WO1996021674A1 - Neue peptide, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue peptide, ihre herstellung und verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO1996021674A1
WO1996021674A1 PCT/EP1996/000009 EP9600009W WO9621674A1 WO 1996021674 A1 WO1996021674 A1 WO 1996021674A1 EP 9600009 W EP9600009 W EP 9600009W WO 9621674 A1 WO9621674 A1 WO 9621674A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
gly
ala
new
pro
peptide
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/000009
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Dhein
Tatjana Tudyka
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Priority to BR9606756A priority Critical patent/BR9606756A/pt
Priority to AU44836/96A priority patent/AU4483696A/en
Priority to JP8521413A priority patent/JPH11511727A/ja
Priority to CZ972048A priority patent/CZ204897A3/cs
Priority to EP96900898A priority patent/EP0805818A1/de
Publication of WO1996021674A1 publication Critical patent/WO1996021674A1/de
Priority to MXPA/A/1997/004796A priority patent/MXPA97004796A/xx
Priority to NO973230A priority patent/NO973230D0/no
Priority to FI972965A priority patent/FI972965A/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to new peptides, processes for their preparation and their use in combating diseases.
  • ion channel blockers have been used as antiarrhythmics which block transmembrane ion channels (sodium channels, calcium channels and / or potassium channels) which are suitable for therapy of acute cardiac arrhythmias which already exist.
  • a new principle is the improvement of cellular coupling.
  • An antiarrhythmic peptide AAP10 was proposed as a new principle (Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 350, 174 (1994)), which leads to improved cellular coupling, local differences in the action potential duration reduced and the epicardial excitation patterns stabilized.
  • this substance shows practically no proarrhythmic risk, but it is effective against ischemia-associated arrhythmias.
  • the primary effect of the substance is to reduce the dispersion of the potential duration.
  • the invention relates to the compounds of the formula I.
  • X preferably denotes a glycine residue.
  • Y is preferably a proline residue.
  • Z is in particular a halogen atom, preferably iodine, which is in the 2- and preferably in the 3-position.
  • the compounds I can be prepared by the methods customary in peptide chemistry. The following processes are particularly suitable for the production thereof:
  • Solid phase synthesis on insoluble resins by a modified Merrifield method according to E. Atherston & R.C. Streppard (1989; "Solid phase peptide synthesis, IRL-Press, Oxford) using the Fmoc strategy.
  • the amino acid activation can take place via the formation of acid anhydrides, 1-hydroxybenzotriazole esters or pentafluorophenyl esters.
  • the invention allows prophylactic therapy of ischemia-associated and age-associated cardiac arrhythmias.
  • the substances have no significant proarrhythmic risk in an in vitro experiment.
  • the new peptides show a higher potency and a higher achievable maximum effect.
  • tyrosine and phthalic anhydride were reacted with one another in glacial acetic acid for 20 h, and the reaction product was reacted with iodine and Hg (II) acetate to give N-phthalyl-L-monoiodtyrosine.
  • the protective group was then cleaved off with phenylhydrazine.
  • the reaction product was reacted with fluorenylmethoxycarbonyl-N-hydroxysuccinimide in the presence of Na 2 CO 3 , water and acetone. After acidification with HC1, the desired Fmoc iodine tyrosine was obtained.
  • Fmoc-proline-OH was combined with 0- ((1H-benzotriazole-1-yD-NNNN-tetramethyluromi- num-tetrafluoroborate (TBTU), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), diisopropylethylamine (DIPEA) in DMF with the peptide
  • the protective group was again split off with piperidine, DMF and, after further rinsing, the reaction product was reacted with Fmoc-hydroxyproline-OH as described above.
  • OH and Fmoc-Glycino-OH were coupled in.
  • the protective group was cleaved with 20% piperidine in DMF, rinsed and added for 6 h
  • the peptide (1) was intracoronary to isolated rabbit hearts perfused with constant pressure (70 cm H 2 O) perfused with Tyrode's solution using the Langendorff technique (10 ⁇ 10 ,
  • Table 1 Concentration-dependent effect on the dispersion of the epicardial potential duration under the antiarrhythmic peptide AAP10 and the new peptide.
  • the better effect of the new peptide becomes particularly clear when one considers the number of values for the epicardial potential duration (ARI) which deviate from the mean value by less than 5 ms.
  • the new peptide under control conditions was 54%, on the other hand already 10 " 10 mol / 1 71%, 10" 9 mol / 1 73%, 10 " ⁇ mol / 1 75% 10 " 7 mol / 1 up to 90% of the ARI values in the interval + 5 ms around the mean.
  • AAP10 values were achieved over 70% only at concentrations above 10 "8 mol / 1, wherein a maximum of 74% was not th überschrit ⁇ .
  • the new substance shows an effect compared to AAP10 even at a lower concentration and a greater maximum achievable effect of up to 90% compared to 74% with AAP10 (% values: n% of epicardial action potentials showed a duration which scattered around the mean value in the range of ⁇ 5 ms, which corresponds to a decrease in the dispersion).
  • the new peptide is thus not only more potent, but also more effective than AAPIO with regard to the maximum effect and therefore represents an advance over AAPIO.
  • lidocaine belongs to those with a recognized relatively low proarrhythmic risk, while flecainide is generally considered to have a very high proarrhythmic risk.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), worin R, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Neue Peptide, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Es ist bekannt, daß Herzrhythmusstörungen eine der häufigsten To¬ desursachen in westlichen Industrienationen darstellen. Dabei sind insbesondere Arrhythmien im Zusammenhang mit koronarer Herz¬ erkrankung, Ischämie und höherem Lebensalter von großer Bedeu¬ tung. Die Mechanismen, die zu den Arrhythmien führen, sind dabei sehr unterschiedlich und teilweise auch noch ungeklärt. Gesichert ist, daß z.B. überlebende Purkinjefasern in einem Infarktareal als externe Schrittmacher (foci) Arrhythmien unterhalten können. Ebenso kann im Rahmen der kardialen Ischämie durch ausströmendes Kalium eine Depolarisation der Fasern auftreten und diese können teilweise unerregbar werden, so daß sich unidirektionale Blockie¬ rungen der Erregungsausbreitung ergeben können. Neben einer Viel¬ zahl anderer Mechanismen kommt es im Rahmen des Infarktes auch zu lokalen Unterschieden der Aktionspotentialdauer (Dispersion) , die dann Reentry-Kreise auslösen können. Aus solchen kreisenden Erre- gungen kann sich dann ein Kammerflattern oder -flimmern entwik- keln. Ein weiterer Mechanismus, der zu einer derartigen Disper¬ sion der Aktionspotentialdauer führen kann, ist die zelluläre Entkopplung (Circ. Res. üü, 1426, (1989)), da dann Potentialun¬ terschiede zwischen den Zellen nicht mehr ausgeglichen werden können. Diese Entkopplung kann einerseits mit zunehmendem Alter durch z.B. Bindegewebseinlagerung entstehen (Circ. Res. £2, 811 (1988)), andererseits im Rahmen des Infarktes durch Schließen der interzellulären Verbindungen (Gap Junction Kanäle) aufgrund z.B. des ansteigenden pC02 und des abfallen pH-Wertes und ATP-Gehaltes (Am. J. Physiol. 2Ü H753-H764 (1985), Circ. Res 45_, 324 (1979) ) .
Bisher wurden als Antiarrhythmika Ionenkanalblocker eingesetzt, die transmembranäre Ionenkanäle (Natriumkanäle, Calciumkanäle und/oder Kaliumkanäle) blockieren, die für eine Therapie akuter bereits bestehender Herzrhythmusstörungen geeignet sind.
Probleme aber ergeben sich, wenn diese Substanzen zur Prophylaxe von Arrhythmien eingesetzt werden sollen. Zumindest bei prophy- laktischer Gabe zeigen diese Ionenkanalblocker ein hohes pro- arrhythmisches Risiko (Drugs 2j£, Suppl. 4 33-34 (1985), New Eng¬ land J. Med. 324f 781 (1991)) . Das bedeutet, daß gerade durch die Gabe von klassischen Antiarrhythmica Arrhythmien paradoxerweise provoziert werden. Daher sind diese Substanzen zur Prophylaxe nur sehr beschränkt geeignet.
Daher wird derzeit nach prophylaktisch anwendbaren Stoffen mit neuen Wirkprinzipien gesucht, die diese proarrhythmische Wirkung nicht mehr zeigen. Ein neues Prinzip ist die Verbesserung der zellulären Kopplung.
Die klinischen und experimentellen Ergebnisse mit den alten her¬ kömmlichen Antiarrhythmika zeigten, daß eine Prophylaxe von Ar¬ rhythmien kaum möglich ist wegen der hohen proarrhythmischen Ne¬ benwirkungen, die auch im in-vitro Versuch nachgewiesen werden konnten (New England J. Med. 3Ü, 781 (1991), Circulation £7., 617 (1993)).
Als neues Prinzip wurde ein antiarrhythmisches Peptid AAP10 vor¬ geschlagen (Naunyn Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol. 350. 174 (1994)), welches zu einer verbesserten zellulären Kopplung führt, lokale Unterschiede in der Aktionspotentialdauer vermindert und die epikardialen Erregungsmuster stabilisiert. Im in-vitro Ver¬ such am isolierten Kaninchenherzen zeigt diese Substanz praktisch kein proarrhythmisches Risiko, sie ist aber gut wirksam gegen Ischämie-assoziierte Arrhythmien. Die Primärwirkung der Substanz liegt in einer Verminderung der Dispersion der Potentialdauer.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
H2N — x— Ala— Gly— Hyp— Y— NH— CH CH2 R i,
Figure imgf000004_0001
CO NH2
worin
R H oder OH,
X Ala, Arg, Gly oder Val,
Y Pro oder His und Z H, F, Cl, Br oder I
bedeuten, wobei Z jedoch nicht H bedeutet, falls X Gly, Y Pro und R OH ist, sowie die Verwendung dieser Peptide zur Bekämpfung von Krankheiten. Hyp bedeutet in der obigen Formel 4-Hydroxy- prolin. In der Formel I bedeutet X vorzugsweise einen Glycinrest . Y ist vorzugsweise ein Prolinrest. Z ist insbesondere ein Halogenatom, vorzugsweise Iod, welches in der 2- und vorzugsweise in der 3-Stellung steht.
Die Verbindungen I können nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden hergestellt werden. Besonders eignen sich folgende Ver¬ fahren zu dessen Herstellung:
Festphasensynthese an unlöslichen Harzen nach einem modifizierten Merrifield-Verfahren entsprechend E. Atherston & R.C. Streppard (1989; "Solid phase peptide synthesis, IRL-Press, Oxford) unter Verwendung der Fmoc-Strategie.
Die Aminosäureaktivierung kann dabei über die Bildung von Säu¬ reanhydriden, 1-Hydroxybenzotriazolestern oder von Pentafluorphe- nylestern erfolgen.
Das besondere der Wirkung der neuen Peptide besteht darin, daß unter dem Einfluß der Substanzen lokale Unterschiede in der Akti¬ onspotentialdauer und Irregularitäten der Erregungsausbreitung, wie beides im Rahmen von z.B. Herzinfarkten oder mit steigendem Alter auftritt, unterdrückt werden.
Die Erfindung erlaubt eine prophylaktische Therapie von Ischämie¬ assoziierten und Alters-assoziierten Herzrhythmusstörungen. Dabei weisen die Substanzen im Gegensatz zu herkömmlichen Antiarrhyth- mika im in-vitro Versuch kein nennenswertes proarrhythmisches Ri¬ siko auf. Gegenüber bekannten Substanzen zeigen die neuen Peptide eine höhere Potenz und eine höhere erreichbare Maximalwirkung.
Beispiele
1. Darstellung von Fluorenylmethoxycarbonyl-Iod-Tyrosin
Entsprechend einer Gabriel-Synthese wurden Tyrosin und Phthalsäureanhydrid miteinander in Eisessig 20 h umgesetzt, und das Reaktionsprodukt mit Iod und Hg(II)-acetat zu N-Phthalyl-L-monoiodtyrosin umgesetzt. Anschließend wurde die Schutzgruppe mit Phenylhydrazin abgespalten. Das Reaktions¬ produkt wurde in Gegenwart von Na2C03, Wasser und Aceton mit Fluorenylmethoxycarbonyl-N-hydroxysuccinimid umgesetzt. Nach Ansäuern mit HC1 erhielt man das gewünschte Fmoc-Iod-Tyrosin.
2. Synthese des Peptides (1) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Iodtyro- sinamid Es wurde nach dem bekannten Syntheseprotokoll in Fmoc-Strate- gie nach Atherton & Sheppard verfahren. Bei einem Beladungs¬ grad von 0,55 mmol/g wurden 272,7 mg Rink-Harz vorgelegt, mit Dimethylforma id vorgequollen und danach die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in Dimethylformamid (DMF) abgespalten.
0,9 mmol Fmoc-Iod-Tyrosin wurden nach Spülen mit DMF mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in DMF zugegeben. Nach Spülen mit DMF und Methanol wurde die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in DMF abgespalten und nach weiterem Spülen die nächste Aminosäure gekoppelt. Dazu wurde Fmoc-Prolin-OH zu¬ sammen mit 0- ( (lH-Benzotriazol-l-yD-NNNN-tetramethyluromi- num-tetrafluoroborat (TBTU) , 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) , Diisopropylethylamin (DIPEA) in DMF mit dem Peptid umgesetzt . Nach Spülen wurde wiederum die Schutzgruppe mit Piperidin, DMF abgespalten und nach weiterem Spülen das Reaktionsprodukt mit Fmoc-Hydroxyprolin-OH wie oben beschrieben umgesetzt. Nach jeweils Spülen und Abspalten wurden auf diese Weise nacheinander Fmoc-Glycin-OH, Fmoc-Alanin-OH und Fmoc-Gly- cin-OH gekoppelt. Am Ende wurde die Schutzgruppe mit 20 % Piperidin in DMF abgespalten, gespült und über 6 h bei
0,1 mbar getrocknet. Am Ende wurde das Harz abgespalten durch Zugabe von Trifluoressigsäure und 5 % Wasser über 2 h, das Produkt gespült, einrotiert, in Eisessig gelöst und mit Diethylether umgefällt. Der Niederschlag wurde abgezogen und über eine semipräparative HPLC in bekannter Weise gereinigt . Man erhielt 7,6 mg des neuen Peptids (Molmasse: 701,6) .
Analog Beispiel 1 und 2 wurden folgende Peptide
(2) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Fluortyrosinamid
(3) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Chlortyrosinamid
(4) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Bromtyrosinamid
(5) H2N-Arg-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid
(6) H N-Val-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid (7) H2N-Ala-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyrosinamid
(8) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-His-Tyrosinamid
(9) H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-Phenylalaninamid
erhalten,
Anwendung:
Das Peptid (1) wurde an isolierten, nach der Langendorff-Technik druckkonstant (70 cm H20) mit Tyrodelösung perfundierten Kanin- chenherzen intracoronar in steigenden Konzentrationen (10~10,
10-9, 10"8, 10"7 Mol/1) infundiert, und es wurde simultan ein epi- kardiales Potentialmapping durchgeführt, vgl. J. Pharmacol. Methods 22., 197 (1989), Circulation £2, 617 (1993) .
Bei diesen Untersuchungen wurde an 256 Stellen der epikardialen Herzoberfläche simultan ein unipolares Elektrokardiogramm regis¬ triert, so daß daraus an allen 256 Orten die lokale epikardiale Aktionspotentialdauer bestimmt werden konnte. Aus diesen Daten wurde dann die Verteilung der Aktionspotentialdauer um den Mit¬ telwert und die Änderung dieser Verteilung durch die Substanz im Vergleich zu AAPIO geprüft. Es zeigte sich für beide Substanzen eine zunehmende Leptocurtosis der Kurve, das heißt: unter dem Einfluß von AAPIO wie auch unter dem des neuen Peptids lagen kon¬ zentrationsabhängig zunehmend mehr Werte in der Nähe des Mittel¬ wertes . So fanden sich unter Kontrollbedingungen 50 % aller Werte in einem Bereich um ± 5 ms um den Mittelwert, unter AAPIO dagegen bis maximal 74 % (10~8 Mol/1), unter dem neuen Peptid aber sogar bis zu 90 % (10~7 Mol/1) . Das bedeutet, daß durch das neue Peptid die Dispersion der epikardialen Aktionspotentialdauer deutlich gesenkt wird und daß diese Senkung ausgeprägter ist als die durch AAPIO erreichbare.
Tabelle 1: Konzentrationsabhängige Wirkung auf die Dispersion der epikardialen Potentialdauer unter dem antiarrhythmischen Peptid AAP10 und dem neuen Peptid.
log. Konz. AAP10 neues Peptid (1)
Kontrolle 7,8 ± 0,9 6,0 + 1,0
-10 6,5 + 0,4 4,5 ± 0,9
- 9 6,2 + 0,4 5,0 ± 1,1
- 8 5,2 ± 0,4 4,6 ± 0,9
- 7 6,1 ± 0,1 3,8 ± 0,6
Besonders deutlich wird die bessere Wirkung des neuen Peptids, wenn man die Zahl der Werte für die epikardiale Potentialdauer (ARI) betrachtet, die weniger als 5 ms vom Mittelwert abweichen. Im Intervall + 5 ms um den Mittelwert lagen bei dem neuen Peptid unter Kontrollbedingungen 54 %, dagegen schon bei 10"10 Mol/1 71 %, bei 10"9 Mol/1 73 %, 10"θ Mol/1 75 %, bei 10"7 Mol/1 bis zu 90 % der ARI-Werte in dem Intervall + 5 ms um den Mittelwert . Bei AAP10 wurden Werte über 70 % erst in Konzentrationen oberhalb 10"8 Mol/1 erreicht, wobei ein Maximum von 74 % nicht überschrit¬ ten wurde.
Die neue Substanz zeigt gegenüber AAP10 eine Wirkung schon bei niedrigerer Konzentration und eine größere maximal erzielbare Wirkung von bis zu 90 % gegenüber 74 % bei AAP10 (%-Werte: n% der epikardialen Aktionspotentiale zeigten eine Dauer, die im Bereich von ± 5 ms um den Mittelwert streute, was einer Abnahme der Dis¬ persion entspricht) . Damit ist das neue Peptid nicht nur poten¬ ter, sondern auch hinsichtlich der maximalen Wirkung effektiver als AAPIO und stellt daher einen Fortschritt gegenüber AAPIO dar.
Proarrhythmisches Risiko
Die neue Substanz wie auch AAPIO zeigen beide ein besonders ge- ringes proarrhythmisches Risiko verglichen mit herkömmlichen An- tiarrhythmika (Tabelle 2) .
Tabelle 2: Veränderung des proarrhythmischen Risikos (der Vektor¬ feldähnlichkeit) (näheres zu diesem Parameter und den Ergebnissen mit den klassischen Antiarrhythmika vgl. Circulation JH, 617
(1993)) unter AAPIO, dem neuen Peptid, Lidocain und Flecainid in üblichen therapeutischen Konzentrationen (freie Plasmakonzen¬ tration) .
Figure imgf000008_0001
Je niedriger der Wert der Selbstähnlichkeit der Vektorfelder ist, desto höher ist die proarrhythmische Wirkung der Substanz. Alle Konzentrationen entsprechen üblichen therapeutischen freien Plas¬ makonzentrationen. Von den üblichen Klasse I Antiarrhythmika ge¬ hört Lidocain zu denen mit anerkanntermaßen noch relativ geringem proarrhythmischen Risiko, während Flecainid nach allgemeiner Ein¬ schätzung ein sehr hohes proarrhythmisches Risiko aufweist.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
H2N x Ala Gly Hyp Y NH CH CH2 ( R I,
CO NH2
worin
R H oder OH, X Ala, Arg, Gly oder Val,
Y Pro oder His und
Z H, F, Cl, Br oder I
bedeuten, wobei Z jedoch nicht H bedeutet, falis X Gly, Y Pro und R OH ist.
2. H2N-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-3-Iodtyrosinamid
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
PCT/EP1996/000009 1995-01-14 1996-01-04 Neue peptide, ihre herstellung und verwendung WO1996021674A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR9606756A BR9606756A (pt) 1995-01-14 1996-01-04 Peptídeo
AU44836/96A AU4483696A (en) 1995-01-14 1996-01-04 Novel peptides, their production and use
JP8521413A JPH11511727A (ja) 1995-01-14 1996-01-04 新規ペプチド、その製造方法及び使用
CZ972048A CZ204897A3 (en) 1995-01-14 1996-01-04 Peptide and the use thereof
EP96900898A EP0805818A1 (de) 1995-01-14 1996-01-04 Neue peptide, ihre herstellung und verwendung
MXPA/A/1997/004796A MXPA97004796A (en) 1995-01-14 1997-06-25 Novedous peptides, its preparation and
NO973230A NO973230D0 (no) 1995-01-14 1997-07-11 Nye peptider, deres fremstilling og anvendelse
FI972965A FI972965A (fi) 1995-01-14 1997-07-11 Uusia peptidejä, niiden valmistus ja käyttö

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500990A DE19500990A1 (de) 1995-01-14 1995-01-14 Neues Peptid, seine Herstellung und Verwendung
DE19500990.8 1995-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996021674A1 true WO1996021674A1 (de) 1996-07-18

Family

ID=7751510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1996/000009 WO1996021674A1 (de) 1995-01-14 1996-01-04 Neue peptide, ihre herstellung und verwendung

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0805818A1 (de)
JP (1) JPH11511727A (de)
KR (1) KR19980701397A (de)
CN (1) CN1168142A (de)
AU (1) AU4483696A (de)
BR (1) BR9606756A (de)
CA (1) CA2209496A1 (de)
CZ (1) CZ204897A3 (de)
DE (1) DE19500990A1 (de)
FI (1) FI972965A (de)
IL (1) IL116658A0 (de)
NO (1) NO973230D0 (de)
WO (1) WO1996021674A1 (de)
ZA (1) ZA96239B (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062775A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Zealand Pharma A/S Novel antiarrhythmic peptides
WO2002077017A3 (en) * 2001-02-22 2003-10-09 Zealand Pharma As Medical uses of intercellular communication facilitating compounds
US7153822B2 (en) * 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels
EA007792B1 (ru) * 2001-02-22 2007-02-27 Зеаланд Фарма А/С Новое медицинское применение соединений, способствующих межклеточным связям
US7250397B2 (en) 2000-02-23 2007-07-31 Zealand Pharma A/S Antiarrhythmic peptides
US7585839B2 (en) 2000-02-23 2009-09-08 Zealand Pharma A/S Medical uses of intercellular communication facilitating compounds

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111303249B (zh) * 2020-01-02 2020-12-18 兰州大学 一种特异性检测病变胶原蛋白的探针、制备方法及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M DIKSHIT ET AL,: "Antiarrhythmic and Antithrombotic Effect of Antiarrhythmic Peptide and Its Synthetic Analogues", INDIAN JOURNAL OF EXPERIMENTAL BIOLOGY, November 1988 (1988-11-01) *
MARGARET A. RONSBERG ET AL,: "The antiarrhythmic effect of antiarrhythmic peptide (Gly-Pro-4Hyp-Gly-Ala-Gly) and its analog on chemically-induced arrhythmias in mice", MED.SCI., vol. 14, 1986 *
S. DHEIN ET AL,: "A new synthetic antiarrhythmic peptide reduces dispersion of epicardial activation recovery interval and diminishes alterations of epicardial activation patterns induced by regional ischemia", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCH PHARMACOL,, vol. 350, 1994 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062775A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Zealand Pharma A/S Novel antiarrhythmic peptides
WO2001062775A3 (en) * 2000-02-23 2002-01-31 Zealand Pharmaceuticals As Novel antiarrhythmic peptides
AU781674B2 (en) * 2000-02-23 2005-06-02 Zealand Pharma A/S Novel antiarrhythmic peptides
US7250397B2 (en) 2000-02-23 2007-07-31 Zealand Pharma A/S Antiarrhythmic peptides
US7585839B2 (en) 2000-02-23 2009-09-08 Zealand Pharma A/S Medical uses of intercellular communication facilitating compounds
US7737113B2 (en) 2000-02-23 2010-06-15 Zealand Pharma A/S Antiarrhythmic peptides
WO2002077017A3 (en) * 2001-02-22 2003-10-09 Zealand Pharma As Medical uses of intercellular communication facilitating compounds
EA007792B1 (ru) * 2001-02-22 2007-02-27 Зеаланд Фарма А/С Новое медицинское применение соединений, способствующих межклеточным связям
US7153822B2 (en) * 2002-01-29 2006-12-26 Wyeth Compositions and methods for modulating connexin hemichannels

Also Published As

Publication number Publication date
AU4483696A (en) 1996-07-31
EP0805818A1 (de) 1997-11-12
CN1168142A (zh) 1997-12-17
FI972965A0 (fi) 1997-07-11
CZ204897A3 (en) 1997-12-17
NO973230L (no) 1997-07-11
KR19980701397A (ko) 1998-05-15
MX9704796A (es) 1997-10-31
BR9606756A (pt) 1998-01-06
JPH11511727A (ja) 1999-10-12
ZA96239B (en) 1997-07-14
NO973230D0 (no) 1997-07-11
IL116658A0 (en) 1996-05-14
FI972965A (fi) 1997-07-11
DE19500990A1 (de) 1996-07-18
CA2209496A1 (en) 1996-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3200812C2 (de) D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
EP0017760B1 (de) Somatostatin-analoge Peptide, ihre Herstellung und Verwendung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
DE2647843A1 (de) Neue peptide, ihre herstellung sowie verfahren zur herstellung cyclischer peptide
DE2705514C3 (de) Nonapeptide und diese enthaltende Arzneimittel
WO1996021674A1 (de) Neue peptide, ihre herstellung und verwendung
DE3506992A1 (de) Modifizierte hirudine, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese wirkstoffe enthalten
DE2635558A1 (de) Somatostatinanaloge
DE2708125C2 (de)
CH570972A5 (en) Decapeptide
DE3314357A1 (de) Vasopressin-analoga, ihre herstellung und pharmazeutische mittel
DE60020939T2 (de) Salze von pharmakologisch aktiven peptiden mit verzögerter wirkstofffreigabe und deren herstellung
DE19707854A1 (de) Neue Cyclopeptide, deren Herstellung und Verwendung
DE2739440A1 (de) Pentapeptide und sie enthaltende arzneimittel
DE3239710C2 (de) Peptid mit Nerven-regenerierenden Eigenschaften
DE3443257A1 (de) Mittel enthaltend vollsynthetisches alpha-humanes atriales natriuretisches peptid (alpha-hanap)
EP0028716B1 (de) Motilitätssteigernde Peptide und deren Verwendung
DE2828433A1 (de) Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung
EP0095557B1 (de) Polypeptide mit antagonistischen Eigenschaften gegenüber der Substanz P, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung und Verfahren zum Reinigen von Polypeptiden
CH685600A5 (de) Peptid-Zubereitungen mit hypocalcämischer Wirkung.
CH667994A5 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit polypeptid-wirkstoffen.
EP0909765B1 (de) Calicitonin-Analoga mit stark erhöhter hypocalcämischer Wirkung in vivo
EP0188629A1 (de) Hexapeptid
DE3633651A1 (de) Verwendung von fraktionen aus thymus- und milzextrakten zur behandlung der psoriasis
EP0054514A1 (de) Neue antibiotisch wirksame Aminopapulacandin-Derivate
DE19607239A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Hirudin und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 96191447.5

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR BY CA CN CZ FI HU JP KR KZ MX NO NZ PL RU SG SK TR UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1997/004796

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1997-2048

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996900898

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1997 860665

Country of ref document: US

Date of ref document: 19970707

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2209496

Country of ref document: CA

Ref document number: 2209496

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

Ref document number: 1996 521413

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 972965

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970704786

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996900898

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1997-2048

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1996900898

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970704786

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: PV1997-2048

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1019970704786

Country of ref document: KR