WO1995030440A1 - Composition antifongique stockable dans la keratine pour usage externe - Google Patents

Composition antifongique stockable dans la keratine pour usage externe Download PDF

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WO1995030440A1
WO1995030440A1 PCT/JP1995/000773 JP9500773W WO9530440A1 WO 1995030440 A1 WO1995030440 A1 WO 1995030440A1 JP 9500773 W JP9500773 W JP 9500773W WO 9530440 A1 WO9530440 A1 WO 9530440A1
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Takuzo Kamishita
Takashi Miyazaki
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Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations

Definitions

  • the present invention relates to an external antifungal composition containing an antifungal agent having a high keratin affinity as an active ingredient. More specifically, it is selected from methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, and hatsune oil or menthol for the purpose of further improving the keratin permeability of the antifungal agent having a high keratophilicity to further improve the storage property.
  • the present invention relates to a stratum corneum-storing antifungal external composition containing one or more liquid oil substances.
  • the fungi In superficial mycosis, the fungi mainly penetrate into the stratum corneum of the skin and multiply, so that the antimicrobial agent does not exert excellent medicinal properties against superficial mycosis. In addition to having fungal activity, it is necessary to achieve long-term maintenance at a high drug concentration level in the epidermal stratum corneum, which is the site of infection.
  • antifungal agents with high keratophilicity have been developed to achieve this purpose, and antifungal external preparations that exert a clinical effect on superficial mycosis with a single application have been put to practical use.
  • antifungal agent penetrates into the stratum corneum of the epidermis, and a formulation for that purpose is required.
  • these antifungal agents having a high keratophilicity are extremely poorly soluble, and it is difficult to increase the solubility in a base material. It is not a keratin-retentive antifungal external preparation that maximizes affinity.
  • the present inventors have proposed to enhance the keratin permeability and retention of an antifungal agent having a high keratin affinity. As a result of repeated examinations for the purpose of formulating, it is formulated with an external base as a mixture of methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, and one or more liquid oils selected from hatsune oil or menthol. However, they have found that it is possible to enhance the keratin permeability and retention of an antifungal agent having a high keratophilicity, and have completed the present invention.
  • an external preparation containing an antifungal agent having a high keratophilicity as an active ingredient methyl salicylate, glycol salicylate, crotami, which have high solubility in the antifungal agent and have good keratin permeability.
  • the external use composition of the present invention has been found to promote the penetration of the antifungal agent into the stratum corneum of the epidermis by using together with ton, heart-strength oil or menthol, and to further aid in the binding and immobilization of the constituents of the stratum corneum of the epidermis.
  • the method of blending one or more liquid oily substances selected from methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, and heart-strength oil or menthol in a product requires a keratin affinity to a normal external base It is also possible to mix the above liquid oils such as methyl salicylate at the same time when compounding a high antifungal agent, More preferably, the antifungal agent having high keratophilicity is dissolved in advance using various solvents, and at this time, the liquid oily substance such as methyl salicylate or the like in an amount sufficient to dissolve the antifungal agent so that complete dissolution can be achieved.
  • the antifungal agent can achieve complete dissolution with the above liquid oil such as methyl salicylate.
  • a method is employed in which the liquid oily substance is dissolved alone without using any other solvent, and then mixed with an external base to prepare.
  • the above-mentioned liquid oily substance such as methyl salicylate used in the present invention is expected to have an auxiliary effect as an external preparation itself, and further enhances the effect of the antifungal component as a main component.
  • Preferred antifungal agents having a high keratophilicity used in the present invention include benzylamine antifungal agents such as butenafin hydrochloride, imidazole antifungal agents such as bifonazole, neticonazole hydrochloride, ketoconazole and lanconazole, and terbinafine hydrochloride. And the like, morpholine antifungals such as amorolfine hydrochloride, and thiocarbamic acid antifungals such as riranaphthalate.
  • the amount of the compound is 0.5 to 3. 0% by weight, preferably 1.0 to 2.0% by weight.
  • the amount of the liquid oily substance selected from methyl salicylate, glycol salicylate, crotamiton, and coconut oil or menthol to be added to the keratin-retaining antifungal composition for external use of the present invention is determined in advance by using an antifungal agent having a high keratin affinity.
  • an antifungal agent having a high keratin affinity In the process of dissolution using various solvents, sufficient amount to dissolve the antifungal agent with high keratophilicity to achieve complete dissolution, or sufficient amount to dissolve alone if no other solvent is used Is sufficient, and it is generally 1.0 to 10% by weight based on the total amount of the composition.
  • dissolving the antifungal agent with high keratophilicity is generally 1.0 to 10% by weight based on the total amount of the composition.
  • the keratin-retaining antifungal composition for external use of the present invention may be used in any of the usual dosage forms used for skin external preparations, that is, any of ointments, creams, gels, gel creams, lotions, solutions and the like. Shapes can also be used.
  • an antifungal agent having a high keratophilicity of the active ingredient and various liquid bases in addition to the liquid oily substance can be molded by a conventional method, as described above.
  • liquid oily substances such as methyl salicylate or other solvents (eg, lower alcohols such as ethanol; 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol)
  • solvents eg, lower alcohols such as ethanol; 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol
  • Polyhydric alcohols such as ethanol 400
  • liquid oil substances such as isopropyl myristate, diisopropyl adipate, and octyldodecanol
  • surfactants such as lauromacrogol and polyoxyl stearate 40. It is preferable to dissolve the solution, add the solution to an external base, and mix and formulate the mixture by a conventional method.
  • carboxyvinyl polymer When molded as a gel, carboxyvinyl polymer, water-soluble base materials (eg, alkali hydroxide, alkanolamines, etc.), hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol Gel bases such as pyrrolidone, purified water, lower alcohols, polyhydric alcohols and polyethylene glycol can be added.
  • an emulsifier preferably a nonionic surfactant
  • a liquid oily substance eg, liquid paraffin, isopropyl myristate, 2-hydroxyoctyl
  • Dodecanol etc.
  • lower alcohols such as ethanol and isopropanol, glycerin, propylene glycol,
  • Polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycol and purified water can be added.
  • antioxidant compounds usually contained in skin external preparations
  • Preservatives, preservatives, preservatives, humectants, chelating agents, and other additives may be appropriately blended, and the preparation conditions for ordinary skin external preparations are also appropriately applied.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • Total amount 100.0 g A solution obtained by heating ketoconazole to crotamiton and glycol salicylate at a temperature of about 70 to 80 ° C. is added to plastibase, and the mixture is sufficiently stirred and kneaded to obtain an ointment.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • An ointment having the following composition is prepared.
  • a total of 100.0 g of amorolfine hydrochloride was added to crotamiton, methyl salicylate, disopropyl adipate, 2% aqueous sodium hydroxide solution and lipophilic glycerol monooleate at a temperature of about 70 to 80 ° C, and plastibase was added. Stir and homogenize to obtain a cream.
  • a gel having the following composition is prepared.
  • a 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer is added to a mixture in which hydroxypropyl methylcellulose is uniformly dispersed in a part of denatured alcohol, and the mixture is stirred.Diisopropanolamine is added, and the mixture is stirred until it becomes uniform. A base is prepared, and the above-mentioned bifonazole-containing solution is added thereto and uniformly stirred to obtain a gel.
  • a gel having the following composition is prepared.
  • a total amount of 100.0 g Terbinafine hydrochloride is thoroughly stirred and dissolved in kutamitamin, a part of denatured alcohol, polyethylene glycol 400.
  • a 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer is added to a mixture in which hydroxypropylmethylcellulose is uniformly dispersed in a part of the modified alcohol, and the mixture is stirred.Diisopropanolamine is added, and the mixture is stirred until uniform.
  • To prepare a gel base add the above-mentioned terbinafine hydrochloride-containing solution and uniformly stir to obtain a gel base
  • a gel having the following composition is prepared.
  • Bifonazole 1.0 Monomenthol 3.0 Denatured alcohol 64.0 Hydroxypropyl methylcellulose 0. ⁇ 1,3-Butylene glycol 5.0 4% Carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0 Diisopropanolamine 1.5 Total amount 100.0 g Bifonazole is thoroughly stirred and dissolved in menthol, a part of denatured alcohol, 1,3-butylene glycol.
  • a 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer is added to a mixture in which hydroxypropyl methylcellulose is uniformly dispersed in a part of denatured alcohol, and the mixture is stirred.Diisopropanolamine is added, and the mixture is stirred until uniform. A gel base is prepared, and the above-mentioned bifonazole-containing liquid is added thereto and uniformly stirred to obtain a gel.
  • a gel cream having the following composition is prepared.
  • 100.0 g bifonazole is treated with crotamiton, power oil, octyldodecanol, Nosutearin glyceryl and monostearate polyethylene glycol (45E.0.)
  • c is dissolved in about 70 to 80 C warming to 2% aqueous solution Natoriumu aqueous 4% carboxy vinyl polymer solution, 1, 3-butylene Add glycol and purified water and stir to form a uniform gel, then heat to about 70-80 ° C.
  • the above-mentioned heated drug solution is added to this, emulsified, and uniformly mixed to obtain a gel cream.
  • a gel cream having the following composition is prepared.
  • ketoconazole A total of 100.0 g of ketoconazole is dissolved in glycol salicylate, crotamiton, hatsune oil, diisopropyl adipate, glyceryl monostearate and polyoxyl monostearate 40 by heating to about 70-80 ° C.
  • a 4% aqueous solution of carboxyvinyl polymer was added to a 2% aqueous solution of sodium hydroxide, Add 3-butylene glycol and purified water, stir to form a uniform gel, and heat to about 70-80 ° C.
  • the above-mentioned heated drug solution is added to this, emulsified, and uniformly mixed to obtain a gel cream.
  • Ketoconazo monophosphate 2.0 Diisopropyl adipate 15.0 Glycerin monostearate 2.0 Polyoxyl monostearate 40 2.0 1,3-butylene glycol 5.0 4% Carboxyvinyl polymer aqueous solution 25.0 2% Sodium hydroxide aqueous solution 10.0 Purification Water 39.0
  • a gel cream having the following composition is prepared.
  • Dissolve terbinafine hydrochloride in crotamiton, isopropyl myristate, lauromacrogol, and 2% sodium hydroxide aqueous solution by heating to about 70-80 ° C.
  • add the remaining 2% aqueous sodium hydroxide solution, 1,3-butylene glycol and purified water to the 4% carboxyvinyl polymer aqueous solution stir to form a uniform gel, and then heat to about 70 to 80 ° C .
  • the above-mentioned heated drug solution is added to this, emulsified and uniformly mixed to obtain a gel cream.
  • a solution having the following composition is prepared.
  • the total amount of 100.0 ml bifonazole is dissolved in heart-strength oil by heating to about 70-80 ° C. Add polyethylene glycol 400 and stir to make uniform, then make the total amount 10 O 1 and filter to obtain a solution.
  • a solution having the following composition is prepared.
  • Bifonazole 1.0 Crotamiton 5.0 Polyethylene glycol 400 10.0 Purified water 20.0 Denatured alcohol A total of 1000.0 ml bifonazole is dissolved in crotamiton and polyethylene glycol 400 by heating to about 70-80 ° C. Purified water was added, after a stirring uniformly added to denatured alcohol to make a total volume of 100 ml, to give a solution agent was filtered t
  • Example 20 A solution having the same composition as that of Example 20 except that crotamiton was omitted was prepared in the same manner as in Example 20.
  • the gel cream of Example 16 (referred to as gel cream A), the gel cream of Control 1 (referred to as gel cream B), the solution of Example 20 (referred to as solution A), and the control 2
  • the solution (hereinafter referred to as solution B) was tested for keratin permeability as described below.
  • test material was applied to the inner part of the upper arm of a human in a 5 X ⁇ cm area at a dose of 10 ml or 10 g, respectively, allowed to stand for 6 hours, and then 70% aqueous ethanol solution was applied. The sample remaining on the coated surface was wiped off with soaked absorbent cotton. Next, a cellophane tape was applied to the skin surface at the application site, and the stratum corneum was peeled off after pressure bonding. The detachment operation using the cellophane tape was repeated 10 times with a new cellophane tape at all times to completely separate the stratum corneum. Next, the cellophane tape was collected and extracted with ethanol, and the contents of bifonazole and ketoconazole (antifungal active components in each sample) in the stratum corneum were measured by high performance liquid chromatography.

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Description

明 細 書
角質貯留型抗真菌外用組成物
技術分野
本発明は、 角質親和性の高い抗真菌剤を有効成分とする抗真菌外用組成 物に関する。 さらに詳しくは、 角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性を 高めることによりさらに貯留性を良好にする目的でサリチル酸メチル、 サ リチル酸グリコール、 クロタミ トン、 およびハツ力油またはメントールか ら選ばれる液状油状物質の 1種もしくは 2種以上を配合してなる角質貯留 型抗真菌外用組成物に関する。
背景技術
表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入し、 増殖する ので、 抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮ずるための条件 としては、 薬物自体が強い抗真菌活性を有することに加えて、 感染部位で ある表皮角質層における薬物濃度の高いレベルでの長時間維持の実現が必 要である。
近年この目的を成し遂げるために角質親和性の高い抗真菌剤が開発され、 1曰 1回塗布で表在性真菌症に臨床効果を発揮する抗真菌外用剤が実用化 されている。 しかし、 表皮角質層に対して充分な親和性を得るためには、 抗真菌剤が表皮角質層に浸透して初めて達成されるのであり、 そのための 製剤化が必要である。 しかしこれら角質親和性の高い抗真菌剤は極めて難 溶性であり、 基剤中での溶解性を上げることが困難であること等のために 表皮角質層に対する浸透性が不充分で薬物の有する角質親和性を最大限に 生かした角質貯留型抗真菌外用剤とはなっていない。
発明の開示
本発明者らは、 角質親和性の高い抗真菌剤の角質浸透性 ·貯留性を高め る目的で検討を重ねた結果、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、 クロタミ トン、 およびハツ力油またはメントールから選ばれる液状油状物 質の 1種もしくは 2種以上を配合して外用基剤で製剤化した場合、 角質親 和性の高い抗真菌剤の角質浸透性 ·貯留性を高めることが可能となること を見い出し、 本発明を完成するに至った。
さらに詳しくは、 角質親和性の高い抗真菌剤を有効成分とする外用剤に おいて、 それら抗真菌剤に対して高い溶解性を持ち、 角質浸透性のよいサ リチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、 クロタミ トン、 ハツ力油または メントールを併用することにより抗真菌剤の表皮角質層への浸透を促進し、 さらに表皮角質層の構成成分との結合、 固定化を助けることを見い出した 本発明の外用組成物において、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコー ル、 クロタミ トン、 およびハツ力油またはメ ントールから選ばれる液状油 状物質の 1種または 2種以上を配合する方法としては、 通常の外用基剤に 角質親和性の高い抗真菌剤を配合する際に同時にこれらサリチル酸メチル 等の上記液状油状物質を配合して混和調製することもできるが、 好ましく は、 角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々の溶剤を用いて溶解させ、 その 際、 完全な溶解を達成できるようにこれを溶解するに足る量のサリチル酸 メチル等の上記液状油状物質を添加し、 得られる溶液を外用基剤に配合し て常法にしたがって混和、 製剤化する方法、 あるいは、 該抗真菌剤がサリ チル酸メチル等の上記液状油状物質で完全な溶解を達成できる場合には、 他の溶媒を用いることなくそれら液状油状物質単独で溶解させ、 その後外 用基剤に混和して調製する方法が採用される。 また、 本発明で用いられる サリチル酸メチル等の上記液状油状物質はそれ自体外用剤としての補助薬 効を期待するものであり、 主成分である抗真菌成分の効果を一層高めるこ とになる。 メ ントールとしては、 —メ ントール、 d—メ ン トール、 d £ ーメントールのいずれをも使用することができる。
本発明で用いられる好ましい角質親和性の高い抗真菌剤としては、 塩酸 ブテナフィ ン等のベンジルァミ ン系抗真菌剤、 ビフォナゾール、 塩酸ネチ コナゾール、 ケトコナゾ一ル、 ラノコナゾール等のィミダゾール系抗真菌 剤、 塩酸テルビナフイン等のァリルアミ ン系抗真菌剤、 塩酸ァモロルフィ ン等のモルホリン系抗真菌剤、 リラナフタ一ト等のチォカルバミン酸系抗 真菌剤が挙げられ、 その配合量は、 組成物全量当り 0. 5 ~ 3. 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜2. 0重量％である。
本発明の角質貯留型抗真菌外用組成物に配合されるサリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、 クロタミ トン、 およびハツ力油またはメントール から選ばれる液状油状物質の量は、 角質親和性の高い抗真菌剤を予め種々 の溶剤を用いて溶解する工程で、 完全な溶解を達成できるように角質親和 性の高い抗真菌剤を溶解するに足る量または他の溶剤を用いない場合は単 独で溶解するに足る量で充分であり、 一般に組成物全量当り 1 . 0 ~ 1 0 重量％である。 さらに、 角質親和性の高い抗真菌剤を溶解させるときに、
1種だけを用いると多量に用いる必要がある場合、 または 1種では、 溶解 が不充分である場合は、 2種以上を用いて溶解することができる。
本発明の角質貯留型抗真菌外用組成物は、 皮膚外用剤に用いられる通常 の剤形、 すなわち、 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ゲルクリーム剤、 ロー シヨン剤、 溶液剤などのいずれの剤形も用いることができる。 これらの剤 形に成形するには、 有効成分の角質親和性の高い抗真菌剤と該液状油状物 質に加えて各種外用基剤を用い、 常法により成形することができるが、 前 述したとおり、 抗真菌剤を、 予め、 これらサリチル酸メチル等の液状油状 物質の 1種または 2種以上またはそれらと他の溶剤 （例えばエタノール等 の低級アルコール； 1 , 3—ブチレングリ コール、 ポリエチレングリコー ル 4 0 0等の多価アルコール； ミ リスチン酸イソプロピル、 アジピン酸 ジイソプロピル、 ォクチルドデカノール等の液状油物質； ラウロマクロゴ ール、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等の界面活性剤などが挙げられる） を用いて溶解させ、 その溶液を外用基剤に加えて常法により混和、 製剤化 するのが好ましい。
たとえば、 軟膏剤として成形する場合には、 外用剤としてワセリ ン、 口 ゥ、 パラフィン、 植物油、 プラスチベース、 ポリエチレングリコールなど を加えることができる。
クリーム剤として成形する場合には、 油脂、 ロウ、 高級脂肪酸、 高級ァ ルコール、 脂肪酸エステル、 精製水、 多価アルコール、 乳化剤などを加え ることができる。
ゲル剤として成形する場合には、 カルボキシビ二ルポリマー、 水溶性塩 基物質 （例えば水酸化アルカリ、 アルカノールァミ ン類など） 、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニ ルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 精製水、 低級アルコール、 多価ァ ルコール、 ポリエチレングリコールなどのゲル基剤を加えることができる。 ゲルクリーム剤として成形する場合には、 上記のゲル基剤に加えてさら に乳化剤 （非イオン性界面活性剤が好ましい） 、 液状油状物質 （例えば流 動パラフィン、 ミ リスチン酸イソプロピル、 2—才クチルドデカノールな ど） などを加えることができる。
ローション剤および溶液剤として成形する場合には、 エタノール、 イソ プロパノールなどの低級アルコール、 グリセリン、 プロピレングリコール、
1 , 3—ブチレングリコールなどの多価アルコールおよび精製水などを加 えることができる。
また上記いずれの製剤においても、 皮膚外用剤に通常配合される酸化防 止剤、 防腐剤、 保存剤、 保湿剤、 キレー ト剤やその他の添加剤などを適宜 配合してもよく、 その調製に際しても、 通常の皮膚外用剤における調製条 件が適宜適用される。
発明を実施するための最良の形態
つぎに、 実施例を挙げて本発明の組成物をさらに具体的に説明する。 実施例 1 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 1.0 サリチル酸グリコール 3.0 セ トステアリルアルコール 5.0 白色ヮセリ ン 91.0
100.0 g セトステアリルアルコールおよび白色ヮセリンを水浴上で加温して溶か し、 これにビフォナゾールをサリチル酸グリコールに約 70-80°Cに加 温して溶解した液を加え、 充分に混ぜ合わせた後、 冷却し、 固まるまで攪 拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 2 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量） ケトコナゾール 0.5 クロタ ミ トン 5.0 サリチル酸グリコール 3.0 プラスチベース 91.5
全量 100.0 g プラスチベースにケトコナゾールをクロタミ トンおよびサリチル酸グリ コールに約 70~80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に攪拌、 練合 して軟膏剤を得る。
実施例 3 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量） ラノコナゾ一ル 2.0 クロタミ トン 5.0 ポリエチレングリコール 400 40.0 ポリエチレングリコール 4000 53.0 全量 100.0 g ポリエチレングリコール 4000を水浴上で加温して溶かした後、 こ れにラノコナゾ一ルをクロタミ トンおよびポリエチレングリコール 40 0に約 70~80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に混ぜ合わせた後- 冷却し、 固まるまで攪拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 4 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾ一ル 2.0 ノヽッ力油 5.0 ミ リスチン酸ィソプロピル 5.0 モノステアリ ン酸グリセリ ン 3.0 白色ワセリ ン 85.0 全量 100.0 g 白色ヮセリンを水浴上で加温して溶かし、 これにビフォナゾールをハツ 力油、 ミ リスチン酸ィソプロピルおよびモノステアリ ン酸グリセリ ンに約
70~80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に混ぜ合わせた後、 冷却 し、 固まるまで攪拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 5 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する ,
(成分） (配合量） ビフォナゾール 0.5 サリチル酸グリコール 5.0 一メ ン 卜一ル 2.0 ラウロマクロゴーノレ 2. δ 白色ヮセリ ン 90.0
100.0 g 白色ヮセリンを水浴上で加温して溶かし、 これにビフォナゾールをサリ チル酸グリコール、 ^一メントールおよびラウロマク口ゴールに約 70〜 80°Cに加温して溶解した液を加え、 充分に混ぜ合わせた後、 冷却し、 固 まるまで攪拌、 練合して軟膏剤を得る。
実施例 6 (軟膏剤）
下記組成からなる軟膏剤を調製する c
(成分） (配合量） 塩酸テルビナフィ ン 1.0 クロタミ トン 10.0
2%水酸化ナトリウム水溶液 10.0 セスキォレイン酸ソルビ夕ン 6.0 ォクチルドデカノール 5.0 白色ヮセリ ン 68.0 全量 100.0 g 白色ヮセリンを水浴上で加温して溶かし、 これに塩酸テルビナフィンを クロタミ トン、 2%水酸化ナトリウム水溶液、 セスキォレイン酸ソルビ夕 ンぉよびォクチルドデカノ一ルに約 70〜 80 °Cに加温して溶解した液を 加え、 充分に混ぜ合わせた後、 冷却し、 固まるまで攪拌、 練合して軟膏剤 を得る。
実施例 7 (クリーム剤）
下記組成からなるクリ一ム剤を調製する,
(成分） (配合量） 塩酸ブテナフィ ン 0.5 サリチル酸グリコール 2.0 ノヽッ力油 1.0
2%水酸化ナ トリウム水溶液 3.0 白色ワセリ ン 25.0 ステアリルアルコール 15.0 プロピレングリコール 10.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 ラウロマクロゴーノレ 2.0 パラォキシ安息香酸ェチル 0.025 パラォキシ安息香酸ブチル 0.015 精製水 39.96 全量 100.0 g 塩酸ブテナフィ ンをサリチル酸グリコール、 ハツ力油、 2%水酸化ナト リゥム水溶液およびラウロマクロゴールに約 70〜80°Cに加温して溶解 した液に、 白色ワセリ ン、 ステアリルアルコール、 パラォキシ安息香酸ブ チルを加え、 水浴上で加温溶解し、 よくかき混ぜ、 約 70〜80 に保ち. これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解して約 70〜8 CTCに加温した 液を加え、 固まるまでかき混ぜてクリ一ム剤を得る。
実施例 8 (クリーム剤）
下記組成からなるクリーム剤を調製する,
(成分） (配合量） ラノコナゾール 1.0 クロタミ トン 10.0 ^ーメントール 2.0
2%水酸化ナトリウム水溶液 10.0 白色ヮセリ ン 10.0 セタノーノレ 5.0 ステアリルアルコール 15.0 プロピレングリコール 10.0 ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 ラウ 13マク□ゴール 2.0 パラォキシ安息香酸ェチル 0.025 パラォキシ安息香酸ブチル 0.015 精製水 33.96
全量 100.0 g ラノコナゾ一ルをクロタミ トン、 £—メントール、 2%水酸化ナトリウ ム水溶液およびラウロマクロゴールに約 70〜80。Cに加温して溶解した 液に、 白色ワセリン、 セタノール、 ステアリルアルコール、 パラォキシ安 息香酸ブチルを加え、 水浴上で加温溶解し、 よくかき混ぜ、 約 70〜80 °Cに保ち、 これにあらかじめ他の成分を精製水に溶解して約 70〜80°C に加温した液を加え、 固まるまでかき混ぜてク リーム剤を得る, 実施例 9 (ク リーム剤）
下記組成からなるク リーム剤を調製する <
(成分） (配合量） 塩酸ァモロルフィ ン 1.0 クロタミ トン 5.0 サリチル酸メチル 2.0 アジピン酸ジィソプロピル 10.0 2%水酸化ナ ト リウム水溶液 5.0 親油型モノォレイン酸グリセリ ン δ.0 プラスチベース 72.0
全量 100.0 g 塩酸ァモロルフイ ンをクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 アジピン酸ジ ィソプロピル、 2%水酸化ナトリウム水溶液および親油型モノォレイン酸 グリセリンに約 70~ 80°Cに加温した液に、 プラスチベースを加え、 よ くかき混ぜ、 均質にしてク リーム剤を得る。
実施例 10 (ク リーム剤）
下記組成からなるク リ一ム剤を調製する。
(成分） (配合量） リラナフタ一卜 1.0 クロタ ミ トン 10.0 ノヽッ力油 3.0 ァジピン酸ジィソプロピル δ.0 白色ヮセリ ン 25.0 ステァリルアルコール 25.0 1， 3—ブチレングリコール δ.0 セスキォレイン酸ソルビタン 2.0 ステアリン酸ポリォキシル 40 δ.0 パラォキシ安息香酸メチル 0.025 パラォキシ安息香酸プロピル 0.015 精製水 18.96
100.0 g リラナフタートをクロタミ トン、 ハツ力油、 アジピン酸ジイソプロピル、 セスキォレイン酸ソルビタンおよびステアリン酸ポリオキシル 40に約 70〜80°Cに加温して溶解した液に、 白色ワセリ ン、 ステアリルアルコ ール、 パラォキシ安息香酸プロピルを加え、 水浴上で加温溶解し、 よくか き混ぜ、 約 70〜80°Cに保ち、 これにあらかじめ他の成分を精製水に溶 解して約 70〜80°Cに加温した液を加え、 固まるまでかき混ぜてクリ一 ム剤を得る。
実施例 11 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 0. δ クロタミ 卜ン 1.0 変性アルコール 66.5 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース 0. δ 1, 3—ブチレングリコール 5.0 4 %カルボキシビニルポリマー水溶液 25.0 ジィソプロパノ一ルァミ ン 1. δ 全] 100.0 g ビフォナゾールをクロタミ トン、 変性アルコールの一部、 1, 3—ブチ レングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。 別途、 変性アルコールの一部 にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、 4 %カルボキシビ二ルポリマー水溶液を加え、 攪拌した後、 ジイソプロパノ ールァミンを加え、 均一になるまで攪拌してゲル基剤を調製し、 これに上 記ビフォナゾール含有液を加えて均一に攪拌してゲル剤を得る。
実施例 12 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する
(成分） 1 (配合量） 塩酸ネチコナゾール 1.0 クロタミ トン 5.0 サリチル酸メチル 2.0 変性アルコール 60.4 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース 1.0 1， 3—ブチレングリコール δ.0 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 25.0 ジィソブロパノールァミ ン 0.6
全量 100.0 g 塩酸ネチコナゾールをクロタミ トン、 サリチル酸メチル、 変性アルコ一 ルの一部、 1, 3—ブチレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。 別途、 変性アルコールの一部にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分 散させた混合液に、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液を加え、 攪拌し た後、 ジイソプロパノールアミンを加え、 均一になるまで攪拌してゲル基 剤を調製し、 これに上記塩酸ネチコナゾール含有液を加えて均一に攪拌し てゲル剤を得る。 実施例 13 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する。
(成分） (配合量） 塩酸テルビナフィ ン 3.0 クロタミ トン 10.0 変性アルコール 50.5 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 1.0 ポリエチレングリコール 400 10.0 4 %カルボキシビニルポリマー水溶液 25.0 ジィソプロパノールァミン 0.5
全量 100.0 g 塩酸テルビナフィンをク口タミ トン、 変性アルコールの一部、 ポリェチ レングリコール 400に充分にかき混ぜて溶かす。 別途、 変性アルコー ルの一部にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合 液に、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液を加え、 攪拌した後、 ジイソ プロパノールアミンを加え、 均一になるまで攪拌してゲル基剤を調製し、 これに上記塩酸テルビナフィ ン含有液を加えて均一に攪拌してゲル剤を得 る
実施例 14 (ゲル剤）
下記組成からなるゲル剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 1.0 一メントール 3.0 変性アルコール 64.0 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 0. δ 1, 3—ブチレングリコール 5.0 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 25.0 ジィソプロパノ一ルァミ ン 1.5 全量 100.0 g ビフォナゾ一ルを —メントール、 変性アルコールの一部、 1, 3—ブ チレングリコールに充分にかき混ぜて溶かす。 別途、 変性アルコールの一 部にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを均一に分散させた混合液に、 4%カルボキシビ二ルポリマ一水溶液を加え、 攪拌した後、 ジイソプロパ ノールアミンを加え、 均一になるまで攪拌してゲル基剤を調製し、 これに 上記ビフォナゾール含有液を加えて均一に攪拌してゲル剤を得る。
実施例 15 (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 1.0 ク ϋタミ 卜ン 3.0 ッカ油 1.0 ォクチルドデカノール 10.0 モノステアリ ン酸グリセリ ン 0. δ モノステアリン酸ポリエチレングリコール（45Ε.0. ) 0. δ
1 3—ブチレングリコール 5.0 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 30.0 2%水酸化ナトリウム水溶液 27.5 精製水 21.5
全〕 100.0 g ビフォナゾ一ルをクロタミ トン、 力油、 ォクチルドデカノール、 モ ノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポリエチレングリコー ル（45E.0. )に約 70〜80 Cに加温して溶解する c 一方、 4%カルボキシ ビニルポリマー水溶液に 2 %水溶液ナトリゥム水溶液、 1 , 3 ブチレン グリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした後、 約 70~ 80°Cに加温する。 これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、 均一 に混合してゲルクリーム剤を得る。
実施例 16 (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
- 1 5
(成分） (配合量） ケトコナゾール 2.0 サリチル酸グリコール 10.0 クロタミ トン 5.0 ノヽッ力油 3.0 アジピン酸ジィソプロピル 15.0 モノステアリン酸グリセリン 2.0 モノステアリン酸ポリオキシル 40 2.0 1, 3—ブチレングリコール δ.0 4%カルボキシビ二ルポリマ一水溶液 25.0 2%水酸化ナトリウム水溶液 10.0 精製水 21.0
全量 100.0 g ケトコナゾールをサリチル酸グリコール、 クロタミ トン、 ハツ力油、 ァ ジピン酸ジィソプロピル、 モノステアリン酸グリセリンおよびモノステア リン酸ポリオキシル 40に約 70〜80°Cに加温して溶解する。 一方、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液に 2%水酸化ナトリウム水溶液、 1, 3—ブチレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした 後、 約 70〜80°Cに加温する。 これに上記の加温した主薬溶液を加えて 乳化し、 均一に混合してゲルクリーム剤を得る。
対照例 1 (ゲルクリーム剤）
前記実施例 16において、 サリチル酸グリコール、 クロタミ トンおよび ハツ力油を除いた以外は同じ成分からなる下記組成のゲルクリーム剤を、 実施例 16と同様にして調製した。
(成分） (配合量） ケトコナゾ一ノレ 2.0 アジピン酸ジィソプロピル 15.0 モノステアリ ン酸グリセリ ン 2.0 モノステアリン酸ポリオキシル 40 2.0 1, 3—ブチレングリコール 5.0 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 25.0 2%水酸化ナトリウム水溶液 10.0 精製水 39.0
全量 100.0 g 実施例 1 Ί (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する。
(成分） (配合量） 塩酸テルビナフィン 1.0 クロタミ トン 5.0 ミ リスチン酸ィソプロピル 10.0 ラウロマクロゴーノレ 2.0
1, 3—ブチレングリコール δ.0 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液 30.0 2 %水酸化ナ ト リゥム水溶液 35.0 精製水 12.0
全量 100.0 g 塩酸テルビナフインをクロタミ トン、 ミ リスチン酸ィソプロピル、 ラウ ロマクロゴールおよび 2%水酸化ナトリゥム水溶液に約 70〜80°Cに加 温して溶解する。 一方、 4%カルボキシビ二ルポリマー水溶液に残余の 2 %水酸化ナトリウム水溶液、 1, 3—ブチレングリコールおよび精製水を 加えてかき混ぜ、 均一なゲルとした後、 約 70~80°Cに加温する。 これ に上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し均一に混合してゲルクリーム剤 を得る。
実施例 18 (ゲルクリーム剤）
下記組成からなるゲルクリーム剤を調製する <
(成分） (配合量） ラノコナゾール 1.0
£ーメ ン トール 3.0 ァジピン酸ジィソプロピル 10.0 ォクチルドデカノール 10.0 モノステアリ ン酸グリセリ ン 2.5 モノステアリ ン酸ポリオキシル 40 2.5
1, 3—ブチレングリコール 10.0
4 %カルボキシビニルポリマー水溶液 25.0
2%水酸化ナトリウム水溶液 20.0 精製水 16.0
全量 100.0 g ラノコナゾールを £—メントール、 ァジピン酸ジィソプロピル、 ォクチ ルドデカノール、 モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸ポ リオキシル 40に約 70〜80°Cに加温して溶解する。 一方、 4%カル ボキシビニルポリマー水溶液に 2 %水酸化ナトリゥム水溶液、 1 , 3—ブ チレングリコールおよび精製水を加えてかき混ぜ均一なゲルとした後、 約 70-80てに加温する。 これに上記の加温した主薬溶液を加えて乳化し、 均一に混合してゲルクリ一ム剤を得る。
実施例 19 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 1.0 ノヽッ力 δ.0 ポリエチレングリコール 400
全量 100.0 ml ビフォナゾールをハツ力油に約 70~80°Cに加温して溶解する。 ポリ エチレングリコール 400を加えてかき混ぜ均一とした後、 全量 10 O 1とし、 ろ過して溶液剤を得る。
実施例 20 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する。
(成分） (配合量） ビフォナゾール 1.0 クロタミ トン 5.0 ポリエチレングリコール 400 10.0 精製水 20.0 変性アルコール 全量 1 00. 0 ml ビフォナゾ一ルをクロタミ トンおよびポリエチレングリコール 400 に約 70~80°Cに加温して溶解する。 精製水を加え、 変性アルコールを 加えてかき混ぜ均一とした後、 全量 100mlとし、 ろ過して溶液剤を得る t
対照例 2 (溶液剤）
前記実施例 20においてクロタミ トンを除いた以外は同じ下記組成から なる溶液剤を、 実施例 20と同様にして調製する。
(成分） （配合量） ビフォナゾ一ル 1. 0 ポリエチレングリコール 400 10. 0 精製水 20.0 変性アルコール
00. 0 ml 実施例 21 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する,
(成分） (配合量） 塩酸ネチコナゾール 3.0 ク タミ 卜ン 5.0 サリチル酸メチル 1. 0 メチルェチルケトン 20. 0 プロピレングリコール 10.0 変性アルコール
100. 0 ml 塩酸ネチコナゾールをク口タ トン、 サリチル酸メチルおよびメチルェ チルケ卜ンに溶解する。 プロピレングリコールおよび変性アルコールを加 えてかき混ぜ均一とした後、 全量 10 Omlとし、 ろ過して溶液剤を得る。 実施例 22 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する
(成分） (配合量） 塩酸テルビナフィン 1.0 サリチル酸ダリコール 5.0 変性アルコール 60.0
1 , 3—ブチレングリコール 20.0 精製水
全量 100.0 ml 塩酸テルビナフィンをサリチル酸グリコールおよび一部の変性アルコー ルに溶解し、 精製水および 1, 3—ブチレングリコールを加え、 さらに残 余の変性アルコールを加えてかき混ぜ均一とした後、 全量 100mlとし、 ろ過して溶液剤を得る。
実施例 23 (溶液剤）
下記組成からなる溶液剤を調製する
(成分） (配合量） リラナフタート 0.5 サリチル酸メチル 2. δ セバシン酸ジェチル δ.0 精製水 10.0 変性アルコール 全量 100.0 ml リラナフタートをサリチル酸メチル、 セバシン酸ジェチルおよび一部の 変性アルコールに溶解する。 精製水を加え、 さらに残余の変性アルコール を加えてかき混ぜ均一とした後、 全量 1 0 0 mlとし、 ろ過して溶液剤を得 実験例 1
抗真菌剤の角質浸透性試験
前記実施例 1 6のゲルクリーム剤 （ゲルクリーム剤 Aという） 、 対照例 1のゲルクリーム剤 （ゲルクリーム剤 Bという） 、 実施例 2 0の溶液剤 （溶 液剤 Aという） 、 および対照例 2の溶液剤 （溶液剤 Bという） について、 下記のようにして角質への浸透性を試験した。
方法：各試験材料を、 ヒ 卜の上腕内側部に 5 X δ c mの面積にて、 各々 1 0 mlまたは 1 0 gの用量で塗布し、 そのまま 6時間放置したのち、 7 0 %ェタノール水溶液を浸した脱脂綿で、 塗布表面に残存している試料を拭 き取った。 次に塗布部位の皮膚表面にセロハンテープを貼付、 圧着後角質 層を剥離した。 このセロハンテープによる剝離操作を常に新しいセロハン テープで 1 0回繰り返し、 角質層を完全に剝離した。 次にこのセロハンテ ープを集めエタノールで抽出し、 角質層内のビフォナゾールおよびケトコ ナゾ一ル （各試料中の抗真菌活性成分） の含有量を高速液体クロマトグラ フィ一で測定した。
結果：上記結果を表 1に示す。
表 1 角質内ケトコナゾール 角質内ビフォナゾール 試 料
含有量 g) 含有量 (u R ゲルクリーム剤 A
18.13
(実施例 16 )
ゲルクリーム斉 IJB
1.05
(対照例 1 )
溶液剤 A
14.23 (実施例 20)
溶液剤 B
8.48 (対照例 2)

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 外用基剤に有効成分として角質親和性の高い抗真菌剤を配合してなる 組成物において、 サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、 クロ夕ミ ト ン、 およびハツ力油またはメントールから選ばれる液状油状物質の 1種も しくは 2種以上を配合したことを特徴とする角質貯留型抗真菌外用組成物。
2. 角質親和性の高い抗真菌剤が塩酸ブテナフィ ン、 ビフォナゾール、 塩 酸ネチコナゾール、 ケトコナゾール、 ラノコナゾール、 塩酸テルビナフィ ン、 塩酸ァモロルフィン、 およびリラナフタ一卜から選ばれる 1種または
2種以上である請求項 1に記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
3. 角質親和性の高い抗真菌剤を組成物全量当り 0. 5 ~ 3. 0重量％含有 する請求項 1〜 2のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組成物。
4. サリチル酸メチル、 サリチル酸グリコール、 クロタミ トン、 およびハツ 力油またはメントールから選ばれる液状油状物質の 1種または 2種以上を 組成物全量当り 1〜1 0重量％含有する請求項 1〜3のいずれかに記載の 角質貯留型抗真菌外用組成物。
5. 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ゲルクリーム剤または溶液剤のいずれ かの剤形である請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の角質貯留型抗真菌外用組 成物。
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