WO1997005091A1 - Derives d'acide naphtyloxyacetique et medicaments integrant ces derives comme principes actifs - Google Patents

Derives d'acide naphtyloxyacetique et medicaments integrant ces derives comme principes actifs Download PDF

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    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • R 1A is —COOR 4A (wherein R 4A represents a hydrogen atom or a c 1-4 alkyl group); — CONR 5A R 6A (wherein R 5A and
  • f B represents an integer of 1 to 3
  • JP-A-61-267532 discloses a compound represented by the general formula (D)
  • R 1D represents hydrogen or methyl
  • R4D represents OR 2D or N (R2D) 2 , n D represents 0 or 1,
  • G is one SO— or one SO 2— group
  • M is sQ or one
  • Bu 4 NBr represents tetrabutylammonium bromide
  • Rd represents 1) an acetyl group or a hydrogen atom when G 3 is —S—, 2) G 3 represents —0— and one NR 4a — (R 4a represents a C 1-4 alkyl group) ) Represents a hydrogen atom, and 3) represents a protecting group for an amino group as described above when G 3 is one NH—.
  • CH0 cells expressing the prostanoid receptor subtype (mouse EP3 ⁇ ) were prepared.
  • a membrane preparation was used.
  • PGE 2 leads to hyperdiuresis, hyperglycemia, uterine contraction, gastrointestinal motility, gastric acid secretion inhibitory action, and blood pressure lowering action, as described above.
  • PGE 2 agonists are useful as diuretics, antidiabetic agents, abortion agents, laxatives, antiulcer agents, anti-gastritis agents, and antihypertensive agents.
  • Dihydropyran (5.76 g) was added dropwise at room temperature to a solution of the compound (10 g) prepared in Reference Example 7 in methylene chloride (100 ml), and then p-tosylic acid (catalytic amount) was added, followed by stirring at room temperature overnight. did. Triethylamine (2 drops) was added to the reaction mixture and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (12.9 g) having the following physical data.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed on the compound produced in Example 1 (3) to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed on the compound produced in Example 2 (3) to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was performed on the compound produced in Example 2 (5) to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • This tosyl compound was dissolved in acetone (25 ml), and sodium azide (2.8 g) and tetrabutylammonium bromide (400 mg) were added. After the solution was refluxed overnight, further sodium azide (2.8 g) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off, and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated water, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound having the following physical data. 5.38 g) were obtained.

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Description

ナフチルォキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
技術分野
本発明はナフチルォキシ酢酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、
( 1 ) 一般式 （ I ) 明
Figure imgf000003_0001
書
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるナフチル ォキシ酢酸誘導体、 その非毒性塩、 その酸付加塩またはそれらの水和物、 および
( 2 ) それらを有効成分として含有する医薬組成物 （プロスタグランジン E 2 (以下、 P G E 2と略記する。 ） 拮抗または作動剤） に関する。
背景技術
P G E 2は、 ァラキドン酸カスケ一ドの中の代謝産物として知られてお り、 また最近の分子生物学的手法の発展により、 以下に示すような 3 の P G E 2受容体の存在が明らかになつており、 各受容体と生物活性の発現 との関連も次第に明らかにされつつある。 例えば、 E P i受容体は消化管 や気管支などの平滑筋の収縮を引き起こし、 また神経伝達物質の遊離を促 進する。 E P 2受容体の代表的な作用は気管支や回腸などの平滑筋の弛緩 であり、 血管平滑筋の弛緩によ り血管を拡張し血圧を低下させる。 E P 3受容体の作用としては、 子宮筋収縮、 胃酸分泌の抑制、 腎臓における ッシンによる水、 イオンの再吸収の阻害、 脂肪組織での脂肪分解 抑制、 神経伝達物質の遊離阻害、 肝細胞でのグルカゴンによる糖分解など が知られている。 さらにごく最近になって 4番目の受容体の存在が示唆さ れている （生化学 3,218-231,(1994) 参照) 。
従って、 PGE 2の受容体に拮抗することは、 それらの作用を抑制する ことになるため、 利尿抑制、 高脂血症抑制、 血糖降下抑制、 子宮収縮抑制、 鎮痛、 消化管の運動抑制、 誘眠の作用につながることになる。 このため、 PGE 2の受容体の拮抗剤は、 高脂血症抑制剤、 流産の防止、 鎮痛剤、 抗 下痢剤、 入眠剤として有用であると考えられる。
また PGE 2の受容体に作動することは、 それらの作用を促進すること となり、 利尿亢進、 高脂血症亢進、 血糖降下亢進、 子宮収縮、 消化管の運 動亢進、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用につながる。 このため、 P G E 2の受容体の作動剤は、 利尿剤、 糖尿病剤、 中絶剤、 下剤、 抗潰瘍剤、 抗胃炎剤、 血圧降下剤として有用であると考えられる。
このような背景のもと、 PGE 2の受容体に作動または拮抗する化合物 が多提案されている。
例えば、 ヨーロッパ公開 0657422号明細書には、 一般式 （A)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1Aは— COOR 4A (基中、 R 4Aは水素原子または c 1〜4 アルキル基を表わす。 ） 、 — CONR 5A R 6A (基中、 R 5Aおよび
R 6Aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基または水酸基 が 1個置換している C 1〜4アルキル基を表わす。 ） または一 CH2 OH を表わし、
Figure imgf000005_0001
(基中、 A Aは単結合または C 1〜4アルキレン基を表わす。 ） または
Figure imgf000005_0002
(基中、 A Aは式
(CH2)mA ~ H一 Η2)πΑ ~
(基中、 mAは 0、 1、 2、 3または 4を表わし、 nAは 0、 1、 2、 3 または 4を表わし、 かつ mA+nAは 2、 3または 4を表わす。 ） で示さ れる基を表わし、
B Aは一NR 3A S02—または一S02NR3A— (基中、 R 3Aは水素 原子、 C 1〜4アルキル基または一 CH2 COOR7A (基中、 R 7Aは水 素原子または R4aA (基中、 R4aAは C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を 表わす。 ) を表わし、
R 2Aは (り c 1〜6アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 2〜6ァ ルキニル基、
(ii) l、 2または 3個のフエニル基、 C 4〜 7シクロアルキル基、 あるい はじ 1〜 4アルキル基、 C 1〜 4アルコキシ基またはハロゲン原子から選 ばれる 1、 2または 3個の置換基で置換されたフエニル基によって置換さ れている C 1〜6アルキル基、 C 2〜6アルケニル基または C 2〜6アル キニル基、 または
(iii)ナフチル基を表わし、 中、
Figure imgf000006_0001
は、 単結合または二重結合を表わす。 ] で示される化合物またはそれらの 非毒性塩が P G E 2拮抗または作動剤として有用である旨開示されている c また、 薬効は異なるが、 ヨーロッパ公開 0578847号 （対応日本出 願：特開平 6— 25074号） 明細書には、 一般式 （B)
(式中 、
,
Figure imgf000006_0002
ABは （i) または
(ii: を表わし、
Figure imgf000006_0003
R IBは水素原子または C 1〜4のアルキル基を表わし、
R 2Bは水素原子、 c 1〜6のアルキル基またはフヱニル基を表わし、
R 3Bは① c 1〜 15のアルキル基、
(ii) l個または 2個のベンゼン環、 C 4〜 7のシクロアルカン環、 窒素原子 1個を含む 4〜 7員単環で置換されている C 1〜 8のアルキル基、
(iii) C 10〜 15の縮合 3環を表わし、
e Bは 3〜 5の整数を表わし、
f Bは 1〜3の整数を表わし、
p Bは 0または 1〜 4の整数を表わし、
q Bは 0、 1または 2を表わし、
s Bは 0または 1〜3の整数を表わす。
ただし、
BB― > が (iii)または (iv)を表わす場合には、 一'（CH2) PB—およぴ-CH— (C H 2 ) sB一は環上の aまたは bの位置に結合するものとし、 R 3Bの環は、
1個から 3個の C 1〜 4のアルキル基、 C l〜4のアルコキシ基、 ノヽロゲ ン原子、 二トロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよいものと する。 ）
で示される化合物が、 PG I 2受容体ァゴニスト作用を有していることが 開示されている。
さらに、 特開昭 61 - 267532号明細書には、 一般式 （D)
Ar ID一 XD一 A r D— Z D一 (R D) nD, (D)
(式中、 A r IDは、 窒素、 硫黄、 酸素異項環または芳香族環を表わし、 A r Dは、 フヱニルまたは窒素、 硫黄、 酸素異項環を表わし、
八1" 0ぉょび八 IDは、 水素、 メチル、 低級アルキル、 ァリール、 ァラ ルキル、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ、 CF3、 カルボキシ、 アル キルカルボキシ、 ァリールカルボキシ、 アルキルカルボアルコキシ、 アル カノィル、 ホルミル、 ォキソ、 二トリ口、 ァミノ、 アミノアルキル、 アル キルァミン、 カルボキシアミ ド、 ァリ一ルォキシ、 ニトロ、 スルホニル、 スルホンアミ ド、 チォ、 アルキルチオ、 ヒドロキシアルキル、 またはォキ シアルキル力ルボキシによって完全に置換または不完全に置換されていて もよく、
X Dは、 一 0 (CHR ID) ―、 — S (0) nD" (CHR ID) nD—、 — NR lD (CHR ID) nD—アルキレン （主鎖中は 2つまでの炭素原子で、 全体と して 4つまでの炭素原子を有する。 ） 、 一 C (R ID) =c (R 1D) ―、 一 C≡ C一、 一 C O - (C HR ID) ND'―、 一 C H (O H ) ( C H R !D) ND―、 — C H = N―、 — C O - 0 -、 一 CO— S―、 一 CONR ID—を表わし、
Z Dは、 主鎖中は 10までの炭素原子で、 全体として 1 2までの炭素原 子および 0〜 2つの二重結合を有するアルキレンを表わし、 該アルキレン は、 酸素、 硫黄またはァミノ窒素原子を介して A r D に連結されていて もよく、 n D'が 2以上のときには R D置換基の丄つは、 アルキレン鎖 Z Dのオメガ炭素上のハロゲンであってもよく、
n D'= lのときには、 RDは、 =0、 0R3D、 S R 3D、 N (R 2D) 2、 R IDおよび一 COR 4Dよりなる群から選択される Z Dの炭素原子の 1 つに連結されている置換基を表わし、
n D'が 2以上のときには、 RDの 1つは前記の定義のとおりであり、 そ の他の RDは、 =0、 OR 3D、 SR3D、 (R 2D) 2、 — C0R4D、 ラクトンおよびハロゲンよりなる群から選択される、 Z Dの炭素原子の 1つに連結されている置換基を表わし、
R 1Dは、 水素またはメチルを表わし、
R2Dは、 水素、 低級アルキル、 ァリール、 ァラルキルを表わし、 R3Dは、 水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 ァリール、 ァラルキ ルまたは置換ァリール （ただし、 置換基は、 ハロゲン、 低級アルキルまた は低級アルコキシである。 ） を表わし、
R4Dは、 OR 2Dまたは N (R2D) 2を表わし、 n Dは、 0または 1を表わし、
nD'は、 1〜7を表わし、
n D"は、 0、 1または 2を表わす。 ） で示される化合物が、 リポキシゲ ナゼ阻害による抗炎症または抗アレルギー作用を有していることが開示さ れている。
またナフトール型の化合物として （E) 米国特許番号 4327022号 において、 強心剤、 抗菌剤として有用であること、 （F) 特開昭 50- 8 935 2号において、 鎮痛、 消炎、 解熱剤として有用であること、 また (G) 米国特許番号 3930672号において、 コピー用紙関連の化合物 の原料として有用であることが開示されている。
発明の開示
[発明の目的]
本発明者らは、 新規な骨格を有する P GE 2拮抗剤または作動剤を見出 すべく鋭意研究を重ねた結果、 側鎖中にチォェ一テル、 スルフィニル、 ス ルフォニル、 エーテル、 アミンを導入したナフチルォキシ酢酸誘導体 （後 記一般式 （I) の化合物） が PGE 2拮抗剤または作動剤として有用であ ること、 とりわけ EP 3受容体に対し強力に結合することを見出し、 本発 明を完成した。
[従来技術との比較]
従来技術で述べた一般式 （A) で示される化合物は、 基本構造としてそ の側鎖中に、 一 NR3A S02—基または— S02NR3A一基 （基中、 す ベての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） を有していることを特徴として いるが、 本発明化合物では、 相当する部分がチォェ一テル、 スルフィニル、 スルフォニル、 エーテル、 ァミンであることを特徴としている。
また一般式 (B) で示される化合物は、 PG I 2受容体ァゴニスト作用 を有していること、 また一般式 （D) で示される化合物は、 抗炎症または 抗アレルギー作用を有していること、 また （E) 、 (F) 、 (G) の各特 許明細書に記載されたナフトール型の化合物は、 それぞれ （1) 強心剤お よび抗菌剤、 （2) 鎮痛、 消炎および解熱剤および （3) コピー用紙関連 の化合物の原料として有用であることを特徴としているが、 本発明化合物 は、 PGE 2拮抗または作動剤として有用であることを特徴としている。 すなわち、 本発明は、
) 一般式 (I)
Figure imgf000010_0001
[式中、 Aは、
(i) 水素原子、
(ii) 一 （C 1〜4アルキレン） 一 COOR 1基 （基中、 R 1は水素原 子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) 、
(iii) - (C 1〜4アルキレン） 一 CONR2 R 3基 （基中、 R2および R 3 は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、
(iv) 一 （C l〜4アルキレン） 一 OH基、
(V) 一 （C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基、 または
(vi) - (C l〜4アルキレン） 一 CN基を表わし、
Eは、 (i) 単結合、 または
(ii) C 1〜 6アルキレン基を表わし、
Gは、 一 S―、 一 SO—、 一 SO2—、 一 0—、 または一 NR4—基 (基中、
R 4は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
ま、
(i) C l〜6アルキレン基、
(ii) 一 (CH2) m-CH = CH- (CH2) n—基 （基中、 mは 0また は 1〜3の整数、 nは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） 、 または
(iii) - (CH2) χ-GH (OH) 一 (CH2) y—基 （基中、 xは 1〜
3の整数、 yは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、
Mは、
-Ό , -S-Q , --Q， -N-0 ,
Figure imgf000011_0001
(M基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜 4アルキル基、 C 1〜 4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよレ。 ) を表わし、 中、
Figure imgf000011_0002
は単結合または二重結合を表わす。
ただし、
(1) Gが一 SO—または一 SO 2—基の場合、 Mは s-Q または 一
Figure imgf000012_0001
(M基中の各フエ二ル基は 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わさず、
(2) L中の mが 0の場合、 Gは一 SO—または一 SO 2—基を表わし、
(3) L中の nが 0の場合、 Mは
-0 または
Figure imgf000012_0002
(M基中の各フエ二ル基は 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、
(4) L中の Vが 0の場合、 Mは
Figure imgf000012_0003
(M基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、
(5) Aが水素原子の場合、 Lは一 （CH 2) m— CH = CH_ (C H 2) n—基 （基中、 mおよび nは前記と同じ意味を表わす。 ) 、 または ― (CH 2) x— CH (0H) ― (CH 2) y—基 （基中、 xおよび yは前 記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
(6) A中のテトラゾリル基は
Figure imgf000013_0001
を表わす。 ]
で示されるナフチルォキシ酢酸誘導体およびその非毒性塩または酸付加塩 またはそれらの水和物、
2) Aがー （Cl〜4アルキレン） 一 COOR 1基 （基中、 R 1は、 前 記 1と同じ意味を表わす。 ） である前記 1記載の化合物、
3) Aが一 （C l〜4アルキレン） 一 CONR2R3基 （基中、 R2お よび R3は、 前記 1と同じ意味を表わす。 ） ·、 一 （C l〜4アルキレン） — OH基、 一 （C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基または一 （C l〜 4アルキレン） 一CN基である前記 1記載の化合物、
4 ) Aが水素である前記 1記載の化合物、
5) しが— （CH 2) m-CH = CH- (CH 2) n—基 （基中、 mおよ び nは前記 1と同じ意味を表わす。 ） または一 （CH 2) x— CH (0 H) — （CH 2) v—基 （基中、 Xおよび yは前記 1と同じ意味を表わ す。 ） である前記 1ないし 4のいずれかに記載の化合物、
6) Gがー S—、 一 SO—または一 SO 2—である前記 5記載の化合物、
7) Gが— 0—である前記 5記載の化合物、
8) Gが— NR4—基 （基中、 R 4は前記 1と同じ意味を表わす。 ） で ある前記 5記載の化合物、
9 ) 化合物が
(1) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] —3— フエノキシ一2 RS—プロパノール、
(2) 1 - [2 - (5—ヒドロキシー 1—ナフチル） ェチルスルフィ二 ル] — 3—フエノキシ一2 RS—プロパノール、
(3) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） ェチルスルフォ二 ル] — 3—フエノキシ一 2 R S—プロパノール、 (4) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— フエノキシ一 2 R—プロパノール、
(5) 1— [2— （5—ヒドロキシー 1—ナフチル） ェチルチオ] —3— フエノキシ一2 S—プロパノール、
(6) 1一 （5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） メチルチオ一 3—フエノキ シー 2 R S—ブロパノール、
(7) 1一 （5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） メチルスルフィ二ルー 3— フエノキシ一2 RS—プロパノール、
(8) 1一 （5—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） メチルスルフォ二ルー 3— フエノキシ一 2 R S—プロパノール、
(9) 2 - [3 - (5—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） プロピルチオ] — 1 —フエニル一 1 RS—エタノール、
(10) 2 - [3 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） プロピルスルフィニ ル] 一 1—フエニル一 1 RS—エタノール、
(11) 2 - [3 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） プロピルスルフォニ ル] — 1—フエ二ルー 1 R S—エタノール、
(12) 1— (5—ヒ ドロキシー 1—ナフチル） チォ一 3—フエノキシ一2 R S—プロパノール、
(13) 1— (5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） スルフィニル一3—フエノ キシ一 2 RS—プロパノール、
(14) 1— (5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） スルフォニルー 3—フエノ キシー 2 R S—プロパノール、
(15) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） ェチルチオ] —3— (4一クロロフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール、
(16) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] ー3—
(4ーメチルフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール、
(17) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） ェチルチオ] —3— (4ーメ トキシフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール、
(18) 1— [2— （5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） ェチルチオ] 一 3— ジフエ二ルメ トキシー 2 R S—プロパノール、
(19) 1— [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3—
[1一フエ二ルー 1— (4一クロ口フエニル） メ トキシ] 一 2 RS—プロ パノ一ル、
(20) 1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— フエ二ルチオ一 2 R S—プロパノール、
(21) 1一 （5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） メチルチオ一 3—ジフエ二 ルメ トキシ一 2 R S—プロパノール、
(22) 1— (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） メチルチオ一 3— [1ーフ ェニル一 1一 （4一クロ口フエニル） メ トキシ] 一 2 RS—プロパノール,
(23) 2— I 5 - [2— (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシブロピル チォ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ 1 酢酸 ' メチルエステル、
(24) 2 - |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル スルフィニル） ェチル] — 1—ナフチルォキシ i 酢酸 . メチルエステル、
(25) 2 - 15 - [2— （2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル スルフォニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 ' メチルエステル、
(26) 2 - |5 - [2 - (2 R—ヒドロキシー3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸 ' メチルエステル、 ·
(27) 2 - |5 - [2 - (2 S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ i 酢酸 ' メチルエステル、
(28) 2 - [5 - (2 R S—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） メチル一 1—ナフチルォキシ] 酢酸 . メチルエステル、
(29) 2 - [5 - (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） メチル一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 ' メチルエステル、
(30) 2 - [5— （2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） メチルー i一ナフチルォキシ] 醉酸 . メチルエステル、
(31) 2 - |5 - [3 - (2 R S—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチルチ ォ） プロピル] — 1一ナフチルォキシ t 酢酸 ' メチルエステル、
(32) 2 - I 5 - [3— (2 R S—ヒドロキシ一 2—フエ二ルェチルスル フィニル） プロピル] — 1—ナフチルォキシ } 酢酸 ' メチルエステル、
(33) 2— |5— [3 - (2 RS—ヒ ドロキシ一 2—フエ二ルェチルスル フォニル） プロピル] — 1—ナフチルォキシ } 酢酸 ' メチルエステル、
(34) 2— [5— (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 ' メチルエステル、
(35) 2 - [5 - (2 R S—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） — 1一ナフチルォキシ] 酢酸 ' メチルエステル、
(36) 2 - [5— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） —丄—ナフチルォキシ] 酢酸 . メチルエステル、
(37) 2 - [5 - (3—スチリルスルフォニルプロピル） 一 1—ナフチル ォキシ] 酢酸 . メチルエステル、
(38) 2— [5— (3—スチリルスルフィニルプロピル） 一 1一ナフチル ォキシ] 酢酸 · メチルエステル、
(39) 2 - |5 - [2— （2 RS—ヒ ドロキシー 3— (4—クロ口フエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ I 酢酸 . メチルエス テル、
(40) 2 - 15 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3— (4—メチルフエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸 . メチルエス テル、
(41) 2 - |5 - [2 - (21^3—ヒ ドロキシー3— (4—メ トキシフエ ノキシ） プロピルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ！ 酢酸 . メチルェ ステル、
(42) 2— I 5 - [2 - (2 R S—ヒ ドロキシー 3—ジフエニルメ トキシ プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ } 酢酸 ' メチルエステル、 (43) 2— |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3— (1—フエ二ルー 1 - (4—クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフ チルォキシ I 酢酸 . メチルエステル、
(44) 2— |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエ二ルチオプロピ ルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ I 齚酸 . メチルエステル、
(45) 2— [5— (2 R S—ヒドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシプロピ ルチオ） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸 . メチルエステル、
(46) 2 - 15— [2 R S—ヒドロキシ一 3— (1—フエ二ルー 1— (4 —クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチル一 1一ナフチルォキ シ 1 酢酸 · メチルエステル、
(47) 2— |5 - [2— (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] 一丄—ナフチルォキシ 1 酢酸、
(48) 2— 15— [2— (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル スルフィニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸、
(49) 2 - |5 - [2— （2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル スルフォニル） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ I 酢酸、
(50) 2 - 15 - [2 - (2 R—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ I 酢酸、
(51) 2 - |5 - [2 - (2 S—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ } 酢酸、
(52) 2 - [5 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸、
(53) 2— [5— (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸、
(54) 2 - [5 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） メチル一 1一ナフチルォキシ] 齚酸、 (55) 2— |5 - [3— (2 R S—ヒドロキシ一 2—フエニルェチルチ ォ） プロピル] 一 1—ナフチルォキシ 1 齚酸、
(56) 2 - [5— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸、
(57) 2 - [5 - (2 RS—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） —丄一ナフチルォキシ] 酢酸、
(58) 2 - [5— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） 一 1一ナフチルォキシ] 醉酸、
(59) 2 - [5 - (3—スチリルスルフィニルプロピル） 一 1—ナフチル ォキシ] 酢酸、
(60) 2— [5— (3—スチリルスルフォニルプロピル） 一 1—ナフチル ォキシ] 酢酸、
(61) 2 - |5 - [2— （2 R S—ヒドロキシ一 3— (4—クロ口フエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ } 齚酸、
(62) 2 - |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3— （4—メチルフエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ I 酢酸、
(63) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3— （4ーメ トキシフエ ノキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ 1 酢酸、
(64) 2 - 15— [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3—ジフエ二ルメ トキシ プロピルチオ） ェチル] —1一ナフチルォキシ i 酢酸、
(65) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピ ルチオ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ } 齚酸、
(66) 2 - [5 - (2 R S—ヒ ドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシプロピ ルチオ） メチル一 1—ナフチルォキシ] 酢酸、
(67) 1—シァノメ トキシ一 5— [2 - (2 RS—ヒ ドロキシー 3—フエ ノキシプロピルチオ） ェチル] ナフタレン、
(68) 1—シァノメ トキシー 5— {2 - [2 RS—ヒ ドロキシー 3— (4 —クロロフエノキシ） プロピルチオ] ェチル 1 ナフタレン、
(69) 1ーシァノメ トキシ一 5— |2 - [2 R S—ヒドロキシ一 3— （4 ーメチルフエノキシ） ブロピルチオ] ェチル 1 ナフタレン、
(70) 1—シァノメ トキシ一 5— |2 - [2 RS—ヒドロキシー 3— （4 ーメ トキシフエノキシ） プロピルチオ] ェチル I ナフタレン、
(71) 1ーシァノメ トキシー 5— [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—ジフ ェニルメ トキシプロピルチオ） ェチル】 ナフタレン、
(72) 1—シァノメ トキシー 5— [2 - (2 R S—ヒドロキシー3—フエ 二ルチオプロピルチオ） ェチル] ナフタレン、
(73) 1—シァノメ トキシ一 5— [ (2 RS—ヒドロキシ一 3—ジフエ二 ルメ トキシ） プロピルチオメチル] ナフタレン、
(74) 2 - 15— [2 - (2 R S—ヒ ドロキシ一 3— （1一フエニル一 1 一 （4—クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフ チルォキシ I エタノール、
(75) 2 - |5 - [2— (2 RS—ヒ ドロキシ一 3—フエニルァミノプロ ピルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ 1 エタノール、
(76) 1— (テトラゾルー 5—ィルメ トキシ） 一 5— |2 - [2 RS—ヒ ドロキシー 3— （4—メ トキシフエノキシ） プロピルチオ] ェチル 1 ナフ タレン、
(77) N—メチル一 15— [2 RS—ヒドロキシ一 3— (1—フエニル一 1一 （4—クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチル一 1—ナフ チルォキシ ί 酢酸アミ ド、
(78) 1 - |2 - [5—ヒドロキシ一 1一 （1， 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフチル） ] ェチルチオ 1 — 3—フエノキシ一 2 R S—プロパノール、 (79) 2 - |5— [2 - ( 2 R S—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] — 1— (5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフチルォキ シ） 1 酢酸 · メチルエステル、 (80) 2 - 15 - [2 - (2 RS—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] — 1— (5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフチルォキ シ） } 酢酸または
(81) 1ーシァノメ トキシ一 5— [2 - (2 R S—ヒドロキシー 3—フエ ノキシプロピルチオ） ェチル] 一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフタレ ンである前記 6記載の化合物、
1 0 ) 化合物が
(1) 1— [2— （5—ヒドロキシー 1—ナフチル） エトキシ] 一 3—フ エノキシ一 2 R S—プロパノール、
(2) 2— 15— [2— (2 RS—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロポキ シ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ } 酢酸 . メチルエステルまたは
(3) 2 - 15 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロポキ シ） ェチル] _ ι—ナフチルォキシ I 酢酸 である前記 7記載の化合物、
1 1) 化合物が
(1) 1 - [2 - (5—ヒドロキシー 1—ナフチル） ェチルァミノ] —3 一フエノキシ一2 RS—プロパノールまたは
(2) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル ァミノ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ i酢酸
である前記 8記載の化合物、
1 2) 前記 1に記載の一般式 （I ) で示されるナフチルォキシ酢酸誘導 体、 その非毒性塩、 酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分として含有 する医薬組成物、 および
1 3) 前記 1に記載の一般式 （I ) で示されるナフチルォキシ酢酸誘導 体、 その非毒性塩、 酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分として含有 する医薬組成物 （プロスタグランジン E2拮抗剤または作動剤） を提供す るものである。 発明の詳細な説明
一般式 ( I ) 中、 R 1、 R 2、 R 3および R 4によって表わされる c 1 〜 4アルキル基、 または M中の、 フエニル基の置換基としての C 1〜4ァ ルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびこれらの異性体 基を意味する。
一般式 （I ) 中、 A中の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 ェチレ ン、 トリメチレン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体基を意味する。 一般式 （I ) 中、 Eおよび Lが表わす C 1〜6アルキレン基とは、 メチ レン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキ サメチレンおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式 （ I ) 中、 M中の C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 ブトキシおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式 （I ) 中、 M中のハロゲン原子とは、 塩素、 臭素、 フッ素または ヨウ素を意味する。
一般式 （I ) 中、 一 0— Aで表わされる側鎖の結合位置は 1〜 4位のど こでもよいが、 好ましくは 1位である。
一般式 （I ) 中、 一 E— G— L— Mで表わされる側鎖の位置は 5〜8位 のどこでもよいが、 好ましくは 5位もしくは 6位である。
本発明化合物においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包 含する。 例えば、 アルキル基、 アルキレン基おょぴァルケ二レン基には直 鎖のもの、 分枝鎖のものが含まれ、 アルケニレン基中の二重結合は、 E、 Zおよび E Z混合物であるものを含む。 また、 分枝鎖のアルキル基が存在 する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。 またス ルフィニル基の存在により生ずる異性体も含まれる。
[塩]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変 換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カル シゥム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有 機ァミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァ ミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等） の塩が挙げられる。 [酸付加塩]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加 塩に変換される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付 加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフロォ口酢酸塩、 乳酸 塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安 息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコ ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 [好ましい化合物]
一般式 （I) で示される本発明化合物中、 好ましいものは、
しが一 （CH 2) m-CH = CH- (CH 2) n— (m， nは前記と同じ意 味を表わす。 ） または、 一 （CH 2) x— CH (OH) ― (CH 2) y-
(X, yは前記と同じ意味を表わす。 ） を表わす化合物、 より好ましくは Lが一 CH = CH—または一 （CH 2) — CH (OH) — CH 2—を表わ す化合物である。
具体的には、 以下に示す化合物群が挙げられる。 -般式 (IA)
Figure imgf000023_0001
で示される化合物、 一般式 (IB)
Figure imgf000023_0002
で示される化合物、
-般式 (IC)
Figure imgf000023_0003
で示される化合物、 一般式 (ID)
Figure imgf000023_0004
で示される化合物、
-般式 (IE)
Figure imgf000024_0001
で示される化合物、 一般式 (IF)
Figure imgf000024_0002
で示される化合物、
-般式 (IG)
)
Figure imgf000024_0003
で示される化合物、 一般式 (IH)
Figure imgf000024_0004
で示される化合物、
-般式 (IJ) (IJ)
Figure imgf000025_0001
で示される化合物、
-般式 (IK)
Figure imgf000025_0002
で示される化合物、
-般式 (IL)
Figure imgf000025_0003
0、 OOH
で示される化合物、 一般式 (IM)
)
Figure imgf000025_0004
で示される化合物、
—般式 (IN)
Figure imgf000026_0001
で示される化合物、 および 一般式 (10)
Figure imgf000026_0002
で示される化合物。 一般式 (IA)、 (IB), (IC)、 (ID), (IE), (IF), (IG)、 （ffl)、 （IJ)、 (IK), (IL)、 (IM)、 （IN)および (10)中の、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 特に好ましい化合物としては、 実施例に記載した化合物、 および以下に 示す化合物が挙げられる。
Z
Figure imgf000027_0001
一 OS - 9
ε
z
Figure imgf000027_0002
Θ ON
Figure imgf000027_0003
eC8lO/96df/13d I60S0/Z.6 OAV 表 2
Figure imgf000028_0001
O^COOH
No. G M
S CF
Figure imgf000028_0002
4 SO— -0 Me
Figure imgf000028_0003
LZ 一 HN一
©Ι ΙΟ-^^-Ο- 'OS - 6
8
9
Figure imgf000029_0001
一 OS - 9
9Ι Ι— ^^-O- 一 OS—
Figure imgf000029_0002
ΙΛΙ 0 •ON
HOOO' 、0
Figure imgf000029_0003
ε
ee8lO/96df/I3d 160S0/L6 OAV 83
-HN- 01.
θ|ΙΟ-^-0- -2OS- 6 一2 OS - 8 一2 OS- 一 OS一 9
Figure imgf000030_0001
一 OS— 9
9ΙΛΙ -O-o- 一 OS—
一 S一 ε 一 S- Ζ
Figure imgf000030_0002
一 S一
Ι Ι 0 •ON
Figure imgf000030_0003
£€8I0/96dT/IDd 160S0/ム 6 OAV 6Z
ー 一 HN- 01
9|ΛΙ0-^-0- OS- 6
Figure imgf000031_0001
Ι Ι Θ ON
HOOOへ O
Figure imgf000031_0002
ee8I0/96df/X3J I60S0/.6 OAV
Figure imgf000032_0001
8lo/9fcvl:£ £66 OAV
Figure imgf000033_0001
ト
00
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
θ| |
-o- 一 OS— 0V
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Ι Ι Θ ΌΝ
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Ζ ΐ
€e8I0/96df/IDd I60S0/.6 OAV 表 13
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No. G M
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2 一 S一
3 一 S—
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4 一 SO— .0 -Me
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ee8I0/96df/XDd I60S0/L6 O [本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 一般式 (1-1) )
Figure imgf000041_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される本発明化合物は、 以下の （a) 〜 （b) の方法によって製造す ることができる。
(a) 一般式 (1-1)で示される本発明化合物の内、 Lがー （CH2) χ-CH (OH) 一 （CH 2) y—または C 1〜6アルキレン基で表わされる化合 物、 すなわち一般式
Figure imgf000041_0002
(式中、 L aは一 （CH 2) x— CH (0H) - (CH 2) y—または C 1 〜 6アルキレン基を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示 される化合物は、 一般式 (II-a)
Figure imgf000041_0003
(式中、 L aaは一 （CH2) x— CH (ORaa) ― (CH2) y—基 （基中、
R ^ は酸性条件下で脱保護可能な保護基を表わす。 例えば、 テトラヒ ド ロビラニル基等が挙げられる。 ） または C 1〜6アルキレン基を表わし、 R aは酸性条件下もしくはアル力リ性条件下で脱保護可能な保護基を表わ す。 例えば、 メ トキシメチル基もしくはェチルカルボネート基等が挙げら れる。 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 一般式 (I-la)中の Gも しくは M基中の窒素原子がフリ一の NH基を表わす場合、 一般式 (II-a)中の
NH基は一般的に知られている保護基 （例えば、 ベンジルォキシカルボ二 ル （c b z) 基、 t—ブトキシカルボニル （b 0 c) 基またはトリフルォ ロアセチル （一 COCF 3) 基等） で保護されているものとする。 ） で示 される化合物の水酸基の脱保護を酸性条件下で行うか、 または酸性条件下 およびアル力リ性条件下での脱保護を二回続けて行い （いずれの反応が先 でもよレ、。 ：） 、 必要ならば NH保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。
この反応は公知の方法により行われる。 例えば、 酸性条件下の水酸基の 脱保護は水と混和しうる有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒ ド 口フラン （THF) 等） 中、 有機酸 （酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸等） または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸 等） を用いて 0〜 90°Cの温度で行われる。 アルカリ性条件下の水酸基の 脱保護は、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジメ トキシェタンまたは これらの混合溶媒等） 中、 アルカリ金属の水酸ィヒ物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸ィヒカルシウム 等） または炭酸塩 （炭酸カリウム等） の水溶液を用いて 0〜50°Cの温度 で行われる。
NH基の脱保護は、 例えば c b z基の除去は、 水素雰囲気下、 有機溶媒 (メタノール、 エタノール、 THF等） 中、 触媒 （パラジウム （Pd) — 炭素、 Pd、 ニッケル等） を用いて、 0〜50°Cの温度で行われ、 b o c 基の除去は水と混和しうる有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 THF 等） 中、 有機酸 （酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 ト リクロロ酢酸等） または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸等） を用いて 0〜9 0°Cの温度で行われる。 一 COCF3基の除去は、 例えば水と混和しうる有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 THF、 ジメ トキシェタンまたはこれらの混合溶媒等） 中、 アルカリ金属の水酸ィ匕物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 、 アル カリ土類金属の水酸化物 （水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸カリ ゥム等） の水溶液を用いて、 0〜50°Cの温度で行われる。
(b) 一般式 (1-1)で示される本発明化合物のうち、 しが— （CH2) m
-CH = CH- (CH2) n—で表わされる化合物、 すなわち一般式 (I-lb)
Figure imgf000043_0001
(式中、 L bは一 （CH2) m-CH = CH- (CH2) n_を表わし、 他 の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 (Il-b)
Figure imgf000043_0002
(式中、 L bbは— （CH2) m— CH2 CH (ORb) 一 (CH 2) n—基 (基中、 R bは一般的に知られている脱離基 （例えば、 メシル基、 トシル 基等） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 また、 一般式 (I-lb)中の Gもしくは M基中の窒素原子がフリーの NH基を表わす場合、 一般式 (Π-b)中の NH基は一般的に知られている保護基 （例えば、 c b z 基、 b o c基または一 C0CF 3 基等） で 保護されているものとす る。 ) の脱離基を脱離させ、 必要ならば NH保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
この反応は、 例えば有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 塩基 (水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 トリェチルァミン等） を力 []えて 0 〜 1 00°Cの温度で行われる。 NH保護基の除去反応は前記した方法と同 様に行われる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 一般式 (1-2)
Figure imgf000044_0001
(式中、 A 2は Aと同じ意味を表わすが、 水素原子は表わさないものとす る。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 (1-1)の Gもしくは M基中の窒素 原子がフリーの NH基を表わす場合、 NH基は一般的に知られている保護 基 （例えば、 c b z基、 b 0 c基または一 C0CF 3基等） で保護されい るもの、 すなわち一般 式 (II-c)
Figure imgf000044_0002
(式中、 G aおよび M&はそれぞれ Gおよび Mと同じ意味を表わす。 ただ し、 一般式 (1-2)中の Gもしくは M基中の窒素原子がフリ一の NH基を表わ す場合、 NH 基は一般に知られている保護基 （例えば、 c b z基、 b o c基または一 C0C F 3基等） で保護されているものとする。 他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と一般式 (ΙΠ)
X 2-A 2a (ΙΠ)
(式中、 X 2はハロゲン原子を表わし、 A 2aは
(i) - (C l〜4アルキレン） 一C 00 R laで示される基 （基中、 R la は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 . (ii) - (C 1〜4アルキレン） 一OR 5 で示される基 （基中、 R 5 はテ トラヒドロピラニル基を表わす。 ） 、
(iii) - (C l〜4アルキレン） 一 CONR 2 R 3で示される基、
(iv) - (C :！〜 4アルキレン） ーテトラゾリルで示される基、 または (V) — （C 1〜4アルキレン） 一 CNで示される基
を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ただし、 A 2a基中の窒 素原子がフリーの NH基を表わす場合、 NH基は一般に知られている保護 基 （例えば、 c b z基、 b 0 c基または— COCF 3基等） で保護されて いるものとする。 ） で示される化合物を反応させ、 必要によりアルカリ条 件下での加水分解反応に付すかまたは保護基を除去することにより製造す ることができる。
上記の 0—アルキル化反応は公知であり、 例えば水と混和する有機溶媒 (アセトン、 THF、 塩化メチレン等） 中、 塩基 （炭酸カリウム等） の存 在下 0〜 5 0 °Cの温度で行われる。
アルカリ条件下での加水分解は公知であり、 例えば、 水と混和しうる有 機溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジメ トキシェタンまたはこれらの混合 溶媒等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力リウ ム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化カルシウム等） または炭酸 塩 （炭酸カリウム等） の水溶液を用いて、 0〜5 0°Cの温度で行われる。 保護基の除去は前記した方法と同様に行われる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aがー （C l〜4アルキ レン） 一テトラゾル一 5—ィルで示される基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (1-3)
Figure imgf000045_0001
(式中、 A 3は、 一 （C l〜4アルキレン） 一テトラゾル一 5—ィル基を 表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される本発明化合物は、 一般式 (1-4)
Figure imgf000046_0001
(式中、 A 4は一 （C l〜4アルキレン） 一 CN基を表わし、 他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とアジドを反応させて製造 することもできる。
上記のシァノ基とアジドを反応させてテトラゾル一 5—ィル基に変換す る反応は公知であり、 例えば無水条件下、 アジド （アジ化ナトリウム、 ァ ジ化リチウム、 アジ化カリウム等） を用いて、 弱酸 （塩化ピリジン、 塩化 アンモニゥム、 ジメチルァニリン塩化水素等） の存在下、 不活性有機溶媒
(DMF、 N—メチルピロリ ドン等） 中、 加熱して行なわれる。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが一 （C l〜4アルキ レン） 一 CONR 2 R3で示される基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (1-5) ( 1-5)
Figure imgf000046_0002
(式中、 R 5は、 一 （C l〜4アルキレン） 一 CONR2 R 3基 （R 2お よび R 3は、 前記と同じ意味を表わす。 ) を表わし、 他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 (1-6)
(1-6)
Figure imgf000046_0003
(式中、 A6は一 （C l〜4アルキレン） 一 COOR la基 （R laは前記 と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物と一般式
HNR 2 R 3 (IX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を 反応させて製造することもできる。
上記のアミ ド化反応は、 公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （ベンゼ ン、 トルエン、 塩化メチレン等） 中、 または溶媒を用いないで、 三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在下、 0〜50°Cの温度で行な われるカヽ または有機溶媒 （塩化メチレン、 THF等） 中、 適当な縮合剤 (2—クロ口一 N—メチルピリジニゥム · ョーダイ ド等） の存在下または 非存在下で適当な塩基と 0〜 40°Cの温度で反応させることで行なわれる。 一般式 (Π-a)およぴ (Π-b)で示される化合物は公知の反応を用いることに より製造することができる。 例えば、 後述する反応工程式 （1) 、 （2) 、 (3) 、 （4) で示される方法、 および実施例に記載した方法により製造 することができる。
一般式 (1-1)で示される化合物のうち、 Gが— NH—基を表わし、 が -CH2-CH (OH) - (CH 2) y—で示される基を表わす化合物、 す なわち
Figure imgf000047_0001
(式中、 Ldは、 一 CH2— CH (OH) 一 (CH2) 、,一 （yは前記と同 じ意味を表わす。 ） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で 示される化合物は、 後述する反応工程式 （5) で示される方法および実施 例に記載した方法により製造することもできる。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 Mが式 -κ^ または- ίί
(式中、 各フエニル基は、 前記に示した置換基で置換されてもよい。 ） で 示される基を表わし、 Lが一 （CH 2) χ— CH (ΟΗ) 一 (CH 2) 、,一 で示される基を表わす化合物、 すなわち
Figure imgf000048_0001
(式中、 Mbは、 式
'W- または
(式中、 各フヱニル基は、 前記に示した置換基で置換されてもよレ。 ) で 示される基を表わし、 L e は、 一 （C H 2) χ - C H (0 H) 一 (CH 2) y— ( Xおよび yは前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
G 3 は、 一0—、 一 S—または一 N R 4一基を表わし、 他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は 、 後述する反応工程式 (6) で示される方法および実施例に記載した方法により製造することも できる。
反応工程式 （1) 、 （2) 、 (3) 、 （4) 、 (5) 、 (6) 中の記号 は以下の意味を表わすか、 または前記と同じ意味を表わす。
E tは、 ェチル基を表わし、
Acは、 ァセチル基を表わし、
i P rは、 イソプロピル基を表わし、
P hは、 フヱニル基を表わし、 MOMは、 メ トキシメチル基を表わし、
9一 BBNは、 9一ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナンを表わし、
LAHは、 リチウムアルミニウムヒドリ ドを表わし、
T s C 1はトシルク口リ ドを表わし、
Ac SKは、 カリウムチォアセテートを表わし、
mCP B Aは過ク口口安息香酸を表わし、
c b zは、 ベンジルォキシカルボ二ル基を表わし、
L Cは、 Laa基、 L bb基、 または C 1〜 6アルキレン基を表わし、
E cは C 1〜6アルキレン基を表わし、
01はー0—基、 一 S—基、 一 SO—基、 または一 SO 2—基を表わし、
G2は、 一 NR4—基を表わし、
Bu4NB rは、 テトラブチル臭化アンモニゥムを表わし、
P yは、 ピリジンを表わし、
Rdは、 1) G 3がー S—であるときはァセチル基または水素原子を表わ し、 2) G 3がー 0—および一 NR 4a— (R 4aは C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） であるときは水素原子を表わし、 3) G3が一 NH—であると きは、 前記したようなァミノ基の保護基を表わし、
Zは、 前記したようなァミノ基の保護基を表わし、
Phaは、 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C l~4アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい フエ二ル基を表わす。
一般式 (ΙΙ-a)で示される化合物は一般式 ( )で示される化合物の一部の化 合物群である。
一般式 (n-b)で示される化合物は一般式 (νπι)で示される化合物の一部の 化合物群である。 出発物質として用いた一般式 (IV)、 （V-0)、 （VI)で示され る化合物は公知の方法により製造することができる。 例えば本明細書中の 実施例記載の方法により製造することができる。 本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウム を用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるい はカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製する ことができる。 精製は各反応毎に行ってもよいし、 いくつかの反応終了後 に行ってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である か、 または公知の方法により製造することができる。
反応工程式 1
Figure imgf000051_0001
反応工程式 2
一 M
Figure imgf000052_0001
反応工程式 3
Figure imgf000053_0001
(V)
Figure imgf000053_0002
反応工程式 4
Lc-M t
Figure imgf000054_0001
反応工程式 5
Figure imgf000055_0001
(V)
s
Figure imgf000055_0002
反応工程式 6
E-
OMOM
Figure imgf000056_0001
反応工程式 6 (続き）
Figure imgf000057_0001
産業上の利用の可能性
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 PGE 2の受容体に結合し、 その 作用に拮抗するか作動する作用を示すため、 PGE 2 拮抗剤または P G E 2作動剤として有用である。
P G E 2の受容体に拮抗することは、 前述したように、 利尿抑制、 高脂 血症抑制、 血糖降下抑制、 子宮収縮抑制、 鎮痛、 消化管の運動抑制、 誘眠 の作用につながることになる。 このため、 P GE 2の受容体の拮抗剤は、 高脂血症抑制剤、 流産の防止、 鎮痛剤、 抗下痢剤、 入眠剤として有用であ ると考えられる。
また PGE 2の受容体に作動することは、 前述したように、 利尿亢進、 高脂血症亢進、 血糖降下亢進、 子宮収縮、 消化管の運動亢進、 胃酸分泌抑 制作用、 血圧降下作用につながる。 このため、 PGE 2の受容体の作動剤 は、 利尿剤、 抗糖尿病剤、 中絶剤、 下剤、 抗潰瘍剤、 抗胃炎剤、 血圧降下 剤として有用であると考えられる。
これらの作用は、 プロスタノィドレセプタ一サブタイプ発現細胞を用い た下記の受容体実験により確認された。
( i ) プロスタノィドレセプタ一サブタイプ究現細胞を用いた受容体結 合実験
スギモト （Sugimoto) らの方法 [J. Biol. Chem.2£Z, 6463-6466 (1992)]に準 じて、 プロスタノイドレセプターサブタイプ （マウス EP 3 α) を発現し た CH0細胞を調製し、 膜標品とした。
調製した膜画分 （0.5 mg/m 1) 、 3 H— P GE 2 を含む反応液
(2 00 m l ) を室温で 1時間ィンキュベ一トした。 反応を氷冷バッ ファー （3m 1 ) で停止し、 減圧下吸引ろ過して結合した 3 H— P GE 2 をガラスフィルタ一 （GFZB) にトラップし、 結合放射活性を液体シン チレ一ターで測定した。 Kd値と Bma x値は、 Scatohard plots から求めた [Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]。 非特異的結合は過剰量 （2.5 nM) の非標識 P G E 2の存 在下での結合として求めた。 本発明化合物による 3 H— P GE 2結合阻害 作用の測定は、 3 H— P GE 2を 2.5 nM、 本発明化合物を 1 mM添加し て行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファ一を用いた。
バッファー ： 1 OmM リン酸カリウム （p H 6.0) , I mM EDTA, 1 OmM Mg C 1 2, 0.1M N a C 1。 各化合物の解離定数 K i (μΜ) は次式により求めた。
K i = I C 50/(l +( [C] /Kd)) 結果を、 以下に示す。
Figure imgf000059_0001
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医薬品として使用するた めに十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 P GE 2受容体に結合し、 そ の作用に拮抗するか作動する作用を示すため、 P G E 2拮抗剤または P G E 2作動剤として有用である。
P GE 2に拮抗することは、 前述したように、 高脂血症抑制、 子宮収縮 抑制、 鎮痛、 消化管の運動抑制、 誘眠の作用につながる。 このため、 P G E 2拮抗剤は、 高脂血症抑制剤、 流産の防止剤、 鎮痛剤、 抗下痢剤、 入眠 剤として有用である。
P G E 2に作動することは、 前述したように、 利尿亢進、 血糖降下亢進、 子宮収縮、 消化管の運動亢進、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用につなが る。 このため、 P G E 2作動剤は、 利尿剤、 抗糖尿病剤、 中絶剤、 下剤、 抗潰瘍剤、 抗胃炎剤、 血圧降下剤として有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩またはその水和 物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または 非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により 異なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 から l O O m gの 範囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回 にっき、 0.1 gか ら 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与 （好 ましくは、 静脈内投与） されるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲 で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必 要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組 成物およびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等 として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハ一ドカプセルおよびソフトカプセルが'含まれる。 このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 マンニッ ト、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セル口 —ス、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥムと混和される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加 物、 例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール 酸カルシウムのような崩壊剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のよう な溶解補助剤を含有してもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラ チン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スフ タレ一トなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよ いし、 また 2以上の層で被膜していてもよい。 さらにゼラチンのような吸 収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 (例えば精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希 釈剤以外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防 腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ る。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安 定剤と等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリ ゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤 の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号明 細書に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非 水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤として は、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソル ペート 80 (登録商標） 等がある。 このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでいてもよい。 これらはパクテリ ァ保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配合または照射によつて無菌化さ れる。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投 与のための坐剤およぴ膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって、 本発明を詳述するが、 本発明は、 これらに限定されるものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所 に示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示 し、 割合は 比を表わす。 構造式中の記号は前記と同じ意味を表わす。 参考 _ i
Figure imgf000062_0001
2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 4一メタノール （50 g) とピリジン （50m l ) の塩化メチレン （200m 1 ) 溶液に一 20°Cで、 トシルク口ライド （76.3 g) の塩化メチレン （1 50m l ) 溶液を滴下し た後、 室温で 1時間攬拌した。 反応混合物を 2 N—塩酸水溶液 （30 0 m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマト グラフィ （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記の物性値を有 する標題化合物 (95.8 g) を得た。
TLC ： R f 0.21 (へキサン：鲊酸ェチル =3 ： 1)
MS (E I ) ： m/z 271(M+-CH 3)o
参考例 2
Figure imgf000063_0001
水素化ナトリウム （1.47 g) のジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと 略記する。 ） （2 0m l ) 懸濁液を 0°Cに冷却し、 フエノール （3.45 g) の DMF (2 0m l ) 溶液を滴下した。 混合液を室温で 1時間撹拌した後、 参考例 1で製造した化合物 ( 1 0 g) の DMF (2 0m l ) 溶液を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 氷水に注ぎ、 エー テルで 2回抽出を行った。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製し、 下記の物性値を有する 標題化合物 （6.53 g) を得た。
TLC ： R f 0.22 (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 ) ；
MS (E I ) ： m/ z 208(M+)， 193。
参考例 3
Figure imgf000063_0002
参考例 2で製造した化合物 (6.37 g) のメタノール （3 0m l ) 溶液に 2 N—塩酸水溶液 （3m l ) を加え、 2時間還流を行った。 反応混合物を 室温に冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮を行い、 下記の物 性値を有する標題化合物 （5.14 g) を得た。 TLC ： R f 0.40 (酢酸ェチル）
MS (E I) ： mZz 168(M+)。 参者例 4
Figure imgf000064_0001
参考例 3で製造した化合物 （3.5 g) のピリジン （1 0m l) 溶液に -20°Cで、 トシルク口ライド （8 g) の塩化メチレン （10m l) 溶液 を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 2 N—塩酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出を行った。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 : 49) で精製し、 下記の物性値 を有する標題化合物 （4.96 g) を得た。
TL C ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) ；
MS (E I) ： m/z 322(M+)。 参者例 5
Figure imgf000064_0002
参考例 4で製造した化合物 (9.88 g) とピリジゥム · p—トルエンスル ホン酸 （100m g) の塩化メチレン （60m l ) 溶液に 0°Cで、 ジヒド 口ピラン （5.58 m 1 ) を滴下した後、 室温で 6時間撹拌した。 トリェチル ァミン （0.2m l) を加え、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =41 : 9) で精製し、 下記の 物性値を有する標題化合物 (11.79 g) を得た。
T L C： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；
MS (E I) ： m/z 406(M+)。 参考例 6
OTHP
TsO、 ,OPh 出発原料に、 2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一メタノー ルの代わりに （S) — （ + ) — 2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン 一 4—メタノールを用いて参考例 1—参考例 2—参考例 3—参考例 4—参 考例 5と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 406(M+)。 き者例 6 Π
OTHP
出発原料に、 2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 4—メタノー ルの代わりに （R) - (―) —2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン 一 4ーメタノールを用いて参考例 6と同様の操作を行い、 下記の物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 406ίΜ+)。 参者例 7
Figure imgf000065_0001
1一フエニル一 1， 2—エタンジォ一ル （13.82 g) のピリジン （50 m 1 ) 溶液に一 10。Cで、 30分間かけてトシルク口ライド （ 21 g ) を カロえた。 反応混合物を一 20°Cで 30分間撹拌し、 さらに、 室温で 16時 間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 エーテル抽出を行った。 有機層を 2 N—塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記の物性値を 有する標題化合物 (18.56 g) を得た。
TLC： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 292(M+)。 参 8
Figure imgf000066_0001
参考例 7で製造した化合物 （10 g) の塩化メチレン （100m l) 溶 液に室温でジヒドロピラン （5.76 g) を滴下した後、 p—トシル酸 （触媒 量） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物にトリェチルァミ ン （2 滴） を加え濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶かし、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記の物性値を有 する標題化合物 (12.9 g) を得た。
TLC ： R f 0.50 (へキサン ：酡酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 376(M+)。 参考 _ 9
Figure imgf000066_0002
5—メ トキシ一 1—テトラロン （100 g) の塩化メチレン （500 m
1 ) 溶液にトリメチルシリルシアニド （88m l ) およびヨウ化亜鉛
(3 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 混合溶媒 （酢 酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をピリジン (370ml) に溶解し、 ォキシ塩化リン （POC 1 3) (133ml ) を滴下した。 反応混合物を 3時間還流後、 室温 に冷却した。 反応混合物 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 诤し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 : 19) で精製し、 続いて酔酸ェチルーへキサン溶媒で再結晶を行い、 下記の物性値を有する 標題化合物 （72 g) を得た。
TLC： R f 0.43 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 185(M+)。 参考例 10
Figure imgf000067_0001
参考例 9で製造した化合物 （60g) 、 2, 3—ジクロロ一 5， 6—ジ シァノ一 1， 4一べンゾキノン （DDQ) (8 l g) およびベンゼン （7 00ml) の混合物を 6時間還流した。 反応混合物を室温に冷却後、 反応 液に混合溶媒 （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) (500ml) を加え、 ろ過し、 析出物を混合溶媒 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で洗浄した < ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 4回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチル—へキサンで再結晶を行い、 下記の物性値を有する標題化合物 (56.6 g) を得た <
TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： ：
MS (EI) ： m/z 183(M+)；
m. p. 132〜： I 33 ：。 参考例 11
Figure imgf000068_0001
参考例 10で製造した化合物 (91.6 g) の塩化メチレン （500ml) 溶液に 0 °Cで、 ボロントリブロミ ド （104ml) の塩化メチレン （10 0ml) 溶液を滴下し、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液およ ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記の 物性値を有する標題化合物 （84.4 g) を得た。
TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 169(M+)；
m. p. 198〜 2011：。 参者例 12
Figure imgf000068_0002
参考例 1 1で製造した化合物 （82.5 g) の塩化メチレン （1 000 m 1 ) 溶液に 0 °Cで、 ジィソプロピルェチルァミン （102ml) および メ トキシメチルクロライ ド （4 1m l) を加え、 室温でー晚撹拌した。 溶 媒を留去し、 残留物を混合溶媒 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で希釈 し、 水、 塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を混合溶 媒 （酡酸ェチル：へキサン = 1 ： 10) で再結晶し、 下記の物性値を有す る標題化合物 (88.8 g) を得た。
TLC： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 213(M+)。 参考例 13
Figure imgf000069_0001
参考例 12で製造した化合物 （95.5 g) のトルエン （750m l) 溶液 に一 50 °Cで、 ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド （3 24 m l , 1.5 mo 1ノトルエン溶液） を加え、 2時間かけて 0°Cまで昇温した。 反 応混合物を一 30°Cに冷却し、 メタノール （30m l) を加えた。 反応液 を一 5°Cに昇温し、 硫酸ナトリウム水溶液を加えた。 析出物をろ過し、 ろ 液を濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフラン （以下、 THFと略記す る。 ） 一醉酸ェチル （100m l— 400m l) に溶かし、 2 N—塩酸水 溶液 （250m l) を加え、 30分間撹拌した。 有機層を分離し、 水層を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物にへキ サン （600m l) を加えて二日間放置した後、 結晶をろ過し、 下記の物 性値を有する標題化合物 （70.6 g) を得た。 さらに母液をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) で精製し、 下記の 物性値を有する標題化合物 (20.9 g) を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン：酷酸ェチル =3
MS (EI) ： m/z 216(M+)。 参考 J!
Figure imgf000070_0001
水素化ナトリウム （4.66 g ) およびジメチルスルフォキシド （以下、 D MS 0と略記する。 ） （100ml) の混合物を 80°Cで 50分間欖拌し た。 反応混合物を室温に冷却後、 メチルトリフエニルホスフォニゥムブロ ミ ド （41.6 g) の DMS 0 (120ml ) 溶液を反応温度が 20 ：〜 3 0°Cになるように滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に参考例 13 で製造した化合物 (15.56 g) の D MSO (80ml) 溶液を滴下し、 室 温で 1 5分間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 混合溶媒 （酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 2) で 3回抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物に混合溶媒 （ェ一テ ル：へキサン = 1 : 4) (200ml) を力!]えてろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) で精製し、 下記の物性値を有する標題化合物 （14.2 g) を得た。 TL C： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 214(M+)。 参 ¾β| 15—
Figure imgf000071_0001
参考例 1 4で製造した化合物 (14.2 g) の THF (6 0m l ) 溶液にァ ルゴン気流下、 室温で 9—ボラビシクロ [3. 3. 1〗 ノナン （9—B B N) ( 1 7 2 m 0.5 m 0 1 / 1 TH F溶液） を滴下し、 室温で 2.5 時間撹拌した。 反応液にエタノール （3 0m l ) を滴下し、 さらに 5N— 水酸化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) を加えた。 反応温度が 5 0〜6 0 °C になるように過酸化水素水溶液 （5 0m 1 ) を滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精 製し、 下記の物性値を有する標題化合物 (14.81 g) を得た 。
T L C ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) ；
MS (E I ) / z 232(M+), 202o 参考例 1 6
Figure imgf000071_0002
参考例 1 3で製造した化合物 (5.3 g) のメタノール （40m l ) 溶液 に水素化ホウ素ナトリウム （9 1 0mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記の物 性値を有する標題化合物 （5.21 g) を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン ：酡酸ェチル = 2 : 1)
MS (E I) ： m/z 218(M+)。 参考 Il 7
Figure imgf000072_0001
参考例 13で製造した化合物 (3.11 ) のクロ口ホルム （30m l) 溶 液にカルボメ トキシメチレントリフエニルホスホラン （9896、 5.88 g) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残留物にエーテ ルを加えて、 析出した固体をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をへキサン に溶かして、 析出した固体をろ過し、 ろ液を濃縮し、 下記の物性値を有す る標題化合物 （3.92 g) を得た。
TLC： R f 0.50 (へキサン ：醉酸ェチル =5 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 272ίΜ+). 参考例 18
Figure imgf000072_0002
参考例 1 7で製造した化合物 （3.81 g) の酢酸ェチル （70m l) 溶液 に、 1 0%パラジウム炭素 （38 Omg) を加えた後、 水素雰囲気下、 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮し、 下記の物性値を有する 標題化合物 （3.69 g) を得た。
TLC： R f 0.48 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1
MS (EI) ： m/z 274(M+)。 参考 _ 19.
Figure imgf000073_0001
リチウムアルミニウムハイ ドライ ド （2.91 ) の THF (50ml) 懸 濁液に室温で、 参考例 18で製造した化合物 （12.5 g) の THF (150 ml) 溶液を滴下し、 室温で 1時間欖拌した。 反応混合液に少量の酢酸ェ チルを加え、 飽和無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、 白色沈殿を析出させ た。 セライ ト （商品名） を通してろ過し、 ろ液を濃縮し、 下記の物性値を 有する標題化合物 (11.35 g) を 得た。
TLC： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 246(M+)。 参者例 20
Figure imgf000073_0002
6—ヒドロキシ一 2—ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩 （18 g) を 温めながら 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （36.6ml) に溶解した。 その 水溶液に THF (70ml ) をカ卩え、 氷冷下、 ェチルクロ口ホーメート (7ml) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 白色結晶をろ過し、 水、 T HFで洗浄後、 減圧下乾燥し、 下記の物性値を有する標題化合物 （16.3 g) を得た。
TLC： R f 0.09 (クロ口ホルム ： メタノール =5 ： 1)
MS (EI) ： m/z 318(M+)。 参考例 21
Figure imgf000074_0001
参考例 15で製造した化合物 (7.63 g) のピリジン （20ml) 溶液を — 30°Cに冷却し、 トシルク口ライド （8.75 g) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応液を 0でに冷却し、 水 （1ml) を加え、 室温で 20分間撹 拌した。 反応液を齚酸ェチル— 2 N—塩酸水溶液 （2 : 1、 400ml) に注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をアセトン
(100ml) に溶解し、 カリゥムチオアセテ一ト （5.62 g) を加え、 2時間還流した。 反応混合物を室温に冷却後、 水に注ぎ、 混合溶媒 （酢酸 ェチル：へキサン =1 ： 2) で 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記の物性を有する粗 精製の標題化合物 （9.28 g) を得た。
TLC： R f 0.55 (へキサン ：酢酸ェチル = 7： 3) ；
MS (EI) ： m/z 290(M+)。 参糊 21 (1)
Figure imgf000075_0001
OMOM
参考例 16で製造した化合物に、 参考例 21と同様の操作を行い、 下記 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 276(M+)。
参考例 2 1 (2)
Figure imgf000075_0002
参考例 19で製造した化合物に、 参考例 21と同様の操作を行い、 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 7 下 ： 3) ；
己 MS (E I) ： m/z 304(M+)。
参考例 22
Figure imgf000075_0003
参考例 20で製造した化合物 （16.3 g) の DMF (150m l) 溶液に 0°Cで、 チォニルクロライ ド （18.7m l) を 1.5時間かけて滴下し、 室温 で 2.5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した白色結晶をろ過し、 水で洗诤後、 減圧下乾燥し、 下記の物性値を有する標題化合物 (13.4 g) を得た。
TLC： R f 0.72 (へキサン ：酢酸ェチル =1 ： 1) ；
MS (EI) ： m/z 3華+)。 参 23
Figure imgf000076_0001
参考例 22で製造した化合物 （13.5 g) を水 （90m l ) 、 濃硫酸 (18ml) および THF (100ml) の混合溶媒に溶解した。 0°Cで、 亜鉛粉末 (13.9 g) を力!]え、 室温で一晩撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧留去し、 残った水溶液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （へキサン ：酢酸ェチル == 1 ： 1) で精製し、 下記の物性値を有す る標題化合物 (9.4 g) を得た。
TLC： R f 0.22 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 248(M+)。 参考例 24
Figure imgf000076_0002
参考例 2 1で製造した化合物 （4.5 g) および参考例 5で製造した化合 物 （6.3 g) のエタノール （3 0m l ) 溶液に 0°Cで、 ナトリウムェトキ シド （1.4 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1 ) で精製し、 下記の物性値を有す る標題化合物 （6.75 g) を得た。
TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1 )
MS (E I ) ： m/z 482(M+)。 参者例 2 4 (1 )
Figure imgf000077_0001
参考例 2 1で製造した化合物と参考例 6で製造した化合物に、 参考例 2 4と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する化合物を得た。
TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 )
MS (E I ) ： /z 482(M+)。 参者 _ 24 し 2)_
Figure imgf000077_0002
参考例 2 1で製造した化合物と参考例 6 (1 ) で製造した化合物に、 参 考例 24と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する化合物を得た TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 5： 1 )
MS (EI) ： m/z 482(M+)。 参考例 24 (3)
Figure imgf000078_0001
参考例 21 (1) で製造した化合物と参考例 5で製造した化合物に、 参 考例 24と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する化合物を得た。 TLC： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 468(M十)。 参考例 25
Figure imgf000078_0002
参考例 21 (2) で製造した化合物 (6 lmg) と参考例 8で製造した 化合物 （75mg) のエタノール （4ml) 溶液に、 ナトリウムエトキシ ド （28mg) を加え、 室温で 1時間撹拌を行った。 反応液を濃縮し、 残 留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 5： 1) で精製し、 下記 の物性値を有する標題化合物 (68mg) を得た。
T L C： R f 0.65 (へキサン：齚酸ェチル = 5 : 1)
MS (EI) ： m/z 466(M+)。 参考: 0126
Figure imgf000079_0001
アルゴン気流下、 水素化ナトリウム （400mg) の DMF (30m 1) 溶液に、 参考例 23で製造した化合物 (2.48 g) をカロえ、 室温で 30 分間攪拌した。 反応液に 0°Cで、 参考例 5で製造した化合物 (4.06 g) の DMF (5m l) 溶液を滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 反応液に水 (30ml) を力！]え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 下記の物性値を有する標題 化合物 (3.44 g) を得た。
T L C： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =5： 1) ；
MS (EI) ： mZz 482ίΜ+)。 参棚 27
Figure imgf000079_0002
参考例 24 (3) で製造した化合物 (466mg) と炭酸水素ナトリウ ム （17 Omg) の塩化メチレン （2ml) 懸濁液に 0でで、 70%mC PBA (245mg) を加え、 （TCで 1時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ェ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽和:^水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) で精製し、 標題化合物 （324 mg) を得た。
TLC： R f 0.12 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m z 468(M+— 0)。 参考例 27 (1)
Figure imgf000080_0001
参考例 24で製造した化合物に、 参考例 27と同様の操作を行い、 下記 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： mZz 498ίΜ+)。 参考例 27 (2)
Figure imgf000080_0002
参考例 25で製造した化合物に、 参考例 27と同様の操作を行レ の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.61 (酢酸ェチル） ；
MS (E I) ： m/z 482ίΜ+)。 参考例 27 (3
Figure imgf000081_0001
参考例 26で製造した化合物に、 参考例 27と同様の操作を行い、 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 498(M+)。 参考例 28 下下
Figure imgf000081_0002
参考例 24 (3) で製造した化合物 （466 mg) と炭酸水素ナトリウ ム （340mg) の塩化メチレン （3m l) 懸濁液に 0でで、 70%mC PBA (735mg) を力 Πえ、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ （へキサン ：酷酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 標題化合物 (3 00 mg) を得た。
TL C ： R f 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I ) ： m/z 500(M+)。
参考 _ 28 U .
Figure imgf000082_0001
参考例 2 4で製造した化合物に、 参考例 2 8と同様の操作を行い、 の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.49 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I ) ： m/z 514(M+)。
参考例 2 8 (2)
下下 一一- p己己
Figure imgf000082_0002
参考例 2 5で製造した化合物に、 参考例 2 8と同様の操作を行い の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1) ；
MS (E I ) ： m/z 498(M+)。
参考例 2 8 (3)
Figure imgf000083_0001
C02Et
参考例 26で製造した化合物に、 参考例 28と同様の操作を行い、 下記 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 51碰+)。 参考例 29
Figure imgf000083_0002
水酸化力リウム （62mg) のメタノール （10ml) 溶液に、 室温で、 参考例 26で製造した化合物 （446mg) を加え、 室温で一晩撹拌した c 反応液に 0°Cで、 2 N—塩酸水溶液を pH 7付近になるまで加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 白色結晶をェ一テルで洗诤し、 下記の物性値を有 する標題化合物 (34 lmg) を得た。
TLC： R f 0.34 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) ；
MS (EI) ： m/z 410(M+)。 参者例 29 (1)
Figure imgf000084_0001
参考例 27 (3) で製造した化合物に、 参考例 29と同様の操作を行い 下記の物性値を有する化合物を得た。
TLC ： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 426(M+)。 参者例 29 (2)
Figure imgf000084_0002
参考例 28 (3) で製造した化合物に、 参考例 29と同様の操作を行い 下記の物性値を有する化合物を得た。
T L C： R f 0.32 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 442(M+)。 実施例 1
1一 [2— (5—ヒドロキシ一 1 ェチルチオ 1 — 3—フエノ キシー 2 R S—プロパノ一ル
Figure imgf000084_0003
参考例 24で製造した化合物 (482mg) の酢酸ェチルーメタノール (3m l— 2m l) の混合溶媒液に、 4N—塩酸 （3mし 酢酸ェチル溶 液） を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残留物を酢酸ェチ ルで希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン ： 酢酸ェチル =7 ： 3) で精製し、 下記の物性値を有する本発明化合物 (3 2 Omg) を得た。
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (APC I) ： m/z 353(M+- 1 ), 169, 156；
NMR (CDC 1 3) ： δ 8.15-8.08(lH,m), 7.59(lH,d,J=8.6Hz), 7.45-7.23
(5H,m), 7.02-6.80(4H,m), 5.35(lH,s), 4.16-3.98(3H,m), 3.40-3.30(2H,m), 3.01-2.68(5H，m)。 実施例 1 (1)
1 - [2 - (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルスルフィニル] 一 3 一フエノキシ一2 RS—プロパノール
Figure imgf000085_0001
参考例 27 (1) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.23 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 370(M+)。 実施例 1 (2)
1— [2— (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルスルフォニル] —3 一フエノキシ一 2 R S—プロパノール
Figure imgf000086_0001
参考例 28 (1) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本究明化合物を得た。
TLC ： R f 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 386(M+)。 ま脑 1 (3)
1 - [2 - (5—ヒ ドロキシー 一ナフチル） ェチルチオ， 一3—フエノ キシ一 2 R—プロパノール
Figure imgf000086_0002
参考例 24 (1) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
MS (APC I) ： m/z 353(M+- 1), 169, 1560 施 l (4)
1 - [2 - (5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] —3—フエノ キシ一 2 S—プロパノール
Figure imgf000087_0001
参考例 24 (2) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
MS (APC I) ： m/z 353(M+— 1 )， 169， 156。 施例 1 (5)
1一 （5—ヒ ドロキシー 一ナフチル） メチルチオ一 3—フエノキシ一 2 R S—プロパノール
Figure imgf000087_0002
参考例 24 (3) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 340(M+)。 実施例 1 (6)
1 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） メチルスルフィニル一 3—フエノ キシ一 2 R S—プロパノール
Figure imgf000088_0001
参考例 27で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル） ；
MS (E I) ： m/z 356(M+)。 実施例 1 (7)
1 - (5—ヒ ドロキシー 1一ナフチル） メチルスルフォ二ルー 3—フエノ キシ一 2 RS—プロパノール
Figure imgf000088_0002
参考例 28で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.24 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 372(M+)。 実施例 1 (¾)
2— [3— (5—ヒドロキシー ナフチル） プロピルチオ] 一 1一フエ 二ルー 1 R S—エタノール
Figure imgf000089_0001
参考例 25で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (EI) ： m/z 338(M+)。 実施例 1 (9)
2 - [3 - (5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） プロピルスルフィニル] 一 1—フエニル一 1 R S—ェタノ一ル
Figure imgf000089_0002
参考例 27 (2) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行レ 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.34 (酢酸ェチル） ；
MS (E I) ： /z 354(M+：)。 実施例 1 (10)
2 - [3 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） プロピルスルフォニル] 1—フエ二ルー 1 R S—エタノール
Figure imgf000090_0001
参考例 2 8 (2) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T LC ： R f 0.10 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
MS (E I ) ： m/z 370(M+)。
掄.例〗 （ 1 η
1 - (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） チォー3—フエノキシ一 2 R S ブロパノール
OPh
Figure imgf000090_0002
参考例 2 9で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I ) ： m/z 326(M+)。
寞掄例 1 2)
1 - (5—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） スルフィニル一3—フエノキシ一 2 R S—プロパノール
Figure imgf000091_0001
参考例 29 (1) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.24 (へキサン ：酡酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 342(M+)。 実施例 1 (13)
1 - (5—ヒ ドロキシー 1—ナフチル） スルフォニルー 3—フエノキシ' 2 R S—プロパノール
Figure imgf000091_0002
参考例 29 (2) で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.26 (へキサン ：酢酸ェチル =1 ： 1) ； · MS (E I) ： m/z 358(M十)。 実施例 2
2 - |5 - [2- (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ I 醉酸'メチルエステル
Figure imgf000092_0001
実施例 1で製造した化合物 (4.54 g) のアセトン （25m l ) 溶液に、 炭酸カリウム （2.66 g) およびブロモ酢酸メチル （1.46 m 1 ) を加え、 ー晚撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （25m l) をカロえ、 ろ過し、 ろ 液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 3 ) で精製し、 下記の物性値を有する本発明化合物 (4.95 g) を得た。
TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：ベンゼン =3 ： 1 7) ；
MS (APC I) ： m/z 409(M++ 1— H 20)。 m 2 (1)
2 - I 5 - [2 - (2 R S—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） ェチル 1 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000092_0002
実施例 1 (1) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.36 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 442(M+)。 実施例 2 (2)
2— |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ f 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000093_0001
実施例 1 (2) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 458(M+)。 実施例 2 (3)
2 - |5 - [2— （2 R—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） ェ チル] 一 1—ナフチルォキシ！ 鲊酸'メチルエステル
Figure imgf000093_0002
実施例 1 (3) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行レ 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.46 (酢酸ェチル：ベンゼン =3 ： 17) ；
MS (APC I) ： m/z 409(M++ 1— H 20)。 実施例 2 (4)
2 - |5 - [2 - (2 S—ヒドロキシー3—フエノキシプロピルチオ） ェ チル] — 1—ナフチルォキシ f 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000094_0001
実施例 1 (4) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.46 (酢酸ェチル：ベンゼン =3 ： 17) ；
MS (APC I) ： m/z 409(M++ 1 -H 20)0
麵 2 (5)
2- [5- (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） メチル 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000094_0002
実施例 1 (5) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.30 (酢酸ェチル：ベンゼン =3 ： 17) ；
MS (E I) ： m/z 412(M+)。 実施例 2 (6)
2 - [5— （2RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフィ ル） メチル一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000095_0001
実施例 1 (6) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行レ 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.22 (酢酸ェチル） ；
MS (E I) ： m/z 412(M+— 0)。 例 2 (7)
2 - [5 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフォ ル） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000095_0002
実施例 1 (7) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： R f 0.18 (酢酸ェチル：ベンゼン = 1 : 4) ；
MS (E I) ： m/z 44(M+)。 実施例 2 (8)
2 - |5 - [3 - (2 R S—ヒ ドロキシー 2—フエ二ルェチルチオ） プロ ピル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸 ' メチルエステル
Figure imgf000096_0001
実施例 1 (8) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行レ 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.35 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m z 410ίΜ+)。
^^112 (9)
2 - 15 - [3 - (2 RS—ヒドロキシ一 2—フエ二ルェチルスルフィ ル） プロピル] — 1一ナフチルォキシ i 酢酸' メチルエステル
Figure imgf000096_0002
実施例 1 (9) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (酡酸ェチル） ；
MS (E I) ： m/z 426(M+)。 雄例 2 (10)
2 - 15— [3— （2 R S—ヒドロキシー 2—フエ二ルェチルスルフォ二 ル） プロピル 1 一 1—ナフチルォキシ 1 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000097_0001
実施例 1 (10) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.10 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 442(M+)。 実施例 2 ( 1 Ί )
2 - [5— (2 R S—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） 一 1 ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル
oph
Figure imgf000097_0002
実施例 1 (1 1) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.42 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 398(M+)。 実施例 2 Q 2)
2— [5 - (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフィニ ル） 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000098_0001
0、 ノ C02Me 実施例 1 (12) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.29 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 414(M+)。 卖施例 2 (13)
2 - [5 - (2 RS—ヒ ドロキシ一3—フエノキシプロピルスルフォニ ル） 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000099_0001
実施例 1 (13) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.31 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
MS (E I) ： m/z 430(M+)。 実施例 3
2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ I 酢酸
Figure imgf000099_0002
実施例 2で製造した化合物 (4.80 g) のジメ トキシェタン一メタノール (30m 1 - 15m 1 ) 溶液に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （8m l ) を 0°Cで加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に 2 N—塩酸水溶液 （8.5 m l) を力 Uえ、 中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチ ルーへキサンで再結晶すると、 下記の物性値を有する本発明化合物 (4.07 g) を得た。
TLC： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール = 15 ： 1) ； MS (E I) ： m/z 412(M+)；
NMR (DMSO— d 6) ： δ 8.25(lH,d,J=8Hz), 7.71(lH,d,J=8Hz), 7.50- 7.16(5H,m), 7.02-6.69(4H,m), 4.78(2H，s)， 4.24-4.38(7H,m), 2.90-2.53(2H,m)o 実施例 3 QJ
2 - 15— [2 - (2 RS—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸
Figure imgf000100_0001
実施例 2 (1) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール = 15 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/z 428(M+)；
NMR (DMSO— d 6) ： δ 8.42(lH,d,J=8Hz), 7.73(lH,d,J=8Hz), 7.60- 7.21(5H,m), 6.98-6.82(4H,m), 4.81(2H,s), 4.76-4.38(6H,m), 4.06-3.97(lH,m), 2.90-2.53(2H,m)o 議 3 (2)
2 - 15 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ I 酢酸
Figure imgf000101_0001
実施例 2 (2) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール = 15 ： 1 ) ；
MS (E I) ： m/ z 444(M+), 404, 167, 115；
NMR (DMS 0- d 6) ： δ 8.22(lH,d,J=8Hz), 7.59(lH,d,J=8Hz), 7.42- 7.14(7H,m), 6.89-6.66(2H,m), 4.78(2H，s)， 4.24-3.88(7H，m)， 2.90-2.53(2H,m)o rn m 3 (3)
2 - 5— [2— （2 R—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） ェ チル] 一 1一ナフチルォキシ } 酡酸
Figure imgf000101_0002
実施例 2 (3) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 9 : 1 :
0.1) ；
MS (APC I ) ： m/z 411(M+- 1), 353；
m. p . 114.0〜115.5°C；
NMR (DMS O-d 6) ： δ 8.20-8.10(lH,m), 7.64(lH,d,J=8.6Hz), 7.50- 7.35(3H,m), 7.35-7.20(2H,m), 7.00-6.85(4H,m), 5.25(lH，br.)， 4.87(2H，s), 3.96 (3H,m), 3.37-3.22(2H,m), 2.98-2.65(4H,m)0 実施例 3 (4)
2— |5 - [2 - (2 S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） ェ チル] —1—ナフチルォキシ f 酢酸
Figure imgf000102_0001
実施例 2 (4) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 19 : 1 :
0.1) ；
MS (AP C I ) ： m/z 411(M+- 1), 353；
m. p. 114.0〜115.5°C；
NMR (DMS 0- d 6) ： δ 8.20-8.10(lH,m), 7.64(lH，d，J=8.6Hz)， 7.50-
7.35(3H，m)， 7.35-7.20(2H,m), 7.00-6.85(4H,m), 5.25(lH,br.), 4.87(2H,s), 3.96(3H,m), 3.37-3.22(2H,m), 2.98-2.65(4H,m)D 議 3 (5)
2— [5— （2 RS—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） メチル ― 1一ナフチルォキシ] 酢酸
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実施例 2 (5) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.21 (メタノール： クロ口ホルム =3 ： 7) ；
MS (E I) ： m/z 398(M+)；
m. p. 105〜107°C ;
NMR (DMS 0- d 6+CDC 1 3) ： δ 8.32 (lH,d,J=8Hz), 7.75(lH,d, J=8Hz), 7.58-7.14(5H,m), 7.00-6.70(4H,m), 4.78(2H,s,CH2COO), 4.60-3.80
(7H，m)， 2.87-2.60(2H,m)o
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2— [5— (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフィニ ル） メチル一 1—ナフチルォキシ] 酢酸
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実施例 2 (6) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.16 (メタノール： クロ口ホルム =3 ： 7) ； 301
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実施例 2 (13) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.22 (メタノール：塩化メチレン =1 ： 5) ；
MS (EI) ： mZz 416(M+)；
N R (DMS 0 - d 6) ： δ 8.68(lH,d,J=4Hz), 8.43(lH,d,J=8Hz),
8.40(lH,d, J=8Hz), 7.81(lH,t,J=4Hz), 7.66(lH,d,J=4Hz), 7.61-7.28(3H,m), 7.01-6.90(3H,m), 4.92-4.79(lH,m), 4.87(2H,s), 4.21-3.83(4H,m)0 実施例 4
2 - [5 - (3—スチリルスルフォニルプロピル） 一1—ナフチルォキ シ] 酢酸 ·メチルエステル
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実施例 2 (10) で製造した化合物 （96mg) の塩化メチレン （1 0 ml) 溶液に 0°Cで、 トリェチルァミン （0.091 ml) およびメシルク口 ライド （37.3 m 1 ) をカ卩え、 室温まで温度を上昇させ、 さらに 30分間 撹拌を行った。 反応混合液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 (94mg) を得た。 TLC： R f 0.18 (へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (E I) ： mZz 424(M+)。
2 - [5 - (3—スチリルスルフィニルプロピル） 一 1一ナフチルォキ シ 1 酢酸 · メチルエステル
Figure imgf000108_0001
実施例 2 (9) で製造した化合物に、 実施例 4と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する化合物を得た。
TLC： R f 0.50 (ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
MS (E I) ： m/z 408(M+)。
2 - [5 - (3—スチリルスルフィニルプロピル） 一1一ナフチルォキ シ] 酢酸
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実施例 4 (1) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 LOl
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C£8I0/96df/13d I60S0/I6 OAV NMR (CDC 13) ： δ 8.11(lH，d，J=8.4Hz)， 7.58 (lH,d,J=8.6Hz), 7.37 (3H， m), 7.07 (2H,d，J=8Hz), 6.82 (lH，d，J=7.4Hz)， 6.80 (2H,d,J=8Hz), 5.39 (1H， s)， 4.08 (1H， m), 4.00 (2H， m), 3.35 (2H， m), 2.95 (2H, m), 2.91 (IH, dd, J=13.6, 5.2Hz)， 2.46 (1H， dd, J=13.6, 6.8Hz), 2.70 (lH，d，J=4Hz)， 2.29 (3H, s)。 実施例 6 (2)
1— [2— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— （4— メ トキシフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール
Figure imgf000111_0001
参考例 2において、 フエノールの代わりに 4—メ トキシフエノールを用 いて、 実施例 6と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物 を得た。
TLC： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 6 (3)
1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] ー3—ジフエ ニルメ トキシ一 2 RS—ブロパノール
Figure imgf000111_0002
参考例 2において、 フエノールの代わりにジフエニルメタノールを用い て、 実施例 6と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を 得た。
TLC： R f 0.29 (へキサン：醉酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC 13) : 38.11 (1H, m), 7.57 (lH,d,J=8.6Hz), 7.34 (13H， m)， 6.81 (lH,d,J=7.4Hz), 5.43 (1H， s)， 5.38 (1H， s)， 3.96 (1H, m), 3.52 (2H，d，J=5.6Hz)， 3.31 (2H, m), 2.91 (2H， m), 2.80ひ H， dd, J=5.3, 13.6Hz), 2.69 (1H， dd, J=7.2, 13.6Hz), 2.67 (lH，d，J=4.3Hz)。 実施例 6 (4)
1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— [1一 フエニル一 1— (4一クロ口フエニル） メ トキシ] — 2 RS—プロパノ一 ル
Figure imgf000112_0001
参考例 2において、 フエノールの代わりに 1—フエニル一 1一 （4—ク ロロフエニル） メタノールを用いて、 実施例 6と同様の操作を行い、 下記 の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.35 (へキサン：酷酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.12 (lH,d,J=9.1Hz), 7.57 (lH,d,J=8.4Hz), 7.33
(12H, m), 6.82 (lH，d，J=7.5Hz)， 5.40 (1H， m), 5.35 (1H， s)， 3.94 (1H， m)， 3.50 (2H,d,J=4.8Hz), 3.32 (2H, m), 2.91 (2H， m), 2.73 (3H, m)。 実施例 6 (5)
1 - [2 - (5—ヒドロキシ _ 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3—フエ ルチオ一 2 RS—ブロパノール
Figure imgf000113_0001
参考例 2において、 フエノールの代わりにチォフエノールを用いて、 実 施例 6と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.41 (へキサン：鲊酸ェチル =2 ： 1) 。 施例 6 (6)
1一 （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） メチルチオ一 3—ジフエ二ルメ ト キシー 2 RS—プロパノール
Figure imgf000113_0002
参考例 2において、 フエノールの代わりにジフエニルメタノールを用い て、 参考例 2→参考例 3—参考例 4—参考例 5—参考例 24 (3) —実施 例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.17 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： <5 8.15 (1H, dd, J=3.0, 6.6Hz), 7.69 (lH,d,J=8.6Hz), .32 (13H， m), 6.82 (lH,d,J=7.3Hz), 5.50 (1H， s)， 5.35 (1H， s), 4.17 (2H， s), .94 (1H， m), 3.48 (lH，d,J=5.2Hz)， 2.55-2.77 (3H, m)0
1 - (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） メチルチオ一 3— [1一フエニル — 1一 （4一クロ口フエニル） メ トキシ] 一 2 RS—プロパノール
Figure imgf000114_0001
参考例 2において、 フエノールの代わりに 1一フエ二ルー 1一 （4ーク ロロフエニル） メタノールを用いて、 実施例 6 (6) と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.28 (へキサン ：齚酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.16 (IH, dd, J=3.3, 6.3Hz), 7.69 (lH,d,J=9.5Hz),
7.29 (12H， m), 6.83 (lH，d，J=7.4Hz)， 5.41 (IH, s)， 5.30 (1H， s)， 4.17 (2H， s)， 3.91 (1H， m)， 3.45 (2H,d,J=5.2Hz), 2.71 (1H， dd, J=5.2, 13.8Hz), 2.63 (1H， dd, J=2.3, 7.2Hz), 2.57 (lH，d，J=4.1Hz)。 参者例 30
Figure imgf000114_0002
水素化ナトリウム （42mg) の DMF (l m l) の懸濁液に室温で参 考例 1 5で製造した化合物 (232mg) の DMF (2m l ) 溶液を加え、 さらに、 THF (lm l ) 、 へキサメチルホスフオルアミ ド （0.2 m 1 ) を加えた。 混合液を室温で 30分間、 40°Cにて 30分間撹拌し、 室温で 参考例 5で製造した化合物 (406mg) の DMF (2m l ) 溶液を加え、 50でで 6時間撹拌した。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液に加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =87 : 13) で精製し、 下記の物性値を有する 標題化合物 (54.8 mg) を得た。
T L C ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;
NMR (CDC 13) ： S 8.18 (1H, m), 7.68 (lH，d,J=8Hz)， 7.45-7.20 (5H， m)， 7.09 (lH,d,J=8Hz),7.01-6.83 (3H, m)， 5.39 (2H, s)， 4.88-4.72 (1H， m), 4.25-3.26 (14H, m), 1.90-1.40 (6H, m) 。 参考例 3 1
Figure imgf000115_0001
参考例 1 5で製造した化合物 (5.0 g) のピリジン （1 5m l ) 溶液に 一 20°Cにて、 トシルク口ライド （6.28 g) を力！]え、 室温で 2時間攬拌し た。 水 （2m l) を滴下し過剰のトシルク口ライドを分解した。 2N—塩 酸水溶液 （80m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗精製のトシル体 を得た。 このトシル体をアセトン （25m l) に溶解し、 アジ化ナトリウ ム （2.8 g) および臭化テトラプチルアンモニゥム （400mg) を加え た。 この溶液を一晩還流した後さらにアジ化ナトリウム （2.8 g) を加え、 4時間還流した。 反応混合物を冷却後、 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル で希釈し、 水、 飽和:^水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 して、 下記の物性値を有する標題化合物 (5.38 g) を得た。
TLC： R f 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 。 参考例 32
Figure imgf000116_0001
参考例 3 1で製造した化合物 (1.56 g) の酢酸ェチル （20m l) 溶液 に 5%パラジウム炭素 （50mg) を力 [1え、 水素雰囲気下、 室温で 5時間 攬拌した。 セライトろ過後ろ液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー (メタノ一ル： クロ口ホルム =3 ： 97→メタノール： クロ口ホルム ： ブ 口ピルアミン =10 : 90 : 1) で精製し、 下記の物性値を有する標題化 合物 （1.02 g) を得た。
T L C： R f 0.17 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 3) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.20 (1H, m), 7.69 (lH,d,J=8Hz), 7.48-7.27 (3H, m), 7.11 (lH,d,J=8Hz), 5.40 (2H， s)， 3.53 (3H, s)， 3.27-3.04 (4H， m), 1.35 (2H， brs, NH2) o 参者例 33
Figure imgf000117_0001
参考例 32で製造した化合物 （30 Omg) と （±) — 1、 2—ェポキ シー 3—フエノキシプロパン （1 95mg) のイソーブロバノール （3 m 1 ) 溶液を室温で 2日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （メタノール： クロ口ホルム =3 ： 97→1 ： 9) で精 製し、 下記の物性値を有する標題化合物 (27 Omg) を得た。
TLC ： R f 0.26 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.22 (1H， m), 7.71 (lH，d，J=8Hz), 7.47-7.21 (5H， m), 7.11 (lH，d，J=8Hz)， 6.99-6.84 (3H， m), 5.40 (2H, s)， 4.15-3.92 (3H, m), 3.55 (3H， s), 3.20 (2H, t， J=8Hz)， 3.13-2.76 (4H, m), 2.53 (2H, brs, OH & NH)。 ^ m 7
1 - [2— (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） エトキシ] —3—フエノキ シ一 2 RS—プロパノール
Figure imgf000117_0002
参考例 30で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C ： R f 0.18 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.11 (1H， m), 7.63 (lH,d,J=8Hz), 7.46-7.21 (5H， m), 7.02-6.77 (4H， m), 5.49 (1H， s)， 4.14 (1H， m), 3.96 (2H,d,J=5Hz), 3.85 (2H， t， J=7Hz), 3.63 (2H， m), 3.35 (2H, t, J=7Hz), 2.48 (lH，d，J=4Hz) 。 删 7 m
1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルァミノ] 一 3—フエ ノキシ一 2 RS—プロパノ一ル
Figure imgf000118_0001
参考例 33で製造した化合物に、 実施例 1と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.10 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NM R (CD C 1 3 + DM S 0 = 1 ： 4 ) ： δ 8.15 (1H, m), 7.54
(lH,d,J=8Hz), 7.40-7.20 (5H， m), 7.00-6.84 (4H， m), 4.16-3.90 (3H, m), 3.80- 2.50 (3H, br), 3.29 (2H， t， J=7Hz), 3.14-2.75 (4H， m)。 参考例 34
Figure imgf000118_0002
実施例 7 (1) で製造した化合物 (15 Omg) 、 トリフルォロ酢酸ェ チル （ 1 m 1 ) 、 トリエチルアミン （0.5 m 1 ) およびエタノール （3 m 1) の混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルクロ マトグラフィ— （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 2) で精製し、 下記の物性 値を有する標題化合物 (155mg) を得た。
TLC： R f 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC 13) ：回転異性あり。 8.21-8.10 (IH, m), 7.38 and
7.53 (combined IH, each d， J=8Hz), 7.48-7.20 (5H， m), 7.04-6.89 (4H, m), 5.53 (1H， brs), 4.40-3.27 (9H, m), 3.10 and 2.40 (combined 1H， each m)。 実施例 8
2 - |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシー 3— (4—クロロフエノキシ） プロピルチオ） ェチル] —1一ナフチルォキシ I 酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000119_0001
実施例 6で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下記の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.27 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.30 (lH,d,J=7.4Hz), 7.62 (lH,d,J=8.6Hz), 7.41
(3H， m), 7.22 (2H,d,J=9Hz), 6.82 (2H,d,J=9Hz), 6.72 (lH,d,J=7.4Hz), 4.83 (2H， s)， 4.06 (IH, m)， 3.96 (2H, m), 3.04 (3H， s), 3.35 (2H， m)， 2.95 (2H, m), 2.84 (IH, dd, J=14, 5Hz)， 2.73 (1H， dd， J=14, 7Hz)， 2.65 (lH，d，J=4Hz)。 旆例 8 (1)
2 - ]5 - [2— (2 R S—ヒドロキシー 3— （4ーメチルフエノキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ 1酢酸 'メチルエステル
Figure imgf000120_0001
実施例 6 (1) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.37 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.29 (lH,d,J=8Hz), 7.64 (lH,d,J=8.8Hz), 7.39
(3H, m), 7.07 (2H,d,J=8.8Hz), 6.80 (2H，d，J=8.8Hz)， 6.72 (lH，d，J=8.8Hz)， 4.82 (2H， s)， 4.08 (1H， m), 3.98 (2H， m), 3.83 (3H, s)， 3.45 (2H, t, J=8.6Hz), 2.94 (2H, t, J=8.6Hz)， 2.88 (2H， dd, J=14, 5.2Hz), 7.75 (2H， dd, J=14, 6.8Hz), 2.68 (lH,d,J=4Hz), 2.29 (3H， s)。 删 8
2— I 5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3— （4—メ トキシフエノキ シ） プロピルチオ） ェチル] —1—ナフチルォキシ I 酢酸 .メチルエステ ル
Figure imgf000120_0002
実施例 6 (2) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.41 (ァセトン：ベンゼン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.30 (lH,d,J=7.8Hz), 7.63 (lH，d，J=8.6Hz)， 7.41
(3H, m)， 6.83 (4H， s)， 6.72 (lH，d，J=8.6Hz)， 4.82 (2H， s), 4.05 (1H， m), 3.96 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.77 (3H, s)， 3.34 (2H， t, J=6.6Hz), 2.93 (2H， t, J=6.6Hz)， 2.88 (IH, dd, J=14, 5Hz)， 2.75 (1H， dd, J=14, 7.2Hz)， 2.69 (lH,d，J=4Hz)。
実施例 8 (3)
2— |5 - [2— （2 R S—ヒドロキシー 3—ジフエニルメ トキシブロピ ルチオ） ェチル] 一 —ナフチルォキシ 1酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000121_0001
実施例 6 (3) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 1 9) ；
NMR (CDC 13) ： S 8.29 (IH, m), 7.62 (lH,d,J=8.6Hz), 7.33 (13H, m),
6.72 (lH，d，J=7.7Hz)， 5.39 (1H， s)， 4.82 (2H， s)， 3.95 (1H， m), 3.83 (3H, s)， 3.53 (2H,d,J=5.7Hz), 2.90 (2H, m), 2.79 (IH, dd, J=5.3, 13.6Hz), 2.69 (1H， dd, J=7.2, 13.6Hz), 2.63 (lH，d，J=2.8Hz)。 実施例 8 (4)
2— 15— [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3— （1一フエニル一 1一 （4 一クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォ キシ 1 酢酸 ·メチルエステル
Figure imgf000122_0001
実施例 6 (4) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.26 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.29 (lH，d,J=8.1Hz)， 7.62 (lH,d,J=8.5Hz), 7.33
(12H, m)， 6.72 (lH,d,J=7.6Hz), 5.35 (1H， s)， 4.82 (2H， s)， 3.93 (1H， m)， 3.83 (3H, s)， 3.50 (lH,d,J=4.8Hz), 3.32 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.76 (2H, m), 2.60 (lH，d，J=4.3Hz)。 脑 8 (5)
2 - I 5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエ二ルチオプロピルチ ォ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ 1 酢酸'メチルエステル
Figure imgf000122_0002
実施例 6 (5) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 1 9) 。 ま脑 8 (6)
2— [ 5— （2 R S—ヒドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシプロピルチ ォ） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル
Figure imgf000123_0001
実施例 6 (6) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.33 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 1 9) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.33 (1H, m), 7.75 (lH,d,J=8.6Hz), 7.33 (13H, m),
6.74 (lH,d,J=7.7Hz), 5.35 (1H, s)， 4.82 (2H, s), 4.18 (2H, s)， 3.94 (1H， m)， 3.83 (3H, s)， 3.48 (2H,d,J=5.2Hz), 2.71 (1H， dd, J=5.3, 13.9Hz), 2.59 (1H， dd， J=7.2, 13.9Hz), 2.58(lH，d，J=4.1Hz)。 荬施例 8 (7)
2 - {5 - [2 RS—ヒ ドロキシ一 3— (1—フエニル一 1一 （4—クロ 口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチル一 1一ナフチルォキシ 1 醉 酸 ·メチルエステル
Figure imgf000124_0001
実施例 6 (7) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.29 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： «5 8.33 (1H, m), 7.74 (lH,d,J=8.8Hz), 7.33 (12H, m),
6.74 (lH,d,J=7.7Hz), 5.30 (1H， s)， 4.82 (2H， s)， 4.17 (2H， s)， 3.91 (1H， m), 3.83 (3H， s)， 3.44 (2H,d,J=5.2Hz), 2.70 (1H， dd, J=5.3, 13.9Hz), 2.62 (1H, dd, J=2.0, 7.2Hz), 2.54(lH,d,J=3.8Hz)o 寞誦 8 (8)
2— 15 - [2— (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロボキシ） ェ チル] — 1—ナフチルォキシ ί 酡酸.メチルエステル
Figure imgf000124_0002
実施例 7で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下記の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.37 (酢酸ェチル：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (CDC 13) ： S 8.29 (1H, m), 7.69 (lH,d,J=8Hz), 7.47-7.20 (5H， m), 7.01-6.82 (3H, m)， 6.71 (lH,d,J=8Hz), 4.82 (2H， s)， 4.12 (1H， m), 3.95 (2H，d，J=5.5Hz)， 3.96-3.77 (5H， m), 3.62 (2H， m)， 3.35 (2H, t, J=7Hz), 2.44 (lH，d，J=3Hz)。 実施例 9
2— |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシ一 3— (4—クロロフエノキシ） プロピルチオ） ェチル] —1—ナフチルォキシ I 酢酸
Figure imgf000125_0001
実施例 8で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下記の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.61 (メタノール ： クロロホルム ：酢酸 = 1 : 1 8 : 1) ；
MS ( A P C I ) ： m/ z 445, 447 (3:1)， (M-H) +；
NMR (DMSO— d6) ： δ 13.08 (1Η， brs), 8.15 (1Η， t, J=4.4Hz), 7.63
(lH,d,J=8.8Hz), 7.43 (3H， m)， 7.31 (2H,d,J=8.8Hz), 6.95 (2H,d,J=8.8Hz),
6.89 (lH,d,J=8.8Hz), 5.29 (1H， m), 4.87 (2H, s)， 3.95 (3H， m)， 3.30 (2H, m),
2.90 (2H, t， J=7Hz), 2.80 (1H， dd, J=14, 4Hz)， 2.70 (1H， dd, J=14, 6Hz)。
Figure imgf000125_0002
2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3— （4ーメチルフエノキシ） プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 。 會 ^ ¾^ -^ 呦 2 丄 凝 薄 fe εΐϊ ¾牽
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eC8lO/96dT/XDd 160S0/L6 OAV TL C ： R f 0.56 (メ タノール ： クロロホルム ：酢酸- 1 : 1 8 : 1) ；
MS (APC I) ： m/z 441 (M-H) +；
NMR (DMSO-d6) ： S 13.07 (IH, brs), 8.14 (1H， t, J=6Hz), 7.63 (lH,d,J=8.4Hz), 7.43 (3H, m)， 6.89 (lH,d,J=6Hz), 6.85 (4H, s), 5.22 (lH，d，J=4.4Hz),4.88 (2H， s)， 3.90 (3H， m)， 3.69 (3H, s)， 3.25 (2H， m), 2.88 (2H， t， J=9Hz), 2.82 (1H， dd, J=13, 4Hz)， 2.68 (1H， dd, J=13， 6Hz)。
実施例 9 (3)
2— |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—ジフエニルメ トキシプロピ ルチオ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ I酢酸
Figure imgf000127_0001
実施例 8 (3) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.60 (メタノ一ル： クロ口ホルム ：酢酸 = 1 0 : 1 00 : 1) ；
MS (FAB) ： / z 503 (M+l)+， 229, 207；
NMR (CDC 13) ： δ 8.25 (lH,d，J=8.0Hz)， 7.63 (lH,d,J=8.4Hz), 7.33 (13H, m)， 6.74 (lH，d，J=7.7Hz), 5.38 (1H， s)， 4.84 (2H, s), 3.94 (1H， m), 3.51 (2H,d,J=4.8Hz), 3.31 (2H， m), 2.89 (2H, m), 2.78 (1H， dd, J=5.6, 13.8Hz), 2.66 (1H， dd, J=7.2, 13.8Hz)。 ■例 9 (4)
2— I 5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエ二ルチオプロピルチ ォ） ェチル 1 — 1—ナフチルォキシ I 酢酸
Figure imgf000128_0001
実施例 8 (5) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TL C ： R f 0.56 (メタノール：クロロホルム ：酢酸 = 1 : 1 8 : MS ( A P C I ) ： / z 427 (M-H) +；
NMR (DMSO— d6) ： δ 13.09 (1Η brs), 8.14 (1Η dd, J=7, 3.2Hz), 7.62 (lH,d,J=8.6Hz), 7.50-7.22 (7Η m), 7.22-7.10 (1Η, m), 6.89 (lH,d,J=7.2Hz), 5.31 (lH,d,J=4.8Hz), 4.87 (2H, s)， 3.78 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=8Hz), 3.16 (1H dd, J=13 5Hz)， 3.03 (1H dd, J=13, 6Hz)， 2.85 (2H t, J=8Hz), 2.80 (1H dd, J-13, 5Hz)， 2.69 (1H dd, J=13 6Hz)。 実施例 9 (5)
2 - [5— （2 R S—ヒドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシプロピルチ ォ） メチルー 1一ナフチルォキシ] 酢酸
Figure imgf000129_0001
実施例 8 (6) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本癸明化合物を得た。
TLC： R f 0.55 (メタノ一ル： クロ口ホルム ：酢酸 = 10 : 100 : 1) ；
MS (FAB) ： m/z 489 (M+l)+, 338；
NMR (CDC 13) ： δ 8.30 (1H, m), 7.77 (lH，d,J=8.5Hz), 7.35 (13H, m), 6.76 (lH,d,J=7.9Hz), 5.34 (1H， s)， 4.85 (2H, s), 4.16 (2H, s)， 3.94 (1H， m)， 3.47 (2H,d,J=5.1Hz), 2.71 (1H， dd, J=5.2, 13.8Hz), 2.59 (1H, dd, J=7.2,
Figure imgf000129_0002
9 (6)
2— |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロボキシ） ェ チル] 一 1—ナフチルォキシ } 醉酸
Figure imgf000129_0003
実施例 8 (8) で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下 記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.17 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 3) ； NMR (DMSO— d6) ： δ 13.00 (1H, brs), 8.13 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.66 (lH，d，J=9Hz)， 7.50-7.20 (5H， m), 6.98-6.82 (4H， m), 5.07 (1H， m), 4.87 (2H， s)， 4.00-3.10 (9H, m)。 実施例 1 0
1ーシァノメ トキシ一 5— [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシ プロピルチオ） ェチル 1 ナフタレン
Figure imgf000130_0001
実施例 2において、 ブロモ酢酸メチルの代わりにプロモアセトニトリル を用いて、 実施例 1で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本癸明化合物を得た。
TLC ： R f 0.33 (ベンゼン ：酢酸ェチル = 1 7 ： 3) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.17 (1H， m), 7.73 (lH,d,J=8Hz), 7.52-7.23 (5 H, m)， 7.05-6.85 (4H， m), 4.95 (2H, s， -OCH2), 4.20-3.96 (3H, m)， 3.38 (2H， t, J=7Hz), 3.03-2.60 (5H， m)。 例 1 0 (1)
1—シァノメ トキシー 5— |2 - [2 RS—ヒドロキシ一 3— （4一クロ 口フヱノキシ） プロピルチオ] ェチル I ナフタレン OH
O^CN
実施例 6で製造した化合物に、 実施例 10と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.45 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 9) ；
MS (E I) ： m/ z 427, 429 (3:1) (M) +, 387, 389 (3:1) (M-40)+；
NMR (CDC 13) ： 6 8.14(lH,d,J=7.6Hz), 7.72 (lH,d,J=8.6Hz), 7.43
(3H， m), 7.24 (2H，d，J=9.2Hz)， 6.93 (lH,d,J=7.6Hz), 6.82 (2H,d,J=9.2Hz), 4.97 (2H， s)， 4.06 (1H， m)， 3.97 (2H, m), 3.36 (2H, t, J=7Hz), 2.95 (2H， t, J=7Hz), 2.89 (1H， dd, J=13, 5.2Hz)， 2.75 (1H， dd， J=13, 7Hz)， 2.66 (lH,d，J=4.2Hz)。
実施例 10 (2)
1ーシァノメ トキシ一 5— |2 - [2 RS—ヒドロキシー 3— （4—メチ ルフヱノキシ） プロピルチオ] ェチル！ ナフタレン
Figure imgf000131_0001
実施例 6 (1) で製造した化合物に、 実施例 10と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.45 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 9) ； MS (E I ) ： / z 407 (M) +, 367 (M-40)+；
NMR (DMS 0- d6) ： 8 8.14 (1H， t, J=7.6Hz), 7.73 (lH,d,J=8.8Hz), 7.43 (3H, m)， 7.08 (2H,d,J=8.8Hz), 6.94 (lH,d,J=7.6Hz), 6.80 (2H,dJ=8.2Hz), 4.96 (2H, s)， 4.08 (IH, m)， 3.97 (2H, m), 3.37 (2H， t,J=7Hz), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 2.90 (1H， dd, J=14， 5.2Hz)， 2.75 (IH, dd, J=14, 6.8Hz), 2.68 (lH,d,J=4.2Hz), 2.29 (3H, s)。
実施例 1 0 (3)
1ーシァノメ トキシー 5— 12— [2 RS—ヒドロキシ一 3— （4ーメ ト キシフエノキシ） プロピルチオ] ェチル！ ナフタレン
Figure imgf000132_0001
実施例 6 (2) で製造した化合物に、 実施例 1 0と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.38 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 9) ；
MS (E I ) ： m/z 423 (M) +；
NMR ( DMS 0- d6) ： δ 8·16(1Η， t, J=7.5Hz), 7.73 (lH，d，J=8.6Hz)， 7.46 (3H， m), 6.94 (lH,d,J=7Hz), 6.83 (4H， s), 4.97 (2H, s), 4.06 (1H， m), 3.97 (2H, m), 3.77 (3H， s)， 3.37 (2H, t, J=7.4Hz), 2.95 (2H, t, J=7.4Hz), 2.89 (1H， dd, J=14, 6.4Hz), 2.76 (1H， dd, J=13， 6.8Hz)， 2.68 (lH，d，J=4Hz)。 荬旆例 1 0 )
1ーシァノメ トキシ一 5— [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—ジフエニル メ トキシプロピルチオ） ェチル] ナフタレン
Figure imgf000133_0001
実施例 6 (3) で製造した化合物に、 実施例 10と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.32 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 19) ；
MS (FAB) ： ra/z 484 (M+l)+, 443, 391, 168；
NMR (CDC 1 ： δ 8.13 (lHdJ=9.2Hz)， 7.72 (lH,d,J=8.7Hz), 7.34
(13H m)， 6.93 (lHdJ=7.7Hz)， 5.39 (1H s)， 4.95 (1H s)， 3.95 (1H m), 3.52 (lH,d,J=5.7Hz), 3.33 (2H dd, J=7.3, 9.7Hz), 2.90 (2H m), 2.83 (IH, dd, J-5.3, 13.7Hz), 2.68 (1H dd, J=7.2, 13.7Hz), 2.63 (lHdJ=4.2Hz)。 実施例 1 0 (5)
1—シァノメ トキシー 5— [2— （2 R S—ヒドロキシ一 3—フエニルチ ォプロピルチオ） ェチル] ナフタレン
Figure imgf000133_0002
実施例 6 (5) で製造した化合物に、 実施例 10と同様の操作を行い 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC ： R f 0.33 (アセトン ：ベンゼン = 1 : 1 9) ；
MS (E I ) ： m/ z 409 (M) +；
NMR (CDC 13) ： δ 8.13 (lH，d，J=7.8Hz)， 7.70 (lH,d,J=8.8Hz), 7.47 (lH,d,J=7.2Hz), 7.42-7.34 (4H， m)， 7.34-7.10 (3H， m), 4.97 (2H, s)， 3.82 (1H， m)， 3.33 (2H， t, J=7Hz), 3.15 (1H， dd, J=13.8, 5.2Hz), 3.03 (1H， dd, J=13.8, 6.6Hz)， 2.89 (2H, t, J=7Hz), 2.84 (1H， dd, J=13.8, 4.6Hz)， 2.68 (1H， dd,
Figure imgf000134_0001
删 1 0 (6)
1ーシァノメ トキシー 5— [ (2 R S—ヒドロキシー 3—ジフエニルメ ト キシ） プロピルチオメチル 1 ナフタレン
Figure imgf000134_0002
実施例 6 (6) で製造した化合物に、 実施例 1 0と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.30 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 1 9) ；
MS (FAB) ： m/z 302 (M-C13Hll)+， 196， 168；
NMR (CDC 13) : S 8.17 (1H， dd, J=2.9, 6.6Hz)， 7.85 (lH,d,J=8.7Hz),
7.36 (13H, m), 6.95 (lH，d，J=7.7Hz), 5.35 (1H， s)， 4.96 (2H, s)， 4.18 (2H, s)， 3.94 (1H， m), 3.49 (2H,d,J=5.3Hz), 2.71 (1H， dd, J=5.2, 13.7Hz), 2.59 (1H， dd, J=7.2, 13.7Hz), 2.56 (lH，d，J=7.3Hz)。 例 1 1
2— 15— [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルアミ ノ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ 1 酷酸
Figure imgf000135_0001
参考例 3 4で製造した化合物に、 実施例 2→実施例 3と同様の操作を行 い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC ： R f 0.37 (メタノール：クロ口ホルム：酢酸 =2 ： 6 ： 1) ； MS (FAB) ： m/ z 396 ((M+H) +)；
NMR (DM S 0 - d 6) ： d 8.18 (lH,d,J=8Hz), 7.40-7.20 (4H， m), 7.14-7.07 (4H， m), 6.72-6.60 (2H， m), 4.58 (2H， s)， 4.37-2.90 (12H, m)。 実施例 1 2
2 - |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3— （1一フヱニルー 1一 （4 一クロ口フエニル） メトキシ） プロピルチオ） ェチル] _ 1一ナフチルォ キシ I エタノール
Figure imgf000135_0002
実施例 2において、 ブロモ酢酸メチルの代わりに、 2—ブロモェタノ ルを用いて実施例 6 (4) で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を 行い、 下記の物性値を有する本究明化合物を得た。
TLC ： R f 0.19 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
MS (APC I) ： mZ z 523 (M+l)+， 305， 215， 201；
NMR (D MS O— d 6) ： δ 8.20 (1H， dd, J=2.1, 7·6Ηζ)， 7.59
(lH，d，J=8.7Hz)， 7.32 (12H, m)， 6.84 (lH，d，J=7.8Hz)， 5.34 (1H， s)， 4.27 (2H, m)， 4.11 (2H， m), 3.92 (IH, m), 3.49 (2H，d，J=5.4Hz)， 3.32 (2H, dd, J=7.1, 9.6Hz)， 2.90 (2H, m)， 2.78 (1H， dd, J=5.3, 11.7Hz), 2.70 (IH, dd, J=2.3, 7.1Hz), 2.61 (lH,d,J=2.5Hz), 2.08 (IH, m)。 参者例 35
Figure imgf000136_0001
ベンジルォキシカルボ二ルァニリン （2.32 g ) の無水 DMF (30 m 1) 溶液に、 アルゴン気流下、 0でで、 水素化ナトリウム （426mg) を加え、 室温で 3 0分間撹拌した後、 参考例 1で製造した化合物 （2.65 g) を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 過剰の水素化ナトリウムを水で分 解後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、 下記の物性値を有する標題 化合物 (2.52 g) を得た。
TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 。 参者例 36 OH
H。 /k^N(cbz)Ph 参考例 35で製造した化合物 (2.52 g ) の 80 %酢酸 （25m l) 溶液 を室温で 10時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製し、 下記の物性値を有する標題化合物 (1.69 g) を得た。
TLC ： R f 0.09 (へキサン：醉酸ェチル = 1 : 1) 。
参考 HL37
OH
TsO^A^N(cbz)Ph
参考例 36で製造した化合物 (328mg) のピリジン （2.5 m l ) 溶 液にアルゴン気流下、 一 20。Cでトシルク口ライド （217mg) を力 []え、 室温で 3.5時間撹拌した。 反応混合物に少量の水を加え 10分間撹拌した 後、 酢酸ェチルで抽出し、 1N—塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、 残渣 （522mg) を油状物として得、 精製することなく次の反応に使用した。
TLC ： R f 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) 。 参考例 38
Figure imgf000137_0001
エタノール （3.0 m l ) にアルゴン気流下、 0。Cで水素化ナトリウム (56mg) を加え、 10分間推拌した。 これに、 参考例 21で製造した 化合物 (3 1 Omg) 、 参考例 37で製造した化合物 (522 mg) のェ タノール混合物 (3.0 m 1 ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 過剰の試 薬を飽和塩化アンモニゥム溶液で分解後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精 製し、 下記の物性値を有する標題化合物 (427mg) を得た。
TLC： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) 。 参考 _ 39
Figure imgf000138_0001
参考例 38で製造した化合物に実施例 1→実施例 1 2と同様の操作を行 い、 下記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CDC 13) ： δ 8.21 (1H， m), 7.60 (lH,d,J=8.6Hz), 7.33-7.55 (7H, m), 7.18 (1H， m), 6.85 (lH，d，J=7.6Hz)， 6.69 (1H， m)， 4.27 (2H， m), 3.99-4.14 (3H， m), 3.80 (1H, dd, J=6.6, 9.2Hz), 3.35 (2H, m), 2.91-3.06 (3H, m)， 2.78 (1H， dd, J=7.4, 13.8Hz), 2.11 (1H， t, J=6.4Hz)。 実施例 13 8s/96fevl〕d/卜一 OVA
寸 O
Figure imgf000139_0001
o
〔 (/^^^Λα·,
Figure imgf000140_0001
アルゴン気流下、 実施例 10 (3) で製造した化合物 (1 78mg) と アジ化ナトリウム （30mg) 、 塩化アンモニゥム （22mg) を DMF (5m l) に懸濁し、 80でで 20時間撹拌した。 反応液を室温にまで冷 却した後、 水を加えて撹拌し、 これを酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層 を水で 2回、 飽和:^水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた白色粉末をジェチルェ一テルで洗浄し、 下記の物性値 を有する本発明化合物 (12 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.53 (メ タノール ： クロ口ホルム ：酢酸 = 1 : 1 8 : 1) ；
MS (FAB) ： m/z 467 (M+H) +；
NMR (DMS 0- d6) ： δ 8.19 (1H， t, J=5.2Hz), 7.69 (lH，d，J=8.4Hz)，
7.49 (lH,d,J=8Hz), 7.45 (2H, m), 7.16 (lH，d,J=7.4Hz)， 6.84 (4H， s), 5.67 (2H, s)， 5.22 (1H， brs), 3.92 (1H， m)， 3.90 (2H， m), 3.69 (3H， s)， 3.30 (2H, t, J=8.2Hz)， 2.89 (2H， t, J=8.2Hz), 2.81 (1H, dd， J=13, 5.2Hz)， 2.68 (1H， dd,
Figure imgf000140_0002
実施例 15
N—メチル一 15— [2 R S—ヒ ドロキシ一 3— （1一フエ二ルー 1一 (4一クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチルー 1—ナフチル ォキシ } 酢酸アミ ド
Figure imgf000141_0001
実施例 8 (7) で製造した化合物 (325mg) の THF (3.0 m 1 ) 溶液に、 メチルァミンの 4 0%水溶液 （0.6 m l) を加え、 45でで 2.5 時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 1N—塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗诤した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一 ル =3 0 ： 1) で精製し下記の物性値を有する本発明化合物 (3 12m g) を得た。
TLC： R f 0.64 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 10) ；
MS (FAB) ： m/ z 536 (M+l)+, 334, 261， 228, 201；
NMR (CDC 13) ： δ 8.18 (IH, m), 7.78 (lH,d,J=8.6Hz), 7.34 (12H, m),
6.83 (lH,d,J=7.7Hz), 6.58 (1H， brs), 5.32 (IH, s)， 4.70 (2H, s), 4.18 (2H, s), 3.93 (1H， m), 3.46 (2H,d,J=5.1Hz), 2.93 (3H，d，J=5.0Hz)， 2.71 (IH, dd, J-5.2, 13.8Hz), 2.63 (1H， dd, J=1.8, 7.2Hz), 2.56 (lH，d，J=4.0Hz)。 参考例 0
Figure imgf000141_0002
1 - (2—ヒドロキシェチリデン） 一 5—ヒドロキシー 1、 2、 3、 4 —テトラヒドロナフタレン （2.1 g) のエタノール （15ml) 溶液に、 アルゴン気流下、 10%パラジウム炭素 （200mg) を加えた後、 水素 雰囲気下、 室温で 1時間激しく撹拌した。 反応混合物をセライトでろ過し、 減圧下濃縮し、 下記の物性値を有する標題化合物 (1.74 g) を得た。
TLC： R f 0.40 (へキサン：醉酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 1ら
1 - 12— [5—ヒ ドロキシー 1一 （1、 2、 3、 4ーテトラヒ ドロナフ チル） ] ェチルチオ f 一 3—フエノキシ一 2 RS—プロパノール
Figure imgf000142_0001
参考例 40で製造した化合物を用いて参考例 12—参考例 21と同様の 操作を行って製造した化合物と参考例 5で製造した化合物に、 参考例 24 —実施例 1と同様の操作を行い、 下記の物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： R f 0.36 (へキサン ：酢酸ェチル =2： 1) ；
NMR (CDC 13) ： δ 7.30 (2Η, m), 6.96 (4H， m), 6.75 (lH,d,J=7.9Hz),
6.61 (lH,d,J=7.9Hz), 4.75 (1H, m), 4.10 (3H, m), 2.50-3.00 (7H， m), 1.60- 2.05 (6H， m)o 删 1 7 2— |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシー3—フエノキシプロピルチオ） ェチル] 一 1一 （5、 6、 7、 8—テトラヒ ドロナフチルォキシ） } 酢 酸 ·メチルエステル
Figure imgf000143_0001
実施例 16で製造した化合物に、 実施例 2と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.33 (アセトン：ベンゼン = 1 ： 19) ；
NMR (CDC 13) ： δ 7.29 (2Η, m), 7.00 (4H, m)， 6.82 (lH,d,J=4.6Hz),
6.52 (lH，d，J=4.8)， 4.63 (2H， s)， 4.10 (3H， m)， 3.80 (3H， s)， 2.55-2.97 (8H， m), 1.60-2.10 (6H， m)0
実誦 18
2— |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ） ェチル] — 1— (5、 6、 7、 8—テトラヒドロナフチルォキシ） ί 酢酸
Figure imgf000143_0002
実施例 1 7で製造した化合物に、 実施例 3と同様の操作を行い、 下記の 物性値を有する本癸明化合物を得た。
TLC： R f 0.5 (メタノール： クロ口ホルム ：酢酸 = 10 : 100 ： 1) ；
MS (APC I) ： m/z 415 (M-l)+, 357, 263, 93；
NM R ( C D C 1 3) ： 8 7.30 (2H， m), 6.82-7.13 (5H， m), 6.55
(lH,d,J=8.0Hz), 4.66 (2H, s)， 4.09 (3H, m), 2.50-2.98 (7H， m), 1.60-2.10 (6H, m)0
実施例 1
1ーシァノメ トキシー 5— [2 - (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシ プロピルチオ） ェチル] 一 5、 6、 7、 8—テトラヒドロナフタレン
Figure imgf000144_0001
実施例 16で製造した化合物に、 実施例 10と同様の操作を行い、 下記 の物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.33 (アセトン ：ベンゼン = 1 ： 19 ) ；
MS (E I) ： m/ z 397 (M)+， 304, 286， 245， 213, 184, 173, 157， 145； NMR (CDC 13) ： δ 7.30 (2H， m), 7.13 (1H, dd， J=8.0, 8.0Hz), 6.95
(4H， m)， 6.71 (lH,d,J=8.0Hz), 4.76 (2H, s)， 4.10 (3H， m)， 2.50-3.00 (8H， m), 1.54-2.08 (6H， m)。 mm 1
以下の各成分を常法により混合したのち、 打錠して、 一錠中に 5 m gの 活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2 - 15 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸 500mg
'カルポキシメチルセルロース カルシウム 20 Omg
.ステアリン酸マグネシウム 1 0 Omg
*微結晶セルロース 9.2 g

Claims

請求の範囲 1 ) 一般式 （ I ) [式中、 Aは、 (i) 水素原子、 (ϋ) 一 （C l〜4アルキレン） 一 C00R 1基 （基中、 R 1は水素原 子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 (iii) - (C l〜4アルキレン） 一 CONR2 R 3基 （基中、 R2および R 3 は、 それぞれ独立して水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 (iv) 一 （C l〜4アルキレン） 一 0H基、 (V) — （C l〜4アルキレン） 一テトラゾリル基、 または (vi) 一 （C l〜4アルキレン） 一 CN基を表わし、 Eは、 (i) 単結合、 または (ii) C 1〜6アルキレン基を表わし、 Gは、 一 S—、 一SO—、 一 S02—、 一 0—、 または一 NR4—基 (基中、 R 4は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、 Lは、 (i) C l〜6アルキレン基、 (ii) 一 (CH2) m-CH = CH- (CH2) n—基 （基中、 mは 0また は 1〜3の整数、 nは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） 、 または (iii) - (CH2) χ-CH (OH) 一 (CH2) y—基 （基中、 xは 1〜 3の整数、 yは 0または 1〜3の整数を表わす。 ） を表わし、 癒、 (M基中の各フエ二ル基は 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、 中、は単結合または二重結合を表わす。 ただし、
(1) Gがー SO—または一 SOつ一基の場合、 Mは
Figure imgf000147_0003
(M基中の各フエ二ル基は 1〜3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ) を表わさず、
(2) L中の mが 0の場合、 Gは一SO—または一 SO 2—基を表わし、
(3) L中の nが 0の場合、 Mは
-0または
Figure imgf000147_0004
(M基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、
(4) L中の yが 0の場合、 Mは
Figure imgf000148_0001
(M基中の各フエ二ル基は 1〜 3個の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基で置換さ れていてもよい。 ） を表わし、
(5) Aが水素原子の場合、 Lは一 （CH 2) m-CH = CH- (C H 2) n—基 （基中、 mおよび nは前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または 一 (CH 2) x— CH (OH) 一 (CH 2) y—基 （基中、 xおよび yは前 記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、
(6) A中のテトラゾリル基は
Figure imgf000148_0002
を表わす。 ] で示されるナフチルォキシ酢酸誘導体またはその非毒性塩または酸付加塩 またはそれらの水和物。
2) Aが一 （C 1〜4アルキレン） 一 COOR 1基 （基中、 R 1は、 請 求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） である請求の範囲第 1項記載の化 合物。
3) Aが一 （C 1〜4アルキレン） 一 CONR2 R3基 （基中、 R2お よび R3は、 請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） 、 一 （C 1〜4ァ ルキレン） 一 OH基、 一 （C l〜4アルキレン） ーテトラゾリル基または 一 （C l〜4アルキレン） 一 CN基である請求の範囲第 1項記載の化合物 c 4 ) Aが水素である請求の範囲第 1項記載の化合物。
5) Lがー （CH2) m-CH = CH- (CH2) n—基 （基中、 mおよ ぴ nは請求の範囲第 1項と同じ意味を表わす。 ） または一 （CH2) χ- CH (OH) - (CH2) y—基 （基中、 Xおよび yは請求の範囲第 1項 と同じ意味を表わす。 ） である請求の範囲第 1項ないし第 4項記載の化合 物。
6) Gが一 S—、 一SO—または— SO 2—である請求の範囲第 5項記 載の化合物。
7) Gがー 0—である請求の範囲第 5項記載の化合物。
8) Gがー NR4—基 （基中、 R 4は請求の範囲第 1項と同じ意味を表 わす。 ） である請求の範囲第 5項記載の化合物。
9 ) 化合物が
(1) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） ェチルチオ] 一 3— フエノキシ一2 RS—プロパノール、
(2) 1 - [2 - (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルスルフィ二 ル] 一 3—フエノキシ一 2 RS—プロパノール、
(3) 1— [2— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルスルフォ二 ル] 一 3—フエノキシ一 2RS—プロパノール、
(4) 1 - [2 - (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— フエノキシ一2 R—プロパノール、 (5) 1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— フエノキシ一 2 S—プロパノール、
(6) 1一 （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） メチルチオ一 3—フエノキ シー 2 RS—プロパノール、
(7) 1 - (5—ヒ ドロキシー 1一ナフチル） メチルスルフィ二ルー 3— フエノキシ一 2 R S—プロパノール、
(8) 1一 （5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） メチルスルフォ二ルー 3— フエノキシ一 2 RS—ブロパノール、
(9) 2— [3— (5—ヒ ドロキシー 1—ナフチル） プロピルチオ] 一 1 —フエ二ルー 1 R S—エタノール、
(10) 2 - [3 - (5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） プロピルスルフィニ ル] 一 1一フエ二ルー 1 R S—エタノール、
(11) 2— [3— （5—ヒ ドロキシ一 1一ナフチル） ブロピルスルフォ二 ル] 一 1一フエニル一 1 R S—エタノール、
(12) 1一 （5—ヒドロキシ一 1—ナフチル） チォー 3—フエノキシ一 2 R S—プロパノ一ル、
(13) 1一 （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） スルフィニルー 3—フエノ キシー 2 RS—プロパノール、
(14) 1— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） スルフォニルー 3—フエノ キシ一 2 RS—プロパノール、
(15) 1— [2— (5—ヒドロキシー 1—ナフチル） ェチルチオ] 一 3— (4一クロロフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール、
(16) 1一 [2— （5—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） ェチルチオ] 一 3— (4—メチルフエノキシ） 一 2 RS—プロパノール、
(17) 1一 [2— （5—ヒ ドロキシー 1—ナフチル） ェチルチオ] 一 3— (4ーメ トキシフエノキシ） 一 2 RS—ブロパノール、
(18) 1— [2— (5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3— ジフエ二ルメ トキシー 2 R S—ブロパノール、
(19) 1一 [2— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ] 一 3—
[1一フエ二ルー 1一 （4一クロ口フエニル） メ トキシ] —2 RS—プロ パノール、
(20) 1一 [2— （5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルチオ〗 一 3— フエ二ルチオ一 2 RS—プロパノール、
(21) 1— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） メチルチオ一 3—ジフエ二 ルメ トキシ _ 2 R S—プロパノール、
(22) 1一 （5—ヒドロキシ一 1一ナフチル） メチルチオ一 3— [1ーフ ェニルー 1一 （4一クロ口フエニル） メ トキシ] 一 2 RS—プロパノール、
(23) 2— |5— [2— （2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 'メチルエステル、
(24) 2 - 15— [2— （2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル スルフィニル） ェチル〕 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 ·メチルエステル、
(25) 2— |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル スルフォニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ I 酢酸 'メチルエステル、
(26) 2— |5 - [2— （2 R—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ I 醉酸'メチルエステル、
(27) 2 - |5 - [2 - (2 S—ヒドロキシ _3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 'メチルエステル、
(28) 2 - [5 - (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） メチル一 1一ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル、
(29) 2- [5- (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） メチルー 1一ナフチルォキシ] 酢酸 'メチルエステル、
(30) 2— [5— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） メチル— 1—ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル、
(31) 2— |5 - [3— (2 R S—ヒドロキシ一 2—フエニルェチルチ ォ） プロピル] — 1—ナフチルォキシ f 酢酸.メチルエステル、
(32) 2— |5 - [3— (2 RS—ヒドロキシー 2—フエ二ルェチルスル フィニル） プロピル] 一 1一ナフチルォキシ f 酢酸 'メチルエステル、
(33) 2— |5 - [3— (2 R S—ヒドロキシー 2—フエ二ルェチルスル フォニル） プロピル] — 1—ナフチルォキシ i 酢酸 'メチルエステル、
(34) 2 - [5 - (2 R S—ヒドロキシ _ 3—フエノキシプロピルチオ） — 1一ナフチルォキシ] 酢酸 'メチルエステル、
(35) 2— [5 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） — 1一ナフチルォキシ] 酢酸 .メチルエステル、
(36) 2— [5— （2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） — 1一ナフチルォキシ] 酢酸-メチルエステル、
(37) 2— [5— （3—スチリルスルフォニルプロピル） 一 1一ナフチル ォキシ] 酢酸 'メチルエステル、
(38) 2- [5- (3—スチリルスルフィニルプロピル） 一 1—ナフチル ォキシ] 酢酸 .メチルエステル、
(39) 2 - |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシー 3— (4—クロ口フエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ i 酢酸.メチルエス テル、
(40) 2— |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3— (4—メチルフエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ i 酢酸 'メチルエス テル、
(41) 2— |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシー 3— (4—メ トキシフエ ノキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ i 酢酸 - メチルェ ステル、
(42) 2— 15— [2— （ 2 R S—ヒドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシ プロピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ 1 酢酸 .メチルエステル、
(43) 2 - |5 - [2 - (2 R S—ヒドロキシ一 3— （1—フエ二ルー 1 - (4ークロロフヱニル） メトキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフ チルォキシ I 酵酸.メチルエステル、
(44) 2— 15— [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエ二ルチオプロピ ルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ f 齚酸 'メチルエステル、
(45) 2— [5— （2 R S—ヒドロキシー 3—ジフエニルメ トキシブロピ ルチオ） メチルー 1一ナフチルォキシ] 酢酸'メチルエステル、
(46) 2— |5 - [2 R S—ヒドロキシー 3— （1—フエ二ルー 1一 （4 一クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチルー 1一ナフチルォキ シ i 齚酸 ·メチルエステル、
(47) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル】 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸、
(48) 2 - |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル スルフィニル） ェチル] 一 一ナフチルォキシ 1 酢酸、
(49) 2 - |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル スルフォニル） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 酢酸、
(50) 2 - |5 - [2 - (2 R—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 一ナフチルォキシ } 酢酸、
(51) 2 - |5 - [2 - (2 S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチ ォ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 酢酸、
(52) 2— [5— (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルチオ）' メチルー 1一ナフチルォキシ] 酢酸、
(53) 2— [5— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） メチルー丄—ナフチルォキシ] 酢酸、
(54) 2 - [5 - (2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） メチル一 1一ナフチルォキシ] 酡酸、
(55) 2 - |5 - [3— （2 R S—ヒドロキシー 2—フエニルェチルチ ォ） プロピル] 一 1—ナフチルォキシ i 酢酸、
(56) 2— [5— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルチオ） — 1—ナフチルォキシ] 齚酸、
(57) 2 - [5 - (2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ィニル） 一 1一ナフチルォキシ] 酢酸、
(58) 2— [5— （2 R S—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピルスルフ ォニル） 一ナフチルォキシ] 酢酸、
(59) 2— [5— （3—スチリルスルフィニルプロピル） 一 1一ナフチル ォキシ] 酢酸、
(60) 2— [5— (3—スチリルスルフォニルプロピル） 一 1一ナフチル ォキシ] 酢酸、
(61) 2— |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシー 3— （4一クロ口フエノ キシ） プロピルチオ） ェチル] —1—ナフチルォキシ i 齚酸、
(62) 2— |5— [2— （2 R S—ヒドロキシー 3— （4一メチルフヱノ キシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ f 酢酸、
(63) 2 - |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシー3— （4ーメ トキシフエ ノキシ） プロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフチル才キシ } 酔酸、
(64) 2 - |5 - [2— (2 RS—ヒドロキシ一 3—ジフエニルメ トキシ プロピルチオ） ェチル] — 1—ナフチルォキシ I 酢酸、
(65) 2 - |5 - [2— (2 R S—ヒドロキシー 3—フエ二ルチオプロピ ルチオ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ 1 齚酸、
(66) 2— [5— （2 RS—ヒドロキシ _ 3—ジフエニルメ トキシプロピ ルチオ） メチルー 1—ナフチルォキシ] 酢酸、
(67) 1ーシァノメ トキシ一 5— [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエ ノキシプロピルチオ） ェチル] ナフタレン、
(68) 1ーシァノメ トキシ一 5— \2- [2 R S—ヒドロキシ一 3— （4 一クロロフエノキシ） プロピルチオ] ェチル } ナフタレン、
(69) 1—シァノメ トキシ一 5— 12— [2 RS—ヒドロキシ一 3— （4 —メチルフエノキシ） プロピルチオ] ェチル 1 ナフタレン、
(70) 1ーシァノメ トキシー 5— |2 - [2 R S—ヒ ドロキシー 3— (4 —メ トキシフエノキシ） プロピルチオ] ェチル 1 ナフタレン、
(71) 1ーシァノメ トキシー 5— [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—ジフ ェニルメ トキシブロピルチオ） ェチル] ナフタレン、
(72) 1—シァノメ トキシー 5— [2— (2 RS—ヒドロキシー 3—フエ 二ルチオプロピルチオ） ェチル] ナフタレン、
(73) 1ーシァノメ トキシー 5— [ (2 RS—ヒドロキシ一 3—ジフエ二 ルメ トキシ） プロピルチオメチル] ナフタレン、
(74) 2— 15— [2— （2 R S—ヒドロキシー 3— （1 _フェニルー 1 一 （4一クロ口フエニル） メ トキシ） ブロピルチオ） ェチル] 一 1一ナフ チルォキシ 1 エタノール、
(75) 2— |5 - [2— （2 RS—ヒドロキシー 3—フエニルァミノプロ ピルチオ） ェチル] — 1一ナフチルォキシ 1 エタノール、
(76) 1一 （テトラゾル一 5—ィルメ トキシ） 一5— |2 - [2 RS—ヒ ドロキシ一3— (4—メ トキシフエノキシ） プロピルチオ] ェチル 1 ナフ タレン、
(77) N—メチルー 15— [2 RS—ヒドロキシ一 3— (1—フエ二ルー
1 - (4一クロ口フエニル） メ トキシ） プロピルチオ] メチルー 1一ナフ チルォキシ I 酢酸アミ ド、
(78) 1— |2 - [5—ヒドロキシ一 1— (1, 2， 3, 4—テトラヒド 口ナフチル） ] ェチルチオ f 一 3—フエノキシ一 2 RS—プロパノール、
(79) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] 一 1一 （5， 6， 7， 8—テトラヒドロナフチルォキ シ） 1 酢酸 · メチルエステル、
(80) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル チォ） ェチル] 一 1一 （5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフチルォキ シ） 1 酢酸または
(81) 1ーシァノメトキシー 5— [2 - (2 RS—ヒドロキシー 3—フエ ノキシプロピルチオ） ェチル] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレ ンである請求の範囲第 6項記載の化合物。
10 ) 化合物が
(1) 1 - [2 - (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） エトキシ] —3—フ エノキシー 2 RS—プロパノール、
(2) 2— |5 - [2— （2 R S—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロポキ シ） ェチル] —1—ナフチルォキシ I 酢酸 'メチルエステルまたは
(3) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロポキ シ） ェチル] 一 1一ナフチルォキシ } 醉酸
である請求の範囲第 7項記載の化合物。
1 1 ) 化合物が
(1) 1— [2— (5—ヒドロキシー 1一ナフチル） ェチルァミノ] 一 3 一フエノキシ一 2 RS—プロパノールまたは
(2) 2 - |5 - [2 - (2 RS—ヒドロキシ一 3—フエノキシプロピル ァミノ） ェチル] 一 1—ナフチルォキシ 1 酢酸
である請求の範囲第 8項記載の化合物。 ·
12) 請求の範囲第 1項に記載の一般式 (I) で示されるナフチルォキ シ酢酸誘導体、 その非毒性塩、 酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分 として含有する医薬組成物。
13) 請求の範囲第 1項に記載の一般式 (I) で示されるナフチルォキ シ酢酸誘導体、 その非毒性塩、 酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分 として含有するプロスタグランジン E 2拮抗剤または作動剤 c
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