WO1995035298A1 - DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE - Google Patents

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WO1995035298A1
WO1995035298A1 PCT/JP1995/001104 JP9501104W WO9535298A1 WO 1995035298 A1 WO1995035298 A1 WO 1995035298A1 JP 9501104 W JP9501104 W JP 9501104W WO 9535298 A1 WO9535298 A1 WO 9535298A1
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WO
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phenyl
lower alkyl
halogen
pyrimidine
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Application number
PCT/JP1995/001104
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French (fr)
Inventor
Yasuo Shoji
Makoto Inoue
Takashi Okamura
Kinji Hashimoto
Masayuki Ohara
Tsuneo Yasuda
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Publication date
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Priority to CA002169719A priority patent/CA2169719C/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazo port [1,5-a] pyrimidine derivative.
  • the pyrazo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention is a novel compound which has not been published in any literature.
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a pharmaceutical as described below.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a phenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an oxo group or a hydroxy group as a substituent;
  • Loalkyl ⁇ , Chenil, Frill R 2 is a naphthyl group; a lower alkenyl group or a phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenylthio group and a halogen atom as a substituent;
  • Examples of each group in the above general formula (1) include the following groups. That is, examples of the lower alkyl group include linear or branched lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl groups. .
  • cycloalkyl group examples include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexynole, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy-hexyloxy and the like.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, and hexylthio group.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • halogen-substituted lower alkyl group examples include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and heptafluoropropyl. Hexyl, nonafluorobutyl, pendecafluoropentyl, tridecafluorohexyl and the like.
  • halogen-substituted lower alkoxy group examples include trifluoromethoxy, pentaphenylenoethoxy, heptanefluoropropoxy, nonafluorobutoxy, pendecafluoropentyloxy, tridecafluorohexyloxy and the like.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl group.
  • di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group examples include dimethoxyphosphorylmethyl, ethoxyphosphorylmethyl, dipropoxyphosphorylmethyl, diisopropoxyphosphorinolemethyl, dibutoxyphosphorylmethyl, and dipentoxyloxy.
  • Examples include phosphorylmethyl, dihexyloxyphosphorinolemethyl, 2_ (dimethoxyphosphorinole) ethyl, and 2— (diethoxyphosphorinole) ethyl, and 3— (jetoxyphosphoryl) propyl. .
  • the naphthyl group includes 1-naphthyl and 2-naphthyl groups.
  • Lower alkylene groups include methylene, ethylene,
  • Examples of the lower alkenylene group include a vinylene group and a propenylene group.
  • Examples of the pyridyl group that may be substituted with a halogen atom include 2—pyridyl, 3—pyridyl, 4-1pyridyl, 61-cyclo mouth, 1 _2_pyridyl, and 5—cyclo mouth.
  • Phenoxy groups that may be substituted with a halogen atom include phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, and 4-chlorophenyl. Examples thereof include enoxy, 4-phenolenooxy, 4-bromophenoxy, 4-hydroxyenoxy, and the like.
  • the phenyl group includes a 2-phenyl and a 3-phenyl group
  • the furyl group includes a 2-furyl and a 3-furyl group.
  • lower alkenyl groups include vinyl, aryl, isopropeninole, 1-buteninole, 2-buteninole, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, and 1-pentenyl.
  • Hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like can be exemplified.
  • phenyl-lower alkyl group examples include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylinolebutyl, 5-phenylenopentyl, and 6-phenylhexyl. it can.
  • Phenyl lower alkoxy groups include benzyloxy
  • Examples thereof include 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy, 4-phenylbutoxy, 5-phenylpentyloxy, and 6-phenylhexyloxy.
  • Examples of the lower alkanoyloxy group include an acetoxyl group, a pionyloxy group, a butyryloxy group, a pa, a relyloxy group, a vivaloyloxy group, a hexanoyloxy group, and a heptanyloxy group.
  • lower alkyl group which may have a phenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an oxo group or a hydroxyl group as a substituent
  • Examples thereof include 5—honolemilpentyl, 5-oxohexyl, 4-oxohexyl, 3-oxohexyl, 2-oxohexyl, and hexanoyl group.
  • phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenylthio group and a halogen atom as a substituent include phenyl and 2-methylinophenyl.
  • a phenyl group which may have from 1 to 3 groups selected from a group selected from the group consisting of a quinoleoxy group, an amino group, a cyano group, a lower alkanoyloxy group, a phenyl group and a di-lower alkoxyphosphoryl lower alkyl group.
  • the following groups can be exemplified.
  • phenyl group and the like can be exemplified.
  • Examples of the benzoyl group having 1 to 3 groups selected from a lower alkoxy group, a halogen-substituted lower alkyl group, and a halogen atom as a substituent include 2—cyclobenzoyl and 3—cyclobenzoyl.
  • the pyrazo [1: 5-a] pyrimidine derivative of the present invention represented by the above general formula (1) has a strong analgesic effect.
  • an analgesic it is useful for relieving pain symptoms such as postoperative pain, migraine, gout, cancer pain, chronic pain, and neuropathic pain.
  • the derivative does not have side effects that are common to conventional analgesics, does not cause hallucinations and confusion, and does not cause addiction or addiction.
  • the pyrazo opening [1,5—a] pyrimidine derivative of the present invention which is preferable as the above-mentioned analgesic, is a compound in which Q is a carbonyl group and n is 0 in the aforementioned general formula (1).
  • a carbonyl group wherein n is 1 and R 1 is a lower alkyl group or a phenyl group, and R 2 is one to three of a group selected from a lower alkoxy group and a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent;
  • R 2 is a phenyl group which may have 1 to 3 halogen atoms
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each selected from a hydrogen atom and a compound in which A represents a single bond.
  • R 1 is a lower alkyl group which may have a lower alkylthio group as a substituent or a phenyl group which may have a phenylthio group as a substituent
  • R 2 is a substituent
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom or a benzoyl group having a halogen-substituted lower alkyl group as a substituent
  • Q is a carbonyl group
  • A is a single bond
  • R 3 , R 4 and R 6 are each a hydrogen atom, n is 0, R 1 is an n-butyl group, and R 2 is a phenyl group having 2 to 3 lower alkoxy groups or A phenyl group having 1 to 2 halogen-substituted lower alkyl groups, or a compound wherein R 1 is a phenyl group and R 2 is a phenyl group having 3 lower alkoxy groups; and
  • R 2 is a 2,4-dimethoxyphenyl group, 3,4,5—trimethoxyphenyl group, 2—trifluoromethylphenyl group, or 2,5—bis (trifluoromethyl) phenyl group Compound.
  • pyrazo opening [1,5—a] pyrimidine derivative of the present invention include 5—n—butyl—7— (3,4,5—trimethoxybenzoinoleamido. No.) Pyrazo mouth [1,5—a] pyrimidine and 5—n—butynole 7— (2—trifluorometylbenzoylamino) pyrazo mouth [1,5 PGT / JP95 / 01104
  • R 2 , R 3 , R 5 , n, Q and A are the same as above, R is a hydrogen atom, and a substituent is a phenyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group.
  • R la may represent a lower alkylene group by combining with R 5, and R 4a may represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, An enyl lower alkyl group or a phenyl group which may have a phenylthio group as a substituent, X and Y each represent a halogen atom, and Z represents a lower alkyl group.
  • the condensation reaction of the compound (2) with the compound (3) is carried out in a suitable inert solvent at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • suitable inert solvent examples include acetic acid, ethanol, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF) and the like.
  • the proportion of compound (2) to compound (3) used is preferably about equimolar, and the reaction is completed in about 2 to 5 hours, and thus the desired compound is obtained.
  • the subsequent halogenation reaction of compound (4) is carried out in the presence of a suitable deoxidizing agent, for example, N, N-dimethylylaniline, N, N-getylaniline, triethylamine, etc.
  • a suitable deoxidizing agent for example, N, N-dimethylylaniline, N, N-getylaniline, triethylamine, etc.
  • the reaction is carried out using an appropriate halogenating agent, such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide. Since the halogenating agent also functions as a solvent, it is not necessary to use a solvent in the reaction, but other inactive solvents such as benzene, toluene, and xylene can be used.
  • the amount of the above-mentioned deoxidizing agent is usually about 1 to 10 times the amount of the compound (4), and the reaction is carried out at about 0.5 to about 150 ° C. at room temperature. It takes about 12 hours.
  • the halide (5) obtained by the above reaction can be converted to the compound (6) by treating it with ammonia water or hydrazine. This treatment does not require a solvent, and usually the compound (5) is heated together with an excess amount of aqueous ammonia at about 100 to 150 ° C for about 1 to 12 hours, or This can be achieved by treating (5) with an excess amount of hydrazine at about 0 ° C to room temperature for about 5 to 30 hours.
  • the compound (6) thus obtained can be converted into the compound (1) of the present invention by reacting it with the acid halide (7).
  • This reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a deoxidizing agent.
  • the solvent include aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and petroleum ether, dimethyl ether, and dimethyl alcohol.
  • Linear or cyclic ethers such as shetan, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; ketones such as acetone, ethylmethylketon, and acetophenonone; Examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform-form, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane.
  • the deoxidizing agent include tertiary amines such as triethylamine, N, N-getylaniline, N-methylmorpholine, pyridine, and 4-methylaminopyridin.
  • the amount of the acid halide (7) and the deoxidizer to be used for the compound (6) in the above reaction is not particularly limited, but the amount of the acid halide is usually about equimolar, deoxidant rather good to be about an equimolar amount to an excess molar amount, the reaction is completed in about 0.5 5 to about 2 0 hours under room temperature and the reflux temperature of the solvent (Incidentally, the compound (6 ) Is a compound wherein n is 0
  • (6 ′) can also be produced by the method described in the following reaction step formula-1 ′.
  • R 2 , R 3 , R 5 , X, Y, A, Q, Z and n are as defined above.
  • ⁇ is a lower alkyl group having a protected oxo group
  • ⁇ is a lower alkyl group having an oxo group
  • ⁇ is a lower alkyl group having an acyloxy group
  • ⁇ is a lower alkyl group having a tri-lower alkylsilyloxy group.
  • R lb represents a hydroxy lower alkyl group
  • R 4b represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, or a phenyl group which may have a phenylthio group as a substituent.
  • the condensation reaction between the compound (8) and the compound (9) in the above reaction scheme 12 can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (2) and the compound (3) in the above reaction scheme 11. You.
  • examples of the lower alkyl group having a protected oxo group defined by ⁇ include, for example, dinoreacetol, methylthiolereacetanole, and jetinole.
  • a lower alkyl group having a cyclic acetal residue such as ethylene acetal, trimethylene acetal, and tetramethylene acetal as the protected oxo group.
  • the hydrolysis reaction of the compound (10) according to the above reaction scheme-2 can be carried out using an organic acid such as acetic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid also serve as a solvent, and therefore, when such a solvent is used, it is not necessary to use another solvent.
  • other suitable inert solvents such as benzene, toluene, xylene and the like can be used.
  • the subsequent reduction reaction of compound (11) can be carried out using an appropriate reducing agent in an inert solvent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, and the like.
  • Borohydride compounds, and lithium aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride and tributoxy aluminum hydride.
  • an alcohol-based solvent such as methanol or ethanol, or an alcohol-based solvent and dichloromethane or dimethyl ether are used. It is preferable to use a mixed solvent with, for example, lithium aluminum hydride as the reducing agent.
  • ethers such as THF.
  • the amount of the reducing agent used should be at least equal to that of compound (11). It is better to set the amount to about
  • the reaction can be performed at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature, and requires about 30 minutes to 3 hours.
  • the acylation reaction of the compound (12) thus obtained is carried out without solvent or with pyridine, lutidine, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide.
  • acylating agent for example, acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, valeric anhydride, hexanoic anhydride, and heptanoic anhydride can be used. These compounds can be used usually in 1 to 10 equivalents to the compound (12).
  • the reaction conditions are preferably appropriately selected from a temperature of about 0 ° C. to room temperature and a time of about 30 minutes to about 2 hours so that the hydroxyl group at the 7-position of the compound (12) is not acylated. No.
  • the halogenation reaction of the compound (13) obtained above can be carried out in the same manner as in the halogenation reaction of the compound (4) in the reaction step formula 11.
  • the conversion reaction of the obtained compound (14) into the compound (15) can be carried out under the same conditions as in the conversion reaction of the compound (5) into the compound (6) in the reaction process formula-1. .
  • the lower alkyl group having an acyloxy group defined by ⁇ in the compound (14) It is decomposed and converted to a hydroxy lower alkyl group.
  • the silylation reaction of the compound (15) obtained above can be carried out using a trialkylsilane halide in a suitable inert solvent such as THF or dichloromethane in the presence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent include sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridin and the like.
  • the trialkylsilane halide include, for example, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, tripropylsilan chloride, triptylsilyl chloride, and butylethylsilyl chloride. These compounds can be used generally in an equimolar amount to an excess molar amount with respect to the compound (15), and the reaction is completed in about 5 to 30 hours under a temperature condition near room temperature.
  • the desired compound (lb) of the present invention can be obtained by reacting the compound (16) obtained above with an acid halide (7).
  • This reaction can also be carried out in the same manner as the reaction using the acid halide (7) in Reaction Scheme 11.
  • the substituent ⁇ at the 5-position of the compound (16) can be easily converted into the corresponding R lb group (hydroxy lower alkyl group) during this reaction and by hydrolysis treatment thereafter. (Reaction process formula 1 3)
  • R 2 , R 3 , R ′′, R 5 , X, Y, Z, Q, A, n and ⁇ ⁇ are the same as above.
  • R represents a lower alkyl group having an oxo group.
  • reaction of the compound (17) with the nitrile derivative (18) is carried out in an inert solvent such as DMF, DMA, dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium hydride.
  • Amount of trinyl derivative (18) and base used is usually carried out in an amount of 1 to excess equivalent to the compound (17), respectively, and the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C. to near room temperature for 2 to 10 hours.
  • the condensation reaction between the compound (2 ⁇ ) and the compound (3) can be carried out in the same manner as in the reaction in the reaction scheme 1 ′.
  • C The hydrolysis reaction of the compound (19) is carried out in the reaction scheme It can be carried out in the same manner as in the same reaction in 1-2.
  • reaction of compound (20) with compound (7) can be carried out in the same manner as in the reaction step formula 11.
  • the halogenation reaction can be carried out according to a commonly used method.
  • the compound (21) can be prepared without solvent or in an inert solvent such as culoform form and methyl ether.
  • examples include a method of reacting with a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide in a solvent.
  • the halogenating agent is generally used in an excess amount, and the reaction can usually be carried out at a temperature of about room temperature to about 150 ° C. for about 0.5 to 5 hours. (Reaction process formula 1-5)
  • R 2 , R 3 , R 5 , A and n are the same as above.
  • R ld represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a lower alkoxy group or a lower alkylthio group as a substituent, a cycloalkyl group, a cyenyl group, a furyl group or a lower alkyl group as a substituent, A phenyl group which may have 1 to 3 groups selected from an alkoxy group, a phenylthio group and a halogen atom, and R ld and R 5 may be bonded to each other to form a lower alkylene group.
  • R 4 e represents a halogen atom.
  • the halogenation reaction of the compound (1d) shown in Reaction Scheme 15 can be carried out in an inert solvent such as benzene, carbon tetrachloride, or chloroform, by immobilizing N-bromosuccinic acid imide (NBS :), N — Using halogenating agents such as chlorosuccinic acid.imide (NCS) Can be implemented.
  • NBS N-bromosuccinic acid imide
  • NCS chlorosuccinic acid.imide
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 equivalent to a small excess with respect to the compound (1d), and the reaction is carried out under a temperature condition of about room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • R le is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a phenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group or an oxo group as a substituent, a cycloalkyl group, a chenyl group, a furyl group, a lower alkenyl group.
  • a phenyl group which may have from 1 to 3 substituents selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a chlorodithio group and a halogen atom; and R le and R 5 May combine with each other to form a lower alkylene group, and R 2a represents a naphthyl group, a cycloalkyl group, a furyl group, a phenyl group, a pyridyl group which may be substituted with a halogen atom, Substituted with a halogen atom Phenoxy groups or substituents that may be present include lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, nitro groups, halogen-substituted lower alkyl groups, halogen-substituted lower alkoxy groups, lower alkoxycarbonyl groups, and phenyl lower groups.
  • R 6 a is phenyl lower alkyl
  • a benzoyl group having 1 to 3 groups selected from a lower alkoxy group, a halogen-substituted lower alkyl group and a halogen atom as a group or a substituent is shown.
  • compound (1 g) can be obtained by reacting compound (1f) with compound (22) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base if R 6 a is a phenyl-lower alkyl group, in the above inert solvent medium, DMF, DMA. Is the DMSO and the like, also with bases, hydrogen Kana Application Benefits um, hydrogenated Examples thereof include calcium.
  • R "is a benzoyl group having 1 to 3 groups selected from a lower alkoxy group, a halogen-substituted lower alkyl group and a halogen atom as a substituent the inert solvent may be chloro.
  • Mouth form, dichloromethan, etc., as bases, triethylamine, N, N-dimethy Luaniline and the like can be exemplified.
  • the amount of compound (22) to be used is generally 1 to a small excess, and the amount of the base used is preferably 1 to an excess.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature for 3 to 30 hours.
  • R la , R 2 , R 3 , R 48 , R 5 , X, Y, Q and A are as defined above.
  • R 6b represents a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group.
  • the reaction of the compound (5) with the compound (23) in the reaction scheme 17 is carried out in an inert solvent such as methanol or ethanol in a sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate solution.
  • an inert solvent such as methanol or ethanol in a sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate solution.
  • R le , R 3 , R 4 ⁇ R 5 and Y are the same as described above.
  • R 2 b is lower alkoxy groups as a substituent, a phenylalanine group with 1 to 3 groups selected from halogen atoms ⁇ beauty halogen-substituted lower alkyl group
  • R 6 e is lower alkoxy as a substituent
  • the compound of the present invention can be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and these salts are also included in the compound of the present invention.
  • the acids capable of forming the above-mentioned acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, and citric acid.
  • the reaction for forming the acid addition salt can be carried out according to a conventional method.
  • the target compound obtained by each of the above steps can be easily isolated by ordinary separation and purification means.c
  • the isolation means may be any of various commonly used means. Either can be used, for example, adsorption chromatography, preha. Examples thereof include thin-layer thin-layer chromatography, recrystallization, and solvent extraction.
  • some of the compounds represented by the general formula (1) of the present invention have optical isomers having a carbon atom as an asymmetric center, and the present invention relates to both optically active isomers and racemic isomers. People.
  • the compound of the present invention is generally used in the form of a general pharmaceutical composition using a suitable nontoxic pharmaceutical carrier, and the present invention also provides such a pharmaceutical composition, particularly an analgesic.
  • the above-mentioned pharmaceutical carriers used in the pharmaceutical preparation of the present invention include, as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants, which are usually used depending on the use form of the preparation.
  • diluents or excipients such as preparations can be exemplified, and these are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the obtained preparation.
  • various forms can be selected according to the purpose of treatment, and typical examples are tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, turnips Cell preparations, suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned pharmaceutical carriers include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, gay acid, and phosphorus.
  • Excipients such as acid potassium, water, ethanol, propanol, simple syrup, sugar solution of sugar, starch solution, gelatin solution, phenolic nitrocellulose, hydroxypropyl pircenorelose, methinoresenorrero , Polyvinyl Binders such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, dried starch, sodium alginate, powdered agar, powdered laminar powder, Disintegrators such as sodium hydrogen carbonate and calcium carbonate; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate and monoglyceride stearate; Disintegration inhibitors such as sucrose,
  • pharmaceutical carriers such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, and hydrogenated vegetable oils; excipients such as kaolin and talc; arabic gum powder, tragacanth powder; Binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as lamina lanthanum can be used.
  • pharmaceutical carriers such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, and hydrogenated vegetable oils
  • excipients such as kaolin and talc
  • arabic gum powder such as tragacanth powder
  • Binders such as gelatin and ethanol, and disintegrants such as lamina lanthanum
  • disintegrants such as lamina lanthanum
  • Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound of the present invention with the various pharmaceutical carriers exemplified above and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • a liquid, emulsion, or suspension When prepared as an injection, such as a liquid, emulsion, or suspension, it is preferable that these are sterilized and are isotonic with blood, and when formed into such a form, they are used as diluents.
  • diluents For example, water, ethynoleanol, macro gonorre, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene disosteryl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Can be used.
  • a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the drug of the present invention, and a usual solubilizing agent, buffer, etc. Agents, soothing agents and the like may be added.
  • the drug of the present invention may contain a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like, and other pharmaceuticals, if necessary.
  • Mold into an ointment such as paste, cream, gel, etc.
  • white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, etc. can be used as a diluent.
  • the amount of the active ingredient compound of the present invention represented by the general formula (1) to be contained in the drug of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70 in a pharmaceutical preparation. It is preferred that the content be about 10% by weight.
  • the administration method of the above pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally, and injections are administered intravenously either alone or as a mixture with normal replenishers such as glucose and amino acids.
  • injections are administered intravenously either alone or as a mixture with normal replenishers such as glucose and amino acids.
  • the dosage of c above pharmaceutical preparations suppositories are administered rectally, the usage, the age of the patient, gender and other
  • the amount of the compound of the present invention, which is usually the active ingredient is preferably about 0.5 to 20 mg per 1 kg of body weight per day.
  • the drug can be administered 1 to 4 times daily.
  • Table 1 Each compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 1. Table 1 shows the structure and melting point of each compound obtained. Note that 1 H-NMR spectrum data is shown for the oil.
  • Example 101 Example 101 and Example 102
  • Example 104 to Example 106
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, each compound shown in Table 4 was obtained. Table 4 shows the structure and melting point of each compound obtained. Example 1 2 9
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using the obtained crystals and 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride.
  • Table 5 shows the structure and melting point of the obtained compound.
  • Example 1 In the same manner as in Example 12 29, the compounds shown in Table 5 were obtained. Table 5 also shows the structure and melting point of the obtained compound. Example 1 3 1
  • Table 5 also shows the structure and melting point of the obtained compound.
  • Example 23 the previous fraction of silica gel column chromatography was purified again by silica gel column chromatography (eluate: dichloromethane), and further recrystallized. Colorless crystals of the compound were obtained. Table 5 also shows the structure and melting point of the obtained compound.
  • each compound shown in Table 5 was obtained from the preceding fraction of silica gel column chromatography in Examples 32 and 52.
  • Table 5 shows the structure and melting point of each compound obtained.
  • M e methyl group
  • E t ethyl group
  • n Pr n-propyl group
  • Mouth (Jetil ⁇ 1 ter 1 n — hexane)
  • Mouth ethyl acetate n-hexane T / P95 / 01104
  • M e methyl group
  • E t ethyl group
  • n Pr n-propyl group
  • nBu n-butyl group
  • tBu t-butyl group
  • nPe n-pentyl group
  • the pain threshold of the left hind paw of each rat was measured using a pressure-stimulated analgesic effect measuring device (manufactured by Unicom) using seven 6-week-old male male rats per group.
  • Celit method [Randall, L.0. And Sellitto, JJ, Arch. Int.
  • the pain threshold of hind limb ⁇ was measured in the same manner as above, and this was defined as “post-value”.
  • the pain threshold recovery rate (%) was calculated from the measured value (after value) and the before value of each group according to the following formula.
  • the pain threshold of the left hind paw of each rat was measured using a pressure-stimulated analgesic effect measuring device (manufactured by Unicom) using seven 6-week-old male Wistar rats per group. Tut method C Randall, L.0. And Sellitto, JJ, Arch. Int. Pharmacodyn .. Ill, 409 (1957)). The obtained value is referred to as “previous value”.
  • the experimental group further received a 5% arabic gum suspension of the compound of the present invention, and the control group received a 5% arabic gum suspension (not containing the compound of the present invention).
  • Oral administration was performed so that the dose would be 1 mg Z kg, and 1 hour after that, a physiological saline solution of substance P (25 ng Z 0. Lm) was injected subcutaneously into the left hind paw of each rat.
  • a physiological saline solution of substance P 25 ng Z 0. Lm
  • the pain threshold value of the left hind paw of each rat group was measured in the same manner as described above, and this was defined as “post-value”.
  • the pain threshold recovery rate (%) was calculated from the measured value (after value) and the before value of each group according to the following formula.
  • tablets 2000 tablets containing 300 mg per tablet were prepared according to the following formulation.
  • Example 1 Compound of the present invention obtained in Example 1 600 g Lactose (Japanese Pharmacopoeia product) 67 g Corn starch (Japanese Pharmacopoeia product) 33 g Carboxymethylcellulose calcium (Japanese Pharmacopoeia product)
  • Tin capsules 2000 tablets were prepared according to the following formulation.
  • Example 32 Compound of the present invention obtained in Example 32 400 g Microcrystalline cellulose (Japanese Pharmacopoeia) 60 g Corn starch (Japanese Pharmacopoeia) 34 g Talc (Japanese Pharmacopoeia) 4 g Magnesium stearate (Japanese Pharmacopoeia product) 2 g That is, according to the above-mentioned prescription, each component is finely powdered, mixed to form a uniform mixture, and then filled into a gelatin capsule for oral administration having desired dimensions. The desired capsule was obtained.
  • the pyrazo [1,5-a] pyrimidine derivative according to the present invention has a strong analgesic action and is useful as an analgesic.

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Description

明 細 書
ピラゾ口 〔 1， 5 - a 〕 ピリ ミ ジン誘導体
技 術 分 野
本発明は新規な ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン誘 導体に関する。
従 来 技 術
本発明のピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン誘導体は 文献未載の新規化合物である。
発 明 の 開 示
本発明は後記するよう に医薬品と して有用な化合物の 提供を目的とする。
本発明によれば下記一般式 （ 1 ) で表わされる新規な ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘導体が提供される,
Figure imgf000003_0001
R 4 上記一般式 （ 1 ) 中、 R 1 は水素原子、 置換基と して チェニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ォキソ基又はヒ ドロキシル基を有するこ とのある低級ァ ルキル基、 シク ロアルキル^、 チェ二ル 、 フ リ ル 低級アルケニル基又は置換基と して低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 フエ二ルチオ基及びハロゲン原子から 選ばれる基の 1 〜 3個を有するこ とのあるフエニル基を、 R 2 はナフチル基、 シク ロアルキル基、 フ リル基、 チェ ニル基、 ハロゲン原子で置換されるこ とのある ピリ ジル 基、 ハロゲン原子で置換されるこ とのあるフエノキシ基 又は置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基、 ヒ ドロキシル基、 フエニル低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 シァノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 フエ ニル基及びジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基 から選ばれる基の 1 〜 3個を有するこ とのあるフヱニル 基を、 R 3 は水素原子、 フ ヱニル基又は低級アルキル基 を、 R 4 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 フ ニル低級アルキル基、 置換基と して フエ二ルチオ基を有するこ とのあるフヱニル基又はハロ ゲン原子を、 R 5 は水素原子又は低級アルキル基を、 R 6 は水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級アルキ ル基又は置換基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン置換 低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3個を有するベンゾィル基を示し、 また R 1 及び R 5 は 互いに結合して低級アルキレン基を形成してもよ く、 Q はカルボニル基又はスルホニル基を、 Aは単結合、 低級 アルキレン基又は低級アルケニレン基をそれぞれ示し、 nは 0又は 1 を示す。
上記一般式 （ 1 ) 中の各基と しては、 例えば次の各基 を例示できる。 即ち、 低級アルキル基と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 t e r t ーブチル、 ペンチル、 へキシル基等の直鎖又は 分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
シク ロアルキル基と しては、 シク ロプロ ピル、 シク ロ ブチノレ、 シク ロペンチノレ、 シク ロへキシノレ、 シク ロヘプ チル、 シク ロォクチル基等を例示できる。
低級アルコキシ基と しては、 メ トキシ、 エ トキシ、 プ ロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 ペンチルォキシ- へキシルォキシ基等を例示できる。
低級アルキルチオ基と しては、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロ ピルチオ、 ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシ ルチオ基等を例示できる。
ハロゲン原子には、 弗素、 塩素、 臭素及び沃素原子が 包含される。
ハロゲン置換低級アルキル基と しては、 ト リ フルォロ メ チル、 ペン夕フルォロェチル、 ヘプタフルォロプロ ピ ル、 ノ ナフルォロブチル、 ゥ ンデカフルォロペンチル、 ト リ デカフルォ口へキシル基等を例示できる。
ハロゲン置換低級アルコキシ基と しては、 ト リ フルォ ロメ トキシ、 ペンタ フノレォロエ トキシ、 ヘプ夕 フルォロ プロボキシ、 ノ ナフルォロブ トキシ、 ゥ ンデカ フルォロ ペンチルォキシ、 ト リ デカ フルォ口へキシルォキシ基等 を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基と しては、 メ トキシカル ボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イ ソプロポキシカルボニル、 ブ トキシカルボニル、 ペン チルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ二ル基等 を例示でき る。
ジ低級アルコキシホスホ リ ル低級アルキル基と しては、 ジメ トキシホスホ リ ルメ チル、 ジェ トキシホスホ リ ルメ チル、 ジプロポキシホスホ リ ルメ チル、 ジイ ソプロポキ シホスホ リ ノレメ チル、 ジブ トキシホスホ リ ルメ チル、 ジ ペンチルォキシホスホ リ ルメ チル、 ジへキシルォキシホ スホ リ ノレメ チル、 2 _ (ジメ トキシホスホ リ ノレ） ェチル. 2 — （ジエ トキシホスホ リ ノレ） ェチル、 3 — （ジェ トキ シホスホ リ ル） プロ ピル基等を例示でき る。
ナフチル基には、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル基が包 含される。 低級アルキレ ン基と しては、 メ チレ ン、 エチ レ ン、 ト
1リ メ チ レ ン、 テ ト ラメ チ レ ン、 ペンタメ チレン、 へキサ メ チレ ン基等を例示でき る。
低級アルケニレ ン基と しては、 ビニレ ン、 プロぺニレ ン基等を例示でき る。
ハロゲン原子で置換される こ とのある ピリ ジル基と し ては、 2 — ピリ ジル、 3 — ピリ ジル、 4 一 ピリ ジル、 6 一 ク ロ 口 一 2 _ ピ リ ジル、 5 — ク ロ 口 一 2 — ピリ ジル、 4 一 ク ロ 口 — 2 — ピ リ ジル、 3 — ク ロ 口 一 2 _ ピリ ジル、 6 — ク ロ ロ ー 3 — ピリ ジル、 5 — ク ロ ロ ー 3 — ピリ ジノレ、 4 一 ク ロ 口 一 3 — ピリ ジル、 2 — ク ロ 口 一 3 — ピリ ジル、 2 — ク ロ 口 一 4 一 ピリ ジル、 3 — ク ロ ロ ー 4 - ピリ ジル、 6 — フノレオロ ー 3 — ピ リ ジル、 6 —ブロモー 3 — ピリ ジ ル、 6 — ョー ド— 3 — ピ リ ジル基等を例示でき る。
ハロゲン原子で置換される こ とのある フ ヱ ノ キシ基と しては、 フ エ ノ キシ、 2 — ク ロ ロ フ エ ノ キシ、 3 — ク ロ ロフ エ ノ キシ、 4 — ク ロ ロ フ エ ノ キシ、 4 ーフノレオロフ エノ キシ、 4 ーブロ モ フ エ ノ キシ、 4 — ョー ドフ エ ノ キ シ基等を例示でき る。
チェニル基には、 2 —チェニル及び 3 —チェニル基が 包含され、 またフ リ ル基には、 2 —フ リ ル及び 3 — フ リ ル基が包含される。 低級アルケニル基と しては、 ビニル、 ァ リ ル、 イ ソプ ロぺニノレ、 1 一ブテニノレ、 2 —ブテニノレ、 3 —ブテニル, 1 —ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3 —ペンテニル、 4 —ペンテニル、 1 一へキセニル、 2 —へキセニノレ、 3 — へキセニル、 4 一へキセニル、 5 —へキセニル基等を例 示でき る。
フ ヱニル低級アルキル基と しては、 ベンジル、 1 ー フ ェニルェチル、 2 — フ ヱニルェチル、 3 — フ ヱニルプロ ピル、 4 一 フ エニノレブチル、 5 — フ エ二ノレペンチル、 6 一フ ヱニルへキシル基等を例示できる。
フ エニル低級アルコキシ基と しては、 ベンジルォキシ、
2 — フ ヱニルエ トキシ、 3 —フ ヱニルプロボキシ、 4 一 フ エニルブ トキシ、 5 — フ ヱニルペンチルォキシ、 6 — フ エ二ルへキシルォキシ基等を例示でき る。
低級アルカ ノ ィルォキシ基と しては、 ァセ トキシ、 プ 口 ピオニルォキシ、 ブチ リ ルォキシ、 パ、レ リ ルォキシ、 ビバロイルォキシ、 へキサノ ィルォキシ、 ヘプタ ノ ィル ォキシ基等を例示できる。
置換基と してチェニル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 ォキソ基又はヒ ドロキシル基を有する こ とのある低級アルキル基と しては、 上記無置換の低級ァ ルキル基に加えて、 2 —チェニルメ チル、 3 —チェニル メ チル、 1 一 （ 2 —チェニル） ェチル、 1 一 （ 3 —チェ ニル） ェチル、 2 — （ 2 —チェニル） ェチル、 2 — （ 3 —チェニル） ェチル、 3 — ( 2 —チェニル） プロ ピル、 4 一 （ 2 —チェニル） ブチル、 5 — ( 2 —チェニル） ぺ ンチル、 6 — ( 2 —チェニル） へキシル、 メ トキシメ チ ル、 エ トキシメ チル、 プロボキシメ チル、 ブ トキシメ チ ル、 ペンチルォキシメ チル、 へキシルォキシメ チル、 1 ーメ トキシェチル、 2 — メ トキシェチル、 3 —メ トキシ プロ ピル、 4 ーメ トキシブチル、 5 —メ トキシペンチル、 6 —メ トキシへキシル、 ヒ ドロキシメ チル、 1 ー ヒ ドロ キシェチル、 2 — ヒ ドロキシ工 ル、 1 ー ヒ ドロキシプ 口 ピル、 2 — ヒ ドロキシプロ ピル、 3 — ヒ ドロキシプロ ピル、 3 — ヒ ドロキシブチル、 4 ー ヒ ドロキシペンチル、 5 — ヒ ドロキシへキシル、 メ チルチオメ チル、 ェチルチ オメ チル、 プロ ピルチオメ チル、 ブチルチオメ チル、 ぺ ンチルチオメ チル、 へキシルチオメ チル、 2 —メ チルチ ォェチル、 3 —メ チルチオプロ ピル、 4 —メ チルチオブ チル、 5 —メ チルチオペンチル、 6 —メ チルチオへキシ ル、 ホルミ ル、 ホル ミ ルメ チル、 ァセチル、 2 —ホル ミ ルェチル、 2 —ォキソプロ ピル、 プロ ピオニル、 3 —ホ ル ミ ルプロ ピル、 3 —ォキソブチル、 2 —ォキソブチル. ブチ リ ル、 4 一ホル ミ ルブチル、 4 —ォキソペンチル、 3 —ォキソペンチル、 2 —ォキソペンチル、 パ、レ リ ル、
5 —ホノレ ミ ルペンチル、 5 —ォキソへキシル、 4 ーォキ ソへキシル、 3 —ォキソへキシル、 2 _ォキソへキシル、 へキサノ ィル基等を例示できる。
置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フ ェニルチオ基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3 個を有する こ とのある フ ヱニル基と しては、 フ ヱニル、 2 — メ チノレフ エニル、 3 —メ チノレフ エニル、 4 一メ チル フ エニル、 4 —ェチノレフ ヱニル、 4 —プロ ピルフ エニル、 4 一ブチルフ エニル、 4 一 t ーブチノレフ エニル、 4 —ぺ ンチノレフ エ二ノレ、 4 一へキシノレフ エニル、 2， 3 — ジメ チルフ エニル、 2 , 4 — ジメ チノレフ エニル、 2， 5 — ジ メ チルフ エニル、 2， 6 — ジメ チルフ エニル、 3， 4 一 ジメ チノレフ エニル、 3 , 5 —ジメ チルフ エニル、 2 —メ トキシフ ヱニル、 3 —メ トキシフ ヱニル、 4 —メ トキシ フ エ二ノレ、 4 —エ トキシフ ヱ二ノレ、 4 —プロポキシフ エ ニル、 4 一ブ トキシフ ヱニル、 4 一ペンチルォキシフ エ ニル、 4 一へキシルォキシフ ヱニル、 2， 3 — ジメ トキ シフ ヱニル、 2， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル、 2， 5 — ジ メ トキシフ エ二ル、 2， 6 — ジメ トキシフ エ二ル、 3，
4 — ジメ トキシフ ヱニル、 3， 5 — ジメ トキシフ エ二ル. 3， 4 , 5 — ト リ メ トキシフ エ二ル、 2 — ク ロ 口 フ エ二 ノレ、 3 — ク ロ 口フ エ二ノレ、 4 一 ク ロ 口 フ エ二ノレ、 4 ーブ ロモフ エ二ノレ、 4 —ョー ドフ エ二ノレ、 4 ーフノレオロ フ ェ ニル、 4 — (フ ヱ二ノレチォ） フ エニル、 3 — (フ ヱニル チォ） フ エニル、 2 — （フ ヱ二ルチオ） フ ヱ ニル基等を 例示でき る。
置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ハロゲン置換低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ 二ノレ基、 ヒ ドロキシノレ基、 フ エ二ノレ低,級ァノレコキシ基、 ア ミ ノ基、 シァノ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 フ エ ニル基及びジ低級アルコキシホスホ リ ル低級アルキル基 から選ばれる基の 1 〜 3 個を有する こ とのある フ エニル 基と しては、 次の各基を例示でき る。
即ち、 フ エ ニル、 2 — メ チノレフ エニル、 3 —メ チノレフ ェニル、 4 ーメ チルフ ヱニル、 4 一ェチルフ エニル、 4 —プロ ピルフ ヱニノレ、 4 ーブチノレフ エニル、 4 一 t ーブ チノレフ ェニル、 4 一ペンチルフ エニル、 4 一へキシノレフ ェニル、 2 —メ トキシフ ヱニル、 3 —メ トキシフ ヱ二ル- 4 —メ トキシフ エ二ル、 4 一エ トキシフ エニル、 4 ープ ロポキシフ ヱニル、 4 —ブ トキシフ ヱニル、 4 一ペンチ ノレォキシフ エ 二ノレ、 4 一 へキシノレォキシフ エ 二ノレ、 2， 3 — ジメ トキシフ ヱニル、 2， 4 — ジメ トキシフ ヱニル. 2 , 5 — ジメ トキシフ エ二ル、 2， 6 — ジメ トキシフ エ ニル、 3， 4 ー ジメ トキシフ エ二ル、 3， 5 — ジメ トキ シフ エ二ル、 2， 3， 4 — ト リ メ トキシフ エ二ル、 2，
3 , 5 — ト リ メ トキシフ エニル、 2， 3 , 6 - ト リ メ ト キシフ エニル、 2， 4， 5 — ト リ メ トキシフ エニル、 2，
4 , 6 — ト リ メ トキシフ ヱニル、 3， 4 , 5 — ト リ メ ト キシフ エニル、 3， 4， 5 — ト リ エ トキシフ エニル、 2 一フルオロ フ ェニル、 3 — フノレオロ フ ェニル、 4 一 フル オロ フ ェニル、 2 — ク ロ 口 フ エニル、 3 — ク ロ 口フ エ二 ル、 4 ー ク ロ ロフ ヱニル、 2 —ブロモフ エニル、 3 —ブ ロモフ エニル、 4 —ブロモフ エニル、 4 _ ョー ドフ エ二 ノレ、 2， 3 — ジク ロ 口フ エ二ノレ、 2， 4 — ジク ロ ロフ エ ニル、 2 —二 ト ロフ ヱニル、 3 —ニ ト ロ フ ヱニル、 4 一 ニ ト ロ フ エニル、 2 — ト リ フルォロメ チルフ ヱニル、 3 一 ト リ フルォロメ チルフ エニル、 4 一 ト リ フ ノレオロメ チ ルフ エ二ノレ、 4 —ペンタ フノレォロェチノレフ ェニノレ、 4 一 ヘプタ フルォロプロ ピルフ ヱニル、 4 ー ノ ナフルォロブ チルフ エニル、 4 一 ゥ ンデカフルォロペンチルフ ヱニル、 4 一 ト リ デカ フノレォ口へキシノレフ エニル、 2 —メ トキシ カルボ二ルフ ヱニル、 3 —メ トキシカルボ二ルフ ヱ二ル- 4 ーメ トキシカルボ二ルフ ヱニル、 4 —エ トキシカルボ 二ルフ ヱニル、 4 一プロポキシカルボ二ルフ ヱニル、 4 一ブ トキシカルボ二ルフ ヱニル、 4 一ペンチルォキシカ ノレボニルフ ェニル、 4 —へキシルォキシカルボニルフ ェ ニル、 2 — ビフ ヱニル、 3 — ビフ エニル、 4 — ビフ エ二 ル、 2 — (ジエ トキシホスホ リ ノレメ チル） フ エニル、 3 一 （ジエ トキシホスホ リ ルメ チル） フ エニル、 4 — (ジ エ トキシホスホ リ ルメ チル） フ エニル、 4 — (ジメ トキ シホスホ リ ルメ チル） フ エニル、 4 一 （ジイ ソプロポキ シホスホ リ ノレメ チル） フ エニル、 3， 5 — ジメ トキシー 4 —エ トキシフ ヱニル、 3， 5 — ジメ トキシ一 4 一プロ ポキシフ ヱニル、 4 一ブ トキシー 3， 5 — ジメ トキシフ ェニル、 3， 5 — ジメ トキシー 4 一ペンチルォキシフ エ ニル、 3， 5 — ジメ トキシー 4 —へキシノレォキシフ エ二 ル、 2， 3 — ビス （ ト リ フ ノレオロメ チル） フ エニル、 2 , 4 一 ビス （ ト リ フルォロメ チル） フ ヱニル、 2， 5 — ビ ス （ ト リ フルォロメ チル） フ ヱニル、 2 , 6 — ビス （ ト リ フルォロメ チル） フ ヱニル、 3， 4 — ビス （ ト リ フル ォロメ チル） フ エニル、 3， 5 — ビス （ ト リ フルォロメ チル） フ エニル、 3 , 5 — ジメ トキシー 4 ー ヒ ドロキシ フ エニル、 3， 5 — ジエ トキシー 4 ー ヒ ドロキシフ エ二 ル、 3， 5 — ジプロポキシ一 4 ー ヒ ドロキシフ エニル、 4 —ペンジノレオキシ一 3， 5 — ジメ トキシフ ヱニル、 4 —ペンジノレオキシ一 3， 5 — ジエ トキシフ エニル、 3， 5 — ジメ トキシ一 4 — ( 2 —フ エニルエ トキシ） フ エ二 ノレ、 4 ーァセ トキシ一 3， 5 — ジメ トキシフ エ二ル、 3， 5 — ジメ トキシー 4 一プロ ピオ二ルォキシフ ヱニル、 2 — ク ロ 口 _ 3， 5 — ジメ トキシフ エ二ノレ、 4 一 ク ロ ロ ー 3 , 5 — ジメ トキシフ エ二ル、 4 ーブロモー 3， 5 — ジ メ トキシフ エ二ル、 3 , 5 — ジメ トキシー 4 ー ョー ドフ ェニル'、 3， 5 — ジク ロ 口 — 4 —メ トキシフ エニル、 3， 5 — ジク ロ ロ ー 4 一エ トキシフ エニル、 2 —ァ ミ ノ フ エ ニル、 3 —ァ ミ ノ フ エニル、 4 一ア ミ ノ フ ヱニル、 2 — シァノ フ エニル、 3 — シァノ フ エニル、 4 一 シァノ フ エ ニル、 4 一 ト リ フノレオロメ トキシフ ヱニル、 3 — ト リ フ ルォロメ トキシフ ヱニル、 2 — ト リ フノレオロメ トキシフ ェニノレ、 4 一ペンタ フノレォロエ トキシフ エ二ノレ、 4 一へ プタ フルォロプロボキシフ ヱニル、 4 ー ノ ナフルォロブ トキシフ ヱニル、 4 一ゥ ンデカフルォロペンチルォキシ フ エニル、 4 - ト リ デカ フルォ口へキシルォキシフ エ二 ル、 3， 5 — ビス （ ト リ フルォロメ トキシ） フ エニル、 3， 4 , 5 — ト リ ス （ ト リ フルォロメ トキシ） フ ヱニル 基等を例示できる。
置換基と してフ エ二ルチオ基を有する こ とのある フ エ ニル基と しては、 フ エニル、 4 一 （フ ヱ二ルチオ） フ エ ニル、 3 — (フ ヱ二ルチオ） フ ヱニル、 2 — (フ ヱニル チォ） フ ニ二ル基等を例示でき る。
置換基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン置換低級ァ ルキル基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3個を 有するベンゾィル基と しては、 2 — ク ロ 口べンゾィル、 3 — ク ロ 口べンゾィル、 4 一 ク ロ 口べンゾィル、 2 — フ ルォロベンゾィル、 2 —ブロモベンゾィル、 2 — ョー ド ベンゾィノレ、 2， 4 — ジク ロロべンゾィノレ、 3 , 4 — ジ ク ロ 口べンゾィノレ、 2， 5 — ジク ロ ロべンゾィノレ、 2， 6 — ジク ロ ロべンゾィノレ、 2 _ ト リ フノレオロメ チノレベン ゾィル、 3 — ト リ フルォロメ チルベンゾィル、 4 一 ト リ フルォロメ チルベンゾィル、 3， 5 — ビス （ ト リ フルォ ロメ チル） ベンゾィル、 3 , 4， 5 — ト リ ス （ ト リ フノレ ォロメ チル） ベンゾィル、 2 —メ トキシベンゾィル、 3 —メ トキシベンゾィル、 4 ーメ トキシベンゾィル、 2， 3 — ジメ トキシベンゾィル、 2， 4 ー ジメ トキシベンゾ ィル、 3， 5 — ジメ トキシベンゾィル、 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾィノレ、 2 —エ トキシベンゾィノレ、 2 — プロポキシベンゾィル、 2 —ブ トキシベンゾィル、 2 — ペンチルォキシベンゾィル、 2 —へキシルォキシベンゾ ィル基等を例示でき る。
上記一般式 （ 1 ) で表わされる本発明の ピラ ゾ口 〔 1： 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体は、 強い鎮痛作用を有 してお り、 鎮痛剤と して例えば術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 癌性 疼痛、 慢性疼痛、 神経因性疼痛等の痛みの症状緩和に有 用である。 しかも該誘導体は、 従来の鎮痛剤にありがち な副作用もな く、 幻覚や錯乱等をもたら したり、 耽溺性 や習慣性を起こ したりする虞もない。
上記鎮痛剤と して好ま しい本発明ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン誘導体は、 特に前記一般式 （ 1 ) 中、 Q がカルボニル基で、 nが 0である化合物、 Qがカルボ二 ル基で、 nが 1 であり且つ R 1 が低級アルキル基又はフ ェニル基、 R 2 が置換基と して低級アルコキシ基及びハ ロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基の 1 〜 3個を 有するフヱニル基、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 がそれぞ れ水素原子及び Aが単結合を示す化合物、 並びに Qがス ルホニル基で nが 0であ り且つ R 1 が低級アルキル基、 R 2 がハロゲン原子の 1 〜 3個を有することのあるフヱ ニル基、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 がそれぞれ水素原子 及び Aが単結合を示す化合物から選ばれる。
之等好ま しいピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン誘導 体の内でも特に以下のものはよ り好適である。
( 1 ) R 1 が置換基と して低級アルキルチオ基を有する ことのある低級アルキル基又は置換基と してフエニルチ ォ基を有する こ とのあるフエニル基で、 R 2 が置換基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びハロゲン置換 低級アルキル基から選ばれる基の 1 〜 3個を有するフエ ニル基で、 R 3 が水素原子又はフヱニル基で、 R 4 が水 素原子、 ノ、ロゲン原子又はフヱニル基で、 R 5 が水素原 子で、 R 6 が水素原子又は置換基と してハロゲン置換低 級アルキル基を有するベンゾィル基で、 Qがカルボニル 基で、 Aが単結合である化合物、
( 2 ) R 3 、 R 4 及び R 6 がそれぞれ水素原子で、 nが 0であって、 R 1 が n —ブチル基で且つ R 2 が低級アル コキシ基の 2〜 3個を有するフヱニル基又はハロゲン置 換低級アルキル基の 1〜 2個を有するフ ェニル基である か、 或は R 1 がフヱニル基で且つ R 2 が低級アルコキシ 基の 3個を有するフニニル基である化合物、 及び
( 3 ) R 2 が 2， 4 ージメ トキシフヱニル基、 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフエ二ル基、 2 — ト リ フルォロメチル フエニル基又は 2， 5 — ビス （ ト リ フルォロメチル） フ ェニル基である化合物。
最も好ま しい本発明ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン誘導体の具体例と しては、 5 — n —ブチル— 7 — ( 3, 4, 5 — ト リ メ トキシベンゾイノレア ミ ノ ） ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジン及び 5 — n —ブチノレー 7 — （ 2 — ト リ フルォロメ チルベンゾィルァ ミ ノ ） ピラゾ口 〔 1， 5 PGT/JP95/01104
16
一 a 〕 ピリ ミ ジンを例示できる。 上記一般式 （ 1 ) で表わされる本発明誘導体は、 各種 の方法によ り製造できる。 その具体例を以下に反応工程 式を挙げて説明する。
〔反応工程式一 1〕
0H
0 R5 0 HN-N 縮合反応
ji I II + AsA >
RlaACH - COZ H2 N T R3
R4a
Figure imgf000018_0001
(2) (3) R4a
(4)
ハロゲンィ匕
Figure imgf000018_0002
R4a R4a
(5) (6)
Y-Q-A-R2 HN (NH) n-Q-A-R2
(7) R5
R4a
(1 a) 〔式中、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 n、 Q及び Aは前記に同 じ, R は水素原子、 置換基と してチェニル基、 低級アルコ キシ基又は低級アルキルチオ基を有するこ とのある低級 アルキル基、 シク ロアルキル基、 チェニル基、 フ リル基、 低級アルケニル基又は置換基と して低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 フエ二ルチオ基及びハロゲン原子から 選ばれる基の 1〜 3個を有するこ とのあるフエ二ル基を 示し、 また R l aは R 5 と互いに結合して低級アルキレン 基を形成してもよ く、 R 4 aは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ エニル低級アルキル基 又は置換基と してフ ェニルチオ基を有するこ とのあるフ ェニル基を、 X及び Yはそれぞれハロゲン原子を、 Zは 低級アルキル基を、 それぞれ示す。 〕
上記反応工程式一 1 において、 化合物 （ 2 ) と化合物 ( 3 ) との縮合反応は、 適当な不活性溶媒中、 室温〜溶 媒の沸点範囲の温度条件下で実施される。 こ こで用いら れる不活性溶媒と しては、 酢酸、 エタノール、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ T H F ) 等 を例示できる。 化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) との使用割 合は、 一般にほぼ等モル量程度とするのがよ く、 反応は 約 2〜 5時間を要して完了 し、 かく して所望の化合物
( 4 ) を収得できる。
上記に引続く化合物 （ 4 ) のハロゲン化反応は、 適当 な脱酸剤、 例えば N， N—ジメ チルァニリ ン、 N, N— ジェチルァニリ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の存在下に、 適 当なハロゲン化剤、 例えばォキシ塩化リ ン、 ォキシ臭化 リ ン等を用いて実施される。 上記ハロゲン化剤は溶媒を も兼ねるので、 該反応には特に溶媒を用いる必要はない が、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の他の不活 性溶媒を用いるこ ともできる。 上記脱酸剤の使用量は、 通常化合物 （ 4 ) に対して 1 〜 1 0倍量程度とするのが よ く、 反応は室温〜 1 5 0 °C程度の温度条件下に約 0. 5〜 1 2時間を要して実施される。
上記反応により得られるハロゲン化物 （ 5 ) は、 これ をア ンモニア水又はヒ ドラジンで処理することによ り化 合物 （ 6 ) に変換できる。 この処理は、 特に溶媒を必要 とせず、 通常化合物 （ 5 ) を過剰量のア ンモニア水と共 に約 1 0 0〜 1 5 0 °Cで 1 〜 1 2時間程度加熱するか、 又は、 化合物 （ 5 ) を過剰量のヒ ドラジンと共に約 0 °C 〜室温下で 5〜 3 0時間程度処理するこ とによ り実施で さる。
かく して得られる化合物 （ 6 ) は、 次いでこれを酸ハ ロゲン化物 （ 7 ) と反応させる ことによ り、 本発明化合 物 （ 1 ) に変換できる。 この反応は、 適当な溶媒中、 脱 酸剤の存在下に実施できる。 ここで溶媒と しては例えば ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン、 石油エーテル等の芳香 族乃至脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジメ トキ シェタ ン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン （ T H F ) 、 1， 4 - ジ ォキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、 アセ ト ン、 ェチ ルメ チルケ ト ン、 ァセ トフ エノ ン等のケ ト ン類、 ジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2 —ジク ロ ロェタ ン等のハロゲン化炭化水素等を例示できる。 また 脱酸剤と しては、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N—ジェチル ァニリ ン、 N—メ チルモルホ リ ン、 ピリ ジン、 4 ーメ チ ルア ミ ノ ピリ ジン等の第 3級ア ミ ン類を好ま し く例示で さ O ο 上記反応における化合物 （ 6 ) に対する酸ハロゲン化 物 （ 7 ) 及び脱酸剤の使用量は、 特に限定的ではないが- 通常酸ハロゲン化物は等モル量程度、 脱酸剤は等モル量 〜過剰モル量程度とするのがよ く、 反応は室温〜溶媒の 還流温度の条件下に約 0. 5〜 2 0時間程度で終了する ( 尚、 上記化合物 （ 6 ) のうち、 nが 0である化合物
( 6 ' ) は、 下記反応工程式— 1 ' に記載の方法によつ ても製造することができ 。
〔反応工程式一 1' 〕
Figure imgf000021_0001
(2' ) (3) R4a
(6' ) 〔式中、 R l a、 R 3 、 R "及び R 5 は前記に同 じ。 〕 上記において、 二 ト リル誘導体 （ 2 ' ) と化合物 （ 3 ) との縮合反応は、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 酢酸、 エタノール等の不活性溶媒中、 室温〜還流温度の条件下 にて 2〜 1 0時間程度を要して行なわれる。 尚、 両化合 物の使用割合は、 ほぼ当モル量程度とするのが一般的で め な o
〔反応工程式一 2〕
OH
Figure imgf000022_0001
R4b
(8) (9) (10)
OH OH
加水分解
Figure imgf000022_0002
R4b R4b
(11) (12) 一 H
Figure imgf000022_0003
R4b R4b R4b (13) (14) (15)
Figure imgf000023_0001
R4b R4b
(16) (1 b)
〔式中、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 X、 Y、 A、 Q、 Z及び n は前記に同じ。 Ψは保護されたォキソ基を有する低級ァ ルキル基を、 Φはォキソ基を有する低級アルキル基を、 ∑はァシルォキシ基を有する低級アルキル基を、 Ωは ト リ低級アルキルシ リルォキシ基を有する低級アルキル基 を、 R l bはヒ ドロキシ低級アルキル基を、 R 4bは水素原 子、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基又は置換 基と してフエ二ルチオ基を有することのあるフヱニル基 を、 それぞれ示す。 〕
上記反応工程式一 2 における化合物 （ 8 ) と化合物 ( 9 ) との縮合反応は、 前記反応工程式一 1 における化 合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) との反応と同様にして実施で さ る。
尚、 化合物 （ 8 ) において、 Ψで定義される保護され たォキソ基を有する低級アルキル基と しては、 例えばジ 午ノレアセ タ.一ル、 メ チルェチノレアセ タ ーノレ、 ジェチノレ ァセ タ ーノレ、 ジプロ ピノレアセタ ーノレ、 ジブチノレアセ タ ー ノレ、 ジペ ンチノレァセ タ ーノレ、 ジへキシノレァセ タ ーノレ等の ジ低級アルキルァセタールの残基を、 保護されたォキソ 基と して有する低級アルキル基や、 エチレンァセタール、 ト リ メチレンァセタール、 テ トラメチレンァセタール等 の環状ァセタールの残基を、 同保護されたォキソ基と し て有する低級アルキル基を例示するこ とができる。
次に、 上記反応工程式— 2 に従う化合物 （ 1 0 ) の加 水分解反応は、 酢酸、 プロ ピオン酸、 p — トルエンスル ホン酸等の有機酸を用いて実施できる。 上記有機酸の内 で、 酢酸、 プロ ピオン酸等のカルボン酸は溶媒をも兼ね るので、 之等を用いる場合は特に他の溶媒を用いる必要 はないが、 之等を用いる場合でも、 他の有機酸を用いる 場合と同様に、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の他の適当な不活性溶媒を用いることができる。 反応は 室温〜溶媒の還流温度付近にて、 1 0 〜 8 0時間程度を 要レて実施でき、 かく して化合物 （ 1 1 ) を収得できる c 尚、 上記化合物 （ 1 1 ) において、 Φで定義されるォ キソ基を有する低級アルキル基と しては、 対応する Ψで 定義される 「保護されたォキソ基を有する低級アルキル 基」 の有する保護基を脱離させたもの、 例えばホルミ ル- ホル ミ ノレメ チノレ、 ァセチル、 2 — ホノレ ミ ノレエチル、 2 — ォキソプロ ピル、 プロ ピオニル、 3 —ホルミ ルプロ ピル、 3 —ォキソブチル、 2 —才キソブチル、 プチ リ ル、 4 一 ホルミ ルブチル、 4 一ォキソペンチル、 3 —ォキソペン チル、 2 —ォキソペンチル、 ノくレ リル、 5 _ホルミルべ ンチル、 5 —ォキソへキシル、 4 —ォキソへキシル、 3 ーォキソへキシル、 2 —ォキソへキシル、 へキサノ ィル 基等を例示するこ とができる。
上記に引続く化合物 （ 1 1 ) の還元反応は、 不活性溶 媒中、 適当な還元剤を用いて実施できる。 還元剤と して は、 例えば水素化硼素ナ ト リ ウム、 水素化硼素カ リ ウム、 水素化硼素リ チウム、 水素化シァノ硼素ナ ト リ ウム、 水 素化 ト リエチル硼素ナ ト リ ゥム等の水素化硼素化合物や、 水素化リ チウムアルミニウム、 水素化 ト リ ブ トキシアル ミ ノ リ チウム等の リ チウムアルミ ニウム水素化物等を例 示することができる。 また、 不活性溶媒と しては、 還元 剤と して水素化硼素化合物を用いる場合は、 メタノ ール、 エタノ ール等のアルコール系溶媒ゃ該アルコール系溶媒 とジク ロロメ タ ン、 ジェチルエーテル等との混合溶媒を 使用するのが好ま しく、 還元剤と してリ チウムアルミ二 ゥム水素化物を用いる場合は、 ジェチルエーテル、
T H F等のエーテル類を用いるのが好ま しい。 上記還元 剤の使用量は、 化合物 （ 1 1 ) に対して少な く とも等モ ル量程度とするのがよい。 反応は、 0 °C〜室温付近の温 度下に約 3 0分〜 3時間程度を要して行ない得る。
かく して得られる化合物 （ 1 2 ) のァシル化反応は、 無溶媒又はピリ ジン、 ルチジン、 N, N—ジメチルホル ムア ミ ド （ D M F ) 、 N， N—ジメチルァセ トア ミ ド
( D MA) 等の不活性溶媒中、 ァシル化剤を用いて実施 できる。 ァシル化剤と しては、 例えば無水酢酸、 無水プ ロ ピオン酸、 無水酪酸、 無水吉草酸、 無水へキサン酸、 無水ヘプタ ン酸等の酸無水物を使用できる。 之等は通常 化合物 （ 1 2 ) に対して 1 〜 1 0倍当量で利用できる。 反応条件は、 化合物 （ 1 2 ) の 7位のヒ ドロキシル基が ァシル化されないように、 0 °C〜室温付近の温度及び約 3 0分〜 2時間程度の時間から適宜選択するのが好ま し い。
上記で得られる化合物 （ 1 3 ) のハロゲン化反応は、 反応工程式一 1 における化合物 （ 4 ) のハロゲン化反応 と同様にして実施することができる。
また、 得られる化合物 （ 1 4 ) の化合物 （ 1 5 ) への 変換反応も、 反応工程式 - 1 における化合物 （ 5 ) の化 合物 （ 6 ) への変換反応と同様の条件下に実施できる。 尚、 上記反応により、 化合物 （ 1 4 ) において∑で定義 されるァシルォキシ基を有する低級アルキル基は、 加水 分解されてヒ ドロキシ低級アルキル基に変換される。
上記で得られる化合物 （ 1 5 ) のシリル化反応は、 例 えば T H F、 ジク ロロメ タ ン等の適当な不活性溶媒中、 脱酸剤の存在下に、 ハロゲン化 ト リアルキルシラ ンを用 いて実施できる。 脱酸剤と しては、 例えば炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウム、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N—ジメチ ルァ ミ ノ ピリ ジン等を例示できる。 またハロゲン化 ト リ アルキルシラ ンと しては、 例えば塩化 ト リ メ チルシラ ン、 塩化 ト リェチルシラ ン、 塩化 ト リ プロ ビルシラ ン、 塩化 ト リ プチルシラ ン、 塩化プチルジェチルシラ ン等を例示 できる。 之等は一般に化合物 （ 1 5 ) に対して約等モル 量〜過剰モル量用いるこ とができ、 反応は室温付近の温 度条件下に 5〜 3 0時間程度で完結する。
最後に、 上記で得られる化合物 （ 1 6 ) を酸ハロゲン 化物 （ 7 ) と反応させることによ り、 所望の本発明化合 物 （ l b ) を収得できる。 該反応も、 反応工程式一 1 に おける酸ハロゲン化物 （ 7 ) を用いた反応と同様にして 行ない得る。 尚、 化合物 （ 1 6 ) の 5位の置換基 Ωは、 この反応中及びその後の加水分解処理により、 対応する R l b基 （ヒ ドロキシ低級アルキル基） に容易に変換でき る o 〔反応工程式一 3〕
Figure imgf000028_0001
R4a R4a
(20) (1 c)
〔式中、 R 2 、 R 3 、 R "、 R 5 、 X、 Y、 Z、 Q、 A、 n及び Ψは前記に同じ。 R まォキソ基を有する低級ァ ルキル基を示す。 〕
上記反応工程式一 3 において、 化合物 （ 1 7 ) とニ ト リル誘導体 （ 1 8 ) との反応は、 D M F、 D M A, ジメ チルスルホキシ ド （ D M S O ) 等の不活性溶媒中、 水素 化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム等の塩基の存在下に実施 できる。 上記.二 ト リル誘導体 （ 1 8 ) 及び塩基の使用量 は、 通常化合物 （ 1 7 ) に対してそれぞれ 1 〜過剰当量 とされるのがよ く、 反応は 0 °C〜室温付近の温度条件下 に 2〜 1 0時間を要して行なわれる。
次に、 化合物 （ 2〃 ） と化合物 （ 3 ) との縮合反応は、 反応工程式一 1 ' における反応と同様にして実施できる c また、 化合物 （ 1 9 ) の加水分解反応は、 反応工程式 一 2 における同反応と同様にして実施できる。
更に、 化合物 （ 2 0 ) と化合物 （ 7 ) との反応は、 反 応工程式一 1 におけるそれと同様にして実施できる。
〔反応工程式一 4〕
ハロゲン化
R2 -A-Q-OH > R2 -A-Q-Y
(21) (7)
〔式中、 R 2 、 A、 Q及び Yは前記に同じ。 〕
上記反応工程式— 4 に示すように、 前記反応工程式一 1、 一 2及び一 3 において用いられる酸ハロゲン化物
( 7 ) は、 化合物 （ 2 1 ) をハロゲン化するこ とによ り 得るこ とができる。 該ハロゲン化反応は、 通常よ く行な われている方法に従う こ とができ、 その例と しては、 例 えば化合物 （ 2 1 ) を無溶媒又はク ロ口ホルム、 ジェチ ルエーテル等の不活性溶媒中で、 塩化チォニル、 臭化チ ォニル等のハロゲン化剤と反応させる方法を例示できる, この方法において、 ハロゲン化剤は過剰量用いられるの が一般的であり、 反応は通常室温〜 1 5 0 °C程度の温度 下に約 0. 5 〜 5時間を要して行ない得る。 〔反応工程式一 5〕
Figure imgf000030_0001
R4c
(I d) r
(1 e)
〔式中、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 A及び nは前記に同じ。 R l dは、 水素原子、 置換基と して低級アルコキシ基又は 低級アルキルチオ基を有するこ とのある低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 チェニル基、 フ リル基又は置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フヱニルチオ 基及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3個を有する ことのあるフエ二ル基を示し、 また R l dと R 5 とは互い に結合して低級アルキレン基を形成してもよ く、 R 4 eは ハロゲン原子を示す。 〕 反応工程式一 5 に示す化合物 （ 1 d ) のハロゲン化反 応は、 ベンゼン、 四塩化炭素、 ク ロ口ホルム等の不活性 溶媒中、 N—ブロモコハク酸イ ミ ド （ N B S：) 、 N— ク ロロコハク酸.ィ ミ ド （ N C S ) 等のハロゲン化剤を用い て実施できる。 ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （ 1 d ) に対して 1 当量〜少過剰量とするのが一般的であり、 反 応は室温〜溶媒の還流温度程度の温度条件下に、 約
0. 5〜 5時間を要して行ない得る。
〔反応工程式一 6〕
Figure imgf000031_0001
R4 R4
(I f) (1 )
〔式中、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び Yは前記に同じ。 R l eは、 水素原子、 置換基と してチェニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基又はォキソ基を有するこ とのある低 級アルキル基、 シク ロアルキル基、 チェニル基、 フ リル 基、 低級アルケニル基又は置換基と して低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 フ X二ルチオ基及びハロゲン原子か ら選ばれる基の 1 〜 3個を有することのあるフ エニル基 を示し、 また R l eと R 5 とは互いに結合して低級アルキ レン基を形成してもよ く、 R 2 aはナフチル基、 シク ロア ルキル基、 フ リ ル基、 チェニル基、 ハロゲン原子で置換 されることのある ピリ ジル基、 ハロゲン原子で置換され ることのあるフエノキシ基又は置換基と して低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ハ ロゲン置換低級アルキル基、 ハロゲン置換低級アルコキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 フヱニル低級アル コキシ基、 シァノ基、 低級アルカノィルォキシ基、 フエ ニル基及びジ低級アルコキシホスホリル低級アルキル基 から選ばれる基の 1 〜 3個を有することのあるフエニル 基を、 R 6 aはフエニル低級アルキル基又は置換基と して 低級アルコキシ基、 ハロゲン置換低級アルキル基及びハ ロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3個を有するベンゾィ ル基を示す。 〕
反応工程式一 6 において、 化合物 （ 1 g ) は、 化合物 ( 1 f ) を不活性溶媒中、 塩基の存在下に化合物 （ 2 2 ) と反応させることにより得るこ とができる。 こ こで、 R 6 aがフエニル低級アルキル基の場合は、 上記不活性溶 媒と しては、 D M F、 D M A . D M S O等を、 また塩基 と しては、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム等を例示 できる。 一方、 R "が置換基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原子から選ば れる基の 1 〜 3個を有するベンゾィル基の場合は、 上記 不活性溶媒と しては、 ク ロ口ホルム、 ジク ロロメ タ ン等 を、 塩基と しては、 ト リェチルァ ミ ン、 N， N —ジメ チ ルァニリ ン等をそれぞれ例示できる。 化合物 （ 2 2 ) の 使用量は、 1 〜少過剰当量とするのが一般的で、 また塩 基の使用量は、 1 〜過剰当量とするのが好ま しい。 反応 は 0 °C〜室温程度の温度条件下に、 3〜 3 0時間を要し て行なわれる。
〔反応工程式一 7〕
Figure imgf000033_0001
(5) (24)
Figure imgf000033_0002
R4a
(lh)
〔式中、 R l a、 R 2 、 R 3 、 R 48 、 R 5 、 X、 Y、 Q 及び Aは前記に同じ。 R 6 bは低級アルキル基又はフエ二 ル低級アルキル基を示す。 〕
反応工程式一 7 における化合物 （ 5 ) と化合物 （ 2 3 ) との反応は、 メ タノール、 エタノ ール等の不活性溶媒中、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等 C P95/01104
32
の脱酸剤の存在下に、 還流温度程度の温度条件で 1 〜 5 時間程度を要して実施される。
得られる化合物 （ 2 4 ) と化合物 （ 7 ) との反応は、 反応工程式一 1 に示した対応する反応と同様にして行な う ことができ、 かく して化合物 （ 1 h ) を収得できる。
〔反応工程式一 8〕 2b
Figure imgf000034_0001
R a R a R a
(25) (1 i) (1 j)
〔式中、 R l e、 R 3 、 R 4\ R 5 及び Yは前記に同じ。 R 2 bは置換基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及 びハロゲン置換低級アルキル基から選ばれる基の 1 〜 3 個を有するフ エニル基を、 R 6 eは置換基と して低級アル コキシ基、 ハロゲン置換低級アルキル基及びハロゲン原 子から選ばれる基の 1 〜 3個を有するベンゾィル基を示 す。 〕
反応工程式一 8 において、 化合物 （ 2 5 ) と化合物 ( 2 6 ) との反応は、 反応工程式一 1 に示した化合物 ( 6 ) と化合物 （ 7 ) との反応と同様に して実施できる, この際、 主生成物 （ 1 i ) と共に、 副生成物 （ 1 j ) が 得られる。
本発明化合物は、 医薬的に許容される酸付加塩とする ことができ、 之等の塩も本発明化合物に包含される。 上 記酸付加塩を形成させ得る酸と しては、 例えば塩酸、 臭 化水素酸、 硫酸等の無機酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレ イ ン酸、 酒石酸、 クェン酸等の有機酸を例示でき、 この 酸付加塩の形成反応は常法に従う ことができる。
上記それぞれの工程によ り得られる 目的化合物は、 通 常の分離、 精製手段によ り容易に単離するこ とができる c 該単離手段と しては、 一般に慣用される各種の手段のい ずれをも採用する こ とができ、 その例と しては、 例えば、 吸着ク ロマ トグラフ ィ ー、 プレハ。ラティ ブ薄層ク ロマ ト グラフィ ー、 再結晶、 溶媒抽出等を例示できる。
尚、 本発明の一般式 （ 1 ) で表わされる化合物中、 A がァルケ二レ ン基である化合物及び R 1 が低級アルケニ ル基である化合物の一部は、 シス、 トラ ンス異性体構造 をとることができ、 本発明は当然に之等の両者を包含す る。
また、 本発明の一般式 （ 1 ) で表わされる化合物中の 一部の化合物は、 炭素原子を不斉中心と した光学異性体 が存在し、 本発明はかかる光学活性体及びラセ ミ体の両 者を包含する。
本発明化合物は、 通常適当な無毒性製剤担体を用いて 一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用され、 本発明 はかかる医薬製剤組成物、 殊に鎮痛剤をも提供する もの であ 。
本発明医薬製剤に利用される上記製剤担体と しては、 製剤の使用形態に応じて、 通常使用される充填剤、 増量 剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の 希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、 これらは得られる製 剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態と しては、 各種の形態が 治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとしては 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 軟膏剤等が 挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、 上記製剤担体と し て例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウ ム、 カオ リ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸、 リ ン酸カ リ ウ ム等の賦形剤、 水、 エタ ノ ール、 プロパノール、 単シロップ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 力ノレボキシメ チルセルロ ース、 ヒ ドロキ シプロ ピルセノレロ ース、 メ チノレセノレロ ース、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ウム、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 低 置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム等の崩壊剤、 ポ リオ キシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル類、 ラウ リル硫 酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸モノ グリ セ リ ド等の界面活 性剤、 白糖、 ステアリ ン、 カカオバター、 水素添加油等 の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラウ リル硫酸 ナ ト リ ウム等の吸収促進剤、 グリ セリ ン、 デンプン等の 保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コ ロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸 塩、 ホウ酸末、 ポ リエチレングリ コール等の滑沢剤等を 使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した 錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィ ルムコーティ ング錠あるいは二重錠、 多層錠とすること ができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体と して例 えばブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油. カオリ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 トラガ ン ト末、 ゼラチン、 エタノ ール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン カ ンテン等の崩壊剤等を使用できる。 坐剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体と して例 えばポ リ エチ レ ングリ コール、 カカオ脂、 高級アルコ ー ル、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グ リセライ ド等を使用できる。
カプセル剤は、 常法に従い通常本発明の有効成分化合 物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラ チンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調整される。
液剤、 乳剤、 懸濁剤等の注射剤と して調製される場合、 之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ま しく、 之 等の形態に成形するに際しては、 希釈剤と して例えば水， ェチノレアノレコ ーノレ、 マ ク ロ ゴーノレ、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 エ トキシ化イ ソステア リルアルコ ール、 ポ リオキシ ィ匕ィ ソステア リノレアルコール、 ポ リオキシエチレンソル ビタ ン脂肪酸エステル類等を使用できる。 尚、 この場合 等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、 ブ ドウ糖あ るいはグリ セ リ ンを本発明薬剤中に含有させてもよ く、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加して もよい。
更に、 本発明薬剤中には、 必要に応じて着色剤、 保存 剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を含有させる こと もできる。
ペース ト、 ク リ ーム、 ゲル等の軟膏剤の形態に成形す るに際しては、 希釈剤と して例えば白色ワセ リ ン、 パラ フィ ン、 グリ セ リ ン、 セルロース誘導体、 ポ リ エチ レ ン グリ コール、 シリ コ ン、 ベン トナイ ト等を使用できる。
本発明薬剤中に含有されるべき一般式 （ 1 ) で表わさ れる本発明有効成分化合物の量は、 特に限定されず広範 囲よ り適宜選択されるが、 通常医薬製剤中に約 1 〜 7 0 重量％程度含有される ものとするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな く、 各種製剤 形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に 応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、 注射剤は 単独で又はブ ドウ糖、 ア ミ ノ酸等の通常の補液と混合し て静脈内投与され、 更に必要に応じ単独で筋肉内、 皮内、 皮下も しく は腹腔内投与され、 坐剤は直腸内投与される c 上記医薬製剤の投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性 別その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 1 k g当 り約 0 . 5 ~ 2 0 m g程度とするのがよ く、 該製 剤は 1 日に 1 〜 4回に分けて投与するこ とができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明化合 物の製造のための原料化合物の製造例を参考例と して挙 げ、 次いで本発明化合物の製造例を実施例と して挙げる < 参考例 1
7 —ア ミ ノ ー 5 — n —プチノレピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジンの製造
工程 （ 1 )
3 —ア ミ ノ ビラゾール 1 0 0 g と 3 —ォキソヘプタ ン 酸メ チルエステル 1 9 0 g の トノレェン 1 2 0 m 1 溶液を
1 0 0 °Cで 3時間加熱還流した。 冷後、 トルエ ンを減圧 留去し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出 した結晶 を濾取し、 ジェチルエーテル及びァセ トニ ト リルで順次 洗浄して、 5 — n —ブチノレー 7 — ヒ ドロキシピラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ンの無色結晶 1 8 4 gを得た。 工程 （ 2 )
上記工程 （ 1 ) で得られた結晶 4 0 gの トルエン
4 0 0 m 1 懸濁液に、 ォキシ塩化リ ン 8 0 m 1 及び ト リ ェチルア ミ ン 4 4 m 1 を加え、 4時間加熱還流した。 反 応終了後、 減圧濃縮し、 残渣を氷水中に注ぎ、 混合物を 酢酸ナ ト リ ウムで中和し、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層 を集めた。 これを飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リ カゲ ノレカラムク ロマ トグラフ ィ ー （溶出液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 9 ) で精製して、 5 — n —ブチル— 7 一 ク ロ ロ ビラ ゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの淡黄色油 状物 4 1 gを得た。
工程 （ 3 )
上記工程 （ 2 ) で得られた化合物 2 1 g と 2 5 %ア ン モニァ水 1 0 0 m l とをステン レス密閉管中に封入 し、 1 1 0 °Cで 1 2時間加熱した。 冷後、 析出 した結晶を濾 取し、 水洗後、 ク ロ 口ホルム一 n—へキサンよ り再結晶 して、 7 —ア ミ ノ ー 5 — n —ブチノレピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンの無色結晶 1 8. 4 g (融点 ： 1 2 4〜 1 2 6 °C ) を得た。
上記と同様に して、 下記各化合物を製造した。
(1) 7 —ア ミ ノ ー 5 —ェチルピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 7 5〜 1 7 7 ° ( 、 再結晶溶媒 ： 酢酸 ェチルー n —へキサン）
(2) 7 —ア ミ ノ ー 5 — n —プロ ピルピラ ゾ口 〔 1， 5 — a〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 3 8〜 1 4 0 ° (：、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチノレー n —へキサン）
(3) 7 -ァ ミ ノ 一 5 - シク ロプロ ピルピラゾ口 〔 1， 5 一 a 〕 ピリ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 6〜 2 0 9 ° ( 、 再結晶溶 媒 ： ク ロ 口ホルム— n —へキサン）
(4) 7 —ァ ミ ノ 一 5 — n —ペンチノレピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 2 5〜 1 2 6 ° (：、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチルー n —へキサン）
(5) 7 —ア ミ ノ ー 5 —フ エ二ルビラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン （融点 ： 2 0 7〜 2 0 9 °C、 再結晶溶媒 ： 酢 酸ェチルー n —へキサン）
(6) 7 —ァ ミ ノ 一 5 — （ 4 -メ トキシフ エ二ル） ピラ ゾ 口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン （融点 ： 1 9 4〜 1 9 6 °C, 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール一 n —へキサン）
(7) 7 —ァ ミ ノ — 5 — （ 2 —チェニル） ピラ ゾ口 〔 1，
5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 2 7〜 2 2 9 °C、 再結晶 溶媒 ： エタ ノ ール一 n —へキサン）
(8) 7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 3 —チェニル） ピラ ゾ口 〔 1 ,
5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 3〜 2 0 5 °C、 再結晶 溶媒 ： エタ ノ ール一 n —へキサン）
(9) 7 —ァ ミ ノ 一 5 —メ チルピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 2 0〜 2 2 2 ° (：、 再結晶溶媒 ： ク ロ ロホノレム一 n —へキサン）
(10) 7 —ァ ミ ノ — β — n —ブチルー 2 — メ チルピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 7 6〜 1 7 8 °C、 再結晶溶媒 ： ク ロ 口ホルム一 n —へキサン）
(11) 7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 2， 4 ー ジメ チルフ エニル） ピ ラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 6 8〜
1 7 0 °C. 再結晶溶媒 ： ク ロ 口ホルム一 n —へキサン） 9
41
(12) 7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 3， 5 — ジメ チルフ エニル） ピ ラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 8 0〜
1 8 2 °C 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール— n —へキサン）
(13) 7 —ア ミ ノ ー 5 — ( 2 —メ トキシフ エ二ル） ピラ ゾ 口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 1 〜 2 0 3。C、 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール— n —へキサン）
( 14) 7 —ァ ミ ノ 一 5 — ( 3 —メ トキシフ エ二ル） ピラ ゾ 口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン （融点 ： 1 9 5〜 1 9 7。 (：、 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール一 n —へキサン）
(15 )7 -ア ミ ノ ー 5 — ( 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフ エ ニル） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン （融点 ：
1 9 8 〜 2 0 0 °C、 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール— n —へキ サン）
(16) 7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 2 — ク ロ 口フ エニル） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 8〜 2 1 0 °C、 再結晶溶媒 ： ク ロ 口ホルム— n —へキサン）
(17) 7 —ァ ミ ノ 一 5 — ( 2 —フ リ ル） ピラゾ口 〔 1， 5 一 a 〕 ピリ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 4 〜 2 0 6 ° (：、 再結晶溶 媒 ： エタ ノ ール— n —へキサン）
(18) 7 — ァ ミ ノ 一 5 — （ 3 — フ リ ノレ） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 8 ~ 2 1 0 ° (：、 再結晶溶 媒 ： エタ ノ ーノレー n —へキサン） (19) 7 一ア ミ ノ ー 5 — ( 2 —チェニルメ チル） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 8 8〜 1 9 0 °C、 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール一 n—へキサン）
(20) 7 一ア ミ ノ ー 5 — （ 3， 5 — ジメ トキシフ エ二ル） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 7〜 2 0 9 °C、 再結晶溶媒 ： エタ ノ ール一 n —へキサン） 更に、 上記と同様に して下記各化合物を製造した。
(21) 7 ーァ ミ ノ — 5 — ( 3 —ブテニル） ピラ ゾ口 〔 1， 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(22) 7 一ア ミ ノ ー 5 —エ トキシメ チルピラゾロ 〔 1， 5 一 a 〕 ピリ ミ ジン
(23) 7 一ア ミ ノ ー 5 — ( 2 —メ チルフ エニル） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(24) 7 一ア ミ ノ ー 5 — ( 3 —メ チルフ エニル） ピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(25) 7 ーァ ミ ノ — 5 — （ 4 ーメ チルフ ヱニル） ピラゾ口
〔 1， 5 _ a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(26) 7 —ァ ミ ノ — 5 — ( 3 ク ロ 口フ エ二ノレ） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(27) 7 一ア ミ ノ ー 5 - （ 4 ク ロ 口フ エ二ノレ） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン
(28) 7 一ア ミ ノ ビラ ゾロ 〔 1 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ン (29)7 —ア ミ ノ ー 5 — n -ブチルー 3 —エ トキシカルボ 二ルー 2 —メ チルピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジン
(融点 ： 1 7 8〜 1 8 0 ° (：、 再結晶溶媒 ： 塩化メ チ レ ン 一 n一へキサン）
(30 ) 7 —ァ ミ ノ — 2， 5 — ジー n —ブチル— 3 —メ チル ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 2 3〜 1 2 5 °C, 再結晶溶媒 ： ジェチルエーテル— n —へキサ ン）
(31) 7 一ア ミ ノ ー 5 — n —プチルー 2 — フ ヱニルビラ ゾ 口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 2 0 6〜 2 0 8 ° (：、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチルー n —へキサン）
(32) 7 —ア ミ ノ ー 3 _ベンジルー 5 — n —ブチルー 2 — フ エ二ルビラ ゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン （融点 ： 1 0 6〜 1 0 8 °C、 再結晶溶媒 ： ク ロ 口ホルム— n —へ キサン）
(33) 7 —ア ミ ノ ー 5 — n —ブチルー 2 — フ ヱニルー 3 — 〔 4 一 （フ エ二ルチオ） フ ヱニル〕 ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 3 9〜 1 4 1 °C、 再結晶溶媒 ： ジェチノレエーテノレ一 n —へキサン）
(34) 7 —ァ ミ ノ 一 3， 5 — ジー n —ブチノレピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 5 8〜 6 0 ° ( 、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチノレ一 n —へキサン） (35) 7 —ア ミ ノ ー 5 — n —ブチルー 3 — フ エ二ルビラ ゾ 口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 1 3〜 1 1 5 ° ( 、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチルー n —へキサン）
(36) 7 —ア ミ ノ ー 5 -ェチルチオメ チルピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 0 9〜 1 1 1 ° (：、 再結晶 溶媒 ： ク ロ 口ホルム一 n —へキサン）
(37) 7 —ァ ミ ノ — 5 — （ 2 —メ チルチオェチル） ピラ ゾ 口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 7 7〜 7 9 °C、 再 結晶溶媒 ： 酢酸ェチル— n—へキサン）
(38)7 —ァ ミ ノ 一 5 — 〔 4 — (フ エ二ルチオ） フ エニル〕 ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 8 2〜 1 8 4 °C、 再結晶溶媒 ： ク ロ 口ホルムー ジェチルエーテ ル）
(39) 9 —ァ ミ ノ 一 5, 6， 7， 8 —テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ゾ 口 〔 5， 1 一 b〕 キナゾリ ン （融点 ： 2 3 0〜 2 3 3 °C、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル— n—へキサン）
(40 ) 7 —ア ミ ノ ー 2， 5 —ジ一 n —ブチルピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン （融点 ： 1 0 5〜 1 0 7 °C、 再結晶 溶媒 ： ジェチルェ一テル— ]! —へキサン）
参考例 2
5 — n —ブチルー 7 — ヒ ドラ ジノ ピラ ゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンの製造 参考例 1 の工程 （ 2 ) で得られた 5 — n —プチルー 7
—ク ロロ ビラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン 2 1. 0 g に、 ヒ ドラジン一水和物 5 O m l を室温でゆっ く り滴下 し、 室温で 1 0時間攪拌した。 反応後、 析出 した結晶を 濾取し、 水洗後、 ク ロ口ホルム一 n—へキサンより再結 晶して、 目的化合物の無色結晶 1 2. 6 gを得た （融点
： 1 2 6〜 1 2 9 °C ) 。
また上記同様にして、 7 — ヒ ドラジノ ー 5 —フヱニル ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンを製造した。
参考例 3
7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 3 —ォキソブチル） ピラゾ口 〔 1 ,
5 — a 〕 ピリ ミ ジ ンの製造
6 0 %水素化ナ ト リ ウム 2. 3 gの D M F 1 0 m 1 懸 濁液中に、 2 —メ チル一 1， 3 —ジォキソラ ン一 2 —プ ロ ピオン酸メチルエステル 5. 0 gのァセ トニ ト リル
1 0 m l 溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶 液を氷水中に.入れ、 飽和クェン酸水溶液で酸性と し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄 し、 減圧濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグ ラフ ィ ー （溶出液… n —へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2 ) で精製して、 油状の 2 —メ チルー S—ォキソ— 1 , 3 — ジォキソラ ン一 2 —ペンタ ン二 ト リノレ 3. O gを得た。 次に、 上記で得られた化合物 3. 0 g と 3 —ア ミ ノ ビ ラゾーノレ 1. 4 gの トノレェン 1. 6 m l 溶液を 1 1 5 °C で 1 0時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出液…ク ロ口ホル ム ： メ タノ ール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 更にク ロ口ホル ムー n -へキサンよ り再結晶して、 7 —ア ミ ノ ー 5 — 〔 2 — ( 2 — メ チル一 1 , 3 —ジォキソラ ン一 2 —ィル） ェチル〕 ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの無色結晶 2. 1 gを得た。
次に、 上記で得られた結晶 1. O gを酢酸一水 （ 4 : 1 ) 5 0 0 m 1 に溶解し、 8 0 °Cで一晩攪拌した。 反応 終了後、 減圧濃縮し、 残留する酢酸一水をベンゼンと共 沸留去し、 残渣をエタノ ール一 n —へキサンより再結晶 して、 表記目的化合物の無色結晶 0. 7 gを得た。
融点 ： 1 6 4〜 1 6 6 ° ( 、 再結晶溶媒 ： エタノール一 n 一へキサ ン
参考例 4
7 —ア ミ ノ ー 5 — n —ブチルー 6 — メ チルピラゾ口 〔 1. 5 - a 1 ピリ ミ ジンの製造
· 3 —ア ミ ノ ビラゾーノレ 1. 8 g と、 2 —メ チル一 3 — ォキソヘプタ ン二 ト リ ノレ 3 gの ト ルエ ン 2. 5 m l 溶液 を、 1 1 5 °Cで 3. 5時間加熱した。 トルエ ンを減圧留 去し、 残渣を酢酸ェチルで再結晶し、 得られた結晶を更 にジェチルエーテルで洗浄して、 表記目的化合物の無色 結晶 2 . 4 gを得た。
融点 ： 1 5 3 〜 1 5 5 °C、 再結晶溶媒 ： 酢酸ェチル 実施例 1
5 — n —ブチノレー 7 — （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベン ゾィルァ ミ ノ ） _ ピラゾ口 【 1」 5 — a 1 ピリ ミ ジンの製
7 —ァ ミ ノ 一 5 - n —ブチノレピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン 1 . 9 0 g及びピリ ジン 2 0 m 1 を乾燥ジク ロロメ タ ン 2 O m l に溶解し、 氷冷攪拌下、 これに 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾィル ク ロ リ ド 2 · 6 gの 乾燥ジク ロロメ タ ン 1 O m 1 溶液をゆつ く り と滴下し、 室温で 1 0時間撹拌した。 反応混合液に 1 0 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液 5 0 m 1 を加え、 ク ロ口ホルムで抽出 し、 有機層を集めて 1 0 %塩酸及び水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して減圧濃縮した。 渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出液 ； 酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 更にジェチルエー テル一 n —へキサンで再結晶して、 目的化合物の無色結 晶 2 . 4 gを得た。 得られた化合物の構造及び融点を第 1表に示す。 実施例 2〜実施例 4 6
実施例 1 と同様に して第 1表に示す各化合物を得た。 得られた各化合物の構造及び融点を第 1 表に併記する。 尚、 油状物については 1 H— N M Rスペク トルデータを 示す。
実施例 4 7 〜実施例 9 9
実施例 1 と同様に して第 2表に示す各化合物を得た。 得られた各化合物の構造及び融点を第 2表に併記する。 尚、 油状物については 1 H— N M Rスペク トルデータを 示す。
実施例 1 0 0
5 — （ 3 — ヒ ドロキシブチル） — 7 — （ 3, 4, 5 — ト リ メ トキシベンゾイノレア ミ ノ ） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの製造
工程 （ 1 )
3 —ア ミ ノ ビラゾーノレ 0. 9 0 gと 2 —メ チノレー /3 — ォキソ 一 1， 3 — ジォキソラ ン一 2 —ペンタ ン酸メ チル エステル 1. 9 0 gの トノレェ ン 2 m l 溶液を、 1 1 5 °C で 1 時間加熱還流した。 放冷後、 減圧濃縮し、 残渣にジ ェチルエーテルを加え、 析出 した結晶を瀘取 し、 ジェチ ルエーテルで洗浄して、 7 — ヒ ドロキシ— 5 — 〔 2 — ( 2 — メ チルー 1， 3 — ジォキソ ラ ン一 2 —ィノレ） ェチ ル〕 ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの無色結晶
1 . 8 5 gを得た。
工程 （ 2 )
上記で得られた結晶 2 . 2 gを酢酸一水 （ 4 : 1 ) 5 0 0 m 1 に溶解し、 5 0 °Cで 3 日間攪拌した。 反応終 了後、 減圧濃縮し、 残留する酢酸一水をベンゼンと共沸 させて留去し、 残渣をエタノール— n—へキサンよ り再 結晶して、 7 - ヒ ドロキシー 5 - ( 3 —才キソブチル） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの無色結晶 1 1 . 0 gを得た。
工程 （ 3 )
工程 （ 2 ) で得られた結晶 5 . 7 gをメ タノ ール
1 2 0 m 1 に溶かし、 氷冷下水素化硼素ナ ト リ ウム
0 . 5 3 gを加え、 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応終了後- 希塩酸を滴下して酸性と し、 ク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノール一 n —へ キサンより再結晶 して、 7 — ヒ ドロキシー 5 — ( 3 — ヒ ドロキシブチル） ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの 無色結晶 4 . 1 6 gを得た。
工程 （ 4 )
工程 （ 3 ) で得られた結晶 4 . 1 6 gを無水酢酸 4 0 m 1 及びピリ ジン 4 0 m 1 に溶かし、 室温で 3 0分間攪 拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣をメ タノール一 ジェチルエーテルよ り再結晶して、 5 — ( 3 —ァセ トキ シブチル） 一 7 — ヒ ドロキシピラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンの無色結晶 4. 2 gを得た。
工程 （ 5 )
工程 （ 4 ) で得られた結晶 4. 2 gの トルエン 4 0 m 1 懸濁液に、 ォキシ塩化リ ン 6. 4 m 1 及び ト リェチ ルァ ミ ン 3. 5 m 1 を加え、 6時間加熱還流した。 反応 終了後、 減圧濃縮し、 残渣を氷水中に注ぎ込み、 この混 合物を酢酸ナ ト リ ウムで中和した後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を集め、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧濃縮した後、 残渣をシ リ カゲル カラムク ロマ トグラフィ ー （溶出液…酢酸ェチル ： n — へキサン = 4 ： 1 ) で精製して、 5 — （ 3 —ァセ トキシ ブチル） 一 7 —ク ロロ ビラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジ ンの淡黄 油状物 4. 3 gを得た。
工程 （ 6 )
工程 （ 5 ) で得られた化合物 4 · 3 g と 2 5 %ア ンモ ニァ水 5 0 m 1 とをステ ン レス製密閉管中に封入し、
1 0 5 °Cで 1 4時間加熱した。 放冷後、 析出 した結晶を 濾取し、 水洗後、 乾燥して、 7 —ア ミ ノ ー 5 — （ 3 — ヒ ドロキシブチノレ） ビラゾ口 〔 1 5 — a 〕 ピリ ジ ンの 淡黄色結晶 3. 2 gを得た。
工程 （ 7 )
工程 （ 6 ) で得られた結晶 5 0 O m g の T H F 5 m 1 溶液に、 ト リェチルァ ミ ン 4 0 0 ^ 1 及び塩化 ト リ メチ ルシラ ン 6 8 0 〃 1 を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応終了後、 飽和重曹水を加え、 ジク ロロメ タ ンで抽出 し、 有機層を集めて、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に n - へキサンを加え、 析出した結晶を濾取して、 7 —ァ ミ ノ 一 5 - ( 3 — ト リ メチルシ リルォキシブチル） ビラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの無色結晶 5 2 0 m gを得た, ^ - N M R ( δ ： p p m ) 〔 C D C 1 3 〕
0 1 2 ( 9 H， s ) ， 1. 2 0 ( 3 H， d， J =
5 9 ) , 1. 8 — 1. 9 ( 2 H, m ) ， 2. 6 - 2 9 ( 2 H, m ) , 3. 8 - 3. 9 ( 1 H， m ) , 5 6 1 ( 2 H, b r s ) ， 5. 9 9 ( 1 H, s ) , 6 4 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 ) , 7. 9 9 ( 1 H, d J = 2. 0 )
工程 （ 8 )
工程 （ 7 ) で得られた結晶 5 2 0 m gのピリ ジン 5 m 1 溶液に、 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾィノレク ロ リ ド 6 5 0 m gの乾燥ジク ロロメ タ ン 5 m l 溶液をゆつ く り と滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 飽 和重曹水を加え、 ジク ロロメ タ ンで抽出 し、 有機層を集 めて、 1 N塩酸で水層の p Hが約 1 になるまで洗浄し、 そのまま 2時間放置した。 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し- 残渣をジク ロロメ タ ン一 n —へキサンよ り再結晶して、 目的化合物の無色結晶 4 8 0 m gを得た。 得られた化合 物の構造及び融点を第 2表に示す。
実施例 1 0 1及び実施例 1 0 2
実施例 1 0 0 と同様にして第 2表に示す各化合物を得 た。 得られた各化合物の構造及び融点を第 2表に併記す る o
実施例 1 0 3
5 — n —ブチル— 3 —ク ロ口 — 2 —メ チル— 7 — ( 3,
4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィルァ ミ ノ ） ピラゾ口 〔 1 ,
5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンの製造
5 — n —ブチノレ 一 2 —メ チノレ 一 7 — （ 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾイ ノレア ミ ノ） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン （実施例 5 3の化合物） 0. 7 8 gをク ロ口 ホルム 1 0 m l に溶かし、 N C S 0. 2 8 gを加え、 1 時間加熱還流した。 放冷後、 反応液に水を加え、 ク ロ口 ホルムで抽出 した。 有機層を集め、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥し、 減圧濃縮した後、 残渣をシ リ カゲルカラムク 口マ トグラフ ィ ー （溶出液…酢酸ェチル ： n —へキサン
= 1 ： 2 ) で精製し、 更にエタノ ール一 n —へキサンよ り再結晶して、 目的化合物の無色結晶 0. 6 1 8を得た< 得られた化合物の構造及び融点を第 3表に示す。
実施例 1 0 4 〜実施例 1 0 6
実施例 1 0 3 と同様にして第 3表に示す各化合物を得 た。 得られた各化合物の構造及び融点を第 3表に併記す る。
実施例 1 0 7 〜実施例 1 2 8
実施例 1 と同様に して第 4表に示す各化合物を得た。 得られた各化合物の構造及び融点を第 4表に併記する。 実施例 1 2 9
5 — n —ブチルー 7 — 〔 N—メ チルー N— （ 3， 4, 5 — ト リ メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ〕 ピラゾ口 〔 1 , 5 — a ] ピリ ミ ジンの製造
5 — n —ブチノレー 7 —ク ロロ ビラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン （参考例 1 の工程 （ 2 ) で製造した化合物） 8. 6 0 g、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 3. 4 4 g及び 4 0 % メチルア ミ ン 3. 1 8 gをェタノ 一ノレ 5 0 m 1 中に加え 1 2 0 °Cで 2時間加熱した。 反応終了後、 エタノールを 減圧留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を集め、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮した後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (溶出液…酢酸ェチル ： η —へキサン = 1 ： 2 ) で精製 して、 5 _ η —ブチル _ 7 -メチルア ミ ノ ビラゾロ 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジンの結晶 2. 3 3 gを得た。
得られた結晶及び 3， 4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィ ノレ ク ロ リ ドを用いて、 実施例 1 と同様にして、 目的化 合物を得た。 得られた化合物の構造及び融点を第 5表に 示す。
実施例 1 3 0
実施例 1 2 9 と同様にして、 第 5表に示す化合物を得 た。 得られた化合物の構造及び融点を第 5表に併記する。 実施例 1 3 1
5 — n —ブチルー 7 — 〔 N, N— ビス （ 3, 4, 5 — ト リ メ トキシベンゾィル） ァ ミ ノ 〕 ピラゾ口 〔 1 , 5 — a ] ピリ ミ ジンの製造
実施例 1 で得られた化合物 1. 9 2 g及び ト リェチル ァ ミ ン 1. 0 2 gをク ロ 口ホルム 1 0 m l に溶かし、 こ れに 3， 4 , 5 — ト リ メ トキシベンゾィノレク ロ リ ド
1. 2 8 gのク ロ 口ホルム 1 0 m l 溶液を室温で加え、 混合液を室温で 1 0時間攪拌した。 反応後、 有機層を希 35298
55 塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し た。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （溶出 液…酢酸ェチル ： n —へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 更 に酢酸ェチルー n —へキサンよ り再結晶して、 目的化合 物の無色結晶 1 . 1 0 gを得た。
得られた化合物の構造及び融点を第 5表に併記する。 実施例 1 3 2
5 - n -ブチノレー 7 — 〔 N , N - ビス （ 2 — ク ロ 口ベン ゾィノレ） ァ ミ ノ 〕 ピラ ゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンの M
実施例 2 3 において、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ 一の前出画分を再度シ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラ フィ ー （溶出液…ジク ロロメ タ ン） で精製し、 更に再結 晶を行なって、 目的化合物の無色結晶を得た。 得られた 化合物の構造及び融点を第 5表に併記する。
実施例 1 3 3及び 1 3 4
実施例 1 3 2 と同様に、 実施例 3 2及び実施例 5 2 に おけるシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーの前出画分 より、 第 5表に示す各化合物を得た。 得られた各化合物 の構造及び融点を第 5表に併記する。
また、 実施例 1 における シ リ カゲルカラムク ロマ トグ ラフ ィ 一の前出画分よ り、 同様に して、 実施例 1 3 1 の 化合物と同一化合物を得た,
1 表
Figure imgf000058_0001
M e ： メチル基、 E t ：ェチル基、 n P r ： n—プロピル基、
Figure imgf000058_0002
き）
Figure imgf000059_0001
1 表 （続 き）
実施 Ri R2 A 融 点 （°C) 例 Να (再結晶溶媒）
早 100〜102
20 n B u 結
Figure imgf000060_0001
口 (ジェチルヱ 一テル一 n—へキサン） 早
21 n B u 結 87-90
口 (n—へキサン）
早
22 η Β u ¾ 結
Figure imgf000060_0002
早
23 η Β u 107-109
結
口 (ジェチ ルエ ーテル；）
単
24 η Β u 結 o 8 c 1-82
口 (n—へ > )キサン）
単
25 η Β u 結 92-9φ 4 ο.
口 (ジェチ ルェ _テ V οル）
早 97〜99
26 η Β u
□ (n—へキサン）
一 -D Γ 早
27 η Β u 結 93-95
口 (n—へキサン）
毕
〜99
28 η Β u 結 97
八
口 (n—へキサン）
単
η Β u 133〜135
29 結
八
口 (酢酸ェチル— n—へキサン） 単
η Β u 2 結 143〜145
30
口 (酢酸ェチルー n—へキサン） T/P95/01104
59
1 . 表 （続 き）
Figure imgf000061_0001
T/JP95/01104
60
第 1 表 （続 き）
Figure imgf000062_0001
2
Figure imgf000063_0001
M e ：メチル基、 E t ：ェチル基、 n P r ： n—プロピル基、
n B u ： n—プチル基、 t B u ： t—ブチル基、 n P e ： n一ペンチル基、
P h ：フエニル基、 A c ：ァセチル基
Figure imgf000063_0002
2 (続 き）
Figure imgf000064_0001
2 表 （続 き）
Figure imgf000065_0001
第 2 表 （続 き）
Figure imgf000066_0001
第 2 (続 き）
^ノ
ン）
Figure imgf000067_0001
第 2 (続 き）
Figure imgf000068_0001
3
Rl
Figure imgf000069_0001
R4
M e ： メチル基、 n B u : n -ブチル基、
Figure imgf000069_0002
/JP95/01104
68
4
Figure imgf000070_0001
4 表 （続 き）
実施 R5 R3 R4 Q A n 融 点 （°C) 確 α R1 R2
(再結晶溶媒） 平 丄 4t *J ~丄 1 At 7 ί
116 nBu Me H H II 0 (塩化メチレン一
MeO c 八
口 η—へキサン） リ 早 丄 U 〜丄 U 4
117
Figure imgf000071_0001
H H II 結 0 (塩化メチレン一
c 八
口 11一へキサン）
Me-C-CH CH?- u 早 〜
II 11 ¾ 11 ί
118 0 H H H II や口 0 (塩化メチレン一 c 口 η—へキサン） n u 丰 O Q Π U〜 ~ Q ¾ Ο ώ
119 Et - S-CH2 - H H H II 結 0 (酢酸ェチル—
MeO c 口 η—へキサン）
U 単 11 d ~ 115
120 feS-CH2CH - H H H il 結 0 (塩化メチレン一
MeO C □ ジェチルエーテル）
0 单 179~181
121 PhS "く H H H II 結 0 (塩化メチレン一
MeO c 口 ジェチルェ一テル）
0 単 98〜： L 00
122 nBu H H H II 結 0
c 口 (ジェチルエーテノレ） υ 早 ( 0 ~ / 0
123 nBu H - 。 H H II 結 0
C 口 (11一へキサン）
F ' πリ 早 1丄 9 z Q y ~〜 1丄 ύ Q 1丄
124 nBu H 3- H H II 結 0
c 口 (n—へキサン）
0 単 91〜93
125 nBu H H H II 結 0 (シェチルエーテル
C n—へキサン）
〇 単 91〜93
126 nBu H H H II 結 0
C □ (n—へキサン） 第 4 表 （続 き）
実施 （°C)
R1 R5 R2 R3 R4 Q A n 融 点 例 No. (再結晶溶媒） 単 300oC以上
127 nBu H Ph H H so2 結 0 (酢酸ェチル— 口 n—へキサン） 単 300。C以上
128 nBu H H H so2 結 0 (酢酸ェチル— 「， 口 n—へキサン）
第 5 表
R6 0
R2
Figure imgf000073_0001
R4
Me ： メチル基、 nBu : n—ブチル基
Figure imgf000073_0002
以下、 本発明化合物につき行なわれた薬理試験例及び 本発明化合物を利用した医薬製剤の調整例を挙げる。 薬理試験例 1
6週齢ウ ィ スター系雄性ラ ッ ト 1群 7匹を用い、 まず 各ラ ッ トの左後肢足踱の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定 装置 （ュニコム社製） を用いて、 ラ ンダール - セ リ ッ ト 法 [ Randall, L.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int.
Pharmacodyn. , 111, 409 ( 1957 )〕 に準じて測定した。 得 られた値を 「前値」 とする。 上記前値の測定 1 時間後に、 2 0 %イース ト懸濁液を 各ラ ッ トの左後肢足踱皮下に 0, 1 m l ずつ注射し、 実 験群には、 更に本発明化合物の 5 %アラ ビアゴム懸濁液 を、 対照群にば 5 %アラ ビアゴム懸濁液 （本発明化合物 を含まない） を、 それぞれイース ト注射直後に、 1 0 m 1 Z k gの割合で、 経口投与した。 次に、 イース ト注射よ り 1 時間毎に、 各群ラ ッ トの左
■ 後肢足躕の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、 これ を 「後値」 と した。 各群の測定値 （後値） と前値よ り、 疼痛閾値回復率 ( % ) を、 次式に従って算出 した。
(実験群平均後値） - （対照群平均後値） 疼痛閾値回復率 （％) = lOO
(対照群平均前値） 一 （対照群平均後値） 得られた結果 （最大の回復率） を下記第 6表に示す,
6 例 No. 回復率 投与量 測定時 例 No. 回復率 投与量 測定時
(%) (mg/kg) (hr 後） (%) (mg/kg) ( r 後）
1 41. 5 3 3 77 41. 6 1 3
7 44. 1 3 4 79 32. 1 1 3
14 51. 6 3 4 88 76. 4 3 4
19 53. 9 3 3 92 39. 7 1 3
21 54. 0 3 4 93 32. 6 1 4
23 45. 1 3 1 94 31. 3 1 3
32 43. 0 3 3 96 35. 0 1 2
36 32. 7 1 3 97 51. 5 1 4
48 52. 2 1 3 104 78. 5 3 3
52 79. 6 3 3 111 62. 0 3 4
54 55. 7 1 4 1 15 61. 0 3 4
55 73. 7 3 3 120 63. 8 3 4
69 38. 7 1 3 121 46. 2 3 3
70 36. 8 1 3 127 36. 4 1 3
74 43. 9 1 2 134 1 1 5. Ί 3 3
76 57. 6 1 2 薬理試験例 2
6週齢ウィ スター系雄性ラ ッ ト 1群 7匹を用い、 まず 各ラ ッ トの左後肢足蹴の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定 装置 （ュニコム社製） を用いて、 ラ ンダール ' セ リ ツ ト 法 C Randall, L.0. and Sellitto, J. J. , Arch. Int. Pharmacodyn.. Ill, 409 (1957 )) に準じて測定した。 得られた値を 「前値」 とする。 上記前値の測定 1 時間後に、 実験群には、 更に本発明 化合物の 5 %アラ ビアゴム懸濁液を、 対照群には 5 %ァ ラ ビアゴム懸濁.液 （本発明化合物を含まない） を、 それ ぞれ l O m l Z k gの割合で、 投与量が l m g Z k g と なるよう に経口投与し、 更にその 1 時間後にサブスタ ン ス Pの生理食塩水溶液 （ 2 5 n g Z 0. l m 】 ） を、 各 ラ ッ 卜の左後肢足踱皮下に注射した。 次にサブスタ ンス P注射の所定時間後に、 各群ラ ッ ト の左後肢足躕の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、 これを 「後値」 と した。 各群の測定値 （後値） と前値よ り、 疼痛閾値回復率 ( % ) を、 次式に従って算出 した。
(実験群平均後値） - （対照群平均後値） 疼痛閾値回復率 （％) = xioo
(対照群平均前値） 一 （対照群平均後値） 得られた結果 （最大の回復率） を下記第 7表に示す。 7
Figure imgf000077_0001
* ：投与量 = 1 Omg/k g 上記第 6表及び第 7表よ り、 本発明化合物は、 優れた 鎮痛作用を奏する こ とが明 らかである。
製剤例 1 錠剤の調製
有効成分と して実施例 1 で得た本発明化合物を用いて、 1錠当 り その 3 0 0 m gを含有する錠剤 （ 2 0 0 0錠） を、 次の処方によ り調製 した。
実施例 1 で得た本発明化合物 6 0 0 g 乳糖 （ 日本薬局方品） 6 7 g コー ンスタ ーチ （ 日本薬局方品） 3 3 g カルボキシメ チルセルロースカルシウム （ 日本薬局方品）
2 5 g メ チルセルロース （ 日本薬局方品） 1 2 g ステア リ ン酸マグネ シウム （ 日本薬局方品） 3 g 即ち、 上記処方に従い、 実施例 1 で得た本発明化合物、 乳糖、 コー ンスタ ーチ及びカルボキシメ チルセルロース カルシウムを充分混合し、 メ チルセルロース水溶液を用 いて混合物を顆粒化 し、 2 4 メ ッ シュの篩を通 し、 これ をステア リ ン酸マグネ シウムと混合して、 錠剤にプレス して、 目的の錠剂を得た。
製剂例 2 カプセル剤の調製
有効成分と して実施例 3 2で得た本発明化合物を用い て、 1 カプセル当 り その 2 0 0 m gを含有する硬質ゼラ チンカプセル （ 2 0 0 0錠） を、 次の処方によ り調製し た。
実施例 3 2で得た本発明化合物 4 0 0 g 結晶セルロース （日本薬局方品） 6 0 g コー ンスターチ （日本薬局方品） 3 4 g タルク （日本薬局方品） 4 g ステア リ ン酸マグネシウム （日本薬局方品） 2 g 即ち、 上記処方に従い、 各成分を細かく粉末にし、 均 —な混合物となるよ うに混和した後、 所望の寸法を有す る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、 目的のカブ セル剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明に係わる ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘 導体は、 強い鎮痛作用を示し鎮痛剤と して有用である。

Claims

一般式
( 1 )
Figure imgf000080_0001
〔式中、 R 1 は水素原子、 置換基と してチェニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ォキソ基 囲
又は ヒ ドロキシル基を有する こ とのある低級アルキ ル基、 シク ロアルキル基、 チェニル基、 フ リ ル基、 低級アルケニル基又は置換基と して低級アルキル基. 低級アルコキシ基、 フ ヱニルチオ基及びハロゲン原 子から選ばれる基の 1 〜 3個を有する こ とのある フ ェニル基を、 R 2 はナフチル基、 シク ロアルキル基. フ リ ル基、 チェニル基、 ハロゲン原子で置換される こ とのある ピ リ ジル基、 ハロゲン原子で置換される こ とのある フ ェ ノ キシ基又は置換基と して低級アル キル基、 低級アルコキシ 、 ハロゲ ン原子、 ニ ト ロ 基、 ハロゲ ン置換低級アルキル基、 ハロゲ ン ft換低 級アルコキシ 、 低級アルコキシ力ルボ二ル基、 ヒ ド口キシル ¾、 フ ヱニル低級アルコキシ基、 ァ ミ ノ 基、 シァノ基、 低級アルカノ ィルォキシ基、 フエ二 .ル基及びジ低級アルコキシホスホ リ ル低級アルキル 基から選ばれる基の 1 〜 3個を有するこ とのあるフ ェニル基を、 R 3 は水素原子、 フ ニル基又は低級 アルキル基を、 R 4 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フ ヱニル低級アルキ ル基、 置換基と してフ エ二ルチオ基を有するこ との あるフ エニル基又はハロゲン原子を、 R 5 は水素原 子又は低級アルキル基を、 R 6 は水素原子、 低級ァ ルキル基、 フユニル低級アルキル基又は置換基と し て低級アルコキシ基、 ハロゲン置換低級アルキル基 及びハロゲン原子から選ばれる基の 1 〜 3個を有す るベンゾィル基を示し、 また R 1 及び R 5 は互いに 結合して低級アルキレン基を形成してもよ く、 Qは カルボニル基又はスルホニル基を、 Aは単結合、 低 級アルキレン基又は低級アルケニレン基をそれぞれ 示し、 n は 0又は 1 を示す。 ：] .
で表わされる ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘導 体。
2 . 請求項 1 に記載の一般式中、 Qがカルボニル基で n力 0である化合物、 Qがカルボ二ル基で、 n力く 1 で あ り且つ R 1が低級アルキル J又はフ ヱニル基、 2 が置換基と して低級アルコキシ基及びハロゲン置換低 級アルキル基から選ばれる基の 1 ~ 3個を有するフ ヱ ニル基、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 がそれぞれ水素原 子及び Aが単結合を示す化合物、 並びに Qがスルホ二 ル基で nが 0であ り且つ R 1 が低級アルキル基、 R 2 がハロゲン原子の 1 〜 3個を有するこ とのあるフエ二 ル基、 R 3 、 R \ R 5 及び R 6 がそれぞれ水素原子 及び Aが単結合を示す化合物から選ばれる ビラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘導体。
3 . R 1 が置換基と して低級アルキルチオ基を有する こ とのある低級アルキル基又は置換基と してフ Xニル チォ基を有するこ とのあるフ エニル基で、 R 2 が置換 基と して低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びハロゲ ン置換低級アルキル基から選ばれる基の 1 〜 3個を有 するフヱニル基で、 R 3 が水素原子又はフ ヱニル基で- R 4 が水素原子、 ハロゲン原子又はフ ヱニル基で、 R 5 が水素原子で、 R 6 が水素原子又は置換基と して ハロゲン置換低級アルキル基を有するベンゾィル基で. Qがカルボニル基で、 Aが単結合である請求項 2 に記 載のピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘導体。
4 . R 3 、 及び R 6 がそれぞれ水素原子で、 nが
0であって、 R ' が n -ブチル ¾で且つ R 2 が低級ァ ノレコキシ基の 2 〜 3個を有する フ ヱニル基又はハロゲ ン置換低級アルキル基の 1 〜 2 個を有する フ エニル基 である力、、 或は R 1 がフ ヱニル基で且つ R 2 が低級ァ ルコキシ基の 3 個を有する フ ヱニル基である請求項 3 に記載の ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体。
R 2 が 2 , 4 — ジメ トキシフ ヱニル基、 3 , 4 ,
5 — ト リ メ トキシフ エニル基、 2 — ト リ フルォロメ チ ルフ ヱニル基又は 2， 5 — ビス （ ト リ フルォロメ チル） フ エニル基である請求項 4 に記載の ピラゾ口 〔 1， 5 一 a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体。
. 5 — n —ブチルー 7 — （ 3， 4， 5 — ト リ メ トキ シベンゾイ ノレア ミ ノ ） ピラゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン及び 5 — n —ブチルー 7 — （ 2 — ト リ フ ノレオロメ チルベンゾイ ノレア ミ ノ ） ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンから選ばれる請求項 5 に記載の ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体。
. 5 — n —ブチルー 7 - ( 3 , 4， 5 — ト リ メ トキ シベンゾイノレア ミ ノ ） ピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ンである請求項 6 に記載の ピラ ゾ口 〔 1， 5 — a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体。
. 請求項 1 〜 7 のいずれかに記載の ピラ ゾ口 〔 1， 5 - a 〕 ピ リ ミ ジ ン誘導体の有効量を、 製剤担体と共 に含有することを特徴とする鎮痛剤。
9 . 有効成分が、 請求項 7 に記載のピラゾ口 〔 1 , 5 一 a 〕 ピリ ミ ジン誘導体である請求項 8 に記載の鎮痛 剤。
1 0 . 請求項 1 に記載のピラゾ口 〔 1 , 5 — a 〕 ピリ ミ ジン誘導体の有効量を患者に投与するこ とを特徴と する鎮痛方法。
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AT95920260T ATE208776T1 (de) 1994-06-21 1995-06-05 Pyrazolo(1,5-a) pyrimidin-derivate
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WO (1) WO1995035298A1 (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
WO2004022062A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US6958341B2 (en) 1999-04-06 2005-10-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists
US6960583B2 (en) 1999-04-06 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolotriazines as CRF antagonists
WO2006044958A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (crf) receptor antagonists
US7067661B2 (en) 2002-09-04 2006-06-27 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7074924B2 (en) 2002-09-04 2006-07-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7078525B2 (en) 2002-09-04 2006-07-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2007041712A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7390908B2 (en) 2001-08-17 2008-06-24 Astrazeneca Ab Compounds effecting glucokinase
US7678793B2 (en) 1996-07-24 2010-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US7700773B2 (en) 2005-09-09 2010-04-20 Schering Corporation 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2194058A1 (en) 2002-09-04 2010-06-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8071608B2 (en) 2009-04-09 2011-12-06 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US9969687B2 (en) 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011946A1 (fr) * 1995-09-28 1997-04-03 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Analgesiques
US6664261B2 (en) 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
WO1998003510A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Du Pont Pharmaceuticals Company AZOLO TRIAZINES AND PYRIMIDINES
TW495509B (en) * 1997-03-14 2002-07-21 Otsuka Pharma Co Ltd Novel pyrimidine derivative
AU2321000A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Fat accumulation inhibitory agents
US20020061897A1 (en) 2000-03-30 2002-05-23 Elliott Richard L. Neuropeptide Y antagonists
CA2465326C (en) * 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US6949895B2 (en) * 2003-09-03 2005-09-27 Axcelis Technologies, Inc. Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport
PE20051089A1 (es) * 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
TW200700419A (en) * 2005-03-01 2007-01-01 Basf Ag 5,6-dialkyl-7-aminoazolopyrimidines, their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds
US20080139581A1 (en) * 2005-03-02 2008-06-12 Basf Aktiengesellschaft 2-Substituted 7-Aminoazolopyrimidines, Processes For Their Preparation And Their Use For Controlling Harmful Fungi, And Compositions Comprising These Compounds
EP2096923B1 (en) * 2006-11-27 2014-01-22 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
MY148461A (en) * 2007-04-10 2013-04-30 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
RU2014120180A (ru) * 2011-10-20 2015-11-27 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Замещенные бициклические аза-гетероциклы и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
CN104394869A (zh) 2011-10-20 2015-03-04 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 用作沉默调节蛋白调节剂的取代的双环氮杂杂环化合物和类似物
AR085073A1 (es) * 2012-01-11 2013-09-11 Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden
US20170002011A1 (en) * 2013-12-23 2017-01-05 Norgine B.V. Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
WO2015143652A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
AU2019370200A1 (en) * 2018-10-30 2021-06-10 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CDK9 activity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4864097A (ja) * 1971-12-09 1973-09-05
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
JPH03204877A (ja) * 1989-10-25 1991-09-06 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3925385A (en) * 1972-04-20 1975-12-09 Icn Pharmaceuticals 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
US4950585A (en) * 1987-08-18 1990-08-21 Konica Corporation Coupler for photographic use
US5688949A (en) * 1991-04-22 1997-11-18 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Pyrazolo 1,5-A!pyrimidine derivatives and anti-inflammatory agent containing the same
DK0641781T3 (da) * 1991-09-06 2000-09-18 Yoshitomi Pharmaceutical 4-Amino(alkyl)cyclohexan-1-carboxamidforbindelser og anvendelse af disse
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4864097A (ja) * 1971-12-09 1973-09-05
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
JPH03204877A (ja) * 1989-10-25 1991-09-06 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7678793B2 (en) 1996-07-24 2010-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6136809A (en) * 1996-07-24 2000-10-24 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6358950B1 (en) 1996-07-24 2002-03-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6958341B2 (en) 1999-04-06 2005-10-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists
US6960583B2 (en) 1999-04-06 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolotriazines as CRF antagonists
US7026317B2 (en) 1999-04-06 2006-04-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrazolotriazines as CRF antagonists
US6734185B2 (en) 2000-07-07 2004-05-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
US7390908B2 (en) 2001-08-17 2008-06-24 Astrazeneca Ab Compounds effecting glucokinase
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7468372B2 (en) 2002-09-04 2008-12-23 Schering Corporation Trisubstituted 4-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7078525B2 (en) 2002-09-04 2006-07-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7084271B2 (en) 2002-09-04 2006-08-01 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7067661B2 (en) 2002-09-04 2006-06-27 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7309705B2 (en) 2002-09-04 2007-12-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8586576B2 (en) 2002-09-04 2013-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7074924B2 (en) 2002-09-04 2006-07-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7470695B2 (en) 2002-09-04 2008-12-30 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7511049B2 (en) 2002-09-04 2009-03-31 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7514442B2 (en) 2002-09-04 2009-04-07 Schering Corporation Trisubstituted 4-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004022062A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2194058A1 (en) 2002-09-04 2010-06-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
WO2006044958A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Pyrazolo [1,5-alpha] pyrimidinyl derivatives useful as corticotropin-releasing factor (crf) receptor antagonists
US7700773B2 (en) 2005-09-09 2010-04-20 Schering Corporation 4-cyano, 4-amino, and 4-aminomethyl derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyridines, pyrazolo[1,5-c]pyrimidines and 2H-indazole compounds and 5-cyano, 5-amino, and 5-aminomethyl derivatives of imidazo[1,2-a]pyridines, and imidazo[1,5-a]pyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2007041712A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US8071608B2 (en) 2009-04-09 2011-12-06 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US9969687B2 (en) 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
DK0714898T3 (da) 2002-03-18
AU2576595A (en) 1996-01-15
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