JP2019167379A - グルコシルセラミド合成酵素阻害剤の製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】単独で又は酵素補充療法との組み合わせのいずれかで、リソソーム蓄積症等の代謝性疾患の治療に有用であり、癌治療に有用である、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤の製造方法の提供。【解決手段】式ＶＩＩＩで代表される特定の化学構造を有する化合物の製造方法であって、式ＩＸの化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、単独でまたは酵素補充療法との組み合わせのいずれかで、リソソーム蓄積症等の代謝性疾患の治療に有用であり、癌治療に有用である、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤の製造方法に関する。
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）は、グルコシルセラミドベースのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）の生合成、すなわちＵＤＰ−グルコース（ＵＤＰ−Ｇｌｃ）からセラミドへのきわめて重要なグルコースの移行を経由してグルコシルセラミドを形成する生合成において、最初のグリコシル化工程を触媒するきわめて重要な酵素である。ＧＣＳは、シス／中間ゴルジに局在する膜貫通性のＩＩＩ型内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、細胞の相互作用、シグナル伝達、およびトラフィッキングを含む多くの細胞膜事象の原動力として不可欠であると考えられている。ＧＳＬ構造の合成は、胚発生およびいくつかの組織の分化に不可欠であることが示されてきた（非特許文献１を参照のこと）。セラミドはスフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、ＧＣＳ活性の下方制御はスフィンゴ糖脂質の発現減少を伴ってスフィンゴ脂質のパターンに著しい影響をもたらすことが示されてきた。スフィンゴ脂質（ＳＬ）は、生理学的同様に病理学的に、心血管状態において生物調節物質的な役割を有している。特に、スフィンゴ脂質およびその調節酵素は、新生児期ラットの心臓における慢性低酸素症に対する適応性の応答に役割を果たすと思われる（非特許文献２を参照のこと）。
ＧＣＳ阻害剤は、様々な疾患の治療用に提案されてきた（例えば、特許文献１を参照のこと）。そのような治療として、糖脂質蓄積症（例、ティ サックス病、サンドホッフ病、ＧＭ２活性化因子欠損症、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびファブリー病）、糖脂質蓄積に関連する疾患（例、ゴーシェ病；ＧＣＳ阻害剤のミグルスタット（Ｚａｖｅｓｃａ）が、１型のゴーシェ病患者の療法に認可されている、非特許文献３を参照のこと）、糖尿病性腎症等の腎肥大または過形成を引き起こす疾患；高血糖症または高インスリン血症を引き起こす疾患；糖脂質合成に異常がある癌、細胞表面の糖脂質を受容体として用いる生物によって引き起こされる伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須であるかまたは重要である伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須であるかまたは重要である疾患、過剰の糖脂質合成が起きる疾患（例、アテローム性動脈硬化症、嚢胞腎、および腎肥大）、神経障害、神経損傷、マクロファージの漸増および活性化に関連する炎症性の疾患または障害（例、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症）ならびに糖尿病および肥満（特許文献２を参照のこと）の治療が挙げられる。
特に、ＧＣＳの過剰発現は、多剤耐性と関係付けられており、セラミド誘発性のアポトーシスを中断することが示されている。例えば、非特許文献４には、セラミドが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞においてアポトーシスを誘発すること、またＰ−糖タンパク質（ｐ−ｇｐ）がセラミド誘発性のアポトーシスに対する耐性を与え、セラミド−グルコシルセラミド経路の調節を伴って、ＴＦ−１細胞におけるこの耐性に際立って寄与することが示されている。従って、ＧＣＳ阻害剤は、疾患細胞においてアポトーシスを誘発することにより細胞増殖性障害の治療に有用でありうる。
ＷＯ２００５０６８４２６ ＷＯ２００６０５３０４３
Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９９、９６（１６）、９１４２〜９１４７頁 Ｅｌ Ａｌｗａｎｉｔら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００５、７８（１〜４）、２４９〜２６３頁 Ｔｒｅｉｂｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２００７、３７（３）、２９８〜３１４頁 Ｔｕｒｚａｎｓｋｉら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００５、３３（１）、６２〜７２頁
本発明は、式
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ1はＣＲ1であり；
Ｘ2はＯであり；
Ｘ3は−ＮＨであり；
Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3が−ＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ2はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
式ＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。
本発明は、式
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ1はＣＲ1であり；
Ｘ2はＯであり；
Ｘ3は−ＮＨであり；
Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3がＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ2はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
式ＩＶ
Figure 2019167379
 の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。
本発明は、式
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法であって、
式中：
ｎは１、２または３であり；
ｍは１であり；
ｔは０、１または２であり；
ｙは１または２であり；
ｚは０、１または２であり；
ＥはＯであり；
Ｘ1はＣＲ1であり；
Ｘ2はＯであり；
Ｘ3は−ＮＨであり；
Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3がＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
Ａ2はＨ；
ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
式ＩＩ
Figure 2019167379
 および式ＩＶ
Figure 2019167379
 の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物と反応させることを含み、
式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである製造方法に関する。
本発明はさらに、ｎは１であり；ｔは０であり；ｙは１であり、ｚは１である方法に関する。
本発明はさらに、Ｘ4がＣＲ4Ｒ5である方法に関する。
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5がそれぞれメチルである方法に関する。
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである方法に関する。
本発明はさらに、Ａ1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、またはベンゾイソオキサゾールである方法に関する。
本発明はさらに、Ａ1がチアゾールである方法に関する。
本発明はさらに、Ｒ6がＨである方法に関する。
本発明はさらに、Ｘ5が直接結合である方法に関する。
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである方法に関する。
本発明はさらに、Ａ2がフェニルである方法に関する。
本発明はさらに、フェニル基がハロによって置換されている方法に関する。
本発明はさらに、ハロ基がフルオロである方法に関する。
本発明はさらに、Ｒ1が水素である方法に関する。
本発明はさらに、式Ｖ
Figure 2019167379
 の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである方法に関する。
本発明はさらに、式Ｖ
Figure 2019167379
 の化合物を加熱還流し、式ＩＶ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法であって、式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである方法に関する。
本発明はさらに、式Ｖ
Figure 2019167379
 の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＩおよび式ＩＶ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである方法に関する。
本発明はさらに、式ＶＩ
Figure 2019167379
 の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｖ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである方法に関する。
本発明はさらに、式ＶＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法であって、
式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである方法に関する。
本発明は、式ＩＸ
Figure 2019167379
 の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法に関する。
本発明は、式Ｘ
Figure 2019167379
 の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法に関する。
本発明は、式ＩＸおよび式Ｘ
Figure 2019167379
 の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物の製造方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩ
Figure 2019167379
 の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＸ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩ
Figure 2019167379
 の化合物を加熱還流し、式Ｘ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩ
Figure 2019167379
 の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＸおよび式Ｘ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式ＸＩ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＸＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明はさらに、式ＸＩＶ
Figure 2019167379
 の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルヨウ素と反応させ、次にそれにより形成されたエチルエステルを水酸化リチウムと反応させることにより、式ＸＩＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物を形成することを含む方法に関する。
本発明は、式ＸＩＩ
Figure 2019167379
 の化合物に関する。
本発明は、式ＸＩ
Figure 2019167379
 の化合物に関する。
本発明は、式ＩＸ
Figure 2019167379
 の化合物に関する。
Figure 2019167379
スキーム１の反応１において、式ＶＩＩのカルボン酸化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（すなわち、ＣＤＩ）と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、ＶＩＩを式ＶＩの対応するヒドロキサム酸化合物に変換する。溶液を約−５℃から約２５℃まで、好ましくは約２０℃の温度で、約５分から約３０分、好ましくは約１０から１５分の間、撹拌する。結果として得られる溶液混合物
を室温まで戻るままにしておき、約３０分から約２時間、好ましくは約１時間の追加時間、撹拌する。次に、ヒドロキシルアミンを溶液混合物に、約−５℃から約１０℃、好ましくは約３℃の温度で添加する。結果として得られる反応混合物を、不活性雰囲気（すなわち、窒素）下で、約５分から約８時間、好ましくは約１０分の間、撹拌する。
スキーム１の反応２において、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、トルエン中のＶＩの溶液に不活性雰囲気（すなわち、窒素）下で添加することにより、ＶＩを式Ｖの対応する化合物に変換して、約３０分から約４時間、好ましくは約２．５時間の間、撹拌する。
スキーム１の反応３において、トルエン等の非プロトン性溶媒の存在下で式Ｖの化合物をイミダゾールと反応させることにより、Ｖを対応する式ＩＩおよび式ＩＶの化合物に変換する。反応混合物を約４時間から約２８時間、好ましくは約６時間の間、加熱還流する。
スキーム１の反応４において、トルエン等の非プロトン性溶媒の存在下で式ＩＩおよび式ＩＶの化合物を（Ｓ）−（＋）−キヌクリジノールと反応させることにより、ＩＩおよびＩＶ（またはそれぞれ、各中間体）の化合物の混合物を対応する式Ｉの化合物に変換する。反応混合物を約１２時間から約２４時間、好ましくは約１８時間の間、加熱還流する。
製造Ａ
４−フルオロフェニルチオアミド（５０．３５ｇ、１当量）に、２００プルーフのエタノール８．６重量容量（チオアミドをベースとする）（４３０ｍＬ）、および４−クロロアセト酢酸エチル（６８．２ｇ、１．１当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下に置いた。混合物を還流下で５ｈ加熱し、室温まで放冷した。溶液を濃縮して油状物とし、ＴＢＭＥ（１０容量、５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）６容量を添加した。水層を、ＴＢＭＥ５容量（２５０ｍＬ）で逆抽出した。混合性有機層を水で洗浄し、次に濃縮して油状物とし、次に乾燥して固体とした。生成物を温ヘキサン３重量容量から結晶化した。収率８９％ 生成物はＨＰＬＣにより９８．７％純粋（面積％）。
（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル
工程１：ヨウ化メチルを用いたジメチル化
Figure 2019167379
 手順：１００Ｌの反応器中に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２８．４Ｋｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＭＷ１１２．２１、２．２８Ｋｇ、４．０当量）を添加した。この混合物を０〜２℃（内部温度）に冷却した。出発物質エステル（ＭＷ２６５．３、２．０Ｋｇ、１．０当量）をＴＨＦ（４Ｌ）中に溶解し、１０〜６０分にわたって、添加中、内部温度を１０℃未満に保持しながら、反応器に移した。反応混合物を３〜９℃で１５〜６０分間、撹拌した。ＴＨＦ（４．８Ｌ）中のヨウ化メチル（ＭＷ１４１．９４、１．８８Ｌ、４．０当量）の溶液を、３０〜１２０分にわたって、内部温度を１０℃未満
に保持しながら、反応器に添加した。水（１４Ｌ）中のＮａＣｌ（２．０Ｋｇ）の溶液を、１０分にわたって添加し、混合物を少なくとも１０分間超、撹拌した。１ＭのＨＣｌ（約１．４４Ｌ）を添加することにより、反応を酸性で行った。層が分離し、水層をＴＨＦ（６．２ｋｇ）で逆抽出した。混合性有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。工程１の生成物であるこのＴＨＦ溶液を次の反応に用いた。
工程２：ＬｉＯＨ一水和物を用いたエチルエステルの加水分解
Figure 2019167379
手順：ＴＨＦ中のエステルに、水（９．３Ｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（ＭＷ４１．９６、０．６９５Ｋｇ、２．２当量）溶液を添加した。混合物を８〜１６時間、加熱還流した。ＨＰＬＣにより反応の完了を判断した後、水（１２Ｌ）を添加し、混合物を約１６Ｌまで真空蒸留した。ＴＢＭＥ（５．９ｋｇ）を添加し、撹拌後、層が分離した。生成物を含有する水層をＴＢＭＥ（５．９Ｋｇ）で再度洗浄した。水層にＴＢＭＥを添加し、５ＭのＨＣｌ（約３．６７Ｋｇ）を添加することにより、混合物を酸性（ｐＨ３以下）にした。層が分離し、水層をＴＢＭＥ（４．５Ｋｇ）で再度抽出した。混合性有機層にヘプタン（１５Ｋｇ）を添加し、混合物を約１６Ｌまで真空蒸留した。加熱および５〜２５℃まで冷却し、少なくとも３ｈの撹拌の後、生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥した。収率８５．８％（２．１５Ｋｇ） ＨＰＬＣ純度（面積％）９９．７２％。
反応１：ＮＨ2ＯＨを用いたヒドロキサム酸の形成
Figure 2019167379
手順：１００Ｌの反応器に、ＴＨＦ（１４．２Ｋｇ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；ＭＷ１６２．１５、１．３４Ｋｇ、１．１当量）を添加した。ＴＨＦ（４Ｌ）に溶解した反応２からの酸（２．０Ｋｇ、１．０当量）を、１５〜２０分にわたって添加した。混合物を室温で２．５〜３ｈ撹拌した。反応は０〜３℃に冷却された。水性ヒドロキシルアミン（５０％水を含有；１．７Ｌ、４．０当量）を、５〜１５分にわたって、内部温度を１８℃未満に保持しながら添加した。添加完了後、層が分離し、有機層を水（１２Ｋｇ）および水（１２Ｌ）中の塩化ナトリウム（２．０Ｋｇ）溶液で洗浄した。分離した有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。トルエン（１３．８Ｋｇ）を添加し、混合物を再び約１６Ｌまで真空蒸留した。ヘプタン（１１ｋｇ）を添加し、混合物を室温で少なくとも１６ｈ撹拌した。結果として得られる固体を濾過し、ヘプタン（１１Ｋｇ）で洗浄し、室温で真空乾燥した。収量は１．５８Ｋｇ（７４．８％）。
反応２：ヒドロキサム酸のジオキサゾロンへの変換
Figure 2019167379
手順：トルエン（１７．３Ｋｇ）および反応１からのヒドロキサム酸（ＭＷ２８０．３２、２．０Ｋｇ）を１００Ｌ反応器に移した。室温で少なくとも１５分間撹拌した後、カルボニルジイミダゾールＣＤＩ（ＭＷ１６２．１５、１．２７Ｋｇ、１．１当量）を添加した。ＨＰＬＣにより反応の完了を判断するまで、混合物を室温で１〜４ｈ撹拌した。
反応３ ジオキサゾロンの、イミダゾール尿素とイソシアナートの混合物への変換
Figure 2019167379
手順：ジオキサゾロン（反応２）の溶液を６０℃で６〜１６時間加熱して、ＨＰＬＣ分析による判断のように、イソシアナートとイミダゾール尿素の混合物への変換を完了した。
反応４：カルバマートへの最終変換
Figure 2019167379
手順：（Ｓ）−（＋）−３−キヌクリジノール（１．１４Ｋｇ、１．１８当量）を、イソシアナートとイミダゾール尿素のトルエン溶液（反応３）の混合物に添加し、溶液を１００〜１１０℃で１８〜２８ｈ加熱した。トルエン（８．６Ｋｇ）を反応に添加し、混合物を２回、水（２０Ｋｇ）で洗浄した。１Ｍの水性ＨＣｌ（１９．７Ｋｇ）で２回抽出し、生成物を有機層から取り出した。酢酸イソプロピル（３４．８Ｋｇ）を混合性酸性水層に添加した。混合物を５〜１０℃に冷却し、１０Ｍの水性ＮａＯＨ（５．３Ｋｇ）を添加した。層が分離し、有機層を約１６Ｌまで真空蒸留した。ヘプタン（２１．４Ｋｇ）を残りの酢酸イソプロピル溶液に添加し、溶液を再び約１６Ｌまで蒸留した。結果として得られる懸濁液を少なくとも４ｈ撹拌した。生成物を濾過し、ヘプタン（１３．７Ｋｇ）で洗浄し、室温で真空乾燥した。収量は２．３Ｋｇ（８２．８％収率）だった。ＨＰＬＣ純度（面積％）９９．７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０４〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７３〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５〜２．１９（ｍ，５Ｈ）、２．０〜１．７６（ｍ，１１Ｈ）。13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１６６．３８、１６５．０２、１６２．５４、１６２．８〜１５５．０（ｄ，Ｃ−Ｆ）、１３０．０６、１２８．４３、１２８．３４、１１６．０１、１１５．７９、１１２．４６、７１．１８、５５．７０、５４．１３、４７．４２、４６．５２、２７．９４、２５．４１、２４．６７、１９．５８。
（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル
Figure 2019167379
 ２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸（１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｌ）をトルエンに溶解し、１１０℃、Ｎ2下で撹拌した。ＤＰＰＡ（０．９ｍｌ）を滴下添加した。混合物を３時間、１１０℃で撹拌し、アジ化アセチルとイソシアナートの変換を完了した。キヌクリジン−３−オール（０．７２ｇ）を添加し、１８時間撹拌した。結果として得られる混合物を、トルエン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して油状物とした。生成物の（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸キヌクリジン−３−イルを、ＥｔＯＡｃ（０．６ｇ）から結晶化することにより精製した。

Claims (33)

  1. 式
    Figure 2019167379
     の化合物の製造方法であって、
    式中：
    ｎは１、２または３であり；
    ｍは１であり；
    ｔは０、１または２であり；
    ｙは１または２であり；
    ｚは０、１または２であり；
    ＥはＯであり；
    Ｘ1はＣＲ1であり；
    Ｘ2はＯであり；
    Ｘ3は−ＮＨであり；
    Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
    Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
    Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3がＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
    Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
    Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ａ2はＨ；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下である；
    式ＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物と反応させることを含み、
    式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである、前記方法。
  2. 式
    Figure 2019167379
     の化合物の製造方法であって、
    式中：
    ｎは１、２または３であり；
    ｍは１であり；
    ｔは０、１または２であり；
    ｙは１または２であり；
    ｚは０、１または２であり；
    ＥはＯであり；
    Ｘ1はＣＲ1であり；
    Ｘ2はＯであり；
    Ｘ3は−ＮＨであり；
    Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
    Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
    Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3がＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
    Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
    Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハ
    ロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ａ2はＨ；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
    式ＩＶ
    Figure 2019167379
     の化合物を、
    式ＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物と反応させることを含み、
    式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである、前記方法。
  3. 式
    Figure 2019167379
     の化合物の製造方法であって、
    式中：
    ｎは１、２または３であり；
    ｍは１であり；
    ｔは０、１または２であり；
    ｙは１または２であり；
    ｚは０、１または２であり；
    ＥはＯであり；
    Ｘ1はＣＲ1であり；
    Ｘ2はＯであり；
    Ｘ3は−ＮＨであり；
    Ｘ4はＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であり；
    Ｘ5は直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
    Ｒは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ1はＨ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して−Ｈ、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基により置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、または場合によりＸ2が−ＮＲ2であり、かつＸ3がＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2およびＲ3が接続している窒素原子と共に、場合によりハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、およびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく；
    Ｒ4およびＲ5は独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか、またはＲ4およびＲ5が接続している炭素と共に、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
    Ｒ6は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、場合により１つから４つのハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ａ1は（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、場合により１つから３つのハ
    ロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ａ2はＨ；
    ハロ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、場合により１つから３つのハロにより置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、および（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；
    但し、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計が６以下であるという条件付きで；
    式ＩＩおよび式ＩＶ
    Figure 2019167379
     の化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物と反応させることを含み、
    式中、ｎ、ｔ、ｙ、ｚ、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5およびＡ2は上述で規定されたとおりである、前記方法。
  4. ｎは１であり；ｔは０であり；ｙは１であり、ｚは１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. Ｘ4がＣＲ4Ｒ5である、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ4およびＲ5がそれぞれメチルである、請求項５に記載の方法。
  7. Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項６に記載の方法。
  8. Ａ1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、またはベンゾイソオキサゾールである、請求項７に記載の方法。
  9. Ａ1がチアゾールである、請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ6がＨである、請求項９に記載の方法。
  11. Ｘ5が直接結合である、請求項１０に記載の方法。
  12. Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、請求項１１に記載の方法。
  13. Ａ2がフェニルである、請求項１２に記載の方法。
  14. フェニル基がハロによって置換されている、請求項１３に記載の方法。
  15. ハロ基がフルオロである、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ1が水素である、請求項１５に記載の方法。
  17. 式Ｖ
    Figure 2019167379
     の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含み、
    式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  18. 式Ｖ
    Figure 2019167379
     の化合物を加熱還流し、式ＩＶ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含み、
    式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  19. 式Ｖ
    Figure 2019167379
     の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＩおよび式ＩＶ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含み、
    式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  20. 式ＶＩ
    Figure 2019167379
     の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式Ｖ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含み、
    式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである、請求項１９に記載の方法。
  21. 式ＶＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＶＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含み、
    式中、Ｘ4、Ａ1、Ｘ5、およびＡ2は上述で規定されたとおりである、請求項２０に記載の方法。
  22. 式ＩＸ
    Figure 2019167379
     の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
    Figure 2019167379
    の化合物の製造方法。
  23. 式Ｘ
    Figure 2019167379
     の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物の製造方法。
  24. 式ＩＸおよび式Ｘ
    Figure 2019167379
     の化合物をキヌクリジノールと反応させることを含む、式ＶＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物の製造方法。
  25. 式ＸＩ
    Figure 2019167379
     の化合物をイミダゾールと反応させ、式ＩＸ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 式ＸＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を加熱還流し、式Ｘ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  27. 式ＸＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を加熱還流しながら、イミダゾールと反応させ、式ＩＸおよび式Ｘ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  28. 式ＸＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、式ＸＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 式ＸＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびヒドロキシルアミンと反応させ、式ＸＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 式ＸＩＶ
    Figure 2019167379
     の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメチルヨウ素と反応させ、次にそれにより形成されたエチルエステルを水酸化リチウムと反応させることにより、式ＸＩＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物を形成することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 式ＸＩＩ
    Figure 2019167379
     の化合物。
  32. 式ＸＩ
    Figure 2019167379
     の化合物。
  33. 式ＩＸ
    Figure 2019167379
     の化合物。
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