WO1995025109A1 - Compose de cephem, procede d'obtention de ce compose et agent antibacterien contenant celui-ci - Google Patents

Description

明 細 書

セフエム化合物、 その製造方法

及び該化合物を含む抗菌剤

技 術 分 野

本発明は、 新規セフユ厶化合物、 その製造方法及び該 化合物を含む抗菌剤に関する。

背 景 技 術

近年、 第 3世代のセフ ァ ロスポ リ ンの広範な使用に伴 い、 メ チシ リ ン耐性黄色ブ ドウ球菌 （M R S A ) が起こ す感染症が重要な問題となっている。 第 3世代のセフ ァ ロスポリ ンはグラム陰性桿菌に対する抗菌力は強いもの のグラム陽性球菌に対する抗菌力が低下しているため、 第 3世代セファ ロスポリ ンの使用に伴い S —ラクタム系 抗生物質に耐性の黄色ブ ドウ球菌が増加し、 難治性感染 症と して深刻な問題となっている。 現在 M R S Aの引き 起こす感染症の治療薬と して有効なものと しては、 ポリ ぺプチ ド系抗生物質であるバンコマイ シンのみであるが バンコマイ シ ンは湿疹、 腎毒性の副作用等があり慎重な 投与が必要である。

従来、 第 4級ア ンモニゥム塩を有するセフ ァ ロスポリ ン系抗生物質は数多く知られている。 これらの化合物は 強い抗菌活性を示すものの、 水に対する溶解性が低いた めに医薬と しての開発が断念されている。 例えば特開昭

5 9— 1 3 0 2 9 2号公報 （欧州特許公開第

1 1 1 2 8 1号明細書） には、 セファロスポ リ ン骨格の 3位にチオビ二ルー第 4級ア ンモニゥム塩を有する化合 物が記載されているが、 更に新たな第 4級ア ンモニゥム 置換基を導入するこ とについては記載されていない。 ま た上記公報に記載の化合物が M R S Aに有効であるとの 開示もない。

一般的に従来のセファ ロスポリ ン系化合物においては、 M R S Aを含むグラム陽性菌に対する抗菌活性は水溶性 が高く なればその抗菌活性は低下し、 水溶性と抗菌活性 は相反する関係にあり、 高い水溶性と強い抗菌活性とを 兼備するセファロスポリ ン系化合物の開発は非常に困難 であった。 而して M R S Aに対して優れた抗菌活性を発 現し、 しかも水に対する溶解性が高いセフ ニム化合物の 開発が要望されている。

発 明 の 開 示

本発明は、 水に対する溶解性が高く、 且つ優れた抗菌 力を有するセフ ヱム化合物、 殊に M R S Aを含むグラム 陽性菌に対して有効且つ安全性の高い新規なセフ ム化 合物を提供するこ とにある。

本発明者等は上記課題を解決するために、 種々のセフ ニム化合物を合成し、 検討した結果、 セフ ァ ロスポ リ ン 骨格の 3位にチオビ二ルー第 4級アンモニゥム塩を有す る化合物に更に新たな第 4級アンモニゥム置換基を導入 したセフ ユム化合物が高い水溶性を示し、 且つ優れた抗 菌活性、 特に M R S Aを含むグラム陽性菌に対して強い 抗菌活性を有するこ とを見い出し、 こ こに本発明を完成 するに至った。

本発明のセフエム化合物は、 新規化合物であって、 下 記一般式 （ 1 ) で表わされる。

^H2

〔式中 Qは C H又は Nを示す。 R ¹ はカルボキンレー ト 又はカルボキシル基を示す。 R ² は水素原子、 置換基を 有するこ とのある低級アルキル基、 置換基を有するこ と のある低級アルケニル基、 置換基を有するこ とのある低 級アルキニル基、 置換基を有することのある低級シク ロ アルキル基、 置換基を有することのあるカルボキシ低級 アルキル基、 置換基を有することのある ヒ ドロキシ低級 アルキル基又は置換基を有するこ とのある低級アルコキ シ低級アルキル基を示す。 Rは

(B— )

(2) (3) を示す。 ここで R ³ は基— （ C H ₂ ) m— Y又は基 - ( C Η 2 ) m - C 0 - Υ (基中、 mは 1 〜 5の整数、 Yは第 4級ア ンモニゥム基を示す。 ） を示す。 nは 0又 は 1 〜 4の整数を示す。 B は陰イオンを示す。 f は R ¹ がカルボキシレー トを示す場合には 0又は 1を、 R ¹ がカルボキシル基を示す場合には 2を示す。 Cで表わさ れる環は低級アルキル基で置換されるこ とのある窒素数 4以下の 5員複素環基を示す。 〕

本明細書において示される基は、 より具体的にはそれ ぞれ次の通りである。

低級アルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル イ ソプロ ピル、 プチル、 イ ソプチル、 第 3級プチル、 ぺ ンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6のアルキル基を例 示できる。

低級アルケニル基と しては、 ビニル、 ァ リ ル、 ク ロチ ル、 2 —ペンテニル、 2 —へキセニル基等の炭素数 2 〜 6のアルケニル基を例示できる。 低級アルキニル基と しては、 ェチニル、 1 一プロ ピニ ル、 2 —プロ ピニル、 2 —プチニル、 1 ーメ チルー 2— プロ ピニル、 2—ペンチニル、 2 —へキシニル基等の炭 素数 2〜 6 のアルキニル基を例示でき る。

5 低級シク ロアルキル基と しては、 シク ロプロ ピル、 シ ク ロプチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル基を例示 でき る。

カルボキシ低級アルキル基と しては、 カルボキシメ チ ル、 2—カルボキシェチル、 3—カルボキシプロ ピル、 ^{1 0} 4 —カルボキシブチル、 5 —カルボキシペンチル、 6— カルボキシへキシル基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 6 のカルボキシアルキル基を例示できる。

ヒ ドロキシ低級アルキル基と しては、 ヒ ドロキンメ チ ル、 2—ヒ ドロキシェチル、 3—ヒ ドロキシプロ ピル、 i s 4 — ヒ ドロキシプチル、 5 — ヒ ドロキシペンチル、 6— ヒ ドロキシへキシル基等のアルキル部分の炭素数が丄 〜 6のヒ ドロキシアルキル基を例示でき る。

低級アルコキシ低級アルキル基と しては、 メ トキシメ チル、 メ トキシェチル、 メ トキシプロ ピル、 メ トキシブ 2 0 チル、 エ トキシメ チル、 エ トキシェチル、 エ トキンプロ ピル、 エ トキシブチル基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 4のアルコキシアルキル基を例示でき る。 cで表わされる環は低級アルキル基で置換される こ と のある窒素数 4以下の 5員複素環基であり、 具体的には ォキサゾール、 チアブール、 イ ソキサゾール、 イ ソチア ゾール、 ピラゾール、 イ ミ ダゾール、 チアジアゾ一ル、 ト リテゾール、 ォキサ ト リ ァゾール、 チア ト リァゾール テ トラゾール等を例示でき、 これらの複素環の窒素原子 や炭素原子上に低級アルキル基が 1個置換していてもよ い。 斯かる複素環はより具体的には下記構造式で示され

Ό o

第 4級アンモニゥム基と しては、 窒素原子を 1又は 2 個、 酸素原子及び硫黄原子を多く とも 1個まで有する 5 乃至 6員環複素環から構成される第 4級アンモニゥム基 も包含され、 例えば一般式

：

〔上記各式中、 R ^U、 R ^{1 2}及び R ^{1 3}は、 同一又は異なつ て、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキン低 級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 力ルバモイ ル低級アルキル基、 低級アルカノィル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アル キルァ ミ ノ低級アルキル基、 ジ低級アルキルァ ミ ノ低級 アルキル基又はスルホ低級アルキル基を示す。 R ^{1 4}は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ア ミ ノ基、 低級アルキル基、 カルボキシ基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基. ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルア ミ ノ低級アルキ ル基、 ジ低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基、 ジ低級ァ ルキルア ミ ノ基、 カルボキシ低級アルキル基、 カルボキ シ低級アルキルア ミ ノ基、 力ルバモイル基、 N —低級ァ ルキルカノレノくモイル基、 ホル ミ ルア ミ ノ基、 ァシルア ミ ノ基等を示す。 〕

等で表わされる基を例示できる。

力ルバモイル低級アルキル基と しては、 力ルバモイル メ チル、 2 —力ルバモイルェチル、 3—カルパモイルプ 口 ピル、 4—力ルバモイルブチル、 5—力ルバモイルぺ ンチル、 6 —力ルバモイルへキシル基等のアルキル部分 の炭素数が 1 〜 6の力ルバモイルアルキル基を例示でき る o

低級アル力ノ ィル低級アルキル基と しては、 ホルミ ル メ チル、 ァセ トニル、 3 —ァセチルプロ ピル、 4 ーァセ チルブチル、 6 —プロ ピオ二ルへキシル、 5 —イ ソブチ リ ルペンチル、 へキサノ ィルメ チル、 6 —へキサノ ィル へキシル基等のアルカ ノ ィル部分の炭素数が 1 〜 6であ り、 且つアルキル部分の炭素数が 1 〜 6であるアルカ ノ ィ ルアルキル基を例示でき る。 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基と しては、 メ トキシカルボニルメ チル、 メ トキシカルボ二ルェチル， メ トキシカルボニルプロ ピル、 メ 卜キシカルボ二ルブチ ル、 エ トキシカルボニルメ チル、 エ トキンカルボニルェ チル、 エ トキシカルボニルプロ ピル、 エ トキシカルボ二 ルブチル基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 6 のアルコ キシカルボニルアルキル基を例示でき る。

ァ ミ ノ低級アルキル基と しては、 ア ミ ノ メ チル、 2— ア ミ ノ エチル、 3 —ァ ミ ノ プロ ピル、 4 一ア ミ ノ ブチル. 5 —ァ ミ ノ ペンチル、 6 —ァ ミ ノへキシル基等のアルキ ル部分の炭素数が 1 〜 6のァ ミ ノ アルキル基を例示でき る o

低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基と しては、 メ チル ア ミ ノ メ チル、 ェチルア ミ ノ メ チル、 プロ ピルア ミ ノ メ チル、 プチルァ ミ ノ メ チル、 ペンチルァ ミ ノ メ チル、 2 一メ チルア ミ ノ エチル、 3 —メ チルァ ミ ノ プロ ピル、 4 —メ チルア ミ ノ ブチル、 5 —メ チルァ ミ ノペンチル基等 のアルキルア ミ ノ部分及びアルキル部分の炭素数がそれ ぞれ 1 〜 5 のアルキルア ミ ノ アルキル基を例示でき る。

ジ低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基と しては、 ジメ チルア ミ ノ メ チル、 ジェチルア ミ ノ メ チル、 ジプロ ピル ア ミ ノ メ チル、 ジブチルア ミ ノ メ チル、 2 — ジメ チルァ ミ ノェチル、 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル、 4 一 ジメ チ ルァ ミ ノ ブチル、 5 — ジメ チルァ ミ ノペンチル、 6 — ジ メ チルァ ミ ノへキシル基等のジアルキルァ ミ ノ部分の炭 素数が 2 〜 8であ り、 アルキル部分の炭素数が 1 〜 6の ジアルキルア ミ ノ アルキル基を例示でき る。

スルホ低級アルキル基と しては、 メ タ ンスルホン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 プロノ、。ンスルホ ン酸、 ブタ ンスルホ ン酸、 ペンタ ンスルホ ン酸等のアルキル部分の炭素数が

1 〜 5であるスルホアルキル基を例示でき る。

ハロゲン原子と しては、 塩素原子、 臭素原子、 弗素原 子、 沃素原子を例示できる。

低級アルコキシ基と しては、 メ トキシ、. エ トキシ、 プ ロボキシ、 ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 基等の炭素数 1 〜 6のアルコキシ基を例示でき る。

ジ低級アルキルア ミ ノ基と しては、 ジメ チルァ ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ジプロ ピルァ ミ ノ、 ジブチルァ ミ ノ基 等の炭素数 2 〜 8 のジアルキルア ミ ノ基を例示でき る。

カルボキシ低級アルキルア ミ ノ基と しては、 カルボキ シメ チルァ ミ ノ、 2 _カルボキシェチルァ ミ ノ、 3 —力 ルポキシプロ ピルァ ミ ノ、 4 一カルボキシプチルァ ミ ノ 5 —カルボキシペンチルァ ミ ノ、 6 —カルボキシへキシ ルァ ミ ノ基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 6 のアルキ ルァ ミ ノ基を例示でき る。

ァシルァ ミ ノ基と しては、 ァセチルァ ミ ノ、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ、 ブチ リ ノレア ミ ノ、 イ ソブチ リ ノレア ミ ノ、 パ' レ リ ルァ ミ ノ、 ビバロイルァ ミフ基等のアルキル部分の 炭素数が 1 〜 6のァシルア ミ ノ基を例示でき る。

N —低級アルキル力ルバモイル基と しては、 メ チルカ ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロ ピル力ルバモイ ル、 プチルカルバモイル基等のアルキル部分の炭素数が 1 〜 4の N —アルキル力ルバモイル基を例示でき る。

B " で表わされる陰イオ ンと しては、 塩酸、 臭化水素 酸、 硝酸、 硫酸、 過塩素酸等の無機酸、 メ タ ンスルホン 酸、 エタ ンスルホ ン酸、 2 — ク ロ 口エタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 ト シル酸、 p —ェチルスルホン酸, p — ク ロルスルホ ン酸、 ナフタ レ ンスルホ ン酸、 ト リ フ ルォロ酢酸、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸、 ギ酸等の 有機酸の酸残基が例示でき る。

セフ エムカルボキシル保護基には、 セフ エム合成にお いて汎用される保護エステル及び薬学的に許容される保 護エステルが包含される。 セフ ヱム合成において汎用さ れる保護エステルとは、 —ラ ク タム化合物に種々の化 学的修飾を施す際に安定であり、 且つ後記の薬学的に許 容される保護エステルに導く 際には容易に脱離させる こ とができ るエステルである。 薬学的に許容される保護ェ ステルとは、 i n V i V 0で容易に加水分解され得る も のであ り、 ヒ 卜の血中や組織において迅速に分解され 得る非毒性のエステルである。 これらエステルと しては、 抗生物質の分野で通常用い られている公知の も のでよ く 、 具体的には例えば特開昭 4 9 - 8 1 3 8 0号公報及びェ ツ チ. ィ ー. フ ライ ン編セフ ァ ロスポ リ ン アン ド ぺ ニシ リ ンズ、 ケ ミ ス ト リ ー アン ド バイオロ ジー

( 1 9 7 2年 アカデミ ッ ク プレス発行） に記載のもの をいずれも使用でき る。 好ま しいものと しては、 例えば メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 t e r t —プチル、 1 , 1 ー ジメ チルプロ ピル、 1 ー シク ロプロ ピルメ チル, ペンチル、 へキシル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 テ ト ラデシル、 へキサデシル、 ォク タデシル等の炭素数 1 〜 1 8のアルキル基、 ョ一 ドデシル、 ク ロソレメ チル、 2 , 2 — ジブロモェチル、 2 , 2， 2 — ト リ ク ロ ロェチ ル、 2 , 2 , 2 — ト リ プロモェチル等の塩素、 臭素又は 沃素原子が 1 〜 3個置換したハロ ゲノ 低級アルキル基、 ベ ン ジノレ、 ジ フ エニノレメ チノレ、 ト リ チノレ、 p —ニ ト ロべ ンジノレ、 o —メ トキシベン ジル、 p —メ トキシベンジル ジ （ ρ —メ トキシフ エニル） メ チル等のニ ト ロ基又はァ ルコキシ基が置換していてもよいフヱニル基が 1 〜 3個 置換したメ チル基、 メ トキシメ チル、 エ トキシメ チル、 n —プロ ピルォキシメ チル、 イ ソプロ ピルォキシメ チル n —ブ トキシメ チル、 イ ソブ トキシメ チル等の低級アル コキシメ チル基、 ァセ トキシメ チル、 ァセ トキシェチル プロ ピオニルォキシェチル、 n —ブチ リ ルォキシメ チル イ ソプチ リ ルォキシメ チル、 ピパロイルォキシメ チル、 1 一ァセ 卜キシェチル、 ピバロイノレオキシェチル、 ビバ ロイルォキシプロ ピル、 1 一プロ ピオ二口キシブチル等 の低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 シク 口ペンチノレカルボニルォキシメ チル、 シク ロへキシノレ力 ルポニルォキシメ チル等の炭素数 5 〜 7のシク ロアルキ ルカルボニルォキシー低級アルキル基、 ベンジルカルボ ニルォキシメ チル等のベンジルカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、 ベンゾィルォキシメ チル、 ベンゾィルォキシ ェチル等のベンゾィルォキシ低級アルキル基、 メ トキシ 一カルボニルォキシメ チル、 1 — ェ トキシ一カルボニル ォキシェチル、 3 —メ トキシーカルボニルォキシプロ ピ ル等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基 ベンジルォキシメ チル、 ベンジルォキシェチル等のベン ジルォキン低級アルキル基等の他、 2 _ シァノ — 1 , 1 — ジメ チルェチル、 ブロモベンゾィルメ チノレ、 p —ニ ト 口べンゾイソレメ チル、 ジメ チルア ミ ノ メ チル、 メ チルチ オメ チル、 フ エ二ルチオメ チル、 スク シ ンイ ミ ドメ チル、 1 ， 1 一 ジメ チルー 2 —プロぺニル、 1 , 3 — ジメ チル — 3 —ブティゾレ、 3 — フタ リ ジル、 ク ロ 卜 ノ ラ ク ト ン 一 4 一ィル、 7 —ブチロラ ク ト ン 一 4 —ィ ノレ、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビラ二ノレ、 ジメ チノレア ミ ノ ェチノレ、 ジメ チノレク ロ ロ シ リ ル、 ト リ ク ロ ロ シ リ ル、 （ 2 —ォキソ一 1 ， 3 — ジォ キソデン一 4 —ィル） メ チル、 （ 5 —メ チル _ 2 —ォキ ソー 1 , 3 — ジォキソデン一 4 一ィル） メ チル、 （ 5— フ エニル一 2 —ォキソ一 1 ， 3 — ジォキソデン一 4 ーィ ル） メ チル、 ピリ ジン一 1 —オキサイ ド一 2 —メ チル、 キノ リ ン ー 1 ーォキサイ ド— 2 —メ チル基等を例示でき 一般式 （ 1 ) の化合物の非毒性塩と しては、 医薬上許 容される塩類、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素 酸塩、 硫酸塩、 クェン酸塩、 マレイ ン酸塩、 乳酸塩、 酒 石酸塩等の有機カルボン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ヒ ドロ キシメ タ ンスルホ ン酸、 タ ウ リ ン塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機スルホ ン酸塩、 ァ ルギニン塩、 リ ジ ン塩、 セ リ ン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩、 グ リ シ ン酸塩等のァ ミ ノ酸塩、 ナ ト リ ゥム塩、 カ リ ウム塩、 リ チウム塩等のアルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカ リ土類金属塩 6

が挙げられる。

Qと しては、 好適には C Hが挙げられる。 R ¹ と して は、 好適にはカルボキシレー トが挙げられる。 R ² と し ては、 好適には水素原子又は低級シクロアルキル基が挙 げられ、 更に好適には水素原子が挙げられる。 Rと して

は、 好適には基 が挙げられ

f こ こで mと しては 2又は 3が好ま しく、 Yと しては低級 アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低 級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 低級アル カノィル低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低 級アルキル基又はスルホ低級アルキル基で置換された第

4級ア ンモニゥム基、 低級アルキル基で置換されたモル ホ リニォ基、 低級アルキル基で置換されたピペリ ジニォ 基が挙げられる。 B と しては、 好適にはハロゲン原子、 更に好適には塩素原子が挙げられる。

上記一般式 （ 1 ) の化合物及びその非毒性塩の中で好 ま しいものを以下に掲げる。

7 - 〔 2 —ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2— （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ —ルー 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 3 — ( 4 —メ チルモルホ リ ニォ） プロ ピル） 一 4 ー ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフエムー 4一カルボキ シ レー ト塩化物又はその塩

7 — 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ ール— 4 -ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフエムー 4 一カルボキシ レー ト塩 化物又はその塩

7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ 一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 -

( 2 一力ルバモイノレメ チルー ジメ チルア ンモニォェチル）

— 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフヱム一 4 — カルボキシレー ト塩化物又はその塩

7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ

—ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —メ チルモルホ リ ニォ） ェチル） 一 4 — ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 一力ノレボキシ レ一 ト塩化物又はその塩

ァ 一 〔 2 — ヒ ドロキンイ ミ ノ ー 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ 一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 — ( 2 —ァセ トニルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4 —カノレボ キシ レ一 ト塩化物又はその塩

7 - 〔 2— ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2— ( 2—ァ ミ ノ チアゾ —ルー 4—ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1 — ( 2 - ( 1 ーメ チルビペ リ ジニォ） ェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ヱム一 4一力ノレボキシ レー ト塩化物又はその塩

7 - 〔 2— ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2— (2—ァ ミ ノ チアゾ —ル— 4—ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 — 3— 〔 2— ( 1 - ( 2—カルボキシ レー ト メ チルージメ チルア ンモニォェ チル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム — 4一カルボキシ レー ト又はその塩

7 - 〔 2— ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2— ( 2—ァ ミ ノ チアゾ —ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — ( 1 — ( 2— ヒ ドロキシェチル一 ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4一 カルボキン レー ト塩化物又はその塩

7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2— （ 2—ァ ミ ノ チアゾ 一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3— 〔 2 — （ 1 — ( 2—ェチルォキシカルボ二ルメ チルー ジメ チルア ンモ ニォェチル） 一 4一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セ フ エムー 4 —カルボキシ レー ト塩化物又はその塩 I 9

7 - 〔 2 — シク ロペンチルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4 一ィ ル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 - ( 1 — ( 2 — ト リ メ チソレア ンモニォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフヱムー 4 一カルボキ シレー ト塩化物又はその塩

7 — 〔 2 —ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノチアゾ —ルー 4 —ィル） ァセ トアミ ド〕 — 3— 〔 2 — （ 1 一 (スルホネー トェチルージメチルアンモニォェチル） 一

4 — ピリ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフエムー 4 一力 ルポキシレー ト又はその塩。 本発明の化合物 （ 1 ) 及び原料化合物においては、 シ ス異性体、 ト ラ ンス異性体、 及びシス， 卜ラ ンス混合物 が包含されるものとする。 化合物 （ 1 ) については、 例えばシス異性体は下記一 般式 （ 4 ) で表わされる部分構造を有する幾何異性体の —つを意味し、 ト ラ ンス異性体は下記式 （ 5 ) で表わさ れる部分構造を有する他の幾何異性体を意味する。

S-R

Z

c=c (4)

H H H

C = C: (5)

H S-R

本発明の化合物 （ 1 ) 及びその塩は、 種々の方法によ つて製造されるが、 その好ま しい方法を示せば下記製造 法 I に従い製造される。

H₂

〔式中 R⁴ はセフ ヱムカルボキシル保護基を、 R' は

又は 基

(B- ) L (Β -）

R^d R 3 2

(7) (8) を示す。 こ こで R ³ 、 n、 B— 及び Cは前記に同じ。 R ⁵ はァ ミ ノ基又は保護されたア ミ ノ基を示す。 R ⁶ は ォキシム保護基又は R²'基 （R ²'基は水素原子以外の R ² 基） を示す。 Q、 R、 R ¹ 及び R ² は前記に同じ。 ：] 上記製造法— I において、 一般式 （ 1 ) で表わされる 化合物は、 一般式 （ 6 ) で表わされるア ミ ン化合物と一 般式 （ 7 ) で表わされるカルボン酸化合物又はそのカル ボキシ基が活性化された反応性誘導体とを通常のア ミ ド 結合生成反応させ、 次いで得られる生成物から必要に応 じて保護基を除去する こ とによ り製造でき る。

こ こで R ⁴ で示されるカルボキシ基の保護基と しては、 ト リ メ チルシ リ ル基等の ト リ （低級） アルキルシ リ ル基、 ベンズヒ ド リ ル基、 p —メ トキシベンジル基、 tert—ブ チル基、 p —ニ ト ロべン ジル基、 フ ヱナシル基等通常こ の分野に用いられる、 容易に除去し得るカルボキシ基の 保護基を例示でき る。

R ⁵ の保護されたア ミ ノ基の保護基と しては、 緩和な 条件で容易に除去でき る保護基を広く 使用でき、 具体的 には ト リ メ チルン リ ル基等の ト リ （低級） アルキルシ リ ル基、 ホル ミ ル基、 ト リ フルォロアセチル基、 ァセチル 基、 tert—ブチルカルボニル基、 メ 卜キシァセチル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 ρ —二 ト 口べンジルォキ シカルボニル基等のァシル系保護基、 ベンジル基、 ベン ズヒ ド リ ル基、 ト リ チル基等のァラルキル基系の保護基 を例示でき る。 R ⁶ で示されるォキシム保護基と しては、 ァセチル基、 ト リチル基、 テ トラ ヒ ドロ ピラニル基等の緩和な条件で 容易に除去し得るこの分野で一般的に使用される保護基 を例示できる。

化合物 （ 6 ) と化合物 （ 7 ) 又はその反応性誘導体と の反応には、 通常用いられている公知のア ミ ド結合生成 反応の条件が適用できる。

化合物 （ 7 ) の反応性誘導体の例と しては、 例えば酸 塩化物、 酸臭化物等の酸ハライ ド、 置換リ ン酸、 ジアル キル亜リ ン酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 炭酸アルキル、 有機 カルボン酸等.の酸との酸無水物及び対称酸無水物、 イ ミ ダゾ一ル、 ジメ チルビラゾール等との活性酸ア ミ ド、 p —ニ ト ロ フ エ二ノレエステル、 フ エニノレチォエステノレ、 力 ルボキシメ チルチオエステル又は N —ヒ ドロキシピペリ ジン、 N— ヒ ドロキシサク シノイ ミ ド、 N — ヒ ドロキシ フ夕ルイ ミ ド等の N — ヒ ドロキシ化合物とのエステル等 の活性エステルが挙げられる。

本発明において、 化合物 （ 7 ) を遊離のカルボン酸の 状態で使用する場合には、 N , N —ジェチルカルボジィ ミ ド、 N , N —ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド等の縮 合剤を用いるこ とが好ま しい。

上記反応で用いられる溶媒は反応に関与しなければ特 に制限はな く 、 また反応温度は通常冷却下又は室温付近 で行なわれる。 溶媒と しては、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロエタ ン、 ク ロ口ホルム、 四塩化炭素等 の,ハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香 族炭化水素類、 ピ リ ジン、 ピぺ リ ジン、 ト リ ェチルア ミ ン等のア ミ ン類、 酢酸ェチル、 ギ酸ェチル等のエステル 類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 へキサメ チルリ ン酸 ト リ ァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒、 ァセ ト ン等ゃこれらの混合溶媒を例示でき る。

更に用い られるカルボン酸の反応性誘導体によ っては 塩基性化合物存在下に行な う こ とが好ま しい場合もある。 該塩基性化合物と しては、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ プチ ルァ ミ ン等の ト リ アルキルア ミ ン類、 ピ リ ジ ン、 ピコ リ ン、 1 , 8 — ジァザビシク ロ 〔 5 . 4 , 0〕 一 7 — ゥ ン デセ ン等の有機塩基、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ リ ウム等の無機塩基を例示でき る。

上記反応において一般式 （ 6 ) で表わされるア ミ ン化 合物に対する一般式 （ 7 ) で表わされるカルボン酸化合 物又はその反応性誘導体の使用量は、 通常 1 〜 1 0倍モ ル量程度、 好ま し く は 1 〜 3倍モル量程度がよい。 また —般式 （ 6 ) で表わされるァ ミ ン化合物に対する塩基性 化合物の使用量は、 通常 1〜 3 0倍モル量程度、 好ま し く は 2〜 1 0倍モル量程度とするのがよい。 反応時間は 通常 1〜 2 4時間程度、 好ま しく は 1〜 6時間程度であ る。

上記で得られたア ミ ド結合生成物から保護基を除去す るには、 例えば保護基が ト リ （低級） アルキルシリル基 等である場合には、 水で処理するこ とにより行なう こと ができる。 また、 ベンズヒ ドリル基、 卜 リ チル基、 p — メ トキシベン ジル基、 t e r t—ブチル基、 ホル ミ ル基等の 保護基である場合には、 ギ酸、 塩酸、 ト リ フルォロ酢酸 ァニソ一ル一 ト リ フルォ口酢酸、 酢酸、 フ エ ノ ール、 ク レゾール類等で処理すれば除去できる。 反応終了後、 ダ ィ ャイオ ン H P— 2 0、 H P— 2 1、 S P— 2 0 7、 C H P - 2 0 P (三菱化成工業） 等のハイポーラスポ リ マー、 ア ンバーライ ト X A D— 2 (ローム &ハス社） 等 を用いたカラムグラフィ 一により精製することにより一 般式 （ 1 ) の本発明化合物を得るこ とができ る。

〔式中 Q、 R、 R ¹ . R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 及 び R' は前記に同じ。 R ¹ はハロゲン原子、 低級ァシル ォキシ基又はスルホ二ルォキシ基を示す。 R ⁸ は

(CH₉ ) _n 又は 基

を示す。 ここで C及び nは前記に同じ。 Xはハロゲン原 子を示す。 Mは水素原子又は金属原子を示す。 〕

上記製造法— Πにおいて、 一般式 （1 ) で表わされる 本発明化合物は、 一般式 （ 8) で表わされるセフ ァ ロス ポリ ン化合物又はその塩類と一般式 （9) で表わされる メルカプ ト化合物を反応させ、 次いで得られる一般式 ( 1 0) の化合物に一般式 （ 1 1 ) で表わされるハロゲ ン化有機化合物を反応させ、 更に得られる一般式 （ 1 2 ) の化合物から保護基を除去する こ とによ り、 一般式 （ 1 ) の本発明化合物を得るこ とができる。

化合物 （8) と化合物 （9) との反応は、 通常ァセ ト ン等のケ ト ン類、 ク ロ ロホノレム、 ジク ロ ロメ タ ン、 ジク ロロエタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テ ル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセ トニ ト リル、 メ タノ ール、 エタノール等のアルコ一 ル類、 ジメ チルスルホキシ ド、 ジメ チルホルムア ミ ド、 水、 リ ン酸緩衝液等の有機溶媒又は親水性有機溶媒と水 との混合液中で行なわれる。 該反応系内に塩基や塩類を 添加する こ とによ つて反応を促進させる こ と もできる。 これらの塩基、 塩類と しては、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥム等の無 機塩基、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン等の ト リ アルキルア ミ ンの様な有機ア ミ ンを挙げる こ とがで き る。 また塩類と してはテ ト ラプチルア ンモニゥム塩の 様な第 4級ア ンモニゥム塩が例示でき る。 化合物 （8) と化合物 （9 ) との使用割合と しては、 特に限定される ものではないが、 通常化合物 （8 ) に対して化合物 （9 ) を 1〜 5当量、 好ま し く は 1〜 2当量用いるのがよい。 該反応は通常冷却下又は室温付近で行なわれる。

化合物 （ 1 0) と化合物 （1 1 ) との反応に使用され る溶媒と しては、 例えばジク ロ ロメ タ ン、 ジク ロ ロエタ ン、 ク ロ 口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素 類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レ ン等の芳香族炭化水素 類、 ジェチルェ一テル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサ ン等のエーテル類、 ァセ トニ ト リ ル等が例示でき る。 化 合物 （ 1 0) と化合物 （ 1 1 ) との使用割合と しては、 化合物 （ 1 1 ) の種類等によ り異な り一概には言えない 力 、 通常化合物 （ 1 0) に対して化合物 （ 1 1 ) を 1〜 1 0 0当量、 好ま し く は 5〜 5 0当量用いるのがよい。 該反応は室温〜 8 0 °C程度、 好ま し く は 2 0〜 5 0 °C程 度にて行なわれ、 一般に 1〜 2 0時間程度で終了する。

一般式 （ 1 1 ) で表わされるハロゲン化有機化合物と しては、 例えば 2 —プロモ一ェチル ト リ メ チルア ンモニ ゥム ， ョーダイ ド、 3 —ブロモ一プロ ビル ト リ メ チルァ ンモニゥム · ョーダイ ド、 2 —ブロモェチルー ヒ ドロキ シェチルー ジメ チルア ンモニゥム · ョーダイ ド、 2 —ブ ロモェチノレー力ルバモイゾレメ チノレー ジメ チルア ンモニゥ ム ' ョ一ダイ ド、 N— ( 2 —プロモェチル） 一 N—メ チ ルーモルホニゥム ' ョーダイ ド、 N— （ 2 —ブロモェチ ル） 一 N—カルノくモイノレメ チルーモルホニゥム . ョ一ダ ィ ド、 N— ( 2 —ブロモェチル） 一 N—メ チルー ピペ リ ジニゥム · 3—ダイ ド、 1 一 （ 2 —ブロモェチル） — 1 ーメ チルー ピペラ ジニゥム ' ョ一ダイ ド、 1 — ( 2 —ブ ロモェチル） 一 1 —力ルバモイノレメ チルー ピペラ ジニゥ ム * ョ一ダイ ド、 1 一 （ 2—プロモェチル） 一 1 , 4一 ジメ チノレ一 ピペラ ジニゥム * ョーダイ ド、 1 一 （ 2 —ブ ロモェチル） 一 1 一力ソレバモイルメ チリレ一 4 —メ チル一 ピペラ ジニゥム ' ョーダイ ド、 1 — ( 2 —プロモェチル） 一 4 , 4 — ジメ チルー ピペラ ジニゥム · ョーダイ ド、 1 ― ( 2 —ブロモェチル） 一 1 一メ チル一 ピロ リ ジニゥム • ョーダイ ド、 1 — ( 2 —プロモェチル） 一 1 一力ルノく モイ ルメ チノレ一 ピロ リ ジニゥム ' ョ ーダイ ド等が挙げら れる。

斯く して得られる一般式 （ 1 2 ) の化合物は、 製造法 一 I で示した方法により保護基の除去を行なう こ とがで き、 一般式 （ 1 ) の本発明化合物が容易に製造される。

〔式中 Q、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ' 、 B 及び Cは前記に同じ。 〕

一般式 （ 1 2 ) の化合物は、 上記製造法一 111 によ つ ても製造され得る。 即ち、 製造法— 111 によれば、 一般 式 （ 8 ) の化合物に一般式 （ 1 3 ) 又は （ 1 4 ) で表わ される 4級化されたメルカプ ト化合物を反応させるこ と により、 一般式 （ 1 2 ) の化合物が製造される。

—般式 （ 8 ) の化合物と一般式 （ 1 3 ) 又は （ 1 4 ) の化合物との反応は、 前記一般式 （ 8 ) の化合物と一般 式 （ 9 ) の化合物との反応と同様の反応条件下に行ない 得る。

3

R5

R5

R^HX (18)

CH-SR' (12)

〔式中 Q、 R⁴ 、 R ⁵ 、 R⁶ 、 R ⁷ 及び R' は前記に同 じ。 R は

を示す。 こ こで R ¹⁰は基一 （ C H ₂ ) m— Z又は基— ( C H ₉ ) m - C 0 - Z (基中、 mは 1〜 5の整数、 Z は第 3級ア ミ ノ基を示す。 ） を示す。 R¹¹は低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル 基、 低級アルカノィル低級アルキル基、 低級アルコキシ 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルキ ル基、 ァ ミ ノ低級アルキル基、 低級アルキルァミ ノ低級 アルキル基、 ジ低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基又は スルホ低級アルキル基を示す。 nは 0又は 1〜 4の整数 を示す。 〕

一般式 （ 1 2 ) の化合物は、 上記製造法— IVによって も製造され得る。

一般式 （ 8 ) の化合物と一般式 （ 1 5 ) 又は （ 1 6 ) の化合物との反応は、 前記一般式 （ 8 ) の化合物と一般 式 （ 9 ) の化合物との反応と同様の反応条件下にて行な い得る。 また一般式 （ 1 7 ) の化合物と一般式 （ 1 8 ) の化合物との反応は、 前記一般式 （ 1 0 ) の化合物と一 般式 （ 1 1 ) の化合物との反応と同様の反応条件下にて 行ない得る。 一般式 （ 1 8 ) で表わされるハロゲン化有 機化合物と しては、 例えば低級アルキルハラィ ド、 低級 アルケニルハライ ド、 ヒ ドロキシ低級アルキルハラィ ド、 カルボキン低級アルキルハラィ ド、 力ルバモイル低級ァ ルキルハラィ ド、 低級アルカノ ィル低級アルキルハラィ ド、 低級アルコキシ低級アルキルハラィ ド、 低級アルコ キシカルボニル低級アル丰ルハライ ド、 ァ ミ ノ低級アル キルハラィ ド、 低級アルキルア ミ ノ低級アルキルハラィ ド、 ジ低級アルキルア ミ ノ低級アルキルハラィ ド、 スル ホ低級アルキルハラィ ド等が挙げられ、 上記各種ハラィ ドと しては、 ク ロライ ド、 プロマイ ド、 ョ一ダイ ド等力 例示でき る。

一般式 （ 9 ) 、 （ 1 3 ) 及び （ 1 5 ) の ピ リ ジ ン誘導 体においては、 チオール基の結合位置によって、 互変異 性平衡の状態にあり、 例えば一般式 （ 1 5) のピリ ジ ン 誘導体にあっては次のよ うな関係にあり、 そのよ うな異 性体は化合物それ自体同じ範疇に含まれる。 このよ うな 互変異性体型を含む一般式 （ 9) 、 （ 1 3) 及び （ 1 5 ) の ピ リ ジ ン誘導体は便宜上一方の表現を用いるが他方の 異性体をも包含する こ とは言う までもない。 ^H2 ) n

R 10 R 10

R¹⁰

〔式中 R ^{1 0}及び nは前記に同じ。 〕 本発明の化合物は、 適当な製剤用担体を用いて通常の 方法に従い、 製剤組成物とされる。 こ こで用いられる担 体と しては、 通常の薬剤に汎用される各種のもの、 例え ば賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を例示できる。

c/

本発明製剤を人を含む哺乳動物の感染症、 H H殊z n にメ チシ リ ン耐性黄色ブ ドウ球菌の引き起こす感染症の治 n n療剤と して使用する際の投与単位形態と しては特に限定されず. 治療目的に応じて適宜選択でき、 具体的には注射剤、 坐 剤、 点眼剤、 軟膏剤、 エアゾール剤等の非経口剤、 錠剤. 被覆錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 丸剤、 懸 濁剤、 乳剤等の経口剤を例示できる。 上記各種薬剤は、 この分野で通常知られた製剤方法に より製剤化される。 錠剤、 散剤、 顆粒剤等の経口用固形 製剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば乳 糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオ リ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸、 メ チルセルロース、 グリ セ リ ン、 アルギン酸ナ ト リ ウム， アラ ビアゴム等の賦形剤、 単シロ ッ プ、 ブ ドウ糖液、 デ ンプン液、 ゼラチン溶液、 ポ リ ビニルアルコール、 ポ リ ビニルエーテル、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 カルボキシメ チノレセノレロ ース、 セ ラ ッ ク 、 メ チソレセノレロ ース、 ェチノレ セルロース、 水、 エタ ノ ール、 リ ン酸カ リ ウム等の結合 剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ルシ ウ ム、 ポ リ オキンエチレ ンソルビタ ン脂肪酸エステル類、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モノ グ リ セ リ ド、 デ ンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン酸、 カカオ バター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級ア ンモニゥ ム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム等の吸収促進剤、 グリ セ リ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 力オ リ ン、 ベ ン ト ナイ ト、 コ ロイ ド伏ゲイ酸等の吸着剤、 精製 タルク、 ステア リ ン酸塩、 ホゥ酸末、 ポ リ エチ レ ングリ コール等の滑沢剤等を使用でき る。 更に錠剤は必要に応 じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチ ン被 包錠、 腸溶被錠、 フ ィ ルムコーティ ング錠、 二重錠、 多 層錠等とする こ とができ る。 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ラガン ト末、 ゼラチン等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテン等の 崩壊剤等を使用でき る。

カプセル剤は上記で例示 した各種の担体と混合し、 硬 質ゼラチ ンカプセル、 軟質カプセル等に充填して調製さ れる。

坐剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ポ リ エチ レ ングリ コール、 カカオ脂、 ラノ リ ン、 高級ァ ルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半 合成グリ セライ ド、 ウイ テ ツ ブゾール （登録商標ダイ ナ マイ 卜 ノ ーベル社） 等に適当な吸収促進剤を添加して使 用でき る。

注射剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例え ば水、 エチルアルコール、 マク ロゴール、 プロ ピレ ング リ コール、 エ トキシ化イ ソステア リ ゾレアルコール、 ポ リ ォキシ化イ ソステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシェチ レ ンソルビタ ン脂肪酸エステル類等の希釈剤、 クェン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸ナ ト リ ウム等の p H 調整剤及び緩衝剤、 ピロ亜硫酸ナ ト リ ウム、 エチ レ ン ジ ア ミ ン四酢酸、 チォグ リ コール酸、 チォ乳酸等の安定化 剤等を使用できる。 なお、 この場合等張性の溶液を調製 するに充分な量の食塩、 ブ ドウ糖又はグリセ リ ンを医薬 製剤中に含有せしめてもよ く、 また通常の溶解補助剤、 無痛化剤、 局所麻酔剤等を添加してもよい。 これらの担 体を添加して、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射 剤を製造するこ とができる。

液体製剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液、 シロ ップ、 エリキシル剤であつてもよく、 これらは通常の添加剤を 用いて常法に従い、 調製される。

軟膏剤、 例えばペース ト、 ク リ ーム及びゲルの形態に 調製するに際しては、 希釈剤と して例えば白色ワセ リ ン、 ノ、。ラ フ ィ ン、 グリセ リ ン、 セルロ ース誘導体、 ポ リェチ レ ングリ コール、 シ リ コ ン、 ベン トナイ ト等を使用でき

上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と して は、 剤型、 投与経路、 投与計画等により異なり一概には 言えず広い範囲内から適宜選択されるが、 通常製剤中に 1 〜 7 0重量％程度とするのがよい。

上記製剤の投与方法は、 例えば経腸投与、 経口投与、 直腸投与、 口腔内投与、 経皮投与等特に制限されず、 各 種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症 状の程度等に応じて適宜決定される。 例えば錠剤、 丸剤 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤の場合には、 経口投与される。 また注射剤の場合には単独で又はブ ド ゥ糖、 ア ミ ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ れ、 更に必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下も しく は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 软膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。

本発明の化合物の投与量は、 用法、 患者の年齢、 状態、 病気の種類、 投与する本発明化合物の種類等に応じて適 宜選択される。 一般に 1 日 l O O m gから約 1 0 g、 更 にはそれ以上の量が患者に投与できる。 病原菌感染症の 治療には、 本発明化合物の 1回当りの平均投与量と して 約 5 0 m g、 1 0 0 m g、 2 5 0 m g、 1 0 0 0 m g、 2 0 0 O m gの量が使用できる。

発明を実施するための最良の形態

抗菌力試験

目的化合物の有用性を示すために、 本発明の代表的化 合物の寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌力試 験を行ない、 各種細菌に対する菌発育最小阻止濃度 （M I C値） を F MO X (フ ロモキセフ） と比較して試験し た結果を第 1表に、 また臨床分離メ チシリ ン耐性、 シプ ロ フロキサシ ン高度耐性黄色ブ ドウ球菌に対する M I C — 8 0値を V C M (バン コマイ シ ン） 、 F M O X、 C P F X (シプロ フ ロキサシ ン） と比較した結果を第 2 表に示す。 尚、 試験化合物は以下の通りである。

試験化合物

( a ) ： 7 - 〔 2 — シク ロペンチルォキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 ― 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） — 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エムー 4 一 カルボキシ レ一 卜塩化物

( b ) .: 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ア ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 —

( 1 — ( 2 — ト リ メ チルアンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフ エムー 4 一カルボキシ レー ト塩化物

( c ) : 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ア ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 一 ( 2 一力ルバモイノレメ チルー ジメ チルア ンモニォ ェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エ ムー 4 —力ルボキシ レー ト塩化物

( d ) ： 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 — （ 2 —ア ミ ノ チアゾ一ル一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 —ァセ トニル一 ジメ チルア ンモニォェチル） — 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 一 カルボキシ レー ト塩化物

( e ) : 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 ( 2 —ア ミ ノ チアゾールー 4 —ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 3 — 〔 2 —

( 1 — ( 2 — ヒ ドロキシェチルー ジメ チルア ンモニォェ チル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム 一 4 —カルボキンレ一 卜塩化物

( f ) : 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ア ミ ノ チアゾ一ル一 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 —

( 1 — ( 2 — ( 4 —メ チルモルホ リ ニォ） ェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4—カル ボキシレー ト塩化物

MI C値（/zgZnU) 0° c e 1 1 s /m 1

4 第 2 表 分離メチシリン耐 シプロフロキサシン高^ if¾¾feブドウ球菌 MI C— 80値 (iti /ml) 接種菌量： 10° c e 1 1 sZml

以下に実施例を掲げる

実施例 1

丁1"はトリチリ1^、 BHはベンズヒドリノ L¾、 Tfはトリフルォロメタン スルホニノ lgを^"。以 じ。〕

7 - [2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— （2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール一 4—ィ ル） ァセ ト ア ミ ド] 一 3— ( 2— ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ ビニル） 一 3 ーセフ ヱム一 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル 1 9. 7 g ( 0. 0 1 6 5モル） 及び 1— ( 2— ジメ チ ルア ミ ノ エチル） 一 4— ピ リ ドチオン 3. 1 6 g

( 0. 0 1 7モル） を無水ジメ チルホルムア ミ ド 1 5 0 m 1 を加えて溶解し室温で 2. 5時間撹拌した。 反応終 了後、 酢酸ェチルエステル （ 1 2 0 0 m l ) で抽出し、 水で 3回、 1 0 %食塩水で 1回洗浄を行ない、 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下有機溶媒を留去し て、 目的物の 7— 〔 2— ト リチルォキシイ ミ ノ ー 2—

( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4一ィル） ァセ 卜ァ ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 — ( 2— ジメ チルア ミ ノ エチル） — 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3—セフエムー 4一 カフレボン酸べンズヒ ド リ フレエステル · ト リ フルォロメ 夕 ンスルホ ン酸塩を 2 0. 3 g得た。

^!H - N M R ( D M S 0 - d _g ) 5 p p m ；

2. 1 5 ( 6 H， s ) 、 2. 6 9 ( 2 H, m) 、

3. 7 7 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 1 H z )

4. 1 8 ( 1 H, A B q, J = 1 7. l H z ) 、

4. 5 5 ( 2 H， m) 、 5. 3 5 ( 1 H, d, J =

4. 8 H z ) 、 5. 9 8 ( 1 H， d d , J = 4. 8 H z , 7. 8 H z ) 、 6. 6 3 ( 1 H， s ) 、 6. 9 7 ( 1 H. s ) 、 7. 1 — 7. 6 ( 4 2 H, m) 、 8. 0 9 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) . 8. 7 5 ( 2 H， d, J = 6. 9 H z ) 、 8. 7 9 ( 1 H, s ) 、 9. 9 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) 実施例 2 H

CH₃ I

N-

H儿 Hg TrN ^¾

2 I©

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2 — （ 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾールー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 —

〔 2 — （ 1 一 （ 2 — ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4 — ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4 —カルボン酸 ベンズヒ ド リ ノレエステル · ト リ フルォロメ タ ンスノレホン 酸塩 2 0. 3 g C 0. 0 1 6モル） をァセ トニ ト リ ル 1 0 0 m l に溶解して沃化メ チル： L 0. 3 m l

( 0. 1 6モル） を加え室温で 2時間撹拌した。 反応終 了後、 減圧下、 溶媒を留去して 7 — 〔 2— ト リチルォキ シィ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リチルァ ミ ノチアゾ一ルー 4一 ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 — ( 2— ト リ メ チルアンモニォェチル） — 4—ピリ ジニォ） チオビニル〕 一 3—セフ ヱムー 4一力ノレボン酸べンズヒ ド リ ルエステ ル · 沃化物を 2 2. 6 g得た.

^ - MR (D M S O - d g ) 5 p p m ；

3. 1 5 ( 9 H , s ) 、 3. 7 7 ( 1 H, A B q, J = 1 7. l H z ) 、 3. 9 1 ( 2 H, m) 、 4. 1 8

( 1 H, A B q, J = 1 7. l H z ) 、 4. 9 6 ( 2 H, m) 、 5. 3 5 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) _x

5. 9 8 ( 1 H, d d , J = 4. 8 H z , 7. 8 H z ) 、

6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 7 ( 1 H. s ) 、

7. 1 — 7. 6 ( 4 2 H , m) . 8. 2 0 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) . 8. 7 9 ( 1 H, b r s ) 、

8. 8 2 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) 、 9. 9 3

( 1 H, d， J = 7. 8 H z )

実施例 3

Hg

Tr

2 I©

C 1®

7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— (2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール一 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3—

〔2— (1— (2— ト リ メ チルア ンモニォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一カル ボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物 22. 6 g

( 0. 0 1 6モル） をク ロ 口ホルム 7 0 m l に溶解して、 8 8 %ギ酸 4 0 m l及び濃塩酸 5. 5 m l を加え室温で 4時間撹拌した。 反応終了後ギ酸層をク ロ口ホルム

(7 0 m I X 3 ) で洗浄し、 これをイ ソプロ ピルェ一テ ル Zアセ ト ン （S O O m l ZS O O m l ) 中滴下した。 沈殿物を濾取して 7— 〔 2— ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2—

( 2—ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4一ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 - 〔 2— （ 1— (2— ト リ メ チルア ンモニォェチル） — 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビ二ノレ〕 一 3 —セフ エムー 4 一 カルボキシレー トの粗生成物 7 . 0 gを得た。 この粗生 成物を 0. 1規定塩酸 1 3 0 m l に溶解してハイポーラ スポリマー三菱ダイャイオン H P — 2 1 カラムに吸着し て、 水、 次いで水 Zァセ トニ ト リルで展開した。 目的物 を含む分画を集め、 減圧濃縮、 凍結乾燥を行ない、

3. 0 gの 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾール一 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 ― ( 1 — ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ヱム一 4 一カルボキ シ レー トの塩化物を得た。

AH - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

3. 1 8 ( 9 H , s ) 、 3. 5 9 ( 1 H , A B q , J = 1 7 . 1 H z ) . 3. 8 7 ( 1 H， A B q , J =

1 7. l H z ) 、 4. 0 0 ( 2 H , m) 、 5 . 0 4

( 2 H， m) 、 5. 1 3 ( 1 H , d , J = 4. 8 H z ) .

5. 7 0 ( 1 H , d d , J = 4 . 8 H z , 7 . 8 H z ) .

6. 6 4 ( 1 H , s ) 、 6. 6 — 6. 8 ( 1 H , m) 、 7. 1 3 ( 2 H , m) 、 7. 4 2 ( l H , d , J =

1 5 . 3 H z ) . 8 . 1 2 ( 2 H , d , J = 6. 6 H z ) 、 8. 9 6 ( 2 H , d , J = 6. 6 H z ) . 9. 4 5

( 1 H , d， J = 7 . 8 H z ) 、 1 1 . 3 8 ( 1 H , s ) 実施例 4 ,

T

CH₂

2 I©

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— （ 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾールー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 —

〔 2 — （ 1 — ( 2 — ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4 一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エムー 4 —カルボン酸 ベンズヒ ド リ ノレエステル · ト リ フルォロメ タ ンスノレホ ン 酸塩 3. 0 g ( 0. 0 0 2 4モル） をァセ トニ ト リ ル 1 5 m l に溶解して 2 — ョー ドアセ トア ミ ド 1. 8 g

( 0. 0 9 8モル） を加え室温で 4時間撹拌した。 反応 終了後、 減圧下、 溶媒を留去して 7 — 〔 2 — ト リ チルォ キシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2— ( 1 - ( 2 —カル ノくモイルメ チルー ジメ チルアンモニォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セ フ エム一 4 一力ノレボン 酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物と 2—ョ一 ドアセ ト ァ ミ HドΛ Νの混合物を 4. 8 g得た。

¹ H - N M R (DM S 0 - d ₆ ) <5 p p m ;

3. 1 5 ( 6 H， s ) 、 3. 7 5 ( 1 H, A B q , J = 1 7. l H z ) 、 4. 1 — 4. 2 ( 5 H, m) 、

4. 9 7 ( 2 H, m) 、 5. 3 5 ( 1 H, d , J =

5. 1 H z ) 5. 9 8 ( 1 H, d d , J = 5. 1 H z 8. 1 H z ) . 6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 5 ( 1 H s ) 、 7. 0— 8 , 0 ( 4 4 H, m) 、 8. 1 8 ( 2 H d, J = 6. 6 H z ) . 8. 7 8 ( 1 H , s ) 、

8. 8 6 ( 2 H, d , J = 6. 6 H z ) 、 9. 9 2

( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) 実施例 5

H

C一 CON

II - N、 CH=CHS N - (CH₂ ) ₂ N-CH

TrN S' N 0

)Tr :0₂ BH H₂ NCOCH₂

2 I®

CHS N- (CH₂ )。 N-CH,

H₂ NCOCH₂

C 1© 7 - 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 _ ( 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 一ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 - ( 2 —力ルノ モイノレメ チソレー ジメ チルア ン モニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 — セフ エム一 4—カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル . 沃 化物 4. 8 gをク ロ 口ホルム 8 m 1 に溶解して、 8 8 % ギ酸 6 m l 及び濃塩酸 0. 8 m l を加え室温で 3. 5時 間撹拌した。 反応終了後ギ酸層をク ロロホルム （ 8 m l X 3 ) で洗浄し、 これをイ ソプロ ピルエーテルノアセ ト ン （ 5 0 m l Z 1 0 0 m l ) 中滴下した。 沈殿物を濾取 して 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2— （ 2 —ア ミ ノ チ ァゾ一ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — （ 1 - ( 2 —力ルバモイルメ チルー ジメ チルア ンモニォェチ ル） 一 4 — ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ヱム一 4 —カルボキン レー トの粗生成物 1. 4 gを得た。 この 粗生成物を水 1 4 m 1 に溶解してハイ ポーラスポ リ マー 三菱ダイヤイオン H P— 2 1 カラムに吸着して、 水、 次 いで水ノアセ トニ ト リ ルで展開した。 目的物を含む分画 を集め、 減圧濃縮、 凍結乾燥を行ない、 3 2 7 m gの 7 ― 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ一 ル— 4 一ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 — 3 — [ 2 - ( 1 - ( 2 —力ルバモイルメ チルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4—力 ルポキシレー 卜の塩化物を得た。

^JH - N M R (DM S O - d ₆ ) <5 p p m ；

3. 3 4 ( 6 H, s ) 、 3. 6 0 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 1 H z ) . 3. 9 2 ( 1 H, A B q, J =

1 7. l H z ) 、 4. 2 1 ( 2 H , m) 、 4. 2 9

( 2 H， s ) 、 5. 1 1 ( 2 H， m) 、 5. 1 3 ( 1 H, d , J = 5. 1 H z ) , 5. 7 2 ( 1 H, d d , J = 5. l H z， 8. l H z ) 、 6. 6 5 ( 1 H, s ) 、 6. 6— 6. 8 ( 1 H， m) 、 7. 1 2 ( 2 H, b r s ) 、 7. 4 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 0 H z ) 、 7. 7 2

( 1 H, b r s ) . 8. 1 9 ( 2 H, d , J = 6. 6 H z ) 、 8. 3 2 ( 1 H, b r s ) . 8 9 7 ( 2 H, d, J = 6. 6 H z ) . 9. 4 4 ( 1 H d， J =

8. l H z ) 、 1 1. 3 8 ( 1 H, s )

実施例 6

5 OTf

^S=30^- (CH₂ ) 2 N 0 Hり )„ N 0

7 — 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ル一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — ( 2 - ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシビニル） 一 3 —セフ エムー 4 一力ノレボン酸べンズヒ ド リ ノレエステル 1 5. 7 g ( 0. 0 1 3 2モル） 及び 1 一 （ 2 —モルホ リ ノ ェチル） 一 4 一 ピリ ドチオン 3. 1 g ( 0. 0 1 4 モル） を無水ジメ チルホルムア ミ ド 8 0 m 1 を加えて溶 解し室温で 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチ ルエステル （ 8 0 0 m l ) で抽出し、 水で 2回、 1 0 % 食塩水で 2回洗浄を行ない、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧下有機溶媒を留去して、 目的物の 7 - 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チルア ミ ノ チアゾ一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 一 （ 2— モノレホ リ ノ エチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チ オ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一力ノレボン酸ベンズヒ ド リ ルエステル . ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸塩を

1 3. 1 g得た。

ifi一 NMR (DM S O - d ₆ ) 5 p p m ；

2. 4 1 ( 4 H, m) . 2. 7 5 ( 2 H, m) 、

3. 4 8 ( 4 H, m) 、 3. 7 6 ( 1 H, A B q , J = 1 8. 0 H z ) 、 4. 1 6 ( 1 H, A B q , J =

1 8. 0 H z ) 、 4. 5 5 ( 2 H, m) 、 5. 3 5

( 1 H， d， J = 4. 8 H z ) 、 5. 9 7 ( 1 H, d d,

J = 4. 8 H z , 7. 8 H z ) 、 6. 6 3 ( 1 H, s ) 、

6. 9 9 ( 1 H, s ) 、 7. 1 — 7. 6 ( 4 2 H, m) .

8. 0 7 ( 2 H, d , J = 7. 2 H z ) . 8. 7 2

( 2 H, d， J = 7. 2 H z ) 、 8. 7 7 ( 1 H, s ) 、

9. 9 3 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z )

実施例 Ί

CH₃ I

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール— 4 —ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3 —

〔 2 — ( 1 — ( 2 —モルホ リ ノエチル） 一 4 — ピ リ ジニ ォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4一力ルボン酸ベン ズヒ ド リ ルエステル · ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸塩 2 g ( 0. 0 0 1 6モル） に沃化メ チノレ 1 0 m l

( 0. 1 6モル） を加え室温で 6 4時間撹拌した。 反応 終了後、 減圧下、 沃化メチルを留去して 7 — 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一 ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3— 〔 2 — ( 1 — （ 2 - ( 4 —メ チルモルホ リ ニォ） ェチル） 一 4 一 ピ リ ジニ ォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフヱム一 4 一力ルボン酸ベン ズヒ ド リ ルエステル · 沃化物を 2. 1 5 g得た。

1 H - NMR (D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ； 3. 2 8 ( 3 H s ) 、 3. 5 2 ( 4 H , m) ,

3. 7 7 ( 1 H A B q , J = 1 8. 0 H z ) _Λ

3. 9 6 ( 4 H m) . 4. 0 7 ( 2 H, m) 、

4. 1 8 ( 1 H A B q , J = 1 8. 0 H z ) .

4. 9 9 ( 2 H m) 、 5. 3 5 ( 1 H, d, J =

5. 1 H z ) ゝ 5. 9 8 ( 1 H, d d, J = 5. 1 H z , 8. 4 H z ) 、 6. 6 3 ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( 1 H， s ) 、 7. 1 — 7. 6 ( 4 2 H, m) 、 8. 2 1 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) 、 8. 7 8 ( l H, s ) 、

8. 8 7 C 2 H , d, J = 6. 9 H z ) . 9. 9 4 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )

実施例 8

7 - 〔 2 — ト リ チルォキンイ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール— 4一ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 - ( 2— (4—メ チルモルホ リ ニォ） ェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一 カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物 2. 1 gを ク ロ 口ホルム 5 m 1 に溶解して、 8 8 %ギ酸 3. 2 m l 及び' 塩酸 0. 4 9 6 m 1 を加え室温で 4時間撹拌した。 反応終了後ギ酸層をク ロ 口ホルム （ 5 m I X 3 ) で洗浄 し、 これをイ ソプロ ピルエーテルノアセ ト ン （2 0 m l / 5 0 m l ) 中滴下した。 沈殿物を濾取して 7 — 〔 2— ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 2— （ 2—ァ ミ ノ チアゾール一 4一 ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3— 〔 2 — （ 1 一 （ 2— （ 4一 メ チルモルホ リ ニォ） ェチル） 一 4— ピリ ジニォ） チォ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4一カルボキシ レー トの粗生 成物 0. 5 5 gを得た。 この粗生成物を 0. 1規定塩酸 5 m 1 に溶解してハイポ一ラスポ リ マー三菱ダイャィォ ン H P— 2 1カラムに吸着して、 水、 次いで水 Zァセ ト 二 卜 リ ルで展開した。 目的物を含む分画を集め、 減圧濃 縮、 凍結乾燥を行ない、 0. 1 5 6 gの 7 — 〔 2— ヒ ド ロキシイ ミ ノ ー 2— （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 ( 2— （ 4一メ チル モルホ リ ニォ） ェチル） 一 4— ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3—セフ ヱムー 4一カルボキン レ一 卜の塩化物を得た。

!H - N M R (D M S O - d ₆ ) 5 p p m ； 3. 3 0 ( 3 H s ) 、 3. 5 3 ( 4 H , m) 、

3. 6 1 ( 1 H A B q , J = 1 6. 8 H z ) 、

3. 9 5 ( 6 H m) 、 4. 0 1 ( 2 H， m) 、

5. 0 2 ( 2 H m) 、 5. 1 5 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) . 5. 7 3 ( 1 H, d d , J = 5. 1 H z 8. 4 H z ) , 6. 6 6 ( 1 H, s ) 、 6. 8 0 ( 1 H m) 、 7. l l ( 2 H, m) 、 7. 4 1 ( l H. d, J = 1 5. 0 H z ) , 8. 1 5 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) 、 8. 9 1 ( 2 H， d , J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 6 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ) 1 1. 3 2 ( 1 H, s )

実施例 9

7 - 〔 2 — 卜 リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— （ 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール一 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— ( 2 - 卜 リ フルォロメ 夕 ンスルホニルォキシ ビニル） 一 3—セフエム一 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ノレエステル 2. 0 g及び 1一 （ 2— ピベ リ ジノエチル） 一 4— ピリ ドチオ ン 0. 4 gを無水ジメ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1 を加えて溶解し室温で 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢 酸ェチルエステル （ 1 0 0 m l ) で抽出し、 水で 2回、 1 0 %食塩水で 2回洗浄を行ない、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧下有機溶媒を留去して、 次いで ク ロ 口ホルム 1 0 m l に溶解し、 1 0 0 m l のイ ソプロ ピルエーテルに滴下し、 生じた沈殿物を濾取後乾燥して 目的物の 7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 — ( 2— ピベリ ジノ エチル） 一 4ー ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ヱム一 4—カルボン 酸べンズヒ ド リ ルエステル · ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸塩を 1. 9 9 g得た。

^ - N M R (DM S O - ） 5 p p m ；

1. 3— 1. 5 C 6 H, m) 、 2. 3— 2. 4 ( 4 H, m) 、 2. 7 ( 2 H, m) 、 3. 7 5 ( 1 H, A B q , J = 1 7. l H z ) 、 4. 1 5 ( 1 H， A B q , J = 1 7. l H z ) 、 4. 5 ( 2 H, m) 、 5. 3 2 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) . 5. 9 7 ( 1 H, d d， J = 4. 8 H z , 8. 2 H z ) . 6. 6 1 ( 1 H, s ) 、 6. ( 1 H, s ) 、 7. 0— 7. 6 ( 4 2 H, m) 、 8. 0 5 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、 8. 6 8

( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) 、 9. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z )

実施例 1 0

7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— （ 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 - ( 2 — ピベ リ ジノエチル） 一 4— ピ リ ジニ ォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一力ルボン酸ベン ズヒ ド リ ルエステル ' ト リ フルォロメ 夕 ンスルホ ン酸塩 2 gを 6 m 1 のァセ トニ ト リ ルに溶解して、 沃化メ チル 2 . 6 m 1 を加え室温で 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 ィ ソプロ ピルエーテル 8 6 m 1 中に滴下して生じた沈殿 物を濾取後乾燥して 7 — 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ —

2 — （ 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 一ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 一 （ 2 — ( 1 —メ チルピぺ リ ジニォ） ェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一

3 —セフ ヱムー 4 一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル • 沃化物を 1 . 9 3 g得た。

^!H - N M R ( D M S O - d _P ) δ p p m ；

1 . 5 — 1 . 6 ( 2 H , m) 、 1 . 7 - 1 9 ( 4 H , m) 、 3 . 1 5 ( 3 H , s ) 、 3. 3 - 3 5 ( 4 H , m) 、 3. 7 7 ( 1 H , A B q , J = 1 7 1 H z ) _x 3. 9 - 4. 0 ( 2 H, m) 、 4. 1 8 ( 1 H , A B q , J = 1 7. l H z ) 、 4. 9 一 5. 0 ( 2 H , m) 、

5. 3 5 ( 1 H , d , J = 4. 8 H z ) . 5. 9 8

( 1 H， d d , J = 4. 8 H z , 8. 2 H z )

6. 6 2 ( 1 H , s ) 、 6. 9 9 ( 1 H , s ) 、

7 . 0 — 7. 6 ( 4 2 H , m) 、 8. 2 ( 2 H d， J = 6 . 9 H z ) 、 8. 8 7 ( 2 H , d , J = 6 9 H z ) 、 9 . 9 2 ( 1 H , d , J = 8. 2 H z )

実施例 1 1

7 — 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 _ ( 2 — ト リ チル ァ ミ ノ チアゾールー 4 —ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 - ( 1 —メ チルビベ リ ジニォ） ェチル） — 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4 — カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル · 沃化物 1. 8 gを ク ロ 口ホルム 5. 1 m l に溶解して、 8 8 %ギ酸 3. 4 111 1 及び濃塩酸 0. 2 9 6 m 1 を加え室温で 3. 5時間 撹拌した。 反応終了後ギ酸層をクロロホルム （ 5 m 1 X 3 ) で洗浄し、 これをイ ソプロ ピルエーテル Zアセ ト ン ( 8. 5 m 1 ノ 3 1 m 1 ) 中滴下した。 沈殿物を瀘取し て 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チア ゾール— 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 - ( 1 —メ チルビベ リ ジニォ） ェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 —カルボキシ レー トの粗生成物 0. 6 5 gを得た。 この粗生成物を水 に溶解してハイ ポーラスポ リ マー三菱ダイ ャイオ ン H P — 2 1カラムに吸着して、 水、 次いで水 Zァセ トニ ト リ ルで展開した。 目的物を含む分画を集め、 減圧濃縮、 凍 結乾燥を行ない、 0. 2 7 3 gの 7— 〔 2— ヒ ドロキシ イ ミ ノ ー 2 — （ 2—ァ ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 — ( 2— （ 1 —メ チルピぺ リ ジニォ） ェチル） 一 4一 ピリ ジニォ） チオビニル〕 一 3—セフエム— 4 一カルボキン レ一 卜の塩化物を得た。 iH - NMR ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

1. 4— 1. 6 ( 2 H， m) , 1. 7 - 1. 9 ( 4 H , m) . 3. 1 9 ( 3 H, s ) 、 3. 3— 3. 5 ( 4 H， m) 、 3. 5 8 ( 1 H, d , J = 1 7. l H z ) 、

3. 8 5 ( 1 H, d, J = 1 7. l H z ) 、 4. 0 - 4. 1 C 2 H , m) 、 5. 0 - 5. 1 ( 2 H , m) 、 5. 1 2 ( 1 H , d, J = 4. 8 H z ) 、 5. 7 0

( 1 H, d d, J = 4. 8 H z , 8. 2 H z ) .

6. 6 3 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) 、 6. 6 5 ( 1 H, s ) 、 7. 1 5 ( 2 H , b r s ) 、 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 H z ) 、 8. 0 8 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) 、 9. 0 0 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 5 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z ) . 1 1. 4 8 ( 1 H , s )

実施例 1 2

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾールー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — ( 2 - ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ ビニル） 一 3 —セフ エムー 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル 3. 2 8 g及び 1 一 （ 3 —モルホ リ ノ プロ ピル） 一 4— ピ リ ドチオ ン 0. 7 3 gを無水ジメ チルホルムア ミ ド 1 0 m 1 を加えて溶解し室温で 6 2. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルエステル （ 1 0 0 m l ) で抽出 し、 水で 2回、 1 0 %食塩水で 2回洗浄を行ない、 有機 層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧下有機溶媒を留 去して、 次いでク ロ 口ホルム 1 5 m l に溶解し、 7 0 0 m 1 のイ ソプロ ピルエーテルに滴下し、 生じた沈殿物を 濾取後乾燥して目的物の 7— 〔 2 — 卜 リ チルォキシイ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 — （ 3—モルホ リ ノ プ 口 ピル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エ ム一 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · ト リ フル ォロメ 夕 ンスルホ ン酸塩を 2. 8 g得た。

!H - N M R (D M S 0 - d ₆ ) 5 p p m ；

2. 0 5 ( 2 H, m) , 2. 2 3 ( 6 H, m) 、

3. 4 3 ( 4 H , b r s ) 、 3. 7 4 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) 、 4. 1 7 ( 1 H, d, J = 1 7. 4 H z ) . 4. 4 8 ( 2 H, b r s ) 、 5. 3 6 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) 、 5. 9 6 ( 1 H, d d , J =

4. 8 H z , 8. 4 H z ) 、 6. 6 0 ( 1 H , s ) 、

6. 9 6 ( 1 H, s ) 、 7. 1— 7. 6 ( 4 2 H , m) 、 8. 0 6 ( 2 H, d, J = 6. 0 H z ) 、 8. 7 8

( 3 H, m) 、 9. 9 5 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) 実施例 1 3 T r

T

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— （ 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3—

C 2 - ( 1 — ( 3 —モルホ リ ノ プロ ピル） 一 4 — ピ リ ジ ニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ヱムー 4 —カルボン酸べ ンズヒ ド リ ノレエステル · ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸 塩 1 . 3 6 gに沃化メチル 1 5 m 1 を加え室温で 1 6時 間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去して 7—

〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— （ 2 — ト リ チルア ミ ノ チアゾール— 4 —ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔 2—

( 1 — ( 3— （ 4 —メ チルモルホ リ ニォ） プロ ピル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 —力 ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル ' 沃化物を 1 . 4 g得 1 H - N M R ( D M S 0 - d g ) d p p m ；

2. 3 8 ( 2 H， m) . 3. 1 0 ( 3 H, s ) 、

3. 4 0 ( 4 H, m) 、 3. 4 8 ( 2 H, m) 、

3. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 7. 4 H z ) 3. 9 2

( 4 H, b r s ) 、 4. 1 9 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) 、 4. 5 3 ( 2 H, b r s ) 、 5. 3 7 ( 1 H , d , J = 4. 8 H z ) . 5. 9 8 ( 1 H, d d , J =

4. 8 H z , 8. 4 H z ) 6. 6 1 ( 1 H， s ) 、 6. 9 6 ( 1 H, s ) 、 7. 1— 7. 6 ( 4 2 H, m ) 8. 1 8 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ) , 8. 7 8

( 3 H, m) . 9. 9 5 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 実施例 1 4

7 - 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾールー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔2— ( 1 - ( 3— (4—メ チルモルホ リ ニォ） プロ ピ ル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル ' 沃化物 1. 7 gをク ロ 口ホルム 3. 8 m l に溶解して、 8 8 %ギ酸 2. 5 m l及び濃塩酸 0. 2 7 8 m lを加え室温で 3. 5時間撹拌した。 反応終了後ギ酸層をク ロ口ホルム

(4 m l X 5 ) で洗浄し、 これをイソプロ ピルエーテル ノアセ ト ン （S Om l ZA O m l ) 中滴下した。 沈殿物 を濾取して 7— 〔2 - ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2— （ 2—ァ ミ ノ チアゾ一ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 一 （ 1— (3— （ 4一メ チルモルホ リニォ） プロ ピル） — 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4一 カルボキシレー 卜の粗生成物 0. 5 3 gを得た。 この粗 生成物を水に溶解してハイポーラスポ リマ ー三菱ダイヤ イオン H P— 2 1カラムに吸着して、 水、 次いで水 Zァ セ トニ ト リ ルで展開した。 目的物を含む分画を集め、 減 圧濃縮、 凍結乾燥を行ない、 0. 1 1 2 gの 7— 〔2— ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 2— （2—ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4一 ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔2— ( 1— ( 3— （4— メ チルモルホ リ ニォ） プロ ピル） 一 4— ピ リ ジニォ） チ オ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4一カルボキシ レー トの塩 化物を得た。 - N M R ( D M S 0 - d g ) <5 p p m ;

2. 3 6 ( 2 H , m) 、 3. 0 9 ( 3 H , s ) 、

3. 4 3 ( 4 H, m) 、 3. 5 8 ( 2 H, m) 、

3. 7 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) 3. 9 2 ( 4 H, b r s ) 、 4. 2 0 ( 1 H, d , J = 1 7. 4 H z ) 、 4. 5 8 ( 2 H , b r s ) 、 5. 2 3 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) 、 5. 8 3 ( 1 H, d d , J =

4. 8 H z , 8. 4 H z ) 、 6. 4 8 ( 1 H， m) 、 6. 6 3 ( 1 H, s ) 、 7. 0 8 ( 2 H, b r s ) 、 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 1 5. 4 H z ) 、 8. 0 6 ( 2 H, d， J = 6. 0 H z ) . 8. 7 4 ( 2 H, d, J = 6. 0 H z ) 、 9. 4 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 、 1 1. 3 0 ( 1 H, s )

実施例 1 5

Tr

7 - 〔 2 — シク ロペンチルォキシイ ミ ノ ー 2 — （ 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 - 3 - ( 2 — ト リ フルォロメ タ ンスルホ二ルォキシ ビニ ル） 一 3 —セフエム一 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ルェ ステル 1. 5 9 g及び 1 一 （ 2 — ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4 一 ピ リ ドチオ ン 0. 3 gを無水ジメ チルホルムア ミ ド 8. 0 m 1 を加えて溶解し室温で 4. 5時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルエステル （ 1 2 0 m l ) で抽出 し、 水で 3回、 1 0 %食塩水で 1回洗浄を行ない、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下有機溶媒を 留去した。 次いでこれをク ロ 口ホルム 8 m 1 に溶解し、 8 0 m 1 のジィ ソプロ ピルエーテルに滴下して生じた沈 殿物を濾取し乾燥して目的物の 7— 〔 2— シク ロペンチ ルォキシイ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾール — 4一ィ ル） ァセ 卜ア ミ ド〕 — 3— 〔 2— ( 1 — （ 2— ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3—セフ エムー 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステ ル · ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸塩を 1. 4 3 g得た。

!H - N M R ( D M S 0 - d g ) <5 p p m ；

1. 4— 1. 9 ( 8 H, m) 、 2. 1 5 ( 6 H, s ) . 2. 6 9 ( 2 H， m) 、 3. 7 0 ( 1 H, d , J =

1 7. 0 H z ) 、 4. 1 5 ( 1 H, d , J = 1 7. 0

H z ) . 4. 5 5 ( 2 H, m 、 4. 6 3 ( 1 H, m) 、

5. 2 5 ( 1 H , d, J = 5. l H z ) 、 5. 7 8

( 1 H, d d, J = 5. 1 H z , 8. 4 H z ) ,

6. 6 5 ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( l H, s ) 、 7. 0 — 7. 6 ( 4 2 H, m) 、 8. 0 6 ( 2 H, d, J =

6. 9 H z ) . 8. 7 2 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) . 9. 5 2 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z )

実施例 1 6

CH₃ I

T

7— 〔 2—シク ロペンチルォキシィ ミ ノ 一 2— （ 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4—ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 — 3— 〔 2— （ 1 — (2—ジメ チルア ミ ノエチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4—カル ボン酸べンズヒ ド リ ルエステノレ · ト リ フ ノレオロメ タ ンス ルホ ン酸塩 1. 4 2 gをァセ トニ ト リ ル 7. 1 m l に溶 解して沃化メ チル 0. 7 5 m l を加え室温で 1. 5時間 撹拌した。 反応終了後、 ジイ ソプロ ピルエーテル中に滴 下して生じた沈殿物を濾取、 乾燥して 7 — 〔 2—シク ロ ペンチルォキシィ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チア ゾール— 4 —ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 - ( 2— 卜 リ メ チルア ンモニォェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エムー 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物を 1. 5 2 g得た。

^ - N M R ( D M S 0 - d _c ) 5 p p m ；

1. 4一 1. 9 ( 8 H， m) 、 3. 1 6 ( 9 H, s ) . 3. 7 1 ( 1 H, d , J = 1 7. 0 H z ) 、 3. 8 5 - 3. 9 5 ( 2 H, m) 、 4. 1 8 ( 1 H, d , J =

1 7. 0 H z ) 、 4. 6 2 ( 1 H, m) 、 4. 9 -

5. 0 ( 2 H， m) 、 5. 2 7 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) 、 5. 7 8 ( 1 H, d d， J = 5. 1 H z ,

8. 4 H z ) 、 6. 6 5 ( 1 H， s ) 、 6. 9 7 ( 1 H， s ) 、 7. 0— 7. 6 ( 4 2 H , m ) , 8. 2 0 ( 1 H , d , J = 6. 9 H z ) 、 8. 8 4 ( 2 H, d , J =

6. 9 H z ) . 9. 5 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 実施例 1 7

7 - 〔 2 — シク ロペンチルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ル一 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — ( 1 - ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） — 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビ二ル〕 一 3 —セフ エム一 4一 カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル ' 沃化物 1. 4 1 g をク ロ 口ホルム 4. 7 m l に溶解して、 8 8 %ギ酸

3. 1 m l 及び濃塩酸 0. 2 6 8 m 1 を加え室温で 3時 間撹拌した。 反応終了後ギ酸層をク ロ 口ホルム （ 5 m l X 3 ) で洗浄し、 これをジイ ソプロ ピルエーテル ァセ ト ン （ 7. 6 m l 2 8 m l ) 中滴下した。 沈殿物を濾 取して 7 — 〔 2 — シク ロペンチルォキシィ ミ ノ 一 2 —

( 2 —ァ ミ ノ チアゾールー 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 ― 3 - 〔 2 — ( 1 — ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） — 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 — カルボキン レー トの粗生成物 0. 5 7 gを得た。 この粗 生成物を水に溶解してハイ ポーラスポ リ マー三菱ダイ ヤ イオ ン H P— 2 1 カラムに吸着して、 水、 次いで水 Zァ セ トニ ト リ ルで展開した。 目的物を含む分画を集め、 減 圧濃縮、 凍結乾燥を行ない、 0. 4 2 gの 7 — 〔 2 — シ ク ロペンチルォキシイ ミ ノ ー 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾー ルー 4 一ィ ル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — ( 1 - ( 2 一 ト リ メ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チ オ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4—カルボキシ レー トの塩 化物を得た。

^ - N M R ( D M S 0 - d g ) δ p p m ；

1. 4— 1. 9 ( 8 H, m) 、 3. 1 9 ( 9 H， s ) 、 3. 5 7 ( 1 H, d， J = 1 7. 0 H z ) . 3. 8 3

( 1 H. d, J = 1 7. 0 H z ) 、 4. 0— 4. 1

( 2 H, m) . 4. 6 2 ( 1 H, m) . 5. 0— 5. 1

( 2 H, m) 、 5. 1 1 ( 1 H d， J = 5. 1 H z )

5. 6 6 ( 1 H, d d， J = 5 1 H z , 8. 4 H z )

6. 6 1 ( 1 H, d, J = 1 5 3 H z ) 、 6. 6 8

( 1 H, s ) 、 7. 2 2 ( 2 H b r s ) . 7. 4 1

( 1 H， d, J = 1 5. 3 H z ) 、 8. 0 9 ( 2 H, d J = 6. 9 H z ) 、 8. 9 5 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 実施例 1 8 '

2 I^e 実施例 4の方法に準じ、 Ί— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ ー 2 — （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — ( 1 — （ 2—ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4一ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ェム一 4 一力ルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル · ト リ フ ルォロメ タ ンスルホン酸塩物 3. O g及びョ ー ドアセ ト ン 8 8 5 1 よ り 7 — 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 一 （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾール— 4—ィ ル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 - ( 2—ァセ トニルー ジメ チ ルア ンモニォェチル） 一 4一ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ヱム一 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステ ル · 沃化物を 3. 5 1 g得た。

^!H - N M R (D M S O - d ₆ ) δ p p m ； 2. 1 5 ( 3 H, s ) 、 3. 2 5 ( 6 H, s ) 、

3. 7 7 ( 1 H , A B q , J = 1 7. O H z ) , 4. 0

H

© 実施例 4の方法に準じ、 Ί — 〔 2— ト リ チルォキシィ ノ ー 2 — （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1— ( 2—ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4一ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ェムー 4—力ノレボン酸べンズヒ ド リ ノレエステノレ · ト リ フ ルォロメ タ ンスルホン酸塩物 2. 5 g及び 2—ブロモ酢 酸べンズヒ ド リ ルエステル 8. 3 2 gよ り 7 — 〔 2— ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ 一ルー 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — （ 1 — ( 2—べンズヒ ド リ ルォキシカルボ二ルメ チルー ジメ チ ルア ンモニォェチル） 一 4一ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3 —セフ ヱム一 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステ ル · 臭化物を 2. 6 1 g得た。

iH - NMR (DM S O - d ₆ ) ά p p m ；

3. 3 1 ( 6 H, s ) 、 3. 7 7 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 0 5 - 4. 1 5 ( 2 H, m ) .

4. 1 8 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) 、

4. 8 4 ( 2 H, b r s ) 、 5. 0— 5. 1 ( 2 H, m) 、 5. 3 4 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) . 5. 9 8

( 1 H, d d , J = 5. l H z， 8. 3 H z ) 、

6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 0 ( 1 H, s ) 、

6. 9 9 ( 1 H, s ) 、 7. 0— 7. 6 ( 5 2 H, m ) . 8. 2 0 ( 2 H, d , J = 6. 6 H z ) 、 8. 9 0

( 2 H， d , J = 6. 6 H z ) . 9. 9 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z )

実施例 2 0

T

T

2 I© 実施例 4の方法に準じ、 7— 〔2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2— （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4—ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1一 （2— ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ヱム一 4—カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステノレ · ト リ フ ルォロメ タ ンスルホ ン酸塩物 3. O g及び 2— ョ一 ドエ タ ノ 一ル 1 9 gよ り 7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4一ィ ル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1 一 （ 2— ヒ ドロキシェチル — ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4一 ピリ ジニォ） チォ ビニル〕 一 3—セフ ヱムー 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物を 3. 2 1 g得た。

!H - N M R (D M S O - d ₆ ) 5 p p m ；

3 8 ( 6 H s ) 、 3. 5 - 3. 6 ( 2 H, m) 、

3. 7 4 ( 1 H A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 3. 8 - 3. 9 ( 2 H m) 、 3. 9— 4. 0 ( 2 H, m) 、

4. 1 8 ( 1 H A B q , J = 1 7. 0 H z ) . 4. 9 一 5. 0 ( 2 H m) 、 5. 3 7 ( 1 H, d , J =

5 1 H z ) 5. 9 8 ( 1 H, d d , J = 5. 1 H z 8 3 H z ) 6. 6 2 ( 1 H, s ) , 6. 9 9 ( 1 H s ) 、 7. 0— 7. 6 ( 4 2 H, m) 、 8. 1 9 ( 2 H d, J = 6. 9 H z ) 、 8. 8 2 ( 2 H, d, J =

6. 9 H z ) 、 9. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) 実施例 2 1 H₂ ) 2

T

2B r® 実施例 4の方法に準じ、 7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ ー 2— （ 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4 _ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1 - ( 2— ジメ チルア ミ ノ エチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ェム一 4一力ルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル . ト リ フ ルォロメ タ ンスルホ ン酸塩物 2. 5 g及び 2—ブロモ酢 酸ェチルエステル 3. 0 m l よ り 7— 〔 2— ト リ チルォ キシィ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3— 〔 2— ( 1 — ( 2—ェチ ルォキシカルボニルメ チルー ジメ チルア ンモニォェチル） — 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ヱムー 4一 カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル ' 臭化物を 2. 5 g ί守た 0

^!H - N M R (DM S O - d ₆ ) 5 p p m

1. 2 2 ( 3 H , t , J = 7. 2 H z ) 、 3. 3 0

( 6 H, s ) 、 3. 7 7 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 0 5 - 4. 1 5 ( 2 H， m) 、 4. 1 8

( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) 、 4. 1 9 ( 2 H, q， J = 7. 2 H z ) 、 4. 5 6 ( 2 H, b r s ) 、 5. 0— 5. l ( 2 H， m) 、 5. 3 7 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) . 5. 9 8 ( 1 H, d d , J = 4. 8 H z , 8. l H z ) 、 6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( 1 H， s ) 、 7. 0— 7. 6 ( 4 2 H， m) 、

8. 2 0 ( 2 H, d, J = 7. 0 H z ) 、 8. 9 0

( 2 H, d, J = 7. 0 H z ) 、 9. 9 5 ( 1 H, d J = 8. 1 H z )

実施例 2 2

2 I© H

C 1© 実施例 3の方法に準じ、 7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4—ィ ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— ( 1— (2—ァセ トニル— ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チオ ビ ニル〕 一 3 —セフ エム 一 4—カルボン酸べンズヒ ド リ ル エステル ' 沃化物 3. 5 gより 7— 〔 2— ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2— ( 2—ァ ミ ノ チアゾールー 4—ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2— （ 1 一 （ 2—ァセ トニルージメ チ ルア ンモニォェチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3—セフ エム— 4 -カルボキシ レー ト ' 塩化物を 5 3 5 m g得た。

^!H - N M R ( D M S O - d g ) 5 p p m ;

2. 1 5 ( 3 H, s ) 、 3. 2 8 ( 6 H， s ) 、

3. 5 6 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) ,

3. 7 9 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 1 一 4. 2 ( 2 H, m) 、 4. 8 4 ( 2 H, b r s ) 、 5. 0— 5. l ( 2 H， m) 、 5. 1 3 ( 1 H, d , J = 5. 3 H z ) . 5. 6 9 ( 1 H， d d , J = 5. 3 H z , 8. 3 H z ) 、 6. 5 3 ( 1 H, d , J =

1 5. 3 H z ) . 6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 7. 1 3 ( 2 H, b r s ) 、 7. 4 1 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) . 8. 0 5 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) .

8. 9 1 ( 2 H , d, J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 3

( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) 、 1 1. 5 ( 1 H, s ) 実施例 2 3

Tr

H

©

実施例 3 の方法に準じ、 7 — 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ ー 2 — （ 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 - ( 2—ベンズヒ ドリ ルォキシカルボ二ルメ チルージメ チルア ンモニォェチル） — 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 — カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル ' 臭化物 2. 4 1 g よ り 7 — 〔 2—ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ァゾール— 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 - ( 2 —カルボキシ レ一 ト メ チルー ジメ チルア ンモニォ ェチル） 一 4一ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エ ム一 4一カルボキン レー 卜を 2 8 9 m g得た。

lU - N M R (D ₂ 0 ) 5 p p m ；

3. 1 8 ( 6 H , s ) 、 3. 5 4 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 3. 7 1 ( 2 H, b r s ) 、 3. 7 5 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 0 8 - 4. 1 8 ( 2 H, m) 、 4. 8— 4. 9 ( 2 H, m) 、 5. 0 6 ( 1 H , d , J = 5. l H z ) 、 5. 6 5

( 1 H, d, J = 5. l H z ) 、 6. 5 4 ( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) 、 6. 6 4 ( 1 H, s ) 、 7. 3 9

( 1 H, d , J = 1 5. 3 H z ) 、 7. 9 4 ( 2 H， d J = 6. 9 H z ) 、 8. 6 8 ( 2 H， d, J = 6. 9 H z )

実施例 2 4

2 I⁰

C 1© 実施例 3の方法に準じ、 7— 〔 2— ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4一ィ ル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 - 〔 2— ( 1 — （ 2— ヒ ドロキシェ チルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4—力ノレボン酸べンズヒ ド リ ルエステル ' 沃化物 3. 2 gよ り 7— 〔 2— ヒ ドロ キシィ ミ ノ 一 2— （ 2—ァ ミ ノ チアゾール一 4—ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1 — ( 2— ヒ ドロキシェ チル一 ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ エム一 4—カルボキシ レー ト ' 塩化物を 1 6 0 m g得た。

3. 2 1 ( 6 H, s ) 、 3. 5 5 ( 2 H， b r s ) 、 3. 6 4 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z ) ,

3. 8 5 ( 2 H, b r s ) 、 4. 0 8 ( 1 H， A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 0— 4. 1 ( 2 H, m) 、 5. 0— 5. l ( 2 H， m) 、 5. 1 9 ( 1 H , d, J - 5. 1 Η ζ ) 、 5. 8 0 ( 1 H , d d , J = 5. 1 H z， 8. 3 H z ) . 6. 6 5 ( 1 H, s ) 、 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 1 5. 3 H z ) _x 7. 1 3 ( 2 H , b r s ) 、 7. 3 4 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 H z ) . 8. 1 8 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、 9. 0 0 ( 2 H, d , J = 6. 9 H z ) 、 9. 4 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) 、 1 1. 3 5 ( 1 H, s )

実施例 2 5 T

OTr 0₂ BH C₂ H₅ OCO

2 Br®

C₂ H₅ OCOCH₂

C 1® 実施例 3の方法に準じ、 7 — 〔 2 — ト リ チルォキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ト リ チルァ ミ ノ チアゾール一 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 — ( 2 —ェチルォキシ カルボニルメ チノレー ジメ チルァ ンモニォェチル） ― 4 一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4—カルボ ン酸ベンズヒ ド リ ルエステル · 臭化物 2. 4 9 gよ り 7 一 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2—ァ ミ ノ チアゾー ルー 4 ー ィ ノレ） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — ( 1 — ( 2 — ェチルォキシカルボニルメ チル一 ジメ チルア ンモニォ ェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エ ム— 4—カルボキシ レー ト ' 塩化物を 3 2 O m g得た。

^!H - N M R (D M S O - d ₆ ) <5 p p m ；

1. 2 3 ( 3 H , t , J = 7. 2 Η ζ ) 、 3. 2 9 ( 6 H , s ) 、 3. 6 7 ( 1 H , A B q , J = 1 7. 0 H z ) , 4. 0 8 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 0 H z )

4. 1 8 ( 2 H, q , J = 7. 2 H z ) , 4. 1 —

4. 2 ( 2 H, m) 、 4. 6 0 ( 2 H, b r s )

5. 0— 5. l ( 2 H, m) 、 5. 2 0 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) . 5. 8 0 ( 1 H, d d, J = 4. 8 H z , 8. l H z ) 、 6. 6 5 ( 1 H， s ) 、 7. 0 2

( 1 H， d， J = 1 5. O H z ) 、 7. 1 2 ( 2 H, b r s ) 、 7. 3 5 ( 1 H , d , J = 1 5. 0 H z ) 、

8. 1 9 ( 2 H, d , J = 7. 0 H z ) , 8. 9 5

( 2 H, d, J = 7. O H z ) 、 9. 4 8 ( 1 H, d, J = 8, l H z ) 、 1 1. 3 2 ( 1 H, s )

実施例 2 6

S0₃ H

/^CH3

H₂ ) ₂

SOg H 7— 〔 2— ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— （ 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾール一 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— ( 2— ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ ビニル） 一 3—セフ エムー 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ノレエステル 2. 5 g及び 1 一 （ 2—スルホェチル一メ チルア ミ ノ エ チル） 一 4—ピリ ドチオン 0. 7 5 gを無水ジメチルホ ルムア ミ ド 1 1 m 1 を加えて溶解し室温で 6時間撹拌し た。 反応終了後、 酢酸ェチルエステルを加え、 飽和重曹 水、 飽和食塩水で洗浄を行ない、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧下有機溶媒を留去し、 次いで塩化 メ チ レ ン 1 5 m l に溶解し、 1 5 0 m l のイ ソプロ ピル エーテルに滴下した。 生じた沈殿物を濾取後、 減圧下乾 燥して、 目的の 7— 〔 2— ト リチルォキシィ ミ ノ 一 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾールー 4—ィル） ァセ トァ ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1 — ( 2—スルホェチルーメ チル ア ミ ノ エチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3— セフ エム一 4—カルボン酸べンズヒ ドリ ルエステル ' ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸塩を 1. 4 g得た。

1 H - N M R ( D M S 0 - d g ) 5 p p m ；

2. 1 7 ( 3 H, b r s ) 、 2. 4一 2. 5 ( 2 H , m) 、 2. 7 — 2. 8 ( 2 Η , m) . 2. 7 - 2. 8 ( 2 Η, m)ヽ 3. 7 6 ( 1 H , A Β q , J = 1 7. 7 Η ζ ) 、 4. 1 7 ( 1 H， A B q , J = 1 7. 7 H z ) 、 4. 5— 4. 6 ( 2 H, m) 、 5. 3 4 ( 1 H, d, J = 5. l H z ) 、 5. 9 7 ( 1 H, d d , J = 5. 1 H z , 8. 4 H z ) 、 6. 6 2 ( 1 H， s ) 、 6. 9 8 ( 1 H, s ) 、 7. 1 — 7. 5 ( 4 2 H, m) 、

8. 0 5 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z ) 、 8. 7 6

( 1 H, s ) 、 8. 7 8 ( 2 H, d， J = 6. 9 H z ) 、

9. 9 4 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) 実施例 2 7

SOg H

( ) ₂

2 I©

S0₃ H

7 - 〔 2— ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾ一ル一 4一ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3— 〔 2— ( 1 — （ 2—スルホェチルーメ チルア ミ ノ エチル） — 4— ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3—セフ ヱムー 4— カルボン酸べンズヒ ド リ ノレエステノレ · ト リ フルォ ロ メ 夕 ンスルホ ン酸塩 0. 6 7 gを用い、 実施例 1 0 と同様に して目的物の 7 — 〔 2— ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2— ( 2— ト リ チルァ ミ ノ チアゾ一ルー 4一ィル） ァセ トァ ミ ド〕 一 3— 〔 2— （ 1 — ( 2—スルホェチルー ジメ チ ルア ンモニォェチル） 一 4一ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 — 3—セフ ヱ ム一 4— 力ノレボン酸べンズヒ ド リ ルエステ ル · 沃化物を 0. 6 3 g得た。

iH - NMR ( D M S 0 - d ₆ ) <5 p p m ；

3. 0— 3. 1 ( 2 H, m) , 3. 1 3 ( 6 H， s ) 、 3. 7— 3. 8 ( 2 H, m) 、 3. 8 3 ( 1 H, A B q J = 1 7. 4 H z ) , 3. 8 - 3. 9 ( 2 H, m) 、 4. 1 8 ( 1 H, A B q , J = 1 7. 4 H z ) 、 4. 9 - 5. 0 ( 2 H， m) 、 5. 3 5 ( 1 H， d， J = 5. l H z ) 、 5. 9 8 ( 1 H, d d, J = 5. 1 H z 8. 4 H z ) 、 6. 6 2 ( 1 H, s ) 、 6. 9 8 ( 1 H s ) 、 7. 1 — 7. 5 ( 4 2 H , m) 、 8. 1 8 ( 2 H d , J = 7. 2 H z ) 、 8. 7 9 ( 1 H, s ) 、

8. 8 5 ( 2 H, d , J = 7. 2 H z ) , 9. 9 4 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z )

実施例 2 8

SOg H

) 2

30₃θ

7 - 〔 2 — ト リ チルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ト リ チ ルァ ミ ノ チアゾールー 4 _ィル） ァセ 卜ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 — ( 2 —スルホェチル一 ジメ チルア ンモニォ ェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エ ム一 4 —カルボン酸べンズヒ ド リ ルエステル · 沃化物 0. 6 1 gを用い、 実施例 3 と同様にして 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2—ァ ミ ノ チアゾール一 4 —ィ ル） ァセ ト ア ミ ド〕 — 3— 〔 2 — ( 1 - ( 2 —スルホネ 一 トェチル一 ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジ ニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム _ 4—カルボキシ レ ー ト 0. 1 5 gを得た。

- N M R (D M S O - d ₆ + D ₂ 0) 5 p p m ； 3. 0 — 3. 1 ( 2 H, m) 、 3. 1 3 ( 6 H， s ) 、

AVS6 O SZ/さ 0/s6dTI/3d

CD II 3 -

- - 00 f

CO - • O -

II C50 CO

< 卜 CO '

f

o

T— 1 K • LO N

ト r II CO ∞

CD TH r

II 卜 • -.

CO CD T— 1 N

03 CO 1 CD II

f 00 CO i—i

< CO in f

f II

• N >— » N

ト LO • CM

oo

O ト II N eg II

CO 1 1—1 寸

Claims

請 求 の 範 囲

一般式

H₂

〔式中 Qは C H又は Nを示す。 R ¹ はカルボキシレー ト 又はカルボキシル基を示す。 R ² は水素原子、 置換基 を有するこ とのある低級アルキル基、 置換基を有する ことのある低級アルケニル基、 置換基を有するこ との ある低級アルキニル基、 置換基を有するこ とのある低 級シク ロアルキル基、 置換基を有するこ とのあるカル ボキシ低級アルキル基、 置換基を有することのある ヒ ドロキシ低級アルキル基又は置換基を有することのあ る低級アルコキシ低級アルキル基を示す。 Rは

/

を示す。 こ こで R ³ は基一 （ C H ₂ ) m— Y又は 基— （ C H ₂ ) m - C 0 - Y (基中、 mは 1〜 5の整 数、 Yは第 4級アンモニゥム基） を示す。 nは 0又は 1〜 4の整数を示す。 B ^_ は陰イオンを示す。 f は R ¹ がカルボキシレー トを示す場合には 0又は 1を、 R ¹ がカルボキシル基を示す場合には 2を示す。 Cで 表わされる環は低級アルキル基で置換されるこ とのあ る窒素数 4以下の 5員複素環基を示す。 〕

で表わされるセフ ヱム化合物、 そのセフヱムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩。

2 Qが C Hである請求の範囲第 1項に記載の化合物。

3 Rが /

)

( R ³ は基— （ C H ₂ ) m— Yを示す。 n、 B " 、 f 、 m及び Yは前記に同じ） である請求の範囲第 2項に記 載の化合物。

4 R ² が水素原子又は低級シクロアルキル基である請 求の範囲第 2項に記載の化合物。

5 / ヽ

(^CH2 ) m^Y (B- )

ノ f

( B— 、 f 、 m及び Yは前記に同じ） である請求の範囲 第 4項に記載の化合物。 6 7 - 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ _ 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ァゾール— 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 - ( 3 - ( 4一メ チルモルホ リ ニォ） プロ ピル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフヱムー 4 —カルボ キシレー ト塩化物又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾール一 4一ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 — （ 2 — ト リ メ チルア ンモニ ォェチル） 一 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ェム— 4 —カルボキシ レー ト塩化物又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾール — 4 —ィ ル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — C 2 - ( 1 一 （ 2 — 力ルバモイルメ チルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフヱムー 4—カル ポキシ レー ト塩化物又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシ ィ ミ ノ 一 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4 —ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 — ( 2 — （ 4一メ チルモル ホ リ ニォ） ェチル） 一 4一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 ― 3 —セフ ヱム— 4 一カルボキシ レ一 ト塩化物又はその塩

7 - 〔 2 — ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ア ミ ノ チァゾ —ルー 4 —ィル） ァセ トア ミ ド〕 — 3 — 〔 2 — （ 1 —

( 2 —ァセ トニルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4— ピ リ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフヱム一 4 —カルボ キシレー ト塩化物又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4—ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — ( 2 - ( 1 — ( 2 — （ 1 ーメ チルビペリ ジニォ） ェチル） 一 4 一 ピリ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ ヱムー 4 一カルボキシレー ト塩化物又はその塩、 7 - 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾ —ル— 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3— 〔 2 — （ 1 一

( 2 —カルボキシ レー ト メ チル一 ジメ チルア ンモニォェ チル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チオビニル〕 一 3 —セフ ヱム — 4 —カルボキシ レ一 卜又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロ キシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ルー 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2— （ 1 一 （ 2 — ヒ ドロキシェ チルー ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4一 ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフエムー 4 一力ノレボキシ レ一 卜塩 化物又はその塩、 7 — 〔 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ 一 2 —

( 2 —ァ ミ ノ チアゾール— 4一ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2— （ 1 — ( 2 —ェチルォキシカルボニルメ チル — ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チォ ビニル〕 一 3 —セフ ヱム一 4一力ルボキシレー ト塩化物 又はその塩、 7— 〔 2 — シク ロペンチルォキシイ ミ ノ ー 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チアゾ一ル一 4 一ィル） ァセ ト ア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — （ 1 — ( 2 — ト リ メ チルア ンモニォェチル） — 4 — ピ リ ジニォ） チオ ビニル〕 一 3 —セフ エム一 4 — カルボキシレー ト塩化物又はその塩及び 7 — 〔 2 —ヒ ド 口キシィ ミ ノ 一 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾール一 4 一ィル） ァセ トア ミ ド〕 一 3 — 〔 2 — ( 1 — (スルホネー トェチ ノレ一 ジメ チルア ンモニォェチル） 一 4 一 ピ リ ジニォ） チ オ ビニル〕 一 3 —セフ ヱムー 4 —カルボキシレー ト又は その塩から選ばれる少なく と も 1種のセフヱム化合物。 7 一般式

〔式中 R ⁴ はセフ ヱムカルボキシル保護基を示す。 R

は 基

又 は 基

(B— ) 2 ,3 一 ⁾ I を示す。 こ こで R ³ 、 n、 B " 及び Cは前記に同じ。 〕 で表わされる化合物に、 一般式

N— n— C-COOH

5儿 ¹¹

〔式中 R ⁵ はァ ミ ノ基又は保護されたア ミ ノ基を示す。 R ⁶ はォキシム保護基又は R ² 基 （R ²'基は水素原子 以外の R ² 基） を示す。 Qは前記に同じ。 〕 で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応させ、 更に必要に応じて保護基を除去することを特徴とする一 般式

H₂

〔式中 Q、 R ¹ 、 及び Rは前記に同じ。 〕 で表わされるセフ ヱ ム化合物、 そのセフヱムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩の製造方法。

8 一般式

R 5

〔式中 R ⁴ 、 R ⁵ 及び R ⁶ は前記に同じ。 R ⁷ はハロゲ ン原子、 低級ァシルォキシ基又はスルホニルォキシ基 を示す。 〕 で表わされる化合物に、 一般式

S (CH, ) 一

又は

B B

R 3

〔式中 R ³ 、 ri及び Bは前記に同じ。 〕 で表わされる化合物を反応させ、 更に必要に応じて保護 基を除去するこ とを特徵とする一般式

〔式中 Q、 R ¹ 、 R ² 及び Rは前記に同じ。 〕 で表わされるセフ ヱム化合物、 そのセフヱムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩の製造方法。

9 一般式

,

R^¾

〔式中 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 及び R ⁷ は前記に同じ。 〕 で表わされる化合物に、 一般式

R ⁸ - S M

〔式中 R ⁸ は ) _π 又は 基 ©

^{2 n} を示す。 こ こで η及び Cは前記に同じ。 Μは水素原子 又は金属原子を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させ、 次いで一般式 R ^ΰ - X 〔式中 Xはハロゲン原子を示す。 R ³ は前記に同じ。 〕 で表わされる化合物を反応させ、 更に必要に応じて保護 基を除去するこ とを特徴とする一般式

〔式中 Q、 R ¹ 、 R ² 及び Rは前記に同じ。 〕

で表わされるセフエム化合物、 そのセフエムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩の製造方法。

1 0 一般式

〔式中 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 及び R ⁷ は前記に同じ。 〕 で表わされる化合物に、 一般式

R¹⁰ Rl。

〔式中 R ^{1 Q}は基一 （ C H ₂ ) m— Z又は基

- ( C H ₂ ) m - C 0 - Z (基中、 mは 1〜 5の整数 Zは第 3級ア ミ ノ基を示す。 ） を示す。 nは 0又は 1 〜 4の整数を示す。 〕 で表わされる化合物を反応させ、 次いで一般式

〔式中 R ^{1 1}は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒ ド 口キン低級アルキル基、 カルボキシ低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 低級アルカ ノ ィル低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシカルボニル低級アルキル基、 ァ ミ ノ低級アル キル基、 低級アルキルア ミ ノ低級アルキル基、 ジ低級 アルキルァ ミ ノ低級アルキル基又はスルホ低級アルキ ル基を示す。 Xはハロゲン原子を示す。 〕

で表わされる化合物を反応させ、 更に必要に応じて保護 基を除去することを特徴とする一般式

〔式中 Q、 R ¹ 、 R ² 及び Rは前記に同じ。 〕

で表わされるセフ エム化合物、 そのセフ エムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩の製造方法。

1 1 一般式

〔式中 Q、 R ¹ 、 R ² 及び Rは前記に同じ。 〕

で表わされるセフエム化合物、 そのセフヱムカルボキシ 保護エステル及びその非毒性塩と薬学的に許容される担 体とからなる抗菌剤。

1 2 メ チシリ ン耐性黄色ブ ドウ球菌に対して強い抗菌 活性を有する請求の範囲第 1 1項に記載の抗菌剤。