JPH06211681A - テストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 男性型脱毛症、ニキビなどに優れた効果を示
す、副作用の少ない新たなテストステロン−５α−リダ
クターゼ阻害剤を提供する。 【構成】 ワタの種子またはイチイの葉もしくは樹皮の
抽出物を有効成分とするテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ワタの種子またはイチ
イの葉もしくは樹皮の抽出物を有効成分とするテストス
テロン−５α−リダクターゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血中に
分泌されたテストステロンは、毛包、皮脂腺、前立腺で
はそれぞれの組織において、テストステロン−５α−リ
ダクターゼの作用を受け，ジヒドロテストステロン（Ｄ
ＨＴ）に変換されることが明らかになっている。さら
に、先天的なテストステロン−５α−リダクターゼ欠損
症においては前立腺は肥大せず、男性型脱毛症は発症せ
ず、ニキビはできても軽度であることが知られるように
なり、この事実から実際に前立腺、毛包、皮脂腺で生理
作用をあらわすのはこのＤＨＴであることが明らかにな
りつつある。そのため、現在このテストステロン−５α
−リダクターゼの作用を阻害し、組織中でのＤＨＴの生
成を弱めることにより男性型脱毛症、ニキビ、前立腺肥
大症の治療または予防が可能と考えられ、いくつかの阻
害剤が知られるようになってきた。

【０００３】これまでに、テストステロン−５α−リダ
クターゼを阻害することが知られているものは、いくつ
かある。しかし、これらの物質はテストステロン−５α
−リダクターゼの阻害活性が十分でなかったり、全身的
な副作用を有していたりする問題点があった。たとえば
プロゲステロンは強力なテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害剤であるが、主にその黄体ホルモン作用のた
めに、性欲減退、インポテンツ、女性型乳房などが引き
起こされる。また、その他の阻害剤でも多くはステロイ
ドまたはそれに類似した構造式、例えば環状トリテルペ
ン類などが多く、多少なりとも好ましくないホルモン様
作用やテストステロン−５α−リダクターゼ阻害作用以
外にもホルモン阻害作用を有していることがあるなどの
問題点があった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、十
分なテストステロン−５α−リダクターゼ阻害作用を有
し、他のホルモン様作用など好ましくない作用を有さな
い優れた物質を得るべく鋭意検討を重ねた結果、ワタの
種子またはイチイの葉もしくは樹皮の抽出物にその作用
があることを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、ワタの種子及びイチ
イの葉または樹皮の抽出物からなる群から選ばれる１種
または２種を有効成分とするテストステロン−５α−リ
ダクターゼ阻害剤であり、また、本発明は、製剤の剤形
が外用剤である、前記のテストステロン−５α−リダク
ターゼ阻害剤である。ワタ（Ｇｏｓｓａｍｐｉｎｕｓ
ｍａｌａｂａｒｉｃｕｍ Ｌ．）はアオイ科の多年生草
本で、その種子を生薬名で綿実子といい、本発明ではこ
の綿実子の抽出液を使用する。イチイ（Ｔａｘｕｓ ｃ
ａｓｐｉｄａｔａ ＳＩＥＢ． ｅｔＺＵＣＣ）はイチ
イ科の木本で、本発明ではその葉または樹皮の抽出物を
使用する。

【０００６】本発明に用いる抽出物は、下記の方法にて
得られる。ワタの種子またはイチイの葉もしくは樹皮を
好ましくは乾燥、粉砕した後、常温または加温下におい
て溶剤中で浸漬する。溶剤には、生薬の抽出に通常用い
られる溶剤、たとえばイソプロピルアルコール、エタノ
ールやメタノールなどのアルコール類、精製水、前記ア
ルコール類と精製水の混液、アセトン、ヘキサンが用い
られるが、前記アルコール類や前記アルコール類と精製
水の混液が最も望ましい。必要に応じて、抽出溶媒を留
去してその残分を使用することもできる。抽出溶媒の量
は生薬の乾燥重量に対して２〜５倍量用いるのが望まし
い。

【０００７】このようにして調製したワタの種子または
イチイの葉もしくは樹皮の抽出液は、男性型脱毛症やニ
キビの治療及び予防のためには、単独で、または２種併
用して、通常皮膚に塗布する外用剤に配合される。ま
た、前立腺肥大症の治療または予防のためには、単独
で、または２種併用して、経口投与製剤または注射剤に
配合される。外用剤は、例えば通常ローション剤、トニ
ック剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などに使用
される基剤に配合し、常法に従って製造することができ
る。

【０００８】これらの製剤の使用目的によっては、血管
拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、セ
ンブリ抽出物、ミノキシジル、オタネニンジンエキス、
ビタミンＥアセテート、トウガラシチンキなど）、副腎
皮質ホルモン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン
酸ヒドロコルチゾンなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフ
ェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなど）、抗炎症剤
（グリチルレチン酸、グアイアズレンなど）、角質溶解
剤（尿素、サリチル酸など）、殺菌剤（グルコン酸クロ
ルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級
アンモニウム塩、ヒノキチオールなど）保湿剤（ヒアル
ロン酸ナトリウム、グリセリン、コンドロイチン硫酸、
冬虫夏草抽出物、サフラン抽出物など）、油分（ミリス
チン酸イソプロピル、レシチン、スクワランなど）、界
面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなど）、多価
アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、マク
ロゴールなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエ
ン、イソプロピルガレートなど）、金属イオン封鎖剤
（エチレンジアミンテトラアセテートまたはその塩な
ど）、清涼化剤（メントール、カンフルなど）、色素、
香料を本発明の効果を損なわない範囲で配合することが
できる。

【０００９】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明する。なお、基本となるテストステロン
−５α−リダクターゼ阻害試験には、ラット前立腺ホモ
ジネート系でのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験とハムスターの巨
大毛嚢皮脂腺の発育を指標としたｉｎ ｖｉｖｏ試験を
実施した。また、男性型脱毛症またはニキビに対する効
果は、それぞれヒトに対する効力試験で評価した。 実施例１〜９ ワタの種子またはイチイの葉もしくは樹皮をそれぞれ乾
燥、粉砕したものに溶媒を加え、ときどき振り混ぜなが
ら室温で７日間抽出し、得られた液を濾紙で濾過して生
薬抽出液を得た。使用したワタの種子またはイチイの葉
もしくは樹皮の量、使用した溶媒の種類及びその量を表
１に示した。

【００１０】

【表１】

【００１１】実施例１０ 実施例１で得た生薬抽出液を２０重量部、プロピレング
リコール５重量部、エタノール６０重量部、精製水１５
重量部を混合してローション剤を調製した。 実施例１１ 実施例１で得た生薬抽出液を５重量部、プロピレングリ
コール５重量部、エタノール７５重量部、精製水１５重
量部を混合してローション剤を調製した。 実施例１２ 実施例１で得た生薬抽出液を１重量部、プロピレングリ
コール５重量部、エタノール８９重量部、精製水５重量
部を混合してローション剤を調製した。

【００１２】実施例１３ 実施例６で得た生薬抽出液を２０重量部、グリセリン５
重量部、エタノール７５重量部を混合してローション剤
を調製した。 実施例１４ 実施例６で得た生薬抽出液を５重量部、グリセリン５重
量部、エタノール９０重量部を混合してローション剤を
調製した。 実施例１５ 実施例９で得た生薬抽出液を２０重量部、エタノール７
５重量部、精製水５重量部を混合してローション剤を調
製した。 実施例１６ 実施例９で得た生薬抽出液を２．５重量部、エタノール
９２．５重量部、精製水５重量部を混合してローション
剤を調製した。

【００１３】実施例１７ 実施例１で得た生薬抽出液を１５重量部、プロピレング
リコール５重量部、エタノール６０重量部、精製水２０
重量部を混合してローション剤を調製した。 実施例１８ 実施例６で得た生薬抽出液を２０重量部とり、溶媒を留
去し、残存物にプロピレングリコール５重量部、精製水
５０重量部、エチレンジアミンテトラアセテート０．０
５重量部、パラオキシ安息香酸メチル０．１重量部を加
え、８０℃で混合溶解した。これに、あらかじめポリオ
キシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート５重
量部、ソルビタンモノステアレート２重量部、セタノー
ル２重量部、ステアリルアルコール２重量部、軽質流動
パラフィン３３．８５重量部を８０℃で混合融解させた
ものを加え、攪拌しながら室温まで冷却してクリームを
調製した。

【００１４】実施例１９ 実施例１で得た生薬抽出液を１０重量部、実施例６で得
た生薬抽出液を１０重量部、ミリスチン酸イソプロピル
０．５重量部、エタノール７０重量部、グリセリン１重
量部、ポリオキシエチレン（１０）モノオレエート２重
量部、精製水６．５重量部を混合し、ローション剤を調
製した。 実施例２０ 実施例２で得た生薬抽出液を１０重量部、ミノキシジル
１重量部、ヒノキチオール０．１重量部、グリチルレチ
ン酸０．２重量部、ビタミンＥアセテート０．０５重量
部、プロピレングリコール１０重量部、エタノール７０
重量部、精製水８．６５重量部を混合溶解し、ローショ
ン剤を調製した。 実施例２１ 実施例８で得た生薬抽出液を８重量部、ミノキシジル１
重量部、ニコチン酸ベンジル０．０１重量部、パントテ
ニールエチルエーテル０．１重量部、１，３−ブタンジ
オール５重量部、グリセリン５重量部、エタノール７０
重量部、精製水１０．８９重量部を混合溶解し、ローシ
ョン剤を調製した。

【００１５】比較例１ プロピレングリコール５重量部、エタノール９０重量
部、精製水５重量部を混合してローションを調製した。 比較例２ プロピレングリコール５重量部、グリセリン５重量部、
エタノール９０重量部を混合してローションを調製し
た。

【００１６】比較例３ プロピレングリコール５重量部、エタノール９０重量
部、精製水１０重量部を混合してローションを調製し
た。 比較例４ 実施例１７において、実施例１で得た生薬抽出液を１５
重量部を加えない他は実施例１７と同様にして基剤のみ
のクリームを調製した。

【００１７】試験例１［ラット前立腺ホモジネート系で
のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験］ 特開平２−２２１２１５号公報を参考にして行った。Ｓ
Ｄ系ラット（雄、１０〜１２週令）をエーテル麻酔で致
死せしめ、ただちに開腹して前立腺を摘出した。これに
３倍量のｐＨ７．２の０．１Ｍトリス・塩酸緩衝液
（０．２５Ｍのショ糖を含む）を加え、氷冷下でテフロ
ンポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。得ら
れたホモジネートをガーゼで濾過し、濾液を３０００ｒ
ｐｍで５分間分離し、上清を除去した。沈澱物に上記緩
衝液を加え、同様に遠心分離を行い、沈澱物を得、これ
を摘出した前立腺重量と同量の上記緩衝液に懸濁して酵
素液とした。なお、酵素液は−８０℃で保存した。酵素
液５０μｌ、上記緩衝液４０μｌ、ＮＡＤＰＨ１μｇ、
４−¹⁴Ｃ−テストステロン１．５ｎｍｏｌに各検体（実
施例１〜９で調製した生薬抽出液）１０μｌを加え、３
７℃で９０分間インキュベートした。ただちにジクロロ
メタン１００μｌを加え、振り混ぜた。ジクロロメタン
層１０μｌを薄層クロマトグラフ用シリカゲルガラスプ
レートにスポットし、展開溶媒としてクロロホルム／メ
タノール／酢酸（９９．２／０．６／０．２）を用いて
室温で約１５ｃｍ展開した。展開終了後、イメージング
プレートを密着させ、暗所で２時間放置した後、イメー
ジングプレートをバイオイメージングアナライザーにか
け、基質であるテストステロンの残存量と酵素反応によ
り生成したＤＨＴとアンドロスタンジオールの量を測定
し、テストステロン−５α−リダクターゼ活性（％）を
下記式より算出し、さらにテストステロン−５α−リダ
クターゼ阻害率（％）を下記式より求めた。

【００１８】

【数１】

【００１９】

【数２】

【００２０】なお、検体未添加時の活性を算出するた
め、各検体において生薬の抽出に使用した溶媒、すなわ
ち精製水、７０％エタノールまたは無水エタノールを試
料として試験した。また、イソプロピルアルコールを抽
出溶媒として使用した場合には、抽出液からイソプロピ
ルアルコールを完全に留去し、元のイソプロピルアルコ
ールと同量の無水エタノールを加えたものを試料として
用いた。試験結果を表２に示す。ワタの種子またはイチ
イの葉もしくは樹皮の抽出物は、明らかなテストステロ
ン−５α−リダクターゼ阻害作用を示した（結果はいず
れも３検体の平均である）。

【００２１】

【表２】

【００２２】試験例２［ハムスターの巨大毛嚢皮脂腺の
発育を指標としたｉｎ ｖｉｖｏ試験］ ゴールデンハムスター（９週令，雄）の背部毛をバリカ
ンを用いて注意深く刈り取り、巨大毛嚢皮脂腺を露出さ
せた。外用剤としての効果を検討するためには、この部
位に試料（実施例１０〜１６で調製したローション剤）
を１日１回、０．１ｍｌずつ直接塗布した。投与開始か
ら０、４、１４、２８日後に巨大毛嚢皮脂腺の発育度を
縦及び横の最大長の積で評価した。試験期間中は、必要
に応じて背部毛をバリカンで刈り取った。比較として生
薬を含まない基剤のみを投与（比較例１及び２を投与）
した群についても試験した。試験結果を表３に示す。ワ
タの種子またはイチイの葉もしくは樹皮の抽出物は、明
らかに巨大毛嚢皮脂線の発育を抑制した（結果はいずれ
も４検体の平均である）。

【００２３】

【表３】

【００２４】 試験例３［男性型脱毛症に対するヒトでの効力試験］ 男性型脱毛である被験者１２名に試料（実施例１０，１
３または比較例１で調製したローション剤またはローシ
ョン）を１日２回（朝、晩）、１回約１ｍｌを毎日塗布
した。試験開始前と開始３ヶ月後、６ヶ月後に脱毛部を
観察し、硬毛の発生を下記の基準で判断した。 １．極めて多い ２．かなり多い ３．少しある ４．ほとんどなし また、同時期に脱毛部の写真を撮影し、全体的な改善状
況を下記の基準で評価した。 １．著明改善 ２．中等度改善 ３．軽度改善 ４．不変 ５．悪化 さらに、同時期に被験者の自覚所見として抜け毛の程度
を下記の基準で判断した。 １．極めて多い ２．かなり多い ３．少しある ４．ほとんどなし 上記の３項目の結果から、総合判定を下記の基準で判定
した。 １．著明改善 ２．中等度改善 ３．軽度改善 ４．不変 ５．悪化 試験結果を表４に示す。ワタの種子またはイチイの葉も
しくは樹皮の抽出物は、明らかに男性型脱毛に効果を示
した。なお、皮膚刺激等の副作用は認められなかった。

【００２５】

【表４】

【００２６】 試験例４［ニキビに対するヒトでの効力試験］ ニキビ患者である被験者１０名に試料（実施例１７，１
８または比較例３，４で調製したもの）を１日２回、朝
晩洗顔後に患部に適量を塗布した。試験開始前と１週間
後、２週間後、３週間後、４週間後に患部の状態を観察
し、症状の改善の程度を下記の基準で評価した。 １．著明改善 ２．中等度改善 ３．軽度改善 ４．不変 ５．悪化 試験結果を表５に示す。ワタの種子またはイチイの葉も
しくは樹皮の抽出物は、明らかにニキビに効果を示し
た。なお、皮膚刺激等の副作用は認められなかった。

【００２７】

【表５】

【００２８】

【発明の効果】本発明により、副作用の少ないテストス
テロン−５α−リダクターゼ阻害剤を提供することが可
能となったので、前立腺肥大症、男性型脱毛症及びニキ
ビの治療または予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｚ 9164−4Ｃ 7/06 8615−4Ｃ (72)発明者 根本 正美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ワタの種子及びイチイの葉または樹皮の
   抽出物からなる群から選ばれる１種または２種を有効成
   分とするテストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤。
2. 【請求項２】 製剤の剤形が外用剤である、請求項１記
   載のテストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤。