JPS60132998A - アンスラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンスラサイクリン誘導体に関する。

更に詳しくは一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を　Ｒ２は水素原
子またはトリフルオロアセチル基を意味するか、または
Ｒ１は低級アルカノイルオキシ基を　Ｒ２はトリフルオ
ロアセチル基を意味する。ＴＨＰはチトラヒドロピラン
ー２−イル基を意味する。〕 で示されるアンスラサイクリン誘導体に関する。

ここで、低級アルカノイルオキシ基とは、例えば炭素数
１〜４のアルキル基を有するアルカノイルオキシ基であ
る。

アンスラサイクリン系抗生物質として、ダウノマイシン
（米国特奸・第３．６１６．２４２号明細書）及びアド
リアマイシン（米国特許第３．５９Ｃ１，０２８号明細
書）等が知られてお９、これらの化合物はかなり強力な
抗腫瘍活性を示すが、心臓毒性に代表される強い副作用
（ＣｌＰｒａｇａ等ＣｈａｎｃｅｒＴｒｅａｔ　、Ｒｅ
Ｐ、　６３　、８２７（１９７９）　）があり決して満
足出来る制癌剤ではない。その為、より強力でかつ、副
作用が軽減された安全性の高い化合物を見出すべく種々
の試みが行なわれている。

本発明もまた、より副作用の軽減された安全性の高い抗
腫瘍活性化合物を見出すことを目的としている。本発明
化合物［Ｉ）は抗腫瘍活性を有しており、安全性の高い
制癌剤として有用であると考えることができる。

本発明に係わる前記一般式（１〕で示される。アンスラ
サイクリン誘導体の製造法を以下に説明する。

〔製法１〕 一般式（Ｉ［］ 〔式中、Ｒ１１は水素原子または低級アルカノイルオキ
シ基を意味する。〕 で示される化合物を酸触媒の存在下で３゜４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピランと反応させることにより一般式（ＩＡ） 〔式中、Ｒ１１およびＴＨＰは前記と同じ意味を有する
。〕 で示される化合物とし、必要に応じてさらに加水分解反
応に付することにより前記一般式（１）で示される本発
明化合物を製造することができる。

すなわち、一般式（ＩＡ）で示される化合物において、
Ｒ１１で示される基が水素原子である場合には、この化
合物を加水分解反応に付することにより一般式（ＩＢ）
〔式中、ＴＨＰは・前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物を得ることができる。

また、一般式（ＩＡ）で示される化合物において、ｋ　
で示される基が低級アルカノイルオキシ基である場合に
は、 イ）低級アルカノイル基または 口）低級アルカノイル基およびトリフ ルオロアセチル基 を加水分解除去することにより一般式 ［） 〔式中、Ｒ２およびＴＨＰは前記と同 じ意味を有する。〕 で示される化合物を得ることができる。

以上〜のようにして前記一般式ＣＩ）で示される本発明
化合物を製造することができる。

一般式（ＩＩ）で示される化合物のテトラヒドロピラニ
ル化反応は、通常は溶媒中、０℃から室温の範囲で行わ
れ、酸触媒としては例えｉｆ　Ｐ　−）ルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機溶媒に可溶な酸が用いら
れる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ジメ
チＪレホルムアミド（ＤＭＦ　）、アセトニトリルなど
、またはそれらの混合溶媒が用いられる。

本反応では、４′−〇−テトラヒドロピラニル基の不斉
岸素に帰因する二種のジアステレオマーが得られるが、
これらはシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
または薄層クロマトグラフィー等の一般的手法により各
異性体に分離することができる。３′位のアミド結合を
加水分解して、式（Ｉｎ）で示される化合物または一般
式（ＩＣ）においてＲ２で示される基が水素原子である
化合物を得る反応は、含水溶媒中、無機塩基の存在下で
実施される。含水溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジオキサン、ＴＨＦ等のエ
ーテル類等の溶媒と奉との混合溶媒が用いられ、無機塩
基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸バリウム等のアルカリ金属炭酸塩が用いられる。本反
応は０℃付近で行うことが好ましい。

１４位のエステル基のみを選択的に加 水分解して、一般式（ＩＣ）においてＲ２で示される基
がトリフルオロアセ千ル基である化合物を得る反応は、
含水溶媒中、無機塩基の存在下で実施される。含水溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、 ＴＨＦ等のエーテル類等の溶媒と水との混合溶媒が用い
られ、無機塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムが
用いられる。

本反応はθ℃〜室温で行われる。

前記一般式（ＩＩ）で示される原料化合物のうち、ｋ　
で示される基が低級アルカノイルオキシ基である化合物
（後記一般式（Ｉ［Ｂ））は次のようにして製造するこ
とができる。すなわち、式（Ｉ［Ａ） で示される化合物を、１４位のブロムイヒ反応に付する
ことにより、一般式（ｍ）で示される化合物とし、次い
で一般式 （ ％式％（） 〔式中、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｍ はアルカリ金属原子を意味する。〕 で示されるアルカリ金属塩と反応させることにより一般
式Ｃ１１Ｂ） 〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味を有す る。〕 で示される原料化合物を製造することカイできる。

ここでＲ３，２Ｆ示される低級アルキル基は、前述のＲ
１における低級アルカノイルオキシ基のアルキル基部分
に対応する。

上述のブロム化反応およびアルカリ金 属塩との反応は、いずれも通常の方法に従って実施する
ことができる。

上記原料化合物（Ｉ［Ｂ）は、次の反応式で示す合成経
路に従って製造することもできる。

〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。〕また、前記一
般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＤで示
される化合物をグリコジル化することによって製造する
こともできる。

〔製法２〕 前記一般式（１）で示される本発明化合物のうち、ｋｌ
　で示される基が低級アルカノイルオキシ基である化合
物は、以下に示す第２の製法によって製造することもで
きる。

すなわち、前記一般式（ＩＩＩ）で示される臭素化合物
をテトラヒドロピラニル化することにより一般式〔■〕 〔式中、ＴＨＰは前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、次いでアシロキシ化することに
より一般式（ＩＤ） 〔式中、Ｒ３およびＴＨＰは前記と同じ意味を有する。

〕 で示される本発明化合物とすることができる。さらに必
要に応じて加水分解反応に付することにより、前記一般
式（ＩＣ）で示される本発明化合物を製造することがで
きる。

本製法においては、化、合物（Ｉ［［）のテトラシロキ
シ化反応は前記一般式（Ｉ［Ｉ］で示される化合物のア
シロキシ化と同様にして、さらにまた化合物（ＩＤ）の
加水分解反応は前記一般式［ＩＣ）で示される化合物を
得る方法と同様にして実施することができる。

−製法３］ 前記一般式ＣＩ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１
で示される基が水酸基である化合物（前記一般式（Ｉ　
Ｃ））は、以下に示す第３の製法によって製造すること
もできる。

すなわち、前記一般式〔■〕で示される化合物を加水分
解することにより一般式 （ＴＣ）で示される本発明化合物を製造することができ
る〇 加水分解反応では、化合物（Ｉ”）から化合物（ＩＣ：
ｌを得る場合と同様に反応条件を選択することにより、
１４位のみまたは１４位と３′位を同時に加水分解する
ことができる。

〔製法４〕 前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１
が水酸基であり、Ｒ２が水素原子である化合物は、以下
に示す第４の製法、によって製造することもできる。

すなわち、前記式（ＩｒＡ）で示される化合物を、常法
に従って３′位のアミド結合を加水分解し、さらに塩酸
塩化することにより式［１Ｘ） で示される化合物とし、次い÷１４位をブロム化した後
、４′位水酸基をテトラヒドロピラニル化することによ
り式（Ｘ） ｃ式中、ＴＨＰは前記と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、さらに加水分解反応１こ付する
ことにより式［■Ｅ］ 〔式中、ＴＨＰは前記と同じ意味を有する。〕 で示される本発明化合物を製造することができる。

本製法においては、１４位のブロム化反応、４′位水酸
基のテトラヒドロピラニル化反応および１４位の加水分
解反応は、いず　（れも前述の方法と同様にして実施す
ることができる。

前記一般式（Ｉ）であられされる本発明４？金物は、こ
れを制癌剤として用いるにあたり、例えは錠剤、カプセ
ル剤、液剤等の通常の剤型で経口的または非経口的に投
与することができる。このような剤型は、通常、の担体
、賦型剤、結合剤、安定剤などと本発明化合物を配合す
ることにより製造することができる。また注射剤として
用いる場合には緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加す
ることもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日あたり２０〜５０
０Ｉｌｖ、好ましくは３０〜２００ｒＩＩＩｉを１回ま
たは数回にわけて投与することができる。

以下に実施例を示し本発明をより具体的に説明する。

４−デメトキシ−Ｎ−）リフルオロアセトアミドダウノ
マイシン２００　”ｆを無水ＤＨＦ１８−に溶かし、３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３−及びＰ−トルエンス
ルホン酸５岬を加え、室温にて１８時間反応させた。

飽和重曹水１０−を加え、クロロホルムで抽出後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
、減圧上溶媒を留去して得られた赤色残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出溶媒　ベンゼン／酢酸工千ル
シ、口こて精製し、異性体１人（６４■）および異性体
１ｎ（５６ｑ）を得た。異性体１人および１Ｂはいずれ
も４−デメトキシ−４′−〇−テトラヒドロピラニルー
３′−Ｎ−トリフルオロアセトアミドダウノマイシンで
あることがプロトンＮＭＲより確認出来るが、この両孔
合物がそのカイラルセンターのメチンΦプロトンのケミ
カルシフトが異なっているので、４′−〇−ＴＨＰのカ
イラルセンターが絶対構造にとＳの関係にあるジアステ
レオアイソマーであることがわかる。

異性体−１人 ｍＰ８７−９０℃ Ｒｆ値：０．６８（シリカゲル薄層クロマト；ベンゼン
／酢酸エチル−２イ） 異性体−１Ｂ ｍＰ９１−９３℃ Ｒｆ値：Ｏ，６２（上記と同じ） 実施例１で得られた異性体１Ａ（７７ＴＩＩｇ）をメタ
ノール３−に溶解し、水冷下１０％炭酸カリウム水溶液
３−を加え同温度にて２日間反応させた。反応液に希塩
酸を加えＰＨ２〜３とした後飽和重曹水３０ｒｎｌを加
え、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去
して４−デメトキシ−４′−〇−テトラヒドロピラニル
ダウノマイシン（異性体２Ａ）４０■が油状物として得
られた。

また、実施例１で得た異性体１Ｂ（６４Ｔｑ）を同様に
反応、処理し、４−デメトキシＬ４′−〇−テトラヒド
ロピラニルダウノマイシン（異性体２Ｂ）３１”Ｐが油
状物として得られた。

異性体２人 Ｒｆ値：Ｏ，７３（シリカゲル薄層クロマト；クロロホ
ルム／メタノール−イ） １■１体ＪＬ色 Ｒｆ値：　０．６５　（上記と同じ） Ａヱ乙 ４−デメトキシ−１４−０−アセチル−３’−Ｎ−）リ
フルオロアセトアミドダウノマイシン１２０ｑを無水Ｄ
ＭＦ１２−怪こ溶力）し３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン１．５−及びＰ−トルエンスルホン酸８ｍ９を加え、
室温にて８時間反応させた。実施例１と同様に処理して
得られる赤色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（濃
色溶媒　ベンゼン／酢酸エチルイ）にて精製することに
より４−デメトキシ−１４−０−アセチル４７　０−テ
トラヒドロピラニル−３′−ＮＢ）を各々３０９および
３３■得た。

異性体３Ａ ｍＰ９０−９４℃ Ｒｆ値：　０．４７　（シリカゲル薄層クロマト；ベン
ゼン／酢酸工千Ｊ”ｆｉ） 異性体３Ｂ ｍＰ８Ｂ−９１℃ ＲＥ値：０．３３（上記と同じ） 実施例３で得られた異性体３Ａおよび３Ｂをそれぞれ実
施例２と同様に処理して４−デメトキシ−４′−〇−テ
トラヒドロピラニルアドリアマイシンの二つのジアステ
レオ与−（異性体４Ａおよび４Ｂ）をいずれも油状物と
して各々１５■および１６■得た。

異性体４Ａ Ｒｆ値：　０．８６　（シリカゲル薄層クロマト；クロ
ロホルム／メタノールーイ） 異性体４Ｂ Ｒｆ値：　０．７４　（上記と同じ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基を、Ｒ２はズ：素
   原子またはトリフルオロアセチル基を意味するか、また
   はＲ１は低級アルカノイルオキシ基を　Ｒ２はトリフル
   オロアセチル基を意味する。ＴＨＰはテトラヒドロビラ
   ン−２−イル基を意味する。〕 で示されるアンスラサイクリン誘導体。