WO1994021599A1 - Novel compound with platelet aggregation inhibitor activity - Google Patents

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WO1994021599A1
WO1994021599A1 PCT/JP1994/000437 JP9400437W WO9421599A1 WO 1994021599 A1 WO1994021599 A1 WO 1994021599A1 JP 9400437 W JP9400437 W JP 9400437W WO 9421599 A1 WO9421599 A1 WO 9421599A1
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Kiyoaki Katano
Shokichi Ohuchi
Eiki Shitara
Masaro Shimizu
Kazue Yaegashi
Tomoaki Miura
Yasuko Isomura
Hiroyuki Iida
Midori Ishikawa
Kenji Asai
Emiko Hatsushiba
Mami Kawaguchi
Takashi Tsuruoka
Original Assignee
Meiji Seika Kabushiki Kaisha
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention comprises cyclohexene and a nitrogen-containing heterocyclic compound derivative that inhibit platelet aggregation, and at least one of these as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition effective for treating and preventing a thrombotic disease.
  • Cardiovascular diseases are increasing along with changes in eating habits and the number of elderly people, and thrombus is believed to be the cause of about 50% of the diseases. .
  • Platelets which are plasma components, are greatly involved in the formation of thrombus in vivo. For this reason, treatment and prevention of thrombotic diseases include drugs that suppress platelet function and inhibit platelet aggregation, for example, cyclooxygenase. Tick-opening business that activates spiral adenylyl cycle is used in clinical settings.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having a platelet aggregation inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a novel compound having the above-mentioned action.
  • the present invention provides a method for treating or preventing thrombotic diseases, which comprises administering a novel compound having the above-mentioned effect.
  • the purpose of this is to provide.
  • the present invention provides the use of a novel compound having the above-mentioned action for the manufacture of a pharmaceutical composition used for treating or preventing thrombotic diseases. The purpose of this.
  • the compounds according to the present invention include compounds represented by the following general formula (I) and pharmacologically acceptable salts and solvates thereof. is there .
  • R 1 represents a group W — (CH 2 ), —C 0 0 R 3, W represents 10 — or a bond, and R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, C f — 7 represents a cycloalkyl group or an ester residue which can be removed under physiological conditions, and i represents an integer of 1 to 4);
  • R 2 is a hydrogen atom or a group —W— (CH 9 )
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a mono-lower alkylamino carbonyl group, or a phenyl lower alkyl group Represents a killed group).
  • X represents CH or N
  • Y is (I: group - (CO) k - N ( R 5) - Z - ( in the group,
  • k 0 or 1
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (at least one hydrogen atom of the lower alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group) May be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkylamino group or a lower alkoxycarbonyl group), and a lower alkyl group.
  • Alkyl group (where one or more hydrogen atoms in the phenyl group are a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a carboxyl group, a lower alkoxy group) (It may be substituted with a lower alkylamino group, a lower alkoxycarbonyl group or a halo lower alkyl group.) Represents a group
  • Z represents a bond or a group (CH 2 ) m — CO— or a group (CH) ⁇ -CHR "-(where m represents an integer of 1 to 3; R 6 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group), or represents
  • R 7 and R 8 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, an optionally substituted aromatic acyl group, or an amidino group; Represents a group)
  • R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (at least one hydrogen atom of the lower alkyl group is a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, or a lower alkyl group) It may be substituted with an amino group) or represents an amidino group) , Or
  • R 9 has the same meaning as above,
  • E, F, G and H are, independently, one CR 10 _
  • R 1 0 your good beauty
  • R 1 1 is the same or Or different, and represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or a phenylinyl lower alkyl group
  • P and q independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. Represents an integer of 1 to 3, provided that P + q is in the range of 3 to 5).
  • B is a bond, Ji ⁇ - 6 ⁇ Honoré key record emission group or represents C n g ⁇ Le Quai two les down groups. ]
  • lower alkyl as a group or a part of a group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. In other words, it means that it is a phenol group of 1-4.
  • alkylene and “alkenylene” refer to both straight-chain or branched-chain alkane chains or alkane chains. It means a divalent group derived by removing hydrogen atoms one by one from the chain end.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the term “noralkyl” refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been replaced with a halogen atom. The following shall be taken.
  • i preferably represents an integer of 1 or 2.
  • Oh 6 A Le key group, yo Ri good or to rather is C i _ 4
  • a Le key Le group - lower A Le is rather to good or or hydrogen atom key Le (good or to rather is c 1 Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, is G-propyl or n-, is0-, sec- or t-ptylka Enumerated).
  • R 2 include a hydrogen atom and the group W (CH 2) i -COOR 3 .
  • W- (CH 2) 1 -COOR 3 include those similar to R 1 .
  • R 1 and R 2 represent the group —W 1 ( CH 2) i 1 C 0 R 3 , even if both are the same, they are different or different 0 ”' Good ⁇
  • the lower phenol represented by R 4 is preferably an alkyl group, more preferably an alkyl group.
  • a C-Jazolyl group specifically, methyl, ethyl, n-propyl, is0-pulp or n-, is 0-, sec- or t-butyl are listed.
  • the mono lower alkyl group represented by R 4 is preferably a mono C i _ alkyl amino group, good Ri rather than the good or the mono c 1 - was 4 a Le key Ru Oh Le ⁇ Mi Roh force Lumpur ball two le o, this
  • a preferred example of a phenyl lower alkyl group represented by R 4 is phenyl C alkyl group.
  • substitution positions of R 1 and R 2 are not particularly limited, but the positions of the amino group and / or the para position relative to the position to which the group Y is bonded. It is preferable to be in
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or O
  • R 5 representing an acyl group is preferably a hydrogen atom C 6 alkyl group (more preferably a C alkyl group)
  • One or more hydrogen atoms of the lower alkyl may be replaced, and specific examples of such substituents include a hydroxyl group and a halogen atom (preferably, Chlorine atom, bromine atom, fluorine atom), amino group, carboxyl group, lower alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy, ⁇ _Proboxy, iso-propoxy, low-grade alkylamino (preferably, methylamino, ethylamine, amino) Amino, dimethylamino, genoamino), low-grade alkoxycarbonyl (preferably, methoxyquinone) Toxicarbonil, n-pout mouth poisonal carbonil, isG-propoxycarbonil) and so on.
  • a hydroxyl group and a halogen atom preferably, Chlorine atom, bromine atom, fluorine atom
  • amino group carboxyl group
  • lower alkoxy group preferably, methoxy, ethoxy, ⁇
  • One or more hydrogen atoms in the phenyl group portion of the phenyl lower alkyl group may be substituted, and a specific example of the substituent is a hydroxyl group.
  • k represents 0 or 1, but when k is 0, 1 (CO) k-means a bond.
  • m preferably represents 1 or 2.
  • Z is preferably a group (CH 2 ) m —CHR 6 — (where R 6 represents a hydrogen atom).
  • R "in (C O) k examples include those described above.
  • H et is 1 to 4 nitrogen atoms, preferably 1 or 2 nitrogen atoms, and contains 5 or 6 members. Represents a heterocyclic residue. This heterocyclic ring may contain one or two nitrogen atoms, and may further contain one oxygen atom or sulfur atom.
  • this heterocyclic residue include pyrrole, imidazole, bisazo, 1,2,3—triazono, 1 , 2,41 Triazole, Tetrasol, Oxazole, Isoxazo — Le, Chiazoru, Isochiazono, 1, 2, 4 — Oxaziazono, 1, 3, 3, 4 — Oxodiazole, 1, 2 3 — thiazol, 1, 3, 4 — thiazol, 12, 4 — thiazol, pyridin, pyridazine, villa Heterocyclic residues formed by the elimination of two hydrogen atoms from gin, oxazine, thiazine and the like are mentioned. According to preferred embodiments of the present invention, preferred heterocyclic residues are oxazole, isoxoazole, thiazole and Isothiazole residues are listed.
  • the bonding position of these groups Y to the benzene ring or the pyridin ring and the bonding position to the group B are not particularly limited, and the bonding is not limited to carbon. It may be a single carbon bond or a carbon-nitrogen bond. According to a preferred embodiment of the present invention, it is preferred that the group Y is introduced at an ortho position relative to X.
  • Et al is, by have you based ([pi) where A represents, in a good or not and examples of lower A Le key Le group R 'us good beauty
  • R 8 represents, main Ji Le, E Ji Le, Examples include propyl, isopropyl, or n-, s-, t-butyl groups.
  • Preferable examples of the lower acyl group represented by R 7 and R 8 include holzizole, acetyl, and propionyl. And lower alkyl carbonyl groups such as butyl and phenyl groups.
  • preferred examples of the aromatic acyl group represented by R 7 and R 8 include benzoquinone, 0! -Naphthyl group, and —naphthyl group.
  • Examples include tile groups.
  • One or more waters of this aromatic acyl group The elemental atom may be substituted, and preferred examples of the substituent include an amidino group, an amino group, a chlorine atom, a fluorine atom, or a hydroxyl group.
  • substituents include an amidino group, an amino group, a chlorine atom, a fluorine atom, or a hydroxyl group.
  • particularly preferred examples include benzoyl in which any of the 0-, m-, and p-positions are substituted with the above substituents. The groups are listed.
  • D (CH 2 ) s — represented by D in the group ( ⁇ ) s is preferably an integer from 1 to 3, more preferably an integer of 1 or 2. Represent.
  • the trans- and cis-configurations can be changed. Although possible, any of them is included in the present invention. In particular, a trans-type is preferred.
  • R 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or an amidino group.
  • One or more hydrogen atoms of the lower alkyl group may be substituted, and specific examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen atom (preferably a hydrogen atom).
  • a halogen atom preferably a hydrogen atom.
  • an amino group or a lower alkylamino group (preferably, a methylamino, an ethylamino group). No., dimethylamino, and methylamino).
  • the bonding position between the group (m) and the group B is not particularly limited,
  • p and q independently represent an integer of 1 to 3, but p + q is in the range of 3 to 5, and is preferably p + q is 3 or 4.
  • Specific preferred examples include 4,5,6,7—tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-1 2—izole Or one 3 — dinole, 4, 5, 6, 7 — tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin one 2 — dinole or one 3 — linole , 1 — Methyl 4, 5, 6, 7 — Tetrahydro pill outlet [3, 2-c] pyridin 2 — yl or one 3 — yl, 1 -Methyl 4, 4, 6, 7-Tetrahydro pill outlet [2, 3-c] pyridin 1 2-yl or 1 3-isole, 4, 5 , 6, 7 — Tetrahydrofluoro [3,2-c] pyridin 1 2 — dinole or 131 yl, 4, 5, 6, 6 and 7 — Tetrahi DroFlo [2,3—c] Pyridine 1 2—Yel or 1 3—Pinole, 5, 6, 7 8—Tetrahid B 4
  • R 1 Q Contact good beauty
  • R 1 1 is good or to rather a hydrogen atom, C ⁇ - 4 ⁇ Honoré key Honoré, was or, full et two Le C ⁇ - 4 A Le Ki (For example, a benzyl group).
  • Alkylene represented by group B is preferably C 1-4 alkylylene, more preferably phenol, and also group B.
  • C 2 represented by the - P ⁇ Sole Ke two-les-down is, good Ri rather than the good or is - Ru Oh 4 a Le Quai two-les-down.
  • Preferred compounds of the present invention include:
  • A is a group (II)
  • a group of compounds which are more strongly bonded and X is CH is mentioned.
  • Z is further based on (CH 2 ) m —CO— or based on (CH) m ⁇ CHR °-(where R 6 represents a hydrogen atom) is preferred.
  • the preferred compounds are:
  • A is a group (m),
  • the preferred compounds are N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl-N-phenyl
  • A is the group (IV), and
  • R 1 Q is Ri Ah with hydrogen
  • the other - CR 1 Q (R 1 Q in here also of the to have to good or Ri is good Oh Ru compounds and represented the non-hydrogen atoms) Is raised.
  • A is a group (IV)
  • one of E or H is one of NR 10 —, one 0 — or one S — and the other is a bond, and the other is F, G or F.
  • Ma It is listed as a motive.
  • compounds that are Y-groups (CO) k—Het— are also listed as preferred.
  • the compound according to the present invention can be used as its salt.
  • Such salts include pharmacologically acceptable non-toxic salts.
  • Preferred examples are inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, and trifluoroacetic acid.
  • Acid addition salts such as salts, hydrochlorides, sulfates, oxalates, methansulfonates, citrates, glutamates, and asparagine Amino acid salts such as acid salts are mentioned. ⁇
  • the compound according to the present invention can also be a solvate thereof. Hydrates and ethanol solvates are preferred solvates.
  • the compound according to the present invention can be synthesized by the following method.
  • Y is a group one (CO), -. N ( R 5) - Z - (Z is binding in here, group one (CH 2) ffl one CO - or the
  • A-B-(CO) k -L (V) (Where A, B, and k have the same meanings as defined in the general formula (I), and L is a halogen atom, alkylsulfonyloxy, etc.) Represents a silyl group or an arylsulphonyl group)
  • R 1 , R 2 , R 5 and X have the same meaning as defined in general formula (I), but R 1 and R 2 are When it contains a hydroxyl group or a hydroxyl group, the carboxyl group and the hydroxyl group may be protected, and Z is a bond.
  • a solvent that does not participate in the reaction in the presence or absence of a base in a solvent that does not participate in the reaction for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to:
  • the reaction is carried out at 300 ° C., preferably 120 ° C. to 80 ° C., for 0 h, and, if necessary, by removing the protecting groups. And can be done.
  • Compounds represented by the formula (V) can be prepared by known methods, for example, Chem. Pharara. Bui 1., 34 (9), 3747 (1986), Ak. Kemi. 32. Vol. 2: 7 (1970), JP-A-57-15087, JP-A-63-2992, and o.
  • Compounds of the formula (VI), wherein X is —CH , are, for example, compounds described in JP-A-52-65240 and JP-A-61-142. It can be manufactured according to the description in No. 15 8922.
  • the compound of the formula (VI), wherein X is N and Z is a base (CH) m— CO—, is a compound represented by the following scheme: It can be obtained by a synthesis method according to
  • R 1 , R 2 , R 5 and n have the same meaning as defined in general formula (I), but R 1 and R 2 are When it contains a hydroxyl group or a hydroxyl group, the carboxyl group and the hydroxyl group may be protected, and Ha1 represents a halogen atom.
  • Halogenation can be carried out by using a reagent such as, for example, chlorinated chloride / lined pentachloride.
  • the reaction may be carried out in a solvent that does not participate in the reaction (eg, chloroform, dichloromethane) at a temperature of 30 ° C to 100 ° C, Perform at 10 ° C to 30 ° C.
  • the reduction reaction can be carried out using a trialkyls halide (for example, triplicates) or catalytic reduction (for example, by using a catalyst as paradigm).
  • a solvent that does not participate in the reaction for example, benzene, toluene or methanol
  • R 1 , R 2 , R 5 , X and n represent the same meaning as defined in the general formula (I), and R 6 represents a hydroxyl group.
  • the compound of the above formula ( ⁇ ) is, for example,
  • H- Can be produced by reducing the compound represented by the formula with an appropriate reducing agent (for example, catalytic reduction).
  • Y is a group one (CO) - N (R 5 ) - Z - ( in here, R J is a lower ⁇ Shi Le group)
  • the compounds of this is the formula: A — B — a conjugate represented by CHO and a compound represented by the formula (VI) (wherein R 3 represents a hydrogen atom) or the above formula () (where, represents a hydrogen atom) ) and of the reduction compound, if example a reducing agent (e.g., N a CNBH 3 HP d - presence of c etc.), by reacting the compound of general formula (I) (and however, R represents a hydrogen atom ), And this is asinolelated with a suitable acylating agent (for example, anhydrous anhydride, acetyl chloride, benzoyl chloride). What you get from what you get
  • RRX and k are defined by the general formula (I).
  • L represents a halogen atom, an alkyl group, or an arylsulfonyloxy group.
  • the compound is converted to a base (for example, trimethylamine, N-methylmorpholin, pyridin, N, N-dimethylaminopropyl).
  • a base for example, trimethylamine, N-methylmorpholin, pyridin, N, N-dimethylaminopropyl.
  • a solvent that does not participate in the reaction in the presence or absence of benzene) for 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours, and 130 to 1 hour.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 100 ° C., preferably at a temperature of 110 to 50 ° C., and if necessary, the protective group can be removed to obtain the compound.
  • the compound (Cor) can be synthesized according to the following scheme.
  • the compounds of this the general formula (I) I arsenide compound in by Oh Tsu Y is a group of - (CO) k - N ( R 3) - (CH 2) m - C 0 - a a Oh Ru compound, this And cyclization by dehydration condensation within the group Y.
  • an acid at a reaction temperature of 1000 ° C. for 1 minute to 6 hours.
  • g ⁇ and.
  • usable acids include sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, and sulfuric acid is particularly preferred.
  • This compound can be synthesized according to the following scheme.
  • the above reaction is carried out in the presence or absence of a base (eg, n-butyllithium, lithium, diisopropyl amide) and a solvent that does not participate in the reaction.
  • a base eg, n-butyllithium, lithium, diisopropyl amide
  • the reaction is carried out at 10 minutes to 12 hours, preferably 30 to 6 hours, at 100 to 50 ° C, preferably — 80 to 30 ° C. However, it can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • the production of the compound of the formula (XI) can be carried out according to a known method, for example, as described in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, page 293.
  • the compound of formula (I) is a compound of the formula (I)
  • R and R 9 represent a hydrogen atom), and a compound represented by the following formula:
  • the reaction can be carried out at -20 to 80 ° C, and if necessary, the protective group can be removed to produce the compound.
  • the corresponding Y is a group represented by the formula (CO) k — N (R ")-Z-(where Z is a group represented by the formula (CH 0 ) m-CHR 6 (where R Q represents a hydroxyl group), and the hydroxyl group of the compound is converted to a suitable oxidizing agent (for example, manganese dioxide, pyridinium chromate chromate, It can be produced by oxidizing with a rigid dichromate.
  • a suitable oxidizing agent for example, manganese dioxide, pyridinium chromate chromate, It can be produced by oxidizing with a rigid dichromate.
  • the compound according to the present invention inhibits the binding of platelet membrane protein GP11b / 11la to fibrinogen, thereby inhibiting platelet aggregation. Inhibit. Therefore, the compound and the pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention include thrombotic diseases caused by platelet aggregation, particularly cerebral infarction, myocardial infarction, and stenosis. It is effective for the treatment and prevention of diseases such as heart disease and peripheral arterial occlusion.
  • compositions containing the compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be orally or non-orally (for example, intravenously or intravenously). It can be administered to humans and non-human animals by any of the following routes of administration: intramuscular, subcutaneous, rectal, or transdermal.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient is formed into an appropriate dosage form in accordance with the administration route, and specifically, mainly comprises intravenous injection and intramuscular injection. Injections, capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, lozenges, lozenges, rectum, oily suppositories, aqueous suppositories, etc. It can be prepared in any of the following formulation forms.
  • compositions are commonly used excipients, fillers, binders, binders, wetting agents, disintegrants, surface active agents, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, It can be manufactured by a conventional method using a solubilizer, a preservative, an irei flavor odorant, a soothing agent, a stabilizer, and the like.
  • non-toxic additives include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, and magnesium magnesium carbonate.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight in the whole composition. , Degree.
  • the dosage is determined as appropriate, taking into account the usage, age and sex of the patient, and the degree of symptoms.However, for the treatment of thrombotic diseases, the dose is usually about 0 per adult per day. Up to 100 mg, preferably l-200 mg, which can be administered once or several times daily.
  • Transformation 14-1 (amino methino ole) Cyclohexan carboxylic acid 10 g (63.6 mmol) in 100 ml of water Dissolve in 20 m1 of urea amide, add 9 ml of triethanolamine and 22.6 m1 of di-t-dicarbonate, and stir at room temperature for 4 hours. did. To the reaction mixture was added 300 ml of ethyl acetate, adjusted to be acidic with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The inorganic salts were separated, and the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with n-hexane to obtain 14.8 g (yield: 90%) of the title compound as colorless crystals.
  • N-t-methyl-transition 14 1 (N-t-l-l-l-l-l-l-l-l-l-n-l-l-l-l-l-l) 114 mg (yield: 20%) of sylate was obtained.
  • dimethinolene was obtained from 135 mg (0.5 mm 01) of the compound of b) and 210 mg of the compound of Example lb).
  • [[4 _ [[[trans 1-4-[(N-methyl 1-N-t-petit radical)] Amino-methyl] [Sil] Carbonisoleamino] acetyl] 10-phenylene-dioxy] diacetate 21 1 mg (yield 75%) was obtained.
  • Example 9 b According to the synthesis method of Example 9 b), the compound 480 mg of the compound a) was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was treated similarly and treated with the compound g'ci 3 80 mg were obtained.
  • the compound 15 O mg obtained in the above step a) was hydrolyzed with 1.3 N 1N sodium hydroxide in ethanol to obtain 121 mg of the target sd compound.
  • 1.3 N 1N sodium hydroxide in ethanol was hydrolyzed with 1.3 N 1N sodium hydroxide in ethanol to obtain 121 mg of the target sd compound.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 2, except that a methyl benzene tip was used instead of methyl iodide.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off.
  • the residue was purified by silica gel chromatography chromatograph (chlorofluorophore ⁇ fluorophore: metaholol: 50: 1). And 5— (t-butoxycarbonylmethyl) oxy2—hydroxymethylpyridine 8.16 g (85%) were obtained.
  • trimethylsilyl trifnorolelomethane snorrenate (0.65 ml), trimethylsilyl trifnorolelomethane snorrenate (0.4 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was added for 30 minutes. Stirred. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted by ether. The ether was distilled off, the residue was dissolved in THF (10 ml), and N-prosuccinimide (353 mg) was added under ice-cooling to give 30 mg. Stirred for minutes. After dilution with ether, the mixture was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound was synthesized from m-acetylaminophenol.
  • the compound was synthesized from 2 ', 4' one-sided-mouthed xiacetofphenon.
  • Residue is silica gel chromatographic
  • the product was purified by filtration and purified from ethyl acetate: n-hexane (1: 1) leaching part, to give t-butyl [[4-1 [[[(5-t- Butyloxybonyl-1,4,5,6,7—Tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-1 2—Pinole) Power Bonbon [Amino] Acetyl] -10-phenylene-dioxy] diacetate (3.56 g, 50.9%) was obtained.
  • the compounds were synthesized from the compounds of Reference Examples 1 and 20.
  • the compound was synthesized from 3- (1-t-butoxy-boninole-biperidine-1'-41-yl) propionic acid and the compound of Reference Example 12.
  • the compound was synthesized according to the method of Example 1 a).

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Description

明 細 書 血小板凝集阻害作用 を有す る 新規化合物 発明 の 分野
本発明 は 、 血小板 の 凝集を 阻害す る シ ク ロ へ キ セ ン お よ び含窒素複素環化合物誘導体、 並 び に、 こ れ ら の 少 な く と も 一種を有効成分 と し て 含有 し て な る 血栓性の 疾患 の 治療お よ び予防 に 有効 な 医薬組成物 に 関す る 。
背景技術
食生活の 変化、 高齢者人 口 の 増加 に と も な い、 循環器 系疾患が増加 し て お り 、 そ の 疾患の五割前後 は血栓が原 因で あ る と 見 ら れて い る 。
生体内 に お け る 血栓の 生成 に は血漿成分の血小板が大 き く 関与 し て い る 。 こ の た め血栓性疾患の 治療お よ び予 防 に は、 血小板機能を抑制 し 血小板の 凝集を 阻害す る 薬 剤、 例 え ば シ ク ロ ォ キ シ ゲ ナ ー ゼを抑制す る ァ ス ピ リ ン ア デニ ルサ イ ク ラ ー ゼを活性化す る チ ク 口 ビ ジ ン 等が臨 床の 場で使用 さ れて い る 。
近年、 血小板膜上の 糖蛋 白 の 解析が進み、 GP l i b/ l l l a と 呼ばれ る 膜糖蛋 白 が フ ィ プ リ ノ 一 ゲ ン の 受容体 と し て 機能 し て い る こ と が解明 さ れた。 従 っ て、 こ の GP H b/ 1 1 1 aに対す る 拮抗剤が新 し い作用 機作を持つ血小板凝集 阻害剤 と し て上記血栓性疾患の 治療お よ び予防 に 有効で あ る こ と 力く 期 待 さ れ る に 至 っ て い る （T r e n d s i n P h a r m a c o l o i c l S c i e n c e 、 1 3 巻、 4 1 3 ペ ー ジ 、 1 9 9 2 年） 。 本拮抗作用 を 有す る 化合物 と し て は 、 モ ノ ク ロ 一 ナ ル抗体 （ A n n. N e w Y o r k A c a d. S c i . , 6 1 4 巻、
1 9 3 ペ ー ジ 、 1 9 9 1 年） 、 ア ルギニ ン 一 グ リ シ ン 一' ァ ス パ ラ ギ ン 酸力、 ら な る ト リ ペ プ チ ド誘導体 （ J . e d. C h e m. , 3 5 巻、 2 0 4 0 ペ ー ジ 、 1 9 9 2 年） 、 ア ミ ジ ノ フ ヱ ニ ル誘導体 （ J . M e d. C h e ni. , 3 5 巻， 4 3 9 3 ぺ ー ジ， 1 9 9 2 年、 特開平 4 一 2 6 4 0 6 8 、 特開平 4 一 3 3 4 3 5 1 等） お よ び チ ロ シ ン 誘導体 （ j . M e d. C h e ni. , 3 5 巻， 4 6 4 0 ペ ー ジ， 1 9 9 2 年） 等が知 ら れて い る 。
—方で、 血栓性疾患の 治療剤 お よ び予防剤 と し て は、 出血な どの 副作用 がな く 、 作用選択性の 高 い薬剤 の 開発 が望 ま れて い る と い え る 。
発明 の概要
本発明者等 は、 今般 あ る 種の 化合物が G P l l b/ l l l a拮抗 作用 を有す る こ と を 見 い だ し た。
従 っ て本発明 は 、 血小板凝集阻害作用 を有す る 新規な 化合物の 提供を そ の 目 的 と し て い る 。
ま た 本発明 は、 上記作用 を有す る 新規な 化合物を 含有 し て な る 、 医薬組成物 の 提供を そ の 目 的 と し て い る 。
ま た本発明 は、 上記作用 を有す る 新規な 化合物を投与 す る こ と を 含ん で な る 、 血栓性疾患の 治療 ま た は予 防法 の 提供 を そ の 目 的 と し て い る 。
さ ら に 本発 明 は 、 血栓性疾患 の 治療 ま た は 予 防 に 用 い ら れ る 医薬組成物 の 製造 の た め の 上記作用 を 有す る 新規 な 化 合物 の 使用 の 提供 を そ の 目 的 と し て い る 。
本 発 明 に よ る 化 合物 は 、 下記一般式 （ I ) で表 さ れ る 化 合物並 び に 薬理学 的 に 許容 さ れ る そ れ ら の 塩 お よ び 溶 媒和 物、 で あ る 。
Figure imgf000005_0001
[上記式 中、
R 1 は基 一 W — ( C H 2 ) , - C 0 0 R 3 で、 Wは 一 0 — ま た は 結 合 を 表 し 、 R 3 は 水素原子、 低級 ァ ル キ ル基、 C f — 7 シ ク ロ ア ル キ ル基、 ま た は 、 生理的 条件下 で 除去 さ れ得 る エ ス テ ル残基 を 表 し 、 i は 1 〜 4 の 整数 を 表す ） を 表 し 、
R 2 は 水素原子、 ま た は 、 基 — W— ( C H 9 )
C 0 0 R 3 ( こ こ で 、 W、 R 3 お よ び i は 前記 と 同 じ 意 味 を 表す ） ま た は'
- O R 4 ( こ こ で 、 . R 4 は 水素原子、 低級 ア ル キ ル基、 モ ノ 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ カ ル ボ ニ ル基、 ま た は 、 フ エ 二 ル 低級 ア ル キ ル基 を 表す ） を 表 し 、
X は C H ま た は N を 表 し 、
Y は ( i： 基 - （ C O ) k - N ( R 5 ) - Z - (上記基 中、
k は 0 ま た は 1 を表 し 、
R 5 は水素原子、 低級 ア ル キ ル基 （ こ の 低級 ア ル キ ル 基の 1 以上の 水素原子 は、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ' ノ 基、 カ ル ボ キ シ ル基、 低級 ア ル コ キ シ基、 低級 ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 ま た は 低級 ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル基で置換 さ れ て い て も 良 い） 、 フ ヱ ニ ル低級 ア ル キ ル基 （ こ こ で 、 フ ユ ニ ル基部分の 1 以上の 水素原子 は、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 カ ル ボキ シ ル基、 低級 ア ル コ キ シ基 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基、 低級 ア ル コ キ シ カ ル ボ二 ル基 ま た は ハ ロ 低級 ア ルキ ル基で置換 さ れて い て も 良 い） 、 ま た は、 ァ シ ル基を表 し 、
Z は結合、 も し く は 、 基 一 （ C H 2 ) m 一 C O — 、 ま た は基 一 （ C H り ） ^ - C H R " - ( こ こ で、 m は 1 〜 3 の 整数を表 し 、 R 6 は水素原子 ま た は水酸基を表す） を表す） を表すか、
(i i)基
- C O - ( C H 2 ) m - N つ - （ C O ) - ( こ こ で、 k 、 m お よ び R 5 は前記 と 同 じ 意味を表す） を表すか、 ま た は
( i i i ) 基 一 （ C O ) 一 H e t ( こ こ で、 H e t は 窒 素原子を 1 〜 4 個含ん で な る 5 ま た は 6 員 の複素環残基 を表 し 、 こ の 複素環 は 窒素原子を 1 ま た は 2 個含む場合 に さ ら に 1 個 の 酸素原子 ま た は 硫黄原子を 含ん で い て も よ く 、 k は 0 ま た は 1 の 整数 を 表す） を表 し 、
A は、
(ί) 下記の基 （Π) ：
Figure imgf000007_0001
(上記基中、
D は 一 （ C H 。 ） s — （ こ こ で 、 s は 1 〜 4 の 整数を 表す） ま た は基 — C ( = N H ) 一 を表 し 、
R 7 お よ び R 8 は、 独立 し て、 水素原子、 低級 ア ルキ ル基、 ァ シ ル基、 置換 さ れて い て も よ い芳香族ァ シ ル基 ま た は、 ア ミ ジ ノ 基を表す）
を表す か、
( i i )下記の基 （ m ) ：
Figure imgf000007_0002
(上記基中、
R 9 は水素原子、 低級 ア ル キ ル基 （ こ の 低級ア ル キ ル 基の 1 以上の 水素原子 は、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 ま た は、 低級 ア ルキ ル ァ ミ ノ 基で置換 さ れて い て も よ い） ま た は ア ミ ジ ノ 基を 表す） を表す か、 ま た は、
( i i i ) 下記の 基 （ IV )
Figure imgf000008_0001
(上記基中、
R 9 は前記 と 同 じ 意味を表 し 、
E 、 F 、 G お よ び H は、 独立 し て、 一 C R 10 _
- C R 10 R 11 - . - N =、 - N R " -、 ー 0 -、 - S - - ( C O ) — ま た は結合 （ こ こ で 、 R 1 0お よ び R 1 1は 同 一ま た は異な っ て い て も よ く 、 水素原子 ま た は低級 ア ル キ ル基 ま た は フ ニ ニ ル低級 ア ルキ ル基 を表す） を表 し 、 P お よ び q は独立 し て 1 〜 3 の 整数を表すが、 但 し P + q は 3 〜 5 の 範囲 に あ る ） を表 し 、
B は、 結合、 じ 丄— 6 ァ ノレ キ レ ン基 ま た は C n g ァ ル ケ 二 レ ン 基を表す。 ]
発 明 の 具体 的 説 明
一般式 （ I ) の 化 合物
本 明 細書 に お い て 、 基 ま た は 基 の 一部 と し て の 「低級 ア ル キ ル」 と い う 語 は 、 直鎖 あ る い は 分枝鎖 の 炭素数 1 〜 6 、 好 ま し く は 1 〜 4 、 の ァ ノレ キ ル基 で あ る こ と を 意 味す る 。 ま た 、 「 ア ル キ レ ン 」 お よ び 「 ァ ル ケ 二 レ ン 」 と い う 語 は 、 直鎖 ま た は 分岐鎖 の ア ル カ ン 鎖 ま た は ア ル ケ ン 鎖 の 両鎖端 か ら 水素原子 を 一つ ずつ 除 い て 誘導 さ れ る 二価 の 基 を 意味す る 。 ま た ハ ロ ゲ ン 原子 と は 、 フ ッ 素 原子、 塩素原子、 臭素原子 ま た は ヨ ウ 素原子 を い う も の と す る 。 さ ら に 、 「 ノヽ ロ ア ル キ ノレ」 と い う 語 は 、 そ の 中 の 一以上 の 水素原子がハ ロ ゲ ン 原子 で 置換 さ れて い る ァ ル キ ル基 を 意味す る も の と す る 。
R 1 が表す基 一 W— ( C H 2 ) i 一 C O O R 3 に お い て 、 i は 好 ま し く は 1 ま た は 2 の 整数 を 表す 。 は 好 ま し く は 水素原子 ま た は 低級 ア ル キ ル （好 ま し く は c 1 - 6 ア ル キ ル基、 よ り 好 ま し く は C i _ 4 ア ル キ ル基 で あ り 、 具体的 に は メ チ ル、 ェ チ ル、 n -プ ロ ピ ル、 i s G -プ ロ ピ ノレ も し く は n -、 i s 0 -、 s e c -ま た は t -プ チ ル カく挙 げ ら れ る ） を 表す。 ま た 、 R 3 が表す生理学 的 条件下 で 除去 さ れ得 る エ ス テ ル残基 の 具体例 と し て は 、 ビ バ ロ イ ル ォ キ シ メ チ ル基、 1 一 （ シ ク ロ へ キ シ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル ォ キ シ ） ェ チ ル基、 （ 5 — メ チ ル ー 2 — ォ キ ソ 一 1 ， 3 — ジ ォ キ ソ ー ゾレ ー 4 — ィ ノレ ） メ チ ル基 な ど が挙 げ ら れ る R 2 の 好 ま し い 例 と し て は 水素原 子 お よ び基 W ( C H 2 ) i - C O O R 3 が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 R 2 が 表す基 一 W - ( C H 2 ) 1 - C O O R 3 の 好 ま し い 例 と し て は R 1 と 同 様 の も の が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 R 1 お よ び R 2 が基 — W 一 ( C H 2 ) i 一 C 0 0 R 3 を 表す 場 合 両者 は 同一 で め っ て も 異 な る も の 0"'め つ て も 良 い ο
ま た 、 R が表す基 一 0 R 4 に お い て、 R 4 が表す 低 級 ァ ノレ キ ノレ は 、 好 ま し く は ア ル キ ル基、 よ り 好 ま
C 1 - 6
し く は C い J ァ ゾレ キ ル基 で あ り 、 具体 的 に は メ チ ノレ 、 ェ チ ル 、 n -プ ロ ピ ル 、 i s 0 -プ 口 ピ ル も し く は n -、 i s 0 -、 s e c—ま た は t—ブ チ ル が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 こ の R 4 が表 す モ ノ 低級 ァ ル キ ル ァ ミ ノ 力 ノレ ボ ニ ル基 は 好 ま し く は モ ノ C i _ ア ル キ ル ァ ミ ノ 力 ル ボ 二 ル、 よ り 好 ま し く は モ ノ c 1 - 4 ア ル キ ル ァ ミ ノ 力 ル ボ 二 ル で あ る o た 、 こ の
R 4 が表す フ ヱ ニ ル低級 ァ ル キ ル基 の 好 ま し い 例 と し て は フ エ 二 ノレ C ル キ ル ル基） が
1 - 4 了 基 （例 え ば、 ベ ン ジ
挙 げ ら れ る 。
R 1 お よ び R 2 の 置換位 置 は 特 に 限定 さ れ な い が、 基 Y が結 合 し て い る位 置 に 対 し て 、 メ 夕 位 お よ び / ま た は パ ラ 位 に あ る の が好 ま ·し い
Y が表す基 一 （'C 0 ) k 一 N ( R 5 ) 一 Z — に お い て R 5 は 水素原子 、 低級 ア ル キ ル基、 フ ヱ ニ ル低級 ア ル キ ル基 ま た は ァ シ ル基 を 表す o R 5 は 好 ま し く は 水素原子 C 卜 6 ア ル キ ル基 （ よ り 好 ま し く は C ア ル キ ル基 で
4 あ り 、 よ り 具体 的 に は メ チ ノレ 、 ェ チ ル、 n -プ ロ ピ ノレ 、 i s 0 -プ ロ ピ ル も し く は n—、 i s 0—、 s e c—ま た は t -プ チ ル カく 挙 げ ら れ る ） 、 ベ ン ジ ノレ 、 2 — フ エ ニ ノレ エ チ ノレ 、 3 — フ ェ ニ ル プ ロ ピ ル 、 ま た は 、 低級 ア ル キ ル カ ル ボ ニ ル （好 ま し く は C ェ— ア ル キ ル カ ル ボ ニ ル 、 よ り 好 ま し く は C ！ _ 4 ア ル キ ル カ ル ボ 二 ノレ） な ら び に ベ ン ゾ ィ ル 、 a — ナ フ ト イ ル基、 β — 十 つ ト イ ル基 な ど芳香族 ァ シ ル基 を 表す 。
こ の 低級 ア ル キ ル の 一以上 の 水素原子 は 置 換 さ れ て い て も よ く 、 そ の 置換基 の 具体例 と し て は 水酸基、 ヽ ロ ゲ ン 原子 （好 ま し く は、 塩素原子、 臭素原子、 フ ッ 素原子） 、 ア ミ ノ 基、 カ ル ボ キ シ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基 （好 ま し く は 、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 η _プ ロ ボ キ シ 、 i s o -プ ロ ポ キ シ ） 、 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ （好 ま し く は 、 メ チ ル ァ ミ ノ 、 ェ チ リレ ア ミ ノ 、 プ ロ ピ ゾレ ア ミ ノ 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 、 ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） 、 低級 ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル （好 ま し く は 、 メ ト キ シ カ ゾレ ポ二 ノレ、 エ ト キ シ カ ル ボニ ル、 n -プ 口 ポ キ シ カ ル ボ ニ ル、 i s G -プ ロ ポ キ シ カ ル ボニ ル） な ど が挙 げ ら れ る 。
ま た 、 フ ユ ニ ル低級 ア ル キ ル基 の フ ユ ニ ル基部分 の 一 以上 の 水素原子 は 置換 さ れて い て も よ く 、 そ の 置 換基 の 具体例 と し て は 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基 、 カ ゾレ ボ キ シ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基 （好 ま し く は 、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 プ ロ ボ キ シ ） 、 低級 ァ ノレ キ ル ァ ミ ノ （好 ま し く は 、 メ チ ル ァ ミ ノ 、 ェ チ ノレ ア ミ ノ 、 プ ロ ピ ル ァ ミ ノ 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 、 ジ ェ チ ノレ ア ミ ノ ） 、 低級 ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル （好 ま し く は 、 メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 エ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 、 プ ロ ポ キ シ カ ノレ ポ ニ ル ） 、 ハ ロ 低級 ア ル キ ル （好 ま し く は 、 ト リ フ ゾレ オ ロ メ チ ノレ 、 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル） が挙 げ ら れ る 。
ま た 、 基 — （ C O ) k - N ( R 5 ) 一 Z — に お い て 、 k は 0 ま た は 1 を表すが、 k 力く 0 の 場合 一 （ C O ) k — は結合を意味す る 。 Z が表す基 — （ C H 2 ) m - C 0 - ま た は 基 一 （ C H 2 ) m — C H R 6 — に お い て m は 好 ま し く は 1 ま た は 2 を表す。 こ こ で、 k 力く 0 で あ る 場合、 Z は基 一 （ C H 2 ) m — C H R 6 — （ こ こ で 、 R 6 は水 素原子を表す） で あ る の が好 ま し い。
Y が表す基 一 C O — ( C H o ) m — N ( R 5 ) 一
( C O ) k 一 に お い て、 R " の 好 ま し い 例 と し て は、 上 記 し た も の が挙 げ ら れ る 。
Y が表す基 一 （ C O ) k — H e t — に お い て、 H e t は 窒素原子 1 〜 4 個、 好 ま し く は 1 ま た は 2 個、 含ん で な る 5 ま た は 6 員 の 複素環残基を表す。 こ の 複素環 は 窒 素原子を 1 ま た は 2 個含む場合 に さ ら に 1 個 の酸素原子 ま た は硫黄原子を含ん で い て も よ い。 こ の 複素環残基の の 好 ま し い 例 と し て は 、 ピ ロ 一 ノレ 、 イ ミ ダ ゾ 一 ル、 ビ ラ ゾ 一 ノレ 、 1 ， 2 , 3 — ト リ ァ ゾ ー ノレ 、 1 , 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ ー ル、 テ ト ラ ゾ ー ル、 ォ キ サ ゾ 一 ル 、 イ ソ ォ キ サ ゾ — ル 、 チ ア ゾ 一 ル 、 イ ソ チ ア ゾ 一 ノレ 、 1 , 2 , 4 — ォ キ サ ジ ァ ゾ 一 ノレ 、 1 ， 3 , 4 — ォ キ サ ジ ァ ゾ ー ル、 1 ， 2 3 — チ ア ジ ア ゾ 一 ル 、 1 ， 3 ， 4 — チ ア ジ ア ゾ 一 ル 、 1 2 , 4 — チ ア ジ ア ゾ 一 ル、 ピ リ ジ ン 、 ピ リ ダ ジ ン 、 ビ ラ ジ ン 、 ォ キ サ ジ ン 、 チ ア ジ ン な ど か ら 、 2 個 の 水素原子 が脱離 し て 形成 さ れ た 複素環残基 が挙 げ ら れ る 。 本発 明 の 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 好 ま し い 複素環残基 と し て は ォ キ サ ゾ ー ル 、 イ ソ ォ キ サ ゾ ー ル、 チ ア ゾ ー ル お よ び ィ ソ チ ア ゾ ー ル残基 が挙 げ ら れ る 。
こ れ ら の 基 Y の ベ ン ゼ ン 環 ま た は ピ リ ジ ン 環へ の 結 合 位置 な ら び に 基 B へ の 結合位 置 は 特 に 限定 さ れず、 ま た そ の 結合 は 炭素 一 炭素結合で あ つ て も 炭素 一 窒素結 合で あ っ て も 良 い 。 本発 明 の 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 基 Y は X に 対 し て オ ル ト 位 に 導入 さ れ る の が好 ま し い 。
さ ら に 、 A が表す基 （ Π ) に お い て 、 R ' お よ び R 8 が表す低級 ア ル キ ル基 の 好 ま し い 例 と し て は 、 メ チ ル 、 ェ チ ル、 プ ロ ピ ル 、 イ ソ プ ロ ピ ゾレ ま た は n —、 s —、 t — プ チ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 R 7 お よ び R 8 が 表す低級 ァ シ ル基 の 好 ま し い 例 と し て は 、 ホ ル ミ ゾレ 、 な ら び に 、 ァ セ チ ル 、 プ ロ ピ オ ニ ル お よ び プ チ リ ル基 な ど の 低級 ア ル キ ル カ ル ボニ ル基が挙 げ ら れ る 。 さ ら に 、 R 7 お よ び R 8 が表 す芳香族 ァ シ ル基 の 好 ま し い 例 と し て は 、 ベ ン ゾ ィ ノレ 、 0! — ナ フ ト イ ル基、 — ナ フ ト イ ル 基 な ど が挙 げ ら れ る 。 こ の 芳香族 ァ シ ル基 の 一以上 の 水 素原子 は 置換 さ れて い て も よ く 、 そ の 置換基 の 好 ま し い 例 と し て は 、 ア ミ ジ ノ 基、 ア ミ ノ 基、 塩素原子、 フ ッ 素 原子 ま た は 水酸基 な どが挙 げ ら れ、 特 に 好 ま し い例 と し て は、 上記置換基で 0 — 、 m — 、 p — 位の い ずれかの 位 置 が置換 さ れ た ベ ン ゾ ィ ル基が挙 げ ら れ る 。
ま た 、 基 （ Π ) 中 の D が表す — （ C H 2 ) s — に お い て、 s は好 ま し く は 1 〜 3 、 よ り 好 ま し く は 1 ま た は 2 の 整数を表す。
な お 、 基 （ Π ) に お い て、 シ ク ロ へ キ サ ン環への 基 D お よ び基 B の 結合の 仕方 に よ り 、 ト ラ ン ス型 と シ ス 型 の 立体配置を と り 得 る が、 い ずれ も 本発明 に包含 さ れ る 。 特 に ト ラ ン ス型が好 ま し い。
A が表す基 （ III ) お よ び基 （ IV ) に お い て、 R 9 は水 素原子、 低級 ア ルキ ル ま た は ア ミ ジ ノ 基 を表す。 こ の 低 級 ア ルキ ル基の一以上 の水素原子 は 置換 さ れて い て も よ く 、 そ の 置換基の 具体例 と し て は、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原 子 （好 ま し く は、 塩素原子、 臭素原子、 フ ッ 素原子） 、 ア ミ ノ 基 ま た は、 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 （好 ま し く は 、 メ チ ル ァ ミ ノ 、 ェ チ ノレ ア ミ ノ 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ ） が挙 げ ら れ る 。
基 （ m ) と 基 B と の 結合位置 は特 に 限定 さ れな い が、
R 9 N に対 し て 4 位で あ る の が好 ま し い。
基 （ IV ) に お い て、 p お よ び q は独立 し て 1 〜 3 の 整 数を表すが、 p + q は 3 〜 5 の 範囲 に あ り 、 好ま し く は p + q は 3 ま た は 4 で あ る 。
ま た 、 基 （ W ) の 好 ま し い 例 と し て は 、 p 力 2 を 表 し q 力く 2 ま た は 3 を 表 し 、 E ま た は H の 一方 力く 一 N R 1 0— — 0 — ま た は 一 S — で あ り 他方 が結 合 を 表 し 、 か つ F ま た は G が共 に 一 C R 1 Q = を 表す か ま た は F ま た は G の 一 方 力く — C R 1 11 = を 表 し 他方 が 一 N R 1 11—、 — 0 — ま た は 一 S — を 表す場 合が挙 げ ら れ る 。 ま た 、 具体 的 な 好 ま し い 例 と し て は 、 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ゾレ ま た は 一 3 — ィ ノレ、 4 ， 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 2 , 3 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ま た は 一 3 — ィ ノレ 、 1 — メ チ ル ー 4 , 5 , 6 ， 7 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ ピ ロ 口 [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル ま た は 一 3 — ィ ル、 1 ー メ チ ル ー 4 ， 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ロ 口 [ 2 ， 3 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ま た は 一 3 — イ ソレ、 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ロ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ま た は 一 3 一 ィ ル、 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ロ [ 2 , 3 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ま た は 一 3 — ィ ノレ、 5 ， 6 , 7 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 4 H — チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ノレ ま た は 3 — ィ ル、 5 ， 6 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 4 H — チ エ ノ [ 2 , 3 - d ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ル ま た は 一 3 — ィ ル な ど が挙 げ ら れ る 。
基 （ IV ) に お い て 、 R 1 Qお よ び R 1 1は 好 ま し く は 水素 原子、 C 丄— 4 ァ ノレ キ ノレ 、 ま た は 、 フ エ 二 ル C 丄— 4 ア ル キ ル基 （例 え ば 、 ベ ン ジ ル基） で あ る 。
基 B が表 す ア ル キ レ ン は 、 好 ま し く は C 1 - 4 ァ ル キ レ ン 、 よ り 好 ま し く は ァ ノレ キ レ ン で あ り 、 ま た 同 じ く 基 B が表す C 2— P ァ ソレ ケ ニ レ ン は 、 よ り 好 ま し く は — 4 ア ル ケ ニ レ ン で あ る 。
本 発 明 の 好 ま し い 化 合物群 と し て は 、
Y が基 一 （ C O ) k - N ( R " ) - Z - ( こ こ で k = 1 で あ る ） ま た は 基 一 （ C O ) k — H e t — で あ り 、 そ し て
A が基 （ Π ) で あ る 化合物群が挙 げ ら れ る 。 よ り 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 こ の 化 合物群 に お い て 、 さ ら に B 力く 結合で あ り 、 X が C H で あ る 化合物群が挙 げ ら れ る 。 さ ら に 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 こ の 化 合物群 に お い て 、 さ ら に Z が基 一 （ C H 2 ) m — C O — ま た は 基 一 （ C H り ） m - C H R ° - ( こ こ で R 6 は 水素原子 を 表す） で あ る も の が好 ま し い 。
本 発 明 の 別 の 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 好 ま し い 化合物 群 と し て
Y が基 一 （ C O ) k - N ( R " ) - Z - ( こ こ で k = 1 で あ る ） ま た は 基 一 （ C O ) k — H e t — で あ り 、
A が基 （ m ) で あ り 、 そ し て
B が結 合 ま た は C 1— 6 ア ル キ レ ン 基 で あ る 化 合物群力く 挙 げ ら れ る 。 こ の 化 合物群 に お い て 、 さ ら に Z が基
- ( C H 2 ) m — C 〇 一 ま た は 基 一 （ C H 0 ) m - C H R 6 - ( こ こ で R 6 は 水素原子 を 表す ） で あ り 、 力、 つ 、 B が結 合 ま た は C ェ _ 6 ア ル キ レ ン 基 で あ る 化 合物群 が好 ま し い 。
ま た 、 本発 明 の さ ら に 別 の 好 ま し い 態様 に よ れ ば、 好 ま し い 化 合物群 と し て
Y が基 一 （ C O ) k - N ( R ° 一 Z — ( こ こ で k = 1 で あ る ） 、 基 - N H C O — ま た は 基 一 （ C O ) k - H e t — で あ り 、
A が基 （ IV ) で あ り 、 そ し て
B が結合 ま た は C 〗 _ , ア ル キ レ ン 基 で あ る 化 合物群力く 挙 げ ら れ る 。 こ の 化 合物群 に お い て 、 さ ら に A が基 （ IV )
(但 し 、 E ま た は H の 一方が 一 N R 1 G— 、 一 0 — ま た は 一 S — で あ り 他方 が結合 を 表 し 、 かつ 、 F ま た は G 力く 一 C R 1 Q = を 表す） で あ る 化合物群 が好 ま し い 。 さ ら に p お よ び q の い ずれか が 1 で あ り 他方 力 2 で あ る も の 、 な ら び に p お よ び Q が と も に 2 で あ る も の が好 ま し い 。 ま た 、 F ま た は G の い ず れ か一方力く 一 C R 1 Q = ( こ こ で
R 1 Qは 水素原子 を 表す） で あ り 、 他方が — C R 1 Q = ( こ こ で R 1 Qは 水素原子以外 を 表す ） で あ る 化合物群 が よ り 好 ま し い も の と し て 挙 げ ら れ る 。 ま た 、 A が基 （ IV )
(但 し 、 E ま た は H の 一方 力く 一 N R 1 0 — 、 一 0 — ま た は 一 S — で あ り 他方 が結 合 を 表 し 、 か つ 、 F ま た は G 力く F ま た は G の 一方力く 一 C R 1 Q = を 表 し 他方力く 一 N R 1 ()— 、 — 0 — ま た は 一 S — を 表す） で あ る ィ匕 合物群 も ま た 好 ま し い も の と し て 挙 げ ら れ る 。 さ ら に ま た 、 Y 力く基 一 ( C O ) k — H e t — で あ る 化 合物群 も 好 ま し い も の と し て 挙 げ ら れ る 。
本発 明 に よ る ィヒ 合物 は そ の 塩 と す る こ と が で き る 。 こ の よ う な 塩 と し て は 薬理学上許容 さ れ る 非毒性塩 が挙 げ ら れ る 。 好 ま し い 例 と し て は 、 ナ ト リ ウ ム 塩、 カ リ ウ ム 塩、 マ グ ネ シ ウ ム 塩、 カ ル シ ウ ム 塩 な ど の 無機塩、 ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩、 塩酸塩、 硫酸塩、 シ ユ ウ 酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸塩、 ク ェ ン 酸塩 な ど の 酸付加塩、 グ ル タ ミ ン 酸塩、 ァ ス パ ラ ギ ン 酸塩 の よ う な ア ミ ノ 酸塩 な ど が挙 げ ら れ る 。 ·
本発 明 に よ る 化 合物 は 、 ま た 、 そ の 溶媒和物 と す る こ と が で き る 。 好 ま し い 溶媒和 物 と し て は 、 水和物、 エ タ ノ ー ル和物 が挙 げ ら れ る 。
一般式 （ I ) の 化合物 の 合成
本発 明 に よ る 化 合物 は 次 に 示 す方法 に よ り 合成す る こ と 力 で き る 。
( 1 ) Y が基 一 （ C O ) ,. - N ( R 5 ) — Z — （ こ こ で Z は 結 合、 基 一 （ C H 2 ) ffl 一 C O — ま た は
一 ( C H 2 ) ffl - C H R 0 一 (但 し 、 R 6 = 水素原子） を 表す が、 但 し R 5 は 低級 ァ シ ル基 を 表 わ さ な い ） で あ る 化 合物 の 場 合、
こ の 化 合物 は 、 次 の 式 （ V ) ：
A - B - ( C O ) k - L ( V ) ( こ こ で、 A、 B お よ び k は一般式 （ I ) で定義 し た も の と 同 じ 意味を表 し 、 L は ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ルォ キ シ基 ま た は ァ リ 一 ル ス ル ホ ニ ルォ キ シ基 を 表 す）
で表 わ さ れ る ィヒ合物 と 、 次 の 式 （ VI ) ：
Figure imgf000019_0001
( こ こ で 、 R 1 、 R 2 、 R 5 お よ び X は、 一般式 （ I ) で定義 し た も の と 同 じ 意味 を表すが、 R 1 お よ び R 2 が カ ル ボキ シ ル基 ま た は水酸基を 含む場合、 そ の カ ル ボキ シ ル基お よ び水酸基 は 保護 さ れて い て も よ く 、 Z は結合
- ( C H ) C 〇 一 ま た は 一 （ C H 2 ) m C H R 6 一 （但 し 、 R 6 = 水素原子） を表す。 ） で表わ さ れ る 化 合物 と を、 塩基の 存在下 ま た は非存在下、 反応 に 関与 し な い 溶媒中で、 3 0 分〜 4 8 時間、 好 ま し く は 1 〜 ： L 0 時間、 一 3 0 0 0 °C 、 好 ま し く は 一 2 0 〜 8 0 °C で 反応を行 い、 必要 に 応 じ て保護基 を 除去す る こ と に よ り 得 る こ と がで き る 。
前記式 （ V ) で表わ さ れ る 化合物 は公知の方法、 例 え ば C h e m . P h a r ra . B u i 1. , 34 (9) , 3747 ( 1986 )、 A〖 k . K e m i . 32巻， 2 : 7 ( 1970 ) 、 特開 昭 5 7 — 1 5 0 6 8 7 号、 特開 昭 6 3 — 2 9 9 2 号の 記載 に 準 じ て製造す る こ と が で き る o ま た 、 前記式 （ VI ) の ィヒ 台物で あ っ て X が — C H = で あ る 化合物 は、 例 え ば特開昭 5 2 — 6 5 2 4 0 号、 特開 昭 6 1 - 1 5 8 9 2 2 号の 記載 に 準 じ て製造す る こ と が で き る 。
ま た、 前記式 （ VI ) の ィヒ合物で あ っ て X が N で あ り か つ Z が基 一 （ C H り ） m — C O — で あ る 化 合物 は下記の ス キ ー ム に 従 っ た 合成法 に よ っ て得 る こ と がで き る 。
Figure imgf000021_0001
a. l)NaN3
2)還元
Ha l - (CH0) -CO R'
¾ or
N b. 題 2 R
Figure imgf000021_0002
( こ こ で、 R 1 、 R 2 、 R 5 お よ び n は一般式 （ I ) で 定義 し た も の と 同 じ 意味を表すが、 R 1 お よ び R 2 が 力 ル ポキ シ ル基 ま た は水酸基を含む場合、 そ の カ ル ボキ シ ル基お よ び水酸基 は保護 さ れて い て も よ く 、 H a 1 は ハ ロ ゲ ン 原子を表す。 ）
ま た、 前記式 （ VI ) の 化合物で あ っ て X が N で あ り か つ Z が基 一 （ C H 2 ) m - C H R 0 一 （但 し R 6 = 水素 原子） で あ る 化合物 は、 対応す る 一般式 （ I ) の 化合物 で あ っ て 、 Y 中 の Z 力く 、 ( C H 2 ) m — C H 〇 H — で 表 さ れ る 化 合物 の 水酸基 を ハ ロ ゲ ン ィヒ後、 還元す る こ と に よ り 合成 で き る 。 ハ ロ ゲ ン 化 は 、 例 え ば塩化 チ ォ ニ ル ゃ 五塩化 リ ン の 様 な 試薬 を 用 い る こ と に よ っ て 行 う こ と が て き る 。 反 応 は 反 応 に 関与 し な い 溶媒 （例 え ば ク ロ ロ ホ ル ム 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン ） 中 で 、 一 3 0 °C〜 1 0 0 °C好 ま し く は 一 1 0 °C〜 3 0 °Cで行 な う 。 還元反応 は ト リ ア ル キ ル ス ズ ハ イ ド ラ イ ド （例 え ば ト リ プ チ ル ス ズハ イ ド ラ ィ ド ） や 接触還元 （ 例 え ば触媒 と し て パ ラ ジ ウ ム 炭素 や 酸化 白 金 を 用 い ） に よ り 反 応 に 関与 し な い 溶媒 （例 え ば ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン あ る い は メ タ ノ ー ノレ） 中 で、 0 °C 〜 1 0 0 °C、 好 ま し く は 1 0 °C〜 5 0 °Cで行 う 。
( 2 ) Y が基 一 （ C O ) k - N ( R 5 ) - Z - ( こ こ で 、 Z は 基 一 （ C H 2 ) ffl - C H R 6 一 （但 し R 6 = 0 H ) を 表 す が、 但 し R 5 は 低級 ァ シ ル基 を 表 わ さ な い ） で あ る 化 合物 の 場 合、
こ の 化 合物 は 、
( a ) —般式 （ I ) の 化 合物 で あ っ て、 Y が基 - ( C O ) k — N ( R 5 ) - ( C H 9 ) ffl 一 C O - で 表 わ さ れ る 化 合物 （ こ こ で 、 R 1 Qの ァ ミ ノ 基、 な ら び に 、 R 1 お よ び R 2 が カ ル ボ キ シ ル基 ま た は 水酸基 を 含 む 場 合 そ の カ ル ボ キ シ ル基 お よ び水酸基 は 保護 さ れ て い て も よ い ） で あ る 化 合物 を 、 適 当 な 還元剤 （例 え ば、 水素化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム ） で ケ ト ン 基 を 還元 し 、 必要 に 応 じ て 保護基を 除去す る か、 ま た は
( b ) 前記式 （ V ) の 化合物 と 、 次の 式 （ W )
Figure imgf000023_0001
( こ こ で、 R 1 、 R 2 、 R 5 、 X お よ び n は一般式 （ I ) で定義 し た も の と 同 じ 意味 を表 し 、 ま た R 6 は水酸基を 表す）
で表わ さ れ る 化合物 と を、 前記 （ 1 ) の方法 と ほ ぼ同様 の 条件で反応 さ せ る こ と に よ っ て製造す る こ と がで き る 。
前記式 （ νπ ) の 化合物 は、 例 え ば
下記の式 ：
H-
Figure imgf000023_0002
で表わ さ れ る 化合物 と を 、 適当 な還元剤 （例 え ば接触還 元） で還元す る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る 。
― 2 ( 3 ) Y が基 一 （ C O ) - N ( R 5 ) - Z - ( こ こ で、 R J は 低級 ァ シ ル基を表わす） で あ る 化合物の 場合、 こ の 化合物 は、 式 ： A — B — C H O で表わ さ れ る ィ匕合 物 と 、 刖 記式 ( VI ) (但 し 、 R 3 は水素原子を表す） ま た は前記式 （ ) (但 し 、 は水素原子を表す） の 化 合物 と を 、 還元剤 （例 え ば、 N a C N B H 3 H P d — c な ど） の存在下、 反応 さ せ て一般式 （ I ) の 化合 物 （但 し 、 R は 水素原子を表す） を 得て、 こ れを適当 な ァ シ ル化剤 (例 え ば、 無水齚酸、 ァ セ チ ル ク ロ リ ド、 ベ ン ゾ イ ル ク o リ ド ) で ア シ ノレ化す る こ と に よ り 得 る こ と か'で さ る
( 4 ) Y が
基一 C 〇 一 ( C H ) m - N ( R 3 ) - （ C O ) に で あ る 化合物の ^0 口 、
こ の化合物 は、 下記式 （逦）
A 一 B — C 0 -
( C H 2 ) m N ( R 5 ) H ( )
( こ こ で、 R 5 お よ び m は一般式 （ I ) で定義 し た も の と 同 じ 意味を表す）
で表わ さ れ る 化合物 と 、 下記式 （ IX )
Figure imgf000024_0001
で R R X お よ び k は一般式 （ I ) で定 義 し た も の と 同 じ 意味 を 表 し 、 L は ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ル キ ル基 ま た は ァ リ ル ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 基 を 表す） で表 わ さ れ る 化 合物 と を 、 塩基 （例 え ば、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 、 N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N， N — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン ） の 存在 ま た は 非存在下、 反 応 に 関 与 し な い 溶媒 中 で、 3 0 分 〜 4 8 時 間 、 好 ま し く は 1 〜 2 4 時 間、 一 3 0 〜 1 0 0 °C、 好 ま し く は 一 1 0 〜 5 0 °Cで反応 を 行 い 、 必要 に 応 じ て 保護基 を 除去す る こ と に よ り 得 る こ と がで き る 。
前記 （珊） の 化合物 は 、 下記 の ス キ ー ム に 従 っ て 合成 す る こ と がで き る 。
CH3一 (CH2)m- l—Mg B
A-B-CHO
or CH3 -（CHり 2ノノ m m--11 -L i
酸化
A— B - CHOH - （CH2)m—厂 CHo
1) F3 C S02 S i (CH3) 3
A— B-CO- (CH2)ffl_fCH3
2) NB S or NC S a, 1) NaN3
A-B-CO- (CH Ha 1 2)還元
2Jm'
b. H2 NR5
A-B-CO- (CH2)m— N (R5 ) H ( 5 ) Y が基 一 （ C O ) k - H e t - ( こ こ で k = 0 で あ る ） で あ る 化合物の 場合、
こ の 化合物 は、 一般式 （ I ) の ィヒ 合物で あ っ て Y が 基 - （ C O ) k - N ( R 3 ) - （ C H 2 ) m - C 0 - で あ る 化合物を、 こ の基 Y 内 で脱水縮合 さ せ て環化 さ せ る こ と に よ り 得 る こ と がで き る 。 具体的 に は、 対応す る 一 般式 （ I ) の 化合物を、 酸存在下で、 0 1 0 0 °Cの 反 応温度で、 1 分〜 6 時間反応 さ せ る こ と に よ っ て g= ^ と がで き る 。 使用可能 な 酸 と し て は 、 硫酸、 塩酸、 臭化 水素酸 な どが挙 げ ら れ、 特 に 硫酸が好 ま し い 。
( 6 ) Y 力 一 （ C 〇 ） k — H e t — （ こ こ で k で あ る 化合物の 場合、
こ の化合物 は 、 下記 の ス キ ー ム に 従 っ て 合成す る こ と がで き る 。
Figure imgf000026_0001
( こ こ で 、 R 1 、 R 2 お よ び H e t は一般式 （ I ) で定 義 し た も の と 同 じ 意味 を表す）
上記反応 は、 塩基 （例 え ば、 n — ブ チ ル リ チ ウ ム 、 リ チ ウ ム 、 ジ イ ソ プ ロ ビル ア ミ ド） の 存在 ま た は非存在下 反応 に 関与 し な い 溶媒 中 で、 1 0 分〜 1 2 時間、 好 ま し く は 3 0 〜 6 時間、 一 1 0 0 〜 5 0 °C、 好 ま し く は — 8 0 〜 3 0 °C で反応を行 い、 必要 に 応 じ て保護基 を 除 去す る こ と に よ り 得 る こ と がで き る 。
前記式 （ X I ) の 化合物の 製造 は 、 公知の方法、 例 え は 、 C o m p r e h e n s i v e H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y 6 巻、 2 9 3 ペ ー ジ の 記載 に 従 っ て実施す る こ と がで き る 。
( 7 ) R R ま た は R 9 力く ア ミ ジ ノ 基 で あ る ィ匕 合 物 の 場 合、
の 化 合物 は 、 一般式 （ I ) の 化 合物 （ で 、 R
R お よ び R 9 は 水素原子 を 表 す ） の 化 合物 と 、 下記式
( X Π )
H3
Figure imgf000028_0001
で表 わ さ れ る 化 合物 と を 、 塩基 の 存在下或 い は 非存在下 に 反応 に 関与 し な い 溶媒 中、 3 0 分 〜 4 8 時 間、 好 ま し く は 1 〜 1 0 時 間、 一 3 0 〜 ： L 0 0 °C、 好 ま し く は
- 2 0 〜 8 0 °Cで反応 を 行 い 、 必要 に 応 じ て 保護基 を 除 去す る こ と に よ り 製造す る こ と が で き る 。
( 8 ) Y が基 一 （ C O ) k — N ( R 5 ) — Z — （ こ こ で 、 Z は 基 一 （ C H 0 ) m — C O — で あ る ） で あ る 化 合 物 の 場 合
こ の ィヒ 合物 は 、 対応す る Y が基 一 （ C O ) k — N ( R " ) - Z - ( こ こ で 、 Z は 基 一 （ C H 0 ) m - C H R 6 (但 し 、 R Q は 水酸基 を 表す ） を 表す） で あ る 化 合物 の 水酸基 を 適 当 な 酸化剤 （例 え ば、 二酸化 マ ン ガ ン 、 ピ リ ジ ニ ゥ ム ク ロ 口 ク ロ メ ー ト 、 ピ リ ジ ニ ゥ ム ジ ク ロ メ ー ト ） で酸化 す る こ と に よ つ て製造す る こ と 力く 出 来 る 。 な お、 以上の 製造法 に お い て 、 合成順序 は 、 反応 に 関 与 し な い官能基 に お い て副反応が生 じ な い よ う 決定 さ れ ま た、 好 ま し く な い反応が進行 し な い よ う 官能基 は適 当 な 保護基で保護 さ れて い て も よ い こ と は、 当 業者 に 明 ら か な 事項で あ ろ う 。
化合物の 用 途 Z医薬組成物
本発明 に よ る 化合物 は、 血小板膜蛋 白 で あ る G P 1 1 b / 1 1 l aと 、 フ イ ブ リ ノ 一 ゲ ン と の 結合を 阻害す る こ と に よ つ て血小板の 凝集 を 阻害す る 。 従 っ て、 本発明 に よ る 化合 物お よ びそ の 薬理学上許容 さ れ る 塩 は 、 血小板の 凝集 に よ り 起 こ る 血栓性の疾患、 特 に 脳梗塞症、 心筋梗塞症、 狭心症、 末梢性動脈閉塞症 な ど の 疾患、 の治療お よ び予 防 に 有効で あ る 。
本発明 に よ る 化合物お よ びそ の 薬理学上許容 さ れ る 塩 を有効成分 と し て含有 し て な る 医薬組成物 は、 経 口 ま た は非経 口 （例 え ば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） の い ずれかの 投与経路で、 ヒ ト お よ び ヒ ト 以 外の 動物 に 投与す る こ と がで き る 。
従 っ て、 本発明 に よ る 化合物を有効成分 と し て な る 医 薬組成物 は、 投与経路 に応 じ て適当 な剤形 と さ れ、 具体 的 に は主 と し て静注、 筋注な ど の 注射剤、 カ プセ ル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 ト ロ ー チ錠等の経 口剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤、 水性座剤等の い ずれか の製剤形態 に調製す る こ と がで き る 。
- 2 1 - こ れ ら の 各種製剤 は通常用 い ら れて い る 賦形剤、 増量 剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤 、 表 ffl活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤ヽ irei 味 臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等を 用 い て常法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。 使用 可能な 無毒性の上記添加剤 と し て は、 例 え ば乳糖、 果糖、 ブ ド ゥ 糖、 澱粉、 ゼ ラ チ ン 、 炭 酸マ グ ネ シ ウ ム 、 合成 ケ ィ 酸マ グ ネ シ ゥ ム 、 夕 ル ク 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス ま た は そ の 塩、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ポ リ ェ チ レ ン グ リ 3 — ル、 シ ロ ッ プ ワ セ リ ン 、 グ リ セ リ ン 、 ェ 夕 ノ - ルゝ プ ロ ピ レ ン グ リ コ — ノレ、 ク ェ ン酸、 塩化ナ 卜 リ ウ ム 、 亜硫酸 ソ — ダ、 リ ン 酸ナ ト リ ゥ ム 等が挙 げ ら れ る
医薬組成物中 の 本発明 に よ る 化合物の 含有量 は そ の 剤 形 に 応 じ て異な る が、 通常全組成物中 1 〜 7 0 重量％、 好 ま し く は 5 〜 5 0 重量 %、 程度で あ る 。
投与量 は、 用 法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等 を 考慮 し て適宜決定 さ れ る が、 血栓性疾病の 治療の た め に は、 通常成人 1 日 1 人 当 た り 約 0 〜 1 0 0 0 m g 、 好 ま し く は l 〜 2 0 0 m g 、 の投与量で あ り 、 こ れを一 日 1 回 ま た は数回 に 分 け て投与す る こ と がで き る
実 施 例
本発明 を以下の 実施例 に よ っ て詳細 に説明す る が、 本 発明 は こ れ ら に 限定 さ れ る も の で は な い 。 実施例 1
[ [ 4 一 [ r [ ト ラ ン ス 一 4 — ( ア ミ ノ メ チ ル ） シ ク 口 へ キ シ ル Ί カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ヒ リ フ ル ォ ロ 酢酸 _塩
( a ) ト ラ ン ス 一 4 — ( t — ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ア ミ ノ メ チ ゾレ ） シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ン
ト ラ ン ス 一 4 一 （ ア ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ ン 酸 1 0 g ( 6 3 . 6 m m o l ) を 、 水 1 0 0 m l ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド 2 0 m 1 に 溶解 し 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン 9 m l 、 ジ 一 t 一 プ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー ト 2 2 . 6 m 1 を加え室温で 4 時間撹拌 し た。 反応液.に齚酸ェ チ ル 3 0 0 m 1 を加 え、 1 N塩酸で酸性 に 調整 し 、 有機層 を 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機塩を饞別 し 、 溶 液を減圧下で濃縮 し た。 得 ら れた 固体 を n — へ キ サ ン で 洗浄 し て、 無色結晶 と し て標記化合物 1 4 . 8 g (収率 9 0 % ) を得た。
½ - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 0 . 9 5 〜 ； L . 0 2 ( m， 2 H ) 、 1 . 3 7 〜 ： L . 4 4 ( m， 1 2 H ) 、 1 . 8 2 ( d ， 2 H ) 、 2 . 0 4 ( d , 2 H ) ,
2 . 2 2 〜 2 . 3 0 ( m , 1 H ) 、 2 . 9 8 ( d ，
2 H ) o
( b ) ジ メ チ ゾレ [ [ 4 — ( ア ミ ノ ア セ チ ル ） 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト · ト リ フ ル ォ ロ 酢 酸塩 b — 1 ) α — ァ ミ ノ 一 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト フ エ ノ ン 3 . 0 g ( 1 8 m m o l ) を ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 3 0 m 1 に 溶解 し 、 ジ 一 t — プ チ ル ジ カ ル ボ ネ ー ト 4 . 3 m 1 お よ び触媒量の 4 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ピ リ ジ ン を加 え 、 室温で 3 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 油状物質を酢酸ェ チ ル に 溶解 し 、 こ の 溶液 を重曹水次 い で水で洗浄 し た後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機塩 を濾別 し 、 溶液を減圧下で濃縮 し た 得 ら れ た 固体 を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し て、 橙色固体 と し て な 一 （ t — プ チ ルォ キ シ カ ル ポ ニ ル ） ア ミ ノ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト フ エ ノ ン 1 . 3 g (収率 2 8 % ) を得 た。
^ - N M R C C D C l j ) <5 ： 1 . 4 7 ( s ， 9 H ) 4 . 5 4 ( d ， 2 H ) 、 6 . 9 0 ( d ， 1 H ) 、
7 . 4 1 ( s ， 1 H ) 、 7 . 4 5 ( d , 1 H ) Q
b — 2 ) 前記 b — 1 ) の 化合物 1 . O g ( 3 . 7 m m o l ) を ア セ ト ン に溶解 し 、 炭酸 カ リ ウ ム 1 . l g と 、 ブ ロ モ酢酸 メ チ ル 1 0 m l と を加 え、 室温で一晚撹 拌 し た。 反応液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 固体を酢酸 ェ チ ル 2 0 0 m 1 に 溶解 し 、 水洗 し た後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 無機塩を 濾別 し 、 溶液を減圧下で 濃縮 し た。 得 ら れ た 油状物質を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し て、 橙色油状物質 と し て ジ メ チ ル [ [ 4 — [ ( t 一 ブ チ ル ォ キ シ カ ノレ ポ ニ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ] - 0 - フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ
1 . 5 g (収率 1 0 0 % ) を 得 た
l H - N M R ( C D C 1 3 } 5 : 1 . 4 7 ( s 9 H )
3 . 8 0 ( s , 3 H ) 、 3 . 8 1 ( s , 3 H )
4 . 5 8 ( d ， 2 H ) 、 4 . 7 8 ( s , 2 H ) 、
4 . 8 l ( s , 2 H ) 、 6 . 8 6 ( d ， 1 H ) 、
7 . 5 1 ( s , 1 H ) 、 7 . 5 8 ( d , 2 H ) 。
b 一 3 ) 前記 b - 2 ) の 化 合物 1 . 5 g ( 3 . 7 m m o 1 ) を ジ ク ロ □ メ タ ン 1 5 m 1 に 溶解 し 、 ァ ニ ソ ー ル 4 m 1 と 、 卜 リ フ ルォ ロ 酢酸 5 . 6 m 1 と を加 え、 室温で 1 時間撹拌 し た 。 反応液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 固体を エ ー テ ル で洗浄 し て、 淡黄色粉末 と し て標記 化合物 1 . 2 g (収率 7 9 % ) を得 た。
! H - N M R ( C D 3 0 D ) 5 ： 3 . 7 8 ( s , 3 H )
3 . 7 9 ( s ， 2 H ) 、 4 . 5 2 ( s ， 2 H ) 、
4 . 8 5 ( s , 2 H ) 、 4 . 9 1 ( s , 2 H ) 、
7 . 0 7 ( d , 2 H ) 、 7 . 6 0 ( d , I H ) 、
7 . 7 0 ( d d , 1 H ) o
c ) 前記 （ a ) の 化合物 8 7 7 m g ( 3 . 4 1 m m 0 1 ) を ジ メ チ ル ホ ゾレ ム ァ ミ ド 6 . 8 m 1 、 ピ リ ジ ン 1 . 4 m 1 に 溶解 'し 、 炭酸 一 N , N ' — ジ サ ク シ ニ ミ ジ ノレ 8 7 4 m g と 、 触媒量 の 4 一 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン と を加え、 室温で 3 時間撹拌 し た後、 前記 （ b ) の化 合物 1 . 4 5 g 、 N ， N — ジ ソ プ ロ ピ ル ェ チ ル ァ ミ ン 0 . 5 9 m l を 力 Π え 、 さ ら に 室温 でー晚撹 拌 し た 。 反 応 液を 減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 固体 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し た 。 得 ら れ た 固体 を エ ー テ ル で洗浄 し て 、 淡黄色結晶 と し て ジ メ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 — ( t 一 プ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ア ミ ノ メ チ ル ） シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト l . l g (収率 5 9 % ) を 得 た 。
^ - N M R C C D C l g ) 5 : 0 . 9 0 〜 ： L . 1 0 ( m , 2 H ) 、 1 . 4 4 〜 ： L . 5 6 ( m , 1 2 Η ) 、 1 . 8 6 ( d , 2 Η ) 、 1 . 9 8 ( d ， 2 Η ) 、
2 . 1 4 〜 2 . 2 2 ( m， 1 Η ) 、 3 . 0 5 〜 3 . 1 0 ( m , 2 Η ) . 3 . 8 1 ( s ， 6 Η ) 、 4 . 7 6 ( d ， 2 Η ) 、 4 . 7 8 ( s , 2 Η ) 、 4 . 8 1 ( s , 2 Η )
6 . 5 5 ( t , 1 Η ) , 6 . 8 7 ( d , 1 Η ) 、
7 . 5 1 ( d , 1 Η ) , 7 . 6 1 ( d d , 1 Η ) 。
d ) 前記 c ) の 化合物 3 0 0 m g ( 0 . 5 5 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル 3 m l に 懸濁 し 、 I N水酸化 力 リ ウ ム 3 m l を加 え 、 氷冷下で 1 5 分間撹拌 し た。 メ タ ノ ー ル を減圧下で濃縮 し た後、 酢酸ェ チ ル お よ び水 を 加 え 1 N塩酸で酸性 に 調整 し た。 有機層 を硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 後、 無機塩 を 瀘別 し 溶液を 減圧下で濃縮 し た。 得 ら れ た 固体 を エ ー テ ル で洗浄 し て、 淡黄色粉末 と し て [ [ 4 一 C [ [ ト ラ ン ス 一 4 — ( t 一 ブ チ ル ォ キ シ 力 ノレ ボ ニ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — O — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢 酸 2 4 3 m g を 得 た。
^ - N M R C C D C l j ) o : 0 . 9 8 〜 ： L . 0 4 ( m , 2 H ) 、 1 . 4 4 〜 ： L . 5 4 ( m , 1 2 H ) 、
1 . 8 4 〜 1 . 9 8 ( m , 4 H ) 、 2 . 1 7 〜 2 . 2 0 ( m , 1 H ) 、 2 . 9 7 ( d ， 2 H ) 、 4 . 6 5 ( s ，
2 H ) 、 4 . 7 5 ( s ， 2 H ) 、 4 . 7 7 ( s , 2 H )
6 . 9 1 ( d , 1 H ) , 7 . 5 1 ( d , 1 H ) 、
7 . 6 1 ( d d , 1 H ) o
e ) 前記 d ) の 化合物 1 9 3 m g ( 0 . 3 7 m m o l ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン 2 m l に溶解 し 、 ト リ フ ル ォ ロ 齚酸 0 . 6 m l と 、 ァ ニ ソ 一 ノレ 0 . 4 m l と を加 え 室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れた 固体を エ ー テ ルで洗浄 し て、 黄色粉末 と し て標 記化合物 1 9 0 m g (収率 9 6 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) δ ： 1 . 0 9 〜 ： L . 2 0 ( m , 2 H ) ^ 1 . 4 9 〜 ： L . 7 0 ( m , 3 H ) 、 1 . 8 9 〜 2 . 0 5 ( m , 4 Η ) 、 2 . 3 0 〜 2 . 3 8 ( m , 1 H ) 2 . 7 9 ( d ， 2 H ) 、 4 . 6 3 ( s , 2 H ) 、 4 . 7 8 ( s , 2 H ) 、 4 . 8 3 ( s , 2 H ) 、
7 . 0 5 ( d , 1 H ) 7 . 5 8 ( d ， 1 H ) 、
7 . 7 0 ( d d , 1 H ) o
F D M S ( m / Z ) ： 4 2 3 ( M + + 1 ) 実施例 2
[ [ 4 - [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 — ( メ チ ル ア ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
a ) 実施例 1 ( a ) の 化合物 5 1 6 m g ( 2
m m 0 1 ) を ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド 1 0 m 1 に 溶解 し 、 ヨ ウ 化 メ チ ノレ l m l と 、 酸 化 銀 1 . 8 5 g と を 加 え 、 4 5 °Cで 7 時間撹拌 し た後、 さ ら に 室温で一晩撹拌 し た。 不溶物を 濾去 し た後、 ク ロ 口 ホ ル ム を加 え 、 水で 3 回洗 浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機塩を 濾別 し 、 溶液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れた 油状物質を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し て、 無色油状 物 質 と し て メ チ ル ト ラ ン ス 一 4 一 （ N — t 一 プチ ルォ キ シ カ ノレ ボ ニ ル 一 N — メ チ ノレ ） ァ ミ ノ メ チ ゾレ シ ク ロ へ キ サ ン 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 1 1 4 m g ( 収 率 2 0 % ) を 得 た 。
^ - N M R C C D C l g ) (5 : 0 . 9 5 〜 ； L . 0 3 ( m , 2 H ) . 1 . 4 0 〜 ： L . 5 0 ( m , 1 2 H ) .
1 . 7 5 ( d ， 2 H ) 、 2 . 0 1 ( d , 2 H ) 、
2 . 2 5 ( m , 1 H ) 、 2 . 8 5 ( s ， 2 H ) 、
3 . 0 6 ( s , 3 H ) , 3 . 6 7 ( s ， 3 H ) 。
b ) 前記 a ) の 化合物 3 5 2 m g ( 1 . 2 3
m m o l ) を メ タ ノ 一 ノレ 6 m l に 溶解 し 、 I N水酸化ナ ト リ ウ ム 6 m l を加え、 室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 溶 液を減圧下で濃縮 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム お よ び水 を加え、 1 N 塩酸で酸性 に調整 し 、 有機層 を 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 無機塩を濾別 し 、 溶液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 油状物質を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し て、 無色油状物質 と し て ト ラ ン ス — 4 一
( N — t — ブ チ ノレ オ キ シ カ ル ボ ニ ル 一 N — メ チ ル ） ァ ミ ノ メ チ ノレ シ ク ロ へ キ サ ン カ ル ボ ン 酸 3 0 O m g (収率 9 0 % ) を得 た。
^ - N M R C C D C l g ) δ 0 . 9 5 〜 1 . 0 3
( m , 2 H ) 、 1 . 4 0 〜 ： L . 4 8 ( m， 1 2 H ) 、 1 . 7 7 ( d , 2 H ) 、 2 . 0 4 ( d , 2 H ) 、
2 . 2 7 ( m , 1 H ) 、 2 . 8 5 ( s ， 2 H ) 、
3 . 0 6 ( b s , 3 H ) o
c ) 実施例 1 c ) の方法 に 従 っ て 、 前記 b ) の 化合 物 1 3 5 m g ( 0 . 5 m m 0 1 ) と 実施例 l b ) の 化合 物 2 1 0 m g か ら ジ メ チ ノレ [ [ 4 _ [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 — [ ( N — メ チ ノレ 一 N — t — プ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ） ア ミ ノ メ チ ノレ ] シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ソレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 2 1 1 m g (収率 7 5 % ) を 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 1 . 0 0 ( m， 2 H ) Λ 1 . 4 5 〜 1 . 5 2 ( m , 1 2 H ) 、 1 . 7 8 ( d , 2 H ) 、 l . 9 8 ( d , 2 H ) 、 2 . 1 9 ( m， 1 H ) 、
2 . 8 5 ( s ， 2 H ) 、 3 . 0 7 ( b s , 3 H ) 、
3 . 8 1 ( s ， 6 H ) 、 4 . 6 8 ( d ， 2 H ) 、 4 . 7 9 ( s ， 2 H ) 、 4 . 8 2 ( s ， 2 H ) 、
6 . 5 4 ( b s ， 1 H ) . 6 . 8 7 ( d ， 1 H ) 、 7 . 5 1 ( d ， 1 H ) 、 7 . 6 1 ( d d , 1 H ) o
d ) 実施例 1 d ) の 方法 に 従 つ て 、 前記 c ) の 化合 物 2 1 0 m g 、 0 . 3 7 m m o 1 ) 力、 ら [ [ 4 一
[ [ [ 卜 ラ ン ス 一 4 一 [ ( N - メ チ ノレ ー N — t — プ チ ル ォ キ シ 力 ル ボ 二 ル ） ァ ミ ノ メ チ ル ] シ ク ロ へ キ シ ノレ ] 力 ル ボ 二 ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 o 一 フ ユ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢 酸 1 2 3 m g (収率 6 2 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D C ） 1 . 0 2 ( m， 2 H ) 1 . 4 5 6 5 ( m， 1 2 H ) 、 1 . 7 8 ( m， 2 H ) 、 1 . 9 7 ( m， 2 H ) 、 2 . 2 2 ( m , 2 H ) 、
2 . 8 4 ( s ， 2 H ) 、 3 . 0 7 ( b s , 3 H ) .
4 . 6 5 ( s ， 2 H ) . 4 . 7 4 ( d , 2 H ) 、
4 . 7 7 ( d， 2 H ) 、 6 . 9 1 ( d , 1 H ) 、
7 . 5 2 ( d ， 1 H ) .、 7 . 6 3 ( d d , 1 H ) 。
e ) 実施例 1 e ) の 方法 に 従 つ て 、 前記 d ) の 化合 物 1 0 0 m g ( 0 . 2 m m 0 1 ) か ら 標記化合物 8 9 m g (収率 8 7 % ) を 得 た。
1 H - N M R ( C D 3. 0 D ) 5 ： 1 . 1 2 ( m , 2 H ) 1 . 5 0 〜 1 . 7' 0 ( m , 3 H ) 、 1 . 9 0 〜 2 . 0 0
( m， 4 H ) 、 2 . 3 3 ( m， 1 H ) 、 2 . 7 0 ( s ，
3 H ) 、 2 . 8 6 ( d ， 2 H ) 、 4 . 6 3 ( s , 2 H )
4 . 7 8 ( s ， 2 H ) 、 4 . 8 3 ( s , 2 H ) 、 7 . 0 3 ( d ， 1 H ) 、 7 . 5 8 ( d , 1 H ) 、
7 . 6 8 ( d d , 1 H ) 。
実施例 3
[ [ 4 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 （ グ ァ 二 ジ ノ メ チ ル ） シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ]—一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸
実施例 1 の 化合物 7 0 m g ( 0 . 1 3 m m o l ) を濃 ア ン モ ニ ァ 水 0 . 1 m l に 溶解 し 、 メ チ ル イ ソ チ ォ 尿素 硫酸塩 2 0 m g を加え、 室温で一晚撹拌 し た。 反応液 に メ タ ノ ー ル を加 え、 結晶 を濂過 し た後、 乾燥 し て標記化 合物 3 9 m g (収率 6 4 % ) を得た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) 5 : 1 . 0 5 〜 ： L . 2 0 ( m， 2 H ) 、 1 . 4 2 〜 1 . 6 5 ( m， 3 H ) 、 1 . 8 8 〜 2 . 0 0 ( m , 4 H ) 、 2 . 3 5 〜 2 . 4 2 ( m , 1 H ) ， 3 . 0 8 ( d， 2 H ) . 4 . 6 7 ( s , 2 H ) 4 . 7 1 ( s ， 2 H ) 、 4 , 7 3 ( s , 2 H ) 、
7 . 0 2 ( d , 1 H ) 、 7 . 4 5 ( s , 1 H ) 、
7 . 7 3 ( d , 1 H ) 。
F D M S ( m / z ) : 4 6 5 ( M + +
実施例 4.
2 4 ー ァ ノ メ—チ ル シ ク ロ へ キ シ ル ） 一一一 5_— _ ( 3
4 ー ジ カ ル ボ キ シ メ ト キ シ ） フ ヱ ニ ル ォ キ サ ゾ 一 ル 実施例 1 の 化 合物 1 5 0 m g ( 0 . 2 8 m m o 1 ) に 濃硫酸 0 . 3 m 1 を加え、 室温で 5 分間撹拌 し た。 反応 液 に 少量の 水 を加 え、 H P - 2 0 で精製 し た後凍結乾燥 し て、 無色粉末 と し て標記化 合物 3 3 m g (収率 2 9 % ) を 得た
F D M S ( m 4 0 5 ( M + + 1 ) 実施例 5
[ [ 4 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4
ル ） シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一
0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ニナ ト リ ウ ム 塩
a ) 実施例 1 c ) の 化合物 5 5 0 m g ( 1 m m o 1 ) ジ ク 口 α メ タ ン 5 . 5 m 1 に 溶解 ァし 、 ァ 二 ソ ー ル
m 1 と 、 ト リ フ ル ォ ロ 醉酸 2 m 1 と を加え、 室温 で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下で濃縮 し た後、 ァ
よ く 乾燥 し て ジ メ チ ル [ [ 4 - [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 （ ァ ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク 口 へ キ シ ソレ ] 力 ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト チ - 卜 U フ ゾレ オ 口 酢酸塩 ¾r定量的 に 得た。 得 ら れ た油状物 質 は、 精製せず に 次の 反応 に 用 い た。
b ) 前記 a ) の化合物 2 0 5 m g ( 0 . 3 6
m m 0 1 ) に ピ リ ジ ン 2 m 1 と 、 無水酢酸 1 m 1 と を加 え、 室温で一晚撹拌 し た。 反応液 に 酢酸ェ チ ゾレ を加 え、 水洗 し た 後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 無機塩 を 濾別 し 、 溶液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 油状物質を シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ て精製 し て 、 淡 黄色結 と し て ジ メ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ h ラ ン ス 一
4 一 ( ァ セ チ ル ァ ミ ノ メ チ ル ） シ ク D へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト 9 2 m g (収率 5 1 % ) を得 た
! H - N M R ( C D C ） c5 ： 1 . 0 0 〜 1 . 1 0
( m , 2 H ) 、 1 . 4 7 〜 1 . 5 5 ( m , 3 H ) 、
1 . 8 6 ( m , 2 Η ) 、 1 . 9 7 〜 2 . 0 3 ( m ,
5 Η ) 、 3 . 1 3 ( t , 2 H ) 、 3 . 8 1 ( s , 6 H ) 、 4 . 6 8 ( d， 2 H ) 、 4 . 7 9 ( s , 2 H )
4 . 8 1 ( s ， 2 H ) 、 5 . 5 1 ( b s ； 1 H ) 、
6 . 5 6 ( b s , 1 H ) 、 6 . 8 7 ( d , 1 H ) 、
7 . 5 1 ( d , 1 H ) . 7 . 6 2 ( d d， 1 H ) o
c ) 刖 目己 b ) の 化合物 9 2 m g ( 0 . 1 9 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル 2 m 1 に懸衝 さ せ、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム 1 m 1 を加え、 氷冷下〜室温で 1 時間撹拌 し た。 反応液 を減圧濃！!^ し 、 得 ら れ た残渣を H P - 2 0 で精製後、 凍 結乾燥 し て標記化合物 4 4 m g (収率 4 6 % ) を得た。
! H - N M R ( D 2 0 ) 5 : 1 . 0 0 〜 1 . 1 0 ( m , 2 H ) 3 8 〜 1 . 5 0 ( m , 3 H ) 、 1 . 8 0 〜 1 . 8 5 ( m , 2 H ) 、 1 . 9 0 〜 9 5 ( m , 2 H ) 、 2 . 0 0 ( s ， 3 H ) 、 2 . 3 0 〜 2 . 4 5 ( m， 1 H ) 、 3 . 0 6 ( d , 2 H ) 、 4 . 6 2 ( s ， 2 H ) 、 4 . 7 0 ( s , 2 H ) 、 6 . 9 7 ( d ， 1 H ) 7 . 4 1 s ， 1 H ) 、 7 . 7 0 ( d ， 1 H )
実施例 6
[ [ 4 一 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 — [ ( p ァ ジ ノ ベ ン ゾ ィ ノレ ） ア ミ ノ メ チ ル ] シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] _ o — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 ニ ナ ト リ ウ ム
a ) 実施例 5 a ) の 化合物 4 7 0 m g ( 0 . 8 3 m m 0 i ) を ジ メ チ ル ホ ノレ ム ァ ミ ド 5 m i に 溶解 し 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 0 . 2 3 m 1 と 、 4 一 シ ァ ノ ベ ン ゾ ィ ル ク α ラ イ ド 1 3 8 m g と を加 え、 室温で 1 時間撹拌 し た 反応液を減圧下で濃縮 し 、 if ら れ た残渣を ク ロ 口 ホ ル ム に 溶解 し 、 水洗 し た後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機 im ϋΰΑ別 し 、 溶液を減圧下で濃縮 し 、 得 ら れ た 固体を エ ー テ ルで洗浄 し て ジ メ チ ル [ [ 4 — [ [
[ 卜 ラ ン ス ー 4 ― [ ( P — シ ァ ノ ベ ン ゾ ィ ノレ ） ア ミ ノ メ チ ル ] シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ二 ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ]
— 0 — フ エ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 3 0 0 m g
(収率 6 2 % ) を得 た o
1 H 一 N M R ( C D C W ·· 1 . 0 5 〜 ： L . 1 5
( m , 2 H ) 1 . 5 0 〜 1 . 6 2 ( m , 3 H )
1 . 8 8 〜 2 0 5 ( m， 4 H ) 、 2 . 1 5 〜 2 . 2 2
( m , 1 Η ) 3 . 3 4 〜 3 . 3 7 ( m， 2 H ) 、
3 . 8 1 ( s 6 H ) 、 4 . 6 7 ( d , 2 Η ) 、
4 . 7 8 ( s 2 H ) 、 4 . 8 1 ( s ， 2 H ) 、 6 . 2 4 ( b s , 1 H ) ヽ 6 . 5 5 ( b s , 1 H ) 、
6 . 8 7 ( d , 1 H ) 、 7 . 5 1 ( s ， 1 H ) 、
7 . 6 0 ( d , 1 H ) 、 7 . 7 4 ( d ， 2 H ) 、
7 . 8 7 ( d , 2 H ) 。
b ) 前記 a ) の 化合物 3 5 O m g ( 0 . 6 m m o 1 ) を ピ リ ジ ン 1 5 m 1 、 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン 1 m 1 に 溶解 し 、 氷冷下で硫化水素 ガ ス を 3 0 分間吹 き 込ん だ後、 室温で ー晚撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム 液、 次 い で 1 M硫酸水素 力 リ ゥ ム 液で洗 浄 し た後、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 無機塩を 濾別 し 、 溶液 を 減圧下で濃 ¾ & .し 、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し て、 黄色泡状 物質 と し て ジ メ チ ル [ [ 4 一 C [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 C ( P ー チ ォ カ ル バ モ ィ ル ベ ン ゾ ィ ル） ア ミ ノ メ チ ノレ ] シ ク α へ キ シ ル ] 力 ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト 2 8 8 m g (収 率 7 8 % ) を 得 た
! H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 0 5 〜 ： L . 1 5 ( m , 2 H ) 、 1 . 4 8 〜 ： L . 7 0 ( m， 3 H ) 、
1 . 8 6 〜 2 . 0 1 ( m， 4 H ) . 2 . 1 8 〜 2 . 2 5 ( m， 1 H ) 、 3 . 3 4 ( t , 2 H ) 3 . 8 1 ( s ， 6 H ) 、 4 . 6 6 ( d , 2 H ) 、 4 . 7 9 ( s , 2 H ) . 6 . 5 4 ( m , 1 H ) 、 6 . 6 4 ( m， 1 H ) 、
6 . 8 7 ( d , 1 H ) 、 7 . 5 2 ( d ， 1 H ) 、 7 . 6 1 ( d d ， 1 H ) . 7 . 7 7 ( d , 2 H ) 、
7 . 9 0 ( d , 2 H ：) 。
c ) 前記 b ) の 化 合物 2 8 8 m g ( 0 . 4 7 m m o l ) を ア セ ト ン 1 5 m l に 溶解 し 、 ョ ウ イヒ メ チ ル 3 m 1 を 加 え 、 1 時 間還流 し た 。 反 応液を 減圧下 で 濃縮 し 、 得 ら れ た 残渣 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て 精製 し て 、 淡黄色結 晶 と し て ジ メ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ [ ト ラ ン ス — 4 — [ [ p 一 （ 1 — メ チ ノレ チ ォ ー 1 — ィ ミ ノ ） メ チ ノレ ] ベ ン ゾ ィ ル ] ア ミ ノ メ チ ル ] シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ゾレ ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 2 0 1 m g (収率 6 8
% ) を 得 た 。
^ - N M R ( C D C l g ) δ 0 9 〜 2 0 ( m， 2 H ) 、 1 . 5 0 〜 ： L . 6 0 ( m， 3 H ) , 1 . 9 2 〜 2 . 0 3 ( m， 4 H：) 、 2 . 4 5 ( s ,
3 H ) 、 3 . 3 5 ( t , 2 H ) 、 3 . 8 1 ( s , 6 H ) 4 . 6 7 ( d , 2 H ) , 4 . 7 9 ( s ， 2 H ) 、
4 8 2 ( s , 2 H ) . 6 . 3 5 ( m， 1 H ) ,
6 6 0 ( m， 1 H ) 、 6 . 8 7 ( d ， 1 H ) 、
7 5 1 ( s , 1 H ) . 7 . 6 1 ( d ， 1 H ) 、
7 8 2 ( m , 4 H ) 。
d ) 前記 c ) の 化 合物 1 5 0 m g ( 0 . 2 4 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル 3 m l に 溶解 し 、 酢酸 ア ン モ ニ ゥ ム 3 1 m g を 加 え 、 5 . 5 時 間還流 し た 。 析 出 し た 固 体 を濾取 し 、 ジ メ チ ル [ [ 4 — [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 [ ( p — ア ミ ジ ノ ベ ン ゾ ィ ノレ ） ア ミ ノ メ チ ル ] シ ク ロ へ キ シ ル ] 力 ノレ ボ ニ ゾレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — o — フ エ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト 4 4 m g (収率 3 1 % ) を 得た。
^ - M R C C D C l j ) 5 : 1 . 0 5 - 1 . 1 4
( m , 2 H ) 、 1 . 4 9 〜 ： L . 6 8 ( m , 3 H ) .
1 . 9 1 〜 2 . 0 1 ( m， 4 H ) 、 2 . 2 0 〜 2 . 3 8
( m， 1 H ) 、 3 . 3 2 ( d , 2 H ) 、 3 . 8 2 ( s ， 6 H ) 、 4 . 6 6 ( s , 2 H ) 、 4 . 7 9 ( s ， 2 H ) 、 4 . 8 2 ( s ， 2 H ) 、 6 . 8 7 ( d , 1 H ) 、
7 . 5 2 ( d ， 1 H ) 、 7 . 6 3 ( d d ， 2 H ) 、
7 . 7 5 ( d , 2 H ) . 7 . 9 1 ( d , 2 H ) 0
e ) 前記 d ) の化合物 4 0 m g ( 0 . 0 7 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ノレ 2 m l に 溶解 し 、 I N 水酸化ナ ト リ ウ ム 1 m l を加え、 氷冷下〜室温で 6 時間撹拌 し た。 反応液を 減圧下で濃縮 し 、 得 ら れた残渣を H P — 2 0 で精製 し た 後、 凍結乾燥 し て標記化合物 2 2 m g を得た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) 6 : 1 . 1 0 〜 1 . 2 0 ( m , 2 H ) 、 1 . 4 7 〜 ： L . 5 2 ( m， 2 H ) 、 1 . 6 9
( m， 1 H ) 、 1 . 9 2 〜 2 . 0 0 ( m , 4 H ) 、
2 . 4 0 ( m， 1 H ) 、 3 . 3 2 ( d ， 2 H ) 、
4 . 6 4 ( s ， 2 H ) 、 4 . 6 8 ( s , 2 H ) 、
4 . 7 2 ( s , 2 H ) 、 7 . 0 0 ( d , 1 H ) 、 7 . 4 3 ( s ， 1 H ) 、 7 . 7 2 ( d , 1 H ) 、
7 . 8 8 〜 7 . 9 4 ( m， 4 H ) 。
実施例 7
[ [ 4 一 [ [ 2 - [ ト ラ ン ス 一 4 — ( ア ミ ノ メ チ ル ） シ ク ロ へ キ シ ル "] カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ ] ェ チ ル ] 一 0 — フ ェ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
実施例 1 c ) 〜 e ) の 方法 に 従 っ て、 実施例 1 a ) の ィ匕合物 1 3 0 m g 、 ジ ェ チ ル [ [ 4 — ( 2 — ア ミ ノ エ チ ノレ ） 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 2 2 O m g か ら 無色結晶 と し て標記化合物を 合成 し た。
! H - N M R ( C D 3 O D ) δ ： 1 . 0 0'〜 1 . 0 8 ( m , 2 Η ) . 1 . 4 2 〜 ： L . 6 5 ( m , 3 H ) 、 1 . 8 0 〜 ： L . 8 8 ( m , 4 H ) 、 2 . 0 7 〜 2 . 1 5 ( m， 1 H ) 、 2 . 7 1 ( t , 2 H ) 、 2 . 7 7 ( d , 2 H ) 、 3 . 3 1 ( m， 2 H ) . 3 . 3 6 ( t , 2 H ) 4 . 6 8 ( s ， 2 H ) 、 4 . 7 1 ( s , 2 H ) 、
6 . 7 8 ( d d , 1 H ) 、 6 . 8 5 ( d , 1 H ) 、 6 . 9 0 ( d , l H ) 。
実施例 8
[ [ 4 - [ C [ ト ラ ン ス 一 4 — ( ア ミ ノ メ チ ノレ ） シ ク 口 へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル （ N — メ チ ル ） ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — o — フ エ 二 レ ン Ί ジ ォ キ シ ] ジ酢酸— · ト リ フ ル ォ α 酢酸塩 丄 H 一 N M R ( C D 3 0 D ) (5 : 1 1 2 ( m， 3 H )
4 5 〜 1 . 7 0 ( m , 3 H ) 、 1 . 8 1 ( d ,
1 H ) 、 1 . 9 6 ( t , 3 H ) . 2 . 7 2 ， 2 . 7 8 ( 2 d ， 2 H ) 、 2 . 9 4 , 3 . 1 6 ( 2 s , 3 H ) 、
4 . 7 7 , 4 . 7 9 ( 2 S , 2 H ) . 4 . 8 2 ，
5 . 0 1 ( 2 s ， 2 H ) , 4 . 8 3 , 4 . 8 4 ( 2 S , 2 H ) 、 7 . 0 2 , 7 . 0 4 ( t , l H ) s 7 . 5 6 , 7 . 6 0 ( 2 d , 1 H ) , 7 . 6 8 ， 7 . 7 2 ( 2 d d
1 H ) o
S I M S ( m 4 3 7 ( M十 + 1 )
施例 9
[ [ 4 - [ [ N [ 3 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ ） プ 口 ピ オ 二 ノレ Ί 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 醉酸 ， ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
a ) ジ - 一 プ チ ル ー [—[ 4 — [ [ N - _[ 3 — _( 一 t 一 プ チ ル ォ—キ シ カ ル ボ 二 ル ピ ぺ リ—ジ ン _一 _4 ー イ ル ） プ ロ ピ ォ_二 ル 1 一 N — メ チ ゾレ ア ミ ノ Ί ァ セ チ_ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト
3 — ( 1 — t — プ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ゾレ ） プ ロ ピ オ ン 酸 2 5 7 m g 、 ジ 一 t — ブ チ ル [ [ 4 一 [ ( N — メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ル ] — 0 — フ ユ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 塩 酸 塩 4 4 6 m g と 、 N — メ チ ゾレ モ ル ホ リ ン 1 0 1 m g と 、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル ー 1 — ィ ゾレ オ キ シ ト リ ス （ ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ） ホ ス ホ ニ ゥ ム へ キ サ フ ル ォ ロ ホ ス フ ェ イ ト （ B O P 試薬） 4 4 2 m g と 、 触媒量の 4 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン と を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 5 m 1 に 溶解 し 、 室温 に て 3 時 間撹拌 し た 。 反応液 に 酢酸ェ チ ル 1 0 0 m 1 を加 え、 水 で洗浄後、 減圧下で溶媒 を 留去 し 、 得 ら れ た残液を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し て、 n — へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 3 ： 1 溶 出部 よ り 標記化合物 2 8 5 m g を 得 た。
- N M R ( C D C 1 3 ) S : 1 . 0 4 〜 ： L . 1 5 ( 2 H , m ) 、 1 . 3 8 〜 ： L . 5 4 ( 2 8 H , m ) 、
1 . 5 4 〜 ： L . 7 5 ( 4 H， m ) 、 2 . 3 5 〜 2 . 4 8 ( 2 H， m ) 、 2 . 5 8 〜 2 . 7 5 ( 2 H , m ) 、
3 . 0 8 ( 3 Η , s ) 、 3 . 9 8 〜 4 . 2 9 ( 2 Η , m ) 、 4 . 6 2 ( 2 Η , s ) 、 4 . 6 6 ( 2 Η , s ) 、
4 . 7 7 ( 2 Η , s ) 、 6 . 8 2 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ ) 7 . 4 7 ( 1 Η , s ) 、 7 . 6 0 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
S I M S ( m / ζ ) : 6 4 9 ( Μ + + 1 ) 。
b ) 前記 a ) の 化合物 2 5 0 m g を ト リ フ ルォ ロ 酢 酸 2 m l に 溶解 し 、 室温 に て 3 時間撹拌 し た。 減圧下で 溶媒を留去 し た後エ ー テ ルを加え 、 析出す る 結晶 を ろ 取 し て、 標記化合物 1 6 8 m g を得 た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) δ ： 1 . 2 2 〜 ： L . 4 5 ( 2 Η m ) 、 1 . 4 8 〜 ： L . 6 8 ( 3 H , m ) 、 1 . 7 7 〜 2 . 0 2 ( 2 H， m ) 、 2 . 4 0 〜 2 . 6 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 8 5 〜 3 . 0 2 ( 2 H , m ) 、 2 . 9 6 、
3 . 1 3 ( 3 H ， s ) 、 3 . 2 9 〜 3 . 4 5 ( 2 H , m ) 、 4 . 8 2 〜 5 . 0 6 ( 6 H， m ) 、 7 . 0 2 へ 7 . 0 8 ( 1 H , m ) 、 7 . 4 5 〜 7 ， 4 8 ( 1 H , m ) 、 7 . 6 6 〜 7 . 7 5 ( 1 H , m )
S I M 5 ( m / z ) : 4 3 7 ( M + + l ) 。
実施例 1 0
[ [ 4 - [ [ N - [ 3 ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） プ ォ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 齚酸塩
a ) ジ 一 一 ブ チ ル [ [ 4 一 [ [ N — [ 3 — （ 1
— プ チ ル ォ キ シ カ ソレ ボ ニ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ） プ ロ ピ オ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] — 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ
刖 S 実施例 9 a ) の 合成方法 に 従 い 、 3 — ( 1 - t - プ チ ル ォ キ シ 力 ル ボ二 ル ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ノレ） プ ロ ピ オ ン 酸 4 2 3 m g と 、 ジ 一 t 一 ブ チ ル [ [ 4 一 （ ア ミ ノ ア セ チ ル） 一 0 — フ ェ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー h 6 5 0 m g と、 N - メ チ ル モ ノレ ホ リ ン 1 6 7 m g と 、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ一 ル ー 1 ー ィ ル ォ キ シ ト リ ス （ ジ メ チ ル ァ ミ ノ ) ホ ス ホ ニ ゥ ム へ キ サ フ ゾレ オ 口 ホ ス フ ェ イ ト
( B 0 P 試薬） 7 3 0 m g と 、 触媒量 の 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン と を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 1 0 m 1 に 溶解 し た 後、 同様 に 処理 し て、 n —へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ル =
2 ： 1 溶 出部 よ り 標記化合物 4 8 5 m g を 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 0 5 〜 1 . 1 8
( 2 H , m ) 4 5 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 8 ( 9 H s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) . 1 . 5 8 - 1 . 7 0 ( 5
H， m ) ヽ 2 . 3 0 〜 2 . 3 7 ( 2 H , m ) 、 2 . 6 2
〜 2 . 7 2 ( 2 H , m ) 、 4 ， 0 2 〜 4 . 1 7 ( 2 H， m ) 、 4 . 6 6 ( 2 H， s ) 、 4 . 6 9 ( 4 H , s ) 、
6 . 5 3 ( 1 H， b r s ) . 6 . 8 3 ( 1 Η , d , J
= 9 H z ) 、 7 . 4 8 ( 1 H， s ) 、 7 . 6 0 ( 1 H , d ， J = 9 H z )
F D M 5 ( m / z ) ： 6 3 4 ( M + ) 。
b ) 前記実施例 9 b ) の 合成方法 に従 い、 前記 a ) の 化合物 4 8 0 m g を ト リ フ ルォ ロ 酢酸 5 m 1 に 溶解 し た後、 同様 に 処理 し 標 g'ci化合物 3 8 0 m g を得た。
H 一 N M R ( D 0 ) δ : 1 . 3 2 〜 ； L . 4 4 ( 2 H m ) 1 . 5 3 〜 1 . 6 7 ( 3 H， m ) 、 1 . 8 8 〜 1 . 9 8 ( 2 H， m ) 、 2 . 3 4 〜 2 . 4 5 ( 2 H , m ) 2 . 9 0 〜 3 . 0 2 ( 2 H , m ) 、 3 . 3 4 〜
3 . 4 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 8 4 ( 2 H， s ) 、 4 • 8 8 ( 2 H , s ) 、
7 . 0 4 ( 1 H， d 9 H z ) 、 7 . 4 5 ( 1 H， s ) 、 7 . 6 6 ( 1 Η , d , J = 9 H z )
S I M 5 ( m / z ) ： 4 2 3 ( M + + 1 ) 実施例 1 1
ル F
ァ D b [ [ 4 — [ [： ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） ァ セ チ ル ァ ) Mミ
ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] —ジ 酢酸 ノ s
ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 実施例 9 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ ー t 一 プ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ ( 1 — t ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ二 ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） ァ セ チ ル ァ ノ ] ァ セ チ ノレ ー 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
H - N M R ( C D C l ) (5 : l . 2 5 ( 2 H m )
4 5 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、
1 5 0 ( 9 H s ) 、 1 . 7 0 ( 2 H m ) 、
2 0 0 ( 1 H m ) 、 2 . 2 5 ( 2 H m ) 、
2 7 2 ( 2 H m ) 、 4 . 0 9 ( 2 H b s )
4 6 6 ( 2 H s ) 、 4 . 6 9 ( 2 H s ) 、
4 7 0 ( 2 H s ) 、 6 . 5 6 ( 1 H b s )
6 8 3 ( 1 H d ) 、 7 . 4 7 ( 1 H d ) 、
7 5 9 ( 1 H d d )
( m / z.) 6 2 0 ( M + )
[ [ 4 - [ [· ( ピ ぺ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ ） ァ セ チ
) ] ァ セ 'チ ル ] 0 — フ 工 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
1 H — N M R ( D 2 0 ) 5 : 1 . 5 0 ( 2 H , m ) 、 . 9 5 〜 2 . 1 5 ( 3 H , m ) 、 2 . 3 9 ( 2 H , m ) 、 3 0 5 ( 2 H , m ) 、 3 . 4 5 ( 2 H d ) 4 . 7 0 ( 2 H， s ) 、 4 . 8 3 ( 2 H , s )
4 . 8 6 ( 2 H , s ) 、 7 . 0 6 ( 1 H , d )
7 . 4 8 ( 1 H， s ) 、 7 . 7 0 ( 1 H , d )
実施例 1 2
[ [ 4 C [ [ 4 ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル ） ブ チ リ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ソレ ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
実施例 9 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ 一 t 一 プ チ ノレ [ [ 4 — [ [ [ 4 — ( l — t 一 プ チ ノレ ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ソレ ピ ペ リ ジ ン _ 4 — ィ ル ） プ チ リ ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 _ フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト
H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 1 . 0 4 ( 2 H， m ) 、
, 2 8 ( 2 H , s ) 、 1 . 4 5 ( 9 H , s ) 、
. 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 2 H , s ) 、
. 6 0 〜 1 . 7 2 ( 5 H , m ) 、 2 . 3 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 6 7 ( 2 H m ) 、 4 . 0 7 ( 1 H , b s ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , s ) 4 . 6 9 ( 2 H , s ) 、
4 . 7 0 ( 2 H , s ) 6 . 5 4 ( 1 H , b s ) 、
6 . 8 3 ( 1 H , d ) 7 . 5 8 ( 1 H , d ) 、
7 . 6 0 ( 1 H， d )
F D M S ( m / z ) : 6 4 9 ( M† + l )
b ) [ [ 4 一 [ [ [ 4 一 —（ ピ ペ リ ージ ン 一 4 一 ィ ル ） プ チ リ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] フ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
H - N M 0 ) 6 : 1 . 2 5 〜 ： L . 4 0 ( 4 H
R 2
m ) 、 1 . 5 2 〜 1 . 6 8 ( 3 H , m ) 、 l . 9 3 ( 2 H ， d ) 、 2 . 3 8 ( 2 H ， m ) 、 2 . 9 6 ( 2 H , t ) 、 3 . 4 0 ( 2 Η , d ) 、 4 . 6 6 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 9 ( 2 Η , s ) 、
7 . 0 6 ( 1 H , d ) . 7 . 4 8 ( 1 Η , d ) 、
7 . 7 0 ( 1 H， d d )
施例 1 _3
[ [ 4 一 [ [ [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ハ イ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 醉 酸 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
施例 9 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ ー t 一 ブ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t — プ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ー 4 ， 5 , 6 ， 7 - テ ト ラ ハ イ ド ロ チ エ ノ 「 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 一 ィ ノレ ） カ ル ボ 二 ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ Ί 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト—
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 4 8 〜 ： L . 5 8
( 2 7 H , m ) 、 2 . 8 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 3
( 2 H , b r s ) 、 4 . 4 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 6 7
( 2 Η , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 Η 一 5 d ) ヽ 6 8 5 ( 1 H , d ) 、 7 . 0 8 ( 1 H ,
b r s ) 7 . 3 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 0 ( 1 H ， d ) ヽ 7 6 3 ( 1 H , q )
b ) [ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ノ、 ィ ド、 o チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ノレ ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 0 — フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 ト リ フ ルォ ロ 齚酸塩
1 H - N M R ( D M S 0 - d 0 ： 3 0 8 ( 2 H , m ) 、 3 . 3 7 〜 3 . 6 1 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 4 ( 2
H , s ) ヽ 4 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 7 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 Η , s ) 、 7 . 0 2 ( 1 Η , d ) 、 7 · 4 2 ( 1 Η , d ) . 7 . 6 0 ( 1 Η , s ) 、
7 . 7 0 ( 1 Η ， q ) 、 8 . 8 2 ( 1 Η , b r s ) .
9 ， 0 9 ( 1 Η , b r s )
実施例 1 4
[ [ 4 一 C [ ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢 酸 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
実施例 9 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ ー t — ブ チ ル [ [ 4 一 [ [ ( 1 一 t 一 プ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ビ ペ リ ジ ン _ 4 — ィ ル） カ ル ボニ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ. セ テ ー ト
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 4 8 ( 2 7 H , m ) 、 1 7 2 ( 2 H , m ) 、 1 . 8 7 ( 2 H , d ) ヽ 2 . 3 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 7 7 ( 2 H , m ) 、
4 . 1 8 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、
4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 9 ( 2 H , s ) 、
6 . 6 0 ( 1 H , b s ) 、 6 . 8 3 ( 1 H , d )
7 . 4 7 ( 1 H , d ) 、 7 . 5 8 ( 1 H , d d )
F D M S ( m / zz ) 6 0 6 ( M + )
b ) [ [ 4 [ [ ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ齚酸 · ト リ フ ルォ ロ 齚酸塩
1 H - N M R ( D 2 6 1 . 9 1 ( 2 H , m )
2 . 1 5 ( 2 H , m ) 、 2 8 0 ( 1 H , m )
3 1 4 ( 2 H , m ) 3 5 3 ( 2 H， m )
4 7 0 ( 2 H , s ) 4 8 6 ( 2 H， s )
4 9 0 ( 2 H , s ) 7 0 6 ( 1 H , d )
7 4 8 ( 1 H , s ) 7 6 9 ( 1 H , d )
F D M S ( m / z ) ： 3 9 5 ( M + + 1 )
実施例 1 5
[ [ 4 - [ 2 — [ 3 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ル） プ ロ ピ ォ 二 ル ] ア ミ ノ エ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
下記の工程 b ) を更 に行 っ た以外 は、 実施例 9 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ ェ チ ル [ [ 4 — [ 2 — [ 3 — （ 1 一 t ー ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ 二 ル ピ ぺ リ ジ ン 4 ィ ノレ ） プ ロ ピ オ ニ ル ] ア ミ ノ エ チ ノレ ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] —ジ ォ キ シ ] —ジ ア セ テ ー ト
H 一 N M R ( C D C 1 , ) δ ： 1 . 1 5 ( 2 H , m )
2 8 ( 6 H , m ) 、 1 . 4 5 ( 9 H， s ) 、
1 . 5 6 〜 1 7 0 ( 3 H , m ) 、 2 . 1 5 ( 2 H , m ) 2 6 0 〜 2 . 7 8 ( 4 H , m ) 、 3 . 4 6 ( 2 H， m ) 4 . 0 7 ( 2 H , b s ) 、 4 . 2 5 ( 4 H , m ) 4 . 6 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 1 ( 2 H , s ) 、 5 . 4 5 ( 1 H ， b s ) 、 6 . 7 4 〜 6 . 8 3 ( 3 H , m )
b ) [ [ 4 - [ 2 — [ 3 — （ 1 一 t — プ チ ル ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ノレ ） プ ロ ピ オ ニ ル ] ア ミ ノ エ チ ル ] 一 0 フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢 酸
1 H - N M R ( C D C 1 J ) δ : 1 . 0 5 ( 2 H , m ) . 1 . 4 4 ( 9 H， s ) .、 1 . 5 8 ( 3 H , m ) 、
2 ， 1 5 ( 2 H , m ) 、 2 . 6 0 〜 2 . 7 0 ( 4 H , m ) 、 3 . 4 2 ( 4 H， m ) 、 3 . 9 6 〜 4 . 3 0 ( 4 H , m ) 、 4 . 6- 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 6 8 〜 & . '8 0 ( 3 H , m )
上記工程 a ) で '得 た化合物 1 5 O m g を エ タ ノ ー ゾレ 中 1 N 水酸化ナ ト リ ウ ム 1 . 3 m 1 で加水分解 し て、 標 sd化合物 1 2 1 m g を 得 た。
c ) [ [ 4 一 [ 2 - [ 3 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ ） プ ロ ピ オ ニ ル _ ア ミ ノ エ チ ノレつ 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
^ - N M R C C D C l o ) ^ : ! . 2 5 〜 1 . 4 0 ( 3 H , m ) 、 1 . 4 9 ( 2 H , m ) 、 1 . 8 2 ( 2 H , m ) 、 2 . 1 7 ( 2 Η , m ) 、 2 . 7 4 ( 2 Η , m ) 、
2 . 8 8 ( 2 Η , m ) 、 3 . 4 2 ( 2 Η , m ) 、
4 . 6 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 7 2 ( 2 Η , s ) 、
6 . 8 3 〜 6 . 9 0 ( 3 Η , m )
実施例 1 6
[ [ 4 — [ 2 — [ ( 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ノヽ イ ド 口 チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボニ ル ] ア ミ ノ エ チ ル ] — 0 一 フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
実施例 1 5 と 同様 に し て標記化合物を 合成 し た。
a ) ジ ェ チ ル [ [ 4 一 [ 2 — [ ( 5 — t 一 プ チ ル ォ キ シ カ ノレ ボニ ル ー 4 , 5 . 6 , 7 — テ ト ラ ハ イ ド ロ チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ エ チ ル ] 一 0 — フ ェ ニ レ ン 1 ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
1 H - N M R ( C D C 1 ;] ) (5 : 1 . 2 5 〜 ： L . 3 0 ( 6 H， m ) 、 l . 4 8 ( 9 H , s ) 、 2 . 7 9 〜
2 . 8 2 ( 4 H , m ) 、 3 . 5 8 ( 2 H , q ) 、
3 . 7 0 ( 2 Η， m ) 、 4 . 1 8 〜 4 . 2 7 ( 4 H , m ) 、 4 . 4 2 ( 2 Η， s ) 、 4 . 6 8 ( 4 Η , d ) 、 6 . 7 5 - 6 . 8 3 ( 3 H， m ) Ί · 1 7 ( 1 Η , s ) b ) C [ 4 - [ 2 一 [ ( 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ノ、 イ ド ロ チ エ ノ [ 3 2 c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボニ ル ] ア ミ ノ エ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
1 H - N M R ( D M S
0 - d 6 ) 6 : 2 . 7 3 ( 2 H , m ) 、 3 . 0 4 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 3 6 〜 3 . 3 9 ( 4 H , m ) 、 4 . 1 4 ( 2 H , b r s ) Λ 4 . 4 0 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 4 7 ( 2 H， b r s )
6 . 7 5 〜 6 . 8 3 ( 3 H , m ) 、 7 . 5 4 ( 1 H , s ) , 8 . 5 9 ( 1 H ， b r s )
実施例 1 7
[ C 4 - [ C ( 1 一 ア ミ ジ ノ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） カ ノレ ポニ ル ァ ミ ノ ^ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 齚酸
実施例 1 4 の化合物 5 0 m g を濃 ァ ン モ ニ ァ水 に 溶解 し 、 メ チ ル イ ソ チ ォ 尿素硫酸塩 1 6 m g を加 え、 室温で 一晩攪拌 し た。 反応液 に メ タ ノ ー ルを加え、 室温で し ば ら く 攪拌 し た後、 減圧 ろ 過 し 、 淡黄色粉末 と し て標記化 合物 2 4 m g (収率 5 5 % ) を得 た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) 6 : 1 . 6 8 ( 2 H , m ) 、
1 . 9 6 ( 2 H， m ) 、 2 . 7 5 ( 1 H， m ) 、
3 . 1 9 ( 2 H , m ) 、 3 . 8 7 ( 2 H , m ) 、
4 . 6 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、 一 L S
( τ + + ) L z ■ ( ζ , ιπ ) s w a ( P ' H T ) L 9 ' L 、 （ s ' H T ) L S ' I 、 （ P ' H I ) 9 6 " 9 、 （ s ' H 2 ) 8 9 '
L£P00IP6di/lDd 66SIZ/H 0Λ\ 参考例 1
5 一 — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 カ ル ボ ン
4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン — 2 — カ ル ボ ン 酸 （ 7 . 6 g ) を D M F ( 7 5 m 1 ) に 溶か し 、 ジ 一 t — プ チ ル ジ カ ー ボ ネ 一 卜
( 9 . 6 m 1 ) を加 え 、 こ れ に ト リ ェ チ ル ァ ミ ン
( 5 . 8 m l ) を滴下 し た。 室温で 3 時間撹拌 し た後、 反応液 に水を加 え、 1 N塩酸で酸性 に し 、 酢酸ェ チ ルで 抽 出 し た。 有 機層 ¾·水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾 燥 し た後、 溶媒 を留去 し た。 残渣 に n — へキ サ ン と 少量 のエー テ ルを加 え 、 生 じ た結晶 を ろ 過 し 、 標記化合物を 9 . 3 6 g ( 8 0 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 , ) (5 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 2 . 9 0 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 H， b r s ) 4 . 5 1 ( 2 H , b r s ) 、 7 . 5 6 ( 1 H， s ) S I M S ( m Ζ ζ ) ： 2 8 4 ( M + + 1 )
参考例 2_
5 一 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 一 3 — メ チ ゾレ ー 4 , 5 ，
6 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一
2 — 力 ル ボ ン 酸
参考例 の 化合物 ( 3 0 0 m g ) を T H F ( 5 m l ) に 溶か し - 7 8 °C に 冷却 し た n こ れ に n — プ チ ル リ チ ゥ ム （ 1 5 % へ キ サ ン 溶液、 1 . 5 m l ) を 加 え 、 - 7 8 °C で 1 時間撹拌 し 7 ヨ ウ ィ匕 メ チ ル
( 0 . 1 6 m 1 ) を加え、 室温 に 戻 し な 力く ら 1 . 5 時間 撹拌 し た o 応液 に酢酸ェ チ ル と 水を加 え、 1 N 塩酸で 酸性 に し た。 有機層 を水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル （ 2 0 ： 1 ) 溶 出部 よ り 、 標記化合物を 1 5 3 m g ( 4 9 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 W . 5 0 ( 9 H , s ) 2 . 4 3 ( 3 H， s ) 2 8 5 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 2 ( 2 H , b r s ) 4 3 8 ( 2 H , b r s ) S I M S ( m / z ) ： 2 9 8 ( M + 1 )
参考例 3.
5 一 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 3 — ペ ン ジ ノレ ー 4 , 5
6 ， 7 — テ ト ド ロ .チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一
2 — 力 ル ボ ン 酸
ヨ ウ 化 メ チ ル に代え ベ ン ジ ル ブ 口 マ イ ドを用 い た以外 は参考例 2 と 同様の方法 に よ り 、 標記化合物を 合成 し た
Η - Ν M R ( C D C ' 1 n ) <5 ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) 2 . 8 4 ( 2 Η , ' b r s ) 、 3 . 6 6 ( 2 H , b r s ) 4 . 2 3 ( 2 Η ， b r s ) 、 4 . 3 5 ( 2 H , s ：) 、 7 . 1 5 〜 Ί . 2 5 ( 5 H , m )
F D M S ( m / z ) ： 3 7 4 ( M + + 1 ) 参考例 4
5 一 t ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 一 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 2 ， 3 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 力 ル ボ ン a ) 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 2 ， 3 一 c ] ピ リ ジ ン 塩酸塩 （ 5 . 2 g ) を D M F ( 6 0 m l ) に 溶か し 、 ジ ー t 一 プ チ ル ジ カ ー ボ ネ ー ト （ 7 . 1 1 g ) 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン （ 6 . 5 8 g ) 及 び触媒量の 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン を加 え 、 室温下 1 時間撹拌 し た 。 反応液 に 齚酸ェ チ ル （ 3 0 0 m l ) を加え、 飽和食 塩水で洗浄 し た後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し 、 溶 媒を留去 し , ^ ο 残留物を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ ー に て精製 し N π — へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル （ 2 ： 1 ) 溶 出部 よ り 、 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ー 4 ， 5 , 6 ， 7 — テ 卜 ラ ヒ ド π チ エ ノ [ 2 , 3 — c ] ピ リ ジ ン を
4 . 6 7 g ( 8 8 % ) 得 た
! H - N M R ( C ) 6 : 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、
D C 1 3
2 . 7 0 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 6 8 ( 2 H , b r s ) ,
4 . 6 2 ( 2 H , b r s ) 、 6 . 7 9 ( 1 H , d , J =
5 H z ) 、 7 . 1 3 ( 1 H ， J = 5 H z )
F D M S ( m / z ) : 2 3 9 ( M + )
b ) 前記 a ) の 化合物 ( 3 5 8 m g ) を T H F ( 5 m 1 ) に 溶力、 し 、 - 7 8 °C に 冷却 し 、 n — プ チ ル リ チ ウ ム （ 2 . 5 M へ キ サ ン 溶液、 0 . 9 6 m l ) を加え 、 2 0 分間撹拌 し た。 反応液 に 、 二酸化炭素を 3 0 分間吹 き 込ん だ後、 — 7 8 °Cで水 を加 え た。 室温 に昇温 し 、 齚 酸ェ チ ル （ 5 0 0 m l ) を加 え、 5 N 水酸ィ匕ナ ト リ ウ ム で抽 出 し た。 水層 を酢酸ェ チ ルで洗浄 し た後、 濃塩酸で P H を 4 に調整 し た。 酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 水洗 し 、 無 水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し 、 標記 化合物 3 3 5 m g ( 7 5 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 2 . 7 2 ( 2 Η , b r s ) 、 3 . 6 8 ( 2 Η， b r s ) 4 . 6 6 ( 2 Η , b r s ：) 、 7 . 5 6 ( 1 Η， s ) F D M S ( m / ζ ) : 2 8 3 ( Μ + )
参考例 5
5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル 一 5 , 6 ， 7 ， 8 — テ ト フ ド ロ ー 4 H — チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ァ ゼ ピ ン 一 2 カ ル ボ ン酸
参考例 1 と 同様の 方法 に よ っ て 合成 し た
E I M S ( m 2 9 7 ( M + )
参考例 6
6 — t — ブ 上 キ シ カ ノレ ポ 二 ゾレ 一 5 ， 6 , 7 ， 8 — テ ト
^_ヒ ド ロ ー 4 H ー チ エ ノ [ 2 ， 3 - d ] ァ ゼ ピ ン 一 2 - カ ル ボ ン 酸
参考例 1 と 同様の 方法 に よ っ て合成 し た。
一 6 参考例 7
5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー 2 — ホ ル ミ ゾレ 一 4 , 5 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン ) 参考例 1 の 化 合物 （ 3 . 0 g ) を T H F ( 2 0 m 1 ) に 溶 か し 、 ボ ラ ン 一 メ チ ノレ ス ノレ フ ィ ド コ ン プ レ ツ ク ス （ 1 . 1 m 1 ) を 加 え 、 室温 に て 1 6 時 間撹捽 し た 反 応液 に メ タ ノ ー ル を 加 え 、 溶媒 を 留去 し た 。 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て 精製 し 、 酢酸 ェ チ ル ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 3 ) 溶 出 部 よ り 、 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン を 1 . 8 5 g ( 6 4 . 9 % ) 得 た 。
^ - N M R C C D C l g ) δ 1 . 4 8 ( 9 Η , s ) 1 . 8 2 ( 1 H , t , J = 6 . 1 Η ζ ) 、 2 . 8 1 ( 2 Η , b r s ) 、 3 . 7 1 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 4 3 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 7 5 ( 2 Η , d , J = 6 . 1 Η ζ ) 、 6 . 7 0 ( 1 Η , s )
b ) 上記 a ) の 化 合物 （ 1 . 2 g ) を ジ ク ロ ル メ タ ン （ 2 0 m l ) に 溶 か し 、 ピ リ ジ ニ ゥ ム ク ロ ロ ク ロ メ ー ト （ 1 . 1 g ) を 加 え 、 室温下 4 時 間撹拌 し た 。 反応 液 を フ ロ リ ジ ル を 用 い て ろ 過 し 、 濾 液 を 濃縮 し 、 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し た 。 酢酸 ェ チ ノレ ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 3 ) 溶 出 部 よ り 標記化 合物 を 1 . 0 7 g ( 8 9 . 8 % ) 得 た 。 1 H - N C 1 o ) 0 1 . 5 0 ( 9 H ， s )
2 . 9 2 r s ) 3 . 7 4 ( 2 H , b r s )
4 . 5 3 ) 、 7 4 8 ( 1 H， s ) 、
9 . 8 3 )
1 M 8ミ c c c
参考例 Rノ 221
ァ H H H (
2 — ァ ル 一 5 — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 一 ，セ c
4 , 5 ， 6 , 7 — チテ D b s s ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 2 c ] ピ リ ジ ン
a ) 参考例 7 の化合物 （ 2 5 5 m g ) を T H F
( 1 0 m 1 ) に 溶か し、 一 7 8 °C に冷却 し 、 メ チ ル マ グ ネ シ ゥ ム ブ ロ マ イ ド （ 1 . 0 2 M T H F 溶液、 1 . 0 m l ) を加え た。 一 7 8 °Cで 3 0 分、 一 4 0 °Cで 1 0 分 間反応を行 っ た。 水を加え た後、 酢酸ェ チ ル で抽 出 し た 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 後、 溶媒 を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （酢酸ェ チ ル ： n — へ キ サ ン = 1 ： 4 ) に て精製 し 、 5 — t 一 ブ ト キ シ カ リレ ポ二 ル ー 2 — ( 1 — ヒ ド ロ キ シ ） ェ チ ノレ ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ [ 3 2 - c ] ピ リ ジ ン を 2 0 3 m g ( 7 5 % ) 得 た。
^ - M R ( C D C l ) (5 : 1 . 4 8 ( 9 H， s ) 1 . 5 7 ( 3 H , d ， J - 6 . 4 H z ) 、 1 . 9 8 ( 1 H， b r s ) 、 2 . 8 0 ( 2 H , b r s ) , 3 . 7 1
( 2 H , b r s ) . 4 . 4 3 ( 2 H , s ) . 5 . 0 4
( 1 H， q ， J = 6 . H z ) , 6 . 6 7 ( 1 H， s ) F D M S ( m Z z ) ： 2 8 3 ( M )
b ) 上記 a ) の 化 合物 （ 8 4 7 m g ) を ジ ク ロ ル メ タ ン （ 3 0 m l ) に 溶 か し 、 モ レ キ ユ ラ ー シ ー ブ ス 4 A
( 3 g ) を加え た後、 氷冷下 に ピ リ ジ ニ ゥ ム ク ロ ロ ク 口 メ ー ト （ 9 6 6 m g ) を加 え 、 4 0 分間撹拌 し た。 フ 口 リ ジ ル を用 い反応液を ろ 過 し 、 濾液を 濃縮 し て 2 — ァ セ チ ノレ ー 5 — t ー ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル ー 4 , 5 , 6 ， 7 ー テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン を 7 7 2 m g ( 9 2 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ 1 . 4 9 ( 9 H , s )
2 . 5 1 ( 3 H , s ) 、 2 8 8 ( 2 H , b r s )
3 . 7 3 ( 2 Η , b r s 4 . 5 0 ( 2 H , s ) 、 7 . 3 9 ( 1 Η , s )
c ) 上記 b ) の化合物 （ 3 4 2 m g ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 6 m l ) に溶か し 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 0 . 4 2 m l ) を加え、 — 3 5 °C に 冷却 し た 。 こ れ に ト リ メ チ ル シ リ ル ト リ フ ル 才 ロ メ タ ン ス ル ホ ネ ー ト （ 0 . 3 1 m l ) を加え、 2 5 分間撹拌 し た。 次 に N — プ ロ モ サ ク シ ン イ ミ ド （ 2 2.7 m g ) を加え、 一 3 5 °Cで更 に 1 0 分間撹拌 し た。 エ ー テ ル で希釈後、 水、 飽和重曹水及 び 飽和食塩水で洗浄'し 、' 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 溶媒 を留去 し 、 残留物を D M F ( 1 2 m l ) に 溶か し 、 ア ジ 化 ナ ト リ ウ ム （ 8 7 m g ) -a 加 え室温で 1 時間撹拌 し た。 酢酸ェ チ ルで反応液を 希釈 し 、 水及 び飽和食塩水 で洗浄 し た後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た 。 溶媒 を留去 し 、 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （酢酸ェ チ ル ： n —へ キ サ ン = 1 ： 1 0 ) に て精製 し 2 — ア ジ ド ア セ チ ノレ ー 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ー 4 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン を 1 8 8 m g ( 4 8 % ) 得 た 。
^ - N M R C C D C l j ) ^ : ! . 4 9 ( 9 H , s ) 2 . 9 0 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 3 ( 2 Η , b r s ) 4 . 3 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 5 1 ( 2 H , s ) 、
7 . 3 9 ( 1 Η , s )
F D M S ( m Z z ) : 3 2 2 ( Μ + )
d ) 上記 c ) の化合物 （ 1 8 8 m g ) を エ タ ノ ー ル
( 1 0 m l ) に溶か し 、 1 N 塩酸 （ 0 . 7 m l ) と 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 一炭素 （ 6 2 m g ) を加え、 常温、 常圧下 に 7 0 分間接触還元を行 っ た。 セ ラ イ ト を用 い触媒を濾 去 し 、 濾液を 濃縮 し て標記化合物を塩酸塩 と し て得 た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 2 . 9 8 ( 2 H , t , J = 5 . 1 H z ) , 3 . 7 6 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 8 ( 2 H ， b r s ) 、 4 . 6 0
( 2 H , s ) 、 7 . 7 5 ( 1 H , s )
参考例 9
ジ - t 一 ブ チ ル [ [ 4 - _ ( ア ミ ノ ア セ チ ル ） 一 0 _ フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
a ) ブ ロ モ酢酸 t 一 ブチ ル （ 4 1 . 4 m l ) と 炭酸 力 リ ウ ム （ 3 9 g ) を ァ セ 卜 ン （ 5 0 0 m 1 ) に 懸 濁 し 、 こ れ に 4 ー ク ロ ロ ァ セ チ ノレ カ テ コ ー ル （ 2 5 g ) を 加 え 、 室温 で 1 6 時 間 撹拌 し た 。 反 応液 を 酢酸 ェ チ ル で 希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で 乾燥 し た 後 、 溶媒 を 留 去 し た o ¾, BH 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 (酔酸ェ チ ル ： n —へ キ サ ン = 1 : 1 ) に て 精製 し 、 ジ プ チ ル [ [ 4 - ( ク □ 口 ァ セ チ ル ) - 0 - フ ュ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ一 ト と ジ ー t 一 プ チ ル
[ C 4 一 (ブ 口 モ ア セ チ ル ) 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ一 ト の 混 合物 2 9 . 1 g を 得 た 。
こ の 混 合物 ( 1 5 . 2 5 g ) を D M F ( 3 0 0 m 1 ) に 溶 か し 、 ァ ジ 化 ナ ト リ ウ ム （ 2 . 4 g ) を 加 え 、 至 2tm に て 3 時 間撹拌 し た 。 反応液 を 齚酸 ェ チ ル で希釈 し 、 水 洗 し 、 無水 酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 後、 溶媒 を 留 去 し た 。 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ
(酢酸ェ チ ル ： n —へ キ サ ン = 1 ： 2 ) に て精製 し 、 ジ 一 t 一 ブ チ ル [ [ 4 一 （ ァ ジ ド ァ セ チ ル ) - 0 - フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト を 1 1 . 2 g ( 3 8 % ) 得 た 。 ! H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 4 8 ( 9 H， s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 4 . 4 9 ( 2 H， s ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 2
( 1 H , d ， J = 9 . 2 H z ) 、 7 . 2 6 〜 7 . 4 9
( 2 H ， m ) E I M S ( m / z ) : 4 2 1 ( M + )
b ) 上記 a ) の 化 合物 ( 1 0 g ) を メ 夕 ノ ー ル ( 2 0 0 m l ) に溶力、 し 、 I N 塩酸 （ 3 0 m l ) と 1 0 % パ ラ ジ ウ ム — 炭素 （ 5 0 0 m g ) を加 え 、 室温、 常圧 下で 4 時間接触還元を行 っ た。 反応液を ろ 過 し 、 濾液を 濃縮 し 、 水 に 溶か し 、 凍結乾燥を 行 い 、 標記化合物を塩 酸塩 と し て 1 0 . 2 g ( 9 9 . 6 % ) 得 た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) 6 : 1 . 4 7 ( 1 8 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 8 7 ( 2 H , s ) 、 7 . 0 7 ( 2 H , d , J =
9 . 2 H z ) , 7 . 5 3 〜 7 . 7 2 ( 2 H , m )
参考例 1 0
3 , 4 一 - ( ジ ー t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル メ チ ルォ キ シ ） 安息香酸
a ) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 （ 1 . 1 3 g ) を ベ ン ゼ ン （ 5 0 m l ) に 溶 か し 、 ベ ン ジ ル ァ ノレ コ ー ル ( 3 . 8 m l ) と p — ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン 酸 （ 1 3 9 m g ) と を加 え、 モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス 4 A 存在下 に 2 日 間加 熱還流 し た。 更 に ペ ン ジ ノレ ア ル コ ー ノレ （ 1 . 5 m l ) を 加え、 一晚加熱還流 し た。 放冷後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 飽和食塩水で洗浄 し た後、 無水硫 酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒 を留去 し 、 残留物を酢 酸ェ チ ル に溶解 し 、 1 N 水酸化ナ ト リ ウ ム で抽 出 し 、 水 層 を塩酸酸性 と し て酢酸ェ チ ルで抽 出 し た。 こ れを飽和 食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( ク π π ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ル = 3 0 : 1 ) に て 精製 し、 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸ベ ン ジ ル を 9 5
3 m g ( 5 3 % ) 得 た
! H - N M R ( D M S 0 - D 6 ) δ 5 . 2 6 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 1 ( 1 H , d , J = 8 . 2 H z ) 、
7 . 3 6 〜 7 . 6 0 ( 7 H , m ) 、 9 . 3 8 ( 1 H , s ) 、 9 . 8 1 ( 1 H， s )
E I M S ( m / z ) ： 3 7 8 ( M + )
b ) 上記 a ) の 化合物 （ 8 6 0 m g ) を D M F
( 1 2 m 1 ) に溶力、 し 、 氷冷下炭酸 力 リ ウ ム （ 1 . 0 2 g ) と ブ ロ モ酢酸 t 一 ブ チ ル （ 1 . 1 4 m l ) と を 加え 室温下 2 . 5 時間撹拌 し た 。 酢酸ェ チ ル で希釈後、 水及 び飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し 溶媒を留去 し 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （詐酸ェ チ ル ： n —へ キ サ ン = 1 . 1 0 ) に て 精製 し、 3 ， 4 一 （ ジ — t — ブ ト キ シ 力 ル ボ ニ ル メ チ ル 才 キ シ ) 安息香酸ベ ン ジ ノレ を 1 . 5 6 g ( 9 4 % ) 得 た H - N M R ( C D C 4 5 ( 9 H , s )
1 3 ) 1 ·
1 . 4 7 ( 9 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、
4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 0 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) 、 7 . 3 0 〜 7 . 4 5 ( 5 H ， m ) 、 7 . 5 2
( 1 H， d ， J = 2 . 3 H z ) 、 7 . 7 1 ( 1 H， d d J = 2 . 3 ， 8 . 4 H z )
E I M S ( m / z ) ： 4 7 2 ( M + ) C ) 上記 b ) の 化 合物 （ 5 6 2 m g ) を エ タ ノ ー ル
( 2 0 m 1 ) に 溶か し 、 1 0 %パ ラ ジ ウ ム 一 炭素
( 1 1 9 m g ) を加 え、 室温、 常圧下 4 0 分間接触還元 を行 つ た o セ ラ イ 卜 を用 い て触媒 を 濾去 し 、 據液を濃縮 し て標記化合物を 4 7 2 m g ( 1 0 0 % ) 得 た。
H N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 4 8 ( 9 H , s )
1 . 4 9 ( 9 H， s ) . 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 6 8 ( 2 H， s ) 、 6 . 8 3 ( l H , d ， J = 8 . 6 H z ) 、 7 . 5 5 ( 1 H， d ， J = 2 . 0 H z ) 7 . 7 4 ( 1 H， d d ， J = 2 . 0 , 8 . 6 H z )
E I M 5 ( m / z ) ： 3 8 2 ( M + )
参考例 1 1
ジ ー t 一 プ チ ル [ [ 4 一 （ N — メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ノレ ー o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
a ) ア ド レ ナ ロ ン塩酸塩 （ 2 1 . 8 g ) を D M F ( 2 0 0 m l ) に溶か し 、 こ れ に 氷冷下 ク ロ ロ ギ酸ベ ン ジ ル （ 2 0 m l ) と ピ リ ジ ン （ 2 2 m l ) と を加 え、 室 温で 1 時間撹拌 し た。 更 に氷冷下 ク ロ 口 ギ酸ベ ン ジ ル ( 1 0 m l ) と ピ リ ジ ン （ 1 1 m l ) と を加え、 室温で 2 日 間反応 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 残渣を メ タ ノ ー ル （ 2 0 0 m l ) に 溶か し 、 氷冷下 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム （ 3 0 0 m l ) と 5 N水酸化 ナ ト リ ウ ム （ 2 0 m l ) と を加 え、 室温で 1 時間撹拌 し た。 メ タ ノ 一ルを留去 し 残留物を エ ー テ ル で洗浄 し た後、 水を加 え、 氷冷下 5 N 塩酸 で P H を 2 . 5 と し た 。 生 じ た 沈澱 を 濾取 し 、 水、 エ ー テ ル で 洗浄 し た 後、 乾燥 し て 、 N — ベ ン ジ ル ォ キ シ 力 ル ボ ニ ル ァ ド レ ナ ロ ン を 1 7 . 9 g ( 5 6 . 8 % ) 得 た 。
! H - N M R ( D M S 0 - D g ) δ 3 . 9 0 a n d 3 . 9 6 ( 3 H ， s 力く 2 組） 、 4 . 6 5 a n d 4 . 6 9
( 2 H， s が 2 組） 、 5 . 0 2 a n d 5 . 1 0 , s 力く 2 組） 、 6 . 8 1 ( 1 H , b r s ：) 、 7 . 1 6 〜 7 . 4 5
( 7 H， m )
E I M S ( m z ) : 3 1 5 ( M + )
b ) 上記 a ) の化合物 （ 1 . 2 3 g ) を D M F
( 1 5 m 1 ) に 溶 か し 、 プ ロ モ 齚酸 t 一 プ チ ル （ 1 . 3 m 1 ) と 炭酸 カ リ ウ ム （ 2 . 2 g ) と を 加 え 、 6 0 で 3 時間撹拌 し た 。 反応液 を齚酸ェ チ ル で 希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ 口 ホ ノレ ム ： 詐酸ェ チ ル = 7 ： 1 ) に て 精製 し て 、 ジ — t 一 ブ チ ル [ [ 4 一 （ N — ペ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボニ ル 一 N ー メ チ ル ァ ミ ノ ） ァ セ チ ノレ 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト を 2 . 0 8 g ( 9 8 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 J ) δ 1 . 4 7 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 3 . 0 0 a n d 3 . 0 1 ( 3 H , s が 2 組） 、 4 . 6 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 5 . 1 0 a n d 5 . 1 8 ( 2 H , s 力 2 組） 、 6 . 7 8 a n d 6 . 8 1 ( 1 H , d 力く 2 組， J = 8 . 6
H z ) 、 7 . 2 3 〜 7 . 4 1 ( 5 H , m ) 、 7 . 4 4 a n d 7 . 4 8 ( 1 H , d 力く 2 組， J = l . 9 H z ) 、
7 . 4 9 a n d 7 . 5 7 ( 1 H , d d 力く 2 組， J = 1 . 9 ， 8 . 6 H z )
c ) 上記 b ) の 化合物 （ 4 g ) を メ タ ノ ー ル （ 5 0 m l ) に 溶か し 、 I N 塩酸 （ 7 . 5 m l ) と 5 %パ ラ ジ ゥ ム ー 炭素 （ 4 0 0 m g ) を加え 、 常温、 常圧下 3 時間 接触還元を行 っ た。 反応液を ろ 過 し 、 濾液を濃縮 し た後 水を加 え 、 凍結乾燥 し 、 標記化合物を塩酸塩 と し て 3 . 3 g ( 1 0 0 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D n 0 D ) 6 : 1 . 4 9 ( 1 8 H ) 、 2 . 8 0 ( 3 H , s ) 、 4 . 6 5 ( 2 ， m ) 、 4 . 7 5
( 2 H , s ) 、 4 . 8 6 ( 2 H , s ) 、 7 . 0 4 ( 1 H d , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 5 8 ( 1 H ， d , J = 2 . l H z ) 、 7 . 6 9 ( 1 H , d d , J = 2 . 1 ，
8 . 5 H z )
参考例 1 2
ジ フ エ 二 ノレ メ チ ル 3 — （ 4 一 ア ミ ノ ア セ チ ノレ ） フ エ ニ ル プ ロ ピ オ ネ ー ト
a ) 3 — （ 4 — ク ロ ロ ア セ チ ノレ ） フ エ 二 ノレ プ ロ ピ オ ン 酸 （ 3 g ) を メ タ ノ ー ル に 溶 か し 、 ジ フ エ ニ ル ジ ァ ゾ メ タ ン （ 2 . 5 7 g ) を加え 、 1 6 時間室温で撹拌 し た 反応液を ろ 過 し 、 濾液を濃縮後 シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー (酢酸 ェ チ ル ： n — へ キ サ ン = 1 ： 2 ) に て精製 し 、 ジ フ エ ニ ル メ チ ル 3 — （ 4 — ク ロ ロ ア セ チ ル） フ ニ ル プ ロ ピ オ ネ ー ト を 4 g ( 7 6 . 9 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2 . 7 7 ( 2 H , t ,
J = 7 . 7 H z ) 、 3 . 0 4 ( 2 H , t , J = 7 . 7
H z ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) . 6 . 8 7 ( 1 H , s ) 、 7 . 2 4 〜 7 . 3 5 ( 1 2 H , m ) 、 7 . 8 1 ( 2 H , d ， J = 8 . 2 H z )
b ) 上記 a ) の 化合物 （ 3 . 5 5 g ) を D M F
( 1 0 m 1 ) に 溶力、 し 、 ア ジ 化 ナ ト リ ウ ム （ 1 . 1 7 g ) を加え 至 iimで 3 時間撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル で 希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （酢酸ェ チ ル ： n — へ キ サ ン = 1 ： 3 ) に て精 製 し 、 ジ フ ュ ニ ル メ チ ル 3 - ( 4 一 ア ジ ド ア セ チ ノレ） フ エ 二 ル プ ロ ピオ ネ ー ト を 3 . 3 g ( 8 3 . 9 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2 . 2 8 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H 2 ) , 3 . 0 5 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) ヽ 4 5 1 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 7 ( 1 H , s ) 、 7 . 2 5 〜 7 . 3 1 ( 1 2 H ， m ) 、 7 . 7 7 ( 2 H , d ， J = 8 . 5 H z )
c ) 上記 b ) の 化合物 （ 1 g ) を メ タ ノ ー ル （ 2 0 m 1 ) に 溶か し 、 1 N塩酸 （ 3 m l ) と 1 0 % パ ラ ジ ゥ ム — 炭素 （ 5 0 m g ) を加 え 、 室温、 常圧下 3 時間接触 還元を 汀 つ た 。 汉応液を ろ 過 し 、 濾液を 濃縮 し た後、 ，水 に 溶力、 し 凍結乾燥を 行 つ て 、 標記化合物を塩酸塩 と し て
1 ( 9 7 . 4 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D n 0 D ) δ ： 2 8 4 ( 2 H , t ,
J = 7 . 4 H z ) 、 3 . 0 6 ( 2 H t , J = 7 . 4
ァ
H z ) 、 4 . 5 3 ( 2 H， s ) 、 6 8 0 ( 1 H , s )
7 . 2 4 〜 7 . 3 ノ 1 ( 1 0 H , m ) 7 . 3 8 ( 2 H , d ， J = 8 . 5 H z ) 7 . 8 8 ( 2 H , d , J =
8 . 5 H z )
考例 1 3
2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ ） ェ チ ル 一 5 —
( t — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル メ チ ノレ ） ォ キ シ ピ リ ジ ン
a ) 5 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ピ リ ジ ン （ 5 . 0 g ) の D M F ( 1 0 m l ) 溶液を、 水素化ナ 卜 リ ゥ ム （ 6 0 %純度、 1 . 6 g ) の D M F ( 1 0 m l ) 懸.濁液 に氷冷下滴下 し た。 1 0 分後 に 室温 に 昇温 し 、 1 5 分間撹拌 し た。 こ れ に 、 プ ロ モ酢酸 t 一 プ チ ル （ 6 m 1 ) を氷冷下加 え、 氷冷下で 1 0 分間、 室温で 4 5 分 間撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 水、 飽和食 塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶 媒 を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( ク ロ ロ ホ ノレ ム → ク ロ 口 ホ ゾレ ム ： メ タ ノ ー ル = 5 0 ： 1 ) に て精製 し 、 5 — （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ） ォ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン を 8 . 1 6 g ( 8 5 % ) 得 た 。
^ - M R C C D C l j ) (5 : 1 . 5 0 ( 9 H , s )
3 . 3 5 〜 3 . 4 5 ( 1 H， b r s ) 、 4 . 5 6 ( 2 H s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 7 . 1 9 ( l H , d ， J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 2 3 ( 1 H , d d , J = 2 , 8 , 8 , 5 H z ) 、 8 . 2 5 ( 1 H , d , J = 2 . 8 H z ) E I M S ( m / z ) : 2 3 9 ( M + )
b ) 上記 a ) の 化 合物 （ 1 0 . 5 g ) を ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 2 5 0 m l ) に 溶 か し 、 氷冷下 に 二酸化 マ ン ガ ン
( 1 9 g ) を 加 え た 。 室温下で撹拌 を 5 時 間行 い 、 そ の 間 1 〜 1 . 5 時 間毎 に 1 0 g の 二酸化 マ ン ガ ン を 加 え た セ ラ イ ト を 用 い て 反応液を ろ 過 し 、 濾液を 濃縮 し て 、 5
― ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ル メ チ ノレ） ォ キ シ 一 2 — ホ ル ミ ノレ ビ リ ジ ン を 8 . 9 5 g ( 8 6 % ) 得 た 。
^ - N M R C C D C l j ) 6 : 1 . 5 0 ( 9 H , s )
4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 Η , s ) 、
7 . 2 8 ( 1 Η , d d ， J = 2 . 7 ， 8 . 6 Η ζ ) 、
7 . 9 7 ( 1 Η， d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、 8 . 4 5 ( 1
Η , d , J = 2 . 7 Η ζ ) 、 1 0 . 0 ( 1 Η , s )
E I M S ( m Z z ) : 2 3 7 ( Μ + )
c ) 上記 b ) の 化 合物 （ 6 . 2 g ) を T H F
( 2 0 0 m l ) に 溶 か し 、 一 4 0 °C に 冷却 し 、 メ チ ル マ グ ネ シ ゥ ム ブ ロ マ イ ド （ 1 . 0 2 M T H F 溶液、 2 7 m l ) を 滴下 し た 。 3 0 分後 に 水 を 加 え 、 酢酸 ェ チ ル で 抽 出 し た。 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を 留去 し た 。 残留物を シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （酢酸ェ チ ノレ ： n — へ キ サ ン =
1 ： 1 ) に て精製 し 、 5 - （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル） ォ キ シ 一 2 - ( 1 ー ヒ ド ロ キ シ ） ェ チ ル ピ リ ジ ン を 5 . 2 g ( 7 9 % ) 得 た。
- N M R ( C D C " ： 1 . 4 8 ( 3 H， d ，
J = 6 . 5 H z ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 3 . 9 1 ( 1 H , d , J = 4 . 6 H z ) , 4 . 5 6 ( 2 H , s ) 4 . 8 6 ( 1 H , d q , J = 4 . 6 , 6 . 5 H z ) , 7 . 2 2 〜 7 . 2 3 ( 2 H , m ) 、 8 . 2 2 ( 1 H， t
. 5 H z )
E I M S ( m / z ) ： 2 5 3 ( Μ )
d ) 上記 c ) の化合物 （ 3 . 3 1 g ) を上記 b ) と 同 様 に 処理 し 、 2 - ァ セ チ ル ー 5 一 （ t — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル メ チ ノレ） ォ キ シ ピ リ ジ ン を 3 . 3 3 g ( 1 0 0 % ) 得 た。
^ - N M R ( C D C ） 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、
2 . 6 8 ( 3 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H， s ) 、
7 . 2 3 ( 1 H， d d , J = 3 . 1 ， 8 . 6 H z ) 、
8 . 0 4 ( 1 H， d ， J = 8 . 6 H z ) . 8 . 3 4 ( 1 H， d ， J = 3 . 1 H z )
E I M 5 ( m / z ) ： 2 5 1 ( M
e ) 上記 d ) の 化合物 （ 4 6 8 m g ) を ジ ク ロ ロ 工 タ ン （ 1 0 m l ) に 溶力、 し 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン
( 0 . 6 5 m l ) を加 え 、 氷冷下 に ト リ メ チ ル シ リ ル ト リ フ ノレオ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ネ ー ト （ 0 . 4 m l ) を 滴下 し 、 3 0 分間撹拌 し た 。 溶媒を 減圧下留去 し 、 残留物 を エ ー テ ル抽 出 し た。 エ ー テ ル を留去 し 、 残留物 を T H F ( 1 0 m l ) に溶か し 、 氷冷下 N — プ ロ モ サ ク シ ン イ ミ ド （ 3 5 3 m g ) を加 え、 3 0 分間撹拌 し た。 エ ー テ ル で希釈 し た後、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を留去 し 、 得 ら れ た 残留物 に へ キ サ ン を加 え、 結晶 を 濾取 し 、 2 — プ ロ モ ア セ チ ル ー 5 — （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル メ チ ル） ォ キ シ ピ リ ジ ン を 4 5 1 m g ( 7 3 % ) 得た。
^ - N M R C C D C l ) <5 ： 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 4 . 5 6 ( 2 Η , s ) 、 4 . 6 4 ( 2 Η , s ) 、
4 . 8 1 ( 2 Η , s ) 、 7 . 2 5 ( 1 Η , d d ， J = 2 . 8 , 8 . 6 H z ) 、 8 . 1 0 ( l H , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、 8 . 3 4 ( 1 Η , d , J = 2 . 8 Η ζ ) Ε I Μ S ( m / ζ ) : 3 2 9 , 3 3 1 ( Μ + )
f ) 上記 e ) の 化合物 （ 4 2 7 m g ) の D M F ( 1 0 m l ) 溶液 に ア ジ 化 ナ ト リ ウ ム （ 9 5 m g ) を加 え、 1 時間撹拌 し た。 齚酸ェ チ ル で希釈 し 、 水及 び飽和 食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ト ノレェ ン ： 鲊酸ェ チ ノレ = 3 0 ： 1 ) に て精製 し 、 2 - ァ ジ ド ア セ チ ル — 5 — ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル メ チ ル） ォ キ シ ピ リ ジ ン を 2 9 7 m g ( 7 9 % ) 得 た
- N M R ( C D C 1 3 } 5 : 1 . 5 0 ( 9 H , s )
4 . 6 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 1 ( 2 H , s ) 、
7 . 2 6 ( 1 H , d d ， J = 2 . 8 ， 8 . 6 H z ) 、
8 . 0 8 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) . 8 . 3 1 ( 1
H , d ， J = 2 . 8 Η z )
5 I M S ( m / ζ ) ： 2 9 3 ( M + + 1 )
g ) 上記 f ) の 化合物 （ 1 6 m g ) を エ タ ノ ー ル
( 4 m 1 ) に 溶か し 、 1 N塩酸 （ 0 . 5 2 m l ) と 1 0
% パ ラ シ ゥ ム ー 炭素 （ 2 2 m g ) と を加え、 室温、 常圧 下で 1 時間接触還元を行 っ た。 セ ラ イ ト を用 い て反応液 を ろ 過 し 、 濾液を 濃縮 し て標記化合物 を塩酸塩 と し て
7 2 m g ( 1 0 0 % ) 得た。
— N M R ( D 0 ) 5 : 1 . 5 2 ( 9 H , s ) 、
3 . 3 1 ( 1 H , d d ， J = 9 . 0 ， 1 3 . 1 H z ) 、
3 . 5 5 ( 1 H , d d , J = 3 . 3 ， 1 3 . 1 H z ) 、
4 . 9 4 ( 2 H， s ) 、 5 . 4 0 ( 1 H， d d , J = 3 . 3 ， 9 . 0 H. z ) 、 7 . 9 7 ( 1 H， d , J = 9 . 0 H z ) 、 8 .. 1.1 ( 1 H， d d , J = 2 . 8 ， 9 . 0 H z ) 、 8 '. 5 0 ( 1 H , d ， J = 2 . 8 H z )
5 I M S ( m / z ) ： 2 6 9 ( Μ + + 1 ) 参 考 例 1 4
ェ チ ル 4 - ( 2 ァ ノ エ チ ル ） フ ヱ ノ キ シ ァ セ テ
― ト
a ) チ ラ ミ ン （ 5 g ) を D M F ( 5 0 m l ) に 溶か し 、 卜 リ ェ チ ル ァ ミ ン ( 5 m l ) と ジ 一 t — プ チ ノレ ジ カ ー ボネ 一 ト （ 8 · 4 m 1 ) と を加 え、 氷冷下〜室温で 3 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下 に 濃縮 し 、 残渣を酢酸 ェ チ ル で希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ゾレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ 夕 ノ ー ゾレ = 3 0 ： 1 ) に て精製 し、 N 一 t ー ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル チ ラ ミ ン を 8 . 5 g ( 9 9 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D C ） 1 . 4 4 ( 9 H , s ) 2 . 7 0 ( 2 H , b r s ) . 3 . 3 2 ( 2 H , b r s ) 6 . 7 9 ( 2 H， d , J = 8 , 5 H z ) . 7 . 0 0 ( 2 H , d ， J = 8 . 5 Η z )
F D M S ( m / ζ ) ： 2 3 7 ( M )
b ) 上記 a ) の化合物 （ 2 g ) を D M F ( 2 0 m l ) に 溶か し 、 ブ 口 モ酢酸ェ チ ル （ 0 . 9 8 m l ) と 炭酸 力 リ ウ ム （ 1 . 4 g ) を加え、 室温で 一晚撹拌 し た。 反応 液を酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 溶媒 を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ — （ ク ロ ロ ホ ゾレ ム ： メ タ ノ ー ル = 5 0 ： 1 ) に て精製 し 、 ェ チ ル [ 4 - ( 2 — t ー ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル ァ ミ ノ ） ェ チ ル ] フ エ ノ キ シ ァ セ テ ト を 2 . 5 g ( 9 0 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) o : l . 3 0 ( 3 H , t
J = 6 • 9 H ζ ) 、 1 . 4 3 ( 9 H， s ) 2 . 7 3
( 2 H 6 . 9 H z ) 、 3 . 3 3 ( 2 H , t
J = 6 . 9 H ζ ) 、 4 . 2 8 ( 2 H , q , J = 6 . 9
H z ) 、 6 . 8 5 ( 2 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、 7 . 1 1 ( 2 Η , d , J = 8 . 6 H z )
E I M S ( m / ζ ) : 3 2 3 ( M + )
c ) 上記 b ) の 化合物 （ 2 g ) を ァ ニ ソ ー ル
( 3 . 3 m 1 ) に溶か し 、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 （ 3 m 1 ) を加え 、 ¾ Σααで 3 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し た。 残留物を n 一 へ キ サ ン で洗浄 し た後、 水 に 溶解 し 、 凍結乾燥を行 つ て 、 標記化合物を ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と し て得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 n ) 6 1 . 3 0 ( 3 Η， t ,
J = 7 . 2 Η ζ ) 、 2 . 6 9 ( 2 Η , t , J = 6 . 9
H z ) 、 2 . 9 3 ( 2 Η , t , J = 6 . 9 Η ζ ) 、
4 . 2 8 ( 2 Η , q ， J = 7 . 2 Η ζ ) 、 4 . 6 0 ( 2
H， s ) 、 6 . 8 5 ( 2 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、 7 . 1 1 ( 2 Η , d , 3 = 8 . 6 Η ζ )
参考例 1 5
t 一 ブ チ ル 4 ( ア ミ ノ ァ セ チ ル）—フ ェ ノ キ シ ァ セ テ ー ト a ) p — ァ セ チ ル フ エ ノ ー ル （ l O g ) を D M F ( 5 0 m l ) に 溶力、 し 、 炭酸 カ リ ウ ム （ 1 2 . 2 g ) と ブ ロ モ 酢酸 t — ブ チ ル （ 1 6 . 2 m l ) と を加 え 、 室温 で 2 時間撹拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し 、 残渣を酢酸 ェ チ ルで希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒 を留去 し た。 得 ら れ た結晶 を n — へ キ サ ン で洗浄 し て、 t — ブ チ ル 4 ー ァ セ チ ノレ フ エ ノ キ シ ァ セ テ ー ト を 1 7 . 7 g ( 9 6 % ) 得 た。
^ - M R C C D C l g ) 5 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 2 . 5 6 ( 3 H , s ) 、 4 . 5 8 ( 2 Η , s ) 、
6 . 9 3 ( 2 Η , d , J = 9 . 2 Η ζ ) 、 7 . 9 4 ( 2 Η， d , J = 9 . 2 Η ζ )
E I M S ( m / ζ ) : 2 5 0 ( Μ + )
b ) 上記 a ) の化合物 （ 5 0 0 m g ) を 1 , 2 — ジ ク ロ ロ ェ タ ン （ 5 m l ) に 溶か し 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン ( 0 . 6 8 m 1 ) を加え、 更 に 氷冷下 ト リ メ チ ル シ リ ル ト リ フ ル ォ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ネ ー ト （ 0 . 4 4 m l ) を 加え た。 室温で 1 時間撹拌 し 、 ト リ メ チ ル シ リ ル ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ル ホ ネ ー ト （ 0 . 1 m l ) を追加 し 、 更 に 3 0 分間撹拌 し た。 反応液を 濃縮 し 、 残渣を エ ー テ ル で デ カ ン テ 一 シ ヨ ン し て抽 出 し た。 エ ー テ ル を留去 し 得 ら れ た残渣を T H F ( 5 m l ) に 溶か し 、 氷冷下 に N — プ ロ モ サ ク シ ン イ ミ ド （ 3 7 4 m g ) を加 え、 室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応液を エ ー テ ルで希釈 し 、 水、 飽和重曹水、 水 の 順 で 洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾燥 し た 後、 溶媒 を 留 去 し 、 t 一 プ チ ル 4 一 プ ロ モ ア セ チ ノレ フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト を 6 5 0 m g ( 9 5 % ) 得 た 。 - N M R ( C D C 1 ) δ ： 1 . 4 9 ( 9 Η , s ) 、 4 . 4 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 0 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 5 ( 2 Η , d , J = 9 . 0 H z ) 、 7 . 9 7 ( 2 Η , d , J = 9 . 0 Η ζ )
Ε I Μ S ( m / ζ ) : 3 3 0 ( Μ + )
c ) 上記 b ) の 化合物 （ 6 6 0 m g ) を D M F ( 6 m l ) に 溶 か し 、 ア ジ ィ匕 ナ ト リ ウ ム （ 1 5 6 m g ) を加 え 、 室温で 1 時 間撹拌 し た 。 反応液 を 酢酸ェ チ ル で 希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た 後、 溶媒 を 留去 し た 。 残留 物 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n — へ キ サ ン ： 齚酸ェ チ ル = 5 ： 1 ) に て精製 し t 一 プ チ ノレ 4 一 ア ジ ド ア セ チ ル フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト を 5 3 7 m g ( 9 2 % ) 得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 4 . 5 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 5 9 ( 2 H , s ) 、
6 . 9 5 ( 2 Η , d， J = 8 . 9 H z ) . 7 . 8 9 ( 2 H， d , J = 8 . 9 H z )
d ) 上記 c ) の ィ匕 合物 （ 5 3 7 m g ) を エ タ ノ ー ル
( 8 m l ) に 溶 か し 、 I N 塩酸 （ 2 . 2 m l ) と 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 一炭素 （ 5 0 m g ) と を 加 え 、 室温、 常圧下 で 1 . 5 時 間接触還元 を 行 っ た 。 反 応 液 を セ ラ イ ト を 用 い て ろ 過後、 濾液を濃縮 し た 。 残留物 を水 に と か し 、 ェ 一テ ル で洗浄 し 、 凍結乾燥 を 行 っ て標記化合物を 塩酸塩 と し て得 た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) 5 ： 1 . 4 8 ( 9 H , s )
4 . 5 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 2 ( 2 H , s ) 、
7 . 0 5 ( 2 Η , d ， J = 8 . 9 Η ζ ) 、 8 . 0 1 ( 2
H , d , 8 . 9 Η ζ )
F D M S ( m / ζ ) : 2 6 5 ( Μ + ) 参考例 1 6
ジ 一 t 一 プ チ ノレ [ [ 5 — （ ア ミ ノ ア セ チ ノレ ） 一 m — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ一 h 参考例 1 5 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 3 ' 5 ' 一 ジ ヒ ド 口 キ シ ァ セ ト フ エ ノ ン カ、 ら 合成 し た。
H - N M R ( C D 3 0 D ) 5 ： 1 . 5 1 ( 1 8 H , s ) 、 4 . 5 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 5 9 ( 2 H , s ) 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 6 2 ( 1 Η， s ) 、
6 . 8 4 ( 2 Η , s )
E I M S ( m / ζ ) : 3 9 5 ( Μ + )
参考例 1 7
t 一 ブ チ ル 3 — （ ア ミ ノ ア セ チ ル ） フ エ ノ キ シ ァ セ テ ー ト
参考例 1 5 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 m — ァ セ チ ノレ フ ヱ ノ ー ル か ら 合成 し た。
1 H - N M R ( C D 3 O D ) δ 1 . 4 9 ( 9 Η , s ) 4 . 5 7 ( 2 H s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、
7 . 2 7 ( 1 H m ) 、 7 . 4 8 〜 7 . 5 4 ( 2 H , m ) 、 7 . 6 5 ( 1 H , m )
参考例 1 8
ジ 一 ブ チ ル [ [ 4 一 （ ア ミ ノ ア セ チ ル） 一 m — フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
参考例 1 5 と 同 様 の 方 法 に よ り 、 2 ' ， 4 ' 一 ジ ヒ ド 口 キ シ ァ セ ト フ エ ノ ン か ら 合成 し た 。
1 H - N M R ( C D J 0 D ) 6 : 1 . 5 7 ( 9 H , s ) 1 . 5 9 ( 9 H ， s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、
4 . 7 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 8 ( 2 H , s ) 、
6 . 6 9 ( 1 H , s ) . 6 . 7 5 ( 1 H， d , J = 8 . 8 H z ) 、 8 . 0 8 ( 1 H , d， J = 8 . 8 H z ) 参考例 1 9
ブ チ ル [ 4 一 （ ァ ^_ノ ァ セ チ ル） 一 2 メ ト キ シ ] フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト
a ) 4 一 ク ロ ロ ア セ チ ル カ テ コ ー ゾレ （ 2 5 g ) を D M F ( 2 0 0 m l ) に 溶か し 、 ア ジ 化 ナ ト リ ウ ム
( 1 0 . 5 g ) を 加 え 、 室温 で 1 時 間撹拌 し た 。 反応液 を 酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た 後、 溶媒 を 留去 し た 。 得 ら れ た 固体 を n — へ キ サ ン ： エ ー テ ル （ 5 ： 1 ) の 溶液で洗浄 し 、 4 一 ア ジ ド ア セ チ ル カ テ コ ー ル を 2 3 . 2 g ( 9 0 % ) 得 た 。
1 H - N M R ( C D J 0 D ) 0 ： 4 . 5 9 ( 2 H , s ) 6 . 8 4 ( 1 H , d ， J = 8 . 3 H z ) 、 7 . 3 9 ( 2 H , m )
E I M S ( m / z ) : 1 9 3 ( M + )
b ) 上記 a ) で得 ら れた化合物 （ 1 g ) を ア セ ト ン ( 1 0 m l ) に 溶か し ； ブ ロ モ酢酸 t — ブチ ル
( 0 . 7 6 m l ) と 炭酸 カ リ ウ ム （ 7 1 6 m g ) と を加 え、 室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ルで 希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た 後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ = 5 0 ： 1 ) に て 精製 し 、 t 一 プ チ ル 4 — ア ジ ド ア セ チ ノレ 一 3 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ ノ キ シ ア セ テ ー ト を 3 1 8 m g ( 2 0 % ) 得 た - N M R ( C D C 1 3 ) 5 : 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 4 . 4 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 1 ( 2 Η , s ) 、
6 . 8 9 ( 1 Η , d , J = 8 . 2 H z ) 、 7 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 2 . 1 ， 8 . 2 H z ) 、 7 . 4 9 ( 1 H d , J = 2 . 1 H z )
c ) 上記 b ) の 化合物 （ 5 0 0 m g ) を ア セ ト ン ( 5 m l ) に溶か し 、 炭酸 カ リ ウ ム （ 3 4 0 m g ) と ョ ウ イヒ メ チ ル （ 0 . 5 m 1 ) を加 え、 室温で 1 時間、 更 に ョ ウ イヒ メ チ ル （ 0 . 5 m l ) を加え、 5 0 °C で 1 時間撹 拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫 酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒 を留去 し た。 残留物 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ ロ ホ ゾレ ム 酢酸ェ チ ル = 5 0 : 1 ) に て精製 し 1 — ブ チ ル 4 ー ァ ジ ド ァ セ チ ノレ 3 — メ ト キ シ フ ヱ ノ キ シ ア セ テ ー ト を
4 0 0 m g ( 7 6 % ) 得 た。
! H - N M R C D C 1 ) δ 4 7 ( 9 H , s )
3 . 9 5 ( 3 H ， s ) 、 4 . 5 1 ( 2 H , s ) 、
4 . 6 7 ( 2 H， s ) 、 6 . 7 7 ( l H， d ， J = 8 . 5 H z ) 7 . 4 2 ( 1 H , d d ， J = 2 . 0 , 8 . 5 H z ) 7 . 5 4 ( 1 H , d , J = 2 . 0 H z ) E I M S ( m z ) : 3 2 1 ( M + )
d ) 参考例 1 5 d ) の方法 に 従 い 、 標記化合物を塩 酸塩 と し て得た
! H - N M R ( C D 3 0 D ) (5 ： 1 . 4 8 ( 9 H , s )
3 . 9 3 ( 3 H , s ) 、 4 . 5 4 ( 2 H , s ) 、
4 . 7 4 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 7 ( l H， d , J = 8 . 6 H z ) 7 . 6 0 ( 1 Η , d ， J = 1 . 9 Η ζ ) 7 . 6 4 ( 1 H , d d , J = l . 9 ， 8 . 6 Η ζ ) E I M 5 ( m / ζ ) : 2 9 5 ( Μ τ )
参考例 2 0
ジ ェ チ ル [ [ 4 — ( 2 — ア ミ ノ エ チ ノレ） 一 0 — フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
参考例 1 4 と 同様の方法 に よ り 、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 と し て標記化合物を得 た。 。
1 Η - N M R ( C D C 1 J ) δ 1 . 2 9 ( 6 Η , m ) 2 . 9 0 ( 2 H , m ) 、 3 . 2 1 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 5 ( 4 H ， m ) 4 . 6 3 ( 2 Η , s ) 、
4 . 6 4 ( 2 H , s ) 6 . 7 9 ( 3 Η , m ) 、
7 . 9 5 ( 2 H , b r s )
参考例 2 上
ジ ェ チ ル [ [ 4 - ( ア ミ ノ ア セ チ ル ） 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
a ) 参考例 1 9 a ) で得 ら れ た化合物 （ 1 3 g ) の ア セ ト ン （ 1 0 0 m l ) 溶液を、 ブ ロ モ 酢酸ェ チ ル
( 1 5 . 7 m l ) 及 び炭酸 カ リ ウ ム （ 1 9 . 5 g ) の ァ セ ト ン （ 1 0 0 m l ) 溶液 に加え 、 室温で 1 2 時間撹拌 し た。 不溶物を ろ 去 し ， 溶媒を留去 し た 曰
ο
Figure imgf000088_0001
ら れ た B曰 を濂取 し 、 エ ー テ ルで洗浄 し 、 乾燥 し て 、 ジ ェ チ ル
[ [ 4 - （ァ ジ ド ア セ チ ノレ ） 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト を 1 1 . 1 g 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) 6 : 1 . 2 9 ( 3 H J = 7 H z ) 、 1 . 3 1 ( 3 H , t , J = 7 H z ) ヽ 4 2 7 ( 2 H , d , J = 7 H z ) . 4 . 2 8 ( 2 H , Q ， J = 7 H z ) 、 4 . 4 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 7 ( 2 H s ) 、 4 . 8 0 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 6 ( 1 H , d = 8 H z ) 、 7 . 4 9 ( 1 H ， d , J = 8 Η z ) ヽ 7 . 5 1 ( 1 H ， s )
b ) 前記 a ) の 化合物 （ l g ) を ェ タ ノ 一 ノレ （ 4 5 m 1 ) に 溶か し 、 1 N 塩酸 （ 4 . 9 m 1 ) と 5 %パ ラ ジ ゥ ム ー 炭素 （ 9 0 m l ) と を加 え 、 室温、 常圧下 に 接触還 元を 1 時間行 っ た。 セ ラ イ ト を 用 い て触媒 を ろ 去 し 、 溶 媒 を留去 し た。 析 出 し た結晶 を ろ 取 し 、 エ ー テ ル で洗浄 後、 乾燥 し て標記化合物 を塩酸塩 と し て得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 + C D 3 0 D ) δ ： 1 . 3
1 ( 6 Η , t , J = 7 H z ) 、 4 . 2 7 ( 2 H , q , J
= 7 Η ζ ) 、 4 . 2 8 ( 2 Η , q , J = 7 H z ) 、 4 .
4 7 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 7 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8
2 ( 2 Η , s ) 、 6 . 9 0 ( 1 Η , d , J = 8 H z ) 、 7 . 5 5 ( 1 Η , s ) 、 7 . 6 3 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
実施例 1 8
[ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ] カ ノレ ポ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 • ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
a ) 参考例 1 の化合物 （ 3 . 0 g ) を D M F ( 2 0 m 1 ) に溶か し 、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ノレ 一 1 — イ ノレ オ キ シ ト リ ス （ ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ） ホ ス ホ ニ ゥ ム へ キ サ フ ル ォ ロ ホ ス フ ェ イ ト （ 7 0 g ) と N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン ( 2 . 3 m l ) と を.加え 、 室温 に て 1 時間攪拌 し た。 次 に 、 参考例 9 の 化合物' （ 4 . 6 g ) を加え、 1 晚室温 に て攪拌 し た。 減圧下 に 溶媒を留去 し 、 残渣 に酢酸ェ チ ル を加え、 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し 、 酢酸 ェ チ ル ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 1 ) 溶 出部 よ り 、 ジ ー t _ ブ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t — ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 一 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） 力 ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト （ 3 . 5 6 g , 5 0 . 9 % ) を 得 た。
^ - N M R C C D C l g ) (5 : 1 . 4 8 〜 ： L . 5 8 ( 2 7 H ) 、 2 . 8 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 4 9 ( 2 H， s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 . l H z ) 、 6 . 8 5 ( 1 H , d , 8 . 7 H z ) . 7 . 0 8 ( 1 H , b r s ) 、 7 . 3 3 ( 1 H， s ) 、 7 . 5 0 ( 1 H , d , J = 1 . 9 H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 1 . 9 ， 8 . 3 H z )
b ) 上記化合物 （ 3 . 5 6 g ) に ァ ニ ソ ー ル （ 5 m l ) と ト リ フ ルォ ロ 酢酸 （ 2 0 m l ) と を加 え、 室温 に て 3 時間攪拌 し た。 反応液 に イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ル を加え、 析出 し た結晶を 據取 し 、 標記化合物 （ 2 . 9 5 g ,
9 7 . 3 % ) を得た。
1 H - N M R ( D M S 0 - D 5 ) δ ： 3 . 0 8 ( 2 Η , m ) 、 3 . 3 7 〜 3 . 6 1 ( 2 H , m ) . 4 . 2 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 7 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 Η , s ) 、 7 . 0 2 ( 1 Η , d ， J = 8 . 8 Η ζ ) 、 7 . 4 2 ( 1 Η , d , J = 1 . 8 Η ζ ) 、 7 . 6 0 ( 1 H ， s ) 、 7 . 7 0 ( 1 H , d d ， J = 1 . 8 8 . 8 H z ) 、 8 . 8 2 ( 1 H , b r s ) 、 9 . 0 9 ( 1 H ， b r s )
実施例 1 8 と 同様の 方法で実施例 1 9 〜 3 8 の 化合物を 合成 し た。
実施例 1 9
[ [ 4 — [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] カ ル ボ ニ ル ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ ェ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 1 1 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ ー t — プ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t 一 プ チ ル ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ]
— N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
1 H - N M R ( C D C 1 J ) 6 : 1 . 4 8 ( 2 7 H ) 2 . 8 3 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 3 1 ( 3 H , b r s )
3 . 7 1 ( 2 H , b r s ) . 4 . 4 6 ( 2 Η , b r s ) 4 . 6 8 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 2 ( 2 H , b r s ) 、 4 9 0 ( 2 Η , s ) 、 6 . 8 2 〜 7 . 5 0 ( 4 Η , m ) b ) 標記化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d g ) δ ： 3 . 0 7 ( 2 H b r s ) 、 3 . 3 3 ( 3 H ， b r s ) . 3 . 4 5 ( 2 H b r s ) 、 4 . 2 2 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 7 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 9 5 ( 2 H , b r s )
、 7 . 0 1 〜 7 . 6 6 ( 4 H , m )
実施例 2 0
3 - [ 4 - [ 「 （ 4 , 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ァ セ チ ノレ ] フ ヱ ニ ル ， プ ロ ピ オ ン 酸ニ ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 1 2 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ フ エ 二 ノレ メ チ ル 3 — [ 4 一 C [ ( 5 — t ー ブ チ ル ォ キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 , 5 ， 6 , 7 —' テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ァ セ チ ノレ ] フ エ ニ ル ] プ ロ ピ オ ネ ー ト
- Ν Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 5 0 ( 9 H , s )
、 2 . 7 9 ( 2 H , t , J = 7 . 5 H z ) 、 2 . 8 8
( 2 H , s ) 、 3 . 0 6 ( 2 Η , t , J = 7 . 5 Η ζ ) 、
3 . 7 4 ( 2 Η , b r s ) , 4 . 5 1 ( 2 Η， b r s ) .
4 . 8 7 ( 2 Η , d , J = 4 . 2 Η ζ ) 、 6 . 8 7 ( 1
H , s ) 7 . 0 3 ( 1 Η , b r s ) . 7 . 2 8 〜 7 .
3 4 ( 1 0 Η， m ) 、 7 . 8 7 ( 1 Η , d ， J = 8 . 3
H z )
F D M S ( m Z z ) 6 3 8 ( M + )
b ) 標記化合物 1 H - N M R ( C D 3 O D ) δ 2 . 6 5 ( 2 H , t ，
J : Ί . 4 H z ) 、 3 . 0 0 ( 2 H , t , J = 7 . 4 H z ) 、 3 . 2 0 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) 、 3 . 5 7 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) 、 4 . 3 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 7 ( 2 H , s ) 、 7 . 4 1 ( 2 H , d ， J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 9 7 ( 2 H , d , J = 8 . 5 H z )
F D M S ( mノ z ) : 3 7 2 ( M + )
実施例 2 1
2 — [ 1 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — [ ( 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ
_ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ 二 ル ァ ミ ノ ] ェ チ ル ] ピ リ ジ_ン 一 5 — ィ ル ォ キ シ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 1 3 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) t - プ チ ノレ 2 - [ 2 — [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ー 4 ， 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ,
2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ソレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ] — 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ] ピ リ ジ ン 一 5 — イ ノレ オ キ シ ァ セ テ 一 ト
1 H - N M R ( C D C 1 , ) (5 : 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 4 ( 2 Η , b r s ) 、
3 . 5 7 ( 1 Η , m ) 、 3 . 6 0 ( 1 Η , d d d , J = 2 . 8 , 6 . 4 ， 1 3 . 8 H z ) 、 3 . 7 1 ( 2 H， b r s ) 、 4 . 4 6 ( 2 Η , s ) 、 4 . 5 6 ( 2 Η , s ) 、
4 . 6 0 〜 4 . 8 0 ( 1 Η , b r s ) 、 4 . 9 0 ( 1 Η d d , J 2 . 8 , 6 . 4 H z ) 、 6 . 5 1 ( 1 H ， b . 1 8 ( 1 H , s ) 、 7 . 2 3 ( 1 H , d d ，
J = 2 . , 8 . 3 H z ) 、 7 . 3 7 ( 1 H , d , J =
8 . 6 H記、H N248S 7ZS 、 8 . 2 4 ( 1 H , d , J = 2 . 8 H z )
E I M ( m Z z ) : 5 3 3 ( M + )
b ) 標 化合物
1 H - M R ( D 2 0 ) 5 : 3 . 2 0 ( 2 H , t , J
= 6 . 2 z ) 、 3 . 5 9 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) 、 3 . 8 ( 1 H , A B b q , J = 5 . 1 , 1 . 1 4 ,
4 H z ) 4 . 3 2 ( 2 H， s ) 、 4 . 9 7 ( 2 H , s ) 、 5 . 3 ( 1 H , t , J = 5 . l H z ) 、 7 . 4 2 ( 1 H , ) . 8 . 0 1 ( 1 H , d ， J = 9 . 0 H z ) 、 8 . 1 6 1 H , d d ， J = 2 . 8 ， 9 . 0 H z ) 、 8 . 4 4 ( 1 H , d , J = 2 . 8 H z )
S I M S ( m / z ) ： 3 7 8 ( M + + 1 )
,実施例 2 2
4 一 [ [ ( 4 5 6 7 テ ト ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3
2 - c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ル ] フ ヱ ノ キ シ-酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 お よ び 1. 5 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) t プ チ ル ' 4 一 [ [ ( 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル 一 4 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ル ] フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト 1 H - M R ( C D C 1 o ) δ 1 . 4 9 ( 9 H ， s ) 、 2 . 8 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 記 NHH N2870I ， d ， J = 3 . 9 H z ) 、 6 . 9 8 ( 2 H , d , J = . 2 H z ) , 7 . 0 5 ( 1 H , b r s ) , 7 . 3 3 ( 1 ， s ) 、 8 . 0 0 ( 2 H， d , J = 8 . 2 H z ) E M S ( m Z z ) : 5 3 0 ( M + )
b ) 標 化合物
! H - M R ( C D 3 O D ) 5 : 3 . 2 1 ( 2 H , t , J = 6 . H z ) . 3 . 5 7 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) 、 4 3 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 1 2 H , s ) 、 7 . 0 6 ( 2 H , d , J = 9 . 0 H z ) 7 . 5 ( 1 H , s ) 、 8 . 0 3 ( 1 H , d , J = 9 . 0 H z )
F D M s ( m / z ) : 3 7 5 ( M + + 1 )
実施例 2 3
[ [ 5 — [ [ [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ノ ] ァ セ チ ル ] m フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢 酸 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 参考例 お よ び 1 6 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ t 一 ブ チ ル [ [ 5 — [ [ [ ( 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ 厂
[ 3 , 2 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — イ リレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — m — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
^ - N M R C C D C l ^ ) 6 : 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 1 ( 1 8 H ) 、 2 . 8 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 0 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 5 ( 4 H ， s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 . 4 H z ) 、 6 . 7 6 ( 1 H , t , J = 2 . 2 H z ) 、 6 . 9 4 ( 1 H ， b r s ) 、 7 . 1 4 ( 1 H , d ， J = 2 . 2 H z ) 、 7 . 3 3 ( 1 H ， s )
b ) 標記化合物
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) 5 : 3 . 2 0 ( 2 H ， t , J = 6 . 4 H z ) 3 . 5 7 ( 2 H , t , J = 6 . 4 H z ) 、 4 . 3 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 ( 4 H , s ) 、
4 . 8 0 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 4 ( 1 H , t ， J = 2 . 2 H z ) Λ 7 . 2 ( 2 H , d , J = 2 . 2 H z ) . 7 .
5 4 ( 1 H ， s )
F D M S ( m / z ) ： 4 4 9 ( M + + 1 )
実施例 2 4
3 — [ [ ( 4 ， 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c Ί ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル ) カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] フ ヱ ノ キ シ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 1 7 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) t — ブ チ ル 3 — [ [ ( 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 一 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 — C ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] フ エ ノ キ シ ァ セ テ 一 ト
1 H - N M R ( C D C 1 n ) (5 : 1 . 5 0 ( 9 H， s ) 、 1 . 5 1 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 8 ( 2 Η , s ) 、 3 . 7 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 5 0 ( 2 H， s ) 、 4 . 5 9
( 2 H , s ) 、 4 . 8 9 ( 2 Η， d ， J = 4 . 4 H z ) 、
6 . 9 9 ( 1 H , b r s ) 、 7 . 2 0 ( 1 H , d d , J = 2 . 6 , 8 H z ) . 7 . 4 4 ( 1 H , t , J = 8 . 1 Η ζ ) 、 7 . 5 0 ( 1 H , m ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , d , J = 7 . 5 H z )
b ) 標記化合物
!Η - N M R ( C D 3 0 D ) 6 : 3 . 2 2 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 5 8 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 3 2 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 7 5 ( 2 H， s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , s ) 、 7 . 2 5 ( 1 H , d , J = 8 . 0 H z ) . 7 . 4 8
( 1 H , t ， 8 . 0 H z ) . 7 . 5 6 ( 2 H , m ) 、
7 . 6 8 ( 1 H , d ， J = 7 . 4 H z )
F D M S ( m / z ) ： 3 7 5 ( M + + 1 )
実施例 2 5
[ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 , 6 ， 7 — テ ト ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ つ ァ セ チ ル ] — m — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 • ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 1 8 の 化合物 よ り 合成 し た。 a ) ジ — t — プ チ ノレ [ [ 4 — [ [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ 一 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
[ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] 一 m — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
1 Η - N M R ( C D C l , ) d : l . 4 9 ( 9 H ， s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H， s ) 、 2 . 8 5 ( 2 H , b r s ) 、
3 . 7 2 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 4 8 ( 2 H , b r s ) ヽ
4 . 5 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 8
7 ( 2 Η ， d ， J = 4 . 6 H z ) 、 6 . 4 0 ( 1 H， d ， J = 2 . l H z ) 、 6 . 5 2 ( 1 H， d d , J = 2
8 . 9 H z ) . 7 . 3 0 ( 1 H , s ) 7 . 9 9 ( 1 H， d ， J = 8 . 9 H z )
b ) 標記化合物
! H - N M R ( C D 3 0 D ) δ ： 3 . 1 9 ( 2 H , b r s ) . 3 . 5 7 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 3 1 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 7 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 3 ( 2 H ， s ) 6 . 6 4 ( 2 H , m ) 、 7 . 5 2 ( 1 H , s ) 、 7 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z )
F D M S ( m z ) 4 4 9 ( M十 + 1 )
実施例 2
4 一 [ [ ( 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 ,
2 - c ] ピ リ ジ ン _ー 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ァ Ύ チ ノレ ] — 2 — メ ト キ シ フ エ ノ キ シ酢酸 · ト リ フ ノレ オ 口 酢 酸塩
参考例 1 お よ び 1 9 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) t 一 ブ チ ル 一 [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 -· c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] 一
3 - メ ト キ シ フ ヱ ノ キ シ ァ セ テ一 ト
1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 Η , s ) 、 2 . 8 9 ( 2 H , b r s ) 3 . 7 4 ( 2 Η， b r s ) 、 3 . 9 7 ( 3 H , s ) 、 4 .
5 0 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8
6 ( 2 Η , d , J = 4 . 2 H z ) . 6 . 8 1 ( 1 H , d , J = 8 . 3 H z ) 、 7 . 0 4 ( 1 H , b r s ) . 7 . 3
4 ( 1 H， s ) 、 7 . 5 6 ( 1 H , d , J = 2 . 0 H z ) 、 7 . 6 1 ( 1 H , d d , J = 2 . 0 ， 8 . 3 H z )
F D M S ( m / z ) : 5 6 0 ( M + )
b ) 標記化合物
! H - N M R ( C D J 0 D ) <5 : 3 . 2 0 ( 2 H , t ,
J = 5 . 9 H z ) 、 3 . 5 7 ( 2 H , t , J = 5 . 9 H z ) 、 3 . 9 2 ( 3 H , s ) 、 4 . 3 1 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 8 0 ( 2 H ， s ) 、 4 . 8 2 ( 2 H , s ) , 6 . 9 9 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 5 4 ( 1 H , s ) 、 7 . 6 0 ( 1 H , d， J = 1 . 8 H z ) 7 . 6 8 ( 1 H , d d ， J = 1 . 8 , 8 . 5 H z )
F D M S ( m / z ) ： 4 0 5 ( M + + 1 ) 実施例 2 7
[ [ 4 — [ [ [ ( 3 — メ チ ル 一 4 ， 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ 「一 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ， ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ. キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 2 お よ び 9 の化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ 一 t ー プチ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 3 - メ チ ノレ ー 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト
! H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 2 . 4 2 ( 3 H , s ) 、 2 . 8 4 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 2 ( 2 H , b r s ) , 4 . 3 8 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 6 6 C 3 H , s ) , 4 . 7 0 ( 2 H， s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 . 2 H z ) 、 6 . 8 5 ( 1 H , d , J = 8 . 3 H z ) 、 6 . 9 0 ( 1 H , b r s ; 、 7 . 5 1 ( 1 H , d , J = 2 . O H 、 Ί . 6 3 ( 1 H , d d , J = 2 . 0 ， 8 ， 3 H z )
S I M S ( m / z ) ： 6 7 5 ( M + + 1 )
b ) 標記化合物
! H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) 6 : 2 . 3 2 ( 3 H， s ) . 3 . 0 4 ( 2 H , b r s ) ヽ 3 . 4 3 ( 2 H , b r s ) . 4 . 1 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , d ， J = 3 . 9 H z ) 、 4 . 8 0 ( 2 H , s ：) 、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) , 7 . 0 1 ( 1 H , d ， J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 4 3 ( 1 H , d , J = 1 . 8 H z ) 、 7 . 7 0 ( 1 H , d d 8 , 8 . 5 H z )
S I M S ( m / z ) : 4 6 3 ( M + T + 1 )
実施例 2
[ [ 4 - [ [ [ ( 3 ペ ン ジ ノレ ー 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一— 2 — ィ ノレ ） _ カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 0 フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 3 お よ び 9 の化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ 一 t 一 プ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 3 — べ ン ジ ル - 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド α チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ボ 二 ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
N M R ( C D C 1 ) δ 1 . 4 8 ( 9 Η , s )
、 1 . 5 0 ( 9 H， s ) 、 2 . 8 4 ( 2 H , b r s ) 、
3 . 8 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 2 3 ( 2 H , s ) 、 4 .
3 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 2
( 2 Η , d , J = 4 . 4 H z ) 、 6 . 8 4 ( 1 H， d ,
J = 8 . 5 H z ) 、 6 . 8 8 ( 1 H , b r s ) 、 7 . 1 7 〜 7 . 2 6 ( 5 H ， m ) 、 7 . 4 9 ( 1 H , d , J = 1 . 8 H z ) . 7 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 1 . 8 , 8 . 5 H z )
S I M S ( m / z ) : 7 5 1 ( M + + 1 )
b ) 標記化 合物
1 H - N M R ( D M S 0 - D 6 ) 5 : 3 . 0 1 ( 2. H , b r s ) 、 3 . 8 8 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 2 5 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , d , J = 5 . 4 H z ) 、 4 . 7 3 ( 2 H， s ) 、 4 . 7 6 ( 2 H , s ) . 4 . 8 0
( 2 H , s ) . 7 . 0 0 ( 1 H , d， J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 1 7 〜 7 . 2 9 ( 5 H , m ) 、 7 . 4 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 6 8 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z )
S I M S ( m / z ) ： 5 3 9 ( M + + 1 )
実施例 2 _9
[ [ 4 - [ [ C ( 4 ， 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 2 , 3 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ノ ] ァ セ チ ノレ ]—一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ齚酸 ト リ フ ルォ ロ 齚酸塩
参考例 4 お よ び 9 の 化合物 よ り 合成 し た。 な お、 本化 合物 は実施例 1 3 と 同一化合物で あ る 。
a ) ジ 一 t 一 プ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 4 ， 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
[ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] — 0 一 フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
H N M R ( C D C 1 ) δ 4 8 ( 9 Η , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 2 .
7 2 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 6 9 ( 2 H , b r s ) 、 4
6 4 ( 2 H ， b r s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 7
0 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 H z ). ゝ
6 . 8 5 ( 1. H , d ， J = 9 H z ) 、 6 . 9 7 〜 7 . 0
2 ( 1 H , m ) . 7 . 3 3 ( l H , s ) 7 . 5 1 ( l
H , d , J = 9 H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 2
9 H z )
F D M S ( m / / zz ) 6 6 0 ( M + )
b ) 標記化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - D g ) 6 : 2 . 8 1 ( 2 H b r s ) 3 . 2 3 ( 2 H , b r s ) 4 . 2 5 ( 2 H m ) 、 6 . 9 H , d , J = 8 H z ) 、 7 . 4 0 ( 1 H ， s ) 、 7 . 5 8 ( 1 H , s ) , 7 . 6 2 ( 1 H d , J = 8 H z ) 、 8 . 8 3 ( 1 H , b r s ) , 他 に 6 H 分が溶媒の ピ ー ク と 重な る 。
F D M S ( m / z ) ： 4 4 9 ( M 1 + 1 )
実施例 3 0
[ [ 4 一 [ [ [ ( 5 ， 6 ， 7 ， 8 — テ ト ラ ノヽ イ ド ロ ー 4 H — チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル 、ニ ル ] ァ ミ ノ ， ァ セ チ ノレ ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ— シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
参考例 5 お よ び 9 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ ー t 一 プ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ー 5 , 6 ， 7 , 8 — テ ト ラ ノヽ イ ド ロ ー 4 H — チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボ 二 ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
1 H - N M R ( C D C し + C D 3 0 D ) δ ： 1 . 3 7 〜 1 . 5 5 ( 2 7 Η ) 、 1 . 8 8 C 2 Η , s ) 、 2 .
7 5 〜 3 . 1 0 ( 3 H , m ) 、 3 . 6 4 〜 3 . 7 9 ( 2
H , m ) 、 4 . 3 2 〜 4 . 4 3 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 7
( 2 H , s ) 、 4 . 6 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 7 8 〜 4 . 8 7 ( 2 Η , m ) 、 6 . 8 9 ( 1 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ ) 、 7 . 4 0 〜 7 . 5 0 ( 1 Η , m ) 、 7 . 5 3 ( 1
Η， d , J = 1 . 9 Η ζ ) 、 7 . 6 5 〜 7 . 7 4 ( 1 Η , m ) 、 7 . 8 6 ( 1 H , d , J = 8 . 3 Η ζ )
Ε I Μ S ( m / ζ ) ： 6 7 4 ( Μ 1 - 1 )
b ) 標記化合物
1 Η - Ν Μ R ( D Μ S 0 - D g ) δ ： 1 . 8 7 〜 2 . 0 2 ( 2 Η , m ) 、 2 . 9 5 〜 3 . 1 3 ( 2 Η , m ) 、 3 . 7 0 〜 3 . 7 6 ( 2 Η , m ) 、 4 . 2 4 ( 2 Η , s )
、 4 . 5 1 〜 4 . 8 6 ( 6 Η , m ) 、 6 . 9 8 ( 1 Η , s ) 、 7 . 4 2 ( 1 H， s ) 、 7 . 5 1 〜 7 . 7 6 ( 2 H， m ) 、 8 . 7 5 ( 1 H， b r s )
F D M S ( m Z z ) : 4 6 3 ( M + + 1 )
実施例 3 1
[ [ 4 - [ [ [ ( 5 , 6 ， 7 ， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 4 H — チ エ ノ [ 2 ， 3 - d ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ 二 ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル Ί 一 0 — フ エ 二 レ ン Ί_ ジ ォ キ シ ] ジ 酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 6 お よ び 9 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ ー t 一 プ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 一 5 ， 6 , 7 , 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ 一 4 H ー チ エ ノ [ 2 , 3 - d ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ 二 ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト
^ - M R C C D C l g ) δ ： 1 . 4 7 〜 1 . 5 4 ( 2 7 Η ) 、 2 . 7 9 〜 3 . 0 6 ( 4 Η , m ) 、 3 . 4
9 〜 3 . 7 0 ( 4 H , m ) . 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 .
7 0 ( 6 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d ， H = 1 0 . 3 H z ) 、 6 . 8 5 ( 1 H , d ， J = 8 . 4 H z ) 、 7 .
3 0 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 0 ( 1 H , d , J = 1 . 9 H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 1 . 9 , 8 . 4 H z )
E I M S ( m / z ) : 4 6 3 ( M + - 1 )
b ) 標記化合物
^ - M R ( D M S O - d g ) δ : 2 . 8 5 〜 2 .
3 9 ( 8 H ) 、 4 . 5 7 〜 4 . 8 6 ( 6 H， m ) 、 6 . 9 9 ( 1 H， d , J = 8 . 4 H z ) 、 7 . 4 2 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 8 ( 1 H , s ) 、 7 . 6 7 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) 、 8 . 6 9 ( 1 H , b r s )
F D M S ( m Z z ) : 4 6 3 ( M + + 1 ) 実施例 3 2
[ [ 4 — [ N — [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ _1_3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] メ チ ノレ ] カ ノレ ノく' モ イ ノレ ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ. ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
参考例 8 お よ び 1 0 の化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ ー t 一 ブチ ノレ [ [ 4 ー [ N — （ 5 — t ー プ チ ル ー 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） メ チ ノレ ] 力 ル バ モ イ ノレ ] 一 0 — フ ヱ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ 1 . 4 8 ( 9 Η , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 Bi , s ) 、 2 .
9 2 ( 2 H , b r t ) , 3 . 7 5 ( 2 Η , b r t ) 、 4 .
5 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 6 ( 4 Η , s ) 、 4 . 8 0
( 2 H , d ， H = 3 . 9 Η ζ ) 、 6 . 8 5 ( 1 Η , d ，
J = 7 . 8 H z ) 、 7 . 0 6 ( 1 Η , t , Η = 3 . 9 Η z ) , 7 . 4 3 ( 1 Η , s ) 、 7 . 5 6 ( 1 Η , s ) 、
7 . 4 2 ( 1 H， d d , J = 2 . 0 , 7 . 8 H z )
F D Μ S ( m / z ) : 6 6 1 ( M + + 1 )
b ) 標記化合物
1 H - N M R ( D M S 0 - d g ) 6 : 3 . 1 0 ( 2 H , t , J = 5 . 3 H z ) 、 3 . 4 3 ( 2 H , t , J = 5 .
3 H z ) 、 4 . 2 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 0 ( 2 H , d ，
J = 5 . 3 H z ) 、 4 . 7 3 ( 2 ii， s ) 、 4 . 7 7 ( 2 H , s ) 、 6 9 7 ( 1 H , d , J = 8 . 4 H z ) 、 7 . 4 0 ( 1 H， d ， H = 1 . 9 H z ) 、 7 . 9 2 ( 1
H , s ) 、 8 . 8 2 ( 1 H， t , H = 5 . 3 H z )
実施例 3 3
ジ ェ チ ル [ [ 4 一 [ [ 2 - [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 力 ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ェ チ ノレ ] 一 0 — フ ェ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ醉酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 2 0 の 化合物 よ り 合成 し た。
a ) ジ ェ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ 2 — [ ( 5 — t ー ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル ー 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
[ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ] ェ チ ル ] 一 0 一 フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー 卜
H N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 2 8 ( 6 Η， m )
4 8 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 1 ( 4 H , m ) . 3 .
5 8 ( 2 H , m ) 、 3 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 2
( 4 H , m ) 、 4 , 4 2 ( 2 H， s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 7 5 〜 7 . 1 7 ( 4
H , m )
b ) 標記化合物
! H - N M R ( C D 3 O D ) <5 : 1 . 2 7 ( 3 H , t
J = 7 . 0 H z ) 、 1 . 2 8 ( 3 H， t , J = 7 . O H z ) 、 2 . 8 1 ( 2 H , m ) 、 3 . 1 7 ( 2 H， m ) 、 3 . 5 4 ( 4 H , m ) 、 4 . 2 2 ( 4 H , m ) 、 4 . 2
8 ( 4 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) . 4 . 7 1 ( 2
H , s ) 、 6 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 3 . 6 , 8 . 3
H z ) 、 6 . 8 6 ( l H , d , J = 3 . 6 H z ) 、 6.. 8 8 ( 1 H , d , J = 8 . 3 H z ) 、 7 . 3 8 ( 1 H， s )
実施例 3 4
ジ ェ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ上 ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） —カ ノレ ポ: ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 0 一 ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ醉酸 ， ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
参考例 1 お よ び 2 1 の化合物 よ り 合成 し た ο
a ) ジ ェ チ ノレ [ [ 4 - [ [ 2 - [ ( 5 一 t ー ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル ー 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
[ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト
½ - N M R ( C D C 1 3 ) δ 2 8 〜 1 . 3 2 ( 6 H， m ) 、 1 . 4 9 ( 9 Η， s ) 、 2 . 8 7 ( 2 H， b r s ) 、 3 ， 7 3 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 2 5 〜 4 . 3 1 ( 4 H， m ) 、 4 . 4 9 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 7 8 ( 2 H ， s ) 、 4 . 8 1 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H， d , J = 4 H ζ ) 、 6 . 8 9 ( 1 Η， d , J = 8 H z ) 、 6 • 9 8 〜 7 . 0 3 ( 1 Η , m ) 、 7 . 3 2 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 5 ( 1 H， d , J = 2 H z ) . 7 . 6
5 ( 1 H , d d ， J = 2 . 8 H z )
E I M S ( m / z ) ： 6 0 4 ( M + )
b ) 標記化合物
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) δ : 1 . 2 9 ( 6 H , t
J = 7 H z ) 、 3 . 2 0 ( 2 H , t , J = 6 H z ) ヽ 3
5 8 ( 2 H , t ， J = 6 H z ) 、 4 . 2 5 ( 2 H , q , J = 7 H z ) 、 4 . 2 6 ( 2 H , q , J = 7 H z ) 、 4 7 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 2 ( 4 H , s ) Λ 7 . 0 5 ( 1 H , d , J = 8 H z ) 7 . 5 3 ( 1 H , s ) . 7
6 0 ( 1 H , d , J = 2 H z ) 、 7 . 7 4 ( 1 H , d d J = 2 . 8 H z )
実施例 3 5
[ [ 4 一 C [ N — [ 3 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） プ 口 ピオ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 齚酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
3 - （ 1 一 t ー プ ト キ シ カ ル ボ二 ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル） プ ロ ピ オ ン 酸 お よ び参考例 9 の化合物 よ り 合成 し た o
a ) ジ ー t 一 ブ チ ル [ [ 4 - [ C N - [ 3 - ( 1 - t ー ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ） プ ロ ピ ォ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ一 ト
H - N M R ( C D C 1 3 ) δ 0 5 〜 . 1 8
07 — ( 2 H， m ) 、 1 . 4 5 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 8 ( 9 H s ) , 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 8 〜 ； L . 7 0 ( 5
H , m ) 、 2 . 3 0 〜 2 . 3 7 ( 2 H , m ) 、 2 . 6 2
〜 2 . 7 2 ( 2 H , m ) 、 4 , 0 2 〜 4 . 1 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 9 ( 4 H , s ) 、
6 . 5 3 ( 1 H , b r s ) 、 6 . 8 3 ( 1 H , d , J =
9 H z ) . 7 . 4 8 ( 1 H , s ) 、 7 . 6 0 ( l H , d
J = 9 H z )
F D M S ( m / z ) : 6 3 4 ( M + )
b ) 標記化合物
1 H - N M R ( D o 0 ) δ ： 1 . 3 2 〜 ： L . 4 4 ( 2
H , m ) 1 . 5 3 〜 ： L . 6 7 ( 3 H , m ) 、 1 . 8 8
〜 1 . 9 8 ( 2 H , m ) 、 2 . 3 4 〜 2 . 4 5 ( 2 H , m ) 、 2 . 9 0 〜 3 . 0 2 ( 2 H , m ) 、 3 . 3 4 〜 3
4 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4
( 2 H , s ) . 4 . 8 8 ( 2 H , s ) 、 7 . 0 4 ( 1 H d , J = 9 H z ) 、 7 . 4 5 ( 1 H， s ) 、 7 . 6 6
( 1 H , d , J = 9 H z )
S I M S ( m / z ) : 4 2 3 ( M + + 1 )
実施例 3 6
[ [ 4 一 [ [ N - [ 4 一 （ ピ ぺ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） ブ チ リ ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
4 — ( 1 — t — プ ト キ シ カ ゾレ ボ ニ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 酪酸 お よ び参考例 9 の 化 合物 よ り 合成 し た 。
a ) ジ 一 t 一 ブ チ ノレ [ [ 4 - [ [ N - [ 4 - ( t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ ） ブ チ リ ル ] ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] 一 0 — フ エ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ一 ト
! H - N M R ( C D C ） 1 · 0 4 ( 2 H ， m ) 、 1 . 2 8 ( 2 H , m ) 、 1 . 4 5 ( 9 H , s ) 、
4 8 ( 9 H , s 5 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 6 0 〜 1 . 7 2 ( 5 H ， m ) 、 2 . 3 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 6 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 0 7 ( 1 H , b r s ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 9 ( 2 H， s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H， s ) 、 6 . 5 4 ( 1 H , b r s ) 、 6 . 8 3 ( 1 H , d , J = 8 . 5 H z ) . 7 . 4 8 ( 1 H , d , J = 2 . 1 H z ) 、 7 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 2 . 1 , 8 . 5 H z ) F D M S ( m / z ) ： 6 4 9 ( M + + 1 )
b ) 標記化合物
H 一 N M R ( D 2 0 ) 6 : 1 . 2 5 〜 1 . 4 0 ( 4
H , m ) 5 2 〜 1 . 6 8 ( 3 H , m ) 、 1 . 9 3
( 2 H , d , J 1 H z ) 、 2 . 3 8 ( 2 H , m )
、 2 . 9 6 ( 2 H , t , J = 1 2 . 5 H z ) 、 3 . 4 0
( 2 H , d , J 2 . 5 H z ) 、 4 . 6 6 ( 2 H， s )
、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 9 ( 2 H , s ) 、 7 .
0 6 ( 1 Η , d = 8 . 3 H z ) . 7 . 4 8 ( 1 H ,
09 一 d , J = . 9 H z ) 、 7 . 7 0 ( 1 H , d d , J
9 , 8 . H z ) 実施例 3 7
[ [ 4 一 [ [ N — [ 2 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ '） ァ 記酸キ Nー S
セ チ ル ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] ― o フ ェ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
2 - ( 一 t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） 酢 お よ び参考例 1 1 の 化合物 よ り 合成 し た 。
a ) シ t 一 ブ チ ル [ [ 4 — [ [ Ν - [ 2 — ( 1 — t 一 ブ ト シ カ ノレ ポ ニ ノレ ビ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ ） ァ セ チ ル ] 一 N メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 o — フ エ二 レ ン ] ジ 才 キ シ ジ ァ セ テ ー ト
F D M ( m / z ) : 6 3 4 ( M + )
b ) 標 化合物
1 H - M R ( D 2 0 ) 6 1 . 4 8 , 1 . 5 1 ( 2 H , m ) 1 . 9 2 , 2 0 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 1 0 ( 1 H , m ) 、 2 . 2 8 2 . 5 4 ( 2 H , d ， J =
6 . 9 H z ) 、 2 . 9 6 3 . 1 5 ( 3 H , s ) 、
3 1 〇 ( 2 H , m ) 、 . 4 2 ( 2 H , m ) 、
4 8 4 ( 2 H， s ) 、 4 . 8 5 ( 2 H , s ) ,
4 8 8 ( 2 H， s ) 、 7 . 0 4 , 7 . 1 2 ( 1 H , d , J 8 . 6 H z ) 、 7 . 4 5 , 7 . 4 9 ( 1 H , s ) 7 6 7 7 . 7 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ) o 実施例 3 8 3 - [ 4 - [ N — [ 3 - ( ピ ペ リ ジ ン 一 4 ー ィ ノレ ） プ 口 ピ オ 二 ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル _] フ エ 二 ノ プ_口 ピ オ ン 酸 • ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
3 - ( 1 - t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ビ ペ リ ジ ン 一 ' 4 一 ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸お よ び参考例 1 2 の化合物 よ り 合成 し た 。
a ) ジ フ エ 二 ル メ チ ノレ 3 — [ 4 一 [ N — [ 3 - ( 1 - t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ビ ペ リ ジ ン 一 4 一 ィ ル ） プ ロ ピ オ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] フ エ 二 ノレ プ ロ ピ オ ネ ー ト 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 0 6 〜 ： L . 1 8 ( 2 Η , m ) 、 1 . 1 5 ( 9 H , s ) 、 1 . 6 0 〜
1 . 7 3 ( 4 H , m ) 、 2 . 3 4 ( 2 H , t , J = 8 Η ζ ) 、 2 . 6 1 〜 2. 7 3 ( 2 Η , m ) 、 2 . 7 8 ( 2 Η , t , J = 8 H z ) 、 3 . 0 5 ( 2 Η , t , J = 8 H z ) 、 4 . 0 2 〜 4 . 1 5 ( 1 Η , m ) 、 4 , 7 1 ( 2 Η , d , J = 4 H z ) 、 6 . 5 2 〜 6. 5 6 ( 1 Η m ) 、 6 , 8 7 ( l H， s ) 、 7 . 2 4 〜 7 . 3 4 ( 1 2 Η , m ) , 7 , 8 5 ( 1 Η , d , J = 8 H z ) 。
S I M S ( m / z ) ： 6 1 3 ( M + + 1 )
b ) 標記化合物 —'
1 H - N M R ( D 0 ) δ ： 1 . 3 4 〜 ： L . 4 6 ( 2 H , m ) 、 1 . 6 0 〜 ： L . 7 0 ( 2 H , m ) 、 1 . 9 8 ( 2 H , d , J = 1 4 H z ) 、 2. 4 ( 2 H , d ， J = 7 H z ) 、 2 . 7 3 〜 2 . 8 1 ( 2 H , m ) 、 2 . 9 3 〜 3 . 0 8 ( 4 H , m ) 、 3 . 4 3 ( 2 H ， d , J - 1 3 H z ) 、 4 , 7 5 ( 2 H , s ) 、 7 . 4 7 ( 2 H , d , J = 8 H z ) . 7 . 9 5 ( 2 H , d , J = 8 H z )
S I M S ( m / z ) ： 3 4 7 ( M + + 1 )
実施例 3 9
4 - [ 2 — [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ二 ノレ」 ァ ミ ノ ] ェ チ ル ] フ ユ ノ キ シ 酢酸 · ト リ フ ノレ オ 口 酢酸塩 参考例 1 お よ び 1 4 の 化合物 よ り 合成 し た 。
a ) ェ チ ノレ 4 一 [ 2 — [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボニ ル ] ァ ミ ノ ] ェ チ ル ] フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト
実施例 1 a ) の 方法 に 従 い 合成 し た 。
i H - N R ( C D C 1 3 ) 6 : 1 . 3 0 ( 3 H , t J = 7 . 2 H z ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 4 ( 4 H , t , J = 6 . 8 H z ) , 3 . 6 3 ( 2 H , q , J = 6 . 8 H z ) 、 3 . 7 1 ( 2 H , b r s ) 、
4 . 2 8 ( 2 H , q , J = 7 . 2 H z ) 、 4 . 4 5 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 6 1 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 7 ( 2 H d , J = 8 . 6 H z ) 、 7 . 1 1 ( 1 H , s ) 、
7 . 1 4 ( 2 H ， d , J = 8 . 6 H z ) 。
E I M S ( m / z ) : 4 8 8 ( M + )
b ) a ) の ィ匕合物 （ 2 5 0 m g ) を エ タ ノ ー ノレ に 溶か し 、 1 N 水酸化ナ ト リ ウ ム （ 2 . 6 m 1 ) を加え 、 氷冷 下で 3 時間攪拌 し た。 反応液を減圧下濃縮 し た後、 酸 ェ チ ル と 水 と を加え 、 1 N 塩酸で酸性に し た。 有機層を 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 減圧下 に 濃縮 し て、 4 - [ 2 - [ [ ( 5 - t - ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 4 , 5 , 6， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボニ ル ] ァ ミ ノ ] ェ チ ノレ ] フ エ ノ キ シ 酢酸 ( 2 1 4 m g s 9 1 % ) を得た。
H — N M R ( C D C 1 つ ） δ . 4 9 ( 9 Η , s ) 、 2 . 9 2 ( 4 H , m ) 、 3 . 4 5 ( 2 Η ,
b r s ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 3 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 7 ( 2 Η , b r s ) . 7 . 1 0 ( 2 H , b r s ) 、 7 . 2 7 ( 1 Η ,
S ) o
F D M S ( m / z ) : 4 6 1 ( M + + 1 )
c ) 実施例 1 b ) の方法に従 い標記化合物を得た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) δ ： 2 . 9 2 ( 2 Η , t ,
J = 7 . 2 H z ) 、 3 . 2 6 ( 2 H , t , J = 6 . 1
H z ) 、 3 . 6 0 ( 2 H , t , J = 7 . 2 H z )
3 . 6 4 ( 2 H , t , J = 6 . 1 H z ) 、 4 . 3 7 ( 2
H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 5 ( 2 H , d , J = 8 . 3 H z ) ,
7 . 2 4 ( 2 H , d , J = 8 . 3 H z ) 、 7 . 4 7 ( 1
H , s ) o
3 一 F D M S ( m z ) 6 ( M +
実施例 4 0
[ [ 4 [ 2 [ N — [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） メ .チ ル ] ァ ノ ] ェ チ ル ] 一 o — フ ユ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
a ) 参考例 7 の化合物 （ 5 ◦ 0 m g ) の メ タ ノ ー ノレ溶 液 （ 2 O m l ) に 、 考例 2 0 の化合物 （ 8 2 2 m g ) と シ ァ ノ 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム （ 2 3 5 m g ) と を加 え 、 室温下 1 6 時間攪拌 し た。 反応液を濃縮後、 残留物 を シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 で精製 し た。 ク ロ ロ ホ ル ム ： メ 夕 ノ ー ル （ 1 0 ： 1 ) で溶出 し 、 ジ ェ チ ル [ [ 4 - [ 2 - [ N - [ ( 5 — t 一 ブ ト キ ン カ ル ボ 二 ル ー 4 ， 5 , 6 , 7 一 テ 卜 ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） メ チ ル ] ァ ミ ノ ] ェ チ ル ] 一
0 — フ ェ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ 〕 ジ ア セ テ ー ト （ 5 3 0 m g 、
4 9 . 1 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） δ ： 1 . 2 8 ( 6 Η , m ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) , 2 . 8 0 ( 6 Η , m ) 、
3 . 7 8 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 8 9 ( 2 H , s ) 、
4 . 2 4 ( 4 H , m ) 、 4 . 4 1 ( 2 Η , b r s ) 、
4 . 6 9 ( 4 H , m ) 、 6 . 5 7 ( 1 Η， s ) 、
6 . 7 5 〜 6 . 8 5 ( 3 H , m ) ο
b ) a ) の化合物 （ 7 8 m g ) の メ タ ノ ー ル溶液 （ 1 m l ) に 1 N 水酸化 ナ ト リ ウ ム （ 5 m 1 ) を加え、 a 下 1 時間攪拌 し た後、 反応液を減圧下濃縮 し た 。 残留物 に ァ ニ ソ ー ル ( l m l ) と ト リ フ ルォ 口 酢酸 （ 5 m 1 ) と を加 え 、 3 時間攪拌 し た。 反応液 に イ ソ プ ロ ビ ルェ 一 テ ノレを力!]え 、 沈殿を濾取 し た。 こ れを水に溶力、 し 、 H P 一 2 0 に 吸着 さ せ、 水洗 し た後、 水 ： ア セ ト ン （ 1 0 ： 1 ) で溶出 し て、 標記化合物を 5 0 m g ( 8 7 . 9 % ) 得た。
1 H - N M R ( D 2 0 + D C 1 ) 6 : 2 . 8 1 ( 2 H m ) 、 3 . 0 1 ( 2 H , m ) 、 3 . 1 6 ( 2 H , m ) 、 3 . 4 2 ( 2 H , m ) 、 4 . 1 3 ( 2 H , s ) 、
4 . 2 4 ( 2 Η , s ) 、 4 . 6 7 ( 4 H , s ) 、
6 . 8 2 ( 4 Η , m ) 。
実施例 4 1
C [ 4 一 C 2 - [ N - [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3_ , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） メ チ ル ] 一 N — ァ セ チ ノレ ア ミ ノ ] ェ チ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
a ) 実施例 2 3 a ) の化合物 （ 3 0 9 m g ) を ピ リ ジ ン （ 2 m l ) に溶か し 、 無水酢酸 （ 1 m l ) を加え 、 室 温で 3 時間攪拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル に溶か し 、 水 洗 し 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に て精製 し 、 酢酸ェチ ル ： n —へキ サ ン ( 3 : 1 ) 溶 出部
5 よ り ジ ェ チ ル [ [ 4 - [ 2 — [ Ν — [ ( 5 — t — ブ ト キ シ 力 ル ボ二ル ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ 卜 ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
[ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） メ チ ノレ ] 一 N — ァ セ チ ル ァ ミ ノ ] ェ チ ノレ ] — 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ.シ ] ジ ァ セ テ ー ト （ 1 6 3 m g 、 4 9 . 2 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 2 8 ( 3 H , t J = 7 . 2 H z ) 、 1 . 2 9 ( 3 H , t , J = 7 . 2 H z ) . 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 9 2 , 2 . 1 7 ( 3 H , s 力《 2 本 ) 、 2 , 7 6 ( 4 H , m ) 、 3 . 4 9 ( 2 Η , m ) 、 3 . 6 9 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 2 5 ( 2 Η , q , J = 7 . 2 H z ) 、 4 . 2 6 ( 2 H , q , 7 . 2 Η z ) 、 4 . 3 4 ， 4 . 5 7 ( 2 H ', s 力《 2 本） 4 . 4 1 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 6 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 6 . 5 3 ( 1 H , s ) 、
6 . 6 4 〜 6 . 8 4 ( 3 H , m ) o
b ) 実施例 2 3 b ) の方法 に従 っ て同様 に合成 し 、 標 記化合物を得た。
丄 H — N M R ( D 2 0 + D C 1 ) δ 1 . 4 6 ,
1 . 9 0 ( 3 Η , s が 2 本） 、 2 . 5 4 ( 2 Η , m ) 、
2 . 8 1 ( 2 Η , b r s ) 、 3 . 2 7 ( 2 H , m ) 、
3 . 3 7 ( 2 Η , m ) 、 3 . 9 6 ( 2 H , m ) 、
4 . 2 7 ( 2 Η , m ) 、 4 . 4 6 ( 2 H , s ) 、
4 . 4 9 ( 2 Η , s ) 、 6 . 4 1 〜 6 , 6 3 ( 4 H , m )
6 一 実施例 4 2
ン 一 ( 5 メ チ ル 2 ォ キ ソ シ ォ キ ソ ル 4 一 ィ ル） メ チ ル [ [ 4 [ [ [ ( 4 5 6 7 テ 卜 ラ ヒ ド CI チ ェ ノ [ 3 , 2 c ] ピ リ シ ン 2 —— ル） 力 ル
*、、 ボニ ル ] ァ ヽ ノ ] ァ セ チ ル ] o フ ェ レ ン ] ン ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 卜 ♦ 卜 リ フ ルォ D 酢酸塩
a ) 実施例 1 7 a ) の 化合物 ( 2 g ) の T H F ( 5 0 m 1 ) 溶液 に 、 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム ( 2 4 0 m g ) の水溶 液 （ 5 0 m 1 ) を加え 、 室温で 2 0 分間攪拌 し た T H
F を減圧留去 し た後 、 5 N塩酸に て P H を 3 に し 、 析出 し た結晶を濾取 し た それを乾燥 し て 、 [ [ 4
- C C [ ( 5 t 一 ブ 卜 キ シ 力 ル ボ ル 4 5 6 ,
7 、、
— テ 卜 ラ ヒ 口 チ ノ [ 3 2 C ] ピ リ ン ン 2 一 ィ ル） 力 ルボ ル ] ァ 、 ノ ] ァ セ チ ゾレ ] o フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸を 1 2 1 得た
1 H N M R ( D 2 0 ) δ 1 5 2 ( 9 H s )
2 . 9 0 ( 2 H , b r s ) 、 3 • 7 4 ( 2 H b r s )
4 . 5 0 ( 2 H , b r s ) 、 4 • 6 1 ( 2 H s ) 、
4 . 6 6 ( 2 H , s ) 4 8 6 ( 2 H ， s )
7 . 0 1 ( 1 H , d J 9 H z ) 、 7 4 4 ( 1 Η , d , J 2 H z ) 7 4 8 ( 1 H s ) 、 7 7 4
( 1 H f d d J = 2 H z , 9 H z )
b ) a ) の化合物 ( 1 0 0 m ε ) を D M F ( 3 m 1 ) に溶か し 、 4 ブ 口 モ メ チ ル 5 メ チ ル 2 ォ キ ソ
7 - ジ ォ キ ソ 一 ル （ 1 ◦ 4 m g ) と フ ッ 化 セ シ ウ ム （ 8 2 m g ) と を加え 、 室温下 1 9 時間攪拌 し た。 反応液 に 水
( 1 0 m l ) を加え 、 酢酸ェ チ ル で抽出 し た後、 水洗 し 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で脱水 し 、 溶媒を留去 し た。 .残留 物 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て 精 製 し 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ 夕 ノ 一 ノレ （ 2 0 ： 1 ) 溶出部よ り 、 ジ - ( 5 — メ チ ル ー 2 — ォ キ ソ ジ ォ キ ソ ー ル 一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 一 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 . 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト を 1 2 2 m g 得た。 — N M R ( C D C 1 つ ） <5 : 1 . 5 0
( 9 H , s ) 、 2 . 1 ( 6 Η , s ) 、 2. 8 8 ( 2 Η b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 5 1 ( 2 Η b r s ) 、 4 . 8 3 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 5 ( 2 Η , d J = 4 H z ) 、 4 . 8 6 ( 2 Η , s ) 、 5 . 0 2 ( 2 Η s ) , 6 . 9 0 ( 1 Η , d , J = 8 H z ) 、 6 . 9 7 〜 7 . 0 1 ( 1 Η , b r s ) 、 7 . 3 5 ( 1 Η , s ) 、 7 . 5 1 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ ) , 7 . 6 6 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ ) 0
S I M S ( m / ζ ) ： 7 7 3 ( Μ + + 1 )
c ) b ) の化合物を実施例 1 b ) の方法 に従 っ て反応 を行い 、 標記化合物を得た。
1 H - N M R ( D つ 0 ) : 2. 1 3 ( 3 H , s ) 、 2 . 1 H , s ) 、 3 . 2 5 ( 2 H , b r s )
3 . 6 0 〜 3 . 6 4 ( 2 H , m ) 、 4 . 3 7 ( 2 H b r s ) 、 4 . 9 7 ( 2 H , s ) 、 5 . 0 2 ( 2 H s ) 、 5 . 1 1 ( 4 H , s ) 、 7 . 0 7 ( 1 H , d
= 8 H z ) 、 7 . 4 8 ( 1 H , d , J = 2 H z ) ,
7 . 5 5 ( 1 H , s ) 、 7 . 7 4 ( 1 H , d d , J 2
H z , 8 H z ) o
F D M S ( m z ) 6 7 ( M +
実施例 4 3
[ [ 4 一 [ 2 — [ 2 — （ ピ ペ リ ジ ン 一 4 — ィ ノレ ） ェ チ ル ] ォ キ サ ゾ ー ル ー 5 — ィ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 Z 2 硫酸塩
実施例 1 8 の化合物 （ 2 0 0 m g ) を濃硫酸 （ 1 m l ) に溶か し 、 室温下 2 時間攪拌 し た。 氷水を加え、 析出 し た結晶を濾取 し 、 水洗 し 、 乾燥 し て、 標記化合物を 7 6 m g ( 5 0 % ) 得た。
1 H - N M R ( D 2 0 ) δ ： 1 . 2 8 〜 ： L . 4 5 ( 2 Η , m ) 、 1 . 4 6 〜 ： L . 6 8 ( 3 H , m ) 、 1 . 8 2 〜 1 . 9 5 ( 2 H , m ) 、 2 . 5 8 〜 2 . 7 0 ( 2 H , m ) 、 2 . 8 5 〜 2 . 8 8 ( 2 H , m ) 、 3 . 3 3 〜
3 . 4 7 ( 2 H , m ) 、 4 , 5 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 5 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 7 4 ( 1 Η , d , J = 9 H z ) 、 6 . 7 9 ( 1 H , s ) 、 6 . 9 1 ( 1 H , d , J = 9 H z ) 、 6 . 9 9 ( 1 H , s ) 。 F D M S ( m Z z ) : 4 0 5 ( M + + 1 )
実施例 4 4
2 — [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] .ァ セ チ ル ] ピ リ ジ ン 一 5 — イ ノレ オ キ シ酢酸 · ト リ フ ノレ オ _ロ 酢 _ 酸
a ) ォ キ サ リ ノレ ク ロ ラ イ ド （ 1 0 1 ) の ジ ク ロ ノレ メ タ ン （ 0 . 5 m l ) 溶液 に、 一 7 8 °Cで ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド （ 1 7 1 ) の ジ ク ロ ノレ メ タ ン （ 〇 . 5 m l ) 溶 液を加え 、 4 分間攪拌 し た。 こ れに実施例 2 1 a ) の化 合物 （ 5 8 m g ) の ジ ク ロ ノレ メ タ ン溶液 （ 1 m l ) を加 え 、 1 5 分間掼拌 し た 。 さ ら に ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 7 6 u 1 ) を加え、 一 7 8 °Cで 1 5 分、 0 てで 3 0 分反応 さ せた。 飽和塩化ア ン モ ニ ゥ ム水溶液で反応を停止 さ せ、 酢酸ェ チ ルで抽出 し 、 水及び飽和食塩水で洗浄 し 、 無水 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 減圧下溶媒を留去 し 、 残 留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し 酢酸ェ チ ル ： n — へキサ ン （ 1 ： 2 ) 溶出部よ り 、 t — プ チ ノレ 2 — [ [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 一 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン _ 2 — ィ ノレ ） カ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] ピ リ ジ ン — 5 — イ ノレオ キ シ ァ セ テ ー ト を 1 2 m g 得た。
-1- H - N M R ( C D C 1 ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 7 ( 2 H , m ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 0 ( 2 H , s ) 、
4 . 6 6 ( 2 H , s ) 、 5 . 0 9 ( 2 H , d , J =
4 . 7 H z ) 、 6 . 9 0 ( 1 H , t , J = 4 . 7 H z ) 7 . 2 7 ( 1 H , d d , J = 2 . 8 , 8 . 9 H z ) .、
7 . 3 2 ( 1 H , s ) 、 8 , 0 7 ( 1 H , d , J =
8 . 9 H z ) 、 8 . 3 6 ( 1 H , d , J = 2 . 8 H z ) b ) a ) の化合物を実施例 1 b ) と 同様な 方法で処理 し 、 標記化合物を 1 0 m g ( 7 3 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) 6 : 3 . 2 0 ( 2 H , t
J = 5 . 8 H z ) 、 3 . 3 1 ( 2 H , s ) 、 3 . 5 8
( 2 H , t , J = 5 . 8 H z ) 、 4 . 3 2 ( 2 Η , s )
4 . 9 8 ( 2 H , s ) 、 6 . 6 1 ( 1 Η , s ) 、 7 . 4
8 ( 1 H , d d , J = 2 . 8 , 8 . 9 Η ζ ) 、 8 . 0 5
( 1 H , d , J = 8 . 9 H z ) 、 8 . 4 0 ( 1 Η , d ,
J = 2 . 8 H z )
S I M S ( m Z ζ ) : 3 7 6 ( Μ +
実施例 4 5
[ [ 4 一 [ [ 2 — [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] — 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ] — ο フ ェ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
a ) 実施例 1 8 a ) の化合物 ( 6 3 4 m g ) を ェ タ ノ 一ノレ （ 6 m l ) に溶か し 、 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウ ム
( 5 2 m g ) を加え 、 室温下 3 時間攪拌 し た。 反応液を Θ乍酸 ェ チ ル に て抽 出 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 後、 溶媒を留去 し た 。 残留物 を シ リ 力 ゲ ル 力 4 mし c
ラ . ) 、 4ム1 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に て精製 し 、 酢酸 ェ チ ノレ ： n — 標、 Η Η 6
へ キ サ ン 部 よ り 、 ジ — t 一 ブ チ ル
記 ,一 o 3 ( 2 ： 1 ) 溶 出
[ [ 4 - [ [ 2 - [ ( 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ 二 ル ー 4 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド 口 チ ェ ノ [ 3 , 2 一 c ] ピ リ ジ ン ー 2 - ィ ル ） カ ル ボ 二 ル ] ァ ミ ノ ] - 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ] 一 o — フ エ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 ト ¾r 3 7 0 m g ( 5 8 . 2 % ) 得 た
1 H - N M R ( C D C 1 つ ) 5 : 1 . 4 7 ( 2 7 H )
2 8 5 ( 2 H , b r s ) 3 . 1 8 ( 1 H , b r s ) 3 4 3 ( 1 H m ) 、 3 7 2 ( 2 H , b r s ) N 8 2 ( 1 H m ) 、 4 4 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 5 9 ( 2 H s ) 、 4 6 0 ( 2 H , s ) 、
4 . 8 6 ( 1 H m ) 、 6 5 ( 1 H , b r s ) 6 . 8 2 ( 1 H d , J = 8 . 0 H z ) 、 6 . 9 2 ( 2 H , m ) , 7 . 2 0 ( 1 H , s ) o
b ) a ) の 化合物を実施例 1 b ) の 方法 と 同様 に 処理 化合物を得 た 。
N M R ( D M S 0 - D ) δ ： 0 ( 2 H
6
. 7 4 ( 1 H , m ) 、 4 . 1 8 ( 2 Η , m ) 〜 4 . 7 5 ( 4 H , m ) 、 6 . 7 7 〜 6 , 9 m ) 、 4 H 分が溶媒 と 重 な っ て い る 実施例 4 6
4 - [ [ 2 — （ 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ _ヒ ド ロ チ エ ノ 「 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 ィ ル） カ ル ボニ ル ] チ ア ゾ ー ル 一 4 一 ィ ル ] フ エ ノ キ シ酢酸 · J JJ フ ルォ 口.酢酸
-nn
a ) 4 ' ― ( 4 ー メ 卜 キ シ ベ ン ジ ノレ） ォ キ シ ァ セ ト フ ヱ ノ ン を参考例 1 5 b ) の方法 に従い反応 さ せ 、 4 ' 一
( P — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ） ォ キ シ 一 2 — プ ロ モ ア セ ト フ ヱ ノ ン を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） (5 : 3 . 8 2 ( 3 H , s ) , 4 . 4 0 ( 2 H , s ) 、 5 . 0 7 ( 2 H , s ) 、
6 . 9 3 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z ) . 7 . 0 2 ( 2
H , d , J = 8 . 9 H z ) 、 7 . 3 5 ( 2 H , d , J =
8 . 9 H z ) 、 7 . 9 7 ( 2 H , d , J = 8 . 9 H z )
5 I M S ( m / z ) ： 3 3 5 ( + + 1 )
b ) ホ ル ム ア ミ ド （ 2 m l ) に五硫化 リ ン （ 1 9 8 m g ) を加え 、 室温で一晩攪拌 し た。 こ れに上記 a ) の 化合物 （ 1 . 3 4 g ) の T H F ( 5 m l ) 溶液を加え、 1 時間攪拌 し た。 飽和重曹水 と 水 と を加え、 酢酸ェ チ ル で抽 出 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後 溶媒を留去 し た。 得 ら れた結晶をエ ー テ ルで洗浄 し た後 乾燥 し 、 4 一 [ 4 一 （ p — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ） ォ キ シ フ ェ ニ ル ] チ ア ゾー ノレを 6 8 9 m g ( 5 8 % ) 得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） 6 : 3 . 8 2 ( 3 H , s ) 、 5 . 0 4 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 2 ( 2 H , d ,
J = 8 . 6 H z ) 、 7 . 0 3 ( 2 Η , d , J = 8 . 6
H z ) 、 7 . 3 8 ( 2 H , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、
7 . 4 0 ( 1 H , d , J = 1 . Η ζ ) 、 7 . 8 6 ( 2
H , d ， J = 8 . 6 H z ) 、 8 . 8 5 ( 1 Η , d , J =
9 H z ) o
E 1 M S ( m / z ) ： 2 9 7 ( Μ )
c ) 上記 b ) の化合物 （ 1 5 0 m g ) を T H F ( 3 m 1 ) に 溶 か し 、 一 7 8 °C に 冷却 し て 、 n — プ チ ル リ チ ゥ ム ( 1 . 5 M n — へ キ サ ン 溶液、 0 . 3 3 m 1 ) を 滴下 し、 同温度で 1 0 分間攪拌 し 7Z の 溶液 に参考例 7 の化合物 ( 1 3 3 m g ) の T H F ( 2 m 1 ) 溶液 を滴 下 し 、 一 7 8 で で 3 0 分間攪拌 し た 。 反応液をェ — テ ル で希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た後 溶媒を留去 し た o 留物を シ リ カ ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ n — へキ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ = 2 : 1 ) に て精 製 し、 2 一 [ 1 - ( 5 一 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル 一 4 , 6 , 7 ー テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 - ィ ル） — 1 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ] - 4 - [ 4 一 ( P ー メ 卜 キ シ ヘ ン ジ ル） ォ キ シ フ エ 二 ル ] チ ア ゾ 一 ル を 1 2 5 m g ( 4 4 % ) 得 た 。
H - N M R ( C D C 1 3 ) 5 ： 1 . 4 7 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 1 ( 2 H , b r s ) . 3 . 6 3 ( 1 H , b r s , D 2 0 消 失） 、 3 . 6 9 ( 2 H , b r s ) 、 3 ， 8 1 ( 3 H , s ) 、 4 . 4 3 ( 2 H , b r s ) ,
5 . 0 3 ( 2 H , s ) 、 6 , 2 3 ( 1 H , d , J =
4 . 0 H z ) 、 6 . 8 2 ( ] Η , s ) 、 6 . 9 2 ( 2 Η d , J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 0 1 ( 2 Η , d , J = .
8 . 5 H z ) 、 7 . 3 4 ( ] Η , s ) 、 7 , 3 7 ( 2 Η d ， J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 8 2 ( 2 Η , d , J =
8 . 5 H z )
E I M S ( m / ζ ) : 5 6 4 ( Μ " )
d ) 上言己 c ) の 化合物 （ 2 9 0 m g ) を ジ ク ロ ノレ メ タ ン （ 6 m 1 ) に 溶力、 し 、 氷冷下、 ピ リ ジ ニ ゥ ム ク ロ 口 ク D メ 卜 （ 2 2 0 m g ) を加 え 氷冷下で 2 時間、 室温 で 1 時間攪拌 し た。 反応液 を酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 不溶 物を セ ラ ィ 卜 を用 い て濾去 し た。 濾液 を飽和重曹水、 水 で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た 後、 溶媒を 留去 し た 。 残留物を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( n へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 2 : 1 ) に て精製 し 、 2 一 [ ( 5 一 t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ二 ノレ 一 4 , 5 , 6 , 7 卜 ラ ヒ ド、 ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） 力 ル ボ二 ル ] 一 4 一 [ 4 — ( p — メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） ォ キ シ フ ェ ル ] チ ア ゾ 一 ノレを 1 7 4 m g ( 6 0 . 2 % ) 得 た
1
H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ： 1 . 5 1 ( 9 H , s ) 、 2 . 9 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 8 3 ( 3 H , s ) 、 4 . 5 9 ( 2 Η ,
25 b r s ) 、 5 . 0 7 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 4 ( 2 H , d
J = 8 . 6 H z ) 、 7 . 0 9 ( 2 H , d , J = 8 . 6
H z ) 、 7 , 3 9 ( 2 H , d , J = 8 . 6 H z ) 、
7 . 7 1 ( 1 H , s ) 、 7 . 9 2 ( 2 H , d , J =
8 . 6 H z ) 、 8 . 3 4 ( 1 H , b r s ) 0
S I M S ( m / z ) ： 5 6 3 ( M + + 1 )
e ) 上記 d ) の 化合物 （ 1 7 0 m g ) と ァ ニ ソ ー ル ( 0 . 2 m l ) と ト リ フ ノレ オ 口 酢酸 （ 2 m l ) と を 、 室 温下で 3 0 分反応 さ せ た 。 こ れ に ジ イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ノレ （ 1 0 m l ) を加 え 、 生 じ た 沈殿 を濾取 し た。 得 ら れ た 沈殿 （ 1 3 7 m g ) を ジ ク ロ ノレ メ タ ン （ 2 m l ) に 溶 力、 し 、 ジ ー t ー ブ チ ノレ ジ カ ー ボネ ー ト （ 7 2 m g ) 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ ◦ . 1 5 m l ) 及 び D M F C O . 5 m l ) を加 え 、 室温で 2 時間攪拌 し た 。 反応液 を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た 後、 溶媒 を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n — へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ノレ 3 : 1 ) に て精製 し 、 2 — [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ル ボ二 ノレ 一 4 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] — 4 一 （ p — ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ノレ ） チ ア ゾー ノレ 1 2 5 m g ( 9 4 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ ： 1 . 5 1 ( 9 Η , s ) 、 2 , 9 8 ( 2 Η , b r s ) 、 3 . 7 8 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 5 9 ( 2 H , b r s ) 、 6 . 9 6 ( 2 H d , J = 8 . 5 H z ) 、 7 . 6 9 ( 1 H , s ) 、
7 . 8 6 ( 2 H , d , J = 8 . 5 H z ) 、 8 . 3 4 ( 1
H ， b r s ) 。
E I M S ( m / z ) : 4 4 2 ( M + )
f ) 上記 e ) の化合物 （ 1 1 9 m g ) を D M F ( 2 m l ) に溶力、 し 、 炭酸カ リ ウ ム （ 7 4 m g ) と ブ ロ モ酢 酸 t 一 プ チ ノレ （ 0 . 0 4 7 m l ) と を 加 え 、 6 0 〜 7 〇 で で 1 . 5 時間撹拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ル で希釈 し 水洗 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 溶媒を留 去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ( n — へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 3 ： 1 ) に て精製 し 、 t ー ブ チ ノレ 4 一 [ [ 2 — （ 5 — t ー ブ チ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] チ ア ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ] フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト を 1 2 9 m g ( 8 6 % ) 得た。 i fi 一 N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 5 0 ( 9 Η , s ) 、 1 . 5 1 ( 9 H , s ) 、 2 . 9 8 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 8 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 9 ( 4 Η s ) 、 7 . 0 2 ( 2 Η , d , J = 8 . 6 Η ζ ) 、
7 . 7 2 ( 1 Η , s ) 、 7 . 9 2 ( 2 Η , d , J =
8 . 6 Η ζ ) 、 8 . 3 5 ( 1 Η , b r s ) 。
E I M S ( m / ζ ) ： 5 5 6 ( Μ + )
g ) 上記 ） の化合物を実施例 1 b ) の方法 と 同様 に 処理 し 、 標記化合物を得た。 H - N M R ( D M S 0 - D 6 + d 2 0 ) 6 :
3 2 5 ( 2 H m ) 、 3 . 5 1 ( 2 H , m ) 、
4 3 5 ( 2 H b r s ) 、 4 . 7 6 ( 2 H， s ) 、 7 0 8 ( 2 H d , J = 8 . 7 H z ) 、 8 . 0 5 ( 2 H d , J = 8 7 H z ) 、 8 . 4 1 ( 1 H , s ) 、 8 4 3 ( 1 H S ) o
F D M S ( m z ) : 4 0 0 ( M + )
実施例 4 _7
4 一 C [ 4 一 ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ
2 - c ] リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] チ ア ゾ 一 ル ー 2 — ィ ル ] フ エ ノ キ シ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 a ) 4 — （ p — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ） ォ キ シ ベ ン ゾ ニ ト リ ノレ （ 7 . 1 8 g ) を ピ リ ジ ン ( 1 0 0 m l ) に溶力、 し ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 2 0 m l ) を加え 、 室温で 3 0 分間 硫化水素ガス を通 じ た。 室温で 3 時間、 5 0 で一晚攒 拌 し 、 減圧下 に溶媒を留去 し た。 残渣に エ ー テ ルを加え 結晶を濾取 し 、 乾燥 し た後、 4 ― ( p — メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） ォ キ シ チ ォ ベ ン ズ ア ミ ド を 8 . 0 5 g ( 9 8 % ) 得 た。
E I M S ( m / z ) : 2 7 3 ( M卞 ）
b ) 上記 a ) の化合物 （ 2 7 3 m g ) を D M F ( 3 m l ) に溶力、 し 、 ク ロ ノレ ア セ ト ァ セ ト ァ ノレ デ ヒ ド （ 4 0 %水溶液、 0 . 3 m l ) を加え、 6 0 °Cで 3 時間攪拌 し た。 反応液を醉酸ェ チ ル で希釈 し 、 水洗 し 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 溶媒 を 留去 し た。 残留物 に ェ 一テ ルを加え、 結晶 を濾取 し 、 乾燥 し た後、 2 - [ 4 一 ( p — メ ト キ シ ベ ン ジ ノレ ） ォ キ シ フ エ 二 ノレ ] チ ア ゾ ー ル を 2 0 3 m g ( 7 0 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ^ ) 5 : 3 . 8 2 ( 3 H , s ) 、 5 . 0 4 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 3 ( 2 H , d ， J = 8 . 7 H z ) 、 7 . 0 3 ( 2 H , d , J = 8 . 7 H z ：) 、 7 . 2 5 ( 1 H , d , J = 3 . 3 H z ) ヽ
7 . 3 7 ( 2 H , d , J = 8 . 7 H z ) Λ 7 . 8 0 ( 1 H , d , J = 3 . 3 H z ) 7 . 9 1 ( 2 H , d , J =
8 . 7 H z ) o
E I M S ( m / z ) : 2 9 7 ( M + )
c ) 上記 b ) の化合物を実施例 2 9 c ) 〜 g ) の方法 に従 っ て反応を行い、 標記化合物を得 た。
丄 H - N M R ( D M S O - d 6 ) (5 : 3 . 1 8 ( 2 H m ) 、 3 . 5 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 2 9 ( 2 Η ,
b r s ) 、 4 . 8 0 ( 2 H , b r s ) 、 7 . 0 9 ( 2 H d , J = 8 . 8 H z ) 、 8 . 0 2 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ) 、 8 . 0 6 ( 1 H , s ) 、 8 . 6 8 ( 1 H s ) o
参考例 2 2
6 - t - ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー 4 , 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — 力 ノレ ボ ン酸
a ) 6 — エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー 4 ， 5 , 6 , 7 - テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 —— c ]— ピ _J/
五硫化 リ ン （ 6 . 6 6 8 g , 3 0 mmol ) の ホ ル ムア ミ ド （ 2 5 m l ) 懸濁液を室温 に て一晚揿拌 し た。 反応溶 液 に水を加え 、 エ ー テ ル で抽出 し た。 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 '减圧下 に溶媒を留去 し 、 チ ォ ホ ル ム ア ミ ド （ 3 . 9 6 4 g ) を得た。
得 ら れた チ ォ ホ ノレ ム ア ミ ド に 、 Tetrahedron, 39.3767 ( 1983 ) に記載の方法 に準 じ て合成 し た 3 — グ ロ ロ ー 1 一 エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ビ ペ リ ジ ン 一 4 — オ ン （ 5 . 1 4 1 g , 2 5 mmo 1 ) の エ タ ノ ー ノレ （ 1 0 0 m l ) 溶液を加え モ レ キ ュ ラ ー シ 一 ブス 4 A 存在下で 1 5 時間加熱還流 し た。 反応液を室温 に戻 し た後、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え 、 '减圧下 に エ タ ノ ー ルを留去 し た， 次いで、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し 、 飽和食塩水で洗净 し た， 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 減圧下溶媒を留去 し 、 粗生成物を 6 . 1 7 5 g 得た。 こ れを シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ c — 2 0 0 - 1 5 0 g 、 展開 溶媒 ： C H C 1 ) に て精製す る こ と に よ り 、 淡黄色澄 明 の油状物 と し て標題化合物を 3 . 2 1 3 g ( 6 0 . 5 % ) 得た。
1 H - N M R ( C D C l ) δ ： 1 . 3 0 ( 3 Η , t , J = 7 . 0 3 H z ) 、 2 . 8 8 〜 3 . 0 0 ( 2 H , m ) 3 . 7 4 〜 3 . 8 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 2 0 ( 2 H , q , J = 7 . 〇 3 H z ) 、 4 . 7 3 ( 2 H , s ) 、 8 . 6 8
( 1 H , s ) 。
b ) 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ 口 [ .5 ,
4 - c ] ピ リ ジ ン
参考例 2 0 a ) の化合物 （ 3 . 2 0 g , 1 5 . 6 mmol ) に 3 . 5 N K 0 H ( 5 0 m l ) を加え 、 1 時間加熱還流 し た。 反応液を室温 に戻 し 、 氷冷下濃塩酸に て p H を 8 〜 9 に し た。 こ れに 食塩を加え て飽和 さ せた後、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し た。 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 減圧下溶媒を留去 し 、 淡黄色澄明 の油状物 と し て標題化 合物を 1 . 4 8 8 g ( 6 8 . 0 % ) 得た。 こ れは精製す る こ と な し に次の反応に用 い た。
c ) 6 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ ロ 「 5 ， 4 - c ] ピ リ ジ ン
参考 例 2 0 b ) の 化合物 （ 1 , 4 5 8 g , 1 0 . 4 mmol) の D M F ( 5 0 m l ) 溶液 に 、 室温に て、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 2 . 2 m l ( 2 . 2 m l , 1 5 . 8 mmol) と ジ 一 t — ブ チ ノレ ジ カ ー ボ ネ ー ト （ 2 . 5 m l , 1 0 . 9 mmol) と を加え た。 室温で 5 時間攪拌 し た後、 氷冷下 1 N H C 1 ( 5 0 m l ) を加え た。 こ れを舴酸ェ チ ルで抽 出 し 、 飽和炭素水素ナ ト リ ウ ム 、 飽和食塩水で順次洗浄 し た。 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 減圧下 に溶 媒を留去 し 、 粗生成物を 2 . 5 8 5 g 得た。 こ れを シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ c — 2 0 〇 = 1 〇 0 g 、 へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 1 0 ： 1 〜 5 ： 1 ) に て精 製す る こ と に よ り 、 淡黄色結晶 の標題化合物を 1 . 4 9 3 g ( 5 9 , 7 % ) 得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） (5 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 4 〜 3 . 0 3 ( 2 H , m ) 、 3 . 6 6 〜 3 . 8 5 ( 2 H , m ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、
8 . 6 8 ( 1 H ， s ) o
E I M S ： 2 4 0 ( M + )
d ) 6 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー 4 , 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ ロ 5 , 4 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 - 力 ル ボ ン酸
ア ル ゴ ン雰囲気下、 参考例 2 0 c ) の化合物 （ 7 2 1 0 m g , 3 . 0 mmo 1 ) の T H F ( 5 0 m l ) 溶液 に 、 一 7 8 °C に て 、 n — プ チ ノレ リ チ ウ ム の 1 . 6 Mへ キ サ ン 溶液 （ 2 , 4 4 m l , 3 , 9 mraol ) をゆ っ く り 滴下 し た 5 分間搔拌 し た後、 一 7 8 に て二酸化炭素を 1 時間吹 き 込ん だ。 水 と エ ー テ ル と を加え、 5 N 水酸化ナ ト リ ウ ム で抽出 し た後、 濃塩酸に て p H を 4 と し た。 さ ら に ク ロ ロ ホ ル ム で抽出 し 、 飽和食塩水で洗浄 し た。 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム で乾燥 し た後、 '减圧下溶媒を留去 し 、 褐色結 晶 と し て標題化合物を 4 3 4 , 3 m g ( 5 0 . 9 % ) 得
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） (5 : 1 . 5 0 ( 9 H ,
32 s ) 、 2 , 9 0 〜 3 . 0 5 ( 2 H ， m ) 、 3 , 6 9 〜
3 . 8 7 ( 2 H , m ) 、 4 . 7 5 ( 2 H , s ) 。
実施例 4 8
[ [ 4 - [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ.チ ア ゾ ロ [ 5 , 4 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル 〕 ァ ミ ノ ， 一 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ] 一 ο — フ エ 二 レ ン ] ジォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
a ) ジ ー t 一 ブ チ ル [ [ 4 — [ [ [ ( 6 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 一 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ア ゾ 口 [ 5 , 4 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト
参考例 2 0 d ) の化合物 （ 1 3 7 . 9 m g , 0 . 4 8 5 mmol ) と ジ ー t ー ブ チ ノレ [ 4 一 （ 2 — ア ミ ノ ー 1 一 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト （ 2 0 9 . 5 m g , 0 . 4 8 5 mmo 1 ) の 入 っ た フ ラ ス コ に H O B T ( 7 2 . 2 m g , 0 . 5 3 4 mmol ) の D M F ( 4 . 8 m l ) 溶液を加え た。 こ の フ ラ ス コ に 、 氷冷下、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 7 5 m l , 0 . 5 3 8 mmol ) と 1 — ェ チ ノレ ー 3 — ( 3 ' — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ プ ロ ピ ノレ ） 力 ノレ ポ ジ イ ミ ド （ W S C I ) ( 1 0 2 . 4 m g ,
0 . 5 3 4 mmol) を加え、 1 0 分間攪拌 し た後、 室温 ま で昇温 さ せた。 4 . 5 時間攪拌 し た後、 さ ら に H O B T ( 7 2 . 2 m g , 0 . 5 3 4 mmol ) と W S C I ( 1 0 2 . 4 m g , 0 . 5 3 4 mmol ) を力!] え 、 室温 に て
2 0 . 5 時間攪拌 し た。 反応溶液 に水を加え 、 酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 飽和食塩水で洗浄 し た 。 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た後、 '减圧下 に溶媒を留去 し 、 粗生成.物を
3 9 8 . 2 m g 得 た 。 こ れ を シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ C H C 1 つ ： M e O H = 5 0 : 1 〜 1 5 0 1 ) に て 3 回精製す る こ と に よ り 、 淡黄色結晶の標題化 合物を 1 5 2 . 6 m g ( 4 7 . 4 % ) 得た。
J- H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 4 〜 ： L . 5 4 ( 2 7 H , m ) , 2 . 8 2 〜 2 . 9 2 ( 2 H ， m ) 、 3 . 4 1 〜 3 . 5 2 ( 2 H , m ) 、 3 . 6 8 〜 3 . 8 6 ( 3 H , m ) 、 4 . 5 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 0 ( 2 H s ) 、 4 . 6 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 3 〜 4 . 8 9 ( 1 H , m ) 、 6 . 8 3 ( 1 H , d , J = 8 . 7 2 H z ) 、 6 . 9 1 〜 6 . 9 7 ( 2 H , m ) 。
E I M S ( m / z ) : 6 6 3 ( + )
b ) 前記 a ) の化合物 （ 1 1 5 . 3 m g , 0 . 1 7 4 ramol ) の ァ ニ ソ 一 ノレ （ 0 . 5 m l ) 溶液 に、 0 °C に て ト リ フ ルォ ロ 酢酸 （ 2 . 0 m 1 ) を加え た。 反応溶液を室 温 に昇温 し た後、 4 時間攪拌 し た。 0 °C に て イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ルを加え 、 結晶を析出 さ せた後、 結晶を吸引濾 取 し た。 こ れを凍結乾燥す る こ と に よ り 、 粗生成物を 8 2 . l m g 得 た 。 こ れを L H カ ラ ム （ 5 0 % メ タ ノ 一 ル） に て精製す る こ と に よ り 白色結晶の標題化合物を 7 6 . 6 m g ( 7 7 . 8 % ) 得た。
X H - N M R ( D M S O - d g ) δ ： 2 . 8 6 〜 3 . 0 6 ( 2 H , m ) 、 3 . 4 0 〜 3 . 8 9 ( 5 H , m ) 、 4 . 2 5 〜 4 . 5 0 ( 2 H , m ) 、 4 . 5 5 〜 4 . .7 0 ( 4 H , m ) 、 6 . 6 8 〜 6 . 9 8 ( 3 H , m ) 。
参考例 2 3
t 一 ブ チ ル [ 4 一 （ ア ミ ノ ア セ チ ル） 一 2 — プ ロ ビ ル ォ キ シ ] フ ヱ ノ キ シ ア セ テ ー ト · 塩酸塩
a ) t 一 ブ チ ル [ 4 一 （ ア ジ ド ア セ チ ル） 一 2 — ァ リ ノレ オ キ シ ] フ ヱ ノ キ シ ア セ テ ー ト
参考例 1 9 b ) で合成 し た化合物 5 0 0 m g ( 1 . 6 3 mmo 1) を ア セ ト ン 7 m l に溶解 し 、 炭酸 カ リ ウ ム ( 2 7 0 m g ) と ヨ ウ 化ァ リ ノレ （ 0 . 5 m l ) と を加え 室温で 2 5 時間攪拌 し た。 反応液を齚酸ェ チ ルで希釈 し 水で洗浄 し た後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無 機塩を濾別 し 、 溶液を減圧濃縮 し た。 得 ら れ た油状物質 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開系 ： ク ロ 口 ホ ル ム Z齚酸ェ チ ル = 2 0 Z 1 ) に て精製 し 、 淡黄色 結晶 と し て標題化合物 （ 5 0 0 m g , 収率 8 8 % ) を得 た。
^■ H - N M R ( C D C 1 3 5 : 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 4 . 5 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 7 ( 2 Η , s ) 、 4 . 6 8 〜 4 . 7 0 ( 2 Η , m ) 、 5 . 3 0 〜 5 . 3 5 ( 1 Η， m ) 、 5 . 4 2 〜 5 . 5 0 ( 1 H , m ) 、 6 . 0 4 〜 6 3 ( 1 H , m ) 、 6 . 4 9 ( 1 H , d J = 8 . 2 1 H z ) 、 7 . 4 7 ( 1 H , d d ， J =
2 . 0 6 H z ， 8 . 2 1 H z ) 、 7 . 5 3 ( 1 H , d , J = 2 . 0 6 H z ) o
E I M S ( m / z ) ： 3 4 7 ( M + )
b ) 参考例 9 b ) の方法 に 従 っ て、 前記 a ) の 化合 物 4 8 5 m g ( 1 . 4 0 mmo 1 ) か ら 、 淡黄色油状物質 と し て標題化合物 （ 4 7 4 m g , 収率 9 4 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D o 0 D ) 5 : 1 . 0 8 ( 3 Η , t J = 7 . 4 9 H z ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 l . 8 6 ( 2 H , m， J = 7 . 4 9 H z ) 、 4 . 0 6 ( 2 H , t J = 7 . 4 9 H z ) 、 4 . 5 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 ( 2 H , s ) . 6 . 9 7 ( 1 H , d ， J = 8 . 3 2
H z ) . 7 . 5 8 ( 1 H , d , J = 2 . 2 2 H z ) 、 7 . 6 2 ( 1 H , d d , J = 2 . 2 2 H z , 8 . 3 2 H z ) o
E I M 5 ( m / z ) ： 3 2 3 ( M + )
実施例 4 9.
4 [ ( 4 , 5 , 6 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3
2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] — 2 — プ ロ ル ォ キ シ フ エ ノ—キ シ酢酸 · ト リ フ ノレ オ 口 酢酸塩
a ) t 一 ブ チ ル 4 一 [ [ 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ル 一 4 ， 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ル ] ― 2 — プ ロ ピ ノレ オ キ シ フ エ ノ キ シ ァ セ テ ー ト
実施例 9 a ) の 方法 に 従 っ て、 参考例 1 の 化合物
3 5 5 m g ( 1 . 2 5 mmo 1 ) 、 参考例 2 6 b ) の.化合 物 （ 4 5 0 m g ) か ら 黄色泡状物質 と し て標題化合物
( 5 8 0 m g , 収率 7 9 % ) を 得た。
丄 H - N M R ( C D C 1 o ) 6 : 1 . 0 8 ( 3 H , t
J = 7 . 4 9 H z ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0
( 9 H , s ) 、 1 . 9 0 ( 2 H , m， J = 7 . 4 9
H z ) , 2 . 8 8 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 0 6 ( 2 H , t , J = 7 . 4 9 H z ) 、
4 . 5 1 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 6 7 ( 2 H , s ) 、
6 . 8 2 ( 1 H , d , J = 8 . 6 0 H z ) 、 7 . 0 4 ( 1 H , b r s ) 、 7 . 3 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 5 ( 1 H , d , J = 2 . 2 2 H z ) 、 7 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 2 . 2 2 H z , 8 . 6 0 H z ) 0
E I M S ( m Z z ) : 5 8 8 ( M + )
b ) 実施例 9 b ) の方法 に 従 っ て 、 前記 a ) の 化合 物 （ 5 0 0 m g ， 0 . 8 4 9 mm() l) か ら 淡黄色泡状物質 と し て標題化合物 （ 3 8 9 m g ， 収率 8 4 % ) を得 た。
丄 H - N M R ( C D 0 D ) (5 : 1 . 0 9 ( 3 H , t J = 7 . 2 1 H z ) 、 1 . 8 7 ( 2 H , m， J =
7 . 2 1 H z ) 、 3 . 2 1 ( 2 H， t ， J = 6 . 1 0 H z ) 、 3 . 5 8 ( 2 H , t , J = 6 . 1 0 H z ) 、 4 . 0 6 ( 2 H t , J = 7 . 2 1 H z ) 、 4 . 3 2
( 2 H , b r s ) 、 4 . 8 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 2
( 2 H , s ) 、 7 . 0 0 ( 1 H， d , J = 8 . 6 0
H z ) . 7 . 5 4 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 9 ( 1 H , s )
7 . 6 8 ( 1 H d , J = 8 . 6 0 H z ) o
f d M S ( m z ) 4 3 3 ( M + + 1 )
参考例 2 4
プ チ ル [ 4 一 （ ア ミ ノ ア セ チ ル ） 一 2 — ド α キ シ ] エ ノ キ シ ア セ テ ー ト · 塩酸塩
参考例 9 b ) の方法 に従 っ て、 参考例 1 9 b ) で 合成 し た化合物 5 0 0 m g ( 1 . 6 3 mmo 1) か ら 淡黄色粉末 と し て標題化合物 （ 4 5 6 m g , 収率 8 8 % ) を得た。
H - N M R ( C D o 0 D ) δ 1 . 5 1 ( 9 H , s ) 4 . 8 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 6 ( 2 H , s ) 、 6 . 9 7 ( 1 H， d , J = 8 . 6 0 H z ) 、 7 . 4 8 ( 1 H , d ， J = 2 . 2 2 H z ) 7 . 5 2 ( 1 H , d d , J = 2 . 2 2 H z , 8 . 6 0 H z ) 0
S I M S ( m / z ) : 2 8 2 ( M 1 + 1 )
実施例 5 0
4 [ [ ( 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ) カ ル ボ ニ ル 1 ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] 一 2 — べ ン ジ ゾレ オ キ シ フ ヱ ノ キ シ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酔酸塩 a ) t — プ チ ル 4 一 [ [ ( 5 — t ー プ ト キ シ カ ル ボ 二 ノレ 一 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] — 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト
実施例 9 a ) の方法 に従 っ て、 参考例 1 の 化合物 1 . 6 g ( 5 . 6 6 mm o l) 、 参考例 2 8 の 化合物 （ 1 . 8 g ) か ら 黄色油状物質 と し て標題化合物 2 . 8 g (収率 9 3 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 1 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 8 ( 2 Η ,
b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 5 0 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 6 3 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 Η , d , J = 4 . 1 7 Η ζ ) 6 . 9 1 ( 1 Η， d , J =
8 . 6 0 Η ζ ) 、 7 . 0 2 ( 1 Η， b r s ) Ν 7 . 3 3 ( 1 Η , s ) 、 7 . 5 4 ( 1 Η， d d , J = 2 . 2 2 Η ζ ， 8 . 6 0 Η ζ ) . 7 . 6 2 ( 1 Η , d , J =
2 . 2 2 Η ζ ) 。
b ) t — プ チ ル 4 一 [ [ ( 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ル ー 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ル ] 一 2 — ペ ン ジ ノレオ キ シ フ ヱ ノ キ シ ァ セ テ一 ト
前記 a ) の化合物 （ 1 0 0 m g， 0 . 1 8 3 mm。 l) を D M F ( 3 m l ) に 溶解 し 、 炭酸 カ リ ウ ム （ 3 0 mg) 、 ベ ン ジ ノレ プ ロ マ イ ド （ 5 0 ;z 1 ) を加 え、 室温で 2 時間 攪拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ルで希釈 し 、 水で洗浄後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機塩を濾別 し 、 溶 液を減圧濃縮 し 、 得 ら れた油状物質を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （展開系 ク ロ 口 ホ ル ム Z酢酸ェ チ ル = 1 0 1 ) に て精製 し 、 淡黄色油状物質 と し て標題化 合物 5 4 m g (収率 4 6 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） 5 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 0 ( 9 H , s ) 、 2 . 8 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 4 ( 2 Η , b r s ) 、 4 . 5 0 ( 2 Η s ) 、 4 . 6 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 1 ( 2 Η , d ， J
= 4 . 1 0 Η ζ ) . 5 . 2 3 ( 2 Η , s ) 、 6 . 8 4
( 1 Η , d , J = 8 . 9 7 Η ζ ) , 7 . 0 0 ( 1 Η , b r s ) 、 7 . 3 0 〜 7 . 6 3 ( 8 Η , m ) 。
F D Μ S ( m / ζ ) : 6 3 7 ( Μ + + 1 )
c ) 実施例 9 b ) の方法に従 っ て、 前記 b ) の化合物
( 5 4 m g ) か ら 淡黄色粉末 と し て標題化合物 （ 3 0 m g , 収率 6 0 % ) を得た。
1 Η - N M R ( C D 3 0 D ) 6 : 3 . 2 9 ( 2 Η , b r s ) 、 3 . 6 8 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 4 0 ( 2 H b r s ) 、 4 . 8 6 ( 2 H , s ) 、 4 . 1 ( 2 H , s ) 、 5 . 3 0 ( 2 H , s ) 、 7 . 1 1 ( 1 H , d , J
= 8 . 4 6 H z ) 、 7 . 4 0 〜 7 . 6 2 ( 6 H , m ) 、
7 . 7 4 ( 1 H , d ， J = 2 . 0 5 H z ) 、 7 . 7 8
( 1 H , d d , J = 2 . 0 5 H z , 8 . 4 6 H z ) 0 E D M S ( m / z ) : 4 8 1 ( M + + 1 )
参考例 2 5
t 一 ブ チ ル [ 4 一 （ ア ミ ノ ア セ チ ル） 一 2 — (エ ト キ シ カ ル ボニ ル メ チ ル ォ キ シ ） ] フ ヱ ノ キ シ ァ セ テ ー ト 一 ·一 ^soi -in
a ) t — プ チ ノレ 一 [ 4 一 （ ア ジ ト ァ セ チ ル） 一 2 — ( エ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ メ チ ル ォ キ シ ） ] フ ヱ ノ キ シ ァ セ テ ー ト
参考例 1 9 b ) で合成 し た化合物 （ 5 0 O m g ， 1 .
6 3 mio 1 ) を ア セ ト ン （ 5 m l ) に 溶解 し 、 炭酸 力 リ ウ ム （ 2 7 0 m g ) 、 プ ロ モ酢酸ェ チ ル （ 0 . 2 m l ) を 加え、 室温で 6 時間攪拌 し た。 反応液を酢酸ェ チ ルで希 釈 し 、 水で洗浄後、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 無機塩を濾別 し 、 溶液を減圧濃縮 し て得 ら れた油状物質 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （展開系 ク ロ 口 ホ ル ム / /酢酸ェ チ ル = 2 0 1 ) で精製 し 、 淡黄色結晶 と し て標題化合物 （ 5 5 2 m g , 収率 8 6 % ) を得た。
^■ H - N M R ( C D C 1 o ) «5 : 1 . 3 1 ( 3 H , t J = 7 . 2 1 H z ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 4 . 2 7 ( 2 H , q , J = 7 . 2 1 H z ) 、 4 . 4 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 7 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 3 ( 1 H , d , J = 9 . 1 5 H z ) 、 7 . 4 9 〜
7 . 5 1 ( 2 H , m ) 。
F D M S ( m / z ) : 3 9 3 ( M + ) b ) 参考例 9 b ) の 方法 に 従 っ て、 上記 a ) の 化合物 2 0 0 m g ( 0 . 5 0 8 mmo 1 ) か ら 淡黄色粉末 と し て標 題化合物 （ 1 8 3 m g , 収率 8 9 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D n O D ) δ ： 1 . 3 8 ( 3 Η t ,
J = 7 . 2 1 Η ζ ) 、 4 . 3 4 ( 2 Η , q , J =
7 . 2 1 H ζ ) 、 4 . 6 2 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 9 3 ( 2 Η , s ) 、 7 . 1 4 ( 1 Η , d ,
J = 8 . 6 0 Η ζ ) 、 7 . 7 0 ( 1 Η , d , J =
2 . 2 2 H ζ ) 、 7 . 8 0 ( 1 Η , d d , J = 2 . 2 2
H z ， 8 . 6 0 Η ζ ) ο
S I M S ( m 3 6 8 ( Μ + + 1 )
実施例 5 1
4 — [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ) カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] 一 2 _ ( エ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ メ チ ル ォ キ シ ） フ ェ ノーキ シ酢酸 · ト リ —フ ル ォ ロ 酢酸塩
a ) t - プ チ ノレ 4 一 [ [ ( 5 — t ー プ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ー 4 , 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] 一 2 — （ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ォ キ シ ） フ エ ノ キ シ ア セ テ ー ト
実施例 9 a ) の方法 に 従 っ て 、 参考例 1 の 化合物
( 1 3 0 m g , 0 . 4 4 8 mmo l ) 、 お よ び参考例 2 5 b ) の 化合物 （ 1 8 0 m g ) と か ら 淡黄色泡状物質 と し て標 題化合物 1 4 5 m g (収率 5 % ) を得 た。
1 H - N M R ( C D C 1 5 : 1 . 3 2 ( 3 H , t
3
J = 7 . 2 1 H z ) 、 2 . 8 6 ( 2 H , b r s ) 、
3 . 7 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 2 8 ( 2 H , q , J =
7 . 2 1 H z ) 、 4 . 5 0 ( 2 H . b r s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H d , J = 4 . 1 6 H z ) 、 6 . 8 5 ( 1 H , d ， J =
8 . 6 0 H z ) 、 7 . 3 2 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 5 ( 1 H , d , J = 1 . 9 4 H z ) 、 7 . 6 5 ( 1 H , d d ,
J = 1 . 9 4 H z , 8 . 6 0 H Z ) o
b ) 実施例 9 b ) の方法に従 つ て、 前記 b ) の化合物 ( 1 4 0 m g , 0 . 2 2 1 m m o 1 ) か ら 白色固体 と し て標 題化合物 （ 7 8 m g , 収率 6 0 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D D )
3 0 6 : 1 . 3 8 ( 3 H , t
J = 7 . 2 1 H z ) 、 3 0 ( 2 H , b r s )
3 . 6 7 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 3 4 ( 2 H , q , J =
7 . 2 1 H z ) 、 4 . 4 1 ( 2 H , s ) 、 4 , 8 9 ( 2
H , s ) 、 .4 . 9 4 ( 2 H , s ) 、 7 . 1 5 ( 1 H , d
J = 8 . 6 0 H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 6 9 ( 1 H , d , J = 2 . 2 2 H z ) > 7 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 2 . 2 2 H z , 8 · 6 0 H z ) o 実施例 5 2
4 - C ( 4 , 5 ， 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 一一 c—] —ピ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ ] フ エ ノ キ シ酢酸
実施例 9 の方法 に 従 っ て 合成 し た。
δ ( D M S 0 - d 6 ) : 3 . 1 0 ( 2 H , s ) 、
3 . 4 7 ( 2 H , s ) 、 4 . 2 5 ( 2 Η , s ) 、
4 . 6 4 ( 2 Η , s ) 、 6 . 9 0 ( 2 Η , d , J =
8 . 8 Η ζ ) . 7 . 6 0 ( 2 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ ) 実施例 5 3
4 - [ [ ( 4 ， 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ノレ ポ ニ ル ] ア ミ ノ ァ セ チ ル ] 一 2 — ヒ ド ロ キ シ フ _エ ノ キ シ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
実施例 9 b ) の方法 に従 っ て、 実施例 5 0 a ) の 化合 物 （ l O O m g , 0 . 1 8 3 mm Q l ) か ら 、 淡橙色固体 と し て標題化合物 （ 5 5 m g , 収率 6 0 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D 0 D ) 5 : 3 . 3 0 ( 2 H , t J = 6 . 1 0 H z ) 、 3 . 6 7 ( 2 H , t , J =
6 . 1 0 H z ) 、 4 . 4 2 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 9 0 ( 2 H , d ， J = 5 . 0 0 H z ) 、 4 . 9 9 ( 2 H , s ) 、 7 . 2 9 ( 1 H , d ， J = 8 . 6 0 H z ) 、
7 . 6 6 ( 1 H , s ) 、 7 . 8 9 ( 1 H , d ， J = 1 . 9 4 H z ) 、 7 . 9 5 ( 1 H , d d ， J = 1 . 9 4 H z , 8 . 6 0 H z ) 。 実施例 5 4
4 [ [ ( 5 6 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3
2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボニ ル ] ア ミ _ノ ア セ_ チ ノレ ] —一 2 — _( N—— ェ チ ル カノレ ノ< モ イ ノレ オ キ シ ）—フ ユ ノ キ シ 詐酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩 a ) t 一 プ チ ル 4 — [ [ ( 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 一 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボ二 ル ] ア ミ ノ ア セ チ ル ] 一 2 — ( N — ェ チ ル カ ルハ * モ イ ル ォ キ シ ） フ エ ノ キ シ ァ セ テ ー h
実施例 5 0 a ) の化合物 ( 2 8 0 m g , 0 . 5 1 2 mm o l ) を D M F に溶解 し 、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン （ 0 . 1 m l ) と ェ チ ル ィ ソ シ ァ ネ ー ト （ 5 0 μ \ ) と を加え、 室温で 4 時間攪拌 し た。 反応液 に水を加え、 1 N 塩酸で酸性 に α^ι し た。 溶液を酢酸ェ チ ル で抽 出 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 無機塩を濂別 し 、 溶液を減圧濃縮 し 、 得 ら れ た 油状物質を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ ロ ホ ノレ ム メ タ ノ ー ル = 1 0 0 / 1 ) に て精製 し て、 淡黄色泡状物質 と し て標題化合物 1 7 5 m g (収 率 5 5 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ 1 . 2 4 ( 3 H ， t ,
3
J = 7 . 1 8 H z ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H ， s ) 、 2 . 8 8 ( 2 Η , b r s ) . 3 . 3 3 ( 2 H , m ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 0 ( 2 H ， b r s ) 、 4 . 6 2 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 . l l H z ) 、 5 . 2 7 ( 1 H , b r s ) 、 6 . 8 9 ( 1 H , d , J = 8 . 7 2 H z ) .
7 . 0 4 ( 1 H , b r s ) 、 7 . 3 3 ( 1 H , s ) 、
7 . 8 1 ( l H , s ) 、 7 . 8 5 ( l H , d ， J =
8 . 7 2 H z ) o
F D M S ( m / z ) : 6 1 7 ( M + )
b ) 実施例 9 b ) の方法 に従 っ て、 前記 a ) の 化合物 ( 5 0 m g , 0 . 0 8 0 9 mmol) 力、 ら 白色固体 と し て標 題化合物 （ 1 0 m g ， 収率 2 1 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D , 0 D ) δ ： 1 . 2 8 ( 3 H , t
J = 7 . 2 1 H z ) . 3 . 2 7 〜 3 . 3 4 ( 4 H , m )
3 . 6 7 ( 2 H , t , J = 6 . 3 8 H z ) 、 4 . 4 1 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 8 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 9 ( 2 H , s ) 、 7 . 2 1 ( 1 H , d , J = 8 . 8 8
H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , s ) 、 7 . 8 7 ( 1 H , d ,
J = 1 . 9 4 H z ) 、 8 , 0 2 ( 1 H , d d , J =
1 . 9 4 H z , 8 . 8 8 H z ：) 。
参考例 2 6
2 — ア ミ ノ ア セ チ ノレ 一 4 ， 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ） ォ キ シ ピ リ ジ ン · 二塩酸塩
a ) — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ー 4 ォ キ ソ 一 4 H — ピ ン
コ ウ ジ酸 （ 2 8 g ) の D M F ( 2 0 0 m l ) 溶液 に 炭酸カ リ ウ ム （ 3 2 g ) を加え 、 室温 に て 3 0 分間攛拌 し た後、 塩化べ ン ジ ル （ 2 5 g ) を加え 、 更 に 6 ◦ 時間 攛拌 し た。 反応液か ら 溶媒を留去 し 、 残留物を酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残 留物を温酢酸ェチ ル よ り 結晶化 し 、 5 — べ ン ジ ルォ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 一 ォ キ ソ 一 4 H — ピ ラ ン ( 3 4 . 6 g ) を得た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) δ ： 4 . 4 0 ( 2 Η , s ) 、 5 . 0 2 ( 2 H , s ) 、 6 . 5 1 ( 1 H , s ) 、 7 . 3 2 〜 7 . 4 4 ( 5 H , m ) 、 8 . 0 0 ( 1 Η ,
S ) ο
b ) 5 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ ー 4 — ^_ ド ロ キ シ ー 2 — ヒ K ロ キ シ メ チ ノレ ピ リ ジ ン
参考例 2 6 a ) の化合物 （ l l g ) の メ タ ノ ー ル （ 2 O m l ) 溶液 に 、 2 5 %ア ン モ ニ ア水 （ 1 0 0 m l ) .を 加え 、 封管中、 1 0 0 て に て 1 6 時間攪拌 し た。 反応液 か ら溶媒を留去 し 、 残留物を温 メ タ ノ ー ル よ り 結晶化 し 5 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン （ 1 〇 g ) を 得 た 。
1 H - N M R ( C D つ O D ) <5 ： 4 . 5 1 ( 2 H , s ) 、 5. 0 9 ( 2 H , s ) 、 6 . 4 3 ( l H , s ) 、 7 . 2 9 〜 7 . 4 5 ( 6 H , m ) 。
c ) 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 4 一 （ t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ） ォ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン 参考例 2 6 b ) の化合物 （ 5 g ) の D M F ( 5 0 0 m
1 ) 溶液 に炭酸カ リ ウ ム （ 3 g ) 、 及びブ ロ モ酢酸 t — ブチ ル （ 3. 5 m 1 ) を加え 、 室温 に て 4 時間攪拌 し た 反応液を酢酸ェ チ ルで抽出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た後、 溶 媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に付 し 、 酢酸 ェ チ ノレ ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 1 ) 溶 出 部 よ り 、 5 — ベ ン ジ ノレ オ キ シ ー 4 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ メ チ ノレ ） ォ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン （ 4 . 2 g ) を 得 た o
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） «5 : 1 . 4 7 ( 9 H , s ) 、 4 . 6 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、 5 . 1 7 ( 2 H , s ) 、 6 . 7 5 ( 1 H , s ) 、
7 . 3 0 〜 7 . 4 5 ( 5 H , m ) 、 8 . 0 6 ( 1 H ,
S ) o
d ) 4 — （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ メ チ ル ） ォ キ シ 一 5 — ヒ ド ロ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン
参考例 2 6 c ) の化合物 （ 2 0 g ) の メ タ ノ ー ル
( 2 0 0 m l ) 溶 液 に 1 0 % パ ラ ジ ウ ム — 炭素 （ 1 g ) を加え 、 接触還元 （ 7 5 分間） を行 っ た。 反応液を濾過 し 、 濾液か ら溶媒を留去 し 、 4 一 （ t 一 ブ ト キ シ カ ルボ ニ ノレ メ チ ノレ ） ォ キ シ 一 5 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン （ 1 2 . 4 g ) を 得 た 。
1 H - N R ( C D C l q ) δ ： 1 . 5 0 ( 9 Η , s ) 、 4 . 5 8 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 Η , s ) 、 6 . 7 5 ( 1 Η , s ) 、 8 . 1 0 ( 1 Η , s ) 。
e ) 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ メ チ ノレ ） ォ キ シ 一 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ リ ジ ン
参考例 2 6 d ) の化合物 （ 3 g ) の D M F ( 3 0 m l ) 溶液 に 6 0 % N a H ( 0 . 4 7 g ) を加え 、 室温に て 1 時間攪拌 し た。 次に ブ ロ モ酢酸 t 一 ブチ ル （ 1 . 7 3 m l ) の D M F ( 3 0 m l ) 溶液を 5 時間で滴下 し 、 更 に 2 時間攪拌 し た。 反応液か ら溶媒を留去 し 、 残留物を 酢酸ェ チ ル で抽 出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲルカ ラ ム に付 し 、 酢酸ェ チ ル ： n — へ キ サ ン （ 3 ： 1 ) 溶 出 部 よ り 、 4 , 5 — ジ （ t — ブ ト キ シ 力 ル ボ 二 ル メ チ ル ォ キ シ ） 2 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ピ リ ジ ン （ 3 . 1 g ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ) δ . 4 8 ( 9 H ,
3
s ) 、 4 9 ( 9 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) .、 4 . 6 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 5 ( 2 H , s ) 、
6 . 6 7 ( 1 H ， s ) 、 8 . 1 1 ( 1 H , s ) o
f ) 4 , 5 一 ジ ( t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル メ チ ル ） ォ キ シ ー 2 ― ホ ル ミ ル ピ リ ジ ン
参考例 2 6 e ) の化合物 （ 6 g ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン ( 8 0 m 1 ) 溶液 に 、 二酸化マ ン ガ ン （ 1 0 g ) を加え 室温に て 1 6 時間攪拌 し た。 反応液を濾過 し 、 濾液か ら 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に付 し 、 酢 酸ェ チ ル ： π — ぺキ サ ン （ 1 : 1 ) 溶 出 部 よ り 、 4 , 5 - ジ （ ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ メ チ ノレ ） ォ キ シ 一 2 — ホ ル ミ ル ピ リ ジ ン （ 4 . 6 g ) を得た。
1 H 一 N M R ( C D C 1 3 ) 6 1 . 4 9 ( 1 8 H , s ) 、 4 . 7 1 ( 2 H , s ) 、 7 . 3 8 ( 1 H , s ) 、 8 ♦ 2 4 ( 1 H , s ) 、 9 . 9 1 ( 1 H , s ) o
50 一 g ) 4 ， 5 — ジ （ t — ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル メ チ ル ォ キ シ ） 一 2 — （ 1 — ヒ ド ロ キ シ ） ェ チ ノレ ピ リ ジ ン
参考例 2 6 f ) の 化合物 （ 4 . 6 g ) の T H F ( 5 0 m l ) 溶液 に、 一 4 0 。C に て メ チ ノレマ グネ シ ウ ム ブ ロ マ イ ド （ 1 . 〇 2 mol/ l in T H F , 1 7 . 9 m l ) を加 え、 3 0 分間攪拌 し た。 反応液 に水を加え 、 酢酸ェ チ ル で抽 出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残 留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に付 し 酢酸ェ チ ル ： n — へ キ サ ン （ 2 : 1 ) 溶 出 部 よ り 、 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ォ キ シ ） 一 2 — （ 1 — ヒ ド ロ キ シ ） ェ チ ル ビ リ ジ ン （ 2. 8 2 g ) を 得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 8 ( 2 1 Η , m ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 6 ( 2 H , m ) 、 4 . 7 8 ( l H , m ) 、 6. 6 8 ( 1 H , s ) 、
8. 0 8 ( 1 H , s ) 。
h ) 2 — ァ セ チ ノレ ー 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ル メ チ ノレ オ キ シ ） ピ リ ジ ン
参考例 2 6 g ) の化合物 （ 2. 8 g ) の ジ ク ロ ロ メ 夕 ン （ 3 0 m l ) 溶液 に二酸化マ ン ガ ン （ 6. 3 g ) を加 え、 室温に て 1 6 時間攪拌 し た。 反応液を濾過 し 、 濾液 か ら溶媒を留去 し 、 2 — ァ セ チ ル ー 4 , 5 — ジ （ t ー ブ ト キ シ カ ノレ ポニ ル メ チ ル ォ キ シ ） ピ リ ジ ン （ 2 . 5 8 g ) を得た。 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 1 . 4 9 ( 1 8 H , s ) 、 2 , 6 6 ( 3 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 ( 2 H , s ) 、 7 . 5 0 ( 1 H , s ) 、
8 . 1 4 ( 1 H , s ) o
i ) 2 - ブ 口 モ ア セ チ ノレ ー 4 ， 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ メ チ ル ） ォ キ シ リ ジ
参考例 2 6 h ) のィ匕合物 （ 1 . O g ) の ジ ク ロ 口 エ タ ン （ 1 〇 m l ) 溶 液 に 卜 リ エ チ ル ァ ミ ン （ 0 . 9 m l ) 及び ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ネ ー ト （ 0 . 5 4 m l ) 加え 、 一 4 0 °C に て 3 0 分間搅拌 し た。 次に N — プ ロ モ コ ノ、 ク 酸イ ミ ド （ 0 . 4 9 g ) を加 え、 一 3 5 で に て 3 0 分間攪拌 し た。 反応液か ら溶媒を 留去 し 、 エー テ ル で抽出 し 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム お よ び 水で洗浄 し 、 乾燥 し た後、 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に付 し 酢酸ェ チ ル ： n — へ キ サ ン （ 1 ：
3 ) 溶出部 よ り 、 2 — プ ロ モ ア セ チ ノレ ー 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ メ チ ル ォ キ シ ） ピ リ ジ ン （ 5 6 1 m g ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ： 1 . 4 9 ( 1 8 H , s ) 、 4 , 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 5 ( 2 H , s ) 、
4 . 8 1 ( 2 Η , s ) 、 7 . 5 2 ( 1 Η , s ) 、
8 . 1 3 ( 1 Η , s ) 。 j ) 2 — ア ジ ド ア セ チ ル ー 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ _ カ ル ボ ニ ル メ チ ル ォ キ シ ） ピ リ ジ ン
参考例 2 6 i ) の 化合物 （ 5 5 0 m g ) の D M F ( 1 5 m l ) 溶液 に ナ ト リ ウ ム ア ジ ド （ 8 5 m g ) を.加 え 、 室温 に て 3 0 分 間攪拌 し た 。 反応液か ら 溶媒を留去 し 、 残留物を酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た 後 溶媒を留去 し た。 残留物を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に 付 し 酢酸 ェ チ ノレ ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 3 ) 溶 出 部 よ り 、 2 — ア ジ ド ア セ チ ノレ 一 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ メ チ ル ォ キ シ ） ピ リ ジ ン （ 4 4 2 m g ) を 得 た 。
1 H - N M R ( C D C 1 ¾ ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 l . 5 0 ( 9 H , s ) 、 4 . 7 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 0 ( 2 H , s ) 、
7 . 5 0 ( 1 Η , s ) 、 8 . 1 0 ( 1 Η , s ) 。
k ) 2 — ア ミ ノ ア セ チ ノレ ー 4 ， 5 — ジ （ t — ブ ト キ シ 力 ノレ ボ二 ル メーチ ル^ キ シ ） ピ リ ジ ン ♦ 二塩酸塩
参考例 2 6 j ) の 化合物 （ l O O m g ) の メ タ ノ ー ノレ ( 8 m l ) — C H C 1 つ （ 2 m 1 ) 溶液 に 、 1 0 % パ ラ ジ ゥ ム 一 炭素 （ 1 0 m g ) 及び 1 N 塩酸 （ 0 . 5 m l ) を加え 、 接触還元 （ 3 時間） を行 っ た 。 反応液 を濾過 し 濾液 を濃縮 し た 後、 水を加 え 、 凍結乾燥 し て、 2 — ア ミ ノ ア セ チ ノレ 一 4 , 5 — ジ （ t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ メ チ ルォ キ シ ） ピ リ ジ ン · 二塩酸塩 （ 1 0 4 m g ) を得 た 。 1 H - N M R ( C D 3 O D ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , s ) 、 8 . 2 7 ( 1 H , s ) 。
実施例 5 5
2 - [ 2 - [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド 口 チ ェ ノ
[ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ二 ル：] ア ミ ノ ア セ チ ル：！ ピ リ ジ ニ ノレ 一 4 , 5 — ジ ォ キ シ ジ 酢酸 ♦ 二 卜 リ ク ロ ロ 酢酸塩
a ) 参考例 4 0 の化合物 （ 4 2 m g ) の D M F ( 1 m l ) 溶液 に 、 B O P ( 6 6 m g ) 及 び N — メ チ ノレ モ ル ホ リ ン （ 0 . 0 5 m l ) を加 え 、 室温 に て 1 時 間攛拌 し た 後、 5 — t 一 ブ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ ー 4 , 5 , 6 ， 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル カ ル ボ ン 酸 （ 7 0 m g ) を加 え 、 更 に 4 時間攬拌 し た 。 反応液 を酢酸ェ チ ルで抽 出 し 、 水洗 し 、 乾燥 し た 後、 溶 媒 を留去 し た。 残留物 を シ リ カ ゲル カ ラ ム に 付 し 酢酸 ェ チ ノレ ： n — へ キ サ ン （ 1 ： 2 ) 溶 出 部 よ り 、 ジ ー t — ブ チ ノレ ー 2 — [ 2 — [ ( 5 — t — ブ ト キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ 一 4 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ） カ ル ボニ ル ] ア ミ ノ ア セ チ ノレ ] ピ リ ジ ニ ル ー 4 , 5 — ジ ォ キ シ ジ ア セ テ ー ト （ 4 6 m g ) を得 た
1 H - N M R ( C D C 1 ^ ) 6 : 1 . 4 9 ( 9 H , s ) . 1 . 5 0 ( 9 H , s ) , 2 . 8 7 ( 2 H , b r s ) 、 3 . 7 3 ( 2 H , b r s ) 、 4 . 5 0 ( 2 H S ) , 4 . 7 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 6 ( 2 Η , s ) 、
5 . 0 7 ( 2 H , d ) 、 6 . 8 2 ( 1 H , b r s ) s
7 . 3 1 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 0 ( 1 H , s ) 、
8 . 1 5 ( 1 H , S ) o
b ) 前記 a ) の化合物 （ 4 4 m g ) の ァ ニ ソ 一 ル
( 0 . 0 6 m l ) 溶液 に ト リ フ ルォ ロ 酢酸 （ 0 . 3 m l ) を加え 、 室温 に て 3 0 分間攪拌 し た。 反応液 に ジ イ ソ プ 口 ピ ノレエ ー テ ルを加え 、 析出 し た結晶を濾取 し 、 ジ ェ チ ルェ 一 テ ルで洗浄 し て、 標記化合物 （ 3 0 m g ) を得た。
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ ： 3 . 0 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 1 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 2 〜 4 . 9 3 ( 6 H ， m ) 、 7 . 4 1 ( 1 Η . s ) 、 7 . 5 9 ( 1 H , s ) 、 8 . 2 3 ( 1 Η , s ) ο
実施例 5 6
ジ ノ ノレマ ノレ プチ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 ー テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル） カ ル ボニ ル ] ァ ミ ノ 1 ァ セ チ ノレ ] — o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩
a ) 参考例 1 の化合物 （ 3 9 2 m g , 丄 . D 4 m m 01 ) の D M F ( 1 0 m 1 ) 溶液 に、 B O P ( 8 0 0 m g , 1 . 8 1 m g ) 、 N — メ チ ノレモ ノレ ホ リ ン ( 0 . 4 0 m l ,
3 . 6 2 in m o 1 ) お よ び ジ ー n — ブチ ル [ [ 4 - ( ア ミ ノ ア セ チ ノレ ） 一 o 一 フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ 一 卜 （ 7 1 0 m g , 1 . 6 4 ninio 1 ) を力 Πえ 、 室温で 1 . 5 時間攪拌 し た 。 反応液 を氷水上へ注 ぎ、 酢酸 ェ チ ルで抽 出 し た 後 、 水洗 し た 。 酢酸ェ チ ル層 を無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 さ せ 、 酢酸 ェ チ ル を留去 し た 。 こ れを さ ら に シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ へ キ サ ン ： 酸 ェ チ ノレ = 3 ： 1 → 1 ： 1 ) で精製 し 、 ジ ノ ノレ マ ル ブ チ ル C [ 4 - [ [ 2 一 [ ( 5 - t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ー 4 ， 5 , 6 , 7 - テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン ー 2 — ィ ル ） カ ル ボ 二 ノレ ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ァ セ テ ー ト 5 0 0 m g (収率 4 5 % ) を 得 た
N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 . 9 2 ( 3 H , t
7 H z ) 、 0 . 9 2 ( 3 Η , J = 7 Η ζ ) 、
1 . 3 6 ( 4 H ， m ) 、 1 . 5 0 ( 9 Η , s ) 、
1 . 6 3 ( 4 H , m ) 、 2. 8 7 ( 2 Η , s ) 、
3 . 7 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 2 2 ( 2 Η , t , J = 7 H z ) 、 4 . 2 2 ( 2 H , t ， J = 7 Η ζ ) 、 4 . 5 0 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 1 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d , J = 4 Η ζ ) 、 6 . 8 9 ( 1 H , d , J = 8 H z ) 、 0 0 ( 1 Η , m ) 、
7 . 3 3 ( 1 H , s ) 、 7 . ( 1 Η , d , J = 2 H z ) , 7 . 6 5 ( 1 H , d d , J 2 8 Η ζ )
E I M S ( m / z ) : 6 6 0 ( Μ )
b ) 前記 a ) の 化合物 （ 4 7 0 m g , 0 . 7 1 m m 01 ) に ァ ニ ソ一ノレ （ 0 . 7 m l ) と 卜 リ フ ル ォ ロ 酢酸 ( 2 . 4 m l ) と を加え 、 室温で 1 時間攪拌 し た。 溶媒 を留去 し 、 水で抽 出 し 、 エ ー テ ル で洗浄 し た。 水層を合 わせ、 凍結乾燥を行い 、 白色結晶 の標題化合物 3 4 4 m g (収率 7 2 % ) を得た。
N M R ( C D D ) 6 : 0 . 9 2 ( 3 H , t , J =
3 0
7 H z ) 、 〇 . 9 3 ( 3 H , t , J = 7 Η ζ ) .
1 . 3 7 ( 4 H , m ) . 1 . 6 3 ( 4 Η , m ) .
3 . 2 0 ( 2 H , J = 6 H z ) 、 3 . 5 8 ( 2 Η , t ， J = 6 H z ) 、 4 . 2 0 ( 2 Η , t , J = 6 Η ζ )
4 . 2 1 ( 2 H , J = 6 H z ) 、 4 . 3 2 ( 2 Η , s ) 、 4 . 7 9 ( 2 Η , s ) 、 4 . 8 3 ( 2 Η , s ) 、
4 . 8 9 ( 2 H ) 7 . 0 5 ( 1 Η , d , J = 8
H z ) 、 7 . 5 4 ( 1 Η , s ) 、 7 . 6 0 ( 1 Η , d ,
J = 2 H z ) . 7 4 ( 1 Η , d d , J = 2 , 8
H z )
E I M S ( m / ζ ) : 5 6 0 ( Μ 十 ）
実施例 5 7
シ ク ロ へ キ シ ノレ [ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 - テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 - c 3 ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ノレ 〕 _ ο — フ エ 二 レ ン ] ジォ キ シ ] ジ酢酸
実施例 3 4 の化合物の フ リ ー 体 （ 7 0 0 m g ,
1 . 3 9 mmo 1 ) を 、 シ ク ロ へ キ サ ノ ー ノレ （ 1 4 m l ) お よ び ク ロ 口 ホ ル ム （ 7 ni l ) の飽和塩酸溶液中で室温下 —晚攪拌 し た 。 反応液 に ク ロ 口 ホ ル ム を加 え 、 飽和炭酸 水素 ナ 卜 リ ウ ム 溶液で 中和 し た 後 、 ク ロ 口 ホ ル ム 層 を分 取 し た 。 こ れ を無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 さ せ 、 溶媒 を留去 し た 。 さ ら に シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( C H C 1 M e 0 H
3 1 〇 ： 1 → 4 : 1 ) で精製 し 標題化合物 （ 5 3 1 m g , 収率 5 7 % ) を 得 た。
N M R ( C D C 1 3 ) δ 1 . 2 0 - 1 . 9 5 ( 2 0 H , m ) 、 2 , 8 4 ( 2 H , s ) 、 3 . 1 7 ( 2 H , t J = 5 H z ) 、 3 . 9 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 6 ( 2 H s ) 、 4 . 7 9 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , d ， J = 4 H z ) 、 4 . 9 0 ( 2 H , m ) 、 6 . 8 8 ( 1 H , d , J = 8 H z ) 、 6 . 9 8 ( 1 H , s ) 、 7 . 2 9 ( 1 H , s ) 、 7 . 5 4 ( 1 H , d , J = 2 H z ) 、 7 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 2 , 8 H z ) 0
E I M S ( m / z ) ： 6 1 2 ( M + )
参考例 2 7
4 ー シ ァ ノ シ ク ロ へ キ シ ル カ ル ボ ン 酸
文献記載 （ J . A m . C h e m . S o c . , S 2_ , 2 5 4 7 ( 1 9 6 0 ) ) の方法 に準 じ て合成 し た メ チ ル 4 — シ ァ ノ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 4 7 0 m g
( 2 . 8 1 m m o 1 ) を メ タ ノ ー ル （ 5 m l ) に溶解 し 氷冷下で 1 N 水酸化ナ ト リ ウ ム （ 2 . 8 m 1 ) を加え 、 室温 に戻 し なが ら一晚攪拌 し た。 反応液を濃縮 し 、 水を 加え 、 エ ー テルで洗浄 し た後、 5 N 塩酸で酸性 に し た。 ク ロ 口 ホ ルム で 3 回抽出 し た後、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾 燥 し た。 無機塩を ろ 別 し 、 溶液を減圧濃縮 し て、 無色結 晶 と し て標記化合物 3 6 2 m g (収率 8 4 % ) を得た。 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 1 . 5 0 〜 ： L . 7 0
( 4 H , m ) 2 , 0 7 〜 2 . 1 8 ( 4 H , m ) Ν 2 . 3 8 〜 2 . 5 4 ( 2 H ， m )
実施例 5 8
[ [ 4 — [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ジ ノ シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ二ノレ N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] - o — フ ュ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩 a ) ジ ー t ー ブ チ ノレ [ [ 4 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 — シ ァ ノ シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ノレ ボ ニ ノレ ー N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト 実施例 9 a の方法 に従 っ て、 参考例 1 で合成 し た 化合 物 1 5 3 m g ( l m m o l ) 、 9 0 4 1 0 m g 力、 ら 淡 黄色油状物質 と し て標記化合物 3 2 5 m g (収率 6 5 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 つ ） 6 : 1 . 4 7 ( 9 H , s ) 1 . 4 8 ( 9 H , s ) . 1 . 5 8 〜 ： L . 6 8 ( 4 H , m ) 、 1 . 9 〇 〜 2 . 0 0 ( 2 H , m ) . 2 , 2 0 〜 2 . 2 6 ( 2 H , m ) 、 2 , 4 5 〜 2 . 5 5 ( 1 H , m ) , 2 . 6 5 〜 2 . 7 2 ( 1 H , m ) 、 3 . 1 1 ( 3 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 7 ( 2 Η , s ) 、 4 . 7
4 ( 2 Η , s ) 、 6 . 8 0 ( 1 Η , d , J = 8 . 3 3 Η ζ ) . 7 . 4 6 ( 1 Η , d , J = 1 . 4 Η ζ ) , 7 .
5 5 ( 1 Η , d d , J = 1 . 9 4 Η ζ 、 8 . 3 3 Η ζ ) E I M S ( m / ζ ) : 5 4 4 ( Μ + )
b ) [ [ 4 一 [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 チ ォ カ ノレ ノく モ ィ_ル シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ノレ ポ二ノレ N — メ チ ノレ ア ミ ノ .1 ァ セ チ ル ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸
前記 a ) で合成 し た化合物 6 5 5 m g ( 1 . 2 m m o 1 ) を ピ リ ジ ン （ 1 5 m l ) 、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 1 m 1 ) に溶解 し 、 室温で硫化水素ガ ス を一時間通 じ た後、 封管中 5 0 eC で 5 時間攪拌 し た。 反応液を室温に も ど し た後、 酢酸ェ チ ル で希釈 し 、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液 と 、 1 M硫酸水素カ リ ウ ム溶液 と でそ れぞれ 2 回ず つ洗浄 し た。 有機層 と 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た後、 無機塩を ろ 別 し た。 溶液を '减圧濃縮 し て得 ら れた油状物 質 を シ リ カ ゲ ノレ カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 5 0 ： 1 ) で精製 し 、 黄色油状物質 と し て チ ォ ア ミ ド体 7 1 m g (収率 1 0 % ) を 得た。
1 H - N M R ( C D C 1 3 5 : 1 . 4 8 ( 9 H， s ) . 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 8 〜 ： L . 6 5 ( 4 H ,. m ) 、 1 . 7 2 〜 ： L . 8 2 ( 2 H , m ) 、 1 . 9 2 〜 2 . 0 0 ( 2 H， m ) 、 2 . 5 4 〜 2 . 6 1 ( 1 H , m ) 、 2 . 6 9 〜 2 . 7 8 ( 1 H， m ) 、 3 . 1 3 ( 3 H , s ) 、 4 . 6 4 ( 2 H , s ) 、 4 . 6 8 ( 2 H， s ) 、 4 . 7 5 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 3 ( 1 H， d , J = 8 . 4 6 H z ) 、 7 . 4 7 ( 1 H , d , J = 1 . 7 9 H z ) ゝ 7 . 5 8 ( 1 H , d d， J = 1 . 7 9 H z , 8 . 4 6 H z ) S I M S ( m / z ) ： 5 7 9 ( M + + 1 )
c ) [ [ 4 - [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 （ ィ ミ ノ （ メ チ ル チ ォ ） メ チ ル〕シ ク ロ へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ル N — メ チ ル ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ ヱ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ齚酸 前記 b ) で合成 し た化合物 7 0 m g ( 0 . 1 2 1 m m o l ) を ア セ ト ン 7 m l に溶解 し 、 ヨ ウ 化 メ チ ノレ 0 . 7 m l を加え、 1 時間還流 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 得 ら れ た油状物質を シ リ 力 ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ー ノレ = 1 0 0 ： 1 ) に て精製 し 、 黄色油状物質 と し て イ ミ ノ チ オ メ チ ル体 6 9 m g (収率 9 7 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D C l ) δ 1 . 4 7 ( 9 Η , s ) 、 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 5 〜 ： L . 6 9 ( 4 H， m ) 、 1 . 9 2 〜 ： L . 9 8 ( 2 H , m ) 、 2 . 0 2 〜 2 . 〇
9 ( 2 H , m ) 、 2 . 2 5 ( 3 H , s ) 、 2 . 3 0 〜 2 4 3 ( 1 H , m：) 、 2 . 6 0 〜 2 . 6 8 ( 1 H , m ) 、
3 . 1 1 ( 3 H , s ) 、 4 . 6 3 ( 2 H , s ) 、 4 .. 6
7 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 4 ( 2 H , s ) 、 6 . 8 0 ( 1
H , d , J = 8. 3 2 H z ) 、 7 . 4 7 ( 1 H， d , J = 1 . 9 4 H z ) 、 7 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 1 . 9 4 H z 、 8. 3 2 H z )
S I M S ( m Z z ) ： 5 9 3 ( M + + 1 )
d ) ジ ー t - プ チ ノレ [ [ 4 一 [ [ [ 卜 ラ ン ス 一 4 一 ァ ジ ノ シ ク ロ へ キ シ ノレ ] カ ノレ ボ ニ ノレ N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ノレ ] o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ ア セ テ ー ト m ac c ) で合成 し た化合物 6 2 m g ( 0 . 1 0 7 m m o 1 ) を メ タ ノ 一 ノレ 3 m 1 に溶解 し 、 酢酸ア ン モ ニ ゥ ム を加え 、 1 . 5時間還流 し た。 反応液を滅圧濃縮 し 、 淡 黄色油状物質 と し て ア ミ ジ ン体 5 6 m g (収率 9 3 % ) を得た
丄 H - N M R ( C D 0 D ) 5 : 1 . 4 8 ( 9 H , s ) 、 1 . 4 9 ( 9 H , s ) 、 1 . 5 3 〜 ： L . 7 2 ( 4 H , m ) 、 1 . 9 0 〜 ： L . 9 8 ( 2 H， m ) 、 2 . 0 0 〜 2 . 0 6 ( 2 H , m ) 、 2 . 4 5 〜 2 . 5 3 ( 1 H , m ) 、 2 . 8 2 〜 2. 8 8 ( 1 H , m ) . 2 . 9 4 , 3 . 1 8 ( 3 H , 2 s ) 、 4 . 6 9 , 4 . 7 1 ( 2 H , s ) 、 4 . 7 6 、 4 , 7 8 ( 2 H , 2 s ) 、 4 . 8 3 , 4 . 9 1 ( 2 H , 2 S ) 、 6 . 9 9 , 7 . 1 0 ( 1 H , 2 d , J = 8
4 6 H z ) 、 7 . 5 4 , 7 . 5 8 ( 1 H , 2 d ， J = 2 0 5 H z ) 、 7 . 6 8 , 7 . 7 0 ( 1 H , 2 d d , J = 2 . 0 5 H z 、 8 . 4 6 H z )
に
m記 d ) で合成 し た化合物 5 0 m g ( 0 . 0 8 9 m m o 1 ) を ァ二 ソ 一 ル に溶か し 、 氷冷下で ト リ フ ルォ 口 酢酸を加え た。 そ の後、 室温 に戻 し な が ら 5 時間 m拌 し た。 反応液 に イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ルを加え 、 折出 し た 固体を ろ取 し 、 無色固体 と し て標記化合物 3 1 m g (収 率 6 2 % ) を得た。
1 H - N M R ( C D 3 0 D ) 6 : 1 . 4 8 〜 ： L , 7 2 ( 4 H , m ) 、 1 . 8 7 〜 2 . 0 3 ( 4 H , m ) . 2 . 4 5 〜 2 . 5 5 ( 1 H , m ) 、 2 . 8 0 〜 2 . 8 8 ( 1 H , m ) 、 2 . 9 5 , 3 . 1 8 ( 3 H , 2 s ) 、 4 . 7 7 , 4 . 8 0 ( 2 H , 2 s ) . . 8 3 ( 2 H , s ) 、 4 . 8 4 ( 2 H , s ) 、 7 . 0 4 、 7 . 0 8 ( 1 H , 2 d , J = 8 . 7 2 H z ) . 7 . 5 7 , 7 . 6 2 ( 1 Η , 2 d , J 8 0 H z ) 、 7 . 6 8 , 7 . 7 4 ( 1 Η 2 d d , . 8 0 H z 、 8 . 7 2 Η ζ ) 、
F D M S ( m / z ) ： 4 5 0 ( Μ + + 1 ) 第 1 表
Figure imgf000166_0001
実施例 A B-Y X *1 *2
R R R *3 R
COOH H H
2 COONa
Figure imgf000166_0002
-CONHCHJJ CH2 一 OCH2 COOH -OCH2 COOH
H2 N C H2
第 1 表 （続き） 実施例 A- B-Y- X *1
R *2
R *3
R R
H2 NCH CONHCH2 CO - CH -OCH2 COOH -OCH2 COOH H
9 一 CH2 CHjj CONCH2 CO - † †
Figure imgf000167_0001
CH3
10 † 一 CH2 CH¾ CONHCH2 CO - †
11 † 一 CH2 CONHCH2 CO- †
12 个 一 CH2 CH¾ CH2 CONHCHj, CO - †
13 H0O- CONHCH2 CO -
H CONHCH2 CO -
Figure imgf000167_0002
15 一 CH2 CH2 CONHCHjj CH,
16 -CONHCH2 CH0
Figure imgf000167_0003
第 1 表 （続き）
B-Y- X R *1 R *2 R *3
実施例 A R
HN
C-N CONHCH, CO - CH -OCH0 COOH -OCH2 COOH H H
H2 N
18 CONHCHn CO †
Figure imgf000168_0001
19 CONCH, CO †
CH,
20 CONHCH2 CO † -CH2 CH2 COOH H
21 CONHCH, CH N -OCH2 COOH
OH
22 CONHCH, CO - CH
Figure imgf000168_0002
23 H -OCH2 COOH OCH2 COO 24
第 1 表 (続き) 実施例 A— B-Y X *1
R R *2 *3
R R1
25 CONHCH2 CO CH -OCH2 COOH H -OCH2 COOH
Figure imgf000169_0001
26 OCH,
Figure imgf000169_0002
第 1 表 （続き） 実施例 A— B-Y- *1 *2
X *3
R R R R
32 一 CH2 NHCO CH -OCH, COOH -OCH2 COOH H H
Figure imgf000170_0001
33 CONHCH, CH2 O CHJJ C OO C2 H5 -O C H2 C OO C2 H¾ U -CONHCH2 CO -CH? CH2 CONHCHg CO - OCH2 COOH -OCH2 COOH
Figure imgf000170_0002
CD
OO 36 HN )--CH2 CH? CH¾ CONHCH2 CO
37 CH, CONCH2 CO
CH,
38 个 -CH2 CH¾ CONHCH2 CO CH¾ CH2 COOH H
39 CONHCH, CH2 OCH2 COOH
Figure imgf000170_0003
40 CH, NHCH2 CH, -OCH2 COOH
第 1 表 （続き）
*2 *3 *4 実施例 Α· B-Y X R *1 R R R
CH2 NCH2 CH¾ 一 CH -OCH2 COOH -OCH0 COOH H H
COCH
42 CONHCH, CO
Figure imgf000171_0001
† -OCH2 COOH -OCH2 COOH
N -OCH2 COOH H
Figure imgf000171_0002
45 CONHCH, CH CH -OCH2 COOH -OCH2 COOH
OH
Figure imgf000171_0003
第 1 表 （続き）
*1 *2
R R *3 実施例 A- -B-Y X R R
48 CH OCH2 COOH -OCH2 COOH H H - † O - CH2 CH2 CH3
Figure imgf000172_0001
50 † O - CH2 - Ph
51 † OCH2 COOE t
- 1
52 一 CONH - H
53 CONHCH, CO - 一 OH
54 † O-CO-NH-E t
55 † N OCH2 COOH
56 † CH OCH2 COO-n-Bu OCH¾ COO-n-Bu
57
58
Figure imgf000172_0002
CH,
薬理試験 1 血小板凝集阻害作用
本発明 に よ る 化合物の血小板凝集阻害作用 を、 ヒ ト P
R P (多血小板血漿） を用 い て検討 し た。
正常 ヒ 卜 （男性） の静脈か ら 3 . 8 % ク ェ ン 酸 ナ ト リ ゥ ム 1 容 ¾·添加 し た注射筒 に よ り 血液 9 容を採取 し 、
1 7 0 X g で 1 0 分間室温に て遠心 し 、 得 ら れた上清を 分離 し て P R P と し た。 P R P を採取 し た残 り の血液を
2 7 0 0 X g で 1 5 分間遠心 し 、 上清を乏血小板血漿
( P P P ) と し て分離 し た。
血小板凝集試験 は 、 メ バニ ク ス 社製 の ァ グ リ ゴ メ ー タ
( P A M — 8 C ) を用 い て行 っ た。 被検物質は、 5 0 %
D M S 0 - 生理食塩水、 5 0 % メ タ ノ ー ル一生理食塩水 ち し く は生理食塩水 に溶か し た。 ま た、 被検物質 と P R P と の プ レ イ ン キ ュ ベ 一 シ ョ ン時間 は 2 分間 と し た。 凝 集惹起剤 A D P ( CHR0N0-PAR REAGENTS 384 ADP . CHR0N 0-L0G Corp. ) は 、 最終濃度 5 ^ M と な る よ う に生理食 塩水で希釈 し て用 い た。
血小扳凝集阻害活性は、 下記式か ら 被検化合物を加え な か つ た と き の A D P に よ る 血小板凝集作用 に対す る 抑 制率 と し て求め た。 被検物質添加時の A D P凝集率
血小板凝集阻害活性（¾): X100 無添加時の A D P凝集率 薬理試験 2 血小板 GPl I b/I l Iaと フ ィ プ リ ノ ー ゲ ン と の結合 阻害作用
本発明 に よ る 化合物 に よ る 血小板 G P I I b/l l Iaと フ ィ プ リ ノ ー ゲ ン と の 結合 阻害作用 を 、 ピオ チ ン 化 し た ヒ 小 フ ィ プ リ ノ ー ゲ ン を リ ガ ン ド と し た ヒ ト 血小板 G P Hb/ 111 a固相 レ セ プ タ ー 結合実験系 を用 い て検討 し た。
ま ず、 ヒ ト 血小板 G P I l b/l l I aを 、 Pytela.Rら の 方法 ( Science. 231. 1559 - 1561 ( 1986 ))に 準 じ て精製 し た 。 す な わ ち 、 健常人 よ り 集 め た 血小板 を 、 0 . 2 % ( w/ V) Glucoseを 含 む T B S ( 0 . 1 5 M N a C 1 / 5 0 m M T r i s — H C 1 緩衝液 （ p H 7 . 5 ) ) で洗浄 し 、 得 ら れ た べ レ ッ ト に 同量の 5 0 m M Oct y 1 g 1 ucos i de 2 m M P M S F を 含 む T B S を加 え て 、 4 て 、 2 0 分 間膜蛋 白 を可溶化 し た。 抽 出 液 を 4 て で 3 5 0 0 X g 、 2 0 分 間遠心分離 し 、 得 ら れた 上清 に 1 m M
C a C 1 o と I m M M g C 1 を添加 し 、 ァ フ ィ ニ テ ィ ー ク ロ マ ト 用 サ ン プノレ と し た 。 あ ら 力、 じ め 5 0 m M
Octy 1 g 1 ucos i de ^ 1 m M C a C 1 ^ 1 m M
M g C 1 2 を 含 む T B S (緩衝液 A ) で平衡化 し た
G R G D S P K — セ フ ァ ロ 一 ス カ ラ ム に 、 上記可溶化 夕 ン パ ク 質液を吸着 さ せ た 。 緩街液 A で洗浄後、 2 m M G R G D S P ぺ プチ ド を 含 む緩衝液 A で吸着 し た
G P ！ Ib/H laを溶 出 し た 。
な お G R G D S P K — セ フ ァ ロ ー ス は 、 G R G D S P K ぺプチ ド と C N B r 一 活性化セ フ ァ ロ ー ス 4 B ( フ ァ ルマ シ ア社製） と を、 メ ー カ ー の指示書 に従 っ て カ ッ プ リ ン グ さ せて作製 し た。
次いで ヒ ト 血小板 G P 1 l b/ I I 固相 レ セ プ タ ー結合.試 験を、 森 ら の方法 （ 日 本血栓止血学会誌 ， 2 (4 ) , 323-
329 ( 1991 ))に準 じ て行 っ た。
精製 し た ヒ 卜 血小板 G P I l b/ I I l aを 2 ^ g / m 1 に調 製 し 、 9 6 穴マ イ ク ロ 夕 イ タ 一 プ レ ー ト に 5 0 ^ 1 ずつ
4 。Cで一晩吸着 さ せた。 I m M C a C l つ お よ び
1 m M M g C l 2 を含む T B S で洗浄 し た後、 1 %牛 血清ア ル ブ ミ ン を 1 0 0 / 1 ずつ加え 、 さ ら に 4 で一 晚ブ ロ ッ キ ン グを行 っ た。 0 . 0 1 % T w e e n 2 0 を 含む T B S ( TBS-Tween 20 ) で洗浄 し た後、 1 < g / m l に調整 し た ピオ チ ンィ匕フ イ ブ リ ノ 一 ゲ ン を 5 0 1 ずつ加え 、 こ こ に 各濃度に調整 し た被検化合物を同時 に 5 0 1 加え て室温で 4 時間反応 さ せた。 T B S —
T w e e n 2 0 で洗浄 し た後、 ペルォ キ シ ダ一 ゼ標識 し た ア ビ ジ ン を T B S で 4 0 0 0 倍 に希釈 し た も の を、
5 0 / 1 ずつ添加 し 、 2 0 分間反応 さ せた。 T B S —
T w e e n 2 0 で洗浄 し た後、 1 0 倍希釈 し た ペルォ キ シ ダー ゼ基質緩衝液 に 1 m g / m l A B T S (2 , 2 " -Azi n o-bis (3-ethyl benzthiazol ine-6-sul fonic acid ) を溶 解 さ せた溶液を 5 0 1 ずつ添加 し 、 5 分間反応 さ せた， 0 . 0 5 % N a N つ を含む 0 . 1 M ク ェ ン酸緩衝液 ( p H 4 . 3 ) 5 0 / 1 ずつ を加え反応を停止 さ せ、 4 1 5. n m の吸光度を測定 し た。
結合阻害率 は、 下記式に よ り 算出 し た。 被検物質添加時の吸
結合阻昏率 （％) X 1 0 0 無添加時の吸光度 実験例 1 お よ び 2 で測定 し た本発明 に よ る 化台物の血 小板凝集阻害活性お よ び血小板 G P 1 1 b / 1 1】 aと フ ィ プ リ ノ ー ゲ ン と の結合阻害作用 は以下 に示 さ れ る と お り であ る
第 2 表
実施例化合物 薬理試験 1 薬理試験 2
Figure imgf000177_0001
： 1 0 _6Μでの 阻害率
2 ： 1 0 — 5Μでの 阻害率
本 3 : 1 0 _7Μでの 阻害率
3 実施例 化合物 薬理試験 1 薬理試験 2
( 1 C U M )
5JI ( IC n M )
1 8 0 . 1 4 7 1 9 0 . 5 5 3 6 2 〇 3 4
2 1 〇 1 〇
2 2 1 2 > 1 〇
2 5 5
2 6 1 0
2 7 2 5 9 5
2 8 > 〇 2 7
2 9 0 2 3 4 3 〇 9 8 7 3 1 0 1 5 6 0
3 2 0 4 8
7 1 4
3 4 0 9 3 2 6
3 5 0 3 5 4 2
3 6 9 0 > 1 0 0
3 7 4 9 > 1 0 0
3 8 8 0 > 1 0 0
3 9 〇 2 6 2 7
4 0 4 0 > 1 0
4 1
4 2 0 3 4
4 3 2 8 1 0 0
4 4 〇 7 2 1 0 0
4 5 0 4 6 2 2
4 7 6 4 5 7
5 6
5 7 3 2
5 8 0 4 2 6

Claims

求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （ I ) で表 さ れ る 化合物並びに そ の薬理学上許容 さ れ る 塩お よ び溶媒和物。
Figure imgf000179_0001
[上記式中、
R 1 は基 一 W— ( C H 2 - C 0 0 R 3 こ で、
Wは 一 0 — ま た は結合を表 し 、 R 3 は水素原子、 低級ァ ルキル基、 C 5 - 7 シ ク ロ ア ルキ ノレ基、 ま た は、 生理的 条件下で除去 さ れ得 る エ ス テ ル残基を表 し 、 〖 は 1 〜 4 の整数を表す） を表 し 、
R 2 は水素原子、 ま た は、 基一 W— ( C H つ ） i 一 C 0 0 R 3 ( こ こ で、 W、 R 3 お よ び i は前記 と 同 じ意 味を表す） ま た は
- O R 4 ( こ こ で、 R 4 は水素原子、 低級ア ルキ ル基、 モ ノ 低級ア ルキルア ミ ノ カ ルボニル基、 ま た は、 フ エ 二 ル低級ア ルキル基を表す） を表 し 、
X は C H ま た は N を表 し 、
Y は
(i) 基 一 （ C O ) k - N ( R フ ） 一 Z —
(上記基中、
k は 0 ま た は 1 を表 し 、 R 5 は水素原子、 低級 ア ル キ ル基 （ こ の 低級 ア ルキ ル 基の 1 以上 の 水素原子 は 、 水酸基 、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 カ ル ボキ シ ル基、 低級 ア ル コ キ シ 基、 低級 ア ル キ ル ァ ミ ノ 基 ま た は 低級 ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル基で置換'さ れて い て も 良 い ） 、 フ ユ ニ ル低級 ア ル キ ル基 （ こ こ で、 フ ユ ニ ル基部分 の 1 以上 の水素原子 は 、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ア ミ ノ 基、 カ ル ボ キ シ ル基 、 低級 ア ル コ キ シ S 低級 ア ル キ ル ア ミ ノ 基、 低級 ア ル コ キ シ カ ル ボ二 ル基 ま た は ハ ロ 低級 ア ル キ ル基で 置換 さ れ て い て も 良 い ） 、 ま た は、 ァ シ ル基 を表 し 、
Z は結合、 も し く は 、 基 一 （ C H つ ） m 一 C O — 、 ま た は基 一 （ C H 2 ) 一- 一 C H R 6 - ( こ こ で、 m は 1 〜 3 の 整数を表 し 、 R Q は水素原子 ま た は水酸基 を表す） を表す） を表すか、
(i i)基
一 C O 一 ( C H 2 ) m - N ( R ） - ( C O ) ー ( こ こ で、 k 、 m お よ び R ノ は前記 と 同 じ 意味 を表す） を表すか、 ま た は
(iii) 基 一 （ C O ) ，' 一 H e t ( こ こ で、 H e t は窒 素原子を 1 〜 4 個 含ん で な る 5 ま た は 6 員 の 複素環残基 を表 し 、 こ の 複素環 は窒素原子を 1 ま た は 2 個 含 む場合 に さ ら に 1 個 の 酸素原子 ま た は硫黄原子を 含ん で い て も よ く 、 k は 0 ま た は 1 の 整数を表す） を表 し 、 A は、
( i ) 下記の基 （ Π )
Figure imgf000181_0001
(上記基中、
D は 一 （ C H 2 ) r - ( こ こ で、 s は 1 〜 4 の整数を 表す） ま た は基一 C ( = N H ) 一 を表 し 、
R 7 お よ び R 0 は、 独立 し て、 水素原子、 低級ア ルキ ル基、 ァ シ ル基、 置換 さ れて いて も よ い芳香族ァ シ ル基 ま た は、 ア ミ ジ ノ 基を表す）
を表すか、
( i i )下記の基 （ m ) ：
Rフー N (ΙΠ)
Figure imgf000181_0002
(上記基中、
R 9 は水素原子、 低級ア ルキ ル基 （ こ の低級ア ルキ ル 基の 1 以上の水素原子 は、 水酸基、 ハ ロ ゲ ン原子、 ア ミ ノ 基、 ま た は、 低級ア ルキルア ミ ノ 基で置換 さ れてい て も よ い ） ま た はア ミ ジ ノ 基を表す）
を表すか、 ま た は、
( i i i ) 下記の基 （ IV ) ： -(CH2) Eブ、 F
R9-N
(CH2) H
q
(上記基中
R 9 は前記 と 同 じ意味を表 し 、
E 、 F 、 G お よ び H は、 独立 し て、 — C R 1 ()= 、 - C R 10 R U- 、 - N = 、 - N R IO - 、 - 0 - 、 - S - - ( C O ) 一 ま た は結合 （ こ こ で 、 R 10お よ び R 11は 同 —ま た は異な っ て い て も よ く 、 水素原子ま た は低級ア ル キル基ま た は フ エ ニル低級ア ルキル基を表す） を表 し 、 p お よ び q は独立 し て 1 〜 3 の整数を表すが、 但 し P + q は 3 〜 5 の範囲 に あ る ） を表 し 、
B は、 結 Α、 C 1-6 ァ ノレ キ レ ン基 ま た は c 2_6 ァ ル ケ 二 レ ン基を表す。 ]
2. Yが基 — （ C 0 ) k - N ( R ン ） - Z - ( こ こ で k = 1 であ る ） ま た は基 ( C O ) k 一 H e t — で あ り 、 そ し て
Aが基 （ Π ) であ る 、 請求項 1 記載の化合物。
3 . B が結合であ る 、 請求項 2 記載の化合物
4 . Xが C Hで あ る 、 請求項 2 記載の化合物
5. Z が基 — （ C H 2 ) m — C O — ま た は基
- ( C H 2 ) m - C H R 6 一 （ こ こ で R 6 は水素原子を 表す） で あ る 、 請求項 2 記載の 化合物
6 . D が基 一 C ( = N H ) 一 を表 し 、 R 7 お よ び R 8 が と も に水素原子を表す、 請求項 2 記載の化合物。
7 . Y が基 一 （ C O ) k — N ( R ン ） 一 Z — ( こ こ で k = l で あ る ） ま た は基 一 （ C O ) k — H e t — で あ り 、
A が基 （ ΙΠ ) であ り 、 そ し て
B が結合 ま た は 6 ア ルキ レ ン基で あ る 、 請求項 1 記載の化合物。
8 . Z が基 一 （ C H つ ） m — C O — ま た は基
一 ( C H 2 ) m — C H R D — （ こ こ で R 6 は水素原子を 表す） であ り 、 かつ、
B が結合 ま た は C ア ルキ レ ン基であ る 、 請求項 7 記載の化合物。
9 . Y が基 一 （ C O ) k - N ( R 5 ) 一 Z — （ こ こ で k = l であ る ） 、 基 — N H C O — ま た は基 — （ C O ) k 一 H e t - であ り 、
A が基 （ IV ) であ り 、 そ し て
B が結合 ま た は C _ ア ルキ レ ン基であ る 、 請求項 1 記載の化合物。
1 〇 . A が基 （ IV ) (但 し 、 E ま た は H の一方力く 一
N R 10— 、 — 0 — ま た は 一 S — であ り 他方が結合を表 し かつ 、 F ま た は G 力 一 C R 10 = を表す） であ る 、 請求項 9 記載の化合物。
1 1 . p お よ び q の いずれか力《 1 であ り 他方力《 2 で あ る 、 請求項 1 0 記載の化合物。
1 2 . p お よ び q 力く と も に 2 であ る 、 請求項 1 0 記 載の化合物。
1 3 . F ま た は G の いずれか一方力《 ― C R 10 - ( こ こ で R 1 Qは水素原子を表す） で あ り 、 他方が 一 C R 10 =
( こ こ で R 1 Dは水素原子以外を表す） であ る 、 請求項 1 〇 記載の化合物。
1 4 . A が基 （ IV ) (但 し 、 E ま た は H の一方力 一 N R 10— 、 — 0 — ま た は 一 S — であ り 他方が結合を表 し 、 かつ、 F ま た は G 力く F ま た は G の一方力《 一 C R 10 - を表 し他方力《 ― N R 10— 、 一 0 — ま た は 一 S — を表す） であ る 、 請求項 9 記載の化合物。
1 5 . Y が基 — （ C O ) k — H e t - で あ る 、 請求 項 1 0 記載の化合物。
1 6 . [ [ 4 — [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ノヽ イ ド ロ チ エ ノ [ 3 , 2 — c ] ビ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩。
1 7 . [ [ 4 — [ 2 — [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ハ イ ド 口 チ エ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） 力 ル ボ ニ ル ] ア ミ ノ エ チ ノレ ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩
1 8 . [ [ 4 — [ [ [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ル ] カ ノレ ボ 二 ノレ ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ ニ レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩。
、 1 9 . [ [ 4 一 [ [ [ ( 5 , 6 ， 7 ， 8 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 4 H — チ エ ノ [ 2 , 3 - d ] ァ ゼ ピ ン 一 2 — ィ ル ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 o — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩。
2 0 . C [ 4 - [ N - [ ( 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] メ チ ル ] カ ノレ ノく モ イ ノレ ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩。
2 1 . ジ ェ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 — c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ フ ル ォ ロ 酢酸塩。
2 2 . ジ ー n — プ チ ル [ [ 4 一 [ [ [ ( 4 , 5 ， 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ エ ノ [ 3 ， 2 - c ] ピ リ ジ ン 一 2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] ー 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ ク ロ 口 酢酸塩。
2 3 . ジ シ ク ロ へ キ シ ゾレ [ [ 4 一 [ [ [ ( 4 ， 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ド ロ チ ェ ノ [ 3 , 2 - c ] ピ リ ジ ン 一
2 — ィ ノレ ） カ ル ボ ニ ル ] ァ ミ ノ ] ァ セ チ ル ] 一 0 — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ酢酸 · ト リ ク ロ 口 酢酸塩。
2 4 . [ [ 4 — [ [ [ ト ラ ン ス 一 4 一 ア ミ ジ ノ シ ク 口 へ キ シ ル ] カ ル ボ ニ ノレ ー N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ァ セ チ ル ] — O — フ エ 二 レ ン ] ジ ォ キ シ ] ジ 酢酸 ♦ 卜 リ フ ノレ オ 口 酢
®c o
2 5 . 請求項 1 記載の化合物 ま た は そ の薬理学上許 容 さ れ る 塩 も し く は溶媒和物の有効量を、 薬理学上許容 さ れ る 担体 と と も に 含んでな る 、 医薬組成物。
2 6 . 血小板凝集阻害剤 と し て用 い ら れ る 、 請求項 2 5 記載の 医薬組成物。
2 7 . 血栓性疾患の治療 ま た は予防 に用 い ら れ る 、 請求項 2 5 記載の 医薬組成物。
2 8 . 血栓性疾患が、 脳梗塞症、 心筋梗塞症、 狭心 症、 末梢性動脈閉塞症であ る 、 請求項 2 7 記載の医薬組 成物。
2 9 . 請求項 1 記載の化合物の有効量を哺乳類に投 与す る こ と を含んでな る 、 血栓性疾患の治療 ま た は予防
3 0 . 血栓性疾患が、 脳梗塞症、 心筋梗塞症、 狭心 症、 末梢性動脈閉塞症であ る 、 請求項 2 9 記載の治療 ま た は予防法。
3 1 . 血小板凝集阻害剤の製造の た めの 、 請求項 1 記載の化合物の使用。
3 2 . 血栓性疾患の治療 ま た は予防 に用 い ら れ る 医 薬組成物の製造の た めの 、 請求項 1 記載の化合物の使用
3 3 . 血栓性疾患が、 脳梗塞症、 心筋梗塞症、 狭心 症、 末梢性動脈閉塞症で あ る 、 請求項 3 2 記載の治療 ま た は予防法。
84
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