WO1996012495A1 - Preparation administrable par voie percutanee - Google Patents

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WO1996012495A1
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fatty acid
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absorption enhancer
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Yuko Hosokawa
Mutsuo Okumura
Mitsuru Ochiai
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Nikken Chemicals Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal formulation, and more particularly, to a transdermal formulation containing 91-aminocyclopenta (b) quinoline as an active ingredient.
  • 9-Amino-cyclopentene (b) Quinolines, especially 9-amino-2, 3, 5, 6, 6, 7, 8-hexahydro 1H-cyclopentene (b As described in JP-B-63-35611 and JP-B-3-54922, quinoline or a salt thereof is used as a therapeutic drug for dementia such as Alzheimer-type dementia and peripheral nerve-muscle conduction disorder. It has been described that these compounds are useful as therapeutic agents for the disease, and that these compounds, when administered orally or by injection to patients, exert their intended drug effects in recent years. As the population progresses rapidly, the number of diseases specific to the elderly has increased rapidly, and effective responses have been required.
  • Senile dementia in particular, Alzheimer's dementia, is a disease whose main symptom is memory impairment, disorientation, thinking impairment, etc.
  • main symptom is memory impairment, disorientation, thinking impairment, etc.
  • many patients have behavioral abnormalities such as wandering.
  • some of them show symptoms such as hallucinations and delusions, and the burden on family members and medical staff who care for them is significant, and countermeasures have become an important issue for the country.
  • transdermal administration methods have recently been studied in the field of dementia. For example, see Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 61-18617 and 4-338325. Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. H11-264, proposes a transdermal administration preparation containing, as an active ingredient, tetrahydroaminoacridine known as an anti-dementia drug.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-186317 discloses a basic drug comprising a combination of a cholinergic drug or an anticholinergic drug and a low molecular weight fatty acid.
  • a transdermally absorbable composition for treating dementia
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-338325 discloses a transdermal preparation of a two-layer composite laminate containing a silicone elastomer and a macroporous polyethylene slab containing a drug such as tetrahydroaminoacridine as a drug. Is described.
  • 91-amino-sulfone-type pen (b) quinolines In particular, 91-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydr 1H-cyclopentyl (b) quinoline has an extremely excellent anti-dementia effect, and its side effects are minimal.
  • the safety of these drugs alone was found to be extremely high, and their inhalation through the skin (skin permeability) was investigated in detail.
  • skin permeability skin permeability
  • a main object of the present invention is to provide a transdermal administration preparation containing 91-aminocyclopenta (b) quinoline as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermally administrable anti-dementia drug containing 91-aminocopene (b) quinoline and a transdermal absorption enhancer.
  • Another object of the present invention is to provide a practical transdermal anti-dementia drug.
  • a transdermal administration preparation comprising 91-amino-cyclopentene (b) quinoline as an active ingredient and a transdermal absorption enhancer in an externally applied base (composition).
  • the 9-aminocyclopenta (b) quinolines used as the active ingredient include 9-amino-2, 3,5,6,7,8—Hexahydro 1 H-cyclopenta (b) quinoline, or a compound in which a hydroxyl group is substituted at the 1- and / or 8-position of the compound is particularly preferable.
  • pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, fumarate, and succinate are used.
  • hydrates such as 91-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopentyl (b) quinoline, hydrochloride monohydrate is preferred. .
  • the amount of these active ingredients (drugs) in the preparation should be sufficient to achieve the desired pharmacological effects.
  • Dosage form, type and amount of transdermal absorption enhancer, and amount used Although not uniform depending on the type of drug, etc., an amount equivalent to 1 to 30% by weight in the preparation is usually used.
  • Fatty acids, fatty acid esters, alcohols and the like are used as the transdermal absorption enhancer.
  • fatty acid used as the transdermal absorbent a saturated or unsaturated fatty acid having 12 to 18 carbon atoms, for example, lauric acid, myristic acid, or oleic acid is preferable.
  • fatty acids having a small number of carbon atoms, such as about 1 to 4 carbon atoms, are unsuitable because of their bad smell and skin irritation.
  • Medium-chain fatty acids are the fatty acid esters used as transdermal absorbents
  • Glycerides or glycol-monoesters of medium-chain fatty acids are preferred, and especially those having 6 to 12 carbon atoms.
  • Monoglycerides of saturated fatty acids such as caproic monoglyceride, caprylic monoglyceride, caprylic monoglyceride, monoglyceride of lauric acid Etc. are particularly preferred. These saturated fatty acid monoglycerides can be easily obtained because there are commercially available products such as “SANSOFT 700P-2” (caprylic acid monoglyceride, manufactured by Taiyo Chemical Co., Ltd.).
  • a saturated or unsaturated alcohol having 4 to 12 carbon atoms such as octyl alcohol and lauryl alcohol, is preferred.
  • the amount (content) of these percutaneous absorption enhancers in the preparation is not necessarily constant depending on the type of the external base to be used, but is usually in the range of 1 to 50% by weight.
  • transdermal absorption enhancers can be used in an appropriate combination as needed.
  • lower alcohols such as ethanol and propanol can be used as a solubilizing agent.
  • a very favorable effect can be obtained by using the active ingredient in combination with the transdermal absorption enhancer.
  • various formulation forms that are expected to exhibit pharmacological effects by transdermal absorption such as ointments, creams, gels, cataplasms, plus preparations (tapes, (Patch, etc.) in any manner, using external bases and other additives compatible with the desired formulation, using standard methods, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia 12th Edition
  • Various formulation forms are possible by formulating the formulation according to the above.
  • an external base for blending the active ingredient and the percutaneous absorption enhancer substances that meet the respective requirements are usually used depending on the desired form of the preparation. Basically, a known substance conventionally used as a base is used for each preparation.
  • vaseline for example, in the case of an ointment, vaseline, plastibase, lanolin, animal and vegetable oils, natural waxes, waxes and hydrogenated products thereof can be used as a base.
  • plastibase for example, vaseline, plastibase, lanolin, animal and vegetable oils, natural waxes, waxes and hydrogenated products thereof can be used as a base.
  • liquid paraffin, paraffin-pack, micro-crystalline, etc. As bases, petroleum jelly, esters, triglycerides, straight-chain higher alcohols (chain alcohols, stearyl alcohols, etc., have a chain length of about 14 to 18 carbon atoms) Are used.
  • nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid ester, sorbitol fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl are also used to maintain emulsifiability and physical stability.
  • Ethers, polyalkylene ethylene-hardened castor oil derivatives, polyoxyethylene polypropylene alkyl ether, and the like are used.
  • the bases used for oily gels and aqueous gels are different from each other, but in the case of oily gels, liquid oils (including hydrocarbons and esters) are converted to aluminum stearate, It is gelled with a gelling agent such as fatty acid dextran and used.
  • a gelling agent such as polypropylene vinyl polymer, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, aluminum hydroxide or bentonite is used.
  • gelatin, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone are used as bases.
  • the base is a rubber-based adhesive such as natural rubber or synthetic isoprene rubber, or a polymer such as polyacrylic acid ester, in either case of tape or patch.
  • a acryl-based adhesive and a silicone-based adhesive composed of a polymer such as dimethylsiloxane are used.
  • a polyethylene terephthalate film is used as a support.
  • various substances can be used as a base for external use, and if necessary, gum arabic, lecithin, glycine and the like can be added to the preparation.
  • Additives such as emulsifiers such as serine and propylene glycol, suspending agents and humectants can be appropriately compounded.
  • the transdermal dosage form of the present invention thus prepared is administered to a patient according to a conventional method according to each dosage form.
  • the dosage is the same as before and, depending on the dosage form, etc., is generally used as an active ingredient in adults.
  • the components other than the drug and purified water were mixed according to the following formulation.
  • the drug was dissolved in purified water and added to this mixture, followed by stirring and emulsification to obtain a cream.
  • Example F For the preparation (sample F) obtained in Example 1 and a sample prepared as described below, a skin permeation test was performed on a hairless slat (male, body weight: 220 g to 250 g) with abdominal extirpated skin.
  • the samples used in the test were prepared by the following method, in addition to those obtained from the above examples.
  • Sample A 1.2 g of 9ACQ and 0.3 g of monoglyceride monopurate were placed in 6 ml of water and mixed well to obtain a preparation.
  • Sample B 1.2 g of 9ACQ and 0.3 g of capric acid monoglyceride were placed in 6 ml of water, and mixed well to obtain a preparation.
  • Sample C 1.2 g of 9ACQ was placed in 6 ml of water and mixed well to obtain a preparation.
  • Sample D 1.4 g of tetrahydroaminophenol hydrochloride (THA) and 0.3 g of glyceryl monoglyceride were placed in 6 ml of water, and the mixture was stirred well to obtain a preparation.
  • TAA tetrahydroaminophenol hydrochloride
  • Sample E THA (1.4 g) was placed in water (6 ml) and mixed well to obtain a preparation.
  • Sample G Hydroxypropyl cellulose in 20 ml of 40% ethanol 0
  • Example F An in vivo skin permeation experiment using a hairless slat was performed on the preparation (sample F) obtained in Example 1 and the sample G prepared in Test Example 1 according to the following test method.
  • the chest of the hairless slat was shaved and each sample was applied.
  • the administration area of each sample was 1 cm 2 , and the administration amount was 2.8 g.
  • Blood sampling was performed at 2, 4, 6, 8, 8 and 24 hours after application, and serum samples were collected.
  • the drug was extracted and quantified by the GCZMS method, and the blood concentration was determined. Table 2 shows the results.
  • Sample H 1.2 g of 9ACQ and 0.3 g of lauric acid were placed in 6 g of 40% by weight ethanol and stirred well to obtain a preparation.
  • Sample I A preparation was obtained in the same manner as in Sample H except that lauric acid was used as oleic acid.
  • Sample J A preparation was obtained in the same manner as in Sample H except that lauric acid was used as octanol.
  • Sample K 2.4 g of 9ACQ and 0.3 g of monoglyceride monopuric acid were placed in 6 g of 40% by weight ethanol, and the mixture was thoroughly stirred to obtain a preparation.
  • Sample L 1.2 g of 9ACQ was added to 6 g of 40% ethanol, and the mixture was stirred well to obtain a preparation.
  • Sample M 2.4 g of THA and 0.3 g of monoglyceride prillic acid were added to 6 g of 40% by weight ethanol and stirred well to obtain a preparation.
  • a therapeutic agent can be easily administered to a patient with dementia by the caregiver's hand, and the administered therapeutic agent can be used for a long period of time for a necessary blood.
  • Administration of the drug because the medium level is maintained Extremely useful for the treatment of dementia patients with difficulties

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Description

明 細 書 経皮投与型製剤 技術分野
本発明は経皮投与型製剤に関し、 更に詳しく は活性成分として 9 一ア ミ ノ ー シクロペンタ （ b ) キノ リ ン類を含んでなる経皮投与型 製剤に関する。 背景技術
9 一ア ミ ノ 一 シ ク ロペン夕 （ b ) キノ リ ン類、 特に 9 — ア ミ ノ ー 2 ， 3 , 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロ ー 1 H— シ ク ロペン夕 （ b ) キノ リ ンまたはその塩類は、 特公昭 63- 3561 1号公報及び特公平 3 - 54922号公報に記載されているように、 アルツハイマー型痴呆等の 痴呆症の治療薬及び末梢神経 -筋肉伝導障害の治療薬として有用な 化合物であり、 これらの化合物は経口または注射等により患者に投 与されることにより、 所期の薬効が発揮されることが記載されてい わが国では、 近年、 人口の高齢化が急速に進むにつれて、 老人特 有の疾患が急増し、 その有効な対応を迫られている。 とりわけ老人 性痴呆症、 中でもアルツハイマー型痴呆症は、 記憶力の障害、 見当 識障害、 思考力障害等を主症状とする疾患であるが、 それに加えて 多く の患者に徘徊等の行動異常がみられ、 また、 中には幻覚や妄想 という症状を示すものもいるため、 これを介護する家族や医療関係 者の負担が著しく、 その対策が国の重要な課題となっている。
ところが、 このような痴呆症の患者は、 治療薬の投与 1 つをとつ てみても、 患者本人の意志により治療薬の服薬回数や量をコ ン ト口 —ルすることは事実上不可能である。 更に、 医師や家族が患者に服 薬を促しても指示内容を理解できなかったり、 あるいは指示内容を 理解できても指示に従わないことも多く、 これが治療上の大きな障 害となっている。 また、 老人は一般に嚥下力が低下しており、 錠剤 のような固形物を飲み下すこ とに苦痛を訴える患者も少なく ない。
このように、 老人性痴呆症の患者に於いては病状の進行に従って 経口的な薬剤投与が困難になることが多い。 こう した場合には通常 、 非経口的方法、 即ち注射等により薬剤の投与が行われるが、 その 場合には医師等の専門家によるこ とが不可欠である上に、 老人性痴 呆症の患者は他の疾患の場合と異なり、 通院の困難な在宅の患者も 多数存在するため、 そのような患者を含めた患者への有効な投薬方 法を見出すこ とが治療上の急務となっている。
このような事情から、 近年、 経皮的投与方法が痴呆症の分野に於 いても検討されるようになり、 例えば、 特開昭 6 1— 1 863 1 7号公報及 び特開平 4 - 338325号公報には、 抗痴呆薬として知られているテ ト ラ ヒ ドロア ミ ノアク リ ジン等を活性成分として含有する経皮投与型 製剤が提案されている。
即ち、 特開昭 61— 1 8631 7号公報にはコ リ ン作働薬または抗コ リ ン 作働性の薬物と低分子量脂肪酸を組み合わせた塩基性薬剤からなる
(痴呆症治療のための） 経皮吸収製剤組成物が記載されている。 また、 特開平 4 — 338325号公報には、 薬物としてテ トラ ヒ ドロア ミ ノアク リ ジン等を含み、 シリ コ ンエラス トマー及び巨孔性ポリェ チレンスラブからなる 2層複合ラ ミ ネー トの経皮吸収製剤が記載さ れている。
しかしながら、 これら公知の製剤は、 活性成分として使用されて いるテ トラ ヒ ドロア ミ ノアク リ ジンが肝臓に対して強い副作用を有 し、 しかもその副作用の発現頻度が非常に高いという欠点を有する ため、 痴呆症の患者に対して安心して使用できないという欠点があ り、 未だ満足できる治療剤とは称し得ないものである。 発明の開示
かかる状況に鑑み、 本発明者らは更に実用的且つ安全な経皮投与 型の抗痴呆剤を開発するべく種々検討した結果， 9 一ア ミ ノ ーシク 口ペン夕 （ b ) キノ リ ン類、 とりわけ 9一ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 ， 7 , 8 —へキサヒ ドロー 1 H—シクロペン夕 （ b ) キノ リ ン類が 極めて優れた抗痴呆作用を有し、 その副作用も極めて軽微なものの みで安全性が非常に高いこ とを究明し、 更にその皮膚からの吸収性 (皮膚透過性） について詳細に検討した結果、 意外にも、 これらの 薬物が経皮的にもある程度吸収され、 しかもこれに特定の経皮吸収 促進剤を併用すると痴呆症治療薬としての薬効を発揮するに十分な レベルの血中濃度が得られるこ とを発見し、 本発明を完成するに至 つたものである。
従って、 本発明の主たる目的は、 活性成分として 9一ア ミ ノ ーシ ク ロペンタ （ b ) キノ リ ン類を含有する経皮投与型製剤を提供する こ とにあり、 本発明の他の目的は 9一アミ ノ ーンクロペン夕 （ b ) キノ リ ン類と経皮吸収促進剤とを含有する経皮投与型の抗痴呆薬を 提供するこ とにあり、 本発明の更に他の目的は、 安全且つ実用的な 経皮投与型の抗痴呆薬を提供することにある。 本発明のその他の目 的は、 本明細書の以下の説明から明らかになろう。
本発明に従えば、 活性成分としての 9一ア ミ ノ ーシクロペン夕 （ b ) キノ リ ン類及び経皮吸収促進剤を外用基剤 （組成物） に配合し てなる経皮投与型製剤が提供される。 発明を実施するための最良の形態 本発明において、 活性成分と して使用される 9 一ア ミ ノ ーシク ロ ペンタ （ b ) キノ リ ン類と しては、 その骨格部分が水素添加された 構造の 9 —ァ ミ ノ — 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロー 1 H ー シク ロペンタ （ b ) キノ リ ン、 又は該化合物の 1 位及び/又は 8 位に水酸基が置換した化合物が好ま しく、 特に好ま しいのは 9 ーァ ミ ノ 一 2， 3 , 5. 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロ一 1 H—シク ロペン 夕 （ b ) キノ リ ンまたはその医薬的に許容される塩類である。 かか る塩類と しては塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸 塩等の医薬的に許容される無機酸塩又は有機酸塩が使用され、 中で も塩酸塩及びその水和物、 例えば 9 一ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 , 7 ， 8 —へキサヒ ドロ一 1 H— シクロペン夕 （ b ) キノ リ ンでは塩酸 塩 1 水和物が好ま しい。
これらの活性成分 （薬物） の製剤中への配合量は、 所望の薬理効 果を奏するに十分な量であればよ く、 投与剤形、 経皮吸収促進剤の 種類及び使用量、 使用する薬物の種類等により一様ではないが、 通 常、 製剤中に 1 〜30重量％相当含有される量が用いられる。 経皮投 与型製剤に於いては一般に製剤中の薬物の濃度 （使用量） が高いほ ど多 く の皮膚透過量が期待できるが、 それに比例して製剤使用後の 製剤中に占める薬物残存量も増加するので、 経皮投与型製剤中の薬 物含有量 （使用量） は上記の範囲が好ま しい。
経皮吸収促進剤と しては、 脂肪酸、 脂肪酸エステル、 アルコール 類などが用いられる。
経皮吸収剤と して用いられる脂肪酸と しては、 炭素数が 12〜18の 飽和又は不飽和の脂肪酸、 例えばラウ リ ン酸、 ミ リ スチン酸、 ォレ イ ン酸等が好ま しい。 例えば炭素数が 1 〜 4程度といった炭素数の 少ない脂肪酸は、 悪臭及び皮膚刺激があり適当ではない。
経皮吸収剤と して用いられる脂肪酸エステルと しては中鎖脂肪酸 のグリ セ リ ド又は中鎖脂肪酸のグリ コール類モノ エステル （モノ 力 プリ ル酸エチレ ングリ コール、 モノ 力プリ ル酸プロ ピレングリ コー ル等） が好ま し く 、 なかでも炭素数が 6〜12の飽和脂肪酸のモノ グ リセ リ ド、 例えばカプロ ン酸モノ グリ セ リ ド、 力プリ ル酸モノ グリ セ リ ド、 力プリ ン酸モノ グリ セ リ ド、 ラ ウ リ ル酸モノ グ リ セ リ ドな どが特に好ま しい。 これら飽和脂肪酸モノ グリ セ リ ドは、 例えば 「 サンソフ ト 700P— 2 」 （カプリ ル酸モノ グリセ リ ド、 太陽化学株式 会社製品） 等の市販品があるので容易に入手できる。
経皮吸収剤と して用いられるアルコール類と しては、 炭素数が 4 〜 1 2の飽和又は不飽和のアルコール、 例えば、 ォクチルアルコール 、 ラウ リ ルアルコールなどが好ま しい。
これら経皮吸収促進剤の製剤中への配合 （含有） 量は、 使用する 外用基剤の種類等によって必ずしも一定ではないが、 通常 1 〜 50重 量％の範囲で使用される。
また、 これらの経皮吸収促進剤は、 必要に応じて 2種類以上を適 宜組み合わせて用いるこ ともできる。
その他、 本発明では、 溶解補助剤と してエタノ ール、 プロパノ ー ル等の低級アルコールを使用するこ とができる。
上記の如く 、 本発明の経皮投与型製剤に於いては、 活性成分と経 皮吸収促進剤とを併用するこ とにより極めて好ま しい効果が得られ るが、 製剤への具体的な適用に於いては、 目的に応じて、 経皮吸収 により薬理効果の発現が期待される各種の製剤形態、 例えば軟膏剤 、 ク リ ーム剤、 ゲル製剤、 パップ剤、 プラス夕一剤 （テープ剤、 パ ツチ剤等） の形態等を任意に選択して、 所望の製剤に適合する外用 基剤及びその他の添加剤を用い、 常法、 例えば日本薬局方第 12版製 剤総則に記載された方法等に従って製剤化するこ とにより、 種々 の 製剤形態とするこ とが可能である。 本発明に於いて、 活性成分及び経皮吸収促進剤を配合するための 外用基剤と しては、 通常、 目的とする製剤の形態に応じてそれぞれ の要件に適合する物質が使用されるが、 基本的にはそれぞれの製剤 について従来から基剤と して常用されている公知の物質が用いられ
Ό。
例えば軟膏剤の場合、 基剤と してワセ リ ン、 プラスチベース、 ラ ノ リ ン類の他、 動植物油、 天然ワ ッ クス、 ロウやそれらの水素添加 物も使用できる。
尚、 稠度調整が必要な場合には流動バラ フ イ ン、 パラ フ ィ ンヮ ッ クス、 マイ ク ロ ク リ スタ リ ンワ ッ クス等を適宜用いるこ と もできる ク リ ーム製剤の場合、 基剤と してワセ リ ン類、 エステル類、 ト リ グリ セ リ ド、 直鎖高級アルコール （セ夕ノ ール、 ステア リ ルアルコ ール等、 炭素数が 1 4〜1 8程度の鎖長のもの） 等が使用される。 この 場合、 さ らに、 乳化性及び物理的安定性を保っために非イオン性界 面活性剤、 例えば、 ソルビタ ン脂肪酸エステル、 ソルビ トール脂肪 酸エステル、 ポリオキシエチ レ ン脂肪酸エステル、 ポリ オキシェチ レ ンアルキルエーテル、 ポリ オキンエチレ ン硬化ヒマシ油誘導体、 ポリ ォキシェチレ ンポリ ォキシプロ ピレ ンアルキルエーテル等が使 用される。
ゲル製剤の場合には、 油性ゲルと水性ゲルで使用する基剤がそれ ぞれ異なるが、 油性ゲルの場合には液状の油脂 （炭化水素、 エステ ル類を含む） をステア リ ン酸アルミニウム、 脂肪酸デキス ト ラ ンェ ステルなどのゲル化剤でゲル化して用いる。 水性ゲルの場合には力 ルボキシビニルポリマ一、 ヒ ドロキンプロ ピルセルロース、 ポリ ビ ニルアルコール、 水酸化アルミ ニウム、 ベン トナイ トなどのゲル化 剤が用いられる。 ノく ップ剤の場合、 基剤と してゼラチン、 ポリ アク リ ル酸ナ ト リ ゥ 厶、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルピロ リ ドンが使用される。
プラスター剤の場合には、 テープ剤またはパツチ剤の何れの場合 にも基剤と して天然ゴム、 合成イ ソプレ ンゴム等のゴム系粘着剤や ポリ アク リ ル酸エステル等のポリ マーであるァク リ ル系粘着剤、 及 びジメチルシロキサン等のポリマーからなるシ リ コーン系粘着剤等 が使用される。 また、 支持体と してポリ エチレ ンテレフタ レ一 ト フ ィ ル厶が使用される。
上述の如く 、 本発明の経皮投与型製剤に於いては、 外用基剤と し て種々 の物質を使用するこ とができるが、 更に必要に応じて製剤中 にアラ ビアゴム、 レ シチン、 グリ セ リ ン、 プロ ピレ ングリ コール等 の乳化剤、 懸濁剤、 保湿剤等の添加剤を適宜配合するこ とが可能で ある。
かく して調製された本発明の経皮投与型製剤は、 それぞれの剤型 に応じ、 常法に従って患者に投与される。 その投与量は従前通りで あり、 剤型その他にもよるが、 一般には成人に対し活性成分と して
1 〜 1 、 0 0 0 mgZ日程度である。 実施例
次に、 本発明を実施例によ り更に具体的に説明するが、 本発明は 、 これらの実施例に限定される ものではな く 、 種々 の応用が可能で ある。 尚、 以下の実施例及び試験例に於いては、 薬物 （活性成分） は特に断りのない限り、 全て 9一ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 ， 7 , 8 —へキサヒ ドロー 1 H—シクロペン夕 （ b ) キノ リ ン塩酸塩 1 水和 物 〔9ACQ〕 を使用 した。
実施例 1 (水性ゲル剤）
40重量％エタノ ール 20m lにヒ ドロキシプロ ピルセルロース 0. 8 g を加え、 溶解した。 そこへ力プリ ル酸乇ノ グリ セ リ ド 1 g及び薬物 ( 9ACQ) 6 gを加え、 良く攪拌した後、 一夜冷蔵庫中に放置し、 水 性ゲル製剤を得た。
実施例 2 (ク リ ーム剤）
下記の処方に従って薬物及び精製水以外の成分を混和した。 こ の 混合物中に、 薬物を精製水に溶解して加え、 攪拌、 乳化を行い、 ク リ ーム剤を得た。
9ACQ 1 g
白色ワセ リ ン 15 g
流動パラ フ ィ ン 5 g
セタ ノ ール 5 g
ステア リ ルアルコール 5 g
ポ リ オキンエチ レ ンセチルエーテル 5 g
ォレイ ン酸 10 g
精製水 適量 合計 1 00 g
実施例 3 (パッ プ剤）
下記の処方に従ってゼラチン と精製水を混ぜ 70 °Cに温めてゼラチ ンを溶解する。 この溶液に、 酸化亜 ίίΚ グリ セ リ ン、 ソルビ トール 、 ラウ リ ルアルコールを混ぜ合わせたものを加えよ く混合する。 次に、 強く 攪拌した状態でポリ アク リ ル酸ナ ト リ ウムと力ルボキ シ メ チルセルロースナ ト リ ウムを加え、 そ こ に メ ン ト ール、 カ ン フ ル、 薬物を混ぜ合わせた ものを加える。
得られた混合物をよ く 練って不織布に展延し、 膏体表面をポリエ チ レ ン フ ィ ルムで被覆し、 適当な大きさに裁断してパッ プ剤を得た 9ACQ 1
ゼラチン 1 0 g
酸化亜鉛 l O g
グリ セ リ ン 1 0 g
ソルビ トール 1 0 g
ラ ウ リ ルァノレコール 1 0 g
ポリ アク リ ル酸ナ ト リ ウム 5 g
カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム 5 g
メ ン ト ール 2 g
カ ン フル 1 g
精製水 適量
1 00 g
実施例 4 (軟膏剤）
下記の処方に従って、 白色ワセ リ ン、 ステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシエチレ ン硬化ひま し油 60、 モノ ステア リ ン酸グリセ リ ン、 ォ レイ ン酸をと り、 水浴上でかき混ぜ加熱して溶かし、 約 75°Cに保 つ （ 1 液） 。 別に、 予めパラォキシ安息香酸メチルとパラォキシ安 息香酸プロ ピル及びプロ ピレ ングリ コ一ルを混合した後、 精製水を 加えて約 75 °Cに加温した液 （ 2液） 、 及び薬物を加温した精製水に 溶解した液 （ 3液） を調製する。
1 液に 2液と 3液を攪拌しながら徐々 に加えた後、 加温を止め、 固ま るまで攪拌を続け、 軟膏製剤を得た。
9ACQ 1 g
白色ワセ リ ン 25 g
ステア リ ルアルコール 20 g
プロ ピレ ングリ コール 12 g ポリ オキシエチレ ン硬化ひま し油 60 4 g
モノ ステア リ ン酸グリセ リ ン 1
パラォキシ安息香酸メチル 0.1 g
パラォキシ安息香取酸プロ ピル 0.1
ォレイ ン酸 5 g
精製水 適量 口 3十 100g
実施例 5 (テープ剤）
薬物 （9ACQ) 1 g とァク リ ル系粘着剤であるポリ シッ ク 310-S (三 洋化成工業 （株） 製品） 5 gを酢酸ェチル 3 mlに加え、 良く 攪拌し た ( 1 液） 。 また、 架橋剤であるイ ソホロ ンイ ソシァネー ト 0.03 g を酢酸ェチル 0.5mlに溶解した （ 2液） 。 力プリ ル酸モノ グリセ リ ド 3 gを酢酸ェチル 6 mlに懸濁させた （ 3液） 。 （ 1 液） に （ 2液 ) 及び （ 3液） を混合し良く攪拌するこ とで粘稠な溶液を得た。 こ の溶液を厚さが約 60ミ クロ ンになるように支持体 （ポリ エチレ ンテ レ フ夕 レー ト （PET)フ イ ルム） 上に塗布し、 乾燥するこ とでテープ 製剤を得た。
試験例 1
上記実施例 1 で得られた製剤 （試料 F ) 及び下記により調製した 試料について、 ヘア レスラ ッ ト （雄、 体重 ： 220 g〜 250 g ) の腹 部摘出皮膚による皮膚透過試験を行った。
試料の調製
試験で使用する試料は、 上記実施例から得られたもの以外、 次の 方法により調製した。
試料 A ： 9ACQ 1.2g と力プリ ル酸モノ グリセ リ ド 0.3 gを水 6 ml に入れ、 良く攪拌して製剤を得た。 試料 B ： 9ACQ 1.2g とカプリ ン酸モノ グリセ リ ド 0.3gを水 6 ml に入れ、 良く攪拌して製剤を得た。
試料 C ： 9ACQ 1.2 gを水 6 mlに入れ、 良く攪拌して製剤を得た。 試料 D ： 塩酸テ トラ ヒ ドロア ミ ノアク リ ジン （ THA) 1.4 g とカブ リ ル酸モノ グリ セ リ ド 0.3 gを水 6 mlに入れ、 良く 攪拌して製剤を 得た。
試料 E ： THA 1.4gを水 6 mlに入れ、 良く攪拌して製剤を得た。 試料 G ： 40%ェタノ ール 20mlにヒ ドロキシプロ ピルセルロース 0
.8gを加え、 溶解した。 そこへ 9ACQを 6 g加え、 良く 攪拌した。 一 夜冷蔵庫中に放置し、 水性ゲル製剤を得た。
試験方法
実験はフロースルータイプの 2 —チヤ ンバー拡散セル （有効面積 ： 1 cm2 、 体積 ： 2.5ml)を用い、 ドナー側 （角質層側） に各製剤を セ ッ ト し、 レシーバ一側に生理食塩水を入れ、 それぞれの試料 （製 剤） から皮膚を透過してレシーバ一側に移行した薬物量を高速液体 ク ロマ ト グラフィ ーにて定量し、 皮膚透過速度を求めた。 その結果 を表 1 に示す。
表 1 ： 各製剤の皮膚透過性
Figure imgf000014_0001
※数値は、 3例の平均値土 S . E . で表す。
試験例 2
上記実施例 1 で得られた製剤 （試料 F ) 及び試験例 1 で調製した 試料 Gについて、 下記試験方法に従い、 ヘア レスラ ッ トによる in V ivo皮膚透過実験を行った。
試験方法
ヘア レスラ ッ トの胸部を毛刈し各試料を適用した。 試料の投与面 積はそれぞれ 1 cm2 、 投与量は 2.8gであった。 血液のサンプリ ン グは貼付後 2 , 4， 6 , 8 , 24時間目に行い、 それぞれの血清より 薬物を抽出して GCZMS法にて定量し、 血中濃度を求めた。 その結果 を表 2に記載した。
表 2 ヘアレスラ ッ ト in vivo皮 Jf透過性
Figure imgf000015_0001
※数値は、 4例の平均値土 S. E.で表す。
試験例 3
下記により調製した試料について、 試験例 1 と同様の方法で試験 を行った。 その結果を表 3に示した。
試料 H ： 9ACQ 1.2gとラウ リ ン酸 0.3gを 40重量％エタノール 6 g に入れ、 良く攪拌して製剤を得た。
試料 I ： ラウ リ ン酸をォレイ ン酸とした以外は試料 Hの調製法と同 様にして製剤を得た。
試料 J ： ラウ リ ン酸をォクタノールとした以外は試料 Hの調製法と 同様にして製剤を得た。 試料 K ： 9ACQ 2. 4 g と力プリ ル酸モノ グリセ リ ド 0. 3 gを 40重量％ エタノ ール 6 gに入れ、 良く 視拌して製剤を得た。
試料 L ： 9ACQ 1. 2 gを 40 %エタノール 6 gに入れ、 良く攪拌して製 剤を得た。
試料 M ： THA2. 4 g と力プリ ル酸モノ グリ セ リ ド 0. 3 gを 40重量％ェ 夕 ノ ール 6 gに入れ、 良く攪拌して製剤を得た。
表 3 ： 各製剤の皮膚透過性
Figure imgf000016_0001
※数値は、 3例の平均値土 S. E.で表す。 産業上の利用可能性
本発明の経皮投与型製剤によれば、 痴呆症の患者に対して介護者 の手で治療薬を容易に投与するこ とができ、 しかも投与された治療 薬は長時間に亘り必要な血中レベルが維持されるので、 薬物の投与 が困難な痴呆症の患者の治療に極めて有用である

Claims

請 求 の 範 囲
1. 活性成分と しての 9 一ア ミ ノ ー ンクロペン夕 （ b ) キノ リ ン 類と経皮吸収促進剤とを含んでなる経皮投与型製剤。
2. 活性成分が 9 —ア ミ ノ ー 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロー 1 H—シクロペン夕 （ b ) キノ リ ン又はその医薬的に許容さ れる塩類である請求の範囲第 1 項に記載の経皮投与型製剤。
3. 活性成分が 9 ーァ ミ ノ — 2， 3 , 5 , 6， 7 , 8 —へキサヒ ドロー 1 H— シク ロペン夕 （ b ) キノ リ ン塩酸塩 1 水和物である請 求の範囲第 1 項又は第 2項に記載の経皮投与型製剤。
4. 経皮吸収促進剤が脂肪酸、 脂肪酸エステル及びアルコール類 からなる群より選ばれた少な く と も 1 種の化合物である請求の範囲 第 1 項〜第 3項のいずれか 1 項に記載の経皮投与型製剤。
5. 経皮吸収促進剤が脂肪酸である請求の範囲第 4 項に記載の経 皮投与型製剤。
6. 脂肪酸が炭素数が 12〜 18の飽和又は不飽和の脂肪酸である請 求の範囲第 5項に記載の経皮投与型製剤。
7. 経皮吸収促進剤が脂肪酸エステルである請求の範囲第 4項に 記載の経皮投与型製剤。
8. 脂肪酸エステルが中鎖脂肪酸のグリセ リ ドである請求の範囲 第 7項に記載の経皮投与型製剤。
9. 中鎖脂肪酸のグリ セ リ ドが炭素数が 6〜12の飽和脂肪酸のモ ノ グリ セ リ ドである請求の範囲第 8項に記載の経皮投与型製剤。
10. 経皮吸収促進剤がアルコール類である請求の範囲第 4項に記 載の経皮投与型製剤。
11. アルコール類が炭素数が 4〜 12の飽和又は不飽和のアルコ一 ルである請求の範囲第 10項に記載の経皮投与型製剤。
12. 経皮投与型製剤が軟靑剤、 ク リーム剤、 ゲル剤及びパップ剤 からなる群から選ばれる 1 種の形態である請求の範囲第 1 項〜第 11 項のいずれか 1 項に記載の経皮投与型製剤。
13. 経皮投与型製剤がテープ剤又はパツチ剤である請求の範囲第 1 項〜第 11項のいずれか 1 項に記載の経皮投与型製剤。
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