WO1995004712A1 - Procede de deshalogenation selective - Google Patents
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- WO1995004712A1 WO1995004712A1 PCT/JP1994/001280 JP9401280W WO9504712A1 WO 1995004712 A1 WO1995004712 A1 WO 1995004712A1 JP 9401280 W JP9401280 W JP 9401280W WO 9504712 A1 WO9504712 A1 WO 9504712A1
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
Definitions
- the present invention relates to a novel production method of Haradani !, which is expected to be an excellent antibacterial agent, which is used for producing quinoquinone (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-23145). Background art
- the 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid (showing that the carboxylic acid moiety ⁇ S and the fluorine atom are on the same side with respect to the plane of the cyclopropane ring ⁇ ) represented by is shown below. It was manufactured by the steps shown. That is, bromo-norenolocanoleben is added to butadiene to produce tribromo-1-funoleo-2-vinylcyclopropane, and the vinyl group of this compound is oxidized to form a radical.
- An object of the present invention is to provide a method for producing 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid induced ⁇ , particularly 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid induced ⁇ and industrially and advantageously. To carry. Disclosure of the invention
- the present invention relates to the formula (1)
- R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
- X represents a chlorine atom. Or represents a bromine atom.
- R represents a hydrogen atom or an alkyl group of ⁇ * 1 to 4, and X represents a chlorine atom or a bromine atom.
- Equation (2) Equation (2) where m is the performance of the objective hydrogenolysis as under s ⁇
- the present invention provides a method for converting fida (1) or fida (3) into 1,4-diaminoethane using Raney-nickel or palladium-carbon as a bandwagon and reducing the pressure to 50 E from 1 atmosphere. I don't want to put it in a hydrogen gas atmosphere with a hydrogen gas pressure selected from the range ⁇ ! It relates to the production method of (2).
- the present invention provides a compound of the formula (2) wherein the compound (5) is a 1,2-cis compound, wherein —CO 2 R substituent moiety and the fluorine atom are on the same side with respect to the cyclopropane ring. It relates to the above-mentioned production method.
- the present invention relates to a method for producing tiff itself, in which catalytic hydrogenolysis is a dish-like hydrogenolysis that proceeds in three dimensions.
- the present invention relates to a method for producing the subject, which is a process consisting of a process proceeding with three-dimensional holding.
- the catalytic hydrogenolysis reaction referred to in the present invention means that a reaction substrate is carried out in a solution in a solution under a hydrogen gas atmosphere under a metal selected from various metals. ⁇ ! Replaces the atom or bromine atom substituted in (3) with a hydrogen atom.
- X represents a chlorine atom or a bromine atom.
- R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- R and R represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
- the dihalogenoester is, for example, the method of L. McCoy Based on McCoy, Journal of American Chemical Society (L. McCoy, J. Am. Chem Soc.), 80, 6568 (1958))
- R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- the -CO 2 R substituent has a R-force and the age of a hydrogen atom is a carboxyl group, and R is an alkyl group: ⁇ is an alkoxycarbonyl group.
- examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a nonolemal butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and a tertiary butoxycarbonyl group.
- the halogen represented by X is a salt A hydrogen atom or a bromine atom.
- the metal to be shelved in the production method of the present invention may be a metal which is converted by a normal trace of liquefaction.
- preferred examples include palladium such as palladium monocarbon or palladium black, and Raney 12 gel.
- the thigh-like hydrogenolysis trace of the present invention is difficult under assault, it may be an inorganic assault or an organic assault.
- inorganic materials include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as carbonated lime.
- organic compounds include alkylamines such as methylamisethylamine, getylamine and triethylamine, alkanolamines such as ethanolamine, and alkylenes such as 1,2-diaminoethane, trimethylenediamine and hexamethylenediamine.
- Examples thereof include diamines, aralkylamines such as benzylamine, dicyandiamide, etc., and saturated or aromatic cyclizations such as pyridine, piperidine and the like. Of these, organic solvents are preferred, and 1,2-diaminoethane is particularly preferred.
- any diluent or solvent that can ordinarily cause Haradai to be in a sickle state, and any diluent or solvent that can be converted to, can ffl.
- alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tertiary butyl alcohol, etc.
- ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and charcoal such as toluene, hexane or cyclohexane.
- b_K and water may be used or as a mixed solvent.
- the hydrogen pressure is usually selected from excitations in the range of 1 atmosphere to mm. (Bar).
- a hydrogen gas pressure selected from the range of 1 string to 50 atmospheres (bar).
- the difficulty in the method of the present invention is usually a force selected from the range of 0 ° C to 80 ° C, more preferably a force selected from the range of 5 ° C to 50 ° C.
- the base contains from 0.55 to 11 moles of ⁇ ffl as it progresses: contains the salts necessary to remove the 4 ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ . ), Under a necessary and sufficient amount of 3 ⁇ 4, under normal pressure hydrogen gas or pressurized hydrogen gas atmosphere, for several hours to several tens of hours, if it is difficult to trace hydrogenation with 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 shown above, Good.
- Ihi ⁇ ! (2) Under a necessary and sufficient amount of 3 ⁇ 4 under normal pressure hydrogen gas or pressurized hydrogen gas atmosphere, for several hours to several tens of hours, if it is difficult to trace hydrogenation with 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 shown above, Good.
- Ihi ⁇ ! (2) under a necessary and sufficient amount of 3 ⁇ 4 under normal pressure hydrogen gas or pressurized hydrogen gas atmosphere, for several hours to several tens of hours, if it is difficult to trace hydrogenation with 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 shown above, Good.
- Ihi ⁇ ! (2) Under a necessary and sufficient amount of 3 ⁇ 4 under normal
- the guideline for selecting the conditions when practicing the method of the present invention is "Select from the various conditions described above so that the overall trace conditions are more relaxed.” For example, when SJSiSg is used, the hydrogen gas pressure should be set to a higher value, and when the hydrogen gas pressure is high, the SiSM should be set lower. Further, there may be mentioned a method of increasing the pressure of the hydrogen gas and the deviation of the hydrogen gas, and sometimes shortening the SiK time.
- 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid obtained by the method of the present invention and 1,2-trans-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid attraction can be obtained by an ordinary method. Can be separated into foreheads.
- "The age of the R-ethyl group in the formula (2) expressed by the formula (2)," the age of the compound, can be determined by distilling as shown in the example.
- the 1,2-cis-2-fluorocyclopropane derivative obtained in this way is an ester of Jf ⁇ which can be converted to an ester by ordinary hydrolysis using an acid or a base or ordinary catalytic hydrogenolysis. It can lead to 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid.
- This hydrolysis is carried out, for example, in a mixture of hydrochloric acid or the like and alcohol, or in a mixture of water and alcohol such as sodium hydroxide or the like. The following conditions can be mentioned.
- 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid can induce quinolone, which is an excellent antibacterial agent, by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-231475.
- cis a chemical compound represented by cis or trans, which is determined by the arrangement of the carboxylic acid substituent and the fluorine atom. That is, the age at which the carboxylic acid moiety and the fluorine atom are on the same side of the cyclopropane ring is called cis, and the age at a different side is called trans.
- Boiling point 60-65 ° C / 20-24 mmHg
- Cis body
- the IS3 ⁇ 4 solvent was distilled off from the extract with anhydrous sodium sulfate to remove JBE.
- the obtained residue was subjected to JEE distillation to give 2- ⁇ M butoxycarbonyl-cyclomouth-1-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester, 384 g (yield 84%) as a forceless product.
- Boiling point 96-105 ° C / 1mmHg
- the yield was 76.4% for the cis-form and the trans-form in total (excluding the recovered material).
- the analysis data of this sign ⁇ ⁇ was as follows.
- Cis form 79-81 ° C / 40mmHg
- Cis body
- Cis form 76.5-77 ° C / 30 mmHg
- Cis body
- Cis body
- Example 1 shows the fractionated cows of gas chromatography which have been ffled in Example 1 and ⁇ Examples 1, 3, 4, and 7 above.
- Carrier gas Helium
- Cis form 6.7 minutes
- trans form 6.2 minutes
- Cis form 8.5 minutes
- trans form 2.7 minutes
- Carrier gas nitrogen
- Cis form 7.0 minutes
- trans form 4.5 minutes
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Description
明細書 - 選択的脱ハロゲン化法
技術分野
本発明は、優れた抗菌剤として期待されるキノ口ン誘稱（特開平 2— 2 3 1 4 7 5号）の製造に翻する原 匕^!の新規な製法に関する。 背景技術
紘 下言 at造式
COOEt ク
COOEt F COOH
COOI
B113S11H B蒸 HVH + H COOEt HVH + H COOH A旧 N ' ん
しかしながら上記の方法は多段階の s¾を必要とする他、 脱ブロム化の工程で は有毒でかつ高価な水素化トリブチルスズ（B u 3 S n H) を^ fflしており、ェ 業的に不利であることを免れ得なかった。
—方、 2-クロ口- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸を^ 下に纖的 水素化分解 ®Eに付して脱クロル化する方法が報告されている。 しかし、 この方 法ではトランス配置の 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸が 率で得られた のみであって、 シス配置の 2-フノレオ口シクロプロパンカルボン酸は得られていな かった 〔ジャーナル ォブ フルオライン ケミストリー （Journal of Fluorine Chemistry), 49, 127(1990)〕 。
本発明の目的は、 2-フルォロシクロプロパンカルボン酸誘¾^ とりわけ 1, 2- シス- 2 - フルォロシクロプロパンカルボン酸誘 ^^か ¾価で工業的に有 利に製造する方法を搬することにある。 発明の開示
±1己の実情に鑑み本発明者らは鋭意研究を行った。 その結果、腿の式（1 ) で表される化^ 3 (以下、 ィ匕^ I ( 1 ) という。 また、 他の番号で表される式の ィ匕^ Iについても同様とする。 ) を^ ffi下で、緩和な条件で碰的水素ィ!^ 解跡を難すると、 全く予想 のことに脱ハロゲンィ b¾Bが立体勝で進行し 、収率よく 1， 2-シス- 2- フルォロシクロプロパンカルボン 力 られるこ とを見出した。 さらに、 同条件下に観の化^! ( 3 ) を処理しても同様に脱ハ ロゲン化 ®Sが進行することを見出し、 本発明を した。
すなわち本発明は、式（1 )
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは塩素原子
または臭素原子を表す。 ) - で表される化^！に、 下で纖的水素化分解 を行うことを鎌とす る式（2 )
(式中、 Rは iff己の定義に等しい。 )
で表される化^の製法に関する。
さらに本発明は、 式（3)
(式中、 Rは水素原子または^ *数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは塩素原子 または臭素原子を表す。）
で表される化^に、 s ¾下で観的水素化分解 asを行うことを mとす る式（2 )
(式中、 Rは認己の定義に等しい。 )
で表される化^!の製法に関する。
また本発明は、 ィ匕^ (1)またはィ匕^ (3)を、 1，2-ジアミノエタン 下において、 ラネ一ニッケルまたはパラジウム—炭素を匪として ^fflし、 1気 圧から 50 Eの範囲から選ばれる水素ガス圧の水素ガス雰囲気下にて纏するこ とを嫌とする化^！ (2)の製法に関する。
さらに本発明は、 式（2)の化^ 5が 1,2-シス体であって、 — C02 R置換基 部分とフッ素原子がシクロプロパン環に関して同じ側に して 、る化^であ る上記の製法に関する。
また本発明は、接触的水素化分解 が、立体! ¾tで進行する皿的水素化分 解 である tiff己の製法に関する。
そして本発明は、 処理が、立体保持で進行する からなる処理である l己の 製法に関する。
本発明でいう接触的水素化分解反応とは、 反応基質を溶液中において、各種の 金属 «から選ばれた,の ¾下で水素ガス雰囲気下に を行ない、ィヒ^ (1)またはィ匕^! (3)に置換している 原子または臭素原子を水素原子に 置換する を意味する。
本発明の方法で删される化^/ (1)は例えば以下の方法によって得ること 力できる。すなわち、 式（4)
(式中、 Xは塩素原子または臭素原子を表す。）
で表される化^と式（5)
C00R (5)
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基を表す。 )
で表される化^とを、 ロジウム等の 下で させる方法である。 また、ィ匕^ (3) は次に示 "T^法によって得ること力くできる。すなわち、 式
CH2=CHC00R' (6) .
(式中、 R， は水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基を表す。） で表される化^ ¾とジハロゲノ難エステルとを、 例えばエル. マッコイ （ L. McCoy ) の方法 〔エル. マッコイ， ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ （L. McCoy, J. Am. Chem Soc. ), 80, 6568(1958)) に基づいて
下に SJSさせ、式（7)
(式中、 Rおよび R， は、各々 ¾3Ϊに炭素数 1から 4のアルキル基を表す。 ) で表される化^/とした後に、通常翻される方法を用いて一方のエステル基を 加水分解し、 式（8)
(8)
(式中、 Rは炭素数 1から 4のアルキル基を表す。 )
で表される化^に導き、 さらにこれを 下でフッ素ガスで Sする方法 である。
ィ匕^ ¾ (1)、 ィ匕^ I (2) および化^！ (3) において、 -CO2 R置換基 は、 R力く水素原子の齢はカルボキシル基であり、 Rがアルキル基の:^はアル コキシカルボニル基である。 このうちアルコキシカルボニル基としては、 メトキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ノノレマル ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル 基を挙げること力できる。
また、 ィ匕^! (1)および化^！ (3) において、 Xで表されるハロゲンは塩
素原子または臭素原子である。 ' 本発明の製法において棚される羅としては、通常の馳]素化跡で翻 される金属,でよい。 これらのうちで好ましい ¾としては、 パラジウム一炭 素あるいはパラジウム黒といったパラジゥム«やラネ一二ッゲル等を挙げるこ と力できる。
本発明の腿的水素化分解跡は驢雜下に難するが、 する驢とし ては無機 ある 、は有機^ Sの 、ずれであつてもよい。 このうち無機 とし ては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化.カリウムおよび水酸化リチウム等の水酸 化アル力リ金属類や炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸^!を挙げること力くでき る。一方、有機 としてはメチルァミス ェチルァミン、 ジェチルァミン、 ト リェチルァミン等のアルキルァミン類、 エタノ一ルァミン等のアル力ノールァミ ン類、 1， 2-ジアミノエタン、 トリメチレンジァミン、 へキサメチレンジァミン等 のアルキレンジアミン類、 ベンジルァミン等のァラルキルァミン類、 ジシァンジ アミド等、 そしてピリジン、 ピぺリジン等の飽和もしくは芳«复素環化 ^等 を例示することができる。 これらの のうちでは有機^ ¾が好ましく、特に 1, 2 -ジアミノエタン力好ましい。
本発明の方法は、通常、 原 匕^!を鎌扰態として難する力、翻できる 希釈剤または溶媒は に対して f¾性であれば如何なるものも^ fflできる。例 えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 第三級ブチルアルコール等 のアルコール類、 ジェチルエーテノレ、 ジイソプロピルエーテル、 1， 4-ジォキサン、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 トルエン、 へキサンまたはシクロへキサン 等の炭ィ b_K素類そして水を挙げること力くできる。 これらのものを または混合 溶媒として ^すればよい。 ，
本発明の方法は水素ガス雰囲気下において難するが、水素圧は、 通常、 1気 圧から mm. (bar ) の範囲の励から選ばれる。好ましくは 1紐から 50気 圧（bar )の範囲から選ばれる水素ガス圧で難するのがよい。
本発明の方法を難する は、通常、 0 °Cから 80°Cの範囲から選ばれる力 より好ましくは 5 °Cから 50°Cの範囲から選ばれる である。
本 を^するには、 1モルの化 物 ( 1 ) または化^！ ( 3 ) に対して、
塩基は 0. 55から 11モルの範囲で ^fflし の進行に伴い: ^する謝 4β¾¾·を除 去するのに必要な塩 ¾ ^を含む。 )、 必要十分量の ¾の 下で、 常圧の水素 ガスまたは加圧した水素ガス雰囲気下において、 数時間から数十時間に亙って、 先に示した ¾¾¾で水素化跡を難すればよい。 なお に際し、 これらの 条件を 祖み合わせることによって、ィヒ 勿 ( 1 ) の立体は ί¾寺したまま、 し かも収率よくィヒ^! ( 2 ) を得ることができる。 また、 ィ匕^ ( 3 )からも、 同 様にして化^ ¾ ( 2 ) を得ること力《できる。
本発明の方法を雄する際の 条 の選択の目安は、 "既に示した各種の条 件の中から、 全体としてより緩和な跡条件となるように選択する。 " というこ とである。例えば、 SJSiSgか いときはより証の水素ガス圧に I ^すればよ いし、 また水素ガス圧が高いときには SiSMをより低く すればよい。 さら に、 ¾E ぉょび水素ガス圧が 、ずれも高 、ときには SiK時間を短時間にする 等の方法を挙げることができる。
本発明の方法によって得られた 1， 2-シス- 2- フルォロシクロプロパンカルボン 隱稱と、 1, 2-トランス- 2- フルォロシク口プロパンカルボン酸誘難は、通 常の分 法によって、 額に分離できる。例えば、 "^式 ( 2 )で表されるィヒ において R力くェチル基の化^ 3の齢、 諭例に示した様に厭蒸留によつ て額に分 きる。
このようにして得られた 1， 2-シス- 2- フルォロシクロプロパン力ルポン 導 体がエステルの Jf^は、酸もしくは塩基を用いる通常の加水分解または通常の接 触的水素化分解によって、 1, 2-シス- 2- フルォロシクロプロパンカルボン酸に導 くこと力、'できる。 この加水分解は、例えば塩酸等の赚とアルコ一ノ^!の混^/ 中、 あるいは水酸化ナトリウム等の水酸化アル力リ等の水^^とアルコーノ と の混^ ¾中で処理する等の条件を挙げることができる。 1， 2-シス- 2- フルォロシ クロプロパンカルボン酸は、特開平 2— 2 3 1 4 7 5号記載の方法によって優れ た抗菌剤であるキノロン誘 ·に導くこと力《できる。 発明を^するための最良の形態
以下、 本発明を難例および 例によりさらに詳細に説明するが、 本発明は
これに限定されるものではない。 なお、 例中でシスまたはトランスと記載し ている化^/があるが、 これはカルボン酸置換基部分とフッ素原 分との配置 によって定めたものである。即ち、 シクロプロパン環に関してカルボン酸置^ ¾ 部分とフッ素原 分が同じ側にある齢をシスといい、 異なる側にある齢を トランスという。
[ %例 1 ] 2-クロ口- 2- フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸ェチルェ ステル
ジクロロメタン 10 mlにテトラキス （トリフエ二ルァセタト） ジロジウム 16. 9 mgをカロえて溶解した後、 粉末のモレキュラーシ一ブス 4A、 370 mgをカロえた。
容器をドライアイス一アセトン浴に浸して卜クロ口- 1- フルォロエチレン 1.
0 gを溶解させた。 この赚の を零下 35°Cから零下 40°Cに保ちながら、 アル ゴンガス雰囲気下にジァゾ ェチル 2. 5誦 ol のジクロロメタン 5. 3 ml を iT した。 この際、 最初の半量を 15分、 残りの半量は 30分を力、けて? T した。
終了後、 液をゆっくり に戻した。 ガスクロマトグラフィーによって 分析した結果、 化率 100%、 収率 91%、 シス： トランス =1. 59:1. 0である ことカ泮 IJ明した。 この標言 B ^物の分析データは次の通りであった。
沸点 : 60 - 65 °C/20 - 24 mmHg
■H-NMRCCDCh) :
シス体：
<5 : 1. 30 (3H, t， J = 7. 3 Hz), 1. 69 (1H, td， J = 7. 3, 9. 3 Hz),
2. 24(1H， td， J = 7. 8, 16. 1 Hz),
2. 38(1H， ddd， J = 1. 0, 7. 8， 10. 0 Hz), 4. 22(2H, q, J = 7. 3 Hz).
トランス体：
δ： 1. 3K3H, t， J = 7. 3 Hz), 1. 83 一 1. 94(2H, m),
2. 54(1H， m)， 4. 23(2H, q， J = 7. 3 Hz).
[ #例 2 ] 2-第 ブトキシカルボ二ル-卜 クロ口- 1- シクロプロパン力 ルボン酸メチルエステル
60%水素ィ匕ナトリウム 80 gを N， N-ジメチルホルムァミ ド 1000 mlに懸濁し、 この懸濁液にァクリ Λ 第三級ブチルエステル 352 ml を氷冷下に 30分で iTFし
た。 次いでこの SJS液にジクロロ メチルエステル 207 ml を内温が 10°Cを保 つようにして 1.5時間で した。 終了後、 内温を 10から 20°Cに保ち 2時間 辦した。跡液に灘酸を加えて中性とした後、 さらに水を加えた。 ΚίΚ 合 物を賺ェチルで抽出し、有; ^jfを飽和: i jで洗浄した。抽出液を無水硫酸ナ トリウムで IS¾溶媒を JBE留去した。得られた残留物を JEE蒸留し、 2- ≡M ブトキシカルボニル-卜 クロ口- 1- シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、 384 g (収率 84%)力《無 fete状物として得られた。
沸点： 96 - 105°C/1 mmHg
■H-NMRCCDCh) δ：
1.44 and 1.49(9H， each s)， 1.6K3/5H, dd, J = 6.8， 9.8 Hz),
1.88(1H, d， J = 8.8 Hz), 2.10(2/5H, dd, J = 6.3， 7.8 Hz),
2.37C2/5H, dd, J = 7.8, 9.8 Hz), 2.60(3/5H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz),
3.78 and 3.81 (3H, each s).
[ 例 3] 2-クロ口- 2- メトキシカルボニル -1- シクロプロパ カルボ 壁
2 -第三級ブトキシカルボニル-卜 クロ口- 1- シクロプロパンカルボン酸メチル エステル 158 gをジクロロメタン 350 ml に溶解し、 ここへトリフルォロ 1 60 ml を加えて室温で 6時間撹拌した。反応液を減圧 «し、残留物に n-へキサ ンを加えた。生じた結晶を濾取して n-へキサンで洗淨し、 2-クロ口- 2- メトキシ カルボ二ル-卜 シクロプロパンカルボン酸 116 g (収率 97%) カ feS晶として 得られた。
77.7 - 79.1 °C
'H-N RCCDCh) δ：
1.76C2/5H, dd, J = 6.8, 9.8 Hz), 1.95(3/5H， dd, J = 6.3， 7.8 Hz), 2.0K3/5H, dd, 5.8， 9.4 Hz), 2.20(2/5H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz),
2.47(2/5H, dd, J = 7.8， 9.8 Hz), 2.72(3/5H, dd, J = 7.8, 9.3 Hz),
3.79 and 3.83 (3H, each s).
[ 例 4] クロロ- 2- フルオロ- 1- シクロプロパンカルボン酸メチノレエ ステル
2 -クロ口- 2- メ トキシカルボニル-卜 シクロプロパンカルボン酸 111 gに水 2 00 ml を加え、 さらに水酸化ナトリウム 24. 87 gを水 300 ml に溶解した赚を 氷冷微丰下に加えカルボン酸ナトリゥム塩とした。 この水鎌にフッ化ナトリウ ム 52. 25 gを加えた後、 カルボン酸に対し 1. 3当量の 10!¾(v/v)フッ素ガス （窒 m 600ml/min) を氷冷辦下に導入した。導入終了後、 ®S液に 1N水酸 化ナトリウム水鎌を加えて pH 8 - 9 とした後、 ジクロロメタン 250 mlで 2 回抽出を行った。有欄を分取し、硫酸ナトリウム "^¾、 溶媒を 留去し て標記の化^ 3の 物 75 を得た （シス： トランス = 3 ： 2 ) また、 分 離した水層を塩酸で pH 2 - 3 に調整したのち、 ジクロロメタン 100 mlで 2回抽 出することにより、 原料を 23. 1 g回収した。
収率はシス体とトランス体を合わせて 76. 4 % (原料回収分を除く） であった。 この標言 Ξ ^物の分析デ一タは次の通りであつた。
沸点；
シス体： 79 - 81 °C/40mmHg
トランス体： 83 - 85 °C/40mmHg
■H-NMRCCDCla) ；
シス体：
δ： 1. 63(1H, ddd, J = 12. 2， 8. 8， 6. 8 Hz),
2. 46(1H, ddd, J = 23. 4， 8. 8， 4. 9 Hz),
3. 85(3H, s)， 4. 88(1H, ddd, J = 63. 0， 6. 8， 4. 9 Hz).
トランス体：
δ： 1. 69(1H， ddd, J = 21. 5， 8. 3， 4. 4 Hz),
1. 98(1H， ddd, J = 16. 6， 8. 3, 6. 8 Hz),
3. 80(3H, s)， 4. 88(1H， ddd, J = 64. 5, 6. 8， 4. 4 Hz).
WW : 2-フノレオ口- 1 -—シクロプロパンカルボン酸ェチルエステル ォ—トクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-クロ口- 2- フルォロ- 1- シ クロプロパンカルボン酸ェチル 0. 5 g (シス： トランス =1. 4: 1)、 ラネーニッケ ノレ 0. 5 ml およびエタノール 5 ml を加えた後、 1， 2 -ジアミノエタン 0. 54 gを 加え、 加圧水素ガス雰囲気下 (50 kgf/cm2) に室温で 24時間辦した。 跡終了
を濾去した。 SJS液をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、 転化率 100%、収率 88. 9 %、 シス： トランス =1. 4: 1 であった。 また、 この檩 言 物の分析データは次の通りであつた。
沸点；
シス体： 76. 5 - 77 °C/30 mmHg
トランス体： 63 - 64 °C/50 mmHg
'H-NMRCCDCh) ；
シス体：
5： 1. 11 - 1. 18(1H, m)， 1. 29(3H， t， J = 7. 1 Hz), 1. 75 一 1. 84(2H， m),
4. 20(2H q, J = 7. 1 Hz), 4. 73(1H， dm, J = 65. 1 Hz).
トランス体：
δ： 1. 24 一 1. 34(1H, m), 1. 27(3H, t， J = 7. 1 Hz), 1. 41 一 1. 49(1H, m)， 2. 04 一 2. 11 (1H, m), 4. 14(2H, q, J = 7. 1 Hz),
4. 80(1H， dm, J = 63. 5 Hz).
例 2 : 2-フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸
オートクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-クロ口- 2- フルォロ- 1- シ クロプロパンカルボン酸 1. 0 g (シス： トランス =1. 2: 1 ) 、 ラネーニッケル 1. 0 mlおよびエタノール 10 mlを加えた後、 1， 2-ジアミノエタン 4. 34 gを加え、 加 素ガス雰囲気下 (10 kgf/cm2)、 50°Cで 24時間,した。 終了 媒を濾去し、 as液をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、 i
100 %、収率 91%、 シス： トランス =1. 2: 1であった。 また、 この標言 物の 分析データは次の通りであつた。
J^：
シス体： 73 - 74 °C
トランス体：46 - 48 °C
'H-NMRCCDCh) ；
シス体：
5： 1. 18 - 1. 29(1H, m), 1. 78 - 1.89 (2H, m), 4. 80(1H, dm, J = 64. 5Hz), 10. 26(1H, b).
トランス体： - 5 ： 1. 31 - 1. 42(1H, m)， 1. 49 - 1. 60 (1H, m), 2. 04― 2. 13(1H, m),
4. 85(1H， dm, J = 63. 5 Hz), 10. 20(1H， b).
例 3 : 2-フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸ェチルエステル ォ一トクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-ブロモ -2- フルォロ- 1- シ クロプロパンカルボン酸ェチル 211 mg (和歌山^^育学部紀要^ 33(1984) の方法によって得た。 シス： トランス =0. 8: 1 )、 5!¾パラジウム一炭素（55 含 水（wet) )40 mgおよびエタノール 8 ml を加えた後、 1, 2 -ジアミノエタン 90 m gを加え、 加 ETR素ガス雰囲気下 (50 kgf/cm2) に室温で 48時間辦した。 W 終了後、 «を濾去し、標記化^を含む 液をガスクロマトグラフィーによ り分析した結果、 化率 95%、収率 81%、 シス： トランス =0. 8: 1であった ο
!Ufe例 4 : 2-フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸ェチルエステル オートクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-ブロモ -2- フルォロ- 1- シ クロプロパンカルボン酸ェチル 0. 5 g (シス： トランス =0. 8: 1 )、 ラネーニッ ゲル 0. 5 ml およびエタノール 5 ml を加えた後、 1， 2-ジァミノエタン 0. 43 g を加え、水素ガス雰囲気下 (1 kgf/cm2)室温で 24時間難した。跡終了後、 M¾を濾去し、 標記化^を含む ®5β液をガスクロマトグラフィーにより分析し た結果、 ィ匕率 100%、収率 78%、 シス： トランス =0. 8: 1であった。
^½例 5 : 2-フルォロ -1- シクロプロパンカルボン酸
オートクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-ブロモ -2-フルォロ- 1- シ クロプロパンカルボン酸 183 mg (シス： トランス =0. 8: 1 ) 、 5¾ίパラジウム一 炭素 (55¾ wet) 20 mgおよびエタノール 1. 8 ml を加えた後、 1, 2-ジァミノエタ ン 130 m を加え、加 ffiTk素ガス雰囲気下 (50 kgf/cm2)室温で 24時間辦した 。 終了後、腿を濾去し、標記化^！を含む KiS液をガスクロマトグラフィ —により分析した結果、 ®¾¾化率 100%、収率 73%、 シス： トランス =0. 8: 1 であつナ：。
^例 6 : 2-フルォ口-卜 シクロプロパンカルボン酸
オートクレーブにガラス内筒を入 この中に、 2-ブロモ -2- フルォロ- 1- シ
クロプロパンカルボン酸 0.5 g (シス： トランス =0.8:1 ) 、 ラネ ニッケル 0.
5 mlおよびエタノール 5 ml を加えた後、 1， 2 -ジアミノエタン 0.49 gを加え、 水素ガス雰囲気下 (1 kgf/cm2) に室温で 24時間辦した。 ®S終了後、隱を 濾去し、 標記化^!を含む 液をガスクロマトグラフィーにより分析した結果、
Sit^k* 100%、収率 86%、 シス： トランス =0.8:1であった。
^Sfe例 7 :2-フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸ェチルエステ
オートクレーブにガラス内筒を入 この中に、 卜クロ口- 2- フルォロ— 1- シ クロプロパンカルボン酸ェチル 0.5 g (シス： トランス =1.4:1 ) 、 ラネーニッ ゲル 0.5 ml およびエタノール 5 ml を加えた後、 1， 2-ジアミノエタン 0.18 g を加え、 加圧水素ガス雰囲気下 (10 kgf/cm2) に室温で 48時严曰雷した。 終 了後、 を濾去し、標記化^を含む 液をガスクロマトグラフィーにより 分析した結果、 Si£¾化率 95%、収率 81%、 シス： 卜ランス =0,3:1であった。
mi例 8 :2-フルォロ -1- シクロプロパンカルボン酸
ォ—トクレーブにガラス内筒を入 この中に、 卜クロ口- 2- フルォロ -1- シ クロプロパンカルボン酸 0.5 g (シス： トランス =0.8:1 ) 、 ラネーニッケル 0. 5 mlおよびエタノール 5 ml を加えた後、 1， 2-ジアミノエタン 2.17 gを加え、 加 素ガス雰囲気下 (10 kgf/cm2) に^で 24時間徵丰した。 終了後、触 媒を濾去し、標記化 ^を含む RiS液をガスクロマトグラフィーにより分析した 結果、 SJS^化率 100%、 収率 57%、 シス： トランス =0.1:1であった。
上記 例 1および ^例 1、 3、 4、 7において^ fflしたガスクロマトグラ フィ一の分騰牛を以下に示す。
カラム： TC-WM (GL Sciences) 30 m x 0.25 mm φ
カラム温度： 70°C
インジヱクタ一S : 200 °C
検出 »Jg： 200 °C
キャリアーガス： ヘリウム
麟時間：
2-クロ口- 2- フルォ口-卜 シクロプロパンカルボン酸ェチル
シス体： 6.7分、 トランス体： 6.2分
2 -ブロモ -2- フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸ェチル
シス体： 13. 9分、 トランス体： 12. 7分
卜クロ口- 2- フルォ口-卜 シクロプロパンカルボン酸ェチル
シス体： 9.4分、 トランス体： 10.9分
2-フルォ口-卜 シクロプロパンカルボン酸ェチル
シス体： 8. 5分、 トランス体： 2.7分
±1己^ Jfe例 2、 5、 6、 8において したガスクロマトグラフィーの分 i^ 件を以下に示す。
カラム： Unisole F-200 (GL Sciences) 6 FT x 2画 ø
カラム温度： 140 °C
インジヱクタ一 Sg : 200 °C
検出 »g： 200 °C
キャリアーガス： 窒素
麟時間：
2 -クロ口- 2- フルォロ-卜 シクロプロパンカルボン酸： 12, 5分
(シス体、 トランス体とも同一麟時間であった。） 2-ブロモ -2- フルォロ- 1- シクロプロパンカルボン酸；
シス体： 7. 0分、 トランス体： 4. 5分
卜クロ口- 2- フルオロ-卜 シクロプロパンカルボン酸： 12.4分
(シス トランス体とも同一勝時間であった。 ） 2 -フルォ口-卜 シクロプロパンカルボン酸；
シス体： 8. 5分、 トランス体： 2.7分 産 の利用可離
本発明の方法を用いれば、 優れた抗菌剤であるキノ口ン誘難の^！料とし て有用な 1， 2-シス- 2- フルォロシク口プロパンカルボン を工業的に有利 に製造すること力くできる。
Claims
1. 式 (1)
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは塩素原子 または臭素原子を表す。 ) の
で表される化^ ¾に、驢 ¾下で接触的水素化分解 を行うことを纖とす る式（2) 囲
(式中、 Rは認己の定義に等しい。 )
で表される化^の製法。
2. 皿的水素化分解 が、立体 で進行する皿的水素化分解 であ る請求の範囲第 1項記載の製法。
3. 式（3)
で表される化^!に、驢 ¾下で纖的水素化分解 を行うことを赚とす る式（2)
(式中、 Rは痛己の定義に等しい。 )
で表される化^の製法。
4. 式（1)
(式中、 Rは水素原子または藤数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは鶴原子 または臭素原子を表す。）
で表される化^!を、塩基および金属醒の雜下に水素ガス雰囲気下で纏す ることを mとする式 (2)
CO，R
(2)
(式中、 Rは謂己の定義に等しい。） · で表されるィ匕 ^の製法 o
5. 処理が、立体麟で進行する からなる処理である請求の範囲第 4項に 記載の製法。
6. 金属 くラネーニッケルまたはパラジウム一炭素である請求の範囲第 1 項から第 5項の 、ずれかに記載の製法。
7. が 1，2-ジアミノエタンである請求の範囲第 6項記載の製法。
8. 式（2 )の化^！が 1, 2-シス体であって、 一 C 02 R置 部分とフッ素 原子がシクロプロパン環に関して同じ側に して 、る化^!である請求の範囲 第 7項記載の製法。
9. 式（1 )
(式中、 Rは水素原子または藤数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは塩素原子 または臭素原子を表す。 )
で表されるィヒ^!を、 1， 2-ジァミノエタン 下で、 ラネ一二ッゲルまたはパラ ジゥム一藤を匪として翻し、 1 から の範囲から選ばれる水素ガ ス圧の水素ガス雰囲気下にて讓することを itとする式（2 )
C02R
ZV (2)
(式中、 Rは編己の定義に等しい。 )
で表される化^の製法。
10. 処理が、立体勝で進行する からなる処理である請求の範囲第 9項 記載の製法。
11. 式 (3)
(式中、 Rは水素原子または歸数 1から 4のアルキル基を表し、 Xは塩素原子 または臭素原子を表す。）
で表される化^!に、 1， 2-ジアミノエタン被下で、 ラネーニッケルまたはパラ ジゥム一藤を匪として鋼し、 1 Eから 50班の範囲から選ばれる水素ガ ス圧の水素ガス雰囲気下にて MSすることを 1¾とする式（2)
(2)
(式中、 Rは編己の定義に等しい。）
で表される化^!の製法。
12. 式（2)の化^!が 1， 2-シス体であって、 -C02 R置據部分とフッ 素原子がシクロプロパン環に関して同じ側に して 、る化^ ¾である請求の範 囲第 9項記載の 、ずれかに記載の製法。
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