WO1994023750A1 - Reversible, thermally gelling water-base medicinal composition - Google Patents

Reversible, thermally gelling water-base medicinal composition Download PDF

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WO1994023750A1
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acid
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Masanobu Takeuchi
Hiroe Takahashi
Toshie Takahashi
Hiroki Maruyama
Miyako Fukushima
Keiko Masuda
Touru Oguma
Masayoshi Goto
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Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient, methylcellulose, citrate and polyethylene glycol (hereinafter abbreviated as PEG), and more particularly, to an aqueous pharmaceutical composition at room temperature or below.
  • PEG polyethylene glycol
  • aqueous pharmaceutical compositions that efficiently release a pharmaceutically active ingredient to a mammal in need of treatment, which are liquid at room temperature or below and are semi-solid or gel at the body temperature of the mammal.
  • U.S. Pat. A composition is disclosed.
  • US Pat. Nos. 4,474.751, 4,474,752, 4.474,753 and 4,478,822 disclose a drug release system using a thermogelled aqueous pharmaceutical composition. Is described. A feature of these systems is that the sol-gel transition temperature and / or gel hardness can be changed by adjusting the pH and / or ion concentration and the polymer concentration.
  • an aqueous pharmaceutical composition (patent W 091 Z 19481) has been proposed which gels locally due to simultaneous changes in pH and temperature.
  • the present inventors have proposed an aqueous pharmaceutical composition that gels at room temperature or below in liquid form at room temperature of a mammal using a gelling substance that has established safety that can be applied to all sites requiring treatment.
  • a gelling substance that has established safety that can be applied to all sites requiring treatment.
  • an excellent aqueous drug that gels at a local temperature by mixing methylcellulose, citric acid and PEG of a certain range of molecular weight in an appropriate amount, and does not cause discomfort after administration.
  • the present inventors have found that a composition can be obtained and completed the present invention.
  • the present invention relates to a reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition containing an effective amount of a drug used for pharmacological treatment or diagnosis, comprising methylcellulose (a methoxy group 0.2 to 2.0 (W / V)%, citric acid 1.2 to 2.3 (W / V)%, polyethylene glycol 0, 5 to 13 (W / V)% and a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable pH adjuster to adjust the pH of the composition to a range of 3 to 10 above.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the present invention has good flowability at room temperature or lower, so that it is easy to administer or apply a fixed amount to a site requiring treatment and gels quickly after application. Good retention of drug at all sites and long-lasting drug efficacy.
  • composition of the present invention has a low concentration of the polymer methylcellulose and therefore is a liquid with low viscosity at a temperature lower than the body temperature of the mammal, and was brought into contact with a mammal in need of treatment. Sometimes it quickly forms a very high viscosity semi-solid or gel. Yet another property is that it is a low-viscosity liquid that can reach the treatment site quickly and has good contact. Yet another characteristic is that it is non-irritating to the eye and minimizes pain to the patient even when applied to the skin or body cavities.
  • Methylcellulose (methoxyl group content: 26% to 33%) used in the present invention has a 2% aqueous solution having a viscosity at 20 ° C in the range of 13 to 12,000 millipascal seconds. Any methyl cellulose can be used alone or as a mixture. The content of the methoxy group is preferably in the range of 26% to 33% from the viewpoint of solubility in water. Such methylcellulose is available from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. as METROLASE SM15, SM25, SMIO100, SM400, SM500, SM400, and SM400.
  • SM 800 (the number is the millipath force of a 2% aqueous solution at a viscosity of 20 ° C per second), sold by Matsumoto Yushi Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name of Marporose M or by Dow Chemical Company under the trade name of Methocel A All are readily available.
  • the PEG used in the present invention is PEG—200, 130, 1600, ⁇ 1, 100, 1, 540, 1, 2, 00, 1, 4, 0 0, 1 6.0 00, 1 20, 00 00,-5 0, 0 0 0, 1 500, 0 0 0, 1 2, 0 00, 0 0 0 and-4, 0 00, 0 0
  • a brand name of 0, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. also has Macrogol-200,-300, 140, 140, 160 — Sold by Nippon Oil & Fats Co., Ltd. under the trade names of 1,500, 1,540, -4,000, 1,600, and 20,000.
  • the weight average molecular weight of PEG used in the present invention is preferably from 300 to 0.50000, more preferably from 1,000 to 20,000.
  • the weight average molecular weight is lower than 300, it is difficult to gel locally, and when the weight average molecular weight is higher than 50,000, the viscosity in a liquid state increases, which is not preferable. It is also possible to mix two or more kinds of PEG to adjust the weight average molecular weight within the above-mentioned optimum range.
  • the concentration ranges of methyl cellulose, citric acid and PEG are limited for the following reasons.
  • the concentration of methylcellulose used in the present invention is in the range of 0.2 to 2.0 (W / V)%, and when the concentration is lower than 0.2 (W / V)%, a local gel is formed. Especially, if it is higher than 2.0 (W / V)%, it is not preferable because the viscosity of the sol is too high and the dose is inaccurate.
  • the concentration of cunic acid is in the range of 1.2 to 2.3 (WZV)% . If the concentration is lower than 1.2 (W / V)%, it is difficult to form a local gel, and Is higher than 2.3 (W / V)%, which is not preferable in terms of eye irritation.
  • the concentration of PEG is in the range of 0.5-13 (W / V)%, and if the concentration is lower than 0.5 (W / V)%, it is difficult to form a local gel and is not practical. If it is higher than 13 (W / V)%, the viscosity of the sol is undesirably high.
  • the gelation temperature of the composition is preferably from about 20 ° C. to about 40, since it is liquid at room temperature or lower and it is desired to gel at the body temperature of mammals.
  • aqueous pharmaceutical composition of the present invention is used, for example, for treating or diagnosing diseases of the eyes, skin and body cavities.
  • drugs or diagnostic agents which can be administered to mammalian eyes and which are contained in the composition of the present invention are shown below.
  • Chemotherapeutic agents include, for example, amphotericin B, norfuoxacin, miconazole nitrate, off-oxaxin and idoxperidine; antibiotics include, for example, chloramphenicol, colistin methanesulfonic acid sodium , Carbenicillin sodium and gentamicin sulphate; 3-(1H-tetrazo-l-lu-5-yl) oxanilic acid (hereinafter referred to as "antiallergic drug”) Abbreviated as MTCC.
  • Ketotiphan fumarate and sodium cromoglycate betamethasone sodium phosphate, dexamethasone, fluorometron, dicalodium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, lysozyme chloride, and dik.
  • Fenacuna as anti-inflammatory drugs Tritium, pranoprofen, indomethacin, cortisone acetate, azulene, alantoin, and epsilon-monoaminocaproic acid; pilocarpine hydrochloride and mirubalcol as miotics; flavin as vitamins Adenine dinucleotide, pyridoxal phosphate and cyanocobalamin; naphazolin nitrate and fenirrefrine hydrochloride as vasoconstrictors; chlorpheniramine maleate and hydrochloric acid as antihistamines Diphenhydramine; tropicamide as mydriatic; glaucoma Timolol maleate and carteolol hydrochloride as remedies; Glutathione and pirenoxine as cataract remedies; lidocaine hydrochloride and oxybuprofine hydrochloride as local anesthetics; Fluorescein as an ophthalmic diagnostic agent Tritium; Cy
  • Drugs for parasitic skin diseases include bifonazole, siccanin, bisdecalinium acetate, clotrimazole and zalicylic acid; drugs for purulent diseases such as sodium sulfamethoxazole sodium, erythromycin and gentamicin sulfate; Indomethacin, ketoprofen, betamethasone valerate and fluocinolone acetonide; diphenhydramine as an antipruritic agent; proforcein hydrochloride and lidocaine hydrochloride as local anesthetics; disinfectants for dermis And iodine, povidone, benzalkonium chloride and chlorhexidine dalconate. '
  • drugs that can be administered to the body cavity of mammals, ie, rectum, urethra, cavity, vagina, ear canal, oral cavity, or cavity, contained in the composition of the present invention are shown below.
  • Antihistamine Diphenhydramine hydrochloride and chlorpheniramine maleate reproductive organ agents: clotrimazole, naphazolin nitrate, ketotifuene fumarate and miconazole nitrate; Aminophilin as a bronchodilator; fluorouracil as an antimetabolite; diazepam as a hypnotic sedative; aspirin as an antipyretic analgesic and anti-inflammatory.
  • the content of the active drug varies depending on the type of the drug, but is generally preferably in the range of about 0.001% to 10% by weight.
  • Examples of the pH adjuster used in the composition of the present invention include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, phosphoric acid, and acetic acid, sodium hydroxide, monoethanolamine, jetafamine, and triethanolamine. And the like.
  • the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable buffer, salt, preservative, solubilizing agent, and the like, if necessary.
  • a pharmaceutically acceptable buffer, salt, preservative, solubilizing agent, and the like if necessary.
  • preservatives reversible stones such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine dalconate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, chlorobutanol, phenylethyl alcohol And alcohols such as benzyl alcohol, organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid and sodium sorbate, and salts thereof.
  • a surfactant or a chelating agent can be appropriately added.
  • buffers include alkali metal salts of acids such as phosphoric acid, boric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid and carbonic acid, glutamic acid, epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, glycine, arginine and lysine. Examples include amino acids, taurine, and trisaminomethane.
  • Solubilizers include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and And cyclodextrin, and are used in the range of 0 to 15% by weight.
  • the method for producing the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • citrate and PEG are dissolved in sterile purified water, and the pH of the solution is adjusted with a ⁇ adjuster.
  • After adding the agent and preservative as needed add a solution of methylcellulose in sterile purified water in advance, adjust the pH again, make up with sterile purified water, and stir the mixture while cooling with ice. If necessary, this is followed by the addition of various additives, such as buffers, salts and preservatives. If the drug is hardly soluble or insoluble, suspend it or solubilize it with a solubilizer before use.
  • FIG. 1 shows the relationship between the concentration and pH of metrose in the aqueous composition and the gelation temperature.
  • the vertical axis represents metrose SM400 concentration ((WZV)%), and the horizontal axis represents pH.
  • FIG. 2 shows the relationship between the concentration of the aqueous composition in rabbit blood after instillation and time.
  • the vertical axis represents timolol concentration (ng / m 1), and the horizontal axis represents time (hr).
  • citric acid 400 g of polyethylene glycol (weight average molecular weight, 300,000, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 50 ml of sterilized purified water, 6.0 g, 0.5 g of chlorobutanol Dissolve g.
  • idoxperidine dissolved in 10 ml of 3 N sodium hydroxide
  • metrose SM 400 0.5 g of metrose SM 400 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were added to 25 ml of 25 ml.
  • Example 2 eye drops having the composition shown in Table 1 were prepared in the same manner.
  • Example 10 in the same manner, eye drops having the composition shown in Table 1 were obtained.
  • Timolol maleate 0.34 g, trisodium citrate dihydrate 3.5 g, polyethylene glycol 400 0 6.0 g, benzalco dichloride in 50 ml of sterile purified water Add 0.05 g of solution and dissolve. To this, a solution prepared by dissolving 4.00 g of Metrol SM 4 in 25 ml of sterile purified water is added, and the mixture is stirred well. Adjust the pH to 6.8 with 1 N hydrochloric acid or 1 N sodium hydroxide, make up to 100 ml with sterile purified water, and stir well with ice cooling to dissolve into eye drops. .
  • Example 14 eye drops having the composition shown in Table 1 were obtained in the same manner.
  • Example 20 to 22
  • Example 14 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was prepared in the same manner.
  • Example 23 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was prepared in the same manner.
  • Example 10 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was obtained in the same manner.
  • Example 2 4 to 3 1 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was obtained in the same manner.
  • Example 2 4 to 3 1 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was obtained in the same manner.
  • Example 2 4 to 3 1 a dermatological agent having the composition shown in Table 1 was obtained in the same manner.
  • Example 2 4 to 3 1 a dermatological agent having the composition shown in Table 1
  • Example 14 a body cavity preparation having the composition shown in Table 1 was prepared in the same manner.
  • the volume was adjusted to 100 ml with water, and the mixture was thoroughly stirred and dissolved while cooling on ice to prepare an aqueous composition.
  • the gelation temperature was measured for each of the aqueous compositions.
  • Figure 1 shows the obtained results.
  • Methorose SM dissolved in 25 ml of sterile purified water, the pH was adjusted to 6.8 with diethanolamine, and 100 ml of sterile purified water was added.
  • the aqueous compositions 5 to 8 were prepared by dissolving the mixture by stirring well while cooling with ice.
  • ⁇ adjuster uses sodium hydroxide T / JP93 / 01636 Table 3
  • aqueous composition 9 was prepared in the same manner as in Example 14 except that methyl cellulose, sodium citrate, and PEG were not added, but instead 0.9 g of sodium chloride was added. Further, the composition without the addition of PEG was prepared in Example 14 to obtain an aqueous composition 10 ( Example 14; regarding the aqueous humor transferability of aqueous compositions 9 and 10, male white rabbits (body weight) (2.5-3.5 kg) was used as a group of 6 eyes, and the test was performed by injecting 50 1 drops into rabbits, and the tufts were given at 0 min, 30 min, 1 hr, 2 hr, 4 hr after administration. The concentration of timolol in water was measured and the results of the test are shown in Table 4. Table 4 Timolol concentration in aqueous humor / m1)
  • Test Example 4 (Rabbit blood transfer test).
  • Example 14 With respect to blood transferability of the aqueous composition 9, a test was conducted using male white rabbits (body weight: 2. ⁇ to 3.5 kg) as one group and 5 to 6 birds. The rabbits were instilled 5001, and the blood timolol concentrations were measured at 10, 30, 30, 1, 2, 4, and 6 hours after administration. Figure 2 shows the results of the test.
  • the aqueous composition of the present invention suppresses the transport of timolol into the blood and reduces systemic side effects as compared to an ophthalmic solution that does not gel locally.

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Description

明 細 書 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物 . 技術分野
本発明は、 薬効成分、 メチルセルロース、 クェン酸及びポリエチレングリ コー ル （以下 P E Gと略称する） を配合した可逆性熱ゲル化水性医薬組成物、 更に詳 しく は該水性医薬組成物が室温またはそれ以下で流動可能な液体で哺乳動物の目 や体腔に投与した場合または皮膚に塗布した場合、 哺乳動物の体温でゲル化し、 それによつて薬効成分の生物学的利用能を増加せしめ長時間にわたり薬効が持続 する特性を有する水性医薬組成物に関する。 背景技術
これまで、 治療を必要とする哺乳動物に薬効成分を効率良く放出する水性医薬 組成物と して室温またはそれ以下では液体で、 哺乳動物の体温で半固体又はゲル 化する水性医薬組成物がいくつも開示されている。 米国特許第 4, 188. 373 号には プルロニッ ク 〔商品名 P L U R O N I C〕 の水性組成物が熱によってゲル化し、 プルロニックの濃度を調整することによって希望のゾルーゲル転移温度が得られ る熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。 また、 米国特許第 4， 474. 751 号、 第 4, 474, 752 号、 第 4. 474, 753 号及び第 4， 478, 822 号には熱ゲル化水性医薬組成 物を用いた薬剤放出系が記載されている。 これらの系の特徵は pHおよび または ィォン濃度ならびに重合体濃度を調整することによってゾルーゲル転移温度およ び またはゲルの硬さを変えることができることである。 さらに最近では、 pH変 化ど温度上昇との同時変化により局所でゲル化する水性医薬組成物 （特許 W 0 91 Z 19481 )が提案されている。
しかしながら、 これら上記の水性組成物に用いられているゲル化物質はまだ治 療を必要とする全ての部位での安全性が確立されておらずかつ水性組成物中の重 合体濃度が高いので液体状態での粘度が高く なり治療を必要とする部位 （例えば 目） によっては使用しにく いという難点がある。 特開昭 62— 181228にはイオン強 度によるゾルーゲル相転移水性医薬組成物が開示されている。 これは前記の熱ゲ ル化水性医薬組成物に比べ、 ゾル-ゲル相転移を起こす物質の濃度を 1 0 ~ 1 0 0倍低い濃度におさえられること及び貯蔵中の環境温度の上昇によるゲル化の危 険性の無いことを特徴と しているが、 特定の部位 （例えば目） にしか適用できな い。
—方、 メチルセルロース水溶液が加熱によりゲル化し冷却によつてゾル状態に 戻る、 すなわちゾル—ゲル相転移が可逆的であることはよく知られており、 その 機構についての研究はかなり行われている。
大場は、 メチルセルロース水溶液を一定の速度で加熱してゲルを生成させ、 メ チルセルロースの重合度や濃度とゲル化温度との相関関係及びイオンの添加によ るゲル化温度の変化を報告している （函館工業高等専門学校紀要 2 2号、 1 1 3 - 1 2 0 . 1 9 8 了） 。 しかしながら、 哺乳動物の体温付近でゲル化するメチ ルセルロース配合水性組成物については何ら記載されていない。
また E. He ymann はメ トキシル基含有率 3 5. 4 %のメチルセルロース水溶液 (メチルセルロース濃度 ： 1. 6 % ) を用いて塩との組み合わせによるゾルーゲル 転移温度を測定している。 しかしながら、 本発明者らの実験によれば本発明に用 いられるメ チルセルロース （メ トキシル基含有率 ： 26~ 335 では、 塩濃度が 0. 2 mo l のメチルセルロース水溶液 （メチルセルロース濃度 ： 1. 6 % ) では哺乳動物 の体温付近で全くゲル化しない。 発明の開示
本発明者らは、 治療を必要とするすべての部位に適用可能な安全性の確立して いるゲル化物質を用いて室温またはそれ以下で液体で哺乳動物の体温でゲル化す る水性医薬組成物を開発するため鋭意研究を重ねた結果、 メチルセルロース、 ク ェン酸及びある範囲の分子量の P E Gを適当量配合することにより局所の温度で ゲル化し、 かつ、 投与後に不快感のない優れた水性医薬組成物が得られることを 見出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 薬理的治療または診断に用いられる有効量の薬剤を含有 する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物であって、 メチルセルロース （メ トキシ基の 含有率が 2 6〜3 3 %の範囲であるもの） 0. 2 ~ 2. 0 (W/V) %、 クェン 酸 1. 2 ~ 2. 3 (W/ V) %、 ポリエチレングリ コール 0 , 5〜 1 3 (W/ V) %と組成物の pHを 3 ~ 1 0の範囲に調製するために十分な量の医薬的に容認し得 る pH調整剤を含有することを特徴とする上記の組成物にかかるものである。 本発 明の水性医薬組成物は、 室温またはそれ以下で流動性が良いので治療を必要とす る部位に一定量を投与又は塗布することが容易でかつ適用後速やかにゲル化する のですベての部位において薬剤の滞留性が良く、 長時間にわたり薬効を持続させ ることができる。
本発明の組成物の優れた特性の一つは、 重合体であるメチルセルロースの濃度 が低いので哺乳動物の体温より低い温度では粘性の低い液体であり、 治療を必要 とする哺乳動物と接触させたときは速やかに非常に高粘度の半固体又はゲルを形 成することである。 更にもう一つの特性は、 低粘性の液体なので治療部位への到 達が速くかつ接触性が良いことである。 さらにもう一つの特性は、 眼刺激性が無 いので皮膚や体腔に用いた場合でも患者に与える苦痛を最小限に止めることがで きることである。
本発明で用いられるメチルセルロース （メ トキシル基含有率 ： 26¾~33%)は、 そ の 2 %水溶液の 2 0 °Cにおける粘度が 1 3〜 12, 0 0 0 ミ リパスカル '秒の範囲 のものであればいずれのメチルセルロースでも単独または混合して使用すること ができる。 メ トキシ基の含有率は水に対する溶解性の観点から 2 6 %から 3 3 % の範囲内が好ま しい。 このようなメチルセルロースは信越化学工業㈱からはメ ト ローズ SM 1 5、 同 SM 2 5、 同 SM I 0 0、 同 SM 4 0 0、 同 SM I 5 0 0、 同 SM 4 0 0 0、 同 S M 8 0 0 0 (数字は 2 %水溶液の 2 0 °C粘度のミ リパス力 ル ·秒値） 、 松本油脂製薬工業㈱からはマーポローズ M又ダウケミ カル社からは メ トセル Aという商品名で販売されており、 いずれも容易に入手することができ る。
本発明に用いられる P E Gは、 P E G— 2 0 0、 一 3 0 0、 一 6 0 0、 - 1, 0 0 0、 一 1, 5 4 0、 一 2, 0 0 0、 一 4, 0 0 0、 一 6. 0 0 0、 一 20, 0 0 0、 - 5 0, 0 0 0、 一 5 00, 0 0 0、 一 2, 0 00, 0 0 0及び— 4, 0 00, 0 0 0の商品名で 和光純薬工業㈱から又マクロゴール一 2 0 0、 — 3 0 0、 一 4 0 0、 一 6 0 0、 — 1, 5 0 0、 一 1， 5 4 0、 - 4, 0 0 0 , 一 6, 0 0 0、 及び一 20, 0 0 0の商品名 で日本油脂㈱より販売されている。
本発明に用いられる P E Gの重量平均分子量は 3 0 0〜.50. 0 0 0が好ま しく、 1, 0 0 0 ~ 20, 0 0 0が特に好ま しい。 重量平均分子量が 3 0 0 より低い場合に は局部でゲル化しにく く、 重量平均分子量が 50, 0 0 0より高いと液体状態での 粘度が高く なり好ま しく ない。 2種以上の P E Gを混合して重量平均分子量を上 記の至適範囲内に調整することも可能である。
本発明の可逆性熱ゲル化水性医薬組成物の実施態様と しては、 メチルセルロー スとクェン酸と P E Gの濃度範囲が以下の理由により限定される。
本発明に用いられるメチルセルロースの濃度は、 0. 2〜2. 0 (W/V) %の範 囲で、 濃度が 0. 2 (W/V) %より低い場合は局所でのゲルは生成しにく く、 ま た、 2. 0 (W/V) %より高い場合はゾルの粘度が高すぎて投与量が不正確にな るので好ま しくない。
クェン酸の濃度は、 1. 2 ~2. 3 (WZV) %の範囲で、 濃度が 1. 2 (W/V) %より低い場合は局所でのゲルが生成しにく く、 また、 濃度が 2. 3 (W/V) % より高くなると眼刺激の点で好ましくない。
P E Gの濃度は 0. 5 - 1 3 (W/V) %の範囲で、 濃度が 0. 5 (W/V) %よ り低い場合は局所でのゲルが生成しにく く実用性に乏しく、 また、 1 3 (W/V ) %より高いとゾルの粘度が高くなり好ましくない。
また組成物のゲル化温度は、 室温またはそれ以下では液体であり哺乳類の体温 でゲル化することが所望されることから、 約 2 0 °C〜約 4 0でであることが好ま しい。
本発明の水性医薬組成物は、 たとえば目、 皮膚及び体腔の疾患の治療又は診断 に用いられる。 本発明の組成物に含まれる哺乳動物の目に施すことのできる薬剤 又は診断剤の例を以下に示す。 化学療法薬と しては、 例えばアムホテリ シン B、 ノルフ口キサシン、 硝酸ミ コナゾール、 オフ口キサシン及びィ ドクスゥ リ ジン ； 抗生物質と しては、 例えばクロラムフヱニコール、 コリスチンメ タンスルホン酸 ナ ト リ ウム、 カルべニシリ ンナ ト リ ゥム及び硫酸ゲンタマィシン ； 抗ァレルギ一 薬と して 3 — （ 1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィル） ォキサニリ ックァシ ド （以下、 M T C Cと略す。 ） 、 フマル酸ケ トチフヱ ン及びクロモグリ ク酸ナ ト リ ウム ； 抗 炎症薬と してリ ン酸べタメタゾンナ ト リ ウム、 デキサメタゾン、 フルォロメ トロ ン、 グリチルリチン酸ジカリ ウム、 塩化リ ゾチーム、 ジク.口フエナクナ ト リ ウム、 プラノプロフェ ン、 イ ン ドメ タシン、 酢酸コルチゾン、 ァズレン、 アラ ン トイ ン 及びィプシロン一アミ ノカプロン酸 ； 縮瞳剤と して塩酸ピロカルピン及び力ルバ コール ； ビタ ミ ン類と してフラビンアデニンジヌク レオチ ド、 リ ン酸ピリ ドキサ —ル及びシァノ コバラ ミ ン ； 血管収縮薬と して硝酸ナファゾリ ン及び塩酸フエ二 レフリ ン ； 抗ヒスタ ミ ン剤と してマレイ ン酸クロルフエニラ ミ ン及び塩酸ジフエ ンヒ ドラ ミ ン ； 散瞳剤と して トロピカ ミ ド ； 緑内障治療薬と してマレイ ン酸チモ ロール及び塩酸カルテオロール ； 白内障治療薬と してグルタチオン及びピレノキ シン ； 局所麻酔薬と して塩酸リ ドカイ ン及び塩酸ォキシブプロカイ ン ； 眼科用診 断剤と してフルォレセイ ンナ ト リ ウム ； 免疫抑制剤としてシクロスポリ ン及びァ ザチォプリ ン ； 代謝拮抗剤としてフルォロウラシル及びテガフール ； 充血除去剤 と して塩酸ェピネフリ ン ； 糖尿病性網膜症治療剤と して 〔 5— ( 3一チェニル） テ トラゾールー 1一ィル〕 酢酸 （以下、 T A Tと略す。 ） ； アミ ノ酸類と してコ ン ドロイチン硫酸ナ ト リ ゥム及びァミ ノエチルスルホン酸； 自律神経剤としてメ チル硫酸ネオスチグミ ン及びそれらの混合物があげられるが、 目の症伏及び病巣 の治療に他の薬剤を使用することもできる。
本発明の組成物に含まれる哺乳動物の皮膚に施すことのできる薬剤の例を以下 に示す。 寄生性皮膚疾患用剤と しては、 ビフォナゾール、 シッカニン、 酢酸ビス デカリニゥム、 クロ ト リマゾール及びザリチル酸 ； 化膿性疾患用剤としてスルフ ァメ トキサゾールナ ト リ ウム、 エリスロマイシン及び硫酸ゲンタマィシン ； 消炎 鎮痛剤としてはイン ドメタシン、 ケ トプロフヱン、 吉草酸べタメ タゾン及びフル オシノロンァセ トニ ド ； 鎮痒剤としてはジフェンヒ ドラ ミ ン ； 局所麻酔剤と して は塩酸プロ力イ ン及び塩酸リ ドカイン、 外皮用殺菌消毒剤と してはヨウ素、 ポビ ドンョー ド、 塩化ベンザルコニゥム及びダルコン酸クロルへキシジンがあげられ る。 '
本発明の組成物に含まれる哺乳動物の体腔すなわち直腸、 尿道、 募腔、 膣、 耳 道、 口腔またはロ窩に施すことができる薬剤の例を以下に示す。 抗ヒスタ ミ ン剤 と しては塩酸ジフヱ ンヒ ドラ ミ ン及びマレイ ン酸クロルフエニラ ミ ン ； 生殖器官 用剤と してはクロ ト リマゾール、 硝酸ナファゾリ ン、 フマル酸ケ 卜チフエン及び 硝酸ミ コナゾール ； 耳異科用剤と しては塩酸テ 卜 リ ゾリ ン.； 気管支拡張剤と して はアミ ノフィ リ ン ； 代謝拮抗剤としてはフルォロウラシル ； 催眠鎮静剤と しては ジァゼパム ； 解熱鎮痛消炎剤と してはアスピリ ン、 イ ン ドメ タシン、 スリ ンダク、 フヱニルブタゾン及びィブプロフェン ； 副腎ホルモン剤と してはデキサメ 夕ゾン、 ト リアムシノロン及びヒ ドロコルチゾン ； 局所麻酔剤としては塩酸リ ドカイ ン ； 化膿疾患用剤と してはスルフイ ソキサゾ—ル、 カナマイシン、 トブラマイシン及 びエリ スロマイ シン ； 合成抗菌剤と してはノルフロキサシン及びナリ ジクス酸が あげられる。
有効薬剤の含有量は、 薬剤の種類により異なるが、 一般的には約 0. 0 0 1 %か ら 1 0重量％の範囲内であることが好ま しい。
本発明の組成物に用いられる PH調整剤としては塩酸、 硫酸、 ホウ酸、 リ ン酸、 酢酸などの酸類、 水酸化ナ ト リ ウム、 モノエタノールァ ミ ン、 ジェタフ ールァ ミ ン、 ト リエタノールァミ ンなどの塩基類があげられる。
本発明の水性医薬組成物は必要に応じて医薬的に容認し得る緩衝剤、 塩、 保存 剤及び可溶化剤などを含むことができる。 保存剤と しては塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥムおよびダルコン酸クロルへキシジンなどの逆性石鹼類、 メチ ルパラベン、 ェチルパラベン、 プロピルパラベン及びブチルパラベンなどのパラ ベン類、 クロロブタノール、 フヱニルエチルアルコール及びべンジルアルコール などのアルコール類、 デヒ ドロ酢酸ナ ト リ ウム、 ソルビン酸及びソルビン酸ナ ト リ ウムなどの有機酸及びその塩類が使用できる。 また、 界面活性剤かキレー ト剤 を適宜加えることもできる。 これらの成分は一般に約 0. 0 0 1〜 2重量％、 好ま しく は約 0. 0 0 2 ~ 1重量％の範囲で用いられる。 緩衝剤と してはリ ン酸、 ホウ 酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸及び炭酸などの酸のアルカリ金属塩類、 グルタ ミ ン酸、 ィプシロンアミ ノカプロン酸、 ァスパラギン酸、 グリ シン、 アルギニン及びリ ジ ンなどのアミ ノ酸類、 タウ リ ン、 ト リスァミ ノメタンなどがあげられる。 これら の緩衝剤は組成物の PHを 3 ~ 1 0に維持するのに必要な量を組成物に加える。 可溶化剤と しては、 ポリ ソルベー ト 8 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及 びシクロデキス 卜 リ ンがあげられ、 0 ~ 1 5重量％の範囲で用いられる。
本発明の水性医薬組成物の製法は、 特に限定されるものではないが、 例えばク ェン酸塩と P E Gを滅菌精製水に溶解し、 その溶液の PHを ,ρΗ調整剤で調整し、 薬 剤と必要により保存剤を加えた後、 予め滅菌精製水にメチルセルロースを溶解し た溶液を加え、 再度 pHを調整し、 滅菌精製水でメ スアップし氷冷しながら混合物 を攪拌する。 必要ならばこの後に各種の添加剤、 例えば緩衝剤、 塩及び保存剤が 加えられる。 また薬剤が難溶性又は不溶性である場合には、 懸濁させるか又は可 溶化剤で可溶化させて使用する。
図面の簡単な説明
図 1 は水性組成物中のメ トローズ濃度および pHとゲル化温度との関係を示す。 縦軸はメ トローズ S M 4 0 0濃度 （ （W Z V ) % ) を、 横軸は pHを表す。
図 2 は水性組成物の点眼後の家兎血中濃度と時間との関係を示す。 縦軸はチモ ロール濃度 （n g / m 1 ) を、 横軸は時間 （h r ) を表す。
発明を実施するための最良の形態
以下の実施例は、 本発明の様々な態様を説明するものであり、 本発明の範囲を 限定するものではない。 .
〔実施例〕
実施例 1
滅菌精製水 5 0 m 1 にクェン酸 2. 3 g、 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 (重 量平均分子量 3 0 0 0、 和光純薬工業㈱製） 6. 0 g、 クロロブタノ一ル 0. 5 gを 溶解させる。 これに、 イ ドクスゥリ ジン 0. l gを 3 N水酸化ナ ト リ ウム 1 0 m l に溶解させたものとメ トローズ S M 4 0 0 (信越化学工業㈱製） 0. 5 gを 2 5 m 1 の滅菌精製水に溶解させたものを加える。 3 N水酸化ナ ト リ ゥムで pHを 6. 0に 調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m 1 にメ スアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶 解させ点眼剤とする。
実施例 2
滅菌精製水 5 0 m 1 にクェン酸 2. 3 g、 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 6. 0 gを溶解させ、 3 N水酸化ナ ト リ ウムで pHを 5. 0 に調整する。 これにノルフロ キサシン 0. 3 g、 塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 gを加え、 さらに、 メ 卜ローズ S M 4 0 0 0. 5 gを 2 5 m 1 の滅菌精製水に溶解させたものを加える。 3 N水 酸化ナ ト リ ゥムで pHを 5. 5に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m l にメ スアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例 3 ~ 6
実施例 2に従い、 同様の方法で、 第 1表に示す組成の点眼剤とする。
実施例 7
約 6 0 °Cに予熱した滅菌精製水 5 0 m 1 にメチルパラベン 0. 0 2 6 g、 プロピ ルパラベン 0. 0 1 4 gを加え、 よく攪拌して溶解する。 この液を室温まで冷却し た後、 クェン酸 2. 3 g、 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 6. 0 g、 クロロブタ ノール 0. 2 5 gを加えて溶解させ、 モノエタノールアミ ンで pHを 5. 0に調整する c これに、 M T C C 0. 1 gを加え、 さらに、 メ トローズ S M 4 0 0 0. 5 gを 2 5 m 1 の滅菌精製水に溶解したものを加える。 モノエタノールァミ ンで pHを 5, 5に 調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m 1 にメスアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶 解させ点眼剤とする。
実施例 8
実施例 7 に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の点眼剤とする。
実施例 9
滅菌精製水 5 O m l にブラノブロフヱン 0. l g、 クェン酸 2. 3 g、 ポリエチレ ングリ コール 4 0 0 0 6. 0 gを加えよく攪拌し、 モノエタノールアミ ンで pHを 6. 5に調整する。 これに塩化ベンザルコニゥム 0. 0 0 5 gを加え、 さ らに、 メ ト ローズ SM 4 0 0 0. 5 gを 2 5 m l の滅菌精製水に溶解したものを加える。 モ ノエタノールァミ ンで pHを 7. 4 に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m l にメ スアップ し、 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例 1 0
約 6 0 °Cに予熱した滅菌精製水 5 0 m 1 にメチルパラベン 0. 0 2 6 g、 プロピ ルパラベン 0. 0 1 4 gを加え、 よく攪拌して溶解する。 この液を室温まで冷却し た後、 硝酸ナファゾリ ン 0. 0 5 g、 クェン酸三ナ ト リ ゥムニ水和物 3. 5 g、 ポリ エチレングリ コール 4 0 0 0 6. 0 gを加えて溶解する。 これに、 メ トローズ S M 4 0 0 0. 5 gを 2 5 m l の滅菌精製水に溶解したものを加えてよく攪拌する c 1 N塩酸で pHを 5. 8に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m 1 にメ スアップし、 氷冷し ながらよく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例 1 1〜 1 3
実施例 1 0に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の点眼剤とする。
実施例 1 4
滅菌精製水 5 0 m 1 にマレイン酸チモロール 0. 3 4 g、 クェン酸三ナ ト リ ウム 二水和物 3. 5 g、 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 6. 0 g、 塩化べンザルコ二 ゥム 0. 0 0 5 gを加えて溶解する。 これに、 メ トロ一ズ SM 4 0 0 0. 5 gを 2 5 m 1 の滅菌精製水に溶解したものを加えてよく攪拌する。 1 N塩酸または 1 N 水酸化ナ ト リ ゥムで pHを 6. 8に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m 1 にメ スアップし 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ点眼剤とする。
実施例 1 5〜 1 9
実施例 1 4 に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の点眼剤とする。 実施例 2 0 ~ 2 2
実施例 1 4 に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の皮膚科用剤とする。 実施例 2 3 .
実施例 1 0 に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の皮膚科用剤とする。 実施例 2 4〜 3 1
実施例 1 4に従い、 同様の方法で、 表 1 に示す組成の体腔用剤とする。
表 1 実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化 温度 イ ドクスゥ リ ジン 0.1 36
SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
クロロブタノ一ル 0.5
3N NaOH pH6.0へ ノルフロキサシン 0.3 36 SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
3N NaOH ρΗ5.5へ 硫酸ゲンタマィ シン 0.3g 力価 36 SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
3Ν NaOH pH7.0へ 表 1 (続き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化 温度 クロモグリ ク酸ナ ト リ ウム 2.0 36
SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.01
3N NaOH pH6.5へ リ ン酸べタメ 夕ゾンナ ト リ ウム 0.1 34
SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.01
ポリ ソルベー ト 8 0 0.2
3N K0H ρΗ8.2へ
6 塩酸リ ドカイ ン 0.5 36 SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
卜 リエ夕ノールァ ミ ン ΡΗ6.5へ 表 1 (铳き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲ.ル化 温度
7 TCC 0.1 36 SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
メチルパラべン 0.026
プロ ピルパラべン 0.014
クロロブ夕 ノール 0.25
モノエタ ノールア ミ ン PH5.5へ フラ ビンアデニンジヌ ク レオチ ド 0.05 36
SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
メ チルパラベン 0.026
プロ ピルパラベン 0.014
ジエタノールア ミ ン pH6.7へ
9 プラノプロフェ ン 0.1 34 SM400 0.5
クェン酸 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
モノエタノールア ミ ン PH7.4へ 表 1 (続き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲ:ル化
10 硝酸ナフマゾリ ン 0.05 36 SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
メチルパラベン 0.026
プロ ピルパラべン 0.014
IN HC1 PH5.8へ
11 塩酸ピロカルピン 0.5 36 SM400 0.5 '
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
メチルパラベン 0.026
プロピルパラベン 0.014
クロロプタノール 0.25
IN HC1 pH5.2へ
12 ピレノキシン 0.005 36 SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG1000 9.0
メチルパラべン 0.026
プロ ピルパラベン 0.014
IN HC1 pH6.0へ 表 1 (続き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲノレ化
13 TAT 2.2 36 SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
メチルパラベン 0.026
プロピルパラベン 0.014
ポリ ソルべ一 ト 8 0 0.005
IN NaOH pH5.5へ
14 マレイ ン酸チモロール 0.3 36 SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 2.3
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1又は IN NaOH pH6.8へ
15 マレイ ン酸チモロール 0.34 32 SM400 0.7
SM15 0.7
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 2.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1又は IN NaOH pH6.8へ 1 表 1 (続き）
実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化
16 シクロスポリ ン 0.05 36
S 400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH6.0へ
17 フルォロウラシル 1.0 34
SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN NaOH pH8.4へ
18 フルォレセイ ンナ ト リ ウム 1.0 34
SM15 2.1
クニン酸 3Na2H20 3.5
PEG20000 1.0
IN HC1又は IN NaOH pH7.4へ 表 1 (铳き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲ.ル化
19 卜ロピカ ミ ド 0.5 36 塩酸フヱ二レフ リ ン 0.5
SM400 0.5
クェン酸 3Na2H20 3.5
PEG4000 6.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH5.5へ
20 クロ ト リ マゾール 1.0 26 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.01
IN HC1又は IN NaOH pH7.0へ
21 塩酸ジフェ ンヒ ドラ ミ ン 1.0 28 S 1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.01
IN HC1 PH5.5へ 表 1 (続き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化
22 ポビドンョー ド 5.0 32 S 1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
IN HCl ρΗ3.0へ
23 イ ン ドメ 夕シン 1.0 26 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
メ チルパラベン 0.1
IN HC1又は IN NaOH PH7.0へ
24 硝酸ミ コナゾール 1.0 28 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
IN HCl PH5.5へ
25 塩酸テ ト リ ゾリ ン 0.1 26 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH6.5へ 表 1 (続き） 実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化
Figure imgf000021_0001
26 塩酸テ ト リ ゾリ ン 0.1 36 SM8000 1.0
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH6.5へ
27 塩酸テ ト リ ゾリ ン 0.1 22 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 13.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH6.5へ
28 アミ ノフィ リ ン 2.5 26 SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN NaOH pH9.0へ P T/JP93/01636 表 1 (铳き）
実施例 処方内容 w/v¾ ゲル化
29 ジァゼパム 0.5 26
SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 pH6.5へ
30 デキサメ タゾン 0.1 26
SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1 PH5.5へ
31 エリ スロマイ シン 0.1 28
SM1500 2.1
クェン酸 3Na2H20 1.8
PEG4000 5.0
塩化ベンザルコニゥム 0.005
IN HC1又は IN NaOH PH7.0へ 試験例 1 (メ トローズ濃度、 PHとゲル化温度）
滅菌精製水 5 0 m 1 にクェン酸三ナ 卜 リ ゥムニ水和物 3. 5 g、 ポリエチレング リ コール 4 0 0 0 6. 0 gを溶解させ、 メ トローズ S M 4 .0 0 0. 3 ~ 2· 0 gを 2 5 m l の滅菌精製水に溶解させたものを加え、 3 N塩酸または 3 N水酸化ナ 卜 リ ゥムで pHを 3. 0〜 1 0. 0に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m l にメスアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ、 水性組成物を調製した。 その各水性組成物 に関しゲル化温度を測定した。 得られた結果を図 1 に示す。
試験例 2 (ヒ ト使用感試験）
滅菌精製水 5 0 m 1 にクェン酸 1. 9 ~ 2. 9 g、 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 4. 2 gを溶解させ、 3 N水酸化ナ ト リ ウムで pHを 6. 8に調整し、 滅菌精製水 で 1 0 0 m I にメ スアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ、 水性組成物 1 - 4を調整した。 また、 滅菌精製水 5 0 m 1 にクェン酸 1. 9〜2. 9 g、 ポリエ チレングリ コール 4 0 0 0 4. 2 gを溶解させ、 ジエタノールァミ ンで pHを 6. 0 に調整する。 これにメ トローズ S M 4 0 0 0. 7 gを 2 5 m l の滅菌精製水に溶 解させたものを加え、 ジエタノールアミ ンで pHを 6. 8に調整し、 滅菌精製水で 1 0 0 m 1 にメスアップし、 氷冷しながらよく攪拌して溶解させ、 水性組成物 5 ~ 8を調製した。
その各水性組成物の眼刺激性に関し、 パネル 2 0名にて官能試験を行った。 評 価基準は 「無刺激」 を 「一」 、 「わずかにしみる」 を 「十」 、 「しみる」 を 「 + +」 と した。 同試験の結果を表 2、 3に示す。
表 2
Figure imgf000023_0001
1) ρΗ調整剤は水酸化ナ 卜 リ ゥムを使用 T/JP93/01636 表 3
Figure imgf000024_0001
1) ρΗ調整剤はジエタノールァミ ンを使用 表 2、 3の結果から明らかなように、 クェン酸塩の種類に係わらずクェン酸の 濃度を 2. 5 ( W/ V ) %以上にしたときは眼刺激が生じる。 それに対し、 本発明 の水性組成物に眼刺激は無かった。
試験例 3 (家兎房水移行試験）
実施例 1 4においてメチルセルロース、 クェン酸ナ ト リ ウム、 P E Gを加えず- 代わりに塩化ナ ト リ ウム 0. 9 gを加えたものを調製し、 水性組成物 9 と した。 ま た、 実施例 1 4において P E Gを加えないものを調製し、 水性組成物 1 0 と した ( 実施例 1 4、 水性組成物 9及び 1 0の房水移行性に関し、 雄性白色家兎 （体重 2. 5 - 3. 5 kg) を 1群 6眼と して用い試験した。 家兎に 5 0 1点眼し、 投与後 i 0分、 3 0分、 1時間、 2時間、 4時間の房水中チモロール濃度を測定した。 同 試験の結果を表 4に示す。 表 4 房水中チモロール濃度 / m 1 )
1 0分 3 0分 1時間 2時間 4時間 実施例 14 1. 2 ± 0. 5 3. 4 ± 0. 9 3. 0 ± 0. 2 1. 4 ± 0. 3 0. 2 ± 0. 2 組成物 9 0. 5 ± 0. 3 0. 9 ± 0. 4 0. 9 ± 0. 3 0. 4 ± 0. 1 0. 1 ± 0. 1 組成物 10 0. 7 ± 0. 4 1. 3 ± 0. 3 0. 9 ± 0. 1 0· 5 ± 0. 0 0. 1 ± 0. 1 表 4の結果から明らかなように、 本発明の水性組成物は、 局所でゲル化しない 点眼液に比べ長時間、 高濃度を維持した。
試験例 4 (家兎血中移行試験） .
実施例 1 4、 水性組成物 9の血中移行性に関し、 雄性白色家兎 （体重 2. δ〜 3. 5 kg) を 1群、 5 ~ 6羽と して用い試験した。 家兎に 5 0 1点眼し、 投与後 1 0分、 3 0分、 1時間、 2時間、 4時間、 6時間の血中チモロ一ル濃度を測定 した。 同試験の結果を図 2 に示す。
図 2の結果から明らかなように、 本発明の水性組成物は、 局部でゲル化しない 点眼液に比べ、 チモロールの血中移行を抑制し、 全身系での副作用を低減させる,

Claims

'請 求 の 範 囲
1. 薬理的治療または診断に用いられる有効量の薬剤を.含有する可逆性熱ゲル 化水性医薬組成物であって、 メチルセルロース （メ トキシル基の含有率が 2 6 - 3 3 %の範囲であるもの） 0. 2 ~ 2. 0 ( W / V ) %、 クェン酸 1. 2〜 2. 3 ( W / V ) %、 ポリェチレングリ コール 0· 5〜 1 3 ( W/ V ) %と組成物の ρΗを 3 ~ 1 0の範囲に調整するために十分な量の医薬的に容認し得る ρΗ調整剤を含有するこ とを特徵とする上記の組成物。
2. 薬理的に有効な薬剤が化学療法薬、 抗生物質、 抗アレルギー薬、 抗炎症薬、 縮瞳剤、 ビタ ミ ン類、 血管収縮薬、 抗ヒスタ ミ ン剤、 散瞳剤、 緑内障治療薬、 白 内障治療薬、 局所麻酔薬、 眼科用診断剤、 免疫抑制剤、 代謝拮抗剤、 充血除去剤、 自律神経剤、 糖尿病性網膜症治療剤、 アミ ノ酸類、 およびそれらの混合物からな る群より選ばれる請求項 1記載の眼科用水性医薬組成物。
3. 薬剤がアムホテリ シン Β、 ノルフロキサシン、 硝酸ミ コナゾ一ル、 オフ口 キサシン、 ィ ドクスゥ リ ジン、 クロラムフエ二コール、 コ リ スチンメ タ ンスルホ ン酸ナ ト リ ウム、 カルべニシリ ンナ ト リ ウム、 硫酸ゲン夕マイ シン、 フマル酸ケ トチフェ ン、 クロモグリ ク酸ナ ト リ ウム、 3 — ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィル） ォキサ二リ ッ クァシ ド、 リ ン酸べタメ タゾンナ ト リ ウム、 デキサメ タゾン、 フル ォロメ トロン、 グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム、 塩化リ ゾチーム、 ジクロフェナク ナ ト リ ウム、 プラノ プロフェ ン、 イ ン ドメ タシン、 酢酸コルチゾン、 ァズレン、 アラ ン トイ ン、 ィプシロン一アミ ノカプロン酸、 塩酸ピロカルピン、 カルパコー ル、 フラ ビンアデニンジヌ ク レオチ ド、 リ ン酸ピリ ドキサール、 シァノ コバラ ミ ン、 硝酸ナファゾリ ン、 塩酸フエ二レフ リ ン、 マレイ ン酸クロルフエ二ラ ミ ン、 塩酸ジフェ ンヒ ドラ ミ ン、 ト ロピカ ミ ド、 マレイ ン酸チモロール、 塩酸カルテオ ロール、 グルタチオン、 ピレノキシン、 塩酸ォキシブプロカィ ン、 塩酸リ ドカイ ン、 フルォレセイ ンナ ト リ ウム、 シクロスポリ ン、 ァザチォプリ ン、 フルォロウ ラシル、 ラガフール、 塩酸ェビネフ リ ン、 メチル硫酸ネオスチグミ ン、 〔 5 —
( 3一チェニル） テ トラゾール— 1—ィル〕 酢酸、 コ ン ドロイチン硫酸ナ 卜 リ ゥ ムからなる化合物の群より選ばれる請求項 2記載の組成物。
4. 化学療法薬がイ ドクスゥ 'リ ジンまたはノルフロキサシン、 抗生物質が硫酸 ゲンタマイ シン、 抗ァレルギ一薬が 3 — （ 1 H—テ トラゾールー 5 —ィル） ォキ サニリ ックァシ ドまたはクロモグリ ク酸ナ ト リ ウム、 抗炎症薬がリ ン酸べ夕メ タ ゾンまたはプラノ プロフェ ン、 ビタ ミ ン類がフラ ビンアデニンジヌ ク レオチ ド、 局所麻酔薬が塩酸リ ドカイ ン、 血管収縮薬が硝酸ナファゾリ ン、 縮瞳薬がピロ力 ルビン塩酸塩、 緑内障治療薬がマレイ ン酸チモロール、 白内障治療薬がピレノキ シン、 免疫抑制剤がシクロスポリ ン、 代謝拮抗剤がフルォロウラ シル、 眼科用診 断薬がフルォレセイ ンナ ト リ ウム、 散瞳薬がトロピカ ミ ド及び糖尿病性網膜治療 剤が 〔 5 — （ 3 —チェニル） テ トラゾールー 1一ィル〕 酢酸である請求項 2記載 の組成物。
5. 薬理的に有効な薬剤が寄生性皮膚疾患用剤、 化膿性疾患用剤、 消炎鎮痛剤、 鎮痒剤、 局所麻酔剤及び外皮用殺菌消毒剤からなる群より選ばれる請求項 1記載 の局所または皮膚科用水性医薬組成物。
6. 薬剤がクロ ト リマゾール、 サリ チル酸、 ビフォナゾール、 シッカニン、 酢 酸ビスデカ リニゥム、 スルファメ トキサゾールナ ト リ ウム、 エリ スロマイ シン、 硫酸ゲンタマイ シン、 イ ン ドメ 夕 シン、 ケ トプロフェン、 ジフェ ンヒ ドラ ミ ン、 塩酸プロカイ ン、 塩酸リ ドカイ ン、 ヨウ素、 ポビ ドンョー ド、 塩化ベンザルコニ ゥム、 ダルコ ン酸クロルへキシジン、 吉草酸ベタメ タゾン、 フルオシノ ロンァセ トニ ドからなる化合物より選ばれる請求項 5記載の組成物。
7. 寄生性皮膚疾患用剤がクロ ト リマゾール、 化膿性疾患用剤が硫酸ゲンタマ ィシン、 消炎鎮痛剤がィ ン ドメ タシン、 鎮痒剤がジフヱンヒ ドラ ミ ン、 局所麻酔 剤が塩酸リ ドカイ ン及び外皮用殺菌消毒剤がポビドンョー ドである請求項 5記載 の組成物。
8. 薬理的に有効な薬剤が抗ヒスタ ミ ン剤、 生殖器官用剤、 耳募科用剤、 気管 支拡張剤、 代謝拮抗剤、 催眠鎮静剤、 解熱鎮痛消炎剤、 副腎ホルモン剤、 局所麻 酔剤、 化膿性疾患用剤、 及び合成抗菌剤並びにそれらの混合物からなる群より選 ばれる請求項 1記載の体腔に投与するための水性医薬組成物。
9. 薬剤が塩酸ジフェ ンヒ ドラ ミ ン、 マレイ ン酸クロルフエ二ラ ミ ン、 クロ ト リ マゾール、 硝酸ミ コナゾ一ル、 塩酸テ ト リ ゾリ ン、 硝酸ナフ ァゾリ ン、 フマル 酸ケ トチフェ ン、 ア ミ ノ フィ リ ン、 フルォロウラシル、 ジァゼパム、 アスピリ ン、 イ ン ドメ タ シン、 ス リ ンダク、 フヱニルブ夕ゾン、 イブプロフヱ ン、 デキサメ タ ゾン、 ト リ アムシノ ロン、 ヒ ドロコルチゾン、 塩酸リ ドカイ ン、 スルフイ ソキサ ゾール、 カナマイ シン、 トブラマイ シン、 エリ'スロマイ シン、 ノルフロキサシン 及びナリ ジクス酸からなる化合物より選ばれる請求項 8記載の組成物。
1 0 . 抗ヒスタ ミ ン剤が塩酸ジフヱ ンヒ ドラ ミ ン、 生殖器官用剤が硝酸ミ コナ ゾール、 耳鼻科用剤が塩酸テ ト リ ゾリ ン、 気管支拡張剤がァミ ノフィ リ ン、 代謝 拮抗剤がフルォロウラシル、 催眠鎮静剤がジァゼバム、 解熱鎮痛剤がイ ン ドメタ シン、 副腎ホルモン剤がデキサメタゾン、 局所麻酔剤が塩酸リ ドカイン、 化膿性 疾患用剤がェリ ス口マイシン及び合成抗菌剤がノルフロキサシンである請求項 8 記載の組成物。
1 1 . メチルセルロースの 2. 0 %水溶液が 2 0 °Cにおいて粘度 1 3 ~ 1 2, 0 0 0 ミ リパスカル ·秒である請求項 1記載の組成物。
1 2. ポリエチレングリ コールが重量平均分子量 3 0 0 ~ 5 0, 0 0 0である請 求項 1記載の組成物。
1 3. 組成物のゲル化温度が約 2 0 °C〜約 4 0 °Cで、 該組成物がこの温度より も低い温度で液体である請求項 1記載の組成物。
1 4. 医薬的に容認しえる緩衝剤、 塩、 保存剤及び可溶化剤の少なく とも 1種 を包含している請求項 1記載の組成物。
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