 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.93 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.87 (1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1.94 (3H, s) , 1 - 60 (2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H; s) , 1.27 (24H, s) , 0.88 (3H( t, J=7.3Hz)0
iii) 5 _ァセ トアミ ドー 4一 （N， N' —ビス一 t e r t _ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8， 9—0—イソ プロピリデン一 7—〇一パルミ トイルー D—グリセ口 一 D—ガラク トーノン 一 2—エノビラノソン酸メチル （E 35 )
ィ匕合物 （E34) 1.16g(2.0mmol) 、 ,Ν' - ビス- tert-ブトキシカルボ ニルチォ尿素 82811^(2.99騰01)及びトリエチルアミ ン 0.42ml (3.03騰 ol) を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 12mlに溶解した。 続いて、 系内に塩化水 銀 813mg (2.99mmol)を氷冷下添加し、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェチルで 洗诤した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチルと飽和食塩水を加え て分液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標記化合物 （E 3 5) を 1.0g( 収率 ： 61 ）の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.52 (へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1)；
^- MR (270MHz, CDC13 , TMS)： δ (ppm) 11.4 (1Η, s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.06 (1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.37(1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) , 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.28 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 (1H, t, J=8.7Hz) ( 4.10《1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80 (3H, s) , 2.453 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 1.87(3H, s) , 1.61 {2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.49 (9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.35 (3H, s) ,
1.25 (24H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
iv) 5—ァセ トアミ ドー 4— (N, N' 一ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イソ プロピリデンー 7— 0—パルミ トイルー D—グリセロー D—ガラク ト一ノン — 2—エノ ピラノソン酸 （E 3 6)
化合物 （E 3 5 ) 61mg(0.07 mmol )を、 メタノール 1.2ml ( 40倍量） 及 び水 0.15ml (10倍量） の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 1水和物 3.4mg (0.08mmol>を系内に加え、 室温下で 3時間攪拌した。 反応終了確認 後、 系内に Dowex- 50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメタ ノールにて洗诤した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （キーゼルゲル 60, 酢酸ェチル ： メ 夕ノール = 10 ： 1)にて精製し、 目的化合物 （E 3 6) を 33mg( 収率 ： 55%) の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.61 ( 酢酸ェチル ： メタノール = 5 ： 1) ;
XH-NMR (270MHz, CDCl3, TMS)： δ (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.3K1H, dull s) , 5.90(1H, bs) , 5.30 (1H, bs) , 5.10 (1H, bs) , 4.60-3.30《7H, m) , 2.48 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 2.32 (1H( dt, J=13.5, 6.5Hz) , 1.88(3H, s) , 1.60(2H, quintet, J=6.5Hz) , 1.48(24H, s) , 1.39(3H, s) , 1.37(3H, s) ( 1.25 ( 8 H, bs) , 0.88(3H, t, J=6.5Hz)0
v) 5—ァセ トアミ ドー 2 , 3 , 4 , 5—テ トラデォキシー 4—グァニジノ 一 9一〇一パルミ トイルー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピ ラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 3 7)
ィ匕合物 （E 3 6 ) 289mg{0.36 mmol)を室温下、 塩化メチレン 3 ml (50 倍量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1 ml (10 倍量） を系内 に加え、 室温で 22時間攪袢した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（キーゼルゲル 60, 5g, 酢酸ェチル ： 2-プロパノール ： 水 = 5 :2 ： 1) にて精製し、 標記化合物 (E 3 7) を 206mg( 収率 ： 8 ) の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.44 (2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1)；
^- MR (270MHz, CD3OD)： δ (ppm) 5.55 (1H, bs) , 4.40— 4.10 (7H, m) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 2.36(2H, t, J=7.0Hz) , 2.00(3H, s) , 1.70-1.50(2H, π) , 1.30 (24H, bs) , 0.90(3H, t, J=7.0Hz)；
FAB-MS (positive)： 571 (M+H) +;
[ a ] D 2 '= +18.5° (c = 0.12, MeOH) 0
(実施例 8 )
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー 9-0-ドデカノィルー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 42) (例示化合物番号 40)
Figure imgf000105_0001
i) 5—ァセ トアミ ドー 4一アジド一 2， 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 8， 9— 0 -イソプロピリデンー 7— 0— ドデカノィルー D—グリセ口一 D—ガ ラク ト一ノン- 2—エノピラノソン酸メチル （E38)
化合物 （E 3〉 1.07g(2.89 nunol)を室温下、 塩化メチレ 11ml に溶解し、 続いて、 氷冷下にて塩化ドデカノィル 1.03ml(4.33mmol) 、 4-ジメチルァ ミ ノ ピリジン 529mg(4.33ranol) を系内に加え、 室温で 30分攪拌した。 次 にトリエチルァミ ン 0.6ml (4.33腿 ol) を室温にて注加し、 そのまま 2.5 時間攪拌した。 反応終了確認後、 系内にメ タノールを注加し 30分間攪拌した 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, ri-へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E 3 8) を 1.07mg( 収率 ： 67 ） の無 色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.44 (n-へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1)；
^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： S (ppm) 5.95 (1H, d, J=2.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=7.9Hz) ; 5.35 (1H, dd, J=6.0, 1 - 8Hz) , 4.80 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.71 (1H; dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 4.71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5, 9.1, 7.9Hz) , 2.41 (1H, t, J=7.5Hz) ( 2.39 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (16H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz)0 ii) 5—ァセ トアミ ドー 4—ァミ ノ一 2， 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8 , 9—〇一イソプロピリデン一 7— 0— ドデカノィル一 D—グリセ口一 D —ガラク ト一ノン一 2—エノピラノソン酸メチル （E 3 9)
化合物 （E 3 8 ) 1.06g(1.92 mmol) を室温でエタノール 10mlに溶解 し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 353mg(0.33 倍量） を系内に加え、 1気 圧水素雰囲気下、 室温で 1.5 時間攒袢した。 反応終了確認後、 反応液を濾過 し、 濾物をエタノールで洗浄し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： メタノール = 5 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 3 9) を 871mg( 収率 ： 86 ） の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.36 (酢酸ェチル ：メタノール = 5: 1)； ^- MR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.94 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz) , 4.39 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz) , 4.18 (1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.14(1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.93 (1H, dd, J-8.7, 6.4Hz) , 3.87 (1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1.94 (3H, s) , 1.60(2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H, s) , 1.27 (16H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.3Hz)0
iii) 5 _ァセ トアミ ド一 4一 （Ν， Ν' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 8, 9—〇一イソ プロピリデン一 7—〇一 ドデカノィル一 D—グリセ口一 D—ガラク ト一ノン — 2—エノ ピラノソン酸メチル （E 40)
ィ匕合物 （E 39 ) 868mg(1.65nunol) 、 Ν,Ν' - ビス- tert_ブトキシカル ボニルチオ尿素 940mg(3.4讓 ol)及びトリェチルアミン
0.95ml{6.90mmo:Uを室温下、 ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解した。 続 いて、 系内に塩化水銀 926mg (3.4匪01>を氷冷下添加し、 室温で 2 時間攪 袢した。 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾 物を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチルと 飽和食塩水を加えて分液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過後、 減圧澳縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼ ルゲル 60, 15g, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標記化 合物 （E 40) を 1.3g( 収率 ： 100 ）の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.47 (へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CDC13/ TMS)： δ (ppm) 11.4 (1Η, s) , 8.46 (1H( d, J=8.7Hz) , 6.06(1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) , 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.28(1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 (1H, t, J=8.7Hz) , 4.10 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.95 (1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80{3H, s) , 2.453 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0( 7.5Hz) , 1.87 (3H, s) , 1.61(2H, quintet, J=7.5Hz) 1.49 (9H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.38(3H, s) , 1.35(3H, s) ,
1.25 (16H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
iv) 5—ァセ トアミ ドー 4— (N, N' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ _ 2， 3， 4, 5—テ トラデォキシー 8, 9—〇一イソ プロピリデン _ 7— 0— ドデカノィル一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン — 2—エノ ピラノソン酸 （E 4 1 )
化合物 （E 4 0 ) 100mg(0.15 mmol )を、 メタノ一ル 4 ml (40倍量） 及 び水 1 ml (10倍量） の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 1水和物 7. 0 mg (0.165mmol)を系内に加え、 室温下で 8時間攪袢した。 反応終了確認 後、 系内に Dowex- 50W を添加し中和した後、 反応液を濾過し、 濾物をメタ ノールにて洗 i争した。 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （キーゼルゲル 60, 酢酸ェチル ： 2- プロパノール ： 水 = 10 ： 2 ： 1)にて精製し、 目的化合物 （E 4 1 ) を 56mg( 収率 ： 56 ） の白色固体として得た。
Rf 値 ： 0.35 ( 塩化メチレン ： メタノール = 10 ： 1) ;
^- MR (270MHz, CDC13, TMS)： d (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.3K1H, dull s) , 5.90(1H, bs) , 5.30 (1H, bs) , 5.10 (1H, bs) , 4.60-3.30(7H, m) , 2.48(1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 2.32 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 1.88(3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=6.5Hz) , 1.48 (18H, s) , 1.39(3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.25( 8 H, bs) , 0.88 (3H, t, J=6.5Hz)0
v) 5—ァセ トアミ ド一 2 , 3， 4, 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノ 一 9一 0— ドデカノィル一 D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノピ ラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 4 2)
化合物 （E 4 1 ) 5 0 mg( 0.075 iranol)を室温下、 塩化メチレン 3 ml (50 倍量） に溶解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1 ml(10 倍量） を系内 に加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（キーゼルゲル 60, 5g, 2 -プロパノール ： 水 = 5 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E42) を 38mg( 収率 ： 88 ） の淡黄色固体として得た。
Rf 値 ： 0.3 (2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1)；
^- MR (270MHz, CD3OD)： $ (ppm) 5.55 (1H, bs) , 4.40 - 4.10 ( 7H, m) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 2.36 (2H, t, J=7.0Hz) , 2.00(3H, s) 1.フ 0 - 1.50(2H, m) , 1.30(8H, bs) , 0.90 (3H, t, J=7.0Hz)；
FAB-MS (positive)： 515 (M+H) +;
[ a ] D 24 = +20.5° (c = 0.08, MeOH) 0
(実施例 9 )
5—ァセ トアミ ド一 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノー 9—0—ォク夕デカノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノノ、 ー 2—エノ ピラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 47) (例示化合物番号 43)
Figure imgf000109_0001
i) 5—ァセ トアミ ドー 4一アジドー 2, 3, 4， 5—テ トラデォキシ一 8, 9— 0—イソプロピリデンー 7-0—才クタデカノィル一 D—グリセ口一 D 一ガラク ト一ノン- 2—エノビラノソン酸メチル （E 43)
化合物 （E3) 1.10g(2.98 腿 ol)を室温下、 塩化メチレ 11ml に溶解し、 続いて、 氷冷下にて塩化ステアロイル 1.70ml(5.03腿 ol) 、 4-ジメチルァ ミノピリジン 620mg(5.07nuno;U を系内に加え、 室温で 30分攪袢した。 次 に トリエチルァミ ン 0.70ml (5.05匪 ol) を室温にて注加し、 そのまま 15 時間攪拌した。 反応終了確認後、 系内にメタノールを注加し 30分間攪袢した。 1 0 s 次に反応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液後、 得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー（ キーゼルゲル 60, n-へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製し、 目的化合物 （E 4 3) を 1.21g( 収率 ： 64 ） の無 色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.51 (n-へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^- MR (270MHz, CDCl3, TMS)： δ (ppm) 5.95 (1H, d, J=2.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=7.9Hz) , 5.35 (1H, dd, J=6.0, 1.8Hz) , 4.80 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz) , 4.7K1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , .14 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , .71 (1H, dd, J=10.5, 1.8Hz) , 4.39 (1H, q, J=6.0Hz) , .1 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.945 (1H, dd, J=8.8, 6.0Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.45 (1H, ddd, J=10.5( 9.1, 7.9Hz) , 2.41 (1H( t, J=7.5Hz) , 2.39 (1H, t, J=7.5Hz) , 2.02 (3H, s) , 1.63 (2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.37 (3H, s) , 1.35 (3H, s) , 1.26 (28H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz)。
ii) 5—ァセ トアミ ドー 4—アミ ノー 2 , 3, 4, 5—テ トラデォキシー 8 , 9— O—イソプロピリデン一 7—〇一ォクタデカノィル _ D—グリセ口 — D—ガラク ト一ノン一 2—エノ ピラノソン酸メチル （E44)
化合物 （E 4 3 ) 1.20g(1.88 mmol) を室温でエタノール 12mlに溶解 し、 続いて、 室温でリ ンドラ一触媒 399mg(0.33 倍量） を系内に加え、 1気 圧水素雰囲気下、 室温で 3 時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を濾過し、 濾物をエタノールで洗诤し、 濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ キーゼルゲル 60, 15g, 酢酸ェチル ： メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 44) を 924mg( 収率 ： 80%) の無色泡状物質として得た。
Rf ί直 ： 0.37 (酢酸ェチル ：メタノール = 4: 1)；
^- MR (270MHz, CD3OD, TMS)： δ (ppm) 5.94 (1Η, d, J=2.4Hz) , 5.42 (1H, dd, J=4.7, 1.8Hz) , 4.39 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz) , 4.18 (1H, dd, J=9.5, 1.6Hz) , 4.14 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz ) ,
3.93 (1H, dd, J=8.7, 6.4Hz) , 3.87 (1H, t, J=9.5Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.44 (1H, dd, J=9.5, 2.4Hz) , 2.35 (2H, q, J=7.3Hz) ,
1.94 (3H, s) , 1 - 60 (2H, quintet, J=7.3Hz) , 1.32 (3H, s) ,
1.31 (3H, s) , 1.27 (28H, s) , 0.88 (3H, t, J=7.3Hz)0
iii) 5—ァセ トアミ ドー 4— ( , N' —ビス一 t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イソ プロピリデン一 7— 0—ォクタデカノィルー D—グリセ口一 D—ガラク ト一 ノ ン一 2—エノピラノソン酸メチル （E45)
ィ匕合物 （E44) 916mg(1.50mmol) 、 ,Ν' - ビス- tert-ブトキシカル ボニルチオ尿素 539mg(1.95mmol)及びトリェチルァミ ン
0.27ml (1.95腿 ol)を室温下、 ジメチルホルムアミ ド 12mlに溶解した。 続 いて、 系内に塩化水銀 529mg (1.95腿 ol)を氷冷下添加し、 室温で 4 時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて希釈後、 セライ トを用いて濾過し、 濾物を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた濾液及び洗液を合わせて酢酸ェチル と飽和食塩水を加えて分液後、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過 後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ キ —ゼルゲル 60, 15g, へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 標 記化合物 （E45) を 750ing( 収率 ： 59 ）の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.29 (へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1)；
XH- MR (270MHz, CDC13, TMS)： S (ppm) 11.4 (1H, s) , 8.46 (1H, d, J=8.7Hz) , 6.06 (1H, d, J=8.7Hz) , 5.88 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.37 (1H, dd, J=6.4, 1.5Hz) , 5.15 (1H, dt, J=8.7, 2.4Hz) , 4.38 (1H, q, J=6.4Hz) , 4.28 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz) , 4.23 (1H, t, J=8.7Hz) , 4.10(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.95(1H, dd, J=9.6, 6.4Hz) , 3.80 (3H, s) , 2.453 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 2.33 (1H, dt, J=16.0, 7.5Hz) , 1.87 (3H, s) , 1.6K2H, quintet, J=7.5Hz) , 1.49 (9H( s) , 1.48 (9H, s) , 1.38 (3H, s) , 1.35 (3H( s) , 1.25 (28H, bs) , 0.88 (3H, t, J=7.5Hz) 0
iv) 5—ァセ トアミ ドー 4— (N, N' —ビス _ t e r t—ブトキシカル ボニル） グァニジノ一 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 8, 9—0—イ ソ プロピリデンー 7—〇一ォクタデカノィル一 D—グリセ口一 D—ガラク ト一 ノ ン一 2—エノ ピラノソン酸 （E 4 6)
ィ匕合物 （ E 4 5 ) 741mg(0.87 mmol )を、 メ タノール 15ml 及び水 1.5ml の混液に溶解し、 室温にて水酸化リチウム 1水和物 38mg
(0.91mmol)を系内に加え、 室温下で 6時間攪袢した。 反応終了確認後、 系 内に 4N-Hclのジォキサン溶液 を添加し中和した後、 減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー （キーゼルゲル 60, 酢酸ェチ ル ： メ タノール = 10 ： 1)にて精製し、 目的化合物 （E 1 6 ) を
430mg( 収率 ： 59%) の無色泡状物質として得た。
Rf 値 ： 0.40 ( 醉酸ェチル ： メタノール = 5 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CDC13, TMS)： S《ppm) 11.4 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.31 (1H, dull s) , 5.90 (1H, bs) , 5.30 (1H, bs) , 5.10{1H, bs) , 4.60-3.30 (7H, m) , 2.48 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) 2.32 (1H, dt, J=13.5, 6.5Hz) , 1.88(3H, s) , 1.60 (2H, quintet, J=6.5Hz) , 1.48 (24H, s) , 1.39 (3H, s) , 1.37 (3H, s) , 1.25 (28H,
Figure imgf000112_0001
v) 5—ァセ トアミ ドー 2， 3, 4， 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノ — 9— 0—ォクタデカノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン _ 2—ェ ノビラノソン酸 トリフルォロ酢酸塩 （E 4 7)
化合物 （E 4 6 ) 422mg(0.50 腿 ol)を室温下、 塩化メチレン 3ml に溶 解し、 続いて、 室温でトリフルォロ酢酸 1 ml を系内に加え、 室温で 22時間 攪拌した。 反応終了確認後、 反応液を減圧 ί麋縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー（キーゼルゲル 60, 5g, 酢酸ェチル ： 2-プロパ ノール ： 水 = 5 :2 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （E 4 7) を mg( 収 率 ： 84 ） の無色泡状物質として得た。 Rf 値 ： 0.44 (2-プロパノール ： 水 = 5 ： 1)；
^-NMR (270MHz, CD3OD)： S (ppm) 5.55 (1H( bs) , 4 · 40- 4 · 10 (7H, m) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 2.36(2H, t, J-7.0Hz) , 2.00 (3H, s) 1.70-1.50 (2H, m) , 1.30 (28H, bs) , 0.90 (3H, t, J=7.0Hz)；
FAB -MS (positive)： 599 (M+H) +;
[ a ] D 2 ' = 十 19.8° (c = 0.15, MeOH)。
(実施例 1 0 )
5—ァセ トアミ ド一 2， 3， 4, 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 D—グリセ口一 D—ガラ^ 1—ノンー 2一エノ ピラノソン酸セチル トリフ ルォロ酢酸塩 （ E 4 8 ) (例示化合物番号 8 9 )
Figure imgf000113_0001
ミ リスチルアルコールに換えてセチルアルコールを用いて、 実施例 1 と同 様にして、 標記化合物を得た。
^- R (270MHz, CD3OD)： δ (ppm) 5.83 (1H, d, J=2.7Hz) ,
4.44 (1H, dd, J=9.0, 2.7Hz) , .38 (1H, dd, J= .0, <1Ηζ) ,
4.18(2H, t, J=6.2Hz) , 4.17(1H, t, J=9.0Hz) , 3.90-3.74 ( 2H, m) , 3.68 (1H, dd, J=12.0, 4.5Hz) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) ,
1.9 (3H, s) , 1.67 (2H, quintet, J=6.2Hz) , 1.26 (28H, bs) , 0.87 (3H, t, J=6.2Hz)0
(実施例 1 1 )
5—ァセ トアミ ドー 3 L 4 ,_ 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノ ピラノソン酸ステアリル ト リフルォロ酢酸塩 （ E 4 9 ) (例示化合物番号 9 1 )
Figure imgf000114_0001
ミ リスチルアルコールに換えてステアリルアルコールを用いて、 実施例 1 と同様にして、 標記化合物を得た。
^- IVIR (270MHz, CD3OD)： d(ppm) 5.83 (1H, d, J=2.7Hz) , 4.4 (1H, dd, J=9.0, 2.7Hz) , 4.38 (1H, dd, J=9.0, <lHz) , 4.18 (2H, t, J=6.2Hz) , 4.17 (1H, , J=9.0Hz) , 3.90-3.74 (2H, m) , 3 - 68 (1H, dd, J=12.0, 4.5Hz) , 3.65 (1H, d, J=9.0Hz) , 1.9 (3H, s) , 1.67 (2H, quintet, J=6.2Hz) , 1.26 (32H, bs) , 0.87 (3H, t, J=6.2Hz)0
(製剤例 1 )
実施例 4の化合物が 1 0% (W/W) 、 塩化ベンザルコニゥムが 0. 0 4 % (W/W) 、 フエニルエチルアルコールが 0. 4 0% (W/W) 、 精製 水が 89. 56 % (W/W) となるように水溶液を調製する。
(製剤例 2)
実施例 4の化合物が 1 0% (W/W) 、 塩化ベンザルコニゥムが 0. 0 4 % (W/W) 、 ポリエチレングルコール 4 00が 1 0. 0% (W/W) 、 プロピレングルコールが 3 0 % (W/W) 、 精製水が 3 9. 9 6 % (W/ W) となるように水性共溶媒溶液を調製する。
(製剤例 3 )
実施例 4の化合物が 4 0% (W/W) 、 ラク トースが 6 0% (W/W) と なるように乾燥粉末を調製する。
(製剤例 4 )
実施例 4の化合物が 1 0% (W/W) 、 レシチンが 0. 5% (W/W) 、 フロン 1 1が 34. 5 %、 フロン 1 2が 55 %となるようにエアロゾール剤 を調製する。
(試験例 1 )
ィンフルェンザウィルスシァリダ一ゼ阻害活性
マウス （BA LBZC、 メス、 5乃至 6週齢、 体重 20 g) を麻酔下、 気 道に力ニューレを揷入し、 0. 5m 1のリン酸緩衝生理食塩水を注入し、 次 いで、 吸引によりその液を回収する操作を 3回行なうことにより、 肺洗浄液 を得た。 Ι Μの試験化合物 （試料） 、 蛋白質量として 1 O gの肺洗诤液 及びリン酸緩衝生理食塩水を混合し、 終体積 1 00 1 とし、 3 7 で 1乃 至 3日加温した。 本反応液 1 0/ 1を採取し、 シァリダ一ゼ酵素としてイン フルェンザウィルス AZP 1^ノ8ノ34 ( 5 x 1 05プラーク形成ュニッ ト相 当） を、 基質として 0. 1 mM4—メチルゥンベリフェリル一 N—ァセチル — a— D—ノイラミン酸アンモニゥムを用い、 4 OmM塩化カルシウムを含 む 3 2. 5 mM 2 - (N—モルホリノ） エタンスルホン酸緩衝液 （p H 6. 5) 中で、 シァリダ一ゼ反応を行なう。 この溶液中に生じる 4ーメチルゥン ベリフエロンの蛍光強度を励起波長 360 n m、 測定波長 460 n mで測定 した。 一方、 種々の濃度の化合物 A (GG- 1 67) を試料として上記と同 様の反応に付し、 濃度阻害曲線を書かせ、 その阻害曲線を用いて、 試験化合 物から肺洗净液中で生成したシァリダ一ゼ阻害活性物質の量を、 化合物 Aの 量として、 定量した。
本発明の化合物は、 そのままではィンフルェンザウィルスシァリダ一ゼ阻 害活性を示さないが、 加水分解酵素を含む生体画分 （例えば、 マウス肺洗浄 液） で処理することにより、 化合物 Aと同様にインフルエンザウイルスシァ リダーゼ阻害活性を示した。 1 1
(試験例 2 )
マウス感染治療実験— 1
0 . 4 2 %牛血清アルブ ミ ン含有リ ン酸緩衝液 5 0 μ 1 中に マ ウ ス馴ィ匕イ ン フ ルエ ンザウ イ ルス A / P R / 8 / 3 4 株を 5 0 0 p f u (プラ ー ク形成ユニ ッ ト ） 含む溶液を調製 し、 マ ウ ス （ B A L B Z C メ ス 、 5 〜 6 週令、 2 0 g ) に経鼻的に滴 下感染 した。 本発明の化合物を生理食塩水に懸濁 し、 0 . 6 m o 1 / k g / 5 0 ^ 1 の投与量になる よ う 調製 し、 ウ ィ ルス 感染の 4 時間前、 4 時間後、 1 7 時間後の計 3 回経鼻的に滴下 投与 した。 試験は各群 7 又は 8 匹で行ない、 結果は、 感染後 6 日 、 8 日 、 1 0 日 の生存マ ウ ス数/試験マ ウ ス数で示した。 な お、 比較化合物 と して化合物 A (G G- 1 6 7) を用いた。
[表 2 ]
6 曰 目 8 曰 目 1 0 曰 目 生理食塩水のみ 1 /フ 0/7 0 /7
化合物 A つ/つ 3 /7 0 /7
実施例 1 の化合物 8 /8 5/ 8 318
実施例 2 の化合物 8 /8 218 1 /8 感染後 1 0 日 目 において、 化合物 A を投与 した群は全例が死 亡 したが、 本発明の実施例 1 又は 2 の化合物を投与 した群は 3 又は 1 例が生存 した。 この結果は、 本発明の実施例 1 又は 2 の 化合物が、 化合物 A と比較して、 優れた イ ン フ ルエ ンザ感染治 療効果を有する こ と を示す。 (試験例 3 )
マウス感染治療実験一 2
0 . 4 2 %牛血清ア ルブミ ン含有リ ン酸緩衝液 5 0 μ 1 中に マ ウ ス馴化ィ ン フ ルェ ンザゥ ィ ルス A Z P R Z 8 Z 3 4株を 1 5 0 0 p f u (プラ ー ク形成ユニ ッ ト ） 含む溶液を調製 し、 マ ウ ス （ B A L B / C： 、 メ ス 、 5 〜 6週令、 2 0 g ) に経鼻的に 滴下感染 した。 本発明の化合物を生理食塩水に懸濁 し、 0 . 9 m o l Z k g / 5 0 1 の投与量にな る よ う 調製 し、 ウ ィ ル ス感染の 4 時間前、 4時間後、 1 7 時間後の計 3 回経鼻的に滴 下投与 した。 試験は各群 7 又は 8 匹で行ない、 結果は、 感染後 8 日 、 1 0 日 の生存マ ウ ス数 Z試験マ ウ ス数で示 した。 なお、 比較化合物と して化合物 A (GG- 1 67) を用いた。
[表 3 ]
8 曰 巨 1 0 曰 目 生理食塩水のみ 0/4 0/4
化合物 A 0/8 0/7
実施例 1 の化合物 4/12 2/12
実施例 1 0 の化合物 10/12 5/12
実施例 1 1 の化合物 11/11 5/11 感染後 1 0 日 目 において、 化合物 Aを投与した群は全例が死 亡 したが、 本発明の実施例 1 、 〗 0又は 1 1 の化合物を投与 し た群は 2乃至 5例が生存した。 この結果は、 本発明の実施例 1 1 0又は 1 1 の化合物が、 化合物 Aと比較して、 優れたイ ン フ ルェ ンザ感染治療効果を有する こ と を示す。 (試験例 4)
マウス感染治療実験一 3
0 . 4 2 %牛血清アルブミ ン含有リ ン酸緩衝液 5 0 μ 1 中に マ ウ ス馴ィ匕ィ ン フ ルェ ン ザゥ ィ ル ス A Z P R / 8 / 3 4 株を 1
5 0 0 p f u (プラー ク形成ュニ ッ ト ） 含む溶液を調製 し、 マ ウ ス （ B A L B Z (： 、 メ ス 、 5 〜 6 週令、 2 0 g ) に経鼻的に 滴下感染 した。 本発明の化合物を生理食塩水に懸濁 し、 0 . 3 μ m 0 \ / k g / 5 0 μ 1 の投与量にな る よ う 調製 し、 ウ ィ ル ス感染の 4 時間前、 4 時間後、 1 7 時間後の計 3 回経鼻的に滴 下投与 した。 試験は各群 1 0 又は 1 1 匹で行ない、 結果は、 感 染後 6 日 、 8 日 の生存マ ウ ス数 Ζ試験マ ウ ス数で示 した。 なお 比較化合物と して化合物 A (GG- 1 6 7) を用いた。
[表 4 ]
6 曰 目 8 曰 生理食塩水のみ 0/10 0/10
化合物 A 10/10 1/10
実施例 3 の化合物 10/10 10/10
実施例 4 の化合物 10/10 6/10
実施例 5 の化合物 11/11 10/11
実施例 6 の化合物 11ノ 11 10/11
実施例 7 の化合物 10ノ 10 3/10
実施例 8 の化合物 11/11 2/11
実施例 9 の化合物 10/10 4/10 感染後 8 日 目 において、 化合物 A を投与した群は 1 例が生存 する のみである力5'、 本発明の実施例 3 乃至 9 の化合物を投与 し た群は 2 乃至 1 0例が生存 した。 この結果は、 本発明の実施例 3 乃至 9 の化合物が、 化合物 A と比較 して、 優れたイ ン フルェ ンザゥ ィ ルス感染治療効果を有する こ と を示す。
[産業上の利用可能性]
本発明のノィラ ミ ン酸化合物 （ 1 ) は、 生体内に存在する加水分解酵素に より加水分解を受け、 優れたウィルス複製阻害活性及びシァリダーゼ阻害活 性を示す。 また、 インフルエンザウイルスに感染したマウスに投与すると、 W O 9 1 / 1 6 3 2 0 (特表平 5— 5 0 7 0 6 8号） に記載された化合物 A ( G G - 1 6 7 ) と比較して、 優れた感染治療効果を示す。 従って、 本発明 のノイラミ ン酸化合物 （1 ) はウィルス感染症 （好ましくはイ ンフルェン ザ） の治療剤又は予防剤 （好ましくは治療剤） として有用である。

Claims

1 1 s 請求の範囲
一般式
(つ
Figure imgf000120_0001
[式中、 R 1はハロゲン原子で置換されていてよいメチル基を示し、 R 2、 R 3及び R 1は同一又は異なつて水素原子又は炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシ ル基を示し、 Wは水素原子又はエステル残基を示す。 但し、 R 1がメチル基で あり、 かつ、 R 2、 R 3、 R 4及び Wが水素原子である場合を除く。 ] で表さ れる化合物又はその薬理上許容される塩。
2 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1が、 フッ素原子で 置換されていてもよいメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1が、 メチル、 モノ フルォロメチルまたはジフルォロメチル基である化合物又はその薬理上許容
^-' ' ππ.ο
4 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1が、 メチル基であ る化合物又はその薬理上許容される塩。
5 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物にお いて、 R 2が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物にお いて、 R 2が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物にお いて、 R 2力5'、 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカ ノィル、 ミ リス トイル、 ノ ルミ トイル又はステアロイル基である化合物又は その薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1乃至 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物にお いて、 R 3が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1乃至 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物にお いて、 R 3が、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
1 0 . 請求の範囲第 1乃至 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 3カ 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデ カノィル、 ミ リス トイル、 ノヽリレミ トイル又はステアロイル基である化合物又 はその薬理上許容される塩。
1 1 . 請求の範囲第 1乃至 1 0項のうちいづれか 1項に記載された化合物 において、 R 4力、 水素原子又は炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基である 化合物又はその薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1乃至 1 0項のうちいづれか 1項に記載された化合物 において、 R 4力 水素原子又は炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基である 化合物又はその薬理上許容される塩。
1 3 . 請求の範囲第 1乃至 1 0項のうちいづれか 1項に記載された化合物 において、 1¾ 4カ5'、 水素原子、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ド デカノィル、 ミリストイル、 パルミ トイル又はステアロイル基である化合物 又はその薬理上許容される塩。
1 4 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 R 2力5'、 炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R 3及び R 4 が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 5 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 R 2力 炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R 3及び R 4 が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 6 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 R 2力5'、 炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 R 3及び R 4 が水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 7 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 尺 2カ 、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル、 ミ リス トイル、 ノ ルミ トイル又はステアロイル基であり、 R 3及び R 4が水素 原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
1 8 . 請求の範囲第 1乃至 1 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 Wが、 水素原子又は炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基である化合物 又はその薬理上許容される塩。
1 9 . 請求の範囲第 1乃至 1 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 Wが、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 0 . 請求の範囲第 1乃至 1 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 Wが、 エステル残基である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 1 . 請求の範囲第 1乃至 1 7項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 Wが、 炭素数 6乃至 1 8個のアルキル基である化合物又はその薬理 上許容される塩。
2 2 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 R 2 , R 3及び R 4が水素原子であり、 Wがエステル残基である化合 物。
2 3 . 請求の範囲第 1乃至 4項のうちいづれか 1項に記載された化合物に おいて、 R 2、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが炭素数 6乃至 1 8個のァ ルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 4 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1がフッ素原子で 置換されていてもよいメチル基であり、 R 2が炭素数 3乃至 2 5個の脂肪族ァ シル基であり、 R 3及び R 4が水素原子であり、 Wが水素原子又はエステル残 基である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 5 . 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1がメチル基であ り、 R2が炭素数 6乃至 2 5個の脂肪族ァシル基であり、 R3及び R4が水素 原子であり、 Wが水素原子又は炭素数 1乃至 1 8個のアルキル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。
2 6. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1がメチル基であ り、 R2が炭素数 6乃至 2 0個の脂肪族ァシル基であり、 R3、 R4及び Wが 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 7. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1がフッ素原子で 置換されていてもよいメチル基であり、 R2、 R3及び R4が水素原子であり、 Wがエステル残基である化合物又はその薬理上許容される塩。
2 8. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 R 1がメチル基であ り、 R2、 R 3及び R"1が水素原子であり、 Wが炭素数 6乃至 1 8個のアルキ ル基である化合物。
2 9. 請求の範囲第 1項に記載された化合物において、 下記の化合物群か ら選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
5—ァセ トアミ ド一 2, 3， 4， 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノー 9—〇一へキサノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸
5—ァセ トアミ ドー 2， 3， 4， 5—テ トラデォキシ一 4—グァニジノ一 9一〇一才クタノィル一 D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラ ノソン酸
5—ァセ トアミ ドー 2， 3, 4, 5—テ トラデォキシー 4一グァニジノ一 9— 0—デカノィルー D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピラノ ソン酸
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4一グァニジノ一 9 -0-ドデカノィルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2—エノビラ ノソン酸
5—ァセ トアミ ドー 2, 3, 4, 5—テ トラデォキシ一 4一グァニジノ一 9— 0—ミ リス トイル一D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノビラ ノソン酸
5—ァセ トアミ ド一 2 , 3， 4 , 5—テ トラデォキシ一 4 一グァニジノ一 9— 0—ノ、リレミ トイルー D—グリセロー D—ガラク トーノン一 2 —エノ ビラ ノソン酸
5—ァ七 トアミ ドー 2 , 3 , 4， 5 —テ トラデォキシ一 4 —グァニジノ一 9 一 0—ステアロイルー D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2 —エノ ビラ ノソン酸
5—ァセ トアミ ドー 2， 3 , 4 , 5 —テ トラデォキシ一 4 一グァニジノ一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノピラノソン酸へキシル
5—ァセ トアミ ドー 2 , 3， 4 , 5—テ トラデォキシー 4ーグァニジノー D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2 _エノピラノソン酸ミ リスチル
5—ァセ トアミ ド一 2 , 3 , 4， 5—テ トラデォキシ一 4 —グァニジノ一 D—グリセロー D—ガラク ト一ノン一 2—エノピラノソン酸セチル
5 —ァセ トアミ ド一 2 , 3 , 4 , 5—テ トラデォキシ一 4 —グァニジノ一 D—グリセ口一 D—ガラク トーノン一 2—エノビラノソン酸ステアリル 3 0 . 請求の範囲第 1乃至 2 9項のうちいづれか 1項に記載された化合物 またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有するゥィルス感染症の 治療又は予防のための組成物。
3 1 . 請求の範囲第 1乃至 2 9項のうちいづれか 1項に記載された化合物 またはその薬理上許容される塩の、 ゥィルス感染症の治療又は予防のための 医薬を製造するための使用。
3 2 . 請求の範囲第 1乃至 2 9項のうちいづれか 1項に記載された化合物 の薬理的な有効量を温血動物に投与するウィルス感染症の治療方法又は予防 方法。
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