WO1996029299A1 - Procede d'oxydation d'acides 6-hydroxyhexanoiques - Google Patents

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WO1996029299A1
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Haruo Koike
Teruyuki Ishiba
Mikio Kabaki
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/305—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with sulfur or sulfur-containing compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for oxidizing 6-hydroxyhexanes, and more specifically, to form a demethylmevalonic acid structure specific to an HMG-C0A reductase inhibitor useful as an antihyperlipidemic agent.
  • a method for oxidizing 6-hydroxyhexanes and more specifically, to form a demethylmevalonic acid structure specific to an HMG-C0A reductase inhibitor useful as an antihyperlipidemic agent.
  • R 7 is an organic group
  • the organic group is, for example, an optionally substituted hexahydronaphthyl group, an optionally substituted pyridyl group, or an optionally substituted carboxy group.
  • compound (IV) is subjected to ring closure in a simple manner by synthetic chemistry to give compound (V) [JE Lynch et al., Tetrahedron Lett., 28, 1385 C 1987]] .
  • Compound (1) or () a HMG-C oA reductase inhibitor having a basic skeleton shows a variety of pharmacological Xun JS by replacing R 7 in the various groups, demethyl mevalonate portion of the configuration fragments Bok And its lactone derivative moiety are essential purple for these drugs, and various construction methods have been reported [JE Lynch et al., Tetrahedron Lett., 28, 1385 (1989) ), M. S letzinger et al., Te trahedron Lett., J_, 2951 (1985), Y. Gu indon et al., Te trahedron Lett., 26, 1185 (1985), ⁇ . D. Prugh et al. J.
  • a protecting group for example, t-butyldiphenylsilyl group, etc.
  • hexavalent Cr is not preferable from both aspects of production activities and environmental protection.
  • the present inventors have conducted extensive studies and found that, when a certain thioether compound and a halogen are reacted with the above-mentioned alcohol, a corresponding aldehyde can be obtained efficiently, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and Rt each independently represent a hydroxy protecting group, or R 1 and R 1 together represent a 1.3-diol protecting group, and R, is water, a metal cation, Ammonium group, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, substituted A heterocyclic group, a compound represented by COR * (R * represents an organic group)) in an inert solvent, any one of carbon purple directly bonded to the S atom, or A thioether compound and a halogen, both of which are bonded to one or more hydrogens, are then reacted with a radical to form a compound of formula (II):
  • R R 'and R are as defined above.
  • Preferable examples are methylthiomethyl group, t-butoxymethyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, 2.2.2-trichloroethynemethyl group, bis (2-chloroethoxy) methyl group, and 2- (trimethylsilyl) )
  • Petoxymethyl group tetrahydrodrobilanyl group, tetradro drothioviranyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrothiofuranyl group, 1-ethoxyxyl, 2.2.2-trichloroethyl, t-butyl, trimethylsilyl group , Triethylunyl, t-butyldimethylsilyl, i-propyldimethylsilyl
  • alkyl means straight-chain or branched alkyl, preferably Cl to C8 alkyl, such as methyl, ethyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-bentyl, n-hexyl, n-hexyl, n-octyl, etc.
  • Cycloalkyl means C 3 to C 8 cycloalkyl, preferably C 3 to C 6 cycloalkyl, such as cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Cyclic alkylalkyl means a group in which the above-mentioned cycloalkyl is substituted with a C1-C5 alkyl in direct sales form, for example, cyclobutyrylmethyl, 2-cyclopropylethyl, 3-cyclobutyryl-1n-brovir, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc.
  • Aryl is preferably a C6 to C12 aromatic ring group, such as phenyl and naphthyl;
  • Aralkyl means a group in which the above aryl is substituted with a C 1 -C 5 alkyl in a starvation state, and examples thereof include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, (1-napthyl) methyl and the like,
  • hetero ring examples include a furan ring, a benzofuran ring, a thiophene ring, a benzothiophene ring, an N-alkyl virol ring, and an N-alkyl indole ring.
  • Examples of gold cations include Na and K.
  • Each of the alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, aryl and heterocyclic groups may optionally have a substituent, provided that it does not affect the reaction of the method of the present invention.
  • substituent There is no particular limitation, and examples thereof include lower alkyl and halogen.
  • R * is a C 1 to C 8 linear or branched alkyl, such as n-butyl, i-brovir, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-amyl, i-amyl, or Aralkyl is preferred,
  • R * represents an organic group, for example, an optionally substituted straight or branched Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aryl, and the like.
  • examples of the above-mentioned starved or separated alkyl When cycloalkyl, aralkyl or aryl has a substituent, they are not particularly limited as long as they do not affect the reaction of the present invention as described above, and the same substituent is exemplified.
  • the thioether compound used in the present reaction is one in which one or two of the two nitrogen atoms directly bonded to the S atom is bonded to one or more hydrogen atoms, and is preferably Such compounds having no halogen-attacked atom other than the S atom include those of the formula: R, one S—R * (III) (wherein R, and II ⁇ are each independently Where one or both of R »and R 1 's purple atom or both ⁇ directly bonded to the S atom are bonded to one or more hydrogen atoms.
  • Halogen includes C 1, ⁇ ⁇ » I,
  • the clay group is not particularly limited as long as it has an ability to extract hydrogen bonded to the element atom in contact with the S atom of the thioether compound.
  • Tertiary amines such as, ⁇ , ⁇ -dimethylbenzylamine, ⁇ ⁇ ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylbeveridine, bilidine, 4-dimethylamino-bilidine and the like,
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert.
  • halogenation such as dichloromethane or dichloromethane is preferable.
  • Hydrogen peroxide «, Jetyl ether, ethers such as di-i-bromo ether, ethyl sulphate, drunk» i —Buguchi Bill, drunk esters such as n-butyl acetate, hexane, heptane And aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Particularly preferred are ethyl acetate, i-propyl acetate, hexane, benzene, and benzene.
  • the reagent thioether eg, methyl sulfide
  • the reaction conditions of the method of the present invention will be described in more detail.
  • the thioether and the halogen are mixed in an inert solvent to form an active complex.
  • the ⁇ -gen is usually used in an amount of 1 to 3 molar equivalents with respect to the alcohol (I).
  • the mixture of thioether and halogen is usually ⁇ 70 to ⁇ 20 * C, preferably 170 to 150 * C. Implement in a range,
  • the reaction with the addition of the alcohol (I) is usually carried out in the range of -70 to 12 (TC, preferably -70 to 15 O'C, for several tens to several hours, preferably for one to two hours.
  • the reaction is usually performed in an amount of 2 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, based on the halogen.
  • the addition of the iron and the stirring operation are preferably performed at 0'C to room temperature. Tens of minutes to several hours, preferably 0.5 to 1 hour,
  • the reaction mixture is washed with a concentrated aqueous solution of a neutral inorganic inorganic acid, preferably an aqueous solution of saturated sodium chloride, an aqueous solution of saturated potassium, or an aqueous solution of plane sodium sulfate.
  • a concentrated aqueous solution of a neutral inorganic inorganic acid preferably an aqueous solution of saturated sodium chloride, an aqueous solution of saturated potassium, or an aqueous solution of plane sodium sulfate.
  • the desired aldehyde form (II) can be obtained by repeatedly kneading the shredded water * from the extracted slaughter several times.

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Description

明 細 害
6—ヒ ドロキシへキサン K類の黻化 法
本発明は 6—ヒ ドロキシへキサン黢類の酸化方法に閱し、 さらに詳しくは抗高 脂血症剤として有用な HMG-C 0 Aリダクターゼ阻害剤に特 ft的なデメチルメ バロン酸構造を形成するための有用な中間体の製造^法に関する，
背景技侑
3ーデメチルメバロン酸誘導体の多くは HMG— C oAリダクターゼ阻害剤と して血中コレステロール値を低下させるのに有効であり [ M. S. B r own ら、 S c i e n c e、 232、 34 ( 1986 )、 S. M. G r u n d yら、 ew En g l . J. Me d., 3 1 9、 24 ( 1 988 ) ]、 特に高リボ タンパク血症治療剤ゃァテローム性動脈硬化症治療剤と して広く用いられてい る， 例えば、 代表的な薬剤として口パスタチン（ l o v a s t a t i n )、 ブラ パスタチン（ p r a v a s t a t i n ), シンバスタチン（ s i mv a s t a t i n )などがある [ J. M. H e nw o o dら、 D r u s s、 36 , 42 9 ( 1 988 )、 D r u g s Fu t u r e、 12 , 437 ( 1987 )、 D r u g 6 F u t u r e、 J_3, 531 ( 1988 ) ], これらの薬剤はその構造中 に、 合成化学的にみれば等価で相互変换可能な 2つのタィブのデメチルメバロン 酸の部分構造となる化合物（IV)または（ V)のいずれかを含んでいる，
(V)
Figure imgf000003_0001
(式中、 R7は有機基、 Aは- CH,CHi-または- CH=CH—、 はカルボ キシル基または薬理学的に許容され得るカルボン黢堪を表わす） 有機基と しては、 例えば置換されていてもよいへキサヒ ドロナフチル基、 ¾换 されていてもよいピリジル基、 置換されていてもよいピリ ミジニル基、 置換され ていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいナフチル基、 置換されていても よいビラゾリル基、 置換されていてもよいピロリル基、 置換されていてもよいィ ンデニル基等が挙げられる， また、 化合物（IV)は合成化学的に容易な操作で股 水閉環して化合物（V)となる [ J. E. Ly n c hら、 T e t r a h e d r o n L e t t .、 28, 1385 C 1987 ) ].
化合物（1 ）または（ ）を基本骨格とする HMG-C oAリダクターゼ阻害 剤は R7を様々なグループに置き換えることで多様な薬理勳 JSを示すが、 その構 成フラグメン 卜のデメチルメバロン酸部分およびそのラク トン誘導体部分はこれ らの薬剤に必須の要紫であり、 各種の構築 ¾法が報告されている [ J. E. L y n c hら、 T e t r a h e d r o n L e t t .、 2一 8、 1385 ( 1 98 7 )、 M. S l e t z i n g e rら、 Te t r a h e d r o n L e t t .、 J_、 2951 ( 1 985 )、 Y. Gu i n d o nら、 Te t r a h e d r o n L e t t . , 26、 1 185 ( 1985 )、 】. D. P r u g hら、 J. 0 r g. C h e m.、 51 , 648 ( 1 986 )、 T. R o s e nら、 Te t r a h e d r o n, 42, 4909 C 1 986 J. D. P r u g hら、 Te t r a h e d r o n L e t t 23 , 281 ( 1 982 )、 特表平 1 -50 22 6 9、 特開平 1ー294665、 特開昭 64 - 29362、 特開平 1 - 26 1 377、 特表平 3 - 501613、 特開平 5 - 178841 ], これらの報缶 において、 R，基とデメチルメバロン酸（およびそのラク トン 81導体）との A結 合を介した連結については数通りのタィブの反応が紹介されているが、 それらの うち極めて 1ΙΪ便で工程短箱につながる合成法として次の反応が報 ftされている · すなわち、 R，残基をリンイリ ドあるいはホスホネート等のリン化合物に変換し て、 一般式（VI)で示されるアルデヒ ド化合物とウイッティ ヒ（Wi t t i g ) タィブの反応を行なった例である [ G. We s sら、 T e t r a h e d r o n L e t t 3 1、 2545 ( 1 990 )、 特開平 1 - 1 99945、 特開昭
63 - 2 9 0872, 特開昭 63- 22056 ],
Figure imgf000005_0001
(式中、 R*、 R1。はそれぞれ独立してヒ ドロキシ保護基であり、 また、 R'と R 1βが一緒になって睐接する卜リメチレン銕と共に置換されていてもよいジォキサ ン環を形成していてもよく、 R"はカルボン酸のエステルを表わす） (VI)の合成については以下のような報缶がなされている， ( e) S w e r η酸化法 [ D. Sw e r nら、 S y n t h e s i s、 1 65 ( 1 98 1 ) ]と して知られるジメチルスルホキシ ド Zォキサリルクロリ ド Zト リェチルァ ミンを用いた一般式（VII)で示されるアルコールの酸化による ^法
[ G. W e s sら、 T a h e d r 0 n L 、 31、 2545 (
9 9 0 )、 特開平 1— 1 99945 ], \
0 0 12 (VII)
(式中 Mは
0
または
Figure imgf000005_0002
で示される基であり、 R"は C 1 ~C 8アルキルを表わす） (b)ョードソベンゼンジァセテート/ Ru C 1 ,( P F h»),を用いた前記一 般式（VII)で示されるアルコールの »化による 法 [ G. We e eら、 Te t r a h e d r o n L e t t 31 ^ 2545 ( 1990 ) ].
(c)ビリジニゥムクロルクロメート（ PCC)を用いた一般式（VIII)で示 されるアルコールの酸化による方法 [ K. P r a s a dら、 Te t r a h e d r 0 n L e t t .、 2 5 , 2435、 （ 1 984 )、 特開昭 63 - 2205 6 ] . 13 (VIII)
Figure imgf000006_0001
(式中、 P1はヒ ドロキシ保護基であり、 R1*は酸化に対して不活性なカルボン 酸エステルを表わす）
(d)オゾンガスによるォレフィ ン化合物の酸化的分解による^法 [特開平 1 - 24977 1 ],
ところが、 これらの: &法はいずれも工業的生産スケールで実施する上で種々の raeを抱えている， 例えば、
(β)法によれば、 反応中に大量の一酸化炭素を副生し、 工業的規模での製造 を安全に行なうには、 一酸化 ^素を燃焼するための設備が必要である，
(b)法によれば、 反応試剤が高価であることに加え、 環境汚染を «ける立場 からルテニウム（ RU )を回収する股儀が必要である，
(c)法によれば、 3位と 5位の水酸基を、 強い酸性条件下でも酎え得る保護 基（例えば t一プチルジフヱニルシリル基等）で保護しておく必要があり、 さら に 6価 C rを用いることは生産活動を実施する上において、 また環境保護の面に のいずれの側面からも好ましくない，
(d)法によれば、 ォゾナイザー、 未反応オゾン分解塔等の特殊股備を必要と する，
以上述べた通り、 化合物（IV：)、 （V)の合成において極めて筒便な合成経路 である W i t t i g反応およびその改良反応（例えば W i t t i g -H 0 r n e r反応：）を経由するルートの原料として有用な化合物（VI)を大量に生産する ¾ 法は、 安全性、 環境影響、 生産股備投 »等の面で問¾があった，
なお、 ジメチルチオエーテル及び埴基を用いて、 アルコールをカルポニル化合 物に黢ィ匕する 法は、 文献 [Journal of the American Qiemical Society/94： 21 /October 18.1972]に報 5されている，
発明の開示
本発明者らは、 銳意検討を進めた結果、 ある種のチォエーテル化合物とハロゲ ンを前述のアルコールに反応せしめると、 効率よく対応するアルデヒ ドが得られ ることを見出し、 本発明を完成した，
即ち、 本発明は、 一般式（I) ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1および Rtはそれぞれ独立してヒ ドロキシ保護基を表わすか、 または R1と R1は一緒になって 1.3—ジオール保護基を表わし、 R，は水窠、 金属カチ オン、 アンモニゥム基、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい シクロアルキル、 jtt换されていてもよいシクロアルキルアルキル、 置換されてい てもよぃァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置换されていてもよいへ テロ環基、 一 COR*( R*は有機基を表わす）を表わす）で示される化合物に不 活性溶媒中、 S原子に直結している炭紫のいずれか一¾、 もしくは両¾が 1個以 上の水素と結合しているチォエーテル化合物およびハロゲンを反応させ、 次いで 堪基で処理して式（II) ：
Figure imgf000008_0001
(式中 R R'および R，は前記と同意義である）
で示される化合物を提供する，
本明細害において、 R'、 の定義における 1" ヒ ドロキシ保護基 jまたは「 1 , 3一ジオール保護基」は、 当該有機合成の分野において一般的に用いられるも のであれば特に限定はない， 好 ¾例と してメチルチオメチル基、 t一ブトキシメ チル基、 2— メ 卜キシエトキシメチル基、 2.2.2-トリクロ口エトキンメチル 基、 ビス（ 2—クロ口エトキン）メチル基、 2—（ トリ メチルシリル）ヱトキシ メチル基、 テ 卜ラヒ ドロビラニル基、 テトラ匕 ドロチオビラニル基、 テトラヒ ド ロフラニル基、 テ トラヒ ドロチオフラニル基、 1 -エトキシェチル基、 2.2.2 - ト リクロ口ェチル基、 t -ブチル基、 卜リ メチルシリル基、 トリェチルンリル 基、 t一プチルジメチルシリル基、 i一プロビルジメチルシリル基、 クロルァセ チル基、 メ トキシカルボニル基や、 あるいは R1と R，が一緒になってメチレン基 、 ェチリデン基、 i一ブロビリデン基、 ベンジリデン基、 シクロペンチリデン基 、 シクロへキシリデン基、 フユニルェチリデン基が例示される， 特に、 卜リエチ ルシリル、 t一ブチルジメチルシリル等のシリル基や、 あるいは R1および R，が 一緒になつて形成する
Figure imgf000008_0002
， または 人 で表わされる基が脱保護も容易で好ましい，
R*の定義において、 アルキルとは直鎮状または分岐状のアルキルを意味し、 好まし くは C l~ C 8のアルキルであり、 例えばメチル、 ェチル、 n—ブチル 、 iーブチル、 tーブチル、 n—ベンチル、 n—へキシル、 n—へブチル、 n - ォクチルなどが举げられる，
シクロアルキルとは C 3 ~C 8シクロアルキルを意味し、 好ましくは C3~C 6のシクロアルキルであり、 例えばシクロブ口ビル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなどが举げられる，
シク口アルキルアルキルとは、 前記シクロアルキルが直銷状の C 1~C5アル キルに置換した基を意味し、 例えばシクロブ口ビルメチル、 2—シクロプロビル ェチル、 3—シクロブ aビル一 n—ブロビル、 2—シクロブチルェチル、 シクロ ペンチルメチル、 シクロへキシルメチルなどが挙げられる，
ァリールとは、 好ましくは C6~C 12の芳香環基で、 例えばフヱニル、 ナフ チルなどが挙げられる，
ァラルキルとは、 前記ァリールが直餓状の C 1 ~C 5アルキルに置換した基を 意味し、 例えばベンジル、 1一フエニルェチル、 2—フエニルェチル、 （ 1 -ナ プチル） メチルなどが挙げられる，
ヘテロ ¾の好適例としては、 フラン環、 ベンゾフラン璨、 チォフェン環、 ベン ゾチォフェン環、 N—アルキルビロール環、 N—アルキルイン ドール環等が举げ られる，
金 ¾カチオンと しては、 Na、 K等が例示される，
アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァリール およびへテロ環基のおのおのは任意に置换基を有していてもよい， 置换基として はそれが本発明 ¾法の反応に影響を与えない限り特に制限はなく、 低級アルキル 、 ハロゲン等が例示される，
R*としては、 C 1~C 8の直鈉状もしくは分岐状のアルキル、 例えば n—ブ 口ビル、 iーブロビル、 n—ブチル、 iーブチル、 tーブチル、 n—ァミル、 i ーァ ミル、 またはァラルキルが好ましい，
R*は有機基を表わし、 例えば置換されていてもよい直銕状もしくは分蚨状 のアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいァラ ルキル、 または置換されていてもよいァリール等が例示できる， ここで述べた直 餓状もし くは分呋状のアルキル、 シクロアルキル、 ァラルキルあるいはァリール が置換基を有している場合、 それらは上記の通り本発明 法の反応に影響を与え ない限り特に制 Kはなく、 同様の置換基が例示される，
本反応に用いるチォエーテル化合物は、 S原子に直接結合する 2個の Λ素原子 のうち、 いずれか一 ¾もしくは两 が 1偭以上の水素原子と舫合していているも のであり、 好ましくは、 S原子以外にハロゲンの攻撃を受ける原子を有していな いものである， そのような化合物としては、 式： R，一 S— R * ( III ) (式中 R， 及び II ·はおのおの独立してアルキルを表わす， 但し、 S原子に直結している R » および R 1の^紫原子のいずれか一 ¾もしくは両 ^は、 1個以上の水素と結合し ている， ）で示されるィ匕合物（メチルスルフィ ド、 ェチルスルフィ ド、 n -プロ ビルスルフ ィ ド、 n—ブチルスルフィ ド、 ェチルメチルスルフィ ド、 t一ブチル メチルスルフ ィ ド等）や、 ベンジルスルフィ ド、 チオア二ツール、 ェチルフエ二 ルスルフ ィ ドが例示される，
ハロゲンと しては、 C 1 ,、 Β ϊ »、 I ,が挙げれる，
埴基と しては、 チォエーテル化合物の S原子に »接する^素原子に結合してい る水素を引き抜く能力を有しているものであれば特に制限はない， 好 S例と し て、 Ν, Ν—ジメチルェチルァ ミ ン、 Νーメチルジェチルァ ミ ン、 卜 リエチルァ ミ ン、 Ν , Ν - ジェチルシクロへキシルァミ ン、 Ν, Ν -ジイソプロビルェチルァ ミ ン、 卜 リ ー η一プチルァ ミ ン、 Ν, Ν—ジメチルベンジルァ ミ ン、 Ν一メチル モルホリ ン、 Ν—メチルビべリ ジン、 ビリ ジン、 4ージメチルアミノ ビリ ジン等 の第 3級ァミ ンが例示される，
本反応に用いる溶媒は、 不活性なものであれば特に制限はない · 好 «例として は、 ジク ロルメタン、 ジク πルェタンなどのハロゲン化！) ϋ化水素 «、 ジェチルェ 一テル、 ジ- i -ブロビルエーテルなどのエーテル類、 齚酸ェチル、 醉 » i —ブ 口 ビル、 酢酸 n -ブチルなどの醉酸エステル類、 へキサン、 へブタンなどの飽和 ί*Η匕水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類が例示され る · 特に好ましくは、 齚酸ェチル、 酢酸 i -プロビル、 へキサン、 ベンゼン、 ト ルェンである. また反応試剤であるチォエーテル（例えばメチルスルフィ ド） は、 好 ¾な溶媒としても使用できる，
本発明 ¾法の反応条件について更に詳しく説明すると、 チォエーテルとハロゲ ンを不活性溶媒中で混合して活性なコンプレックスと し、 ここにアルコール体（
I)を加えて反応させた後、 引き統いて堪基を加えて ¾拌後、 この反応系から副 生する埴基のハラィ ドをろ別するか、 または水洗して除き、 溶媒を S去すればよ い ·
チォエーテルはアルコール体（I)に対して、 通常、 1モル当！:〜溶媒憂用い る ·
ハ πゲンは、 アルコール体（I)に対して、 通常、 1~3モル当量用いる， チォエーテルとハロゲンとの混合は、 通常- 70~— 20*C、 好ましくは一 7 0〜一 5 0 の範囲で実施する，
アルコール体（I)を加えての反応は、 通常- 70〜一 2 (TC、 好ましくは- 70〜一 5 O'Cの範囲で、 数十分〜数時閲、 好ましくは、 1~2時間行なう， 堪基は、 通常、 ハロゲンに対して 2モル当量、 好ましくは 2~ 3モル当量加え る · 堪基の添加および引き統く扰拌捸作は、 好ましくは 0'C~室 ¾で、 数十分〜 数時間、 好ましくは、 0.5~1時閲行なう，
反応の処理は、 副生する塩基のハライ ドの析出が充分な場合にはろ別してこれ を除き、 ろ液を *縮するだけで目的とするアルデヒ ド体（II)が得られる. 副生 する埴基のハラィ ドの析出でない場合には、 反応混合物を濃厚な中性無機 ¾水溶 液、 好ましくは飽和塩化ナ卜リウム水溶液、 飽和堪化カリウム水溶液または鉋和 硫黢ナトリゥム水溶液等により洗浄し、 引き統いて抽出屠の朕水 *縮を数回練り 返すことにより目的とするアルデヒ ド体（II)が得られる.
以下、 実施例により本発明をさらに詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない， 実施例
Figure imgf000012_0001
t一ブチル （ 3 R, 5 S )— 6—ォキソ一 3, 5— 0— i一ブロビリデン一
3 , 5—ジヒ ドロキシへキサノエート（ B )の合成
24.2 Lの齚酸ェチルを- 6 O'Cに保ち、 ¾拌下で 0.571¾( 8.04モル） の埴素を加え、 引き統いてここに 0.8kg( 8.05モル）のメチルスルフィ ドを 0.6 Lの齚酸ェチルに溶解した液を一 56〜一 58'Cにて滴下し、 さらに Rlfi度 で 30分閲扰拌した， この混合液に、 1.73kg( 6.65モル）の t -ブチル ( 3 R.5 S )— 6 -ヒ ド πキシー 3, 5— 0— i一プロピリデンー 3, 5—ジヒ ドロキシへキサノエ一卜（A)を 3.4Lの酢酸ェチルに溶解した液を、 一 59~ 一 62 ¾にて滴下した， 引き統き同温度範囲で 30分間扰拌後、 1.75kgC 1 7.3モル）の卜リエチルァミンを 1 0で以下で滴下し、 10〜 18*Cで 30分 閲撹拌した， 析出した不溶物（ トリェチルアンモニゥムクロリ ド）をろ別し、 ろ 取物を 5.2 Lの齚酸ェチルで洗浄して、 洗液をろ液に加えた · ろ液を減圧濃總 して乾固させ、 1.62 kgの上記化合物（ B )を得た， 収率： 94.1%, 戳点： 5 1 ~ 6 0*C、 元素分析： C HMO, 0.2 Η,Οとして、 計算値 (：％ ) C.59.60 Η, 8.62、 実測値 (：％：) C, 59.71 Η, 8.55、 'Η - NMRC 20 0MHz. CDC l ») ： S 1.35 - 1.83 ( m.2 Η ) , 1.
45 ( 6.1 2 H ) . 1. 9 C 6.3 H). 2.41 C m.2 H ) . 4.33- 4.52 m, 2 H). 9. 5 9 C 6 , 1 H).
以下の実施例で得られた化合物（ B )の1 H - NMRビークはすべて実施例 1 に示した値と一致した ·
実施例 2 ~ 7 酢醸ェチルのかわりに以下の溶媒を用いて、 実施例 1と同様の操作で化合物 B を合成した（表 1：), 化合物（ A )はいずれの場合も 20g( 76.8ミ リモル：) を用いて行なった，
表 1 各種溶媒中における化合物（ B )の合成 実施例 N 0 溶媒 Bの収量 Cg) 収率（％)
2 齚酸ェチル/ n—へキサン 16.3 82.1
( 1/1 ， v/v )
3 トルエン 18.4 92.7
4 キシレン 17.3 87.2
5 n—へキサン 16.0 80.6
6 ベンゼン 18.5 93.2
7 四堪化炭素 17.7 89.2 実施例 8及び 9
トリェチルアミンのかわりに以下の堪基を用いて、 実施例 1と同様の操作で化 合物 Bを合成した（表 2 化合物（ A )はいずれの場合も 20g( 76.8ミリ モル）を用いて行なった，
表 2 各種アミンを用いた化合物（ B )の合成 実施例 N 0 堪基 Bの収 i(g〉 収率（％)
8 N, N—ジイソブロビルェチルァミン 18.0 90.7
9 トリー n—プチルァミン 16.4 82.6 実施例 1 0
30 OmLのジクロルメタンを- 6 (TCに保ち、 撹拌下で 6 · 54g( 92.2ミ リモル）の堪素を加え、 引き続いてここに 1 1.50g( 92.6 ミ リモル）のチ オア二ソールを 7mlのジクロルメタンに港解した液を一 5 0 ~一 52*Cにおいて 滴下し、 さらに同 »度で 3 0分閱¾拌した， この混合液に 2 0. 0 0g( 76.8 ミ リモル）の化合物（A)を 4 5mlのジクロルメタンに溶解して- 5 0 ~一 52 •Cで滴下した， 引き続き同 ¾度範囲で 3 0分 ft拌後、 3 7. 0 3g( 1 99.8 ミ リモル）のトリー n—ブチルァミンを 1 0 ¾以下で滴下し、 2 0 ~ 25 ¾で 1 時間 *拌した， この反応液に 1 O OnLの 25%堪化ナトリウム水溶液を加え、 0 . 5 N堪酸を用いて pHを 7に W整した後しばらく *拌し、 分液して有機層を «縮 した， *縮残潦に 1 0 OnLのジクロルメタンを加え、 再度 *縮した， この濃箱操 作を 3回練り返し、 得られた濃縮残液をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーに かけて精製して、 ジクロルメタンー醉酸ェチル（ 3Z1 )のフラクシ sンより化 合物（ B )を得た， 収率： 77. 1%·
実 ¾例 1 1
3 0 OnLのメチルスルフィ ドをー 6 0*Cに保ち、 ¾拌下で 6. 54gC 2.2 ミ リモル）の堪素を加えた， この混合液を- 5 8*C〜一 6 0でで 3 0分間扰拌し た後、 2 0. 0 0g( 7 6. 8 ミ リモル）の化合物（ A )を 4 5nlのメチルスル フィ ドに溶解して一 5 8〜一 6 O'Cで滴下した， 引き統き同温度範囲で 3 0分閱 撹拌後、 2 0. 2 4 g( 2 0 0. 0 ミ リモル）のトリエチルァミンを 1 0'C以下で 滴下し、 1 0 ~ 1 5でで 1時閟扰拌した， この反応液に 1 0 OnLの 25%堪化ナ トリウム水溶液を加え、 0. 5 N堪酸を用いて pHを 7に謂整した後しばらく «拌 し、 分液して有機屠を «縮した， 残 «に 1 0 OnLのジクロルメタンを加え、 再度濃縮した， この *縮操作を 3回練り返した後乾固させ、 1 7.3gの化合物（ B )を得た， 収率： 87.2%.

Claims

請求の範囲
1 . 式（I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rlおよび R1はそれぞれ独立してヒ ドロキシ保護基を表わすか、 または R1と R'は一緒になって 1, 3 -ジオール保護基を表わし、 R*は水素、 金風力チ オン、 アンモニゥム基、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよい シクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、 置換されてい てもよぃァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへ テロ環基、 一 COR*( R4は有機基を表わす）を表わす）で示される化合物に不 活性溶媒中、 S原子に直結している炭素のいずれか一 、 もしくは両方が 1偭以 上の水素と結合しているチォエーテル化合物およびハロゲンを反応させ、 次いで 堪基で処理することを特 *とする式（ II )
Figure imgf000015_0002
(式中 R R，および R*はそれぞれ前記と同義である）
で示される化合物の製造 ?法 *
2 . 1.3 -ジオール保護基が式 ' .
Figure imgf000016_0001
$ または 人 で表わされる基であることを特徵とする請求項 1記載の製造 法，
3 . ヒ ド πキシ保護基がシリル系保護基である請求項 1記載の製造 ¾法，
4 . R，が C 1 ~C 8の直鎮状もし くは分岐状アルキルまたはァラルキルで ある請求項 1記載の製造 法，
5 . チォエーテル化合物が式（III)
R5 R
(式中、 R，および R*はそれぞれ独立してアルキルを表わす. 但し、 S原子に直 結している R*および R'の Λ素原子のいずれか一 もしくは両¾は、 1個以上の 水素と結合している， ）で示される、 請求項 1記載の製造 ¾法，
6 . ¾基が第 3級ァミンである請求項 1に記載の製造 ¾法，
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH01199945A (ja) * 1987-12-08 1989-08-11 Hoechst Ag 光学活性３‐デメチルメバロン酸誘導体の製法
JPH06107592A (ja) * 1992-09-29 1994-04-19 Sagami Chem Res Center 光学活性６−オキソ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸誘導体の製造方法

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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON LETTERS, (1974), No. 3, E.J. COREY and C.U. KIM, pages 287-290. *

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