WO1995021820A1

WO1995021820A1 - Nouveau derive du carbamate et composition correspondante

Info

Publication number: WO1995021820A1
Application number: PCT/JP1995/000168
Authority: WO
Inventors: Makoto Takeuchi; Ryo Naito; Koichiro Morihira; Masahiko Hayakawa; Ken Ikeda; Yasuo Isomura
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1994-02-10
Filing date: 1995-02-08
Publication date: 1995-08-17
Also published as: HUT76289A; EP0747355A1; KR970701174A; AU685225B2; EP0747355A4; AU1590995A; CA2182568A1; HU9602188D0; TW322478B

Description

明細書新規なカルバメ一ト誘導体及びその医薬組成物技術分野

本発明は、医薬、殊にムスカリン受容体拮抗作用を有するカルバメート誘導体, その塩、その水和物又はその溶媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。背景技術

従来より、ムスカリン受容体に関する研究がなされており、ムスカリン受容体拮抗作用を有する化合物は、気管支拡張、胃腸連動抑制、酸分泌抑制、ロ渴、散瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少及び頻脈等を引き起こすことが知られている。このムスカリン受容体には、少なくとも 3種のサブタイプが存在することが知られている。主に受容体は脳等に、 M ₂ 受容体は心臓等に、また M ₃ 受容体は平滑筋や腺組織に存在する。

ムス力リン受容体に親和性を有する化合物は、現在まで多数知られている。中でも、アト口ピン（メルクインデックス、 1 1版、 1 3 8頁）は、ムスカリン受容体に強い親和性を有し、その作用を遮断することから、主に鎮瘙剤として用いられる。しかし、アト口ピンは、ムスカリン受容体のサブタイプである、 M ₂ 、 M s のすべてにほぼ同様に親和性を有し、非選択的に拮抗するので（生体の化学、 4 2 ( 5 ) , 3 8 1 ( 1 9 9 1 ) ) 、目的とする作用以外のムス力リン受容体拮抗作用に起因すると考えられる心悸亢進、ロ渴、悪心、散瞳などの副作用を有することが知られている。中でも、 M ₂ 受容体に起因する心臓に関わる副作用の改善が望まれていた。

近年、ムスカリン受容体に選択的に拮抗する化合物が検討されている。例えば, 英国特許出願公開第 2 , 2 4 9 , 0 9 3号明細書には、下記一般式を有する N置換ピぺリジン一 4 一オールエステル誘導体が記載されている。 R B

(式中乃至 R ₅ の各定義は、上記公報参照）

しかしながら、上記化合物のムスカリン M ₈ 受容体に対する選択性は未だ十分とは言えず、また、構造的な特徵として、基本骨格にエステル結合を有している点で、本発明化合物とは、明瞭に異なるものである。

カルバメ一ト誘導体を開示している特許としては、特開平 4一 9 5 0 7 1号公報が挙げられる。当該公報には、下記一般式を有する化合物が記載されている。

(式中、 R、 R ¹ 、 R ² 、 X及び Yは上記公報参照）

しかしながら本特許においては、上記一般式で示される化合物において R ² で示される基のうち、置換基を 1個以上有していてもよいフユニル基が一般的に開示されているものの、実施例 1 3では、 4一ビフヱニル基（置換基として、パラ位にフユ二ル基を有するフユニル基）を有する化合物が開示されているにすぎない。

一方、本発明化合物は、後記一般式（ I ) で示されるように A環に結合する X と Yは、 A環上の隣接する炭素原子上にそれぞれ桔合する（即ち Xに対して Yは必ずオルト位である）点において、構造的に明瞭に異なるものである。

さらに、上記化合物は、抗健忘作用を有する化合物として開示されており、ムスカリン受容体に関する作用についての記載はなく本発明化合物とは、薬理作用においても明確に異なる化合物である。

また、特開昭 6 2 — 2 0 9 0 7 7号公報には、下記一般式で示される化合物が記載されている。

(式中、 L、 X、 R ¹ 、 R² 及び Zは上記公報参照）

即ち、上記公報には、一般式の広範囲な定義の中に Zとして

(式中の記号は上記公報参照）が-

Xとして NH基に水素結合できる部分、具体的には C一 OR⁶ (式中の記号は上記公報参照）が、一般的に開示されている。

このうち、具体的化合物としては、 Zが 1 —ァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォクトー 3—ィル基であり、 Xを含む芳香環が、 2—メトキシフヱニル基であるゥレァ誘導体（上記公報中実施例 E 1 4 ) 力《、また、 Zが 8—メチルー 8—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクト— 3—ィル基であり、 Xを含む芳香環が 2—フヱノキシフヱニル基であるカルバメ一ト誘導体（同 E 2 7 ) が開示されている。

しかしながら、本発明化合物は、後記一般式中 Yが酸素原子であることはなく . A環一 Y— R ¹ として、 2—メトキシフエ二ル基若しくは 2—フヱノキシフエ二ル基は取り得ない点において、構造上明瞭に異なるものである。また、上記化合物は 5— HT拮抗活性を有する化合物として開示されており、ムスカリン受容体拮抗作用については全く開示されていないことから、本発明化合物とは薬理効果の面においても明確に区別できるものである。発明の開示

本発明者等は、ムスカリン M₃ 受容体に対して選択的な拮抗作用を有する化合物について鋭意検討した結果、下記一般式（ I ) を有する新規力ルバメート誘導体を創製し、これらが、優れた選択的ムス力リン Ms 受容体拮抗作用を有することを知見して本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記一般式（ I ) を有する力ルバメート誘導体、その塩、その水和物、溶媒和物、及び該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするムス力リン M3受容体拮抗剤に関する。

(式中の記号は以下の意味を有する。

A環：ベンゼン環又はピリジン環

B環：窒素原子上に置換基を有していてもよく、架榇を有していてもよい含窒素飽和へテロ環

R ¹ ：置換基を有していてもよいフヱニル基、炭素数 3乃至 8のシクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基又は 5乃至 6員含窒素へテロ環基 X ：単結合又はメチレン基

Y ：単結合、カルボニル基、水酸基で置換されていてもよいメチレン基又は式一 S (0) _c —で示される基

£ ： 0、 1又は 2の整数）

本発明化合物において好ましい化合物としては上記一般式（ I ) において B環が下記一般式（H a：) 、（H b) 又は（H e) のいずれかで示される基である力ルバメ一ト誘導体又はその塩である。

(式中の記号は以下の意味を有する。以下同様

(0)。 R ³

Z - R ² 又は Q- で示される基

R z ' ( 0 ), 又は N + - R ⁶ - Q - で示される基

Q - 陰イオン

R ² 水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低极アルキニル基、シク口アルキル低极アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環基で置換された低級アルキル基

R 低級アルキル基、低极アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環基で S换された低极ァルキル基

R ⁴ 低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基

R ⁶ 低級アルキル基、低极アルケニル基、低級アルキニル基又はァラルキル m , n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数（但し、 m + nは 3乃至 5の整数を意味する。）

p ： 1乃至 3の整数（但し、 m + pは 3乃至 5の整数を意味する。） q ： 0又は 1

r , s， t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数（但し、 r + s + tは 2乃至 3 を意味する。）：）

更に好ましくは、 B環が一般式（H b ) で示される基であるカルバメ一ト誘導体又はその塩，

B環が一般式（E c ) で示される基であるカルバメ一ト誘導体又はその塩， R ¹ が置換基を有していてもよいフヱニル基又は 5員含窒素へテロ環基であるカルバメート誘導体又はその塩又は

B環が一般式（Il a ) で示される基である場合において、

ノ R ⁸

Zが式 N ⁺ ^ · Q— で示される基である力ルバメート誘導体又はその塩

、R ⁴

である。また、本発明の上記一般式（ I ) で示されるカルバメ一卜誘導体又はその塩を有効成分とするムス力リン M_s 受容体拮抗剤としては、殊にムス力リン1 ₃ 受容体が関与する慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、及び神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱瘦縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、 ¾敏性腸症候群、痙性大腸炎、及び憩室炎等の消化器疾患の予防又は治療剤であるムス力リン M_s 受容体拮抗剤である < 以下に、本発明化合物を更に詳細に説明する。

A環で示される基としては、ベンゼン環又はピリジン環が挙げられ、 X及び Y は、 A環上の隣接する炭素原子上にそれぞれ結合する。即ち、 Xに対して Yは必ずオルト位に結合する。

B環で示される窒素原子上に S換基を有していてもよく、架榇を有していてもよい含窒素飽和環としては、前記一般式（H a：) 、（l b) 又は（I c) で示されるように、飽和であって、窒素原子を環骨格に含む環である。また、一般式 (l a) 又は（Π b) の B環では、 m+ n又は m+ pが 3乃至 5の整数であるので、 5乃至 7員環である。また、一般式（E c) の B環は後述の通りである。

(0),

B環が、一般式（H a) で示される場合において、 Zが^^ N— R² で示される化合物（ I a ¹ ) と、 N+(R³)R⁴'CT で示される化合物（ I a ² ) とを例示する。一般式（H a) で示される B環としては、 5乃至 7員環が挙げられ、具体的にはピロリジン環、ピぺリジン環、へキサヒドロアゼピン環が挙げられる,

B環が一般式（H b) 又は（Π c) で示される場合は、いずれも B環中に架橋が存在する。一般式（Π b) では、 1個の窒素原子と 1個の炭素原子とが橋頭となっているが、一般式（Π c ) では、 2個の炭素原子が橋頭となっている。 B環が一般式（Π b) 又は（Π c) で示される場合は、酸素原子と結合する炭素原子は、環上の炭素原子であればいずれでもよい。

B環が、一般式（l b) で示される場合において、 Z ' が (0) , で示される化合物（ l b ¹ ) と、 N+ - R ⁶ - Q- で示される化合物（ l b ² ) とを例示する。一般式（l b) で示される B環としては、 5乃至 7員環が挙げられ、これらの基として具体的には、キヌクリジニル基、 1ーァザビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプチル基、 1ーァザビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクチル基等が挙げられ, 酸素原子との結合位 Sは橋頭炭素原子又はそれに隣接する炭素原子が好ましい。

(0)„

更に、 B環が一般式（Π c ) で示される場合において、 Zが N— R² で示される化合物（ I c¹) と、 ^N+(R^S)R Q- で示される化合物（ I c²) とを例示する。

—般式（H e ) で示される B環について、 rと s と t との和が 3の場合を以下に例示する。 pが 1のときを左欐とし、 pが 2のときを中央 «とし、 pが 3のときを右欄とした。 rと sと t との和が 2の場合も、同様に例示される。

P

1 2 3

—般式（li e ) で示される B環としては、以下に示される基が好ましい

また、「Q— 」で示される四极アンモニゥム塩の陰イオンとしては、ハロゲン原子のイオン、トリフルォロメタンスルホネート、 p — トルエンスルホネート、メタンスルホネート等が挙げられ、特に、ハロゲン原子のイオン、即ち、ハロゲン化物イオン（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンを含む。）が好ましいが、これらに限られるものではない。他の陰イオンとして例えば、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸イオン等の無機陰イオン、フオルヌート（H C O O - ) 、アセテート（C H ₃ C O O— ) 、プロピオネート、ォキサレート、マロネート等のカルボキシレート、グルタミン酸等のァミノ酸の陰ィォン等が更に挙げられる。前述のハロゲン化物イオンでは、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが好ましい。なお、陰イオンは、通常のイオン交換反応により、適宜、好ましい陰イオンに変換できるものである。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。低极アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t— ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1 —メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 —メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3 —ジメチルブチル基、 2 , 3 —ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 1 , 1 , 2 — トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 —メチルプロピル基、 1 —ェチルー 2 —メチルプロピル基等が挙げられる。これらの基のうち、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、ブチル基などの炭素数が 1乃至 4のアルキル基が好ましく、メチル基及びェチル基がより好ましく、メチル基が更に好ましい。

「低級アルケニル基」は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、プロぺニル基、ブテニル基、メチルプロぺニル基、ェチルプロぺニル基、ジメチルビニル基、ペンテニル基、メチルブテニル基、ジメチルプロぺニル基、ェチルプロぺニル基、へキセニル基、ジメチルブテニル基、メチルペンテニル基等が挙げられる。プロぺニル基及びブテニル基が好ましく、プロぺニル基が更に好ましい。

「低級アルキニル基」は、炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であり、具体的にはェチニル基、プロピニル基、ブチュル基、メチルプロピニル基、ペンチニル基、メチルブチニル基、へキシニル基等が挙げられる。ェチニル基及びプロピニル基が好ましく、ェチニル基が更に好ましい。

Γシクロアルキル低极アルキル基」とは、前記低极アルキル基の任意の水素が、シクロアルキル基で S換された基を意味し、例えば、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルェチル基、シクロへキシルプロピル基、シクロペンチルメチル基等が举げられ、好ましくは、シクロへキシルメチル基、シクロペンチルメチル基である。「シクロアルキル基」としては、炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が举げられる。これらのうちシクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が好ましく、更に、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が好ましい。

「ァラルキル基」とは、 Γ低极アルキル基」の任意の水素がァリール基で置換された基を意味し、例えばべンジル基、フヱニルェチル基、フヱニルプロピル基、 2 —フヱニルプロピル基等であり、好ましくはべンジル基、フヱニルェチル基である。「ァリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味するが、炭素数 6乃至 1 4 個のァリール基が好ましい。具体的には、フヱニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フヱナントリル基であり、更に好ましくはフヱニル基又はナフチル基である。

また、「置換基を有していてもよいァラルキル基」とは、前記 Γァラルキル基」のァリール部分が、 1乃至複数個の換基で置換されていてもよいことを意味する。具体的には、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、水酸基、トリハロゲノメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低极アルコキシ力ルポ二ル基、低极ァシル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、スルホニル基、低級アルキルスルホニル基、スルフィニル基、低級アルキルスルフィニル基、スルホンアミド基、低級アルカンスルホンアミド基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、モノー若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基、アミノ基、モノー若しくはジ—低极アルキルァミノ基、ピロリジニル基、低极ァシルァミノ基、ァミジノ基、メチレンジォキシ基、エチレンジォキシ基、若しくはフヱニル基等が举げられる。低极アルキル基については、水酸基、低极アルコキシ基、アミノ基、モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ基で 1乃至複数個 S換されていてもよい c

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子をいう。 2個以上のハロゲン原子が置換する場合は、このいずれの原子の組み合わせであってもよい。また、 S換基がハロゲン原子の場合は、 S換基の数は、特に限定されない。

「トリハロゲノメチル基」としては、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリョードメチル基、ジクロロブロモメチル基等が举げられる。これらのうち、トリフルォロメチル基が好ましい。

「低极アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、ペンチルォキシ（アミルォキシ）基、イソペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 1 , 2 —ジメチルプロポキシ基、 1—ェチルプロポキシ基、へキシルォキシ基などが挙げられる。これらの基のうち、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数 1乃至 4のアルキル基を有する低級アルコキシ基が好ましく、メトキシ基及びエトキシ基が更に好ましい。

「低級アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシ（ァミルォキシ）カルボニル基、イソペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル基、 1 , 2— ジメチルプロポキシカルボニル基、 1 一ェチルプロポキシカルボ二ル基、へキシルォキシカルボニル基などが挙げられる。

「低級ァシル基」としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、バレリル基、ビバロイル基等が挙げられ、好ましくは、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基等である。

「低級アルキルチオ基」としては、メルカプト基中の水素原子を上記低极アルキル基で換された基を意味し、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基, イソプロピルチオ基、プチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ基等が挙げられる。

「低极アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、へキシルスルホニル基等が挙げられる。

「低极アルキルスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、へキシルスルフィニル基等が举げられる。

「低极アルカンスルホンアミド基」としては、メタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、プロパンスルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ブタンスルホンアミド基、ペンタンスルホンアミド基、へキサンスルホンァミド基等が举げられる。

rモノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基」としては、力ルバモイル基中の水素原子 1乃至 2個が上記低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を意味し、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。

「モノ —若しくはジー低极アルキルアミノ基」としては、アミノ基中の水素原子 1乃至 2個が上記低极アルキル基で fi换されたァミノ基を意味し、メチルアミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基等が挙げられる。

Γ低級ァシルァミノ基」としては、ァミド基中水素原子 1乃至 2個が上記低极ァシル基で置換されたアミド基を意味し、ァセタミド基、プロピオンアミド基、ブタンアミド基、イソブタンアミド基、バレルアミド基、へキサンアミド基等が挙げられる。

「置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環基で置換された低极アルキル基」としては、前述の低极アルキル基が不飽和又は飽和の単環又は縮合へテロ環で S換された基を意味する。該ヘテロ環基としては、酸素原子、硫黄原子或いは窒素原子からなるヘテロ原子を 1乃至 2個含有する単環又は二環式不飽和へテロ環基が好ましい。具体的には、フリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、インドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズィミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラ二ル基、ジヒドロべンゾフラニル基、ナフチリジニル基、 1 , 2 —べンゾイソキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ォキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチェニル基等が挙げられる。これらの基のうち、フリル基、チェニル基、ピ口リル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ベンズイミダゾリル基, キノリル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が好ましい基である。

これらのヘテロ環基は、低級アルキル基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子、トリフヱニルメチル（トリチル）基等の g换基を有していてもよい ₍

「S換基を有していてもよいフエニル基」の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、モノー若しくはジー低极アルキルァミノ基、水酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。好ましくは、ニトロ基、アミノ基、水酸基、低极アルキル基、低級アルコキシ基である。

Γシクロアルケニル基」としては、炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ具体的には 1 ーシクロプロぺニル基、 2 —シクロプロぺニル基、 1 ーシクロブテニル基, 2 —シクロブテニル基、 1 ーシクロペンテニル基、 2 —シクロペンテニル基、 3 —シクロペンテニル基、 1 ーシクロへキセニル基、 2 —シクロへキセニル基、 3 —シクロへキセニル基、 1 ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテュル基、 3 —シクロヘプテニル基、 1 ーシクロォクテニル基、 2 —シクロォクテニル基、 3 ーシクロォクテニル基、 4 ーシクロォクテニル基、 2 , 4 —シクロペンタジェ二ル基、 2 , 5 —シクロへキサジェニル基、 2 , 4 —シクロへプタジェニル基、 2 , 6 —シクロへプタジェニル基が挙げられ、 2 —シクロペンテニル基、 2 —シクロへキセニル基が好ましい。「 5乃至 6員含窒素へテロ環基」としては環を構成する原子として、炭素以外に窒素原子を少なくとも 1つ以上含み、それ以外に囔素原子、疏黄原子から選ばれる原子を含んでいてもよい基であり、具体的にはピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などの飽和へテロ環基、ピロリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾール基などの芳香族へテロ環基が挙げられ、好ましくはピペリジニル基、ピロリル基である。

本発明化合物（ I ) は、 1個乃至複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく（R ) 体、（S ) 体等の光学異性体、ラセミ体、ジァステレオマ一等が存在する。また、 S換基の種類によっては、二重結合を有するので、（Z ) 体、（E ) 体等の幾何異性体が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。

本発明化合物（ I ) には、酸と塩を形成することができるものがある。かかる塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との鉱酸や、ギ酸、齚酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物（ I ) は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離される。

(製造法）

本発明化合物（ I ) は、種々の製造法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。

第 1製法

R

( 1 ) (

(式中、 A環、 B環、 R ¹ 、 X及び Yは前記の通りである。）

本発明化合物（ I ) は、一般式（m ) で示されるイソシァネート化合物と一般式（IV) で示されるアルコール化合物とを縮合させることにより得られる。

本反応は、化合物（m ) とその反応対応量の化合物（IV) とを不活性溶媒中室温下乃至加熱還流下撹拌することにより行われる。

前記不活性溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（D M F ) 、ジメチルァセトアミド、テトラクロロェタン、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、醉酸ェチル、ベンゼン、トルエン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等や、これらの混合溶媒が举げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。第 2製法

(式中、 A環、 B環、 R ¹ 、 X及び Yは前記の通りである。 T ¹ は、脱離基を示し、ハロゲン原子、低极アルコキシ基、フヱノキシ基、ィミダゾリル基等を意味する。）

A法：本発明化合物（ I ) は、一般式（V ) で示される化合物と一般式（ Γ ) で示されるアルコール化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は、化合物（V ) とその反応対応量の化合物（IV) とを前記不活性溶媒中氷冷下乃至室温下、場合により加温下撹拌することにより行われる。

反応を促進させるために、ルイス酸（例えばアルミニウムトリイソプロポキシド等）又は塩基（例えばナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド. ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリゥム又は水酸化力リゥム等）等を添加するのが好ましい。

B法：本発明化合物（ I ) は、一般式（VI) で示される化合物と一般式（VE) で示される化合物とを反応させることにより得られる。本反応は、前記 A法と同様に処理することにより行われる。

第 3製法

( I )

(式中 Α環、 B環、 R ¹ 、 X及び Yは前記の通りである。）

本発明化合物（ I ) は一般式（ B) で示される化合物と一般式（W ) で示されるアルコール化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は化合物（\Π) とその反応対応量の化合物（IV) とを前記不活性溶媒中加温下撹拌することにより行われる。

反応を促進させるために塩基（例えばナトリゥム、水素化ナトリゥム等）を添加するのが好ましい。

第 4製法

(式中、 A環、 R¹ 、 R² 、 X及び Yは前記の通りである。 B' 現は、 Β環中 Ζ が ΝΗであるものを、 Τ² は前記脱離基又はホルミル基を意味する。）

第 4製法は Β環の篋換基 R² として低极アルキル基、低級アルケニル基、低极アルキニル基又はァラルキル基を有する化合物を製造する際の Ν—アルキル化反応（以下、この反応を Ν—アルキル化反応という）である。

本発明化合物（ I e) は、一般式（ I d) で示される化合物と一般式（K) で示される化合物とを反応させることにより得られる。

本反応は、常法の N -アルキル化反応法に従えばよい。

① 化合物（K) が、アルキルハラィド又はアルキルスルホネートの場合：本反応は化合物（ I d) と反応対応量の化合物（K) とを前記不活性溶媒中冷却下乃至加熱下撹拌しながら行われる。反応を促進させるには塩基（椀えば炭酸カリゥム、炭酸ナトリゥム等の無機塩基、トリェチルァミン等の有機塩基）を添加するのが好ましい。

② 化合物（K) がアルデヒドの場合：本反応は、脱水縮合反応であり、反応対応量の化合物（ I d) と、アルデヒド、 R² — CHO (K) と、還元剤とを反応させる。このアルキル化により、前記反応式に表記する N— R ² ではなく、 N 一 CH₂ — R² が生成する。

この還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム等が用いられる。本反応は、アルコール又は前記不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下（還流下）攬拌しながら行われる。また、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、常圧乃至加圧下、接触水素添加を行ってもよい。

第 5製法

本発明化合物中 B環の R² が水素原子である化合物は、 R² が換基を有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環で麗換された低級アルキル基である本発明化合物より製造される。一つの製法では、 R² が上記の置換基である本発明化合物とその反応対応量のクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸 1一クロロェチル等）とを不活性溶媒中、室温下乃至加熱下撹拌し、その後常法の加溶媒分解反応を行うことにより製造される。他の製法では、上記の R² が S換基を有していてもよいべンジル基である本発明化合物を触媒（例えばパラジウム炭素、酸化白金又は水酸化パラジゥム等）の存在下常法により水素化反応を行うことにより製造される。

第 6製法

V Q 又は R⁶— Q (XI)

(R^s)

(式中、 A環、 B環、 R ¹ 、 R^s 、 R⁴ 、 R⁵ 、 X、 Y及び Qは前記の通りである。）

本製造法は、本発明化合物中 B環のァミンが 2級又は 3极ァミンである化合物 ( I f ) を N—アルキル化反応により 4級アンモニゥム化合物（ I g) 即ち、本

p S

発明化合物中 B環において、 Z又は Z' として式 "^ N ⁺ · Q- 又は式

― 、R⁴

^N-R⁵ · Q- を有する化合物を得る製造法である。ここで、化合物（ I f) とは、一般式（ l a ¹ ) 、（^ ！^ 及び ^ じ ¹ ) (但し q= 0) で示される化合物をいい、化合物（ I g) とは、一般式（ I a ² ) 、（ I b ² ) 及び（ I c²) 等で示される化合物をいう。また、化合物（ I f ) が 2級ァミンのとき、化合物

( I f ) 1モルに対して、少なくとも 2モルのアルキル化剤（XI) を反応させて、 4极アンモニゥム化合物（ I g) を得る。

本反応は、化合物（ I f ) とその反応対応量のアルキル化剤（XI) とをジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、ベンゼン、 2—ブタノン、アセトン又はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、氷冷下乃至室温下、又は場合により加温下撹拌することにより行われる。

アルキル化剤としては、低級アルキルハライド、低极アルキルトリフルォロメタンスルホネート、低极アルキル— p — トルエンスルホネート又は低极アルキルメタンスルホネ一ト等が挙げられる。好ましくは、低級アルキルハラィドである < 第 7製法

(式中、 A環、 B環、 ϋ、 R ¹ 、 X及び Yは前記の通りである。）

本製造法は、本発明化合物中、 B環のァミンが 3极アミンである化合物（ I f ) 又はスルフィド化合物（ I i ) を酸化することにより、 N —ォキシド化合物（ I h ) 又はスルホキシド若しくはスルホン化合物（ I j ) を得るものである。

本反応は、化合物（ I f ) 又は（ I i ) と、その対応 fiあるいは ¾剰量の匕剤を、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の不活性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール、水、又はその混合溶媒中、冷却下乃至室温下、場合により加温下撹拌することにより行われる。

酸化剤としては、 m—クロロ過安息香酸等の有機過酸、通ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等が挙げられる。第 8製法

(上記式中の A環、 B環、 R ¹ 、 X、及び Yは前記と同様であり、 A 1 kは R ² 又は！？⁸ のァラルキル基の低极アルキル基部分を、 D環はァリール部分を意味する。）

本製法は、置換基を有していてもよいァラルキル基のァリール部分の置換基としてァミジノ基を有する化合物の製法である。即ち、ァミジノ基を有する化合物 ( 1 】）は以下（ 1 ) 、（ii ) 、（iii ) の方法で合成できる。

( i ) 二トリルをイミデートにした後、ァミンと縮合させる方法

二トリル体（ I i ) に塩化水素ガス存在下、メタノールやエタノール等のアルコールを— 4 0で乃至 0でで作用させ、イミデートにした後、アンモニア、炭酸アンモニゥム、塩化アンモニゥム、齚酸アンモニゥム等のアミン又はアンモニゥム塩を反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等が用いられる。

( ii ) 二トリルをチォアミドとした後、チォイミデートとし、アミンと縮合させる方法

二トリル体（ I i ) にメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、チォアミド体を得る。このチォアミド体は塩化水素存在下、二トリル体（ I i ) にジチォリン酸 0 , 0—ジェチルを作用させても得ることができる。上記チォアミド体にヨウ化メチル、ヨウ化工チル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ、チォイミデート体とした後、アンモニア、炭酸ァンモニゥム、塩化アンモニゥム、酢酸アンモニゥム等のアミン又はアンモニゥム塩を反応させる ₍ 溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、醉酸ェチル等が用いられる。

( iii ) 二トリルに直接ァミン、アミン塩、金属ァミド、グリ二ヤール試薬を付加させる方法

二トリル体（ I i ) に適当な溶媒中又は無溶媒で、ァンモニァ、塩化ァンモニゥムとアンモニア、チォシアン酸アンモニゥム、チォシアン酸アルキルアンモニゥム、 M e A l ( C 1 ) N H ₂ 、 N a N H ₂ 、（ C H ₃ ) ₂ N M g B r等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒としては、クロ口ホルム、メタノール, エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。また、触媒として水素化ナトリゥム等の塩基又は塩化アルミ二ゥム、 p — トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うことができる。

(その他の製造法）

本発明化合物中 R ² の S換基を有していてもよいァラルキル基のァリール部分がァミノフヱニル基である化合物は、該ァリール部分が二ト口フヱニル基である本発明化合物より製造される。一つの製法では、該ァリール部分が二トロフヱニル基である本発明化合物を、触媒（例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、パラジウム、酸化白金又は水酸化パラジウム等）存在下、室温下乃至加温下、水素化反応させて得られる。他の製法では、該ァリール部分がニトロフヱニル基である本発明化合物を、その反応対応量の鉄粉、スズ又は亜鉛等の金属存在下、活性溶媒中、氷冷下乃至室温下、場合により加温下、還元することにより得られる ₍ 本発明化合物中、 Yが水酸基で置換されているメチレン基である化合物は、 Y がカルボニル基である化合物より製造される。即ち、アルコール等の活性溶媒中, 水素化ホウ素ナトリゥム等の速元剤を用いてカルボ二ル基を有する本発明化合物を冷却下乃至室温下、還元することにより得られる。

また、本発明化合物を製造する際、官能基の保護が必要な場合がある。その場合は、適当な脱保護の操作を加え、常法により製造できる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、あるいは常法による造塩処理を施し、その塩として単雜 ·精製される。単餱 ·精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、 ¾¾、再結晶、各種クロマトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。産業上の利用分野

本発明化合物は、ムスカリン M₈ 受容体に対して親和性及び選択性を有し、 M s 受容体拮抗薬として、 Ms 受容体が関与する種々の疾患、殊に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患、及び神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、過敏性腸症候群、痙性大腸炎、及び憩室炎等の消化器疾患の予防又は治療剤として有用である。

特に、本発明化合物は、心臓等に存在する M₂ 受容体と比較して平滑筋や腺組雜等に存在する Ms 受容体に対する選択性が高く、心接等への副作用の少ない M 受容体拮抗薬として、特に慢性気管支炎、喘息、鼻炎、及び前記尿失禁並びに頻尿、過敏性腸症候群、慢性閉塞性肺疾患等の予防薬若しくは治療薬として有用性が高い。

本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性及び拮抗作用は、以下の試験により確認された。

ムス力リン受容体親和性試験

a. 膜標本の調製

体重 2 0 0 gから 3 5 0 g程度の W i s t a r系雄性ラット（日本 S L C) の心臓および顎下腺を摘出し、 5倍容量の 1 0 0 mM、塩化ナトリウム、 1 0 mM 塩化マグネシウムを含む 2 0 mM H E P E Sバッファ一（p H 7. 5、以下 H E P E Sバッファーと略）を加えて氷冷中でホモジナイズした。これをガーゼで據過した後、 5 0. 0 0 0 X g, 4でで 1 0分間超遠心分離を行い、沈殿を H E P E Sバッファーに懸濁させ、再び 5 0 , 0 0 0 X g, 4でで 1 0分間超遠心分離を行った。この沈殿を H E P E Sバッファ一に懸濁させて一 8 0でで保存した以後用時に融解して試験を行った。

b. ムスカリン M₂ 受容体結合試験

D 0 o d s らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther. , 242 , 257—262 , 1987) を改良して行った。心 ϋ膜標本、 [ ³Η] —キヌクリジニルベンジレー卜 (quinuclidinyl benzilate) および被験化合物を 0. 5 m lの HE P E Sバッファ一中で 2 5°C、 4 5分間インキュベートした後、 5 m lの HE P E Sノくッファ一を加えてガラスフィルター（Wh a t m a n G F/B) で吸引 »過し、 5 m 1の HE P E Sバッファーで 3回フィルタ一を洗浄した。フィルターに吸着した

[ ⁸H] 一キヌクリジニルベンジレー卜の放射活性を液体シンチレーシヨン力ゥンターで測定した。なお受容体非特異的な結合は、 1 /Mのアト口ピンを添加することによって求めた。本発明化合物のムス力リン M ₂受容体に対する親和性は、 Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. , 22, 3099. 1973) に従って、標識リガンドである [ ⁸H] —キヌクリジニルベンジレートの結合を 5 0 %抑制する被験化合物の濃度（ I C₆₀) より算出した解離定数（K i ) で求めた。 c . ムスカリン M₃ 受容体結合試験

膜標本として顎下腺膜標本、標識リガンドとして [ ⁸H] — N—メチルスコポラミン（N— methylscopolamine)を用いた他は、上記 bのムス力リン M₂ 受容体結合試験と同様の方法で行った。

結果：本発明化合物中、代表的化合物について上記試験結果を表 1に示す。表 1からも明らかなように、本発明化合物（ I ) は、 M₈ 受容体に対して 1 0— ⁸乃至 1 0 -^1β Μの K i値を有し、 M₂ に比して、十数倍乃至数十倍高い結合性を有していた。

化合物 A ： GB 2249093記載の化合物（ I )

Atropine： Merck Index ( 1 1版， 1 3 8頁）ムス力リン受容体拮抗試験（in vivo)

a. モルモット気道収縮に対する試験

本試験法はコンゼッ卜らの方法（Arch. Exp. Path. Pharmak. , 195, 71-74, 1940) に従って行った。ハートレー系雄性モルモッ卜（ 4 0 0〜 7 0 0 g) をゥレタン（ 1. 5 gZk g i. P.)により麻酔し、気管に力ニューレを揷入して人工呼吸器に接続した。自発呼吸を止めるため、ガラミン（ 2 mgZk g i.v. )を投与した。気道収縮は Ugo Basile社の Bronchospasm Transducer を用いて測定した, メタコリン i.v.)を投与することによって安定な気道収縮を 2回惹起した後に、被験化合物を外類静脈に留置したカテーテルより投与し、 3分後に再びメタコリンによる気道収縮を惹起した。被験化合物投与前の気道収縮に対する抑制率を求め、投与前の気道収縮を 5 0 %抑制する被験化合物の用量を I D ₆₀値とした。

結果：代表的な化合物の值を表 2に示す。本発明化合物（ I ) は優れた I D ₆₀ 値を示した。关读施 6d ΙΠ 始 + 2.

Να βτ験 I D 60

mg/ Kg l · ν·ノ

1 Λ

丄 U， C\(\A C

UU 0

O u. uu o

4 0.0082

7 0.0054

Atropine 0.0008 b. ラット律動的膀胱収縮に対する試験

ウイスター系雌性ラット（ 1 4 0〜2 0 0 g) をウレタン麻酔（ 1. 0 gZk g s.c. ) し、輪尿管を肾糠側で結紮した。尿道カテーテルを膀胱内に留置して、膀胱内に 0. 5 ~ 1 m 1の生理食塩水を注入することによって律動的膀胱収縮を惹起し、圧トランスデュサ一によつて膀胱内圧を測定した。 5分間以上の安定した律動収縮を得た後に、外類静脈より被験化合物を累積的に投与し、 5〜 1 0分後における膀胱内圧を測定した。被験化合物投与前の膀胱収縮に対する抑制率を求め、投与前の膀胱収縮を 3 0 %抑制する被験化合物の用量を E D₃₀とした。代表的化合物の結果を表 3に示す。本発明化合物は良好な ED,。值を示した。 c . ラット唾液分泌に対する試験

ウィスター系雄性ラット（ 6通齡）をウレタン（0. 8 gZk g i.p. ) により麻酔した。被験化合物（対照群は溶媒）を投与し、 1 5分後に 0. 8 mo l Zk gのォキソトレモリンを投与した。薬物投与はいずれも大腿静脈より行った。ォキソトレモリン投与直後より 5分間に分泌する唾液を回収し、その重量を測定した。対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を 5 0 % 抑制する被験化合物の用量を I D ₆₀値とした。

結果：代表的化合物の値を表 3に示す。アト口ピン、ォキシプチニンの I D₆₀ 値は、後記ラット律動的膀胱収縮に対する試験の E D₈₀値と比較して、同程度の値であるのに対し、本発明化合物の I D 5。值は後記 E D ₃₀值と比較して、 5〜 1 0 倍低い値であり、相対的に唾液分泌に対する作用が弱いことが示された。

上記ムス力リン M₃ 受容体親和性試験並びにムス力リン M_s 受容体拮抗試験 (in vivo)の結果、本発明化合物（ I ) は M₈ 受容体に選択的かつ高い結合性を有し、更に、 in vivo の律勦的膀胱収縮及び気道収縮に対して、良好なムスカリン M₃ 拮抗作用を示した。従って本発明化合物（ I ) はムスカリン M₈ 受容体に選択的に拮抗するものであることが示された。更に、従来の抗コリン剤の有していたロ渴等の副作用も低いものであった。

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は, 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他添加剤を用いて調製される。製剤用の担体ゃ陚形剤としては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤或いは膀胱内注入等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人 1 日当たり 0. 0 5〜 1 0 0 m g程度であり、これを一回で、あるいは 2〜 4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常成人 1回当たり、 0. 0 0 1 mg乃至 1 0 mgの範囲で 1 日に 1回乃至複数回投与される。本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固定組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微桔晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や織維素グリコール酸カルシウムのような崩壤剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤, シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懋濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ一ブ油のような植物油、ェタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0等がある。このような組成物は, さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分篏剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す ¾¾、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、また前記一般式（ I ) に示される化合物、その塩、その水和物、その溶媒和物、その幾何並びに光学異性体、結晶多形の全てを包含するものである。参考例 1

1 一（ 2—ァミノフエニル）ピロール 5. 0 2 g及びトリェチルァミン 3. 8 3 gのジクロロメタン 5 0 m 1溶液に氷冷下、クロロギ酸メチル 3. 2 8 gを 5 分で滴下した後、室温にて一晚撹拌した。氷冷下、再び卜リェチルァミン 3. 8 3 gを加えた後、クロロギ酸メチル 3. 2 8 gを 5分で滴下し、室温にて 6時間撹拌した。再び氷冷下、卜リエチルァミン 3. 8 3 gを加えた後、クロ口ギ酸メチル 3. 2 8 gを 5分で滴下し、室温にて一晚搜拌した。反応液に水 1 0 0 m l を加え有機層を分雜した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン醉酸ェチル = 4 1 ) で精製することにより、 1 , 3—ビス〔 2 — （ 1 H—ピロ一ルー 1一ィル）フヱニル〕尿素 1. 3 4 gを無色固体として得た。

赤外線吸収スペクトル (KBr) cm"¹ ： 3320, 1662, 1550

核磁気共鳴スぺクトル（CDCls , TMS内部標準）

δ ： 6.30(4H, dd, J=2.5Hz, 1.8Hz), 6.46C2H, s), 6.7Κ4Η, dd, J=2.4Hz, 1.9Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.20-7.26(2H, m). 7.32-7.38(2H, m), 8.04(2H, d, J=7.3Hz) 参考例 1 と同様にして以下の化合物を得た。

参考例 2

1 , 3—ビス〔 2 — （ 2—シクロへキセン一 1 —ィル）フエニル〕尿素原料化合物： 2 — （ 2—シクロへキセン一 1一ィル）ァニリン、クロロギ酸ェチル

質量分析値（mZ z , FAB) : 3 7 3 (M⁺ + 1 )

核磁気共鳴スぺクトル（DMS0- d₆ , TMS内部標準）

δ 1.35-1.50(2H. m), 1.50- 1.75(4H, m), 1.90-2.20(6H, m), 3.65-3.75(2H, m), 5.63(2H, dm, J = 10.3Hz), 5.94(2H, dm, J = 10.3Hz), 7.00-7.20(6H, m), 7.55-7.65(2 H, m), 8.18(1H, s)

実施例 1

2—ビフエ二ルカルボン酸 1. 9 8 g及びトリヱチルァミン 1. l l gのトルェン溶液 5 0 m l に、ジフヱニルリン酸アジド 2. 8 9 gを室温で滴下し、 6 0 でで 1. 5時間、撹拌した。次いで、 3—キヌクリジノール 1. 2 7 gを加え、更に 6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 9 1 ) で精製することにより、 3—キヌクリジニル N— ( 2—ビフエ二リル）力ルバメート 2 · 4 7 gを無色固体として得た。これをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 4 m 1を加えた後、溶媒を減圧下留去し、得られた固体をイソプロパノールージェチルエーテルより再結晶し、 3—キヌクリジニル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメート ·塩酸塩 2. 2 3 gを無色結晶として得た。

融点 1 3 7— 1 3 8で（ i 一 P r OH - E t ₂ 0)

元素分析値（C₂₀H₂₈N₂ 0₂ C 1 · 0. 8 H₂ 0として）

C (%) H {%) N (%) C1 (%)

理論値 64. 3 5 6. 6 4 7. 5 0 9. 5 0

実験値 64. 3 8 6. 6 2 7. 3 6 9. 5 0

実施例 2

1 , 3—ビス〔 2— ( 1 H—ピロ一ルー 1 一ィル）フエニル〕尿素 1. 0 0 g 及び 3—キヌクリジノール 1. 0 5 gのトルエン 3 0 m l及びジメチルホルムァミド 1 m 1溶液に 6 0 %N a H (ミネラルオイル） 3 0 mgを加え 6時間還流した。冷後、齚酸ェチル 3 0 m lを加え、水洗した後無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残澄をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー

(クロ口ホルムメタノール = 9/ 1 ) にて精製することにより、 3—キヌクリジニル N— 〔 2— （ 1 H—ピロ一ルー 1 一ィル）フヱニル〕力ルバメート 0. 5 8 gを淡黄色油状物として得た。これをエタノール 5 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素ー齚酸ェチル溶液 1 m 1を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール一ジェチルエーテルから再結晶することにより、 3—キヌクリジニル N— 〔 2— （ 1 H—ピロ一ルー 1 一ィル）フヱニル〕カルバメート ·塩酸塩 0. 3 5 gを無色結晶として得た。

融点 1 8 3— 1 8 5。C (E t OH— E t ₂ 0)

元素分析值（C _1SH₂₂N ₈ 0₂ C 1 · 0. 2 H₂ 0として）

C (%) H (96) N (%) C 1 (%) 理論饞 61. 5 2 6. 4 2 11. 9 6 10. 0 9

実験値 61. 5 9 6. 3 7 11. 9 5 10. 3 6

実施例 3

3—キヌクリジニル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 4 6 gの 2 ーブタノン溶液 5 m 1 に、ヨウ化メチル 0. 1 6 m 1を加え、室温にて 5. 5時間撹拌した後、さらに 5で以下で一晩撹拌した。析出した結晶を »取した後、ジェチルエーテルで洗浄することにより、 3— 〔 [N - ( 2—ビフヱ二リル）カルバモイル〕ォキシ〕一 1一メチルキヌクリジニゥムョージド 0. 5 8 gを淡黄色結晶として得た。

融点 2 2 0— 2 2 1で（ 2—ブ夕ノン）

元素分析俵 (C₂₁H₂₆N ₂ 0₂ I として）

C (%) H (%) N (%) I (%)

理論値 54. 3 2 5. 4 3 6. 0 3 27. 3 3

実験値 54. 1 6 5. 4 3 5. 8 9 27. 3 6

実施例 4

2— ビフヱ二ルカルボン酸 2. 0 0 g及びトリェチルァミン 1. 2 2 gのトルェン 3 0 m l溶液に、ジフヱ二ルリン酸アジド 3. 1 0 gを室温で滴下し、 9 0 でで 2 0分撹拌した。次いで、 4一キヌクリジノール · p— トルエンスルホン酸塩 4. 0 0 g及びトリェチルァミン 1. 5 0 gのジメチルホルムアミド 1 0 m 1 溶液を加え、 3時間還流した。空冷後、齚酸ェチル 3 0 m 1 を加え、水で 2回洗浄した。さらに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 2 9Z 1→ 9/ 1 ) にて精製することにより、 4一キヌクリジニル N— ( 2—ビフエ二リル）カルバメ一ト 1. 8 2 gを淡褐色固体として得た。これをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、 4 規定塩化水素 -齚酸ェチル溶液 3 m 1を加えた後、溶媒を滅圧下留去した。得られた固体をエタノール一ジェチルエーテルから再結晶することにより 4—キヌクリジニル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート ·塩酸塩 0. 9 1 gを無色結晶として得た。

融点 2 2 5— 2 2 6 ^eC (E t OH - E t ₂ 0)

元素分析値（C₂₀H₂₃N ₂ 0₂ C 1 · 0. 2 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) C1 (96)

理論値 66. 2 7 6. 5 1 7. 7 3 9. 7 8

実験値 66. 2 5 6. 5 3 7. 7 3 9. 7 6

実施例 5

4一キヌクリジニル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート 5 7 gの 2 ーブタノン 5 m 1溶液にヨウ化メチル 0 · 1 1 m lを加え室温にて一晚撹拌した ₍ 溶媒を減圧下留去した後、残渣にァセトンを加えることにより固化させ、ァセト二トリルから再結晶することにより、 4一 C CN - ( 2—ビフヱ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 一メチルキヌクリジニゥムョージド 0. 4 9 gを無色結晶として得た。

融点 1 2 3— 1 2 5。C (C H₃ C N)

元素分析値（C₂₁H₂₆N ₂ 0₂ I · 1. 8 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) I (%)

理論値 50. 7 7 5. 8 0 5. 6 4 25. 5 5

実験値 50. 3 9 5. 4 8 5. 6 4 25. 7 6

実施例 6 4一キヌクリジニル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 9 7 gの 2 ーブタノン溶液 1 0 m l に室温で臭化メチルを 2 0分間吹きこみながら撹拌した。更に室温で 1時間按拌した後、析出した結晶を «取し、 2—ブタノンで洗浄することにより、 4一〔〔N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 — メチルキヌクリジニゥムプロミド 1. 0 6 gを無色結晶として得た。

融点 2 4 3— 2 4 4 'C ( 2—ブ夕ノン）

元素分析値（C₂₁H₂₆N ₂ 0₂ B rとして）

C (%) H (%) N (%) B r (%)

理論值 60. 4 4 6. 0 4 6. 7 1 19. 1 5

実験値 60. 3 4 6. 1 4 6. 6 1 19. 0 1

実施例 7

4—ピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート 5 0 g、炭酸力リウム 0. 2 3 gのァセトニトリル懸濁液にヨウ化メチル 0. 1 1 m lを室温にて滴下し、室温にて 2 3時間撹拌した。不溶物を ¾去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムメタノ一ル = 2 0 / 1→ 5 / 1 ) で精製することにより 4一〔 CN- ( 2—ビフヱ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 , 1 —ジメチルビペリジニゥムョージド 0. 3 6 gを無色固体として得た。これをメタノール一ジェチルェ一テルより再結晶し、 4一 C CN - ( 2— ビフエ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 , 1 —ジメチルピベリジニゥムョージド 0. 1 3 gを無色結晶として得た。

融点 2 2 3— 2 2 4。C (M e OH- E t ₂ 0)

元素分析値（C₂₀H₂₆N ₂ 0₂ I · 0. 3 H₂ 0として）

C (%) H {%) N (%) C 1 (%)

理論値 52. 4 8 5. 6 4 6. 1 2 27. 7 2

実験値 52. 1 2 5. 4 6 6. 0 2 28. 0 5

実施例 1 と同様にして以下の実施例 8乃至 1 0の化合物を得た。

実施例 8

3—キヌクリジニル N— （ 2—ベンジルフヱニル）力ルバメート . 臭化水素酸塩原料化合物： 2—べンジル安息香酸

融点 1 7 0— 1 7 2 *C (CH_S CN - i 一 P r OH)

元素分析値（C₂₁H₂₆N₂ 0₂ B rとして）

C (%) H (%) N (%) B r (%) 理論値 60.4 4 6. 0 4 6. 7 1 19. 1 5

実験値 60. 3 3 6. 0 2 6. 7 1 19.0 6

実施例 9

3—キヌクリジニル N— ( 2—フヱニルー 3,— ピリジル）力ルバメート · シユウ酸塩

原料化合物： 2—フヱニルニコチン酸

形状無色アモルファス

元素分析値（C₂₁H₂₈N₈ 0. · 1 7 5 Η₂ 0 して）

C (%) H (%) Ν (%)

理論值 56. 6 9 6. 0 0 9. 4 4

実験値 56. 8 8 5. 7 4 9. 1 2

質量分析値（mZ z . FA B) : 3 2 4 (M⁺ + 1 )

赤外線吸収スペクトル (KBr) cm—¹ ： 1724, 1636, 1442, 1246 実施例 1 0

3—キヌクリジニル N— （ 2—ビフエ二リルメチル）力ルバメート . シユウ酸塩

原料化合物： 2 - ビフヱ二ル齚酸

融点 7 3 - 7 6 'C (E t OH— i — P r ₂ 0)

元素分析値（C₂₈H_2eN₂ Ο_β - 0. 7 5 Η₂ 0として）

C (%) Η (%) Ν (¾)

理論値 62. 7 9 6. 3 0 6. 3 7

実験値 62. 6 7 6. 4 3 6. 0 6

実施例 1 1

2一フエニル安息香酸 5 9 5 g、トリェチルァミン 3. 3 4 gのトルエン溶液 1 5 0 m 1 にジフヱニルリン酸アジド 8. 6 7 gを加え 6 0。Cで 1. 5時間撹拌した後、 1 一べンジルー 4 ーピベリジノール 6. 5 1 gを加え、 6時間還流下撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（クロロホルムノメ夕ノール = 1 0 0ノ 1→ 5 0ノ 1 ) で精製し、 1 一べンジルー 4ーピペリジル N— ( 2 — ビフヱ二リル）カルバメート 1 1. 2 7 gを得た。このうち、 0. 5 4 g をエタノール 2 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素—ジォキサン溶液 0. 5 m lを加え、溶媒を滅圧下留去し、残泫をエタノールージェチルエーテルより結晶化し, 1 一べンジルー 4 ーピペリジル N— （ 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート .塩酸塩 0. 4 6 gを無色結晶として得た。

融点 1 8 3 - 1 8 4。C (E t OH - E t 2 0 )

元素分析値（C _2IiH₂₇N ₂ 0₂ C 1 として）

C (%) H C%) N (%) C1 (96)

理論値 70. 9 9 6. 4 3 6. 6 2 8. 3 8

実験値 70. 8 6 6. 4 6 6. 5 9 8. 4 9

実施例 1 1 と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 1 2

1 一べンジルー 4 ーピペリジル N— ( 2 —べンジルフエニル）力ルバメート

• ffc M ptx ¾nt

原料化合物： 2—べンジル安息香酸

融点 2 1 8 - 2 2 2 °C (E t OH - C H s C N)

元素分析値（C ₂,H₂₈N₂ 0₂ C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論値 71. 4 6 6. 6 9 6. 4 1 8. 1 1

実験値 7 L 4 3 6. 7 0 6. 4 7 8. 0 7

実施例 1 3

1 一べンジルー 4 ーピペリジル N ( 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート 1 1

. 0 £の 1 , 2 —ジクロロェタン溶液 7 0 m 1 に、 1 —クロ口ェチルクロロホルメート 9 · 2 m l を室温で滴下し、 3時間還流下撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にメタノール 7 O m lを加え、一晚還流下撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 0 0 m 1を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を ί¾和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をァセトニトリルージェチルエーテルより固化させ、 4ーピペリジル Ν— （ 2 —ビフェニリル）力ルバメート 5. 9 6 gを無色固体として得た。このうち 0. 7 6 g をァセトニトリルから再結晶し、 4ーピペリジル N— ( 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 4 0 gを無色結晶として得た。

融点 1 4 7 — 1 4 9 ^eC (C H₈ C N)

元素分析値（C ₁₈H₂₀N ₂ 0₂ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 72. 9 5 6. 8 0 9. 4 5

実験値 72. 9 1 6. 7 5 9. 4 9

実施例 1 4

4 —ピペリジル N— （ 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート 5 0 g、 4 ーメチルベンズアルデヒド 0. 2 0 m lの 1 , 2—ジクロロェタン溶液 1 5 m l に、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0. 7 2 gを少量ずつ加え、室温で 3日間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で p H 9とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 5 0 / 1 ) で精製することにより、 1 一（ 4 —メチルベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2 —ビフエ二リル）カルバメート 0. 6 0 gを無色油状物質として得た。これをメタノールに溶解し、シユウ酸 0. 1 4 gを加え、溶媒を減圧下留去した後、エタノール—ジェチルエーテルにより得られた固体をァセトニトリルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 1 一（ 4 一メチルベンジル）一 4ーピペリジル N - ( 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート ' シユウ酸塩 0. 4 5 gを無色結晶としてた

融点 1 0 3 — 1 0 7。C (C H₈ C N- i - P r 2 0) 元素分析値（C₂₈H₈₀N₂ Οβ · 0. 2 Η₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 68. 0 6 6. 2 0 5. 6 7

実験値 68. 3 6 6. 5 9 5. 3 3

実施例 1 4と同様にして以下の実施例 1 5乃至 2 1の化合物を得た。

実施例 1 5

1 一（ 3— ヒドロキシベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2— ビフヱ二リル）カルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—ヒドロキシベンズアルデヒド

融点 1 6 7— 1 7 0 'C (E t OH - CH_S CN)

元素分析值（C₂₇H₂₈N ₂ 0₇ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 65. 8 4 5. 7 3 5. 6 9

実験値 65. 7 9 5. 6 8 5. 7 3

実施例 1 6

1 一（4 ヒドロキシベンジル）一 4ーピペリジル N ( 2— ビフユ二リル）カルバメート ♦ 0. 5シユウ酸塩

原料化合物： 4ーヒドロキシベンズアルデヒド

融点 1 4 0— 1 4 2で (E t OH-Hz 0 )

元素分析値（C₂,H₂₇N₂ 0₅ · 1. 7 5 Η₂ 0として）

C (%) H {%) N (%)

理論値 65. 1 9 6. 4 2 5. 8 5

実験値 65. 1 8 6. 2 8 5. 8 4

実施例 1 7

1 一（ 3—メトキシベンジル）一 4ーピペリジル N ( 2— ビフヱ二リル）カルバメート · シュゥ酸塩

原料化合物： m—ァニスアルデヒド

融点 1 3 6— 1 3 8。C (E t OH— E t ₂ 0)

元素分析値（C_2SH_S0N ₂ 0₇ として） C (% H (%) N (%)

理論値 66. 3 9 5. 9 7 5. 5 3

実験値 66. 2 5 5. 9 4 5. 4 7

実施例 1 8

1 - ( 4ーメトキシベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）カルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： p—ァニスアルデヒド

融点 1 3 1 - 1 3 4で（CH₈ C N- i - P r ₂ 0)

元素分析値（C₂₈H_S0N ₂ 0₇ として）

C (%) H (% N (%)

理論値 66. 3 9 5. 9 7 5. 5 3

実験値 66. 0 6 5. 9 2 5. 4 8

実施例 1 9

1 一（ 4ーメチルチオベンジル）一 4—ピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）カルバメート . シュゥ酸塩

原料化合物： 4一（メチルチオ）ベンズアルデヒド

融点 1 4 9— 1 5 0 °C ( E t 0 H - E t ₂ 0 )

元素分析値（C₂₈H_S0N₂ Οβ Sとして）

C (%) H (%) N (%) S (%)

理論値 64. 3 5 5. 7 9 5. 3 6 6. 1 4

実験値 64. 4 3 5. 7 5 5. 3 5 6. 2 2

実施例 2 0

1 - ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエニリル）カルバメ一ト · フマル酸塩

原料化合物：ピぺロナール

融点 1 6 1 - 1 6 2。C (E t OH- E t ₂ 0 )

元素分析値（C_S0H₈₀N ₂ 0₈ として）

C (%) H (%) N (½)

理論値 65. 9 2 5. 5 3 5. 1 3 実験値 65. 6 3 5. 5 2 5. 0 8

実施例 2 1

1 一（4ージメチルァミノベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）カルバメート · 2シユウ酸塩

原料化合物： 4一（ジメチルァミノ）ベンズアルデヒド

融点 1 4 9一 1 5 2^eC (CH_s C N - i - P r ₂ 0)

元素分析値（C_{S 1}H_S5N_S O₁₀として）

C (¾) H (%) N (%)

理論植 61. 0 8 5.7 9 6. 8 9

実験値 60. 9 7 5. 7 6 6. 8 6

実施例 2 2

4—ピペリジル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 1. O gのァセトニトリル溶液 1 5 m 1 に室温にて炭酸カリウム 0. 9 3 g、 3—二トロベンジルクロリド 0. 5 8 gを加えた後、室温にて 3 0時間撹拌した。不溶物を爐去し、 ¾ 液を減圧濃縮した後、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 9 8/2 ) で精製することにより、 1 一（ 3—二トロベンジル）一 4—ピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 1. 5 gを黄色ァモルファスとして得た。このうち 0. 6 2 gをエタノールから再結晶することにより、 1 一（ 3—ニトロベンジル）一 4—ピペリジル N— （ 2— ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 2 0 gを無色結晶として得た。

融点 9 3 - 9 4で（E t OH)

元素分析値（C₂5 H ₂₅N_S 04 として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 69. 5 9 5. 8 4 9. 7 4

実験値 69. 6 3 5. 8 2 9. 6 8

実施例 2 2と同様にして以下の実施例 2 3乃至 3 2の化合物を得た。

実施例 2 3

1 一（ 4—ニトロベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一ト原料化合物： 4一二トロべンジルブロミド

融点 1 1 7— 1 1 8。C (E t 0H)

元素分析値（C₂₅H₂₆N ₃ 0₄ として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 69. 5 9 5. 8 4 9. 7 4

実験値 69. 4 6 5. 8 2 9. 7 0

実施例 2 4

1 - ( 3—ブロモベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—ブロ乇ベンジルブロミド

融点 1 5 8 - 1 6 0。C (M e OH- i - P r ₂ 0)

元素分析値（C ₂₇H₂₇N₂ Οβ B rとして）

C {%) H (9 N (%) B r (%) 理論値 58. 3 9 4. 9 0 5. 0 4 14. 3 9

実験値 58. 3 3 4. 8 6 5. 0 3 14. 1 3

実施例 2 5

1 - ( 3—シァノベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—ブロモメチルベンゾニトリル

融点 1 8 0— 1 8 4。C (Me OH- E t OH)

元素分析値（C_2iH₂₇N₈ Οβ として）

C (%) H (% N (9

理論値 67. 0 6 5. 4 3 8. 3 8

実験値 66. 9 0 5. 3 9 8. 4 1

実施例 2 6

1 - ( 3—フルォロベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）カルバメ一卜 · シユウ酸塩

原料化合物： 3—フルォ口べンジルブロミド

融点 1 8 5 - 1 8 6。C (E t OH - E t ₂ 0 ) 元素分析值（C₂₇H₂₇N₂ Oe Fとして）

C ί%) H (%) N (%) F (%)

理論値 65. 5 8 5. 5 0 5. 6 6 3. 8 4

実験値 65. 5 4 5. 5 4 5. 6 8 3. 8 2

実施例 2 7

1一（2—クロ口ベンジル）一 4一ピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一ト · シュゥ酸塩

原料化合物： 2—クロ口べンジルクロリド、

融点 1 9 7— 1 9 8 ^eC ( E t 0 H -H₂ 0)

元素分析値（C ₂₇H₂₇N₂ Oe C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論值 63.4 7 5. 3 3 5. 4 8 6. 9 4

実験値 63. 5 5 5. 3 1 5. 5 1 6. 8 8

実施例 2 8

1 — ( 3—クロ口ベンジル）一 4一ピぺリジル N— （ 2 ビフヱニリル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—クロ口ベンジルブ口ミド、

融点 1 5 8 - 1 5 9。C (E t 0H一 E " 0)

元素分析俵（C₂₇H₂₇N₂ Oe C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論値 63. 4 7 5. 3 3 5. 4 8 6. 9 4

実験値 63. 6 0 5. 3 6 5. 4 5 7. 1 7

実施例 2 9

1 - ( 2 メチルベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一トシユウ酸塩

原料化合物 2—メチルべンジルブロミド

融点 1 8 5— 1 8 6 °C (E t OH - E t 2 0 )

元素分析値（C₂₈H_S0N₂ Οβ として）

C (%) H (96) N (%) 理論値 68. 5 6 6. 1 6 5. 7 1

実験値 68.4 3 6. 2 6 5. 7 2

実施例 3 0

1 一（ 3—メチルべンジル）一 4—ピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—メチルベンジルクロリド

融点 1 8 0 - 1 8 1 'C (E t OH - E t 2 0 )

元素分析値（C₂₈H_S0N₂ 0« として）

C (%) H (%) N (%

理論値 68. 5 6 6. 1 6 5. 7 1

実験値 68. 5 2 6. 1 6 5. 6 8

実施例 3 1

1 一（ 3— トリフルォロメチルベンジル）一 4—ピペリジル N— ( 2—ビフェニリル）力ルバメート · シユウ酸塩

原料化合物： 3— トリフルォロメチルべンジルブロミド

融点 1 5 0 - 1 5 1 ^eC (E t OH)

元素分析値（C₂₈H₂₇N₂ Οβ F 8 として）

C (%) H (%) N {%) F {%)

理論値 61. 7 6 5. 0 0 5. 1 4 10. 4 7

実験値 61. 7 6 5. 0 3 5. 1 2 10. 7 6

実施例 3 2

1 一（ 3—メトキシカルボニルベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフェニリル）カルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物：メチル 3—プロモメチル安息香酸エステル

融点 1 1 5 - 1 1 6。C ( E t 0 H - E t ₂ 0 )

元素分析値（CssH^Nz 0₈ · 0. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 64. 6 1 5. 7 0 5. 2 0

実験値 64. 6 6 5. 5 9 5. 2 1 実施例 3 3

1 一（ 3—ニトロベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメ一卜 1. l gをメタノール 5 0 m lに溶解し、ラネ一二ッケル存在下水素雰囲気中接触還元を行った。ラネーニッケルを濾去後、溶媒を留去し、得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 5 0 / 1 ) で精製することにより、 1 一（ 3—ァミノベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）カルバメ一卜 0. 6 8 gを淡黄色アモルファスとして得た。これをメタノール 1 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素—酔酸ェチル溶液 2 m lを加えた後、溶媒を滅圧留去して、得られた淡黄色固体を、エタノール—ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 1 — ( 3—ァミノベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート · 2塩酸塩 0. 1 5 gを無色結晶として得た。

融点 1 8 9 - 1 9 3で (E t OH- i - P r ₂ 0)

元素分析值（C₂₆H_{2 e} N 3 0₂ C 12 ， H₂ 0として）

C (% H (%) N (%) C 1 (%)

理論値 60. 9 8 6. 3 5 8. 5 3 14.4 0

実験値 61. 2 5 6. 1 6 8. 3 2 14. 0 6

実施例 3 3と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 3 4

1 - ( 4ーァミノベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート ♦ 2シユウ酸塩

原料化合物： 1 一（ 4 —ニトロベンジル）一 4—ピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメ一ト

融点 1 1 1 一 1 1 4。C (CH₈ C N - i - P r 2 0)

元素分析値（C₂sH_{s l}N_s O ₁₀ · 0. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 59.4 3 5. 4 2 7. 1 7

実験値 59.4 3 5. 3 4 7. 2 2

実施例 3 5 N— 〔 4一（ヒドロキシメチル）ベンジル〕トリフルォロアセタミド 0. 6 4 g、卜リエチルァミン 0. 3 3 gのジクロロメタン溶液 1 2 m 1 に氷冷下メタンスルホニルクロリド 0. 2 3 m 1を滴下し、室温で 3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジメチルホルムアミド 5 m 1 に溶解し、 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 7 4 g、炭酸カリウム 0. 3 7 gのジメチルホルムアミド懸濁液 2 0 m 1 に氷冷下滴下し、室温で一晚撹拌した。反応液を水に注ぎ、 ft酸ェチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水琉酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム Zメタノール - 1 0 0Z 1 ) で精製することにより、 1 一（ 4— トリフルォロアセタミドベンジル）一 4ーピペリジル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 1. 1 9 gを淡黄色油状物質として得た。これをメタノール 2 0 m 1 に溶解し、水 4 m 1、炭酸力リウム 0. 2 0 gを加え室温で一晚撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルム一 2—プロパノールで抽出した _{ 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール 2 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素ージォキサン溶液 1. 5 m 1を加え、溶媒を滅圧下留去した。残渣をェタノ一ルージェチルェ一テルで結晶化させた後、エタノール一ジェチルエーテルで再結晶することにより、 1 一（ 4—アミノメチルベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）カルバメート · 2塩酸塩 0. 4 7 gを無色結晶として得た。

融点 2 2 5 - 2 2 9 *C (E t OH - E t ₂ 0)

元素分析値（C_2eH_slN_s 0₂ C l ₂ · 0. 7 5 Η₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) C 1 (%)

理論値 62. 2 1 6. 5 3 8. 3 7 14. 1 3

実験値 62. 5 7 6. 3 0 8. 3 6 13. 8 4

実施例 3と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 3 6

4— 〔〔 N— ( 2—ビフエ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 一ェチルキヌクリジニゥムョージド

原料化合物：ヨウ化工チル

融点 2 4 3— 2 4 5。C (分解）（ 2—ブタノン）

元素分析値（C₂₂H₂₇N₂ 0₂ I として）

C (%) H (%) N {%) C 1 (%) 理論値 55. 2 4 5. 6 9 5. 8 6 26. 5 3

実験値 55. 0 8 5. 6 1 5. 8 2 26. 8 0

実施例 2 2と同様にして以下の実施例 3 7乃至 4 0の化合物を得た。

実施例 3 7

1 ーシクロへキシルメチルー 4ーピペリジル N— （ 2— ビフヱ二リル）カルバメート · シユウ酸塩

原料化合物：シクロへキシルメチルブロミド

融点 1 8 0— 1 8 1で（ E t 0 H— E t ₂ 0 )

元素分析值（C₂₇H_S<N₂ Ο_β として）

C (96) Η (%) Ν (%)

理論值 67. 2 0 7. 1 0 5. 8 0

実験値 66. 9 9 6. 9 7 5. 8 2

実施例 3 8

1 ーフヱネチルー 4ーピペリジル Ν— ( 2—ビフエ二リル）力ルバメート . 原料化合物：フエネチルブロミド

融点 1 3 7— 1 3 9 Χ (Ε ΐ; ΟΗ_ Ε ΐ ₂ 0)

元素分析値（C_2eH₂₈N₂ 0₂ C 1 · 0. 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論値 70. 0 2 6. 7 8 6. 2 8 7. 9 5

実験値 70. 3 4 7. 0 0 6. 0 8 7. 7 2

実施例 3 9

1 一 C ( 1 一トリチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）メチル〕一 4 ーピペリジル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメート及び 1 一〔（ 1 — トリチルー 1 H—べンズイミダゾ一ルー 6—ィル）メチル〕一 4—ピペリジル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメートの混合物

原料化合物： 5—クロロメチルー 1 — トリチル— 1 H—べンズイミダゾール及び 6—クロロメチルー 1 一トリチルー 1 H—ベンズイミダブールの混合物質量分析値（m/ z , FA B) : 6 6 9 (M⁺ + 1 )

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0— d _β , TMS内部標準）

6 ： 1.15-1.30(lH,m), 1.35- 1.50(0.5H, m), 1.50-1.60(1H, m), 1.65-1.85(1.5 H,m), 2.05-2.30(1.5H, m), 2.50- 2.65(0.5H, m), 3.20-3.45(2H, m), 4.30-4.50(1 H.m), 6.35-6.40(lH,m). 6.80-7.25 (7H, m). 7.25-7.65(19H. m), 7.80(0.5H, s). 7.86(0.5H, s), 8.6K1H, d, J=8.8Hz)

実施例 4 0

1 - ( 2—ピリジルメチル）一 4ーピペリジル N— ( 2—ビフ二リル）力ルバメート · 2塩酸塩

原料化合物： 2—クロロメチルピリジン '塩酸塩

融点 1 4 4— 1 5 0で (E t OH- CH₈ C N)

元素分析値（C_2<H₂₇N₃ 0₂ C 1 ₂ · Η₂ 0として）

C (%) Η (%) Ν (96) C 1 (%)

理論値 60. 2 5 6. 1 1 8. 7 8 14. 8 2

実験值 60. 5 1 5. 8 5 8. 8 1 14. 7 5

実施例 1 4と同様にして以下の実施例 4 1乃至 4 5の化合物を得た。

実施例 4 1

1 —フルフリル一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート . シュゥ酸塩

原料化合物： 2—フルアルデヒド

融点 1 6 3— 1 6 4。C (E t OH— A c O E t )

元素分析値（C₂₆H_2eN ₂ 0₇ として）

C (%) H {%) N (%)

理論値 64. 3 7 5. 6 2 6. 0 1

実験値 64. 2 8 5. 6 1 5. 9 6 実施例 4 2

1 - ( 4一クロ口ベンジル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 4一クロ口べンズアルデヒド

融点 1 7 2— 1 7 3。C (E t OH)

元素分析値（C₂₇H₂₇N₂ Οβ C I · 0. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) CI (%)

理論値 62. 9 1 5. 3 8 5. 4 3 6. 8 8

実験値 62. 8 8 5. 2 1 5. 4 2 7. 0 0

実施例 4 3

1 - ( 3—フリルメチル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）カルバメート · シユウ酸塩

原料化合物： 3—フルアルデヒド

融点 1 6 5 - 1 6 6 'C (E t OH)

元素分析值（C₂₅H_2eN ₂ 0₇ として）

C {%) Η {%) Ν (%)

理論值 64. 3 7 5. 6 2 6. 0 1

実験値 64. 1 5 5. 6 8 5. 8 8

実施例 4 4

1 一（ 2—テュル）一 4—ピペリジル Ν— （ 2—ビフヱ二リル）カルバメー卜 · シユウ酸塩

原料化合物： 2—チオフヱンカルバルデヒド

融点 1 0 3— 1 0 5で ( E t 0 Η - E t ₂ 0)

元素分析値（C₂₆H_2eN₂ 0 _β S - 0. 2 5 H 2 0として）

C (%) H (%) N (%) S (%)

理論値 61. 6 5 5. 4 8 5. 7 5 6. 5 8

実験値 61. 6 9 5. 5 2 5. 5 9 6. 5 6

実施例 4 5

1 一（ 3—テニル）一 4ーピぺリジル N— ( 2—ビフェニリル）力ルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 3—チオフヱンカルバルデヒド

融点 1 4 7— 1 4 9。C (A c O E t— CH₃ CN)

元素分析値（C₂₅H₂₆N ₂ 0₆ Sとして）

C (%) H {%) N (%) S (%)

理論値 62. 2 3 5. 4 3 5. 8 1 6. 6 5

実験値 62. 2 0 5. 4 2 5. 7 7 6. 6 5

実施例 1 と同様にして以下の実施例 4 6乃至 4 8の化合物を得た。

実施例 4 6

3—キヌクリジニル N— （ 2—ベンゾィルフエニル）力ルバメート ·塩酸塩原料化合物： 2—ベンゾィル安息香酸

融点 2 3 6 - 2 3 8で（分解）（E t OH)

元素分析値（C₂₁H_2SN₂ O_s C 1 · 0. 1 H₂ 0として）

C (%) H d%) N (¾) CI (%)

理論値 64. 8 9 6. 0 2 7. 2 1 9. 1 2

実験値 64. 8 4 5. 9 7 7. 1 9 8. 9 7

実施例 4 7

3—キヌクリジニル N— ( 2 ' ーメチルー 2—ビフエ二リル）力ルバメート塩酸塩

原料化合物： 2 ' —メチルー 2—ビフヱ二ルカルボン酸

融点 1 9 5 - 1 9 6で（ E t 0 H— E t ₂ 0 )

元素分析值（C₂₁H₂₅N₂ 0₂ C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論値 67. 6 4 6. 7 6 7. 5 1 9. 5 1

実験値 67. 4 1 6. 7 5 7. 5 0 9. 3 9

実施例 4 8

3—キヌクリジニル N— ( 2 ' —ニトロ一 2— ビフエ二リル）力ルバメート • フマル酸塩

原料化合物： 2 ' —二トロー 2—ビフヱ二ルカルボン酸融点 1 5 6— 1 5 7 *C (CH_S C N - E t ₂ O)

元素分析値（C₂4 H ₂5 N _S 0₈ として）

C {%) H {%) N {%)

理論値 57. 7 7 5. 0 7 9. 1 9

実験値 57. 7 8 5. 1 3 9. 3 2

実施例 4 9

1 一〔（ 1 一トリチルー 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィル）メチル〕一 4 —ピペリジル N— ( 2—ビフヱ二リル）力ルバメートと 1 ー〔（ 1 一トリチル一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル）メチル〕一 4ーピペリジル N— ( 2 ービフエニリル）カルバメ一卜の混合物 0. 9 7 gのァセトン溶液 3 0 m 1 に 1 規定塩酸 1 5 m lを加え室温にて 1 8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 p H 9とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより、 1 — ( 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィルメチル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 7 1 gを無色油状物として得た。このうち 0. 5 5 gをエタノール 2 0 m 1 に溶解し、シユウ酸 0. 1 1 gを加え、溶媒を滅圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 1 0Z 1— 5/ 1 ) で精製することにより、 1 一（ 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィルメチル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート · 1. 5シユウ酸塩 0. 2 0 gを無色固体として得、これをエタノール一ジェチルエーテルより再結晶することにより、 1 一（ 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィルメチル）一 4ーピペリジル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート · 1. 5シユウ酸塩 0. 1 0 gを無色結晶として得た。

融点 1 9 1 一 1 9 3 °C ( E t 0 H - E t ₂ 0 )

元素分析値（CzsH N 0₈ · Η₂ 0として）

C (96) Η (96) Ν (%)

理論値 60. 1 0 5. 3 9 9. 6 7

実験値 60. 1 2 5. 1 7 9. 6 6 3—キヌクリジニル N— ( 2 ' ーメトキシー 2—ビフヱ二リル）カルバメ一ト 0. 6 0 gのジクロ口メタン溶液 6 m 1 をアルゴン気流下一 6 0でに冷却し、 1 M三臭化ホウ素—ジクロ口メタン溶液 3. 7 m 1 を一 5 0で以下で滴下し、一 1 0でまで徐々に上昇させながら 3時間撹拌した。反応液を一 5 0でに冷却し、トリェチルァミン 3. 0 m l、メタノール 1. 5 m 1を順に加え、室温に戻した後水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 3 0 1→ 1 0 / 1 ) で精製することにより 3—キヌクリジニル N— ( 2 ' ーヒドロキシー 2—ビフェニリル）力ルバメート 0. 2 5 gを得た。これをエタノール 1 0 m l に溶解し- シユウ酸 6 3 mgを加え、溶媒を減圧下留去し、得られた固体をメタノールより再結晶することにより、 3—キヌクリジニル N— ( 2 ' ーヒドロキシー 2—ビフヱニリル）カルバメート · シユウ酸塩 0. 1 8 gを無色結晶として得た。

融点 1 5 3— 1 5 5で（M e OH)

元素分析値（C₂₂H_2<N ₂ 0₇ · 0. 7 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 59. 7 9 5. 8 2 6. 3 4

実験値 59. 6 4 5. 9 4 6. 3 6

実施例 5 1

3—キヌクリジニル N— ( 2 ' 一二トロー 2—ビフエ二リル）力ルバメート 7. 4 0 gのエタノール溶液 1 5 0 m 1 に 1 0 %パラジウム炭素 0. 8 0 gを加え、水素雰囲気中接触水素添加を行った。触媒を«去した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール Z 2 8 %アンモニア水 = 1 0ノ 1 / 0. 1 ) で精製することにより、 3— キヌクリジニル N— ( 2 ' —アミノー 2—ビフエ二リル）力ルバメート 6. 2 7 gを淡黄色泡状物として得た。このうち 2. 5 3 gをエタノール 5 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 4 m 1を加え、溶媒を滅圧下留去し、ェタノ一ルージェチルエーテルで固化させることにより得られる固体 1. 6 9 gをエタノールより 2回再結晶することにより 3—キヌクリジニル N— ( 2 ' ーァミノ— 2—ビフヱ二リル）カルバメート · 1. 9塩酸塩を無色結晶として得た。

融点 1 5 6 - 1 5 8で（E t OH)

元素分析値（C₂。H₂₈N₃ 0₂ - 1. 9 H C 1 H₂ 0として）

C {%) H (%) N (%) C 1 (96)

理論値 56. 5 6 6. 3 8 9. 8 9 15. 8 6

実験値 56. 1 9 6. 6 1 9. 8 9 15.6 7

実施例 5 2

3—キヌクリジニル N— （ 2—ベンゾィルフエニル）力ルバメート 1. 9 1 gのエタノール溶液 4 0 m 1 に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 0. 2 1 gを少量ずつ加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を滅圧下留去し、得られた残渣に水を加え、齚酸ェチルで抽出した。有機曆を飽和食塩水で洗浄し、無水硃酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を滅圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール = 2 0 1—クロ口ホルム Zメ夕ノール Z 2 8 %アンモニア水 = 1 0 Z 1 0. 1 ) で精製することにより、 3—キヌクリジニル N— 〔 2— （ α—ヒドロキシベンジル）フヱニル〕力ルバメート 1. 0 8 gを淡黄色泡状物として得た。これをエタノール 2 0 m 1 に溶解し、 4 規定塩化水素一ジォキサン溶液 0. 8 m 1を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール一ジェチルエーテルを加え固化させた後、エタノールより再結晶することにより、 3—キヌクリジニル N— （ 2— （α—ヒドロキシベンジル）フェニル〕カルバメ一ト ·塩酸塩 0. 3 4 gを無色結晶として得た。

融点 2 0 2 - 2 0 3。C (E t OH)

元素分析値（C₂₁H₂₆N₂ O_s C 1 として）

C {%) H (%) N {%) C1 (%)

理論值 64. 8 6 6. 4 8 7. 2 0 9. 1 2

実験値 64. 7 6 6. 5 3 7. 2 2 9. 1 2

実施例 5 3

ェチル N— 〔 2— ( 2—シクロペンテン一 1 —ィル）フエニル〕カルバメ一卜 0. 9 3 g、 3—キヌクリジノール 0. 7 6 gのトルエン溶液 3 0 m 1 に水素化ナトリウム（ 6 0 %) 0. 0 5 gを加え、 1 3 5。Cにて生成するエタノールを除きながら一晚撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加え、 ft 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノ一ル= 3 0/ 1 ) で精製し、 3—キヌクリジニル N— 〔 2— （ 2—シク口ペンテン一 1 一ィル）フヱニル〕カルバメ一ト 1. 1 0 gを淡黄色油状物として得た。これをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 1. 4 m lを加え、溶媒を滅圧下留去した。残澄にァセトニトリルと醉酸ェチルを加え、結晶化させた後、エタノールー醉酸ェチルから再結晶することにより、 3—キヌクリジニル N— ( 2— （ 2—シクロペンテン一 1 —ィル）フヱニル〕カルバメ一ト ·塩酸塩 0. 4 4 gを無色結晶として得た。

融点 1 8 1 - 1 8 2で（ E t 0 H - A c 0 E t )

元素分析値（C ₁₍₎H₂5 N ₂ 0₂ C 1 · 0. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (9 C 1 (%)

理論値 64. 5 8 7. 2 7 7. 9 3 10. 0 3

実験値 64. 7 8 7. 1 4 7. 9 0 10.2 0

実施例 5 4

3—キヌクリジニル N— [ 2— （ 2—シクロへキセン一 1 一ィル）フエニル〕カルバメート 0. 2 3 gのエタノール溶液 5 m 1 に 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 0. 2 m l、 1 0 %パラジウム炭素 0. 2 0 gを加え、水素雰囲気中接触水素添加を行った。触媒を去した後、溶媒を減圧下留去した。残澄に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール 5 m 1 に溶解し、シユウ酸 2 6 m gを加え溶媒を減圧下留去し、ァセトニトリル一ジェチルエーテルより結晶化し、 3—キヌクリジニル N— （ 2—シクロへキシルフヱニル）カルバメート ' シユウ酸塩 0. 0 8 gを無色結晶として得た。

融点 1 0 2 - 1 0 3 °C (C Hi C N - E t ₂ 0 )

元素分析値（C₂₂H₈₀N₂ O_e - 0. 7 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) 理論值 61. 1 7 7. 3 5 6. 4 8

実験値 61. 2 9 7. 3 3 6. 5 0

実施例 5 5

3 —キヌクリジニル N— ( 2 —ビフヱ二リル）力ルバメート 0. 6 4 gをジクロロメタン 1 5 m l に溶解し、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸（ 8 0 %) 0. 4 7 gを加え、室温で 3. 5日間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 1 —ォキシドー 3 —キヌクリジニル N— （ 2 -ビフヱ二リル）カルバメート 0. 4 0 gを無色固体として得、これをエタノールージェチルエーテルより再結晶することにより、 1 —ォキシドー 3 —キヌクリジニル N— （ 2 —ビフエ二リル）力ルバメート 0. 2 9 gを無色結晶として得た。

融点 1 9 0 — 1 9 1で（分解）（E t OH— E t ₂ 0)

元素分析値（C ₂₀H₂₂N₂ 0₈ · 0. 2 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 70. 2 4 6. 6 0 8. 1 9

実験値 70. 4 1 6. 5 6 8. 0 5

実施例 5 6

3 —キヌクリジニル N— （ 2 —フヱニルチオフエニル）力ルバメート 1. 0 0 gをエタノール 3 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素ー醉酸ェチル溶液 0. 8 0 m 1を加え、滅圧下溶媒を留去した。残 ¾をエタノール 2 5 m 1に溶解し、 ¾ョゥ素酸ナトリウム 1. 8 0 gの水溶液 2 4 m l に室温で滴下し、室温で 2 日間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム 1. 2 0 gの水溶液 1 2 m 1を加え、更に室温で 2 日間撹拌した。反応液を減圧下 S縮した後、得られた残澄に水を加え、ク口口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー

(クロ口ホルム Zメタノール = 2 0 / 1 ) で精製することにより、 3 —キヌクリジニル N— （ 2 —フヱニルスルホニルフヱニル）力ルバメート 0. 5 6 gを得た。これをエタノール 1 0 m 1 に溶解し、 4規定塩化水素一ジォキサン溶液 0. 4 m 1を加え、溶媒を滅圧下留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、固化させた後、エタノールー醉酸ェチルより再結晶することにより、 3—キヌクリジニル N— ( 2一フヱニルスルホニルフヱニル）カルバメ一ト ·塩酸塩 0. 3 5 gを無色結晶として得た。

融点 1 6 1 — 1 6 2で（ E t 0 H— A c 0 E t )

元素分析値（C₂。H₂₃N 0₄ S C I · 0. 2 5 H ₂ 0として）

C (%) H (%) N (%) S (%) C1 {%

理論値 56. 2 0 5. 5 4 6. 5 5 7. 5 0 8. 2 9

実験値 56. 1 8 5. 4 3 6. 5 2 7. 3 9 8. 2 3

実施例 5 7

3—キヌクリジニル N— （ 2—フエ二ルチオフヱニル）力ルバメート 1. 0 gのエタノール溶液 2 0 m 1 に 4規定塩化水素—醉酸ェチル溶液 0. 8 m 1を加え、溶媒を滅圧下留去した。得られた残 ¾をエタノール 2 5 m 1に溶解し、 ¾ョゥ素酸ナトリウム 0. 6 0 gの水溶液 8 m 1 に室温で滴下し、一晚室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール 3 0 m l に溶解した後、フマル酸 0. 3 0 gを加え、溶媒を滅圧下留去した。得られた残渣をメタノ一ルーァセト二トリルより結晶化させた後、エタノールより再結晶し、 3—キヌクリジニル N— （ 2—フヱニルスルフィ二ルフヱニル）カルバメ一ト · フマル酸塩 0. 3 4 を得た。

融点 1 7 8 - 1 7 9。C (E t OH)

元素分析値（C_2<H_2eN ₂ 0₇ Sとして）

C (%) H (%) N (%) S (%)

理論値 59. 2 5 5. 3 9 5. 7 6 6. 5 9

実験値 59. 0 2 5. 3 5 5. 7 3 6. 6 8

実施例 1 と同様にして以下の化合物を得た。

実施例 5 8

3 α— 8—メチル一 8—ァザビシクロ [ 3. 2 1 ] ォクタ一 3—ィル Ν— ( 2—ビフヱ二リル）カルバメ一ト ·塩酸塩原料化合物：トロピン

融点 2 6 2 — 2 6 3 'C (E t OH— E t ₂ 0)

元素分析値（C ₂₁H₂₆N₂ 0_Z C 1 として）

C (%) H (%) N (%) C1 (%)

理論値 67. 6 4 6. 7 6 7. 5 1 9. 5 1

実験値 67. 3 4 6. 8 3 7. 4 1 9. 5 9

実施例 5 3と同様にして以下の実施例 5 9及び 6 0の化合物を得た。

実施例 5 9

3—キヌクリジニル N— （ 2—フヱニルチオフヱニル）カルバメート ·塩酸塩

原料化合物：メチル N— （ 2 —フヱニルチオフヱニル）カルバメ一ト

融点 2 3 1 — 2 3 3。C (E t OH - E t ₂ 0)

元素分析值 (C ₂oH₂₈N₂ O z S C 1 として）

C (%) H (%) N (%) S (%) CI (%)

理論値 61. 4 5 5. 9 3 7. 1 7 8. 2 0 9. 0 7

実験値 61. 3 2 5. 9 0 7. 1 8. 2 5 9. 3 3

実施例 6 0

3—キヌクリジニル N— （ 2—ピぺリジノフヱニル）力ルバメート . 2 シュゥ酸塩

原料化合物：ェチル N— （ 2 —ピぺリジノフエニル）カルバメ一ト

融点 1 7 2 - 1 7 3で（ E t 0 H - E t ₂ 0 )

元素分析值（C _2SH₃₁N₈ 0 , 0. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 53. 7 4 6. 1 8 8. 1 7

実験値 53. 7 2 6. 1 5 7, 9 7

実施例 2と同様にして以下の実施例 6 1及び 6 2の化合物を得た。

実施例 6 1

3 —キヌクリジニル N— 〔 2 — （ 2 —シクロへキセン一 1 一ィル）フヱニル〕力ルバメート · 0. 5 シユウ酸塩原料化合物： 1， 3— ビス〔 2— ( 2—シクロへキセン一 1 一ィル）フエニル〕尿素

融点 9 8 - 1 0 0で（C H₃ C N)

元素分析値（C₂₁H₂₇N₂ 0₄ · Η₂ 0として）

C (%) Η (%) Ν (%)

理論値 64. 7 6 7. 5 1 7. 1 9

実験値 64. 5 8 7. 2 9 7. 0 9

実施例 6 2

1 一べンジルー 4ーピペリジル Ν— 〔 2— （ 2—シクロへキセン一 1 一ィル）フヱニル〕カルバメ一ト · シユウ酸塩

原料化合物： 1 , 3—ビス〔 2— （ 2—シクロへキセン一 1 —ィル）フヱニル〕尿素， 1 —ベンジルー 4ーヒドロキシピペリジン

融点 1 1 8 - 1 2 1 ^eC (E t OH - E t 2 0 )

元素分析値（C H Ni Oe ' O. 2 5 H₂ 0として）

C (%) H (%) N (%)

理論値 66. 8 6 6. 5 5. 7 8

実験値 66. 8 1 6. 4 5. 7 6

実施例 6 3

4—キヌクリジニル N— （ 2—ビフエ二リル）力ルバメート 0. 3 0 gの 2 ーブタノン 3 m 1 に、臭化ァリノレ 0. 1 4 gを加え 6 0 *Cにて 3時間撹拌した。空冷後、析出した結晶を «取しジェチルエーテルで洗浄することにより 1 —ァリルー 4一〔 CN - ( 2—ビフエ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕キヌクリジニゥムプロミド 0. 4 0 gを無色結晶として得た。

融点 1 8 1 — 1 8 2で（ 2—ブタノン）

元素分析値（C_2SH₂₇N₂ 0₂ B rとして）

C {%) H (%) N (%) B r (%)

理論値 62. 3 1 6. 1 6. 3 2 18. 0 2

実験値 62. 2 8 6. 1 5 6. 2 8 17. 8 9

実施例 3と同様にして以下の実施例 6 4乃至 6 6の化合物を得た。実施例 6 4

4 - C 〔N— （ 2—ビフヱ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 一イソプロピルキヌクリジニゥムョージド

原料化合物ヨウ化イソプロピル

融点 2 3 6— 2 3 9で（ 2—ブタノン）

元素分析値（C₂₈H_2SN ₂ 0₂ I として）

C (%) H (%) N (%) I (%)

理論値 56. 1 0 5. 9 4 5. 6 9 25. 7 7

実験値 56. 2 2 6. 0 2 5. 6 4 25. 5 2

実施例 6 5

4— 〔 CN - ( 2—ビフヱ二リル）力ルバモイル〕ォキシ〕一 1 一プロピルキヌクリジニゥムョージド

原料化合物ヨウ化プロピル

融点 2 1 7— 2 1 8で（分解）（ 2—ブタノン）

元素分析値（C₂₃H₂₉N₂ 0₂ I として）

C (%) H (%) N (%) I C96

理論値 56. 1 0 5. 9 4 5. 6 9 25.7 7

実験値 56. 0 6 5. 9 2 5. 7 0 25. 8 4

実施例 6 6

1 —ベンジルー 3— 〔 CN - ( 2—ビフヱ二リル）力ルバモィル〕ォキシ〕一キヌクリジニゥムプロミド

原料化合物臭化べンジル

融点 2 0 8— 2 1 0 °C ( 2—ブ夕ノン）

元素分析値（C₂₇H₂₉N₂ 02 B r · 0. 2 5 H ₂ 0として）

C (%) H (%) N {%) B r {%)

理論値 65. 1 3 5. 9 7 5. 6 3 16.0 5

実験値 64. 9 8 5. 8 8 5. 6 5 16. 1 8

以下の表に、実施例 1乃至 6 6で得られた本発明化合物の構造式を示す。 H

実施例 A Y R X B 塩

HBr

実施例 A Y R X B 塩

69

a x H A v vm

89I00/S6df/XDd[ 0Z8IZ/S6 OAV 実施例 A Y R X B 塩

ϊ 9

e x H Λ V 瞧章

89I00/S6<ir/XDd OAS. 実施例 A Y R X B 塩

実施例 A Y R X B

前記した実施例の化合物以外に、以下に本発明の別の化合物を示す。これらの化合物は、上記の製造法及び実施例中に記載した合成経路と方法、及び、通常の当業者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成することができ、特別の実験を必要とするものではない。

H

化合物 A Y R X B

Br

S 9

a x 入 V 3d 0Z8IZ/S6 OAV 99

a x iH A v

I00/S6dT/X3d 0Z8 /S6 OAV L 9

.1

-I

- 1

a χ 入 ν

6df/XDd 0Z8I S6 OAV 処方例 1

本発明化合物 5 0

乳糖 1 1 3 6

微結晶セルロース 2 8 4

軽質無水ゲイ酸 1 5

ステアリン酸マグネシゥム 1 5

本発明化合物 1 5 g、ラクトース 3 4 0. 8 gおよび微結晶セルロース 8 5. 2 gを D C型混合機を用いて混合した。混合物をローラーコンパクタ一を用いて圧縮成形し、フレーク状圧縮物を得た。ハンマーミルを用い、フレーク状圧縮物を粉砕し、粉砕品を 2 0 M e s h篩を用いて篩過した。篩過品に軽質無水ゲイ酸 4. 5 gおよびステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 D C型混合機で混合した。混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、一錠重量 1 5 O mgの錠剤 3 0 0 0錠を得た。

処方例 2

本発明化合物 5. 0

乳糖 9 5. 2

コーンスターチ 4 0. 8

ポリビニルピロリドン K 2 5 7. 5

ステアリン酸マグネシウム 1. 5

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2. 3

ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 4

二酸化チタン 1. 1

精製タルク 0. 7

本発明化合物 1 5 g、ラクトース 2 8 5. 6 gおよびコーンスターチ 1 2 2. 4 gを流動層造粒機中で混合した。別にポリビニルピロリドン 2 2. 5 gを水 1 2 7. 5 gに溶解し、結合液を調製した。流動層造粒機を用いて混合物に結合液を噴霧造粒し、造粒品を得た。造粒品にステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 D C型混合機で混合した。混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 —錠重量 1 5 0 m gの錠剤 3 0 0 0錠を得た。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 2. 3 g、ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0. 4 g、二酸化チタン 1. l gおよび精製タルク 0. 7 gを水 2 4. 2 gに懸濁し、コート液を調製した。ハイコーターを用いて錠剤 3 0 0 0锭にコート液をコートし、一錠重量 1 5 4. 5 mgのフィルムコート錠を得た。

処方例 3

(吸入液剤）

本発明化合物 1 0 mgを生理食塩水 9 0 m 1 に溶解し、さらに同液を加えて全量を 1 0 0 m l とした後、 1 m 1容アンプルに 1 m 1ずつ分注し、 1 1 5で一 3 0分間滅菌処理し、吸入液剤とした。

処方例 4

(粉末吸入液剤）

本発明化合物 5 0 g

乳糖 4 5 0〃 g

計 5 0 0 g

本発明化合物 5 g、乳糖 4 5 gを均一に混合し、同混合物 2 0 O mgを専用の粉末吸入器に充塡し粉末吸入製剤（ 1吸入 5 0 0 g) とした。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I ) で示されるカルバメ一ト誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物

(式中の記号は以下の意味を有する。

A環：ベンゼン環又はピリジン環

B環：窒素原子上に S換基を有していてもよく、架橋を有していてもよい含窒素飽和へテロ環

Y ：単結合、カルボニル基、水酸基で置換されていてもよいメチレン基又は式一 S ( 0 ) p —で示される基

£ ： 0、 1又は 2の整数）

2 . B環が下記一般式（Π a：) 、（Π b ) 又は（H c ) のいずれかで示される基である請求の範囲 1記載のカルバメ一ト誘導体又はその塩。

(式中の記号は以下の意味を有する。以下同様

( 0 )。 R ³

Z N - R ² 又は N ⁺ Q で示される基

R ⁴

Z ' N ( 0 )。又は • N ⁺ R ⁵ · Q で示される基 Q - ：陰イオン

R ² ：水素原子、低級アルキル基、低极アルケニル基、低极アルキニル基、シク口アルキル低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環基で置換された低极アルキル基

R ³ ：低极アルキル基、低級アルケニル基、低极アルキニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基又は置換基を有していてもよいへテロ原子を 1乃至 2個含有する縮合していてもよいへテロ環で S換された低极アルキル基

R ⁴ ：低极アルキル基、低极ァルケニル基又は低級アルキニル基

R ⁶ ：低极アルキル基、低級アルケニル基、低极アルキニル基又はァラルキル基

m , n ：同一又は異なって 1乃至 4の整数（但し、 m + nは 3乃至 5の整数を意味する。）

r , s , t ：同一又は異なって 0乃至 3の整数（但し、 r + s + tは 2乃至 3 を意味する。）

3 . B環が一般式（l b ) で示される基である請求の範囲 2記載の力ルバメート誘導体又はその塩。

4 . B環が一般式（H e ) で示される基である請求の範囲 2記載のカルバメ一ト誘導体又はその塩。

5 . R ¹ がハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、トリハロゲノメチル基、ァミノ基、モノー若しくはジー低极アルキルアミノ基、水酸基、メルカプト基、低鈒ァルキル基、低級アルケニル基、低极アルキニル基、低极アルコキシ基から選択される置換基を有していてもよいフユニル基又は 5員含窒素へテロ環基である請求の範囲 1又は 2記載のカルバメ一ト誘導体又はその塩。

6 . B環が一般式（Il a ) で示される基である場合において、ノ R

Zが式 Ν ⁺ · Q— で示される基である、請求の範囲 2記載のカルバメ

, 、R ⁴

一卜誘導体又はその塩。

7 . R ³ 及び R ⁴ が同一又は異なって低极アルキル基である請求の範囲 6記載のカルバメ一ト誘導体又はその塩。

8 . 請求の範囲 1記載のカルバメ一ト誘導体又は薬学上許容される塩を有効成分として含有することからなる医薬組成物。

9 . 請求の範囲 1記載のカルバメ一ト誘導体又は,その塩を有効成分とするムス力リン M ₈ 受容体拮抗剤。

1 0 . ムスカリン M s 受容体が関与する慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び *炎等の呼吸器疾患、及び神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱. 膀胱痙縮、摱性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患、 ¾敏性腸症候群、痙性大腸炎、及び憩室炎等の消化器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲

9記載のムスカリン M _s 受容体拮抗剤。

1 1 . 神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎等における尿失禁及び頻尿等の泌尿器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムス力リン1^ ₈ 受容体拮抗剤。

1 2 . 慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎等の呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲 1 0記載のムス力リン M _s 受容体拮抗剤。