JPH0625209A

JPH0625209A - α−Ｄ−ノイラミン酸の抗ウイルス性４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体

Info

Publication number: JPH0625209A
Application number: JP4309626A
Authority: JP
Inventors: Itzstein Laurence Mark Von; ローレンス、マーク、フォン、イツシュタイン; Wen-Yang Wu; ウェン‐ヤン、ウ; Tho Van Phan; ト、バン、ファン; Basil Danylec; バジル、ダニーレック; Jin Betty; ベティー、ジン
Original assignee: Biota Scientific Management Pty Ltd
Current assignee: Biota Scientific Management Pty Ltd
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1994-02-01
Anticipated expiration: 2014-07-28
Also published as: EP0539204B1; JP2925863B2; CA2081068A1; HK1015137A1; CA2081068C; ES2113413T3; DE69223914D1; ZA928170B; AU2724292A; AU659501B2; ATE161836T1; DE69223914T2; EP0539204A1; DK0539204T3; GR3026218T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）の化合物、その製造方法、及び
医薬処方物。〔式中、Ｒは水素、Ｃ_１〜６アルキル及びアリール、Ｒ
^１，Ｒ^２，Ｒ^３及びＲ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
_３〜８シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシなどを示
す〕【効果】上記の化合物は、医学での、特に抗ウイルス
薬としての用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】〔発明の背景〕産業上の利用分野本発明は、新規な化学物質および医学における用途に関
する。詳細には、本発明は、α−Ｄ−ノイラミン酸の新
規な４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導
体、それらの製法、それらの医薬処方物および抗ウイル
ス薬としての用途に関する。

【０００２】従来の技術他の糖類からシアル酸としても既知のＮ−アセチルノイ
ラミン酸（ＮＡＮＡ）を切断する能力を有する酵素は、
多くの微生物に存在する。例えば、コレラ菌、ガス壊疽
菌、肺炎レンサ球菌、アースロバクター・シアロフィラ
ス（Arthrobacter sialophilus）などの細菌、インフル
エンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性
耳下腺炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、家禽ペ
ストウイルス、センダイウイルスなどのウイルスが挙げ
られる。これらのウイルスの大部分は、オルソミクソウ
イルスまたはパラミクソウイルス属に属しかつウイルス
粒子の表面上でノイラミニダーゼ活性を担持する。

【０００３】ノイラミニダーゼ保有微生物の多くは、ヒ
トおよび／または動物の主要な病原体でありかついくつ
かの、例えば、インフルエンザウイルス、ニューカッス
ル病ウイルスおよび家禽ペストウイルスは、経済的に莫
大な疾患を引き起こす。

【０００４】ノイラミニダーゼ活性の阻害剤は、ノイラ
ミニダーゼを含んだウイルスによる感染を防止すると以
前から考えられてきた。既知のノイラミニダーゼ阻害剤
の大部分は、ノイラミン酸の類似体、例えば、２−デオ
キシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸
（ＤＡＮＡ）およびその誘導体である。例えば、Meindl
ら，Virology 1974 58 457-63参照。これらのうち、
２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−トリフルオロア
セチル−ノイラミン酸（ＦＡＮＡ）が最も活性であり、
これはインビトロでインフルエンザおよびパラインフル
エンザウイルスの多サイクル複製を阻害する。Palese
ら，Virology 1974 59 490-498 参照。

【０００５】多数の２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ
−Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体は、既知である（例
えば、Ｐ．Meindlら，Virology，58，457-463 （197
4）；Ｐ．MeindlおよびＨ．Toppy ，Mh. Chem, 100
(4) ，1295-1306 （1969）；Ｍ．Flashnerら，Carboh
ydrateResearch 103 ，2810785 （1982）；Ｅ．Zbiral
ら，Leibigs Ann Chem 1989,159-165; Ｔ．Ogawa およ
びＹ．Ito ，TetrahedronLetters 28（49），6221-6224
（1987）；Ｔ．Gotoら，Tetrahedron Letters 27（4
3），5229-5232 （1986）；Ｈ．Ogura ら，Chem. Phar
m. Bull 36（12） 4807-4813）1988）；独国特許公報
Ｐ第１４３９２４９号参照）。これらの化合物の多く
は、コレラ菌またはニューカッスル病ウイルス並びにイ
ンフルエンザウイルスからのノイラミニダーゼに対して
活性である。インフルエンザまたはパラインフルエンザ
イウイルスの少なくともいくつかの菌株中のノイラミニ
ダーゼも、３−アザ−２，３，４−トリデオキシ−４−
オキソ−Ｄ−アラビノオクトン酸δ−ラクトンおよびＯ
−α−Ｎ−アセチル−Ｄ−ノイラミノシル−）２--＞
３）−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコー
スにより阻害されると報告されている（Zakstelskaya
ら，Vop. Virol. 1972 17223-28）。

【０００６】アースロバクター・シアロフィラスからの
ノイラミニダーゼは、グリコール類２，３−デヒドロ−
４−エピ−Ｎ−アセチル−ノイラミン酸、２，３−デヒ
ドロ−２−デオキシ−Ｎ−アセチルノイラミン酸および
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−２，３，５−
トリデオキシ−Ｄ−マンノノン−２−エン−４−ウロソ
ネートにより、そしてそれらのメチルエステルにより阻
害される。Kumar ら，Carbohydrate Res. 1981 94 12
3-130 ；Carbohydrate Res. 1982 103 281−285 参
照。ノイラミニダーゼの種類は同定されなかったが、チ
オ類似体２−α−アジド−６−チオ−ノイラミン酸およ
び２，３−デヒドロ−６−チオノイラミン酸（Mack & B
rossmer ，Tetrahedron Letters 1987 28 191-194 ）
およびフッ素化類似体Ｎ−アセチル−２，３−ジフルオ
ロ−α−Ｄ−ノイラミン酸（Nakajimaら，Agric. Biol.
Chem. 1988 52 1209-1215 ）は、ノイラミニダー
ゼを阻害すると報告された。Schmidら，Tetrahedron Le
tters 1958 29 3643-3646 は、２−デオキシ−Ｎ−
アセチル−α−Ｄ−ノイラミン酸の合成を記載したが、
ノイラミニダーゼに対する活性などを報告しなかった。

【０００７】既知のインビトロでのノイラミニダーゼ活
性阻害剤で、インビボで抗ウイルス活性を有するものは
なく、事実、いくつかのもの、例えば、ＦＡＮＡは特に
生体内で不活性であることが示されている。通常は、従
って、ウイルス性ノイラミニダーゼのインビトロ阻害を
示す化合物はウイルス感染のインビボ遮断を生じないで
あろうとみなされてきた。

【０００８】MeindlおよびTuppy は、Hoppe-Seylers Z.
Physiol. Chem. 1969 350 1088で２−デオキシ−
２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸のオレフ
ィン二重結合を水素添加して２−デオキシ−Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸のβ−アノマーを製造することを示し
た。このβ−アノマーは、コレラ菌ノイラミニダーゼを
阻害しなかった。

【０００９】ウイルス性ノイラミニダーゼの最も効力の
あるインビトロ阻害剤は、このようにノイラミン酸骨格
をベースとする化合物と同定されておりかつこれらは転
位類似体であると考えられている（Millerら，Biochem.
Biophys. Res. Comm. 197883 1479）。しかし、前記
ノイラミン酸類似体の多くはノイラミニダーゼの競合阻
害剤であるが、今日まで、インビボで抗ウイルス活性を
示すとは報告されていない。例えば、半分平らな不飽和
６員環システムは阻害活性に重要であることが主張され
ているが（Dernick ら，ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY
（Ｋ．Ｋ．Gauri編）Academic press，１９８１，第３
２７頁〜第３３６頁参照）、このようなシステムによっ
て特徴づけられるいくつかの化合物、特にＦＡＮＡは、
インビボ抗ウイルス活性を有していないと報告されてき
た。PaleseおよびSchulman，CHEMOPROPHYLAXIS AND VIR
US INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT ，Vo
l.１（Ｊ．Ｓ．Oxford編）ＣＲＣPress ，１９７７，第
１８９頁〜第２０５頁参照。

【００１０】〔発明の概要〕本発明者等は、予想外に対
応する４−ヒドロキシ類似体よりも活性でありかつイン
ビボで活性である新規なα−Ｄ−ノイラミン酸の４−置
換２，３−ジデヒドロ誘導体を今般見出した。

【００１１】すなわち、本発明は、第一の態様におい
て、式（Ｉ）で表わされる化合物および式（Ｉ）の化合
物の薬学上許容される塩およびそれらの薬学上許容され
る誘導体を提供する。

【００１２】

【化４】〔式中、Ｒは水素または置換または非置換Ｃ_{1 〜6}アル
キル（例えば、メチル、エチル）またはアリール（例え
ば、フェニル）であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は
同一であっても異なっていてもよく、水素、置換または
非置換Ｃ_{1 〜6}アルキル（例えば、メチル、エチル）、
Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）ま
たはＣ_{1 〜6}アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキ
シ）、置換または非置換アリール（例えば、フェニル）
またはアラルキル（例えば、ベンジルなどのフェンＣ
_{1 〜3}アルキル）、置換または非置換アリールオキシ
（例えば、フェノキシ）またはアラルキルオキシ（例え
ば、ベンジルオキシなどのフェンＣ_{1 〜3}アルコキ
シ）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ
Ｒ⁵、ＣＯ₂Ｒ⁵またはＳＯ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は水素
または置換または非置換Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはアラル
キルである）またはＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶および
Ｒ⁷は同一であっても異なっていてもよく、水素または
置換または非置換Ｃ_{1 〜6}アルキルまたはアラルキルで
ある）であり、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって飽和または不飽和単環式
５〜７員環（例えば、ピペリジン、ピロリジン）（場合
によって更にヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄など）を含
有してもよい）を形成し、またはＲ¹と、Ｒ³およびＲ
⁴の少なくとも１つとは、それらが結合しているＮ−Ｃ
−Ｎ鎖と一緒になって飽和または不飽和単環式５〜７員
環（例えば、イミダゾール）（場合によって更にヘテロ
原子（窒素、酸素、硫黄など）を含有してもよい）を形
成し、またはＲ²と、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つ
とは、それらが結合しているＮ＝Ｃ−Ｎ鎖と一緒になっ
て不飽和単環式５〜７員環（例えば、イミダゾール）
（場合によって更にヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄な
ど）を含有してもよい）を形成してよく、〔但し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは水素以
外である〕。

【００１３】〔発明の具体的説明〕式（Ｉ）の化合物に
おいて置換基は、薬学的化学技術上、このような置換基
と通常関連づけられる置換基をそれら自体に有していて
もよい。

【００１４】ここでＣ_{1 〜6}アルキルおよびアルコキシ
とは、直鎖アルキルおよびアルコキシ基（例えば、メチ
ル、メトキシ、エチル、エトキシ）と分枝鎖アルキルお
よびアルコキシ基（例えば、イソプロピル、イソプロポ
キシ、ｔ−ブチル）との両方を含むものである。

【００１５】好ましくは、Ｒは、メチルまたはハロゲン
置換メチル（例えば、ＦＣＨ₂、Ｆ₂ＣＨ−、Ｆ₃Ｃ）
である。

【００１６】好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴
は同一であっても異なっていてもよく、水素、Ｃ_{1 〜4}
アルキル（例えば、メチル）、アミノ、ヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルまたはニトロであ
り、但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つ
は水素以外である。

【００１７】式Ｉの特に好ましい化合物群においては、
Ｒはメチルであり；Ｒ¹は水素であり；Ｒ²、Ｒ³およ
びＲ⁴の１つはメチル、アミノ、ヒドロキシ、シアノま
たはニトロであり、他のものは水素である。この群で、
Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、好ましくはすべて水素であ
る。

【００１８】式（Ｉ）の化合物は互変異性体形で存在し
てもよいことが当業者によって認識されるであろう。本
発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの互変異性体を
包含する。

【００１９】式（Ｉ）中、立体化学はＣ４、Ｃ５および
Ｃ６位で絶対であるがＣ７およびＣ８位の２個のＯＨ基
の相対立体化学だけを示すことが当業者によって認識さ
れるであろう。

【００２０】薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の
化合物または受容者への投与時に式（Ｉ）の化合物また
はそれらの抗ウイルス活性代謝生成物または残基を（直
接または間接に）与えることができる他の化合物の薬学
上許容されるエステルまたはこのようなエステルの塩を
意味する。

【００２１】式（Ｉ）の化合物は、化合物中の官能基の
いずれかで薬学上許容される誘導体を与えるために修飾
してもよいことが当業者によって認識されるであろう。
Ｃ−１カルボキシル官能、Ｃ−７またはＣ−９ヒドロキ
シル官能またはアミノ基において修飾された化合物が、
このような化合物として特に興味がもたれる。例えば、
式（Ｉ）の化合物のＣ−１アルキル（例えば、メチル、
エチルまたはプロピル、例えば、イソプロピル）または
アリール（例えば、フェニル、ベンゾイル）エステル、
式（Ｉ）の化合物のＣ−７またはＣ−９エステル、例え
ば、それらのアセチルエステル、Ｃ−７またはＣ−９エ
ーテル、例えば、フェニルエーテル、ベンジルエーテ
ル、ｐ−トリルエーテルおよびアシル化アミノ誘導体、
例えば、ホルミル、アセトアミドが挙げられる。

【００２２】式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導
体は１よりも多い位置で誘導体化されてもよいことが認
識されるであろう。

【００２３】また、例えば、Ｒ³およびＲ⁴が両方とも
ヒドロキシである場合には、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³お
よびＲ⁴の或る組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物
は、不安定であるか合成することが困難であることがあ
ることが当業者によって認識されるであろう。このよう
な化合物の薬学上許容される誘導体は、より安定である
かより容易に合成でき、好ましい。

【００２４】式（Ｉ）の薬学上許容される塩としては、
薬学上許容される無機および有機酸および塩基から誘導
されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マ
レイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、
コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン
酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸が挙げられる。シュウなどの他の酸は、それ自体薬
学上許容されるものではないが、本発明の化合物および
それらの薬学上許容される酸付加塩を得る際に中間体と
して有用な塩であることがある。

【００２５】適当な塩基から誘導される塩としては、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類
金属塩（例えば、マグネシウム塩）、アンモニウム塩お
よびＮＲ₄ ⁺（式中、ＲはＣ_{1 〜4}アルキルである）塩
が挙げられる。

【００２６】下記の本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合
物およびそれらの薬学上許容される塩および誘導体を包
含する。

【００２７】式の化合物の命名法は、多数の方法で定義
できることが当業者によって認識されるであろう。式
（Ｉ）の化合物は、属的に、２−デオキシ−２，３−ジ
デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸の４−置換類似体
である。このように、下記名前は同意語である：５−（アセチルアミノ）−４−置換基−２，６−アンヒ
ドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−ノン−２−エノン酸（non-2-enonicacid）５−アセトアミド−４−置換基−２，３，４，５−テト
ラデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−
エノピラノソン酸（eno-pyranosonic acid）。

【００２８】本発明の好ましい化合物としては、５−
（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（メチルイミノ）
メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，５−
トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２
−エノン酸；５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ
（アミノイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒド
ロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノン酸；５−（アセチルアミノ）
−４−〔〔アミノ（ニトロイミノ）メチル〕アミノ〕−
２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸；５−
（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（ヒドロキシイミ
ノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，
５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン
−２−エノン酸；および５−（アセチルアミノ）−４−
〔〔アミノ（エトキシカルボニルイミノ）メチル〕アミ
ノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸；
それらの互変異性体およびそれらの薬学上許容される塩
および誘導体が挙げられる。

【００２９】式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス活性を有す
る。特に、これらの化合物はオルソミクソウイルスおよ
びパラミクソウイルスのウイルス性ノイラミニダーゼ、
特にノイラミニダーゼ、例えばインフルエンザＡおよび
Ｂ、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎およびニュー
カッスル病のウイルス性ノイラミニダーゼの阻害剤であ
る。

【００３０】このように、本発明の更に他の態様におい
ては、例えばオルソミクソウイルスおよびパラミクソウ
イルス感染症の治療で活性治療薬として、特に抗ウイル
ス薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその
薬学上許容される塩または誘導体が提供される。

【００３１】更に他のまたは別の態様においては、有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩ま
たは誘導体を投与することを特徴とするヒトを含めた哺
乳動物におけるウイルス感染症、例えばオルソミクソウ
イルスおよびパラミクソウイルス感染症の治療法が提供
される。

【００３２】また、更に他のまたは別の態様において
は、ウイルス感染症の治療用薬物の製造のための本発明
の化合物の用途が提供される。

【００３３】治療に関するここでの言及は、予防並びに
確立された感染症または症状の治療に拡張することが当
業者に認識されるであろう。

【００３４】治療で使用するのに必要とされる本発明の
化合物の量は、選ばれる特定の化合物に応じて変化する
だけではなく、投与ルート、治療すべき状態の性状およ
び患者の年齢および状態にも応じて変化するであろう
し、かつ、最後に主治医または獣医の裁量の範囲内であ
ろうことが更に認識されるであろう。しかしながら、一
般に好適な投与量は約０．１〜７５０mg／体重kg／日の
範囲内、好ましくは０．５〜６０mg／kg／日の範囲内、
最も好ましくは１〜２０mg／kg／日の範囲内であろう。

【００３５】治療は、好ましくは、感染前または感染時
に開始し、ウイルスが気道にもはや存在しなくなるまで
続ける。しかしながら、化合物は、所定の後感染時、例
えば確立された症状の出現後にも有効である。

【００３６】好適には、治療は１日１〜４回施し、使用
する特定の化合物に応じて感染後３〜７日間、例えば５
日間続ける。

【００３７】所望の投与量は、１回の投薬で、または適
当な間隔で投与される分けられた投薬として、例えば
２、３、４またはそれ以上のサブ投薬／日とされてもよ
い。

【００３８】化合物は、単位剤形当たり例えば１０〜１
５００mg、より好ましくは２０〜１０００mg、最も好ま
しくは５０〜７００mgの有効成分を含有する単位剤形で
投与されるのが好ましい。

【００３９】治療で使用するために本発明の化合物はそ
のまま投与することが可能であるが、医薬処方物の有効
成分とされるのが好ましい。

【００４０】本発明は、このように更に式（Ｉ）の化合
物またはその薬学上許容される塩または誘導体並びに１
種以上の薬学上許容される担体および場合によって他の
治療成分および／または予防成分を含んでなる医薬処方
物を提供する。１種以上の担体は、処方物の他の成分と
相容性であるという意味で許容されるものでなければな
らず、その受容者に有害であってはならない。

【００４１】医薬処方物としては、経口投与、直腸投
与、鼻投与、局所投与（頬投与および舌下投与を含め
て）、腟投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与
および静脈内投与を含めて）に好適なもの、または吸入
または注入による投与に好適な形のものが挙げられる。
処方物は、適宜、好都合には個別の投薬単位で提示して
もよく、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製
してもよい。すべての方法は、有効化合物を液体担体ま
たは微粉砕固体担体または両方と関連させ、次いで、必
要ならば、製品を所望の処方物に成形する工程を包含す
る。

【００４２】経口投与に好適な医薬処方物は、好都合に
は、個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤
（各々は所定量の有効成分を含有）として；散剤または
顆粒として；溶液、懸濁液として、または乳濁液とされ
てもよい。また、有効成分は、巨丸剤、舐剤またはペー
ストとされてもよい。経口投与用錠剤およびカプセル
は、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤などの通
常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、技術上周知の方
法に従って被覆してもよい。経口用液体製剤は、例え
ば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップま
たはエリキシルの形であってもよく、または使用前に水
または他の好適なビヒクルでの構成用乾燥製品とされて
もよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、乳化剤、
非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、防腐剤な
どの通常の添加剤を含有してもよい。

【００４３】また、本発明に係る化合物は、非経口投与
用に処方してもよく（例えば、注射、例えば、巨丸剤注
射または連続注入により）、アンプル、予備充填注射
器、小容量浸剤中で単位剤形で、または防腐剤が添加さ
れた多回投薬容器とされてもよい。組成物は、油性また
は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液などの形を取
ってもよく、処方剤、例えば、沈殿防止剤、安定剤およ
び／または分散剤を含有してもよい。或いは、有効成分
は、滅菌固体の無菌単離により、または好適なビヒク
ル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成
用の溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形であって
もよい。

【００４４】表皮への局所投与の場合には、本発明に係
る化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、
または経皮性パッチとして処方してもよい。軟膏および
クリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル
化剤を添加して水性または油性ベースで処方してもよ
い。ローションは、水性または油性ベースで処方しても
よく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈
殿防止剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。

【００４５】口での局所投与に好適な処方物としては、
フレーバー入りベース、通常スクロースおよびアラビア
ゴムまたはトラガカント中の有効成分を含むロゼンジ；
不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまた
はスクロースおよびアラビアゴム中に有効成分を含む錠
剤；および好適な液体担体中に有効成分を含む洗口料が
挙げられる。

【００４６】担体が固体である直腸投与に好適な医薬処
方物は、最も好ましくは単位投薬坐剤とされる。好適な
担体としては、ココアバターおよび技術上常用されてい
る他の物質が挙げられ、坐剤は好都合には有効化合物を
１種以上の軟化または溶融担体と混合した後、冷却し、
型内で成形することによって調製してもよい。

【００４７】腟投与に好適な処方物は、有効成分に加え
て適当であることが技術上既知であるような担体を含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フォームまたはスプレーとされてもよい。

【００４８】本発明の方法に係る鼻腔内投与の場合に
は、ノイラミニダーゼ阻害剤は、鼻腔内投与の技術上使
用されている方法および処方物のいずれかによって投与
してもよい。

【００４９】このように、一般に化合物は溶液または懸
濁液の形または乾燥粉末として投与してもよい。

【００５０】溶液および懸濁液は、一般に、例えば水単
独（例えば、滅菌水または発熱物質を含まない水）また
は水と生理学的に許容可能な補助溶媒（例えば、エタノ
ール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００などのポリ
エチレングリコール）とから調製される水性であってよ
い。

【００５１】このような溶液または懸濁液は、他の賦形
剤、例えば防腐剤（塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤
および／または界面活性剤、例えばポリソルベート（例
えば、Tween ８０、Span８０、塩化ベンザルコニウ
ム）、緩衝剤、等張性調整剤（例えば、塩化ナトリウ
ム）、吸収エンハンサーおよび粘度エンハンサーを追加
的に含有してもよい。懸濁液は、沈殿防止剤（例えば、
ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム）を追加的に含有してもよい。

【００５２】溶液または懸濁液は、通常の手段、例え
ば、スポイト、ピペットまたはスプレーを使用して鼻腔
に直接適用する。処方物は、１回または多回投薬形で提
供されてもよい。後者の場合には、投与量計量手段を望
ましくは設ける。スポイトまたはピペットの場合には、
適当な所定容量の溶液または懸濁液を患者に投与するこ
とによって達成してもよい。スプレーの場合には、例え
ば計量微粒化スプレーポンプによって達成してもよい。

【００５３】また、鼻腔内投与は、化合物を好適な噴射
剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素また
は他の好適なガスと共に加圧パック内に入れられたエア
ゾール処方物によって達成されてもよい。エアゾールは
好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有してもよ
い。薬剤の投与量は計量弁の提供によって制御してもよ
い。

【００５４】或いは、化合物は、乾燥粉末、例えばラク
トース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどのデンプン誘導体、ポリビニルピロリジン（ＰＶ
Ｐ）などの好適な粉末ベース中の化合物の粉末ミックス
の形とされてもよい。好都合には、粉末担体は鼻腔内で
ゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプ
セルまたはカートリッジまたはブリスターパック（それ
から粉末を吸入器によって投与してもよい）中で単位剤
形とされてもよい。

【００５５】鼻腔内処方物においては、化合物は、一般
に、例えば５μ以下の程度の小さい粒径を有する。この
ような粒径は、技術上既知の手段により、例えば微小化
により得てもよい。

【００５６】場合によっては、有効成分の徐放性を与え
るのに適した処方物とされてもよい。

【００５７】また、本発明の化合物は、他の治療薬、例
えば他の抗感染薬と併用してもよい。特に、本発明の化
合物は他の抗ウイルス薬と併用してもよい。本発明は、
更に他の態様において、別の治療上有効な薬剤、特に抗
ウイルス薬と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学上
許容される塩または誘導体を含む組み合わせを提供す
る。

【００５８】前記組み合わせは、好都合には医薬処方物
の形とされてもよく、従って薬学上許容される担体との
組み合わせを含むこのような処方物は、本発明の更に他
の態様を構成する。

【００５９】このような組み合わせで使用するのに好適
な治療薬としては、他の抗感染薬、特に抗菌剤および抗
ウイルス薬、例えば呼吸感染症を治療するために使用す
るものが挙げられる。例えば、インフルエンザウイルス
に対して有効な他の化合物、例えばアマンタジン、リマ
ンタジンおよびリバビリンが挙げられる。

【００６０】このような組み合わせの個々の成分は別個
または組み合わされた医薬処方物で逐次または同時に投
与されてもよい。

【００６１】本発明の化合物を同じウイルスに対して有
効な第二治療薬と併用する時には、各化合物の投与量は
各化合物を単独で使用する時に使用する投与量と同じで
あっても異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者
によって容易に認識されるであろう。

【００６２】式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許
容される塩および誘導体は、以下に説明する方法（これ
らの方法は本発明の更に他の態様を構成する）によって
製造される。下記方法において、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
およびＲ⁴は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通
りである。

【００６３】第一の一般的な方法によれば、式（Ｉ）の
化合物は、式（II）：

【００６４】

【化５】の化合物と式（III)：

【００６５】

【化６】（式中、Ｌは脱離基、例えば、ＳＯ₃Ｈ、ＳＣＨ₃、ピ
ラゾール、３，５−ジメチルピラゾールまたはシアナミ
ドである）の化合物との反応によって製造される。反応
は、一般に、水性媒体中で塩基、例えば炭酸ナトリウム
などのアルカリ金属炭酸塩の存在下で行なわれる。或い
は、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がシアノである式（II）
の化合物とアミンＲ²ＮＨ₂との反応によって製造して
もよい。

【００６６】式（II）の化合物は、式（IV）：

【００６７】

【化７】の化合物の誘導化により、例えばEschweiler-Clarkアル
キル化（例えば、メチル化）により製造してもよい。

【００６８】式（IV）の化合物は、技術上既知であるか
（例えばLiebigs ，Ann. Chem.1991，129-134 参照）、
既知の化合物の製法に類似の方法によって得てもよい。

【００６９】ＬがＳＯ₃Ｈである式（III)の化合物は、
式（Ｖ）：

【００７０】

【化８】の化合物の酸化により、例えばペルオキシ酸（例えば、
過酢酸）などの酸化剤の存在下で無水酢酸などの好適な
無水溶媒中で加熱することにより製造してもよい。

【００７１】式（Ｖ）の化合物は既知の化合物である
か、既知の化合物の製法に類似の方法によって既知の化
合物から製造してもよい。

【００７２】当業者によって認識されるように、前記方
法のいかなる段階でも望ましくない副反応を防止するた
めに分子中の１個以上の感受性基を保護することが必要
であるか望ましいことがある。保護基は反応順序で好都
合な段階で除去されてよい。

【００７３】式（Ｉ）の化合物の製造で使用する保護基
は、常法で使用してもよい。例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．McOm
ieの「Protective Groups in Organic Chemistry」（１
９７３）またはTheodora W Greene の「Protective Gro
ups in Organic Synthesis」（Jhon Wiley and Sons １
９８１）参照。

【００７４】通常のアミノ保護基としては、例えばベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル基などの
アラルキル基；およびＮ−ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニルなどのアシル基が挙げてもよ
い。このように、基Ｒ³およびＲ⁴の一方または両方
が水素を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、対応保護化合
物の脱保護によって製造してもよい。

【００７５】ヒドロキシ基は、例えばベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル基などのアラルキル
基、アセチルなどのアシル基、トリメチルシリル基など
のケイ素保護基により、またはテトラヒドロピラン誘導
体として保護してもよい。

【００７６】存在する保護基の除去は、常法によって達
成してもよい。すなわち、ベンジルなどのアラルキル基
は、触媒（例えば、木炭上のパラジウム）の存在下での
水素化分解によって開裂してよく；Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルなどのアシル基は、例えば酢酸中の臭化水素
での加水分解により、または還元により、例えば接触水
素添加により除去してよく；ケイ素保護基は、例えばフ
ッ化物イオンでの処理によって除去してよく；テトラヒ
ドロピラン基は酸性条件下での加水分解によって開裂し
てよい。

【００７７】本発明の化合物を塩として、例えば、酸付
加塩として単離することが望まれる場合には、一般式
（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸、好ましくは当量で処理す
るか、好適な溶媒（例えば、水性エタノール）中の硫酸
クレアチニンで処理することによって達成してもよい。

【００７８】

【実施例】例示目的のためだけであって本発明の限定と
は解釈すべきではない下記例によって本発明を更に説明
する。

【００７９】例１５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（アミノイミ
ノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，
５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン
−２−エノン酸（ｉ）５−（アセチルアミノ）−４−シアノアミノ−
２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸５−（アセチルアミノ）−４−アミノ−２，６−アンヒ
ドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−ノン−２−エノン酸（３ｇ、１０．３５ミリ
モル）をメタノール（３７．５ml）に懸濁し、酢酸ナト
リウム（１．８９ｇ、２３．１ミリモル）を加えて、懸
濁液の「ケーキング」を生じかつ攪拌を困難にさせた。
水分を除きながら、これに２１℃でメタノール（１５０
ml）中の臭化ジシアン（１．１４ｇ、１０．８ミリモ
ル）の溶液を滴下して加えた。攪拌は徐々に容易にな
り、容易に攪拌できる懸濁液が得られた。添加は、３．
５時間で完了した。次いで、水分を除きながら、混合物
を２１℃で４４時間攪拌した。少量の残りの固体を濾別
し、溶媒を真空中で蒸発してオレンジ褐色の泡状物とし
た。泡状物をメタノール（１２５ml）に取り上げ、迅速
攪拌下に２１℃でプロパン−２−オール（１３０ml）で
滴下処理した。沈殿を濾別し、ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ
３：２で洗浄し、まとめた濾液および洗液を蒸発して淡
黄色の泡状物（３．４８ｇ）としてタイトル化合物を得
た。分析データ：¹ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ５．６５（１
Ｈ，ｓＨ３），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ４），４．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｈ６），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｈ５），
３．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ７，Ｈ８），３．６５（２Ｈ，
ｍ，Ｈ９），２．０８（３Ｈ，ｓ，アセチル）ppm ＩＲ：（ＫＢｒ）ｖ３３００（ｂｄ），２２２４（Ｃ
Ｎ）cm^-1。

【００８０】（ii）５−（アセチルアミノ）−４−
〔〔アミノ（アミノイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６
−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸工程（ｉ）の生成物（５００mg、１．５９ミリモル）を
乾燥（３Ａモレキュラーシーブ上で）メタノール（２０
ml）に溶解し、無水ヒドラジン（０．５ml、１５．９ミ
リモル）を加えた。次いで、これを２１℃で１８時間攪
拌した。白色の沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、風
乾した（０．１７２ｇ、３１％）。固体を水（３．２m
l）に取り上げ、加温および渦巻き下に、プロパン−２
−オール（８．１ml）を加えた。結晶化した物質を濾別
し、風乾し、次いで、高真空下で乾燥して白色の固体
（０．１２７ｇ）としてタイトル化合物を得た。分析データ：¹ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ：５．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｈ３），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ４），
４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｈ６），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ５），３．９９〜３．８５（２Ｈ，ｍ，Ｈ７，Ｈ
８），３．６９〜３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ９），２．０
３（３Ｈ，ｓ，アセチル）ppm ＩＲ：（ヌジョール法）ｖ３２３４，２９５２，１６８
５，１６６７，１６５３，１６１９，１５７１，１４５
６，１４１１，１３７２，１３２１，１２７５cm^-1 ＵＶ：（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝２３４，Ｅ¹ ₁＝２０６．
２ＭＡ：Ｃ₁₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₇・０．２Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ
４１．０６，Ｈ６．１５，Ｎ１９．９６％実測値：Ｃ４０．８
２，Ｈ５．８０，Ｎ１９．７６％ＣＺＥ：純度＞９７％融点：（Ｍ² ₆₀）＞１８０°。

【００８１】例２５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（ヒドロキシ
イミノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，
４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
ノン−２−エノン酸塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、１５．８５ミリモ
ル）（真空下でＰ₂Ｏ₅上で乾燥）を乾燥（３Ａモレキ
ュラーシーブ上で）メタノール（２０ml）に溶解し、炭
酸ナトリウム（０．８３５ｇ、７．９ミリモル）を加え
た。これを２１℃でＮ₂下に１５分間攪拌し、次いで、
固体を濾別した。次いで、濾液に例１、工程（ｉ）の生
成物（５００mg、１．５８５ミリモル）を加え、Ｎ₂で
２１℃での攪拌を１６時間続けた。白色の固体を濾別
し、風乾し、次いで、高真空下で乾燥して、タイトル化
合物（収量１８０mg）を得た。分析データ：¹ ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ：５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ
３），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ４），４．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｈ６），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５），３．
９８〜３．８６（２Ｈ，ｍ，Ｈ７，Ｈ８），３．７０〜
３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ９），２．０２（３Ｈ，ｓ，ア
セチル）ppm ＩＲ：（ヌジョール法）ｖ３２３８，３０８８，３９２
４，１６２６，１５５４，１４５７，１４０２，１３７
６，１３２２cm^-1 ＵＶ：（Ｈ₂Ｏ）λ_max＝２３４nm，Ｅ¹ ₁＝１５４．
１ＭＡ：Ｃ₁₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₈・１．６ＮａＣｌ・０．５Ｈ₂
Ｏの計算値：Ｃ３１．９７，Ｈ４．６９，Ｎ１２．
４３，Ｃｌ１２．５８％実測値：Ｃ３１．６０，Ｈ
４．８４，Ｎ１２．４０，Ｃｌ１２．４０％。ＣＺＥ：純度９７．９％融点：（Ｍ² ₆₀）＞１８０°。

【００８２】例３５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（メチルイミ
ノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，
５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン
−２−エノン酸５−（アセチルアミノ）−４−シアノアミノ−２，６−
アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ
−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（５００
mg、１．５８５ミリモル）を乾燥（３Ａモレキュラーシ
ーブ上で）メタノール（１２ml）に溶解し、メチルアミ
ン（エタノール中の３３wt％溶液、１．９３ml、１５．
８５ミリモル）を加えた。これを２１℃で１８時間攪拌
した。沈殿を濾別し、風乾して白色の固体（１２７mg、
２３％）とした。これを水（１．４ml）およびプロパン
−２−オール（６．９ml）から再結晶した。生成物を濾
別し、高真空下で乾燥して、白色の固体（５６mg、１
０．２％）としてタイトル化合物を得た。母液を濃縮し
て、更に２１．３mg（４％）の生成物を得た。分析デー
タ：¹ ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）δ：５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ
３），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ４），４．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｈ６），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５），３．
９８〜３．９０（２Ｈ，ｍ，Ｈ７＋Ｈ８），３．７０〜
３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｈ９），２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｎ
ＨＭｅ），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＭｅ）ppm 。ＩＲ：（ヌジョール法）ｖ２９５３，２９２３，２８５
３，１６３３，１４６３，１３７６cm^-1 ＵＶ：（Ｈ₂Ｏ）：λ_max＝２３５nm，Ｅ¹ ₁＝１９
７．８ＭＡ：Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₇・０．６Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ
４３．７２，Ｈ６．５４，Ｎ１５．６９％実測
値：Ｃ４３．７１，Ｈ６．５９，Ｎ１５．５１％ＣＺＥ：純度９７．７％。融点：（Ｍ² ₆₀）＞１８０℃。

【００８３】例４５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（ニトロイミ
ノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，
５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン
−２−エノン酸（ｉ）２−メチル−１−ニトロ−２−チオプソイド尿素硫酸２−メチル−２−チオプソイドウロニウム（１）
（２ｇ、７．１８ミリモル）を発煙硝酸２mlと９８％硫
酸６mlとの硝酸化混合物に１０分かけて少しずつ加え
た。硝酸化を反応性物質の半分の添加の場合に−１０℃
で、次いで残部の場合に０℃〜＋５℃で行った。次い
で、溶液を０℃に再冷却し、氷（８５ｇ）上に注いだ。
沈殿を濾別し、水（１５ml）で洗浄し、次いで風乾し
た。これをエタノール／水１：２（５０ml）から再結晶
して、白色の結晶性固体（１．１８ｇ）としてタイトル
化合物を得た。分析データ：¹ ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：δ：９．１２（２Ｈ，ｓ
（ｂｄ），ＮＨ₂），２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）pp
m ＩＲ：（ＤＭＳＯ）：ｖ１６４７，１５２８，１４８
７，１４５５，１２９４，１２５４cm^-1 ＵＶ：（エタノール）：λ_max＝２７９nm，Ｅ¹ ₁＝９
６８ＭＡ：Ｃ₂Ｈ₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓの計算値：Ｃ１７．７７，
Ｈ３．７３，Ｎ３１．１０，Ｓ２３．７２％実
測値：Ｃ１７．３１，Ｈ３．６０，Ｎ３０．７
０，Ｓ２３．５７％融点：（Ｍ² ₈₀）１６４．５℃。

【００８４】（ii）５−（アセチルアミノ）−４−
〔〔アミノ（ニトロイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６
−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸５−（アセチルアミノ）−４−アミノ−２，６−アンヒ
ドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−ノン−２−エノン酸（２００mg、０．６８９
ミリモル）をトリエチルアミン（０．０９８ml、０．６
９０ミリモル）の添加によって無水メタノール（２．７
ml）に溶解した。次いで、２−メチル−１−ニトロ−２
−チオプソイド尿素（１０３mg、０．７５７ミリモル）
を加えた。混合物を攪拌下に窒素下で２時間４０℃に加
温し、次いで、２１℃で１６時間攪拌した。試薬の添加
および加熱および攪拌をもう２回繰り返した。次いで、
冷却された混合物を濾過し、白色の固体をメタノールで
洗浄した。まとめた濾液および洗液を蒸発し、残渣を水
で溶離するイオン交換クロマトグラフィー（Dowex５０
Ｗｘ８（Ｈ＋））樹脂によって精製した。適当な画分を
合わせ、凍結乾燥した。残渣を温水（４ml）でこすり、
灰白色の固体を濾過し、高真空下で乾燥してタイトル生
成物（収量５０mg）を得た。分析データ：¹ ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）：δ：５．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｈ３），４．８０（１Ｈ，ｍ，Ｈ４），４．４５（１
Ｈ，ｄ，Ｈ６），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ５），３．８
５〜４．００（２Ｈ，ｍ，０．５Ｈ９＋Ｈ８），３．６
０〜３．７５（２Ｈ，ｍ，０．５Ｈ９＋Ｈ７），２．０
０（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）ppm¹³ ＣＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）：２１．８（ＡｃＣＨ₃），
４７．５（Ｃ５），５０．０（Ｃ４），６３．０（Ｃ
９），６７．９（Ｃ７），６９．９（Ｃ８），７５．９
（Ｃ３），１４４（Ｃ２），１５９．４（グアニジ
ノ），１７４．５（Ｃ１），１８８．９（ＡｃＣ＝
Ｏ）。ＩＲ：（ＤＭＳＯ）：ｖ１２６０cm^-1（ＮＯ₂）。ＵＶ：λ_max＝２７２nm，Ｅ¹ ₁＝４０４．９。ＭＡ：Ｃ₁₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₉・２Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ３
４．８６，Ｈ５．６１，Ｎ１６．９５％実測値：
Ｃ３４．８４，Ｈ５．１１，Ｎ１７．００％ＣＺＥ：純度＞９１％融点：＞２３０℃（分解）。

【００８５】例５５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（エトキシカ
ルボニルイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒド
ロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノン酸（ｉ）２−メチル−１−エトキシカルボニル−２−チオ
プソイド尿素エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液〔ナトリウ
ム（０．１５５ｇ、６．７ミリモル）の乾燥エタノール
（１５ml）への添加によって調製〕にヨウ化メチル
（１．４７ml、２３．６ミリモル）を加えた後、Ｎ−カ
ルベトキシチオ尿素（１．０ｇ、６．７ミリモル）を加
えた。得られた溶液を２１℃で窒素下で１時間攪拌し
た。次いで、これをエーテル（３２ml）で処理し、得ら
れた沈殿を濾別した。濾液を蒸発して透明なシロップと
し、このシロップは０〜４℃で結晶化し、白色の固体
（０．８１５ｇ）としてタイトル化合物を得た。分析データ：¹ ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：δ８．６２（２Ｈ，ｓ，
ＮＨ₂），４．０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂），
２．３２（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ₃），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃）ppm ＩＲ：（ヌジョール法）：ｖ：３３３８，１６６３，１
５９３cm^-1。

【００８６】（ii）５−（アセチルアミノ）−４−
〔〔アミノ（エトキシカルボニルイミノ）メチル〕アミ
ノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ
−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸５−（アセチルアミノ）−４−アミノ−２，６−アンヒ
ドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−ノン−２−エノン酸（２００mg、０．６９ミ
リモル）をトリエチルアミン（０．０９８ml、０．６９
ミリモル）の添加によってメタノール（２．７ml）に溶
解した。これに２−メチル−１−エトキシカルボニル−
２−チオプソイド尿素（１１２mg、０．６９ミリモル）
を加え、得られた溶液を５０℃で５時間加熱し、次い
で、２１℃で１６時間攪拌した。このプロセスをもう３
回繰り返し、次いで、５０℃でもう３日間攪拌した。次
いで、全体を蒸発乾固し、メタノール（４ml）に再溶解
し、ｎ−ブタノール／酢酸／水３：１：１で溶離する分
取ＴＬＣによって精製した。適当な画分（Ｒｆ＝約０．
３）をメタノール中での攪拌によってシリカから除去し
た。懸濁液を濾過してシリカを除去し、次いで、蒸発し
てゴム状物とした。これを酢酸エチルでこすり、１時間
強く攪拌し、灰白色の固体を濾過し、高真空下で乾燥し
てタイトル生成物（８５mg、３１％）を得た。分析データ：¹ ＨＮＭＲ：（Ｄ₂Ｏ）：δ５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｈ
３），４．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ４），４．４５〜４．２
５（４Ｈ，ｍ，Ｈ５＋Ｈ６＋ＥｔＣＨ₂），３．９９〜
３．８７（２Ｈ，ｍ，０．５Ｈ９＋Ｈ８），３．６９〜
３．６０（２Ｈ，ｍ，０．５Ｈ９＋Ｈ７），１．９５
（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．３０（３Ｈ，ｔ，ＥｔＣ
Ｈ₃）ppm ＭＳ：ｍ／ｚ：４０５（ＭＨ⁺），４２７（ＭＮａ⁺）ＩＲ：（ヌジョール法）：ｖ２９５３，２９２４，２８
５３，１５８１，１４６１，１３７７cm^-1 ＵＶ：（ＥｔＯＨ）：λ_max＝２２７nm，Ｅ¹ ₁＝２４
４ＣＺＥ：純度＞９２％〔α〕Ｄ²⁰：＋１９．３° 融点：（Ｍ² ₆₀）：２３２℃（分解）。

【００８７】例６生物学的活性例１〜５の化合物は、Ｎ２インフルエンザノイラミニダ
ーゼおよびインフルエンザウイルス複製をインビトロで
阻害する能力について調べた。結果は表１に示されると
おりである。

【００８８】試験法は、次の通りであった。（ａ）Ｎ２インフルエンザノイラミニダーゼに対するイ
ンビトロ検定Ｋ₅₀の値は、Meyersら，Anal. Biochem. １９８０１
０１１６６− １７４に記載のようにフルオロジェニ
ック（fluorogenic)基質４−メチルウンベリフェリルＮ
−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮ）を使用する分光蛍光
測定技術によって測定した。両方の酵素について、酵素
源としてビリオン（Ｘ３１）を用い、検定混合物は緩衝
液（Ｎ２の場合にＭＥＳ３２．５ｍＭ、ＣａＣｌ₂４
ｍＭ、pH６．５）中の０〜２００μml^-1の数種の濃度の
試験化合物を含んでいた。

【００８９】反応を、７５または４０μＭの最終濃度と
なるまでＭＵＮを添加することによって開始した。３７
℃で１５分後、停止混合物（ＥｔＯＨ：０．５ＭＮａ
ＯＨ５：１）１５μl を反応容量５μl に加えて反応を
停止した。蛍光を励起３６５nm、発光４５０nmで読み、
適当なＭＵＮブランク（酵素含有せず）をその値から引
いた。

【００９０】Ｋ₅₀を log₁₀〔阻害剤〕に対する阻害率の
プロットから算定した。

【００９１】（ｂ）インフルエンザウイルス複製のイン
ビトロでの阻害インフルエンザＡ／シンガポール／１／５７（Ｈ２Ｎ
２）およびインフルエンザＢ／ビクトリア／１０２／８
５複製のインビトロにおける阻害をMadin Darbyイヌ腎
臓（ＭＤＣＫ）細胞中のウイルス性プラーク形成の減少
によって測定した。

【００９２】６穴組織培養プレート中で増殖された集密
ＭＤＣＫ細胞の単層に、約５０〜１００個のプラーク／
穴を与えるように希釈されたウイルス０．３mlを接種し
た。ウイルスを２μｇ／mlのＮ−トシル−１−フェニル
アラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシ
ン（Worthington Enzymes ）と試験化合物とを含有する
無血清最少必須培地（ＭＥＭ）中に希釈した。

【００９３】ウイルスを室温で１時間吸着し、次いで細
胞を所定の細胞培地、すなわち試験化合物４ml／ウェル
を含有するバージョン１（ＤＣＣＭ−１）／寒天オーバ
ーレイを上に載せた。ＤＣＣＭ−１は無血清完全細胞増
殖培地（Biological Industries）であり、これにはそ
れぞれ２μｇ／mlおよび０．００１％の最終濃度となる
までＴＰＣＫ処理トリプシンおよびＤＥＡＥ−デキスト
ランを加えた。寒天（５％）（Indubios）をプレートへ
の添加前に前記オーバーレイ中で１：１０に希釈した。

【００９４】オーバーレイを載せて、プレートを３７
℃、ＣＯ₂５％で３日間培養した。次いで、細胞を５％
グルタルアルデヒドで固定し、カルボールフクシンで染
色してウイルス性プラークを計数した。

【００９５】表１Ｉ₅₀プラーク検定（μｇ／ml）化合物例番号ＮＡ１（μｇ／ml）ＦｌｕＡＦｌｕＢ１１．３２．９３．０２０．６０．１＜０．１３４．２３．０ＮＴ４１．０３０．０２４．０５６．９１．７０．６

【００９６】例７医薬処方物鼻腔内処方物（ｉ）水溶液％ｗ／ｗ式（Ｉ）の化合物１０．００塩化ベンザルコニウム０．０４フェニルエチルアルコール０．４０精製水残部１００％ｗ／ｗ（ii）水性補助溶媒溶液％ｗ／ｗ式（Ｉ）の化合物１０．０塩化ベンザルコニウム０．０４ポリエチレングリコール４００１０．０プロピレングリコール３０．０精製水残部１００％ｗ／ｗ（iii)エアゾール処方物％ｗ／ｗ式（Ｉ）の化合物７．５レシチン０．４噴射剤１１２５．６噴射剤１２６６．５（iv）乾燥粉末処方物％ｗ／ｗ式（Ｉ）の化合物４０．０ラクトース６０．０これらの処方物は、通常の製薬方法によって有効成分と
賦形剤とを混合して調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ローレンス、マーク、フォン、イツシュタインオーストラリア連邦ビクトリア州、ノースコート、ジェンキンズ、ストリート、２／18 (72)発明者ウェン‐ヤン、ウオーストラリア連邦ビクトリア州、マウント、ウェイバリー、マンロ、ストリート、 34 (72)発明者ト、バン、ファンオーストラリア連邦ビクトリア州、カーネギー、グレンハントリー、ロード、1306 (72)発明者バジル、ダニーレックオーストラリア連邦ビクトリア州、ボックス、ヒル、リンドハースト、クレッセント、10 (72)発明者ベティー、ジンオーストラリア連邦ビクトリア州、マウント、ウェイバリー、マンロ、ストリート、 34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）で表わされる化合物およびその薬
学上許容される塩および薬学上許容される誘導体。【化１】〔式中、Ｒは水素または置換または非置換Ｃ_{1 〜6}アル
キルまたはアリールであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一であっても異なって
いてもよく、水素、置換または非置換Ｃ_{1 〜6}アルキ
ル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、置
換または非置換アリールまたはアラルキル、置換または
非置換アリールオキシまたはアラルキルオキシ、アミ
ノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ⁵、ＣＯ₂Ｒ
⁵またはＳＯ₂Ｒ⁵（式中、Ｒ⁵は水素または置換また
は非置換Ｃ₁ _〜6アルキルまたはアラルキルである）ま
たはＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同じであ
っても異なっていてもよく、水素または置換または非置
換Ｃ₁ _〜6アルキルまたはアラルキルである）であり、またはＲ³およびＲ⁴はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって飽和または不飽和単環式５〜７員環（場
合によって更なるヘテロ原子を含有してよい）を形成
し、またはＲ¹と、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つとは、
それらが結合しているＮ−Ｃ−Ｎ鎖と一緒になって飽和
または不飽和単環式５〜７員環（場合によって更なるヘ
テロ原子を含有してよい）を形成し、またはＲ²と、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つとは、
それらが結合しているＮ＝Ｃ−Ｎ鎖と一緒になって不飽
和単環式５〜７員環（場合によって更なるヘテロ原子を
含有してよい）を形成していてもよく、但し、Ｒ¹、Ｒ
²、Ｒ³およびＲ⁴の少なくとも１つは水素以外であ
る〕
【請求項２】Ｒが水素または置換または非置換Ｃ_{1 〜4}
アルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一で
あるか異なって、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル、アミノ、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルまた
はニトロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒがメチルまたはハロゲン置換メチルであ
る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴
の１つがＣ_{1 〜4}アルキル、アミノ、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロまたはＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルであ
り、他のものが水素である、請求項１ないし３のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり、Ｒ²
がＣ_{1 〜4}アルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロまたはＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルである、請求
項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ
（メチルイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒド
ロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−ノン−２−エノン酸；５−（アセチルアミノ）
−４−〔〔アミノ（アミノイミノ）メチル〕アミノ〕−
２，６−アンヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸；５−
（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ（ニトロイミノ）
メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，５−
トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２
−エノン酸；５−（アセチルアミノ）−４−〔〔アミノ
（ヒドロキシイミノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アン
ヒドロ−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−ノン−２−エノン酸；および５−（アセチ
ルアミノ）−４−〔〔アミノ（エトキシカルボニルイミ
ノ）メチル〕アミノ〕−２，６−アンヒドロ−３，４，
５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン
−２−エノン酸；およびそれらの薬学上許容される塩お
よび誘導体から選ばれる化合物。
【請求項７】医薬として使用される、請求項１ないし６
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】ウイルス感染症に罹患したヒトを含めた哺
乳動物の治療用薬物の製造のための、請求項１ないし７
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】請求項１ないし７のいずれか一項に記載の
式（Ｉ）の化合物および薬学上許容される担体を含んで
なる、医薬処方物。
【請求項１０】請求項１ないし７のいずれか一項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）：【化２】（式中、Ｒ⁵およびＲ¹は式（Ｉ）に定義の通りであ
る）の化合物を（Ａ）式（III)：【化３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）に定義の通り
であり、Ｌは脱離基である）の化合物と反応させ、また
は（Ｂ）Ｒが式（Ｉ）に定義の通りでありかつＲ¹がシ
アノである場合には、式Ｒ²ＮＨ₂の化合物と反応させ
ることからなる、方法。