WO1996039157A1

WO1996039157A1 - TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE INHIBITOR

Info

Publication number: WO1996039157A1
Application number: PCT/JP1995/001117
Authority: WO
Inventors: Kouji Imamura; Takako Okajima; Kenichi Suzuki; Fumio Urushizaki
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-11-08
Filing date: 1995-06-06
Publication date: 1996-12-12

Description

明細書

テストステロン— 5 ひ — リダクタ一ゼ阻害剤技術分野

本発明は、セィモッコゥの抽出物を有効成分とするテストステロン— 5 α — リダクターゼ阻害剤に関する。背景技術

血中に分泌されたテストステロンは、毛包、皮脂腺、前立腺等の組織においてテストステロン— 5 α— リダクタ一ゼの作用を受け、ジヒドロテストステロン（ D Η Τ ) に変換されることが明らかになつている。さらに、先天的なテストステロン一 5 ひ — リダクタ一ゼ欠損症の人は、前立腺は肥大せず、男性型脱毛は発症せず、二キビはできても軽度であることが知られている。これらの事実から、実際に毛包、皮脂腺、前立腺等で生理作用をあらわすのはこの D H T であることが明らかになりつつある。そのため、現在このテストステロン— 5 α — リダクタ一ゼの作用を阻害し組織中での D H Tの生成を弱めることにより、男性型脱毛、二キビ、前立腺肥大症の治療または予防が可能と考えられ、プロゲステロンなどのテストステロン— 5 α — リダクタ一ゼ阻害剤が知られるようになってきた。しかし、従来知られているテストステロンー 5 ひ一リダクターゼ阻害斉 IJは、阻害活性が十分でなかったり、全身的な副作用を有していたりする問題点があった。たとえば、前述したプロゲステロンは強力なテストステロン— 5 ひ — リダクタ一ゼ阻害剤であるカ^ 主にその黄体ホルモン作用のために性欲減退、インポテンツ、女性型乳房などが引き起こされる。また、その他のテストステロン— 5 α— リダクターゼ阻害剤でも多くはステロイドまたはそれに類似した構造であり、ホルモン様作用などの副作用を有しているという問題点があつた。

本発明の目的は、優れたテストステロン— 5 α— リダクタ一ゼ阻害作用を有し、他のホルモン様作用などの副作用の無いテストステロン一 5 α— リダクタ一ゼ阻害剤を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意検討を重ねた結果、セィモッコゥの抽出物にその作用があることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は、セィモッコゥの抽出物を有効成分とするテストステロン一 5 α— リダクタ一ゼ阻害剤である。

本発明におけるセィモッコゥとはゥマノスズクサ科のゥマノスズクサ、 A r i s t o l o c h i a d e b i l i s S i e b. e t Z u c c ) またはその同族植物（例えばマルバウマノスズクサ（A. c o n t o r t a B u n g) 、マンシュゥゥマノスズクサ（A. m a n s h u r i c a K o m. ) 、ォオノくゥマノスズクサ（A. k a e m p f e r i W i l l d. ) 、アリストロキアヘテロフイラ (A. h e t e r o p h y l l a H e m s 1 ) のことであり、通常はそれらの根を適当な大きさに切断し、乾燥させたものを使用する。本発明におけるセィモッコゥの抽出物は、下記の方法にて得られる。

セィモッコゥを好ましくは乾燥、粉砕した後、常温または加温下において水溶性溶剤に浸漬する。その後通常は不溶物を濾過し、必要があれば溶媒を留去してセィモッコゥ抽出物を得る。ここで、水溶性溶剤とはたとえばイソプロピルアルコール、エタノール、メタノールなどのアルコール類、精製水、アルコールと精製水の混液などである。このうち、アルコール類またはアルコール類と精製水の混合液が最も好ましい。抽出溶媒の量はそれぞれの生薬の乾燥重量に対して 2〜 5倍が好ましい。

本発明のセィモッコゥの抽出物をテストステロン— 5 a - リダクタ一ゼ阻害剤として用いるためには、通常皮膚に塗布する外用剤、例えば、ローション剤、トニック剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾ —ル剤に配合して用いる。セィモッコゥ抽出物の配合量は、製剤全量に対し 0 . 5〜 2 0重量％、好ましくは 1〜 1 0重量％である。前記外用剤は、通常用いる基剤を使用して常法に従って製造することができる。また、製剤の使用目的によっては、血管拡張剤（塩化カルプロニゥム、ニコチン酸ベンジル、センプリ抽出物、ミノキシジル、ォタネニンジンエキス、ビタミン Eアセテート、卜ゥガラシチンキなど）、副腎皮質ホルモン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンなど）、抗ヒスタミン斉 IJ (塩酸ジフヱンヒドラミン、塩酸ィソチペンジルなど）、抗炎症剤（グリチルレチン酸、グアイァズレンなど）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸など）、殺菌剤（ダルコン酸クロルへキシジン、イソプロピルメチルフヱノール、第 4級アンモニゥム塩、ヒノキチオールなど）保湿斉 IJ (ヒアルロン酸ナトリウム、グリセリン、コンドロイチン硫酸、冬虫夏草抽出物、サフラン抽出物など）、油分（ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、スクヮランなど）、界面活性剤（ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリォキシェチレン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなど）、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、マク口ゴールなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、イソプ口ピルガレートなど）、金属ィォン封鎖剤（ェチレンジアミンテトラアセテートまたはその塩など）、清涼化剤（メントール、カンフルなど）、色素、香料などを本発明の効果を損なわない限り配合することができる。

本発明の抽出物は外用剤として使用する場合、通常 1 日に 1 回〜数回適量を塗布することにより使用する。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例および比較例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。テストステロン一 5 — リダクタ一ゼ阻害試験は、ラット前立腺ホモジネート系での i n v i t r o試験を実施した。実施例 1 〜 5

乾燥生薬（セィモッコゥ）に溶媒を加え、ときどき振り混ぜながら室温で 7 日間抽出し、得られた液を濾紙で濾過して生薬抽出液を得た。

使用したセィモッコゥの量、使用した溶媒の種類およびその量を表 1 に示した。

表 1 実施例番号乾燥生薬量溶媒種 · 量実施例 1 ゥマノスズクサ 5 g 7 0 %エタノール水溶液 1 0 m 1 実施例 2 ゥマノスズクサ 5 g 7 0 %ェタノ一ル水溶液 2 5 m l 実施例 3 ゥマノスズクサ 5 g 無水エタノール 2 5 m 1

実施例 4 ゥマノスズクサ 5 s I精製水 2 5 m l

実施例 5 ゥマノスズクサ 5 g Iイソプロピルアルコール 2 5 m 1 実施例 1で得た生薬抽出液を 2 0重量部、プロピレングリコール 5重量部、エタノール 6 0重量部、精製水 1 5重量部を混合して口 —ション剤を調製した。実施例 7

実施例 1で得た生薬抽出液を 5重量部、プロピレングリコール 5 重量部、エタノール 7 5重量部、精製水 1 5重量部を混合して口一ション剤を調製した。実施例 8

実施例 1で得た生薬抽出液を 1重量部、プロピレングリコール 5 重量部、エタノール 8 9重量部、精製水 5重量部を混合してローション剤を調製した。実施例 9

実施例 5で得た生薬抽出液を 2 0重量部、グリセリン 5重量部、エタノール 7 5重量部を混合して口一ション剤を調製した。試験例 [ラッ卜前立腺ホモジネート系での i n v i t r o試験] 日本国平成 2年公開特許公報第 2 2 1 2 1 5号公報に記載の方法を参考にして行った。

S D系ラット（雄、 1 0〜 1 2週令）をエーテル麻酔で致死せしめ、直ちに開腹して前立腺を摘出した。これに 3倍量の p H 7 . 2 の 0 . 1 M 卜リス . 塩酸緩衝液（ 0 . 2 5 Mのショ糖を含む）を加え、氷冷下でテフ口ンポッ夕一型ホモジナイザーでホモジナイズした。得られたホモジネ一卜をガーゼで濾過し、濾液を 3 0 0 0 r p mで 5分間分離し、上清を除去した。沈澱物に上記緩衝液を加え、同様に遠心分離を行い、沈澱物を得、これを摘出した前立腺重量と同量の上記緩衝液に懸濁して酵素液とした。なお、酵素液は— 8 0 。Cで保存した。

テストステロン— 5 α— リダクタ一ゼ阻害試験は、酵素液 5 0 1 、上記緩衝液 4 0 〃 1 N A D P H (還元型ニコチンァミドアデニンジヌクレオチドリン酸） 1 μ g、 4 一 1 4 C—テストステロン 1 . 5 n m 0 】に各試料溶液 1 0 1 を加え、 3 7 °Cで 9 0分間ィンキュペートした。直ちにジクロロメタン 1 0 0 1 を加え、振り混ぜた。ジクロロメタン層 1 0 1 を薄層クロマトグラフ用シリ力ゲルガラスプレートにスポッ卜し、展開溶媒としてクロ口ホルムメタノール Z酢酸（ 9 9. 2 / 0. 6 / 0. 2 ) を用いて室温で約 1 5 c m展開した。展開終了後、イメージングプレートを密着させ、暗所で 2時間放置した後、イメージングプレートをバイオイメージングアナライザ一にかけ、基質であるテストステロンの残存量と酵素反応により生成した D H Tとアンドロスタンジオールの量を測定し、テストステロン— 5 a — リダクターゼ活性（％) を算出し、さらに阻害率（％) を求めた。テストステロン一 5 α— リダクタ一ゼ活性（％) =

D H T量 +アンドロスタンジオール量

1 0 0 テストステロン量卞 D H T量アンドロスタンジオール量

テストステロン— 5 α— リダクタ一ゼ阻害率（％) =

検体添加時の活性

1 0 0 ― X 1 0 0

検体未添加時の活性なお、生薬未添加時の活性を算出するため、比較例として抽出に使用した溶媒、すなわち精製水、 7 0 %エタノールまたは無水エタノールをそれぞれ試料として試験した。また、イソプロピルアルコ —ルを抽出溶媒として使用した場合には、抽出液からィソプロピルアルコールを完全に留去し、元のイソプロピルアルコールと同量の無水エタノールを加えたものを試料として用いた。

表 2に試験結果を示した。セィモッコゥの抽出物は、明らかなテストステロン一 5 α— リダクタ一ゼ阻害作用を示した（結果はいずれも 3検体の平均である）。表 2 検体活性 ( % ) 阻害率 ( % ) 実施例 1 0 . 2 9 9 . 2

実施例 2 1 . 2 9 5 . 2

実施例 3 0 . 4 9 8 . 3

実施例 4 2 . 3 9 0 . 7

実施例 5 0 . 5 9 7 . 8

7 0 %エタノール 2 5 . 1

無水エタノール 2 3 . 1

精製水 . 8

^{2 4}

産業上の利用可能性

本発明により、効力が強く副作用の少ないテストステロン— 5 a 一リダクターゼ阻害剤が提供された。従って、本発明のセィモッコゥの抽出物を有効成分とする製剤は、男性型脱毛、二キビまたは前立腺肥大症の治療または予防に有効である。

Claims

請求の範囲

( 1 ) セィモッコゥの抽出物を有効成分とするテストステロンー 5 α — リダクタ一ゼ阻害剤。

( 2 ) セィモッコゥの抽出物の配合量が 0. 5〜 2 0重量％でぁる請求項 1記載のテストステロン— 5 α— リダクタ一ゼ阻害剤。

( 3 ) 外用剤である請求項 1記載のテストステロン— 5 α — リダクターゼ阻害剤。

( 4 ) セィモッコゥの抽出物が水溶性溶媒で抽出された抽出物である請求項 1記載のテストステロン— 5 ひ— リダクタ一ゼ阻害剤。

( 5 ) 水溶性溶媒がアルコール類またはアルコール類と水の混合液である請求項 4記載のテストステロン— 5 α— リダクタ一ゼ阻害剤。

( 6 ) テストステロン一 5 α— リダクターゼ阻害のための医薬組成物を製造するためのセィモッコゥ抽出物の使用。

( 7 ) テストステロン— 5 ひ — リダクタ一ゼを阻害するためのセィモッコゥ抽出物の使用。

( 8 ) 男性型脱毛症、二キビおよび前立線肥大症の治療または予防のためのセィモッコゥ抽出物の使用。