WO1997000327A1 - Procede pour produire des derives 1-halo-3-amino-4-phenyl-2-butanol optiquement actifs - Google Patents

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amino
halo
phenyl
derivative
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PCT/JP1996/001676
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Tadashi Sugawa
Kenji Inoue
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Kaneka Corporation
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1-halo 3-amino-4-butanol 2-butanol derivative, and more particularly, to an optically active 1-halo 3-amino-4-phenyl-2.
  • the present invention relates to a method for efficiently producing an optically active 1-halo 3-amino 4-phenyl-2-butanol derivative by contacting a microorganism with a 2-butanone derivative and stereoselectively reducing the microorganism.
  • the present invention provides a method for bringing (2S, 3S) 1-1-halo into contact with a specific microorganism to a (3S) -1—halo-3—amino-4-1-phenyl-2-butanone derivative.
  • the present invention relates to a method for efficiently producing 3-amino-4 monophenyl-2-butanol derivative.
  • Optical activity 1 One halo 3 — Amino 4-phenyl 2 — Butanol derivative, especially (2 S, 3 S) — 1 — Halo 3-Amino 4 monophenyl-2-butanol derivative is disclosed in, for example, As disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-25253, it is a useful compound as an intermediate for optically active pharmaceuticals such as HIV protease inhibitors.
  • (2 S, 3 S)-1 One halo 3-Amino 4-phenyl-2-Butanol derivative is produced by protecting the amino group.
  • (3 S)-1-Halo 3-amino There is known a method of chemically reducing a 141-vinyl-2-butane derivative with a reducing agent such as sodium borohydride (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-42848, Tetrahedor on) 50, 633.3, 1994).
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • the present invention provides an optically active 1-halo-3-amino-4-butanol derivative with high stereoselective yield and high optical activity 1-halo-3-amino-4-butanone derivative.
  • the purpose is to provide a method for reducing to a derivative.
  • the gist of the present invention is the general formula (1):
  • X represents a halogen atom.
  • R ′ and R 2 independently represent a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyyl group, an alkoxyl group, an alkyl group, an nitro group, or a protected nitro group.
  • T represents a good amino group or a cyano group
  • P 1 and P 2 each independently represent a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • P ′ and P 2 together represent a phthaloyl group. However, this excludes the case where P 1 and P 2 are simultaneously hydrogen atoms.
  • Microorganisms that have the ability to reduce the total amount of microorganisms, including Candida, Geotricum, Mesniconico, Pakisolen, Pichia, Mouth torula, Trichosporon, Digosaccharomyces, Botryos cas A group of microorganisms belonging to the genera Genus, Tallipococcus, Cisteromyces, Debaryomyces, Williopsis, Cloechella, Lipomyces, Rhodosporidium, Saccharomycopsis, and Wingea Contacting at least one microorganism selected from the group consisting of the above optically active 1-halo 3 -amino 4 -phenyl-1 2 -butanone derivative.
  • X for example, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, or the like is preferable, but a chlorine atom is preferable even if it has a strong force.
  • R ' as the R 2, a hydrogen atom, a methyl group, arsenate Dorokishiru group, main Toki sill group, and A Mi amino group or the like.
  • the protective group for the amino group is not particularly limited, and may be, for example, a protective group usually used for protecting an amino group.
  • the protective group include, for example, a protective 'groups.in' organic synthase (P rotective G roupsin Organic Synthesis) Second Eddy Syon (Theodora Double 'Green), Jon' Willie 'And Sands (J 0 HN WI LEY & SONS), published in 1990), pages 309 to 384, a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzylokine carbonyl group, Examples thereof include a toxicoxycarbonyl group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzyl group, a dibenzyl group, a phthaloyl group, a tosyl group, and a benzoyl group.
  • a methoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloquinecarbonyl group, a phthaloyl group and the like are preferably used, and more preferably a methoxycarbonyl group and a t -butoxycarbonyl group.
  • the above optically active 1-halo 3-amino-4-phenyl-2-butanone derivative is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 62-128, 158 and 242,048. It can be prepared by the disclosed method.
  • 2-butanol is subjected to high-performance liquid chromatography (column: Nomura Chemical Co., Ltd., DE VELOSIL HG3150 mm x ⁇ 4.6 mm, eluent methanol Z water-(4/6), Analyze at a column temperature of 40 ° C, a flow rate of 0.8 m 1 min, and detection of 210 nm).
  • (2S, 3S) form is 11.8 minutes
  • (2R, 3S) form is 16.8 minutes
  • No 4-phenyl-1-butanone can be separated with a retention time of 16.3 minutes to determine optical purity and conversion.
  • microorganisms that can be used in the present invention include optically active amino-protected I-halo-3-amino-4-1-phenyl-2-butanone derivatives with high stereoselective asymmetric reduction.
  • any microorganism can be used as long as it has the ability to convert it into an optically active 1-halo 3-amino-4-phenyl-2-butanol derivative.
  • microorganisms include, for example, asymmetric reduction of (3S) —1—noro 3—amino 14-phenyl-12-bubutonone whose amino group is protected,
  • (2S.3S) 1 1 1 halo 3-amino 4- 1-butanol 2-butanol derivative if you want to convert to Candida, Geotricum, Mesh Nico A group consisting of microorganisms belonging to the genus Pakistan, Pakistan, Pichia, Rhodotorula, Tricosporone, and Botryoscus And at least one microorganism selected from the group consisting of:
  • microorganisms are preferably, for example, Cyandida echeryshi, Candida 'Gropengiesseri, Candida. Lophilus, Candida' lactiscondense, Candida. Mannite faschens, Candida. Candida's Sobofila, Candida's Tropicalis, Candida's Versatiris, Gatoricum's Candidum, GATETRIKAMANCE, MESH ⁇ BIXPIDATA, KISOLEN, TANNOPHILIS, PKIA'Membraner FANENCE, LOAD TORRA.ACHENIORAM, GEOTRIKAM'FARMENTANCE, Tricosporon. Kuta Nemu, Botryoskas' Cinna Eden Doras Etc.
  • the microorganisms include, for example, the following.
  • Candida cana reli (C andidacantarel 1 ii) IF 01 261, Candida fructus (C andidafructus) IF 01 58 K Kandida glabrata (C andidag 1 abrat) I FO 0 0 0,5 Candida giria mondi (C andidagui 1 1 ie rmo ndii) IFO 0 4 5 4, Candida 'Holmi 1 (C andidaholmii) I F 00 660, Candida Intermedia IFO 0761, Candida Maris IFO 1003, Candida Intermedia one
  • Candida mu sae (C andida mu sae) IF 01 582, Candida pinto loss (C andida pintolopesiivar. Pintolopesii) IF 00 72 29, Candida Pinto locator (C andidapintolopesii var. Pintolopesii) IF 00 8 7 3 Candida 'Sonorensis
  • Rhodosporidi um sphaerocarpum IF 01 438, Rhodosporidium di obovatam (Rhodosporidium um diobovat um) IF00688, Rhodotorulag glutinis (Rhodotorulag 1 utinis) IF0039,5 Rhodotorula 'Glutinis (Rhodotoru 1 aglutinis) IFO 109.
  • Saccharomycopsis 'Malan power' (Sac char romy cop s s ma 1 a n g a) IF 01 7 10.
  • Wingea's donkey (W inge a rob e r t s si i) I FO i 27 7.
  • any nutrient sources that these microorganisms can usually utilize can be used.
  • carbohydrates such as glucose and sucrose; alcohols such as ethanol and glycerol; hydrocarbons such as paraffin; organic acids such as acetic acid and propionic acid; carbon sources such as soybean oil and mixtures thereof;
  • nitrogen-containing inorganic nutrients such as peptone, meat extract, corn starch, ammonium sulfate, ammonium, etc .
  • a normal medium appropriately containing vitamins such as piotin, thiamine and the like.
  • the pH of the nutrient medium is aerobically in the range of 4.0 to 9.5 and cultivated in the range of 20 to 40 ° C for 1 to 7 days. And the like.
  • these microorganisms can be used to stereoselectively reduce an optically active 1-port-3- (amino) 4-monophenyl-2-butanone derivative.
  • Examples of the above reduction method include a method using the culture solution as it is, a method of separating cells by centrifugation, etc., resuspending the cells in a phosphate buffer or water, etc., and then protecting the amino group. Examples thereof include a method in which a 1-halo 3-amino-4-phenyl-2-butanone derivative is added and reacted.
  • a carbon source such as glucose or sucrose may be added as an energy source.
  • the cells may be living cells, or may be treated with acetone, freeze-dried, or the like. In addition, these cells can be used by immobilizing them on a carrier.
  • the derivative When adding the optically active 1-halo-3-amino-4,3-butanolone derivative with the amino group protected, the derivative may be used as it is or dissolved in an organic solvent so as not to affect the reaction. It may be added all at once from the start of the reaction, or may be added in portions during the reaction.
  • the above reduction reaction can be carried out at a temperature of 160 ° C. in a pH range of 49 ° C. for 3120 hours with stirring.
  • optically active 1-halo 3-amino-4-phenyl-12-butanol derivative generated by the reaction can be collected directly from the reaction solution or after isolation of the cells, such as methanol, ethyl acetate, dichloromethane, etc. Extraction with a solvent, dehydration, purification by direct crystallization or silica gel chromatography, and crystallization can be performed.
  • HG 3 High performance liquid chromatograph using elution solvent methanol Z water (4Z6)
  • the best mode for carrying out the invention can be measured in the same manner as described above by means of radiography.
  • Geotrichum can did urn 49.9 92/8
  • Candida maris IFO 10003 70.5 1/99
  • a culture solution was obtained in the same manner as in Example 1 using Geotricum 'Eliense (Geotr ih c um er i nse se) ATC C2 311 as a microorganism, and adjusted to pH 6 with an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous sulfuric acid solution. 25 ml of this culture solution, glucose lg and (3S) —1—chloro-3-methokinecarbonylamino-4-1-phenyl-2-butanone were mixed in a 50 O ml Sakaguchi flask, A shaking reaction was performed for one day.
  • (3S) _1-chloro 3- 3-methoxycarbonylamino-1-4-phenyl-2-butanonone was added by 25 O mg.
  • Glucose was added sequentially to control the glucose concentration to 0 to 4%, and the mixture was further shaken for 2 weeks.
  • Candida gropengiesseri IFO0659 as a microorganism, a culture solution was obtained in the same manner as in Example 1, and the pH was adjusted to pH 6 with an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous sulfuric acid solution. It was adjusted. This solution (75 ml) was separated into a supernatant and bacterial cells by centrifugation, and the supernatant was added to the total amount of the concentrated bacterial cells thus obtained to 25 ml.
  • the present invention asymmetrically reduces optically active 1-halo-3-amino-4-phenyl-2-butanone derivatives using specific microorganisms. At the rate, an optically active 1-halo 3-amino 4-phenyl 1-2-butanol derivative can be obtained.

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Description

明細書
光学活性 1 ロー 3—ァ ミ ノ 4 一フユニル— 2 —ブタノール誘導体 の製造法 技術分野
本発明は、 光学活性 1 一ハロー 3 —ア ミ ノー 4 —フヱ二ルー 2 -ブタ ノール誘導体の製造法に関し、 更に詳しく は、 光学活性 1 一ハロー 3 — ァミ ノ— 4 一フエ二ルー 2 —ブタノ ン誘導体に微生物を接触せしめて、 立体選択的に還元することにより、 光学活性 1 —ハロー 3 —アミ ノー 4 —フエ二ルー 2 —ブタノール誘導体を効率的に製造する方法に関する。 本発明は、 なかでも、 （ 3 S) — 1 —ハロー 3 —ァミ ノ— 4 一フエ二 ルー 2 —ブタノ ン誘導体に特定の微生物を接触せしめて （ 2 S, 3 S) 一 1 —ハロー 3 —ア ミ ノ ー 4 一フ ヱニルー 2 —ブタノール誘導体を効率 的に製造する方法に関する。 光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 ーフヱ 二ルー 2 —ブタノ ール誘導体、 なかでも （ 2 S, 3 S) — 1 —ハロー 3 一アミ ノー 4 一フヱニルー 2 —ブタノール誘導体は、 例えば、 特開平 3 - 2 5 2 5 6 3号公報に開示されているように、 H I Vプロテアーゼ阻 害剤等の光学活性な医薬品の中間体として、 有用な化合物である。
背景技術
( 2 S , 3 S) — 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 ーフヱニル _ 2 —ブタノ ール誘導体の製造法に関しては、 アミ ノ基が保護された （ 3 S) — 1 — ハロー 3 —ァミ ノ一 4 一フヱニルー 2 _ブ夕ノ ン誘導体を、 水素化ほう 素ナ ト リゥム等の還元剤で化学的に還元する方法が知られている （特開 平 2 — 4 2 0 4 8号公報、 テ ト ラへ ドロ ン （ T e t r a h e d o r o n) 5 0巻、 6 3 3 3頁、 1 9 9 4年） 。 しかし、 （ 3 S) — 1 —ハ ロー 3 —アミ ノー 4 —フヱ二ルー 2 —ブ夕ノ ン誘導体に微生物を作用さ せて （ 2 S， 3 S ) — 1 —ハロ一 3 —アミ ノー 4 一フヱニルー 2 —ブ夕 ノ ール誘導体を製造する方法については、 これまで報告された例が ない。
しかしながら、 上記したァミ ノ基が保護された （ 3 S) - 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 一フエ二ルー 2 —ブタノ ン誘導体を水素化ほう素ナ 卜 リ ゥム等の還元剤で還元する方法は、 比較的高価な還元剤を用いる必要が あり、 また、 その立体選択性が充分とはいえるものではなかった。 発明の要約
上記に鑑み、 本発明は、 立体選択的に収率よく光学活性 1 一ハロー 3 ーァミ ノ— 4 —フヱニルー 2 —ブタノ ン誘導体を光学活性 1 —ハロー 3 ーァミ ノ— 4 ーフヱニル— 2 —ブタノ一ル誘導体に還元する方法を提供 することを目的とするものである。
本発明の要旨は、 一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R ' 、 R2 は、 独立して、 水素原 子、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 アルキル 基、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 又は、 シァノ基を表す t P 1 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若しくはァミ ノ基の保護基を表すか. 又は、 P ' 、 P 2 が一緒になってフタロイル基を表す。 ただし、 P 1 及 び P 2 が同時に水素原子である場合を除く。 ） で表される光学活性 1 一 ハロー 3 —アミ ノ ー 4 —フヱニル一 2 —ブタノ ン誘導体を同ブタノ ン誘 導体を一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000005_0001
(式中、 X、 R 1 、 R 2 、 P 1 、 P 2 は、 前記と同じ。 ） で表される光 学活性 1 一ハロー 3 —ァミ ノ一 4 ーフヱニル一 2 —ブタノール誘導体に 立体選択的に還元する能力を有する微生物であって、 キャ ンディダ属、 ゲォ ト リカム属、 メ ッシュニコヮ属、 パキソレン属、 ピキア属、 口一ド トルラ属、 トリ コスポロン属、 ジゴサッカロマイセス属、 ボ ト リオァス カス属、 タ リプトコッカス属、 シテロマイセス属、 デバリオマイセス属, ウイ リオプシス属、 クロエッケラ属、 リポマイセス属、 ロー ドスポリデ ィ ゥム厲、 サッカロマイコプシス属、 及び、 ウ ィ ンゲァ属に属する微生 物からなる群から選択された少なく とも 1種の微生物に上記光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 一フエニル一 2 —ブタノ ン誘導体を接触せしめ. 生成する上記光学活性 1 —ハロー 3 —アミ ノ— 4 一フエニル— 2 —ブ夕 ノ一ル誘導体を採取することにより、 光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 —フヱニルー 2 —ブタノ一ル誘導体を取得するところにある。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の製造法において、 基質として用いられる上記一般式 （ 1 ) で 表される光学活性 1一ハロー 3—アミ ノー 4一フエニル _ 2—ブタノ ン 誘導体のうち、 （3 S) — 1—ハロー 3—ァ ミ ノ— 4一フエ二ルー 2— ブタノ ン誘導体の置換基 X、 R1 、 R2 、 P ' 、 P 2 の組み合わせと し ては、 例えば、 次のようなものを挙げることができる。
Xとしては、 例えば、 塩素原子、 臭素原子又はふつ素原子等を挙げる ことができる力 な でも塩素原子が好ま しい。
R ' 、 R 2 としては、 水素原子、 メチル基、 ヒ ドロキシル基、 メ トキ シル基、 ア ミ ノ基等を挙げることができる。
P ' 、 P2 としては、 水素原子又はア ミ ノ基の保護墓等を挙げること ができる。 上記ァミ ノ基の保護基としては特に限定されず、 通常ァ ミ ノ 基の保護に用いられる保護基等を挙げることができ、 例えば、 プロテク ティブ ' グループス . イ ン ' オーガニック · シンセンス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s) セカン ドエディ シヨ ン （テオ ドラ · ダブリ ュ ' グリーン （ T h e 0 d 0 r a W. G r e e n ) 著、 ジ ョ ン ' ウィ リ ー ' ア ン ド · サンズ （ J 0 H N WI L EY & SONS) 出版、 1 9 9 0年） の 3 0 9頁から 3 8 4頁に記載されているようなメ トキシカルボニル基、 t—ブトキシ カルボニル基、 ベンジロキンカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 ァ セチル基、 ト リフルォロアセチル基、 ベンジル基、 ジベンジル基、 フタ ロイル基、 トシル基、 ベンゾィル基等を挙げることができる。 なかでも、 メ トキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジロキンカル ボニル基、 フタロイル基等が好適に用いられ、 更に好ま しく はメ トキシ 力ルポ二ル基、 t ーブトキシカルボニル基が好適に用いられる。 上記光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4一フヱニル— 2—ブタノ ン誘 導体は、 特開昭 6 2 — 1 2 6 1 5 8号公報、 特開平 2 - 4 2 0 4 8号公 報に開示された方法により調製することができる。
本発明で使用されるァミ ノ基が保護された （ 3 S) — 1 一ハロー 3 — アミ ノー 4ーフヱニル— 2—ブタノ ン誘導体を立体選択的に不斉還元し て （ 2 S， 3 S ) — 1 —ハロ ー 3 —ア ミ ノ ー 4 一 フ ヱニルー 2 —ブ 夕ノール誘導体に変換する微生物は、 例えば、 以下に説明する方法によ つて見いだすことができる。
光学活性 1 ーハロ 3—アミ ノー 4一フ ヱニルー 2 —ブタノ ン誘導体 と して、 （ 3 S) — 1 —ハロー 3 —メ トキシカルボニルァ ミ ノ ー 4 ーフ ェニルー 2 —ブタノ ンを用いた場合には、 このようなものとしては、 グ ルコース 4 0 g、 イ ース トエキス 3 g、 ( N H 4 ) 2 H P 0 * 6. 5 g、 KH2 P 04 1. 0 g. M g S O 4 · 7 H 2 0 0. 8 g、 Z n S 04 - 7 H 2 0 6 0 m g. F e S O, · 7 Η 2 0 9 0 m g, C u S O 4 · 5 H 2 0 5 m g、 M n S O , · 4 H 2 0 1 0 m g、 N a C 1 0. 1 g ( 1 リ ッ トル当たり） の組成からなる培地 （培地①） 5 m 1 を試験管に入れ、 殺菌後に微生物を植え、 3 0 DCで 2〜 3 日間振 盪培養する （種母） 。
イ ー ス ト エキ ス 3 g、 ( N H , ) 2 H P 0 4 6 . 5 g、 K H 2 0 4 1 . 0 g , M g S 0 4 · 7 H 2 0 0 . 8 g 、 Z n S O < - 7 H 2 O 6 0 m g, F e S O^ - 7 H2 0 9 0 m g、 C u S 04 · 5 H 2 O 5 m g、 M n S 04 · 4 H 2 0 1 0 m g、 N a C 1 0. 1 g C a C 03 5 g ( 9 0 0 m l 当たり） の組成か らなる培地 （培地②） 2 7 m 1 とアデカノ一ル 1滴を 5 0 0 m l容坂ロ フラスコに人れ殺菌し、 そこに予め殺菌しておいた 4 0 %グルコース 3 m 1 を加えた後、 前述の種母 0. 6 m l を植え、 3 0 °Cで 2 ~ 3 日間 振盪培養する。
水酸化ナ ト リゥム水溶液又は硫酸水溶液で p H 6に調整し、 この培養 液 1 0 m l と （ 3 S) — 1 —クロ口一 3—メ トキシカルボニルァ ミ ノー
4 —フ エニル一 2 —ブタノ ン 1 O m g、 グルコース 4 0 O m gとを
5 0 O m l容坂ロフ ラスコ中で 1 日間 3 0 °Cで振盪する。 反応液を 5 O m l容メ スフラスコ中でメ タノ一ル抽出、 メ スアップし、 生成する ( 3 S ) — 1 一クロ口一 3—メ トキシカルボニルァミ ノ一 4一フエニル
— 2—ブタノ一ルを高速液体ク口マトグラフィ 一 （カラム ： 野村化学社 製、 D E VE L O S I L HG 3 1 5 0 mm x ø 4. 6 mm、 溶離液 メ タノール Z水- ( 4 / 6 ) 、 カラム温度 4 0 °C、 流速 0. 8 m 1 m i n、 検出 2 1 0 n m) により分析する。 （ 2 S， 3 S ) 体が 1 1. 8分、 （ 2 R, 3 S) 体が 1 6. 8分、 また、 原料の （ 3 S) — 1 —クロ口一 3—メ トキシカルボニルアミ ノー 4一フエニル一 2—ブタ ノ ンが 1 6. 3分の保持時間で分離し、 光学純度と変換率を決定するこ とができる。
本発明で使用することができる微生物としては、 アミ ノ基が保護され た光学活性 I —ハロ ー 3—アミ ノ— 4一フ エ二ルー 2—ブタノ ン誘導体 を高い立体選択性で不斉還元し、 光学活性 1 一ハロー 3—ァミ ノ— 4一 フ エニル— 2 -ブタノ一ル誘導体に変換する能力を有する微生物であれ ばいずれであっても使用することができる。
上記微生物としては、 例えば、 ァミ ノ基が保護された （ 3 S ) — 1 — ノヽ ロ ー 3 —ァ ミ ノ 一 4 ー フ ヱニル一 2 —ブ夕 ノ ンを不斉還元し、
( 2 S . 3 S) 一 1 一ハロー 3—ァミ ノ一 4 一フエ二ルー 2—ブタノ一 ル誘導体に変換しょうとする場合には、 キャ ンディダ属、 ゲオ ト リカ厶 属、 メ ッシュニコヮ属、 パキソ レン厲、 ピキア属、 ロー ド トルラ属、 ト リ コスポロン属、 及び、 ボ卜 リオアスカス属に属する微生物からなる群 から選択された少なく とも 1種の微生物等を挙げることができる。
上記微生物としては、 好ま しく は、 例えば、 キヤンディダ . ェチェ リ シ、 キャ ンディ ダ ' グロペンギエツセ リ、 キャ ンディ ダ . ロフィ ラス、 キャ ンディ ダ ' ラクチスコ ンデンシ、 キャ ンディ ダ . マンニ ト フ ァ シェ ンス、 キャ ンディ ダ ' ノ ダェンシス、 キャ ンディ ダ · ハ°ラプシ口シス、 キャ ンディ ダ ' ソーボフイ ラ、 キャ ンディ ダ ' 卜ロ ピカ リ ス、 キャ ンデ イダ ' バーサティ リス、 ゲォ ト リカム ' キャ ンディ ダム、 ゲォ ト リカム ンセ、 メ ッ シュ ヮ ' ビクスピデータ、 キソ一 レン . タ ン ノ フィ リ ス、 ピキア ' メ ンブラナーファ ンエンス、 ロー ド 卜ルラ . ァチ ェニオラム、 ゲォ ト リ カム ' フ アーメ ンタ ンス、 ト リ コスポロ ン . クタ ネゥム、 ボ ト リオァスカス ' シンナエデン ドラス等を挙げることができ る
上記微生物としては、 より好ま しくは、 例えば、 以下のもの等を挙げ ることができる。
キャ ンディ ダ ' ェチェ リ シ （C a n d i d a e t c h e l 1 s i i ) I F 01 2 2 9 , キャ ンディ ダ ' グロペンギエツセ リ （C a n d i d a g r o p e n g i e s s e r i ) I F 00 6 5 9. キャンディ ダ ' ハ ロフ イ ラ （C a n d i d a h a l o p h i l a) I F 01 9 4 キ ヤ ンデイ ダ ' ラ クチスコ ンデンシ （C a n d i d a 1 a c t i s— c o n d e n s i ) I F 01 2 8 6 , キャ ンディ ダ ' マンニ トフ ァ シェン ス （C a n d i d a ma n n i t o f a c i e n s) I F 01 9 0 8 , キャ ンディ ダ * ノ ダェンシス （C a n d i d a n o d a e n s i s ) I F O 1 9 4 2、 キャ ンディ ダ ' パラプシロ シス （C a n d i d a ρ a r a p s i l o s i s) I FO 0 5 8 5。
キャ ンディ ダ ' ソーボフ イ ラ （C a n d i d a s o r b o p h i 1 a ) I F 01 5 8 3、 キャ ンディ ダ ' トロ ピカ リ ス （C a n d i d a t r o p i c a l i s) I F 00 0 0 6. キャ ンディ ダ ' くーサティ リ ス （C a n d i d a v e r s a t i l i s) I F01 2 2 8、 ゲオ ト リ カム ' ャヤ ンディ ダム c G e 0 t r i c h um c a n d i d u m) C B S 1 8 7 , 6 7、 ゲォ ト リ カム · エリェンセ （G e o t r i c h u m e r i e n s e) ATC C 2 2 3 1 1。
メ ッ シュニコヮ ' ビクスピデータ （Me t c h n i k ow i a b i c u s p i d a t a) I F 0 1 4 0 8 , パキソ レ ン ' タ ンノ フ イ リ ス （P a c h y s o l e n t a n n o p h i l u s) I F O 1 0 0 7 ピキア ' メ ンブラナーフ ァ シエンス （P i c h i a me mb r a n a e f a c i e n s ) I A M 4 2 5 8. ロー ド トルラ ' アチェ二オラム (Rh o d o t o r u l a a c h e n i o r um) I F 01 0 0 5 2 ゲォ ト リ カム ' フ ァーメ ンタンス （G e o t r i c h um f e r m e n t a n s) CB S 2 5 2 9、 ト リ コスポロ ン * ク タネゥム （T r i e h o s p o r o n c u t a n e um) C B S 2 4 6 6、 ボ ト リオァス カス · シンナエデン ドラス (B o t r y o a s c u s s y n n a e d e n d r u s) I FO 1 6 0 "
また、 （3 S) — 1—ハロー 3—ア ミ ノ ー 4一フ エ二ルー 2—ブタノ ン誘導体を立体選択的に不斉還元し、 （2 R, 3 S) — 1—ハロー 3— アミ ノ ー 4一フヱニルー 2—ブタノール誘導体に変換しょうとする場合 には、 例えば、 以下の微生物等を挙げることができる。
キャ ンディ ダ ' キャ ン夕 レリ （C a n d i d a c a n t a r e l 1 i i ) I F 01 2 6 1、 キャ ンディ ダ ' フルク タス （C a n d i d a f r u c t u s ) I F 01 5 8 K キャ ンディ ダ . グラブラタ （C a n d i d a g 1 a b r a t ) I FO 0 0 0 5、 キャ ンディ ダ · ギリア モンディ （C a n d i d a g u i 1 1 i e rmo n d i i ) I F O 0 4 5 4、 キャ ンディ ダ ' ホルミ 一 （C a n d i d a h o l m i i ) I F 00 6 6 0 , キャ ンディ ダ · イ ンタ一メディ ア （C a n d i d a i n t e r m e d i a ) I FO 0 7 6 1、 キャ ンディ ダ ' マリ ス （C a n d i d a m a r i s) I F O 1 0 0 0 3、 キャ ンディ ダ ' メ リ 二 一
(C a n d i d m e 1 i n i i ) I F O 0 7 4 7、 キャ ンディ ダ ' モギー （C a n d i d a mo g i i ) I FO 0 4 3 6。
キャ ンディ ダ ' ムサェ （C a n d i d a mu s a e) I F 01 5 8 2、 キャ ンディ ダ ' ピン トロぺシ一 ' ノく一ピン ト口ぺシー （C a n d i d a p i n t o l o p e s i i v a r . p i n t o l o p e s i i ) I F 00 7 2 9 , キャ ンディ ダ ' ピン ト ロぺシ一 . バ一ピン ト 口 ぺシー (C a n d i d a p i n t o l o p e s i i v a r . p i n t o l o p e s i i ) I F 00 8 7 3 キャ ンディ ダ ' ソ ノ レンシス
(C a n d i d a s o n o r e n s i s) I F 01 0 0 2 7. ク リプ ト コ ッカス ' アルビダス （C r y p t o c o c c u s a l b i d u s) I F 00 3 7 8 , ク リ プ トコ ッカス · ラウ レンチイ （C r y p t o c o e c u s 1 a u r e n t i i ) I F 00 6 0 90
シテロマイセス ' マ ト リテンシス （C i t e r omy c e s ma t r i t e n s i s ) I F 0 0 6 5 1 , デ ノく リ オマイ セス ， ノヽ ンセ 二 一バ一フ アブリ 一. (D e b a r y omy c e s h a n s e n i i v a r . f a b r y i ) I F O 0 0 1 5、 デノく ' リ オマイ セス ' マラ マ （D e b a r y omy c e s m a r a m a ) I F 00 6 6 8. ピキ ァ ' ァノマラ （P i c h i a a n oma l a) I FO 0 7 0 7。
ピキア ' ァノマラノくー ミ ソ （P i c h i a a n oma l a v a r . m i s o) I F 00 1 4 4 , ピキア ' キヤプスラー夕 （P i c h i a c a p s u 1 a t a ) I F 00 7 2 1、 ノ、ンセヌラ ' グルコ ジ一マ （H a n s e n u 1 a g l u c o z yma) I FO 1 4 7 2、 ピキア ， ミ ヌ一夕 ' パ '一ミ ヌー夕 (P i c h i a m i n u t a v a r . m i n u t a) I F 00 9 7 5. ピキア ' ミ ヌー夕 ' バーノ ンフ アーメ ンタ ン ス (P i c h i a m i n u t a v a r . n o n f e rme n t a n s ) I F 01 4 7 3. ウイ リオプシス ' スアベォレンス （W i 1 1 i o p s i s s u a v e o l e n s) I FO 0 8 0 9。
クロエッケラ ' コ一ティ シス （K l o e c k e r a c o r t i c i s ) I F O 0 6 3 3. ピキア · 卜 レタナ （P i c h i a t o 1 e t a n a ) I F O 0 9 5€ , リポマイセス ' スターキー （L i p omy c e s s t a r k e y i ) I F 00 6 7 8. ロー ドスポリディ ウム * スフ ァエロカーノヽ。ム (Rh o d o s p o r i d i um s p h a e r o c a r p u m ) I F 01 4 3 8、 口一 ドスポリディ ウム · ディ オボバタム (Rh o d o s p o r i d i um d i o b o v a t um) I F 00 6 8 8、 ロー ド トルラ ' グルチニス （Rh o d o t o r u l a g 1 u t i n i s) I F 00 3 9 5、 ロー ドトルラ ' グルチニス （Rh o d o t o r u 1 a g l u t i n i s) I FO 1 0 9 9。
サッカロマイコプシス ' マラン力" (S a c c h a r omy c o p s i s ma 1 a n g a ) I F 01 7 1 0. ウィ ンゲァ ' ロバ一 ト シ一 （W i n g e a r o b e r t s i i ) I FO i 2 7 7。
これらの微生物の培養には、 通常これらの微生物が資化しうる栄養源 であれば何でも使用することができる。 例えば、 グルコース、 シュクロ ース等の炭水化物 ； ェタノ一ル、 グリセロール等のアルコール； パラフ ィ ン等の炭化水素 ； 酢酸、 プロピオン酸等の有機酸 ； 大豆油等の炭素源 又はこれらの混合物 ； 酵母エキス、 ペプトン、 肉エキス、 コーンスチ一 プリカ一、 硫安、 ァンモニァ等の含窒素無機栄養源 ； ピオチン、 チア ミ ン等のビタ ミ ン類を適宜配合した通常の培地等を挙げることができる。 これらの微生物の培養方法と しては、 例えば、 栄養培地の p Hを 4. 0〜9. 5の範囲で好気的に 2 0〜 4 0 °Cの範囲で 1〜 7日間培養 する方法等を挙げることができる。
本発明においては、 これらの微生物を使用 して光学活性 1 口— 3 —アミ ノー 4 一フ ヱニルー 2 —ブタノ ン誘導体を立体選択的に還 元することができる。
上記還元の方法としては、 培養液そのままを用いる方法、 遠心分離等 により菌体を分離し、 これをりん酸緩衝液又は水等に再懸濁したものに, ァミ ノ基を保護した光学活性 1 —ハロー 3 —アミ ノ ー 4 —フヱニル— 2 ーブタノ ン誘導体を添加し、 反応させる方法等を挙げることができる。 上記反応の際には、 グルコース、 シュク ロース等の炭素源をエネ ルギ一源として添加してもよい。 菌体は、 生菌体のままでも良いし、 ァ セ トン処理、 凍結乾燥等の処理を施したものでもよい。 また、 これらの 菌体を担体に固定化して用いることもできる。
ァ ミ ノ基を保護した光学活性 1 —ハロ一 3 —ア ミ ノ ー 4 一フ ヱニルー 2—ブタノ ン誘導体の添加にあたっては、 そのままか又は反応に影響を 与えないように有機溶剤に溶解して反応開始時から一括添加するか、 又 は、 反応中に分割して添加してもよい。 上記還元反応は、 p H 4 9の 範囲で 1 0 6 0 °Cの温度で 3 1 2 0時間の間、 攪拌下で行うことが できる。
反応によつて生成した光学活性 1 一ハロー 3 —ア ミ ノー 4 ーフヱニル 一 2 —ブタノール誘導体の採取は、 反応液から直接、 又は、 菌体分離後、 メ タノール、 酢酸ェチル、 ジクロルメ タ ン等の溶剤で抽出し、 脱水後、 直接晶析又はシリカゲルクロマ トグラフィー等により精製後晶析するこ とにより行うことができる。
得られた光学活性 1 一ハロー 3 —ァ ミ ノ 一 4 —フ ヱ二ルー 2 —ブ夕 ノ一ル誘導体の化学純度及び光学純度は、 カラム、 D e v e l o s i l
HG 3、 溶出溶剤メタノール Z水 （ 4 Z 6 ) を用いる高速液体クロマ 卜グラフィ一により、 上記と同様に測定することができる 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
実施例 1
( 2 S, 3 S) — 1 クロロー 3—メ トキシカルボニルア ミ ノー 4一 フエ二ルー 2—ブタノ ル誘導体の製造
グルコース 4 0 g イース トエキス 3 g (NH4 ) H P 0,
6. 5 g. KH2 P 04 1. 0 g. g S 0 • 7 H 2 0 0. 8 g、 Z n S 0 • 7 H2 0 6 0 m g、 F e S 0 ^ 7 H 2 0 9 0 m g, C u S 0 • 5 H 〇 5 m g、 M n S 0 4 H 0 1 0 m g、
N a C 1 0. 1 g ( 1 リ ッ トル当たり） の組成からなる培地 （培地①） 5 m lを試験管に入れ、 殺菌後、 表 1、 表 2、 表 3及び表 4に示した微 生物をそれぞれ殺菌し、 3 0 °Cで 2〜 3 日間好気的に振盪培養を行った (種母） 。
イ ース ト エキス 3 g、 ( N H 4 ) H P 0. 6 . 5 g、 K H 2 P 0 1 . O g . M g S O . · 7 Η 2 0 0 . 8 g、 Z n S O 4 · 7 H 2 O 6 0 m g. F e S O. · 7 Η2 0 9 0 m g、 C u S 04 · 5 H 0 5 m g、 Mn S 04 · 4 H 2 0 1 0 m g、 N a C 1 0. 1 , C a C 0 5 g ( 9 0 0 m l 当たり） の組成か らなる培地 （培地②） 2 7 m l、 アデ力ノール 1滴を 5 0 0 m l容坂ロ フラスコに入れ、 殺菌し、 殺菌済の 4 0 %グルコース 3 m 1 を加えた後、 種母を 0. 6 m l植菌し、 3 0 °Cで 2〜 3日間好気的に振盪培養を行つ た。 この培養液を水酸化ナ ト リゥム水溶液と硫酸水溶液で p H 6に調整 し、 う ち 1 0 m l と グルコース 4 0 O m g と （ 3 S ) — 1 —ク ロ ロー 3 —メ トキシカルボニルァミ ノー 4 —フェニルー 2 —ブタノ ン 1 0 m gとを 5 0 O m l容坂ロフラスコに入れ、 3 0 °Cで 1 日間振盪反応さ せた。
反応液に直接メ タノ一ルを加えて （ 2 S, 3 S) — 1 —クロロー 3 — メ トキシカルボニルアミ ノー 4 ーフヱニル一 2 —ブタノ一ルを抽出後、 5 0 m l メスフラスコでメスアップし、 高速液体クロマ トグラフィ ーに て分析し、 変換率、 立体選択性を調べた。 結果を表 1、 表 2、 表 3及び 表 4 に示した。
2S.3S - 選択性 微 生 物 収率％ 2S, 3S/2R.3S キヤンディダ ·ェチェリシ（Candida etc ellsii) 26.7 約 90ノ 10
I FO 1229
キャンディダ'グロペンギエツセリ 86.8 99/ 1
(Candida gropengiesseri) I FO 0659
キヤンディダ ·ハロフィラ (Candida halophila) 15.5 84/16
I F 01941
キヤンディダ ·ラクチスコンデンシ 45.8 93/ 7
(Candida lactis-condensi) I FO 1286
キヤンディダ'マンニ卜ファシエンス 17.1 85/15
(Candida mannitofaciens) I FO 1908
キヤンディダ · ノダェンシス（Candida nodaensis) 41.7 88/12
I F 019429
キャンテイタ · , ラブシロシス (Candida 42.7 93/ 7 parapsi losis) I FO 0585
キヤンディダ · ソ一ボフィラ (Candida sorbophila) 68.8 85/15
I FQ1583Q
キャンディダ* トロビカリス（Candida tropicalis) 67.2 約 97/ 3
I F 000069
キャンディダ*バーサティ リス （Candida versatilis) 62.3 94/ 6
I F 01228
ゲォトリカム ·干ャンティタム (Geotrichum can did urn) 49.9 92/ 8
CBS187.67
ゲォトリカム ·エリェンセ （Geotrichum eriense) 53.4 96/ 4
ATCC22311 2S, 3S - 選択性 微 生 物 収率％ 2S, 3S/2R, 3S メッシュニコヮ · ビクスビデ一夕 499 8 U71/13 (Metchnikowia bicuspidata) I F 0 1408 ハ°キソレン， 夕ンノフィ リス 697 93/ 7
(Pachysolen tannophilus) I FO 1007 ピキ了 . ンブラ十一フ 7シェンス 97 c.
O丄 / it? (Pichia membranaefaciens) I AM 4258 口一ド 1 ト 1 ルラ ， アチェ J-二オラム ？ i Πk J q Oqaf/ 1上
(Rhodotorula acheniorum) I FO 10052 ゲォトリカム · ファーメンタンス 725 96/ 4 (Geotrichura fermentans) CBS 2529 卜リコスポロン · クタネゥム 53.1 93/ 7 (Trichosporon cutaneum) CBS 2466 ボトリオァスカス · シンナエデンドラス 18.5 約 86/14 (Botryoascus synnaedendrus) I FO 1604 2.3S- ig択性 微 生 物 収率％ 2S.3S/2R.3S キヤンディダ ·キャン夕レリ（Candida cantarellii) 67.7 12/88
I F 0 1261
キャンディダ ' フルクタス（Candida fructus) I F 01581 79.9 2/98 キヤンディダ' グラブラタ（Candida glabrata) I F O0005 69.0 3/97 キヤンディダ ·ギリアモンディ 53.3 19/81
(Candida euilliermandii) I FO 0454
キヤンディ'ダ ·ホルミー（Candida holaii)〖 FO 0660 81.5 2/98 キヤンディダ ·ィン夕一メディァ 74.0 4/96
(Candida intermedia) 1 FO 0761
キヤンディダ ·マリス（Candida maris) I F O 10003 70.5 1/99 キヤンデイダ · メリニ一（Candida melinii) I FO 0747 76.5 16/84 キャンディダ ·モギー（Candida mogii) I FO 0436 71.7 7/93 キヤンディダ ·ムサェ（Candida musea) I FO 1582 76.1 1/99 キヤンディダ · ピントロぺシ一バービントロぺシー 82.7 1/99
(Candida pintoropesi i var. pintropesi i) I F O 0729
キヤンディダ · ビントロべシーバービントロぺシ一 79.5 2/98
(Candida pintoropesi i var. pintropesi i) I F O 0873
キヤンディダ · ソノレンシス 89.7 1/99
(Candida sonorensis) I FO 10027
タリプトコッカス ·ラウレンチイ 51.7 3/97
(Cryptococcus laurentii) I FO 0609
シテ Dマイセス ·マトリテンシス 61.4 3/97
(Citerorayces matritensis) I FO 0651
デバリォマイセス ·ハンセニーバーファブリー 59.0 1/99
(Debaryomyces hanseni i var. fabryi) I FO 0015
デノくリオマイセス ·マラマ（Debaryomyces rear瞧） 73.9 3/97
I F 0 0668
ピキア ·ァノマラ（Pichia anosala) I FO 0707 76.3 14/86 ビキア ·ァノマラ（Pichia anomala) I FO 0141 69.9 12/88 ビキア ·キヤブスラータ （Pichia capsulata) I FO0721 約 100 4/96 表 4
Figure imgf000019_0001
実施例 2
( 2 S , 3 S) — 1 一ク ロ口一 3 —メ トキシカルボニルア ミ ノ ー 4 — フ エニル一 2—ブタノールの製造
微生物としてゲォ トリカム ' エリェンセ （G e o t r i h c u m e r i e n s e) ATC C 2 2 3 1 1を用い、 実施例 1 と同じ方法で培養 液を得、 水酸化ナ ト リウム水溶液と硫酸水溶液で P H 6に調整した。 こ の培養液 2 5 m l、 グルコース l gと （ 3 S) — 1 —クロロー 3—メ ト キンカルボニルァ ミ ノ一 4 一フヱニルー 2—ブタノ ンとを 5 0 O m l容 坂口フラスコ中で混合し、 1 日振盪反応させた。 再び、 （ 3 S) _ 1 — ク ロロー 3—メ トキシカルボニルァ ミ ノ 一 4—フヱニルー 2—ブ夕ノ ン を 2 5 O mg追加した。 グルコースを逐次加えてグルコース濃度を 0〜 4 %にコ ン ト ロールしながら、 さ らに 2 曰間振盪反応させた。 さ ら に （ 3 S) — 1 —ク ロ口一 3 —メ トキシカルボニルァ ミ ノ一 4一フエ二 ルー 2 —ブタノ ンを 2 5 0 m g加えて、 前記と同様にしてグルコース 濃度をコン トロールしながら 4 日間振盪反応させた。 反応液に水 1 0 0 m 1を加え、 酢酸ェチル 1 0 0 m 1で 3回抽出した。 抽出した有機層を 混合後、 水 1 0 0 m 1 さらに飽和食塩水 1 0 0 m lで洗浄した後、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 この溶液を濃縮乾固することで、 （ 2 S, 3 S) — 1 —ク ロロー 3—メ 卜キシカルボニルァ ミ ノ 一 4一フ エ二ルー 2—ブタノールを白色固体として得た （ 6 0 7 m g、 収率 6 7 %、 純度
8 3. 7 w t %、 選択性 2 S, 3 S / 2 R, 3 S = 9 7ノ 3、 光学純度
9 9. 7 % e e ) 。
実施例 3
( 2 S , 3 S ) 一 1 一ク ロロー 3—メ トキシカルボニルア ミ ノ ー 4— フエ二ルー 2—ブタノールの製造
微生物と してキャ ンディ ダ · グロペンギエツセ リ （ C a n d i d a g r o p e n g i e s s e r i ) I FO 0 6 5 9を用い、 実施例 1 と同 じ方法で培養液を得、 水酸化ナ ト リゥム水溶液と硫酸水溶液で p H 6に 調整した。 この液 7 5 m 1 を遠心分離により、 上清と菌体とに分離した, 得られた濃縮菌体全量に上清を加えて 2 5 m 1 にした。 この菌体液 2 5 m l と、 グルコース 1 gと、 （ 3 S) — 1 一クロ口一 3 —メ トキシカル ボニルァ ミ ノ 一 4 ーフヱニル一 2 —ブタノ ン 2 5 O m gとを 5 0 O m l 容坂ロフラスコ中で混合し、 1 日振遢反応させた。 さ らに （ 3 S) — 1 一ク ロロー 3 —メ 卜キンカルボニルア ミ ノ ー 4 —フ エ二ルー 2 —ブタノ ンを 2 5 O m g追加した。 グルコースを逐次加えてグルコース濃度を 0 〜 4 %にコ ン ト ロールしながら、 さらに 6 日間振盪反応させた。 反応液 に水 1 0 0 m 1 を加え、 酢酸ェチル 1 0 0 m 1で 3回抽出した。 抽出し た有機層を混合後、 水 1 0 0 m 1 さらに飽和食塩水 1 0 0 m lで洗浄し た後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 この溶液を濃縮乾固するこ とで, ( 2 S , 3 S ) — 1 —ク ロロー 3 —メ 卜キンカルボニルア ミ ノ ー 4 ーフ ェニル— 2—ブタノ一ルを白色固体として得た （ 4 0 1 m g、 収率 6 1 %、 純度 7 6. 8 w t %、 選択性 2 S, 3 S / 2 R, 3 S = 9 8 2、 光学純度 9 8. 3 % e e ) 。 産業上の利用可能性
本発明は、 上述したように特定の微生物を利用して光学活性 1 -ハロ — 3 —アミ ノー 4 —フヱ二ルー 2 —ブタノ ン誘導体を不斉還元するので. 立体選択的にしかも高収率で、 光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 ーフ ェニル一 2 —ブタノ一ル誘導体を得ることができる。

Claims

請求の範囲
1. —般式 （ 1 )
Figure imgf000022_0001
(式中、 Xは、 ハロゲン原子を表す。 R '' 、 R2 は、 独立して、 水素原 子、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 アルキル 基、 ニ トロ基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 又は、 シァ ノ基を表す < P : 、 P 2 は、 独立して、 水素原子若しく はァミ ノ基の保護基を表すか. 又は、 P : 、 P 2 が一緒になつてフタロイル基を表す。 ただし、 P ' 及 び P 2 が同時に水素原子である場合を除く。 ） で表される光学活性 1 一 ハロ一 3—ァミ ノ 一 4一フエ二ルー 2—ブタノ ン誘導体を同ブタノ ン誘 導体を一般式 （ 2 ) ；
Figure imgf000022_0002
(式中、 X、 R 、 R2 、 P 1 、 P 2 は、 前記と同じ。 ） で表される光 学活性 1 —ハロー 3—ァミ ノ— 4 ーフヱニル— 2 —ブ夕ノール誘導体に 立体選択的に還元する能力を有する微生物であって、 キヤンディ ダ属、 ゲォ ト リ力ム属、 メ ッシュニコヮ属、 パキソレン属、 ピキア属、 口一ド トルラ属、 ト リ コスポロン属、 ジゴサッカロマイセス属、 ボト リオァス カス属、 ク リプトコッカス属、 シテロマイセス属、 デバリオマイセス属、 ウイ リオプシス厲、 クロエッケラ厲、 リボマイセス属、 口一 ドスポリデ ィ ゥム属、 サッカロマイコプシス属、 及び、 ウイ ンゲァ属に属する微生 物からなる群から選択された少なく とも 1種の微生物に前記光学活性 1 一ハロー 3 —ァミ ノ一 4 一フ ヱニルー 2 —ブタノ ン誘導体を接触せしめ、 生成する前記 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 —フエニル一 2 —ブタノール誘 導体を採取することを特徴とする光学活性 1 —ハロー 3 —ァミ ノ— 4 一 フヱニル— 2 —ブタノール誘導体の製造法。
2 . 光学活性 1 —ハロー 3 —ァミ ノ — 4 —フ ヱニルー 2 —ブタノ ン誘導 体が、 （ 3 S ) — 1 —ノ、ロー 3 —ア ミ ノ ー 4 —フエ二ルー 2 —ブタノ ン 誘導体であり、 光学活性 1 一ハロー 3 —ァ ミ ノ — 4 ーフヱニル— 2 —ブ タノ ール誘導体が、 （ 2 S , 3 S ) — 1 —ハロー 3 —ァ ミ ノ 一 4 —フ エ ニル— 2 —ブタノ一ル誘導体であり、 微生物が、 キヤ ンディ ダ属、 ゲォ ト リ力ム属、 メ ッ シュニコヮ属、 パキソレン属、 ピキア属、 ロー ド トル ラ属、 ト リ コスポロン属、 及び、 ボト リオァスカス属に属する微生物か らなる群から選択された少なく とも 1種の微生物である請求の範囲 1記 載の光学活性 1 一ハロー 3 —アミ ノー 4 一フエ二ルー 2 —ブタノ一ル誘 導体の製造法。
3 . 微生物が、 キャ ンディ ダ， ェチヱ リ シ、 キャ ンディ ダ . グロペンギ エツセリ、 キャ ンディ ダ ' ハロフ ィ ラス、 キャ ンディ ダ ' ラクチスコ ン デンシ、 キャ ンディ ダ ' マンニ トファ シエンス、 キャ ンディ ダ · ノ ダェ ンシス、 キャ ンディ ダ ' パラプシロ シス、 キャ ンディ ダ ' ソーボフイ ラ- キャ ンディ ダ ' トロ ピカ リス、 キャ ンディ ダ ' バーサティ リ ス、 ゲオ ト リ カム ， キャ ンディ ダム、 ゲォ ト リ カム ' エリェンセ、 メ ッ シュニコヮ • ビクスピデータ、 ノくキソー レン ' タ ンノ フィ リ ス、 ピキア · メ ンブラ ナーフ ァ ンエンス、 ロー ド トルラ ' アチェ二オラム、 ゲォ ト リ カム ' フ アーメ ンタ ンス、 ト リ コスポロ ン ' ク タネゥム、 又は、 ボ ト リオァスカ ス · シ ンナエデン ドラスである請求の範囲 1 又は 2記載の光学活 性 1 —ハロー 3 —ア ミ ノ ー 4 一フ エニル— 2 —ブタノール誘導体の製造 法 o
4. 光学活性 1 —ハロー 3 —ア ミ ノ ー 4 —フヱニル— 2 —ブタノ ン誘導 体力く、 ( 3 S ) 一 1 一クロ口一 3 —メ トキシカルポニルァ ミ ノ ー 4 —フ ヱ二ルー 2 —ブ夕ノ 、 ( 3 S ) — 1 一クロロー 3 — t 一ブ トキンカル ボニルァ ミ ノ 一 4 —フエニル一 2 —ブタノ ン、 （ 3 S) — 1 一ク ロロー 3 一べンジロキシカルボニルァ ミ ノ 一 4 —フエニル一 2 —ブタノ ン、 又 は、 （ 3 S) — 1 一ク ロロー 3 —フタロイルァ ミ ノ 一 4一フ エニル一 2 —ブタノ ンである請求の範囲 1、 2又は 3記載の光学活性 1 一ハロー 3 一アミ ノー 4 —フ ヱニルー 2 —ブタノ一ル誘導体の製造法。
5. 光学活性 1 —ハロー 3 —ア ミ ノ ー 4 一フエ二ルー 2—ブタノ ン誘導 体が、 （ 3 S ) - 1 一ハロー 3—ア ミ ノ ー 4 一フエ二ルー 2 —ブタ ノ ン 誘導体であり、 光学活性 1 —ハロー 3 —ァミ ノ— 4 一フ ヱニルー 2 —ブ 夕 ノール誘導体が、 （ 2 S, 3 S ) — 1 —ハロー 3 —ア ミ ノ ー 4 —フエ 二ルー 2 —ブタノ ール誘導体であり、 微生物が、 キャ ンディ ダ . ェチェ リ シ （C a n d i d a e t c h e l 1 s i i ) I F 0 1 2 2 9、 キヤ ンデイ ダ ' グロペンギエツセリ （C a n d i d a g r o p e n g i e s s e r i ) I F 00 6 5 9. キャ ンディ ダ ' ヽロフ イ ラ （C a n d i d a h a 1 o p h .i 1 a ) I F 0 1 9 4 1、 キャ ンディ ダ ' ラ クチス コンデンシ (C a n d i d a l a c t i s— c o n d e n s i ) I F 0 1 2 8 6、 キャ ンディ ダ ' マンニ トフ ア ンエンス （C a n d i d a m a n n i t o f a c i e n s ) I F 0 1 9 0 8 , キャ ンディ ダ ' ノ ダ ェンシス （C a n d i d a n o d a e n s i s ) I F 0 1 9 4 2、 キ ヤ ンディ 夕 ' · ラプシ口 シス (C a n d i d a p a r a p s i 1 o s i s ) I F O 0 5 8 5、 キャ ンディ ダ ' ソーボフ イ ラ （C a n d i d a s o r b o p h i l a) I F 0 1 5 8 3 , キャ ンディ ダ ' ト ロ ピカ リ ス （C a n d i d a t r o p i c a l i s ) I F 00 0 0 6 , キャ ン ディ ダ ' くーサティ リ ス （C a n d i d a v e r s a t i 1 i s ) I F O l 2 2 8、 ゲォ ト リ カム · キャ ンディ ダム （G e o t r i c h u m c a n d i d u m) C B S 1 8 7 , 6 7、 ゲォ ト リ カム · エリェンセ (G e o t r i c h um e r i e n s e ) A T C C 2 2 3 1 1、 メ ッ シュニコヮ ， ビクスピデータ (M e t c h n i k o w i a b i c u s p i d a t a ) I F 0 1 4 0 8 , パキソ レン ' タ ンノ フ ィ リ ス （P a c h y s o l e n t a n n o p h i l u s ) I F O 1 0 0 7、 ピキア · メ ンブラナ一フ ァ ンエンス （P i c h i a m e m b r a n a e f a c i e n s ) I AM 4 2 5 8 , ロー ド トルラ ' アチェ二オラム （R h o d o t o r u l a a c h e n i o r um) I F 01 0 0 5 2 , ゲォ ト リ カム ' フ アーメ ンタ ンス (G e o t r i c h um f e r m e n t a n s ) C B S 2 5 2 9、 ト リ コスポロ ン ' ク タネゥム （T r i c h o s p o r o n c u t a n e u m) C B S 2 4 6 6、 又は、 ボ ト リオァスカ ス ' シンナエデン ドラス (B o t r y o a s c u s s y n n a e d e n d r u s ) I F 0 1 6 0 4である請求の範囲 1記載の光学活性 I ロー 3 —アミ ノー 4 —フ 二ルー 2—ブタノ一ル誘導体の製造法。
6. 光学活性 1 —ハ ti一 3—ァミ ノ— 4—フ ヱニルー 2—ブタノ ン誘導 体が、 （ 3 S) — 1 口一 3 —ア ミ ノ ー 4一フ エ二ルー 2—ブタノ ン 誘導体であり、 光学活性 1 3—アミ ノー 4一フエ二ルー 2—ブ タノ一ル誘導体が、 （2 R. 3 S) — 1 —ハロー 3—ア ミ ノー 4—フ エ ニル _ 2—ブタノ一ル誘導体であり、 微生物が、 キャ ンディ ダ属、 ク リ プ ト コ ッカス属、 シテロマイセス属、 デバリオマイセス属、 ピキア属、 ウイ リオプシス属、 クロエッケラ属、 リボマイセス属、 ロー ドスポリデ ィ ゥム属、 ロー ド トルラ属、 サッカロ ミ コプシス属、 及び、 ウィ ンゲァ 属に属する微生物からなる群から選択された少なく とも 1種の微生物で ある請求の範囲 1記載の光学活性 1 —ハロー 3 —ァ ミ ノ— 4ーフヱニル 一 2—ブタノール誘導体の製造法。
7. 光学活性 1 3—ァ ミ ノ — 4 一フ ヱニルー 2—ブタノ ン誘導 体が、 （ 3 S) — 1 一ハロー 3—ア ミ ノ ー 4一フエ二ルー 2—ブタノ ン 誘導体であり、 光学活性 1 一ハロー 3—ア ミ ノ ー 4 —フ ヱニルー 2—ブ 夕ノ ール誘導体が、 （ 2 R. 3 S) — 1 —ハロー 3—ア ミ ノ ー 4一フ エ 二ルー 2—ブタノ 一ル誘導体であり、 微生物が、 キャ ンディ ダ . キャ ン タ レリ （C a n d i d a c a n t a r e l 1 i i ) I F 0 1 2 6 K キャ ンディ ダ ' フノレク タス （C a n d i d a f r u c t u s ) I F O 1 5 8 1、 キャンディダ · グラブラタ （C a n d i d a g l a b r t a) I F 00 0 0 5 , キャ ンディ ダ * ギリ アモンディ （C a n d i d a g u i 1 1 i e r m o n d i i ) I F 00 4 5 4. キャ ンディ ダ * ホルミ ー （C a n d i d a h o l m i i ) I F 00 6 6 0 , キャ ンデ イ ダ ' イ ンタ一メディ ア （C a n d i d a i n t e r m e d i a) I F 00 7 6 1、 キャ ンディ ダ ' マリ ス （C a n d i d a m a r i s ) I F 01 0 0 0 3. キャ ンディ ダ ' メ リ二一 （C a n d i d a m e 1 i n i i ) I F 00 7 4 7 , キャ ンディ ダ ' モギー （C a n d i d a m o g i i ) I F O 0 4 3 6、 キャ ンディ ダ ' ムサェ （C a n d i d a m u s a e ) I F 01 5 8 2 , キャ ンディ ダ ' ピン ト口ペン一 ' バー ピン ト 口ぺシー （C a n d i d a p i n t o l o p e s i i v a r . p i n t o 1 o p e s i i ) I F 00 7 2 9 キャ ンディ ダ ' ピン ト 口 ぺシー . ノ<—ピン ト 口ぺシー (C a n d i d a p i n t o l o p e s i i v a r . p i n t o l o p e s i i ) I F O 0 8 7 3、 キャ ンデ イ ダ ， ソノ レンシス （C a n d i d a s o n o r e n s i s ) I F 0 1 0 0 2 7、 ク リ プ トコ ッカス ' アルビダス （C r y p t o c o c c u s a l b i d u s ) I F 00 3 7 8 , ク リ プ ト コ ッカス · ラウ レンチ ィ (C r y p t o c p c c u s l a u r e n t i i ) I F 00 6 0 9 , シテロマイセス . マ ト リ テンシス (C i t e r o my c e s m a t r i t e n s i s ) I F O 0 6 5 1、 デノくリオマイセス · ハンセニーバー フ アブリ一 （D e b a r y omy c e s h a n s e n i i v a r . f a b r y i ) I F O 0 0 1 5、 デバリオマイセス ' マラマ （D e b a r y o my c e s m a r a m a ) I F 00 6 6 8. ピキア ' ァノ マラ ( P i c h i a a n o m a 1 a ) I F 00 7 0 7 , ピキア . ァノ マラ (P i c h i a a n o m a 1 a ) I F 00 1 4 K ピキア · キヤブス ラ―タ （P i c h i a c a p s u l a t a) I F O 0 7 2 1、 ノヽンセ ヌラ ' グルコ ジーマ (H a n s e n u l a g l u c o z ym a) I F 0 1 4 7 2、 ピキア ' ミ ヌータ ' バ一 ミ ヌータ （P i c h i a m i n u t a v a r . m i n u t a ) I F 00 9 7 5. ピキア ' ミ ヌー夕 ' ノく一ノ ンフ アーメ ンタ ンス (P i c h i a m i n u t a v a r . n o n f e r m e n t a n s ) I F 0 1 7 3 ウ イ リオプンス * スアベ ォレンス （W i l l i o p s i s s u a v e o l e n s) I F 00 8 0 9、 クロエッケラ . ' コ一ティ シス （K l o e c k e r a c o r t i c i s) I F 00 6 3 3 ピキア ' ト レ夕ナ （P i c h i a t o l e t a n a) I F 00 9 5 0 , リ ポマイセス ' スターキー （L i p omy c e s s t a r k e y i ) I F O 0 6 7 8. 口一 ドスポ リ ディ ウム ' スフ ァエロカーノヽ。ム （Rh o d o s p o r i d i um s p h a e r o c a r p u m) I F01 4 3 8、 ロー ドスポ リディ ウム · ディオボバタ ム (Rh o d o s p o r i d i um d i o b o v a t um) I F 00 6 8 8、 ロー ド トルラ ' グルチニス （Rh o d o t o r u l a g 1 u t i n i s) I F 00 3 9 5 , ロー ド トルラ ' グルチニス （Rh o d o t o r u 1 a g l u t i n i s) I F 01 0 9 9 , サッカロマイ コプ シス ' マラ ン力' (S a c c h a r omy c o p s i s ma 1 a n g a ) I F O 1 7 1 0、 又は、 ウ ィ ンゲァ · ロバー ト シー （W i n g e a r o b e r t s i i ) I F 01 2 7 7である請求の範囲 1又は 6記載の光 学活性 1一ハロー 3—ア ミ ノ ー 4一フ エニル— 2—ブタノ ール誘導体の 製造法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3075400A (en) * 1999-01-21 2000-08-07 Kaneka Corporation Method for purifying and isolating (2s,3s)- or (2r,3s)-halohydrin derivatives
US6835559B2 (en) 2000-03-28 2004-12-28 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Process for the production of optically active β-amino alcohols
AU8069801A (en) 2000-08-16 2002-02-25 Bristol Myers Squibb Co Stereoselective reduction of substituted oxo-butanes
JP4792141B2 (ja) * 2005-01-19 2011-10-12 Ｈｏｙａ株式会社 モールドプレス成形型及び光学素子の製造方法
US7582468B2 (en) * 2005-05-25 2009-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing (2R,3S)-1,2-epoxy-3-(protected)amino-4-substituted butane and intermediates thereof
GB0619240D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Almac Sciences Ltd Reduction of alpha-halo ketones
PL2178513T3 (pl) * 2007-06-22 2011-09-30 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Kompozycje w tabletkach zawierające atazanawir
CN101801348A (zh) * 2007-06-22 2010-08-11 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
AU2008268625B2 (en) * 2007-06-22 2013-11-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Tableted compositions containing atazanavir
EP2178512B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
TWI601825B (zh) * 2007-09-27 2017-10-11 Ｉｅｐ有限公司 對映異構選擇性酶催化還原中間產物之方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6312288A (ja) * 1986-07-03 1988-01-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性（ｒ）−４−フエニル−２−ブタノ−ルの製造法
JPS6312287A (ja) * 1986-07-03 1988-01-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性（ｓ）−４−フエニル−２−ブタノ−ルの製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4857468A (en) * 1985-04-13 1989-08-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing optically active 2-halo-1-phenyl ethanol
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE69131685T2 (de) * 1990-07-24 2000-04-27 Kanegafuchi Chemical Ind Verfahren zur herstellung optisch aktiven (-)-2-halo-1-(substituiertes phenyl)ethanols

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6312288A (ja) * 1986-07-03 1988-01-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性（ｒ）−４−フエニル−２−ブタノ−ルの製造法
JPS6312287A (ja) * 1986-07-03 1988-01-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性（ｓ）−４−フエニル−２−ブタノ−ルの製造法

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