WO1994020456A1 - Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof - Google Patents

Description

明細書

スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途 技術分野

本発明は、 1 2 — リポキシゲナ一ゼを選択的に阻害する新規スチ ルペン誘導体とスチルベン同族体誘導体、 ひ ， jS — ジ了 リ ール了 ク リ ロ二ト リル誘導体、 及びこれらの化合物を有効成分として含有す る医薬に関するものであり、 更に詳しく は、 本発明は、 1 2 — リポ キシゲナ一ゼ経路における 1 2 — リ ポキシゲナーゼの活性を選択的 に阻害する作用を有するスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導 体、 ひ， S —ジァリールアク リ ロニ ト リル誘導体、 及び当該化合物 を有効成分として含有する動脈硬化、 血管攣縮等の循環器系各種疾 患の予防、 治療、 ある種の癌 （ルイス肺癌等） の転移の予防等を目 的とした薬剤として有用な 1 2 — リポキシゲナーゼを選択的に阻害 する医薬に関するものである。

また、 本発明は、 生体内で修飾部分が開裂 · 切断され、 1 2 - リ ポキシゲナーゼを選択的に阻害する物質を生成し得る新規スチルベ ン誘導体とスチルベン同族体誘導体、 及びこれらの化合物を有効成 分として含有する医薬に関するものであり、 更に詳しく は、 本発明 は、 生体内で修飾部分が開裂 ' 切断され、 1 2 - リポキシゲナーゼ 経路における 1 2 — リボキシゲナーゼの活性を選択的に阻害する化 合物に変換し得るスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体 （以 下前駆体と記載することがある） 、 及び当該前駆体を有効成分と し て含有する動脈硬化、 血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、 治療 、 ある種の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有用な 1 2 — リ ポキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬に関するものである。 本明細書において、 百分率の表示は、 特に断りのない限り、 重量に よる値を意味するものである。 背景技術

了ラキ ドン酸カスケ一 ドには、 5 — リ ポキシゲナーゼ経路と呼ば れる代謝経路が存在し、 ァラキ ドン酸は、 5 — リ ボキシゲナーゼの 作用により 5 — ヒ ドロペルォキシエイ コサテ トラェン酸 （以下 5 — H P E T E と記載するこ とがある） に変換されるこ と等が知られて いる （室田誠逸編， 「ブロスタグラ ンデイ ンと病態」 ， 東京化学同 人， 1 9 8 4年） 。

この化合物を中間体と して、 各種ロイコ ト リェン類が生合成され るこ とが知られており （室田誠逸編， 「プロス夕グラ ンデイ ンと病 態」 ， 東京化学同人， 1 9 8 4年） 、 それらのロイ コ ト リ ェン類の う ち、 例えば、 ロイ コ ト リ ェン B 4 は、 強力な白血球遊走作用を有 し、 炎症のメディ エーターであるこ と、 また、 ロイ コ ト リ ェン C 4 及び D 4 は、 喘息のメデイ エ一ターであるこ と等が知られている （ 室田誠逸編， 「プロス夕グラ ンデイ ンと病態」 ， 東京化学同人， 1 9 8 4年） 。

従って、 これらのロイ コ ト リェン類の生合成系の初発酵素である 5 - リ ポキシゲナーゼを有効に阻害し得る薬剤があれば、 ロイ コ 卜 リ エン類の過剰産生に起因する種々の疾患 （例えば、 ア レルギー性 疾患、 気管支喘息、 浮腫、 各種炎症性疾患等） の予防、 治療効果を 期待し得るとの観点から、 5—リ ポキシゲナーゼに対して阻害作用 を有する薬物の探索が広範に行われている。

一方、 ァラキ ドン酸カスケー ドには、 1 2—リ ポキシゲナーゼ経 路と呼ばれる代謝経路が存在する。 1 2 — リ ポキシゲナーゼは、 血 小板等に多く 存在する酵素であり、 ァラキ ドン酸に作用 して 1 2 — ヒ ドロペルォキシエイ コサテ トラェン酸 （以下 1 2 — H P E T E と 記載するこ とがある） を生成させ、 この化合物は、 還元されて 1 2 ー ヒ ドロキシエイ コサテ トラェン酸 （以下 1 2 — H E T E と記載す るこ とがある） となる。

この 1 2—リ ボキシゲナーゼ経路における代謝産物の生理的意義 については、 5 — リボキシゲナーゼ経路におけるそれと比較して、 - 従来、 明確にされていなかつたが、 最近、 その主要代謝産物である 1 2— H P E T E及び 1 2— H E T Eを中心として、 当該代謝產物 の種々の生理活性が明らかにされている。

それらの生理活性を例示すれば、 次のとおりである。 すなわち、 1 2—リボキシゲナ一ゼの代謝産物は、 血小板の凝集、 粘着等の機 能調節、 及び血管平滑筋細胞の遊走を促進して動脈硬化に関与して いる可能性が指摘されており （現代医療， 第 2 1 巻， 第 1 1 号， 第 3 1 0 9〜 3 1 1 3頁， 1 9 8 9年） 、 また、 く も膜下出血後の血 管攣縮の発生に 1 2— H P E T Eが何らかのィニシエーターとなつ ている可能性が示唆されており （現代医療， 第 2 1 巻， 第 1 1 号. 第 3 1 2 7〜 3 1 3 0頁 1 9 8 9年） 、 更に、 1 2 — H E T Eか ある種の癌細胞の血管内皮細胞への粘着、 転移を促進するこ とが示 されている （現代医療， 第 2 2巻， 増刊， 第 5 6〜 5 7頁， 1 9 9 0年） 。

以上のような事実から、 1 2— リボキシゲナーゼを阻害する物質 が、 動脈硬化、 血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、 治療、 又は ある種の癌の転移の予防を目的と した薬物として有効に使用し得る ものと期待されている。

1 2—リ ボキシゲナーゼに対して阻害作用を有する物質と しては 、 天然フラボノイ ドの 1種であるバイカレンが知られている [バイ ォケ ミ カル · アン ド · バイオフィ ジカル . リサーチ ' コ ミ ュニケ一 ショ ンズ (Biochemical and BiophysicalResearch Communications) ， 第 1 0 5巻， 第 3号， 第 1 0 9 0〜 1 0 9 5頁， 1 9 8 2年] 。 その他、 ヒ ドロキサム酸誘導体 （特開平 1 一 2 1 6 9 6 1 号公報、 特開平 2 — 7 5 2号公報、 特開平 2 — 1 9 6 7 6 7号公報等） 、 コ 一ヒー酸誘導体 （特開平 1 一 2 7 5 5 5 2号公報、 特開平 2 — 2 3 5 8 5 2号公報等） 等が知られている。

—方、 スチルベン誘導体、 及びひ， —ジァリール了ク リ ロニ ト リル誘導体に関しては、 一般に、 当該化合物は、 化学的に合成又は' 天然界から分離、 精製されているが、 本発明の化合物に近似した化 合物として、 例えば、 次の 1 ) 〜 6 ) のような化合物が知られてい る o

1 ) - [ ( 3 , 4 —ジヒ ドロキシフエニル） メチレン] 一 4 一二 トロ · ベンゼンァセ トニ ト リ ノレ [ジャーナル ' ォブ · ザ · ソサイ エティ 一 ' ォブ · ダイヤ一ズ ' アン ド · カラー リ スッ （Journal of the Society of Dyers and Colourists) , 第 9 2巻， 第 1 号 ， 第 1 4頁， 1 9 7 6年]

2 ) - [ ( 3 , 4 ージヒ ドロキシ一 5 —二 トロフエニル） メチ レ ン] — 2— ピリ ミ ジンァセ トニ ト リノレ [ジャーナル ' ォブ ' コ ン ピュー夕 ' ェイデッ ド ' モレキュラー · デザィ ン （Journal of C omputer-Aided Molecular Design) , 第 6巻， 第 3号， 第 2 5 3 頁， 1 9 9 2年]

3 ) a - [ ( 3 , 4 —ジヒ ドロキシフエニル） メチレ ン] 一 3 , 4 ージヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ル （米国特許第 4 , 0 1 5 , 0 1 7号明細書）

4 ) 2 - ( p—アジ ドフエニル） 一 3 — ( 3 , 4 —ジヒ ドロキシフ ェニル） 一アク リ ロニ ト リル （仏国発明特許第 し 5 1 3 , 9 0 7号明細書）

5 ) a ' ーシァノ ー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシ一 4 一スチルベン力 ルボン酸 （米国特許第 2 , 7 6 6 , 2 7 1号明細書）

6 ) a - (ジフエニルメチレン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロキシ一べンゼ ンァセ トニ ト リ ル （西独国特許公開第 2 , 5 0 1 ， 4 4 3号明細 書）

しかしながら、 従来、 これらの化合物が 1 2 — リ ポキシゲナーゼ 阻害活性を有するこ とは、 全く知られていない。

ところで、 1 2 — リ ボキシゲナ一ゼは、 5 — リ ポキシゲナーゼの 近縁酵素であり、 いずれかの酵素を阻害する物質は、 他方も阻害す る可能性がある。 事実、 5 - リ ポキシゲナーゼ阻害活性を有するこ とが報告されている物質であって、 1 2 — リポキシゲナーゼに対し ても阻害活性を示すものが知られており、 大部分のヒ ドロキサム酸 誘導体がその例である。

このような阻害活性の選択性に関しては、 その利用目的にもよる が、 前記循環器系疾患、 癌の転移等のように主として 1 2 — リポキ シゲナーゼ代謝産物に起因すると考えられている疾病の予防、 治療 には、 1 2 — リポキシゲナ一ゼを強力、 かつ選択的に阻害するよう な物質が望ま しい。 発明の開示

このような状況を踏まえ、 本発明者らは、 天然フラボノイ ドの 1 種であるバイ力 レンが比較的強い 1 2 — リポキシゲナーゼ阻害活性 及び比較的高い選択性を有していることに着目し、 この化合物を先 導化合物として使用し、 その部分構造の改変又は修飾を行う ことに より、 強力、 かつ高い選択性を有する 1 2— リポキシゲナ一ゼ阻害 化合物を創出することに成功し、 本発明を完成した。

また、 一般に、 ある化合物を医薬、 例えば経口剤として利用する 場合、 その化合物が効率よく体内に吸収されることが、 重要な要件 の一つである。 その効率的な吸収を左右する重要な因子として、 そ の化合物の有する脂溶性、 極性等の性質がある。

ところで、 前記の化合物は、 置換基の多様性からも類推されるよ うに、 脂溶性又は極性の程度が多岐にわたっている。 従って、 これ らの化合物を、 例えば経口剤として使用する場合、 その化合物が腸 管等からの吸収に必ずしも適当な脂溶性、 極性等の性質を有してい るとは限らない。

そこで、 本発明者らは、 これらの化合物の種々の修飾化合物につ いて、 医薬として適当な脂溶性又は極性を付与するこ とにより、 効 率よく生体内に吸収され、 吸収後生体内に存在する酵素等の作用に より、 修飾部分が速やかに、 は目的によっては徐々に、 開裂 ' 切 断されて修飾前の化合物が生成し得る、 いわゆるプロ ドラ ッ グの検 討を行った結果、 これらの化合物が共通して有するカテコール型水 酸基のモノァシル体及びジァシル体が、 前記目的に適合する化合物 群であることを見出し、 本発明を完成した。

本発明の目的は、 1 2— リ ボキシゲナーゼを強力、 かつ高い選択 性をもつて阻害し得る化合物を提供することである。

本発明の他の目的は、 生体内に効率よく吸収され、 生体内で修飾 部分が開裂 · 切断されて 1 2— リポキシゲナーゼを阻害する物質を 生成し得る、 いわゆるプロ ドラッグとしての用途を有する新規化合 物のスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体を提供するこ とで あ ^？

本発明の他の目的は、 1 2— リボキシゲナーゼの代謝産物によつ てもたらされる動脈硬化、 血管攣縮等の循環器系各種疾患の予防、 治療、 及びある種の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有用 であり、 また、 低毒性であり、 かつ副作用の少ない 1 2 — リ ポキシ ゲナーゼを選択的に阻害する医薬を提供することである。

前記課題を解決する本発明の第 1 の態様は、 次の一般式

式 9

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² '及び R 3 は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なる ) 、 及び A r は、 次の式 i 0、 式 1 1 又は式 1 2の一般式 式 1 0

式 1 1

式 1 2 で示される基であり、 式中 R ⁴ は、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 又はシァ ノ基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体又はスチルベン同族体誘導体、 である o

前記課題を解決する本発明の第 2の態様は、 次の一般式

式 1 3

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なる ) 、 及び A r は、 次の式 1 4、 式 1 5又は式 1 6の一般式 式 1 4

式 1 5

式 1 6

で示される基であり、 式中 R < は、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロ メチル基、 シァ ノ 基 又は二 ト 口基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からなる 群より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分と して含有 する医薬、 である。

本発明の第 1 の態様の化合物は、 次の一般式

式 1 Ί

A環 Β環 で示されるスチルベン、 又はその一方のベンゼン環の複素環置換誘 導体のスチルベン同族体であり、 Α環に少なく と も 2つの力テコー ル型水酸基を有し、 B環に水酸基を有せず、 A環と B環を結ぶ二重 結合のいずれかの炭素と結合したシァノ基を有するこ とを特徴とす るスチルベン誘導体又はスチルベン同族体誘導体に係る ものである 本発明の第 1 の態様に係る化合物の製造法を例示すれば次のとお りである。

次の一般式 式 1 8

(前記化学式において、 Rは、 水素原子又は水酸基、 A r は、 次の 式 1 9、 式 2 0又は式 2 1 の一般式 式 1 9

式 2 0

式 2 1

で示される基であり、 式中 R ⁴ は、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基 又はニトロ基を示す。 以下 A r については、 単に A r と記載する） で示される化合物は、 次の化学式に示される工程により合成するこ とができる。

III

(前記化学式において、 は、 水素原子又は水酸基、 R ' は、 水素 原子又は OM eを示す）

所望のベンズアルデヒ ド誘導体 （ I ) とァ リ ールァセ トニ ト リ ル

( I I ) とをクネベナ一ゲル縮合と して知られている反応条件で縮 合させ、 化合物 （ I I I ) を得るこ とができる （工程 I ) 。 次いで この化合物を、 例えば、 三臭化ホウ素、 ヨウ化 ト リ メチルシラ ン、 塩化ピリ ジニゥム等の脱メチル化試薬と反応させ、 目的の化合物を 得るこ とができる （工程 1 1 ) 。

縮合反応に使用するァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ I I ) が比較的反 応性の富む場合は、 次の化学式

IV に示される工程により ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ I V) とク ネ ペナ一ゲル縮合反応させて目的の化合物を得るこ とができる （工程 I I I ) o

また、 次の一般式 式 2 4

(前記化学式において、 Rは、 水素又は水酸基）

で示される化合物は、 次の化学式に示される工程により合成する とができる。

(前記化学式において、 Rは、 水素原子又は水酸基、 R ' は、 水素 原子又は OM eを示す）

所望のフヱ二ルァセ トニ ト リ ル誘導体 （V) と芳香族アルデヒ ド (V I ) とをクネベナーゲル縮合として知られている反応条件で縮 合させ、 化合物 （V I I ) を得るこ とができる （工程 I V) 。 次い でこの化合物を、 前記工程 I I と同様脱メチル化し、 目的の化合物 を得るこ とができる （工程 V：) 。

以上のようにして得られた本発明の化合物を、 再結晶、 ク ロマ 卜 グラフィ 一等の公知の精製方法により精製することができる。 尚、 本発明の化合物には、 シス及びトラ ンスの幾何異性体が存在するが 、 そのいずれもが本発明の化合物に含まれる。 本発明の上記化合物は、 1 2 — リ ポキシゲナーゼの阻害作用を選 択的に有しているので、 1 2 — H P E T E、 1 2 — H E T E等の 1 2 — リ ポキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、 当該 化合物を有効成分として含有する本発明の 1 2— リ ポキシゲナーゼ を選択的に阻害する医薬は、 これらの代謝産物に起因する動脈硬化 、 血管攣縮等の循環器系各種疾患の治療薬、 又は予防薬として、 更 に、 ある種の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有効に利用 することができる。

前記課題を解決する本発明の第 3の態様は、 次の一般式

R¹

式 1 5 b

[ただし、 式中 R ¹ は水素原子又は O Zを示し、 R ² 及び R ³ は水 素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なっている ) 、 A r は次の式 1 6 b、 式 1 7 b又は式 1 8 bの一般式

4 式 1 6 b

式 1 7 b

式 1 8 b

で示される基であり、 式中 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基又 はニ トロ基を示し、 Zは各々独立に水素原子又は次の式 1 9 bの一 般式

〇

II

R°-C— 式 1 9 b で示される基であり （ただし、 全てが水素原子であることはない） 、 式中 R ⁵ は、 炭素数 1〜 2 0の直鎖又は分技アルキル基又はアル ケニル基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体、 である。 前記課題を解決する本発明の第 4の態様は、 次の一般式

R¹

式 2 0 b

[ただし、 式中 R ¹ は水素原子又は O Zを示し、 R ² 及び R ³ は水 素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なっている ) 、 A r は次の式 2 1 b、 式 2 2 b又は式 2 3 bの一般式 式 2 1 b

式 2 2 b

式 2 3 b

で示される基であり、 式中 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基又 はニ トロ基を示し、 Zは各々独立に水素原子又は次の式 2 4 bの一 般式

〇

ς I！

R⁵— C― 式 2 4 b で示される基であり （ただし、 全てが水素原子であるこ とはない） 、 式中 R ⁵ は、 炭素数 1 〜 2 0の直鎖又は分枝アルキル基又はアル ケニル基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からなる 群より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分として含有 する医薬、 である。

本発明の第 3の態様の化合物 （前駆体） の製造法を例示すれば、 次のとおりである。 すなわち、 本発明の化合物は、 次の化学式に示 される工程により合成することができる。

工程 A

(ァ） (才）

工程 B

(ォ） (キ）

工程 C

前記の化学式において、 R ⁷ は、 水素原子又はメ トキシ基、 R ⁸ は、 水素原子又は水酸基、 R ^s は、 水素原子又は O Zを示し、 Zは 、 次の式 2 7 bの一般式 式 2 7 b

で示される基であり、 式中 R ^{1 ()}は、 炭素数 1 〜 2 0の直鎮又は分技 アルキル基若しく は了ルケ二ル基を示し、 A rは、 次の式 2 8 b、 式 2 9 b又は式 3 0 bの一般式 式 2 8 b

式 2 9 b

式 3 0 b

で示される基であり、 式中 R ^{1 1}は水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基又 は二 ト口基を示す。

すなわち、 3 , 4 —ジメ トキシべンズアルデヒ ド又は 3 , 4 , 5 一 ト リ メ トキシベンズアルデヒ ド （ァ） と所望のァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ィ） 、 若しく は 3 , 4 — ジメ トキシフエ二ルァセ トニ ト リ ル又は 3， 4 , 5 — ト リ メ トキシフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ （ゥ） と 所望の芳香族アルデヒ ド （ェ） 、 とをクネーべナーゲル縮合と して 知られている反応条件で縮合させ、 化合物 （ォ） 又は （力） を得る こ とができる （工程 A ) 。

次いで、 これらの化合物を、 例えば塩化ピリ ジニゥム等の脱メチ ル化剤と反応させ、 化合物 （キ） 又は （ク） .を得るこ とができる （ 工程 B ) 。 更に、 これらの化合物を、 例えば ト リェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン等の塩基の存在下で所望の酸クロ リ ド、 酸無水物等のァシル 化剤と反応させ、 本発明の化合物 （ケ） 又は （コ） を得るこ とがで きる。 この場合、 ァシル化剤の当量関係を調節するこ とにより、 部 分的にァシル化された化合物を得るこ ともできる （工程 C ) 。

工程 Aにおけるァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ィ） が比較的反応性に 富む場合には、 次の化学式で示される工程により得るこ と もできる

前記の化学式において、 R ⁸ は、 水素原子又は水酸基を示す すなわち、 工程 Aにおける 3 , 4 — ジメ トキシベンズアルデヒ ド 又は 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンズアルデヒ ドの代りに、 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド又は 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキシ ベンズアルデヒ ド （サ） と所望のァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ィ） と をクネーべナーゲル縮合させ、 直接化合物 （キ） を得るこ とができ る

本発明の化合物の修飾部分と してのァシル基は、 種々 の炭素数の ものが用いられ、 モノァシル体、 ジァシル体、 ト リ ァシル体等種々 のものが用いられ、 所望の脂溶性、 極性等を有する化合物を製造す るこ とができる。 また、 ァシル基と しては、 生体内で吸収され、 開 裂 · 切断され、 生成する遊離酸が、 医学的、 薬学的に許容し得るも のであれば、 特に制限はないが、 ァシル基が立体的に嵩高い場合、 エステラーゼ等による加水分解速度の低下が認められる。 従って、 この事実を利用して、 修飾部分と してのァシル基の種類を種々選択 するこ とにより、 本発明の化合物の生体内における開裂 · 切断を制 御するこ とも可能である。

以上のようにして得られた本発明の化合物を、 再結晶、 ク ロマ ト グラフ ィ 一等の公知の精製方法により精製するこ とができる。 精製 された本発明の化合物は、 極めて安定であり、 p H l〜 8 の水溶液 と接触させても長時間、 何らの変化もせずに存在し得る。 尚、 本発 明の化合物には、 シス及び トラ ンスの幾何異性体が存在するが、 そ のいずれもが本発明の化合物に含まれる。

本発明の上記化合物は、 生体内に吸収され、 生体内に存在する酵 素等の作用によりァシル基が開裂 ' 切断され、 その結果生成する化 合物が、 強力な 1 2 — リ ポキシゲナーゼの阻害作用を選択的に有し ているので、 1 2 — Η Ρ Ε Τ Ε、 1 2 — Η Ε Τ Ε等の 1 2 — リ ポキ シゲナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、 これらの代謝産 物に起因する動脈硬化、 血管蠻縮等の循環器系各種疾患の治療薬、 又は予防薬と して、 更に、 ある種の癌 （ルイス肺癌等） の転移の予 防等を目的とした薬剤として有効に利用するこ とができる。

前記課題を解決する本発明の第 5の態様は、 次の式 1 1 cの一般 式

式 1 1 c

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なる ) 、 及び A r は、 次の式 1 2 c又は式 1 3 cの一般式 式 1 2 c

式 1 3 c

で示される基であり、 式中 Xは、 酸素原子、 硫黄原子を示す。 ] で示されるひ， —ジァリールアク リ ロニト リル誘導体である。 前記課題を解決する本発明の第 6の態様は、 次の式 1 4 cの一般 式

R¹

H〇.、 、 。

R³ 式 1 4 c [ただし、 式中 R ' は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なる ) 、 及び A rは、 次の式 1 5 c又は式 1 6 cの一般式 式 1 5 c

式 1 6 c

で示される基であり、 式中 Xは、 酸素原子、 硫黄原子を示す。 ] で示されるひ， yS —ジァリ ールアク リ ロニ ト リル誘導体からなる群 より選択される化合物、 又はそれらの混合物を有効成分として含有 する医薬である。

本発明の第 5の態様の化合物の製造法を例示すれば、 次のとおり である。 即ち、 本発明の化合物は、 次の化学式に示される工程によ り合成することができる。

CJ1

Ο

(前記化学式において、 R ⁶ は、 水素原子又はメ 卜キシ基、 R ⁷ は 水素原子又は水酸基を示し、 A r は、 次の式 1 8 c、 式 1 9 c の一 般式 式 1 8 c

式 1 9 c

で示される基であり、 式中 Xは、 酸素原子又は硫黄原子を示す。 即ち、 前記の化学式において、 3 , 4 —ジメ トキシベンズアルデ ヒ ド又は 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンズアルデヒ ド （ァ） と、 所 望のァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ィ） とを、 又は 3 , 4 — ジメ トキシ フ エ二ルァセ トニ ト リ ル又は 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフ エ二ルァ セ トニ ト リ ル （ゥ） と、 所望の芳香族アルデヒ ド （ェ） とをク ネー ペナ一ゲル縮合と して知られている反応条件で縮合させて、 化合物 (ォ） 又は （力） を得るこ とができる （工程 A ) 。 次いでこれらの 化合物を、 例えば塩化ピリ ジニゥ厶等の脱メチル化剤と反応させ、 本発明のひ， /S —ジァ リ ールアク リ ロニ ト リ ル誘導体化合物 （キ） 又は （ク） を得るこ とができる （工程 B ) 。

この場合、 工程 Aにおけるァ リ ールァセ トニ ト リ ル （ィ） が比較 的反応性に富む場合には、 次の化学式で示される工程により得るこ ともできる （工程 C ) 。

工程 C

(ケ） 前記の化学式において、 R ⁷ は、 水素原子又は水酸基を示す。 ' 即ち、 工程 Aにおける 3 , 4 —ジメ トキシベンズアルデヒ ド又は 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシベンズアルデヒ ド （ァ） の代りに、 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド又は 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロキ シベンズアルデヒ ド （ケ） と所望のァリールァセ トニ ト リノレ （ ィ ） とをクネーべナーゲル縮合させ、 直接、 本発明のひ ， β - ジ了 、） — ルアク リ ロニ ト リ ル誘導体化合物 （キ） を得ることができる。

以上のようにして得られた本発明の化合物を、 再結晶、 クロマ ト グラフィ一等の公知の精製方法により精製することができる。 尚、 本発明の化合物には、 シス及びトラ ンスの幾何異性体が存在するが 、 そのいずれもが本発明の化合物に含まれる。

本発明の上記化合物は、 1 2 — リ ボキシゲナーゼの阻害作用を選 択的に有しているので、 1 2 — Η Ρ Ε Τ Ε、 1 2— Η Ε Τ Ε等の 1 2 一 リボキシゲナーゼ代謝産物の生成を抑制する作用を有し、 当該 化合物を有効成分として含有する本発明の 1 2 - リポキシゲナーゼ を選択的に阻害する医薬は、 これらの代謝産物に起因する動脈硬化 、 血管攣縮等の循環器系各種疾患の治療薬、 又は予防薬として、 更 に、 ある種の癌の転移の予防等を目的とした薬剤として有効に利用 することができる。

本発明の化合物は、 そのまま、 又は薬学的に許容される公知の担 体、 賦形剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 顆粒剤、 坐剤 等の適宜の形態の医薬として用いることができる。

本発明の化合物を有効成分とする医薬は、 経口的に、 又は注射、 吸入、 塗布等により非経口的に投与することができる。

本発明の化合物を有効成分とする医薬の投与量は、 治療対象、 症 状、 年齢、 治療期間等により異なるが、 好適には、 通常 1 回につき 約 0 . 1 m gから 5 0 m gを 1 日 1〜 3回程度投与する。

次に試験例を示して本発明を更に詳述する。

試験例 1 この試験は、 種々の化合物の 1 2 - リボキシゲナーゼ阻害作用を 調べるために行った。

1 ) 酵素液の調製

エーテル麻酔下で、 S p r a g u e D a w 1 e y雄性ラ ッ 卜の 腹大動脈から、 約 1 0分の 1 容の 3. 8 %クェン酸ツーダ'溶液の入 つた注射筒にて採血し、 室温、 1 8 0 gで 1 5分間遠心し、 多血小 板血漿を分離し、 4 °C、 1 8 0 0 gで 1 0分間遠心し、 得られた沈 渣を洗浄用緩衝液 （ 1 5 4 mM塩化ナ ト リ ウム、 2 mME D T Aを 含む 5 0 mM ト リス塩酸バッフ ァー ： p H 7. 4 ) で洗浄し、 血小 板を得た。 得られた血小板を、 採血量の 2 0分の 1 容の再浮遊緩衡 液 （ 1 5 4 mM塩化ナ ト リ ウム 5. 5 mMグルコースを含む 5 0 m M ト リス塩酸バッフ ァー ： p H 7. 4 ) に懸濁し、 超音波破砕し、 1 0 0 , 0 0 0 gで 3 0分間遠心し、 上清を分離し、 酵素液を調製 した。

2 ) 酵素活性の測定方法

前記再浮遊緩衝液で酵素活性を約 2 mUZm l に調製した酵素液

3 0 0 1 に、 3 mMイ ン ドメタシンエタノール溶液 1 〃 1 、 3 0 O mM還元型グル夕チオン溶液 1 1 及び各種濃度の被検物質 （実 施例 1 と同一の方法で製造した本発明の化合物及び比較例 1 〜 9の 化合物） エタノール溶液 3 1 を添加し、 3 7 で 5分間保持し、 次いで 2. 5 mMァラキ ドン酸エタノール溶液 3 / 1 を添加し、 3 7 °Cで 5分間保持して反応させた後、 6 0 0 1 のメタノ ールを添 加して反応を停止させた。 反応液を 1 0， 0 0 0 gで 5分間遠心し 、 上清の 1 2 — ヒ ドロキシエイコサテ トラエン酸を C一 1 8 カラム を用いた逆相高速液体クロマ トグラフィーで分離し、 ジェンを 2 3

4 n mの吸収で定量し、 酵素活性を測定した。

各被検物質の測定値から、 5 0 %の 1 2 - リポキシゲナーゼ阻害 率を示す濃度 （以下 I C ₅₀値と記載することがある） を求めた。 3 ) 試験結果 この試験の結果は、 表 1 及び表 2に示すとおりである。 表 1 は、 I C _so値を求めるこ とができなかった比較例 1 〜 4の化合物及び比 較のために本発明の実施例 1 の化合物の 1 2 - リポキシゲナーゼ阻 害率を示し、 表 2は、 I C ₅₀値を求めることができた比較例 5〜 9 の化合物を本発明の化合物 （実施例 1 ) と対比して示した。

表 1 及び表 2から明らかなように、 本発明の実施例 1 の化合物の 1 2— リボキシゲナーゼ阻害作用は、 1 0 -⁵Mの濃度で 9 7 %の阻 害率であり、 1 0 -⁸Mの濃度でも 7 3 %であるのに対して、 比較例 1 〜 4の化合物は、 化学的構造が本発明の化合物に類似しているに もかかわらず、 1 2 — リ ボキシゲナーゼ阻害作用は、 1 0— ^SMの濃 度でわずか 1 0 %以下の阻害率であるこ とが判明した。

この結果は、 本発明の化合物が強力な 1 2 - リポキシゲナーゼ阻 害作用を発現するために、 次の一般式

式 2 6

で示される A環に少なく とも 2つのカテコール型水酸基を有するこ とが必須であることを示唆している。 また、 A環と B環とを結ぶ二 重結合にシァノ基のない化合物 （比較例 5 ) 、 シァノ基の代わりに エ トキシカルボ二ル基を有する化合物 （比較例 6 ) 、 及び B環に水 酸基又はカルボキシル基を有する化合物 （比較例 7〜比較例 9 ) の 1 2 - リポキシゲナ一ゼ I C _s。阻害作用は、 本発明の化合物 （実施 例 1 ) に比して顕著に弱いこ とが認められた。 尚、 本発明の他の化 合物についても試験したが、 ほぼ同様の結果が得られた。 阻害率に閲する試験桔果

10

(注） 1 ) 第 3行の数値は化合物のモル濃度。

2) r-j は測定しなかったことを示す。

15 表 2 阻害作用に関する試験結果 化合物

ナーゼの 1 C₅₀値 実施例 1 4.2 χΐο -^g

m 5 1.2 xlO一⁶

20

m 6 1.6 xlO -⁷

m 7 2.3 xlO - 8 3.0 xlO— ⁷

m 9 5.0 xlO— ⁶

25 試験例 2

この試験は、 本発明の第 1 の態様の化合物の 1 2 - リ ボキシゲナ —ゼ阻害作用の選択性を調べるために行った。

1 ) 酵素液の調製

① 5— リボキシゲナーゼ酵素液の調製

ラ ッ ト好塩基性白血病細胞 （R a t B a s o p h i l i c L e u k e m i a C e l l : R B L - l . ATC C C R L 1 3 7 8 ) を、 1 0 %牛新生仔血清を含むダルベッ コ改変イーグル培地で 常法により培養し、 1 5 4 mM塩化ナ ト リ ウムを含む 5 O mM ト リ ス塩酸緩衝液 （p H 7. 4、 以下 TB Sと記載する） で 2回洗浄し 、 細胞を 1 m 1当たり 4 X 1 0⁷ 個の割合で同一の緩衝液に浮遊さ せ、 超音波で細胞を破砕し、 1 0 , 0 0 0 gで 1 0分間遠心して上 清を分離し、 酵素液を調製した。

② 1 2— リポキシゲナ一ゼ酵素液の調製

試験例 1 と同一の方法により調製した。

2 ) 酵素活性の測定方法

① 5 - リ ポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法

前記酵素液 （ 4 0 mUZm l相当） 1 5 H:、 T B S 1 8 5 1、 2 mMアデノ シン三リ ン酸 TB S 5 0 1、 1 2 mM塩化カル シゥム TB S 5 0 l、 3 mMイ ン ドメ タ ン 1 し 3 0 0 m M還 元型グル夕チオン水溶液 1 1及び各種濃度の被検物質のエタノ ー ル溶液 3 i l を添加し、 3 7 °Cで 5分間保持し、 次いで 2. 5 m M ァラキ ドン酸エタノール溶液 3〃 1 を添加し、 3 7 °Cで 2分間保持 して反応させた後、 6 0 0 β 1 のメタノールを添加して反応を停止 させた。 反応液を 1 0 , 0 0 0 gで 5分間遠心し、 上清の 5 - ヒ ド ロキシエイコサテ トラエン酸を C— 1 8カラムを用いた逆相高速液 体クロマ トグラフィ ーで分離し、 2 3 4 nmの吸収で定量し、 酵素 活性を測定した。

被検物質として、 実施例 1〜実施例 6、 実施例 9、 実施例 1 1 、 及び実施例 1 3〜実施例 1 7及び実施例 2 0〜実施例 2 7 と同一の 方法で製造した本発明の化合物、 並びに対照として、 次の化学式

式 2 7

で示される公知のバイカ レン （和光純薬工業社製） を用い、 各種濃 度で試験し、 I C _s。値を求めた。

② 1 2 — リ ボキシゲナーゼ酵素活性の測定方法

前記 5 — リボキシゲナーゼ酵素活性の測定方法に使用したものと 同一の被検物質を用いた以外は、 試験例 1 と同一の方法により測定 し、 5 — リボキシゲナーゼ酵素活性の測定方法と同様に I C ₅。値を 求めた。

3 ) 試験結果

この試験の結果は、 表 3に示すとおりである。 表 3から明らかな ように、 本発明の化合物は、 1 2 — リポキシゲナーゼに対して極め て強力な阻害作用が認められ、 I C ₅。値は、 ほぼ 1 0— ⁹モルのォー ダ一であり、 公知のバイ力 レンのそれに比して同等以上であった。 一方、 本発明の化合物は、 ち ー リ ボキシゲナーゼに対しても阻害作 用を有するが、 その I C ₅。値は、 1 2 — リ ポキシゲナ一ゼに対する それより も 1 0〜 3 0倍以上の値であった。 従って、 本発明の化合 物は、 1 2 — リ ボキシゲナーゼに対して選択的に阻害作用を有する ものであることが判明した。

本発明の化合物の中でも、 B環にある程度の大きさの置換基を有 する化合物が、 より強い 1 2 — リポキシゲナーゼ阻害作用を示す傾 向にあり、 B環がベンゼン環の場合、 p -位に置換基の存在する化 合物が望ま しく、 チォフ ェ ン環又はフラン環の場合、 A環とを結ぶ 二重結合の置換位置に対して m —位に置換基を有する化合物が望ま しい。

置換基は、 ハロゲン原子の場合は塩素原子又は具素原子が、 アル キル基の場合はメチル基又はェチル基が、 アルコキシ基の場合はメ トキシ基が、 特に顕著な 1 2 — リ ポキシゲナーゼ阻害作用を示した 尚、 本発明の他の化合物についても試験したが、 ほぼ同様の結果 が得られた。

表 3 P且害作用の選択性に関する試験結果

1 2—リポキシゲ 5 -リポキシゲ 化合物 ナーゼの I C₅₀値 i "一ゼの I C₅₀値

(モル） (モル） 実施例 1 4.2 X10一⁸ 3.8 X10 ~⁸ 実施例 2 1.8 X10 — ^β 5.6 10 _⁸ 実施例 3 4.8 10一⁹ 9.4 xlO _⁸ 実施例 4 3.6 xlO一⁸ 1.5 X10一⁸ 実施例 5 5.4 X10一⁹ 2.0 xlO一⁸ 実施例 6 4.5 X10一⁹ 4.8 χΐθ ^_8 実施例 9 1.5 X10 —⁸ 1.1 X10一⁷ 実施例 1 1 5.8 X10 — ⁸ 4.6 xlO一⁸ 実施例 13 3.0 X10 — ⁹ 3.6 xlO— ⁸ 実施例 14 3.6 X10 —^β 2.6 xlO _⁸ 実施例 15 1.4 X10 _⁸ 5.6 xlO一⁸ 実施例 16 2.8 X10一⁸ 1.0 xlO _⁷ 実施例 17 8.8 X10 — ⁸ 1.3 XIO—⁷ 実施例 20 1.7 xio— ⁸ 9.6 XlO—⁸ 実施例 21 4.8 X10一⁹ 7.4 xlO - ⁸ ま 例？？ 5.1 xio 3.4 XIO— ⁸ 実施例 23 2.2 XlO 7.0 XlO— ⁸ 実施例 24 2.5 X10 ~⁹ 5.2 XlO—⁸ 実施例 25 7.0 xio— ⁹ 4.4 XIO— ⁸ 実施例 16 4.2 xio一⁹ 3.2 XlO 実施例 27 7.7 xio— ⁸ 6.6 xio— ⁸ く'イカレン 4.2 X10 — ⁸ 2.4 XlO _⁶ 試験例 3

この試験は、 本発明の第 1 の態様の化合物及び比較のための化合 物の核磁気共鳴スぺク トル及び赤外線吸収スぺク トルを調べるため に行った。

1 ) 試料の調製

本発明の化合物は、 実施例 1 〜実施例 1 7及び実施例 2 0〜実施 例 2 9 と同様の方法により調製し、 比較のための化合物は、 比較例 1 〜比較例 9 と同様の方法により調製した。

2 ) 試験方法

核磁気共鳴スぺク トル C¹ H— NMR ( 5 0 0 MH z ) ] は、 重 クロ口ホルム （ C D C 1 ₃ ) に重メタノール （ C D ₃ 〇 D) を 2〜 3滴添加した溶媒中で、 赤外線吸収スぺク トルは、 K B r錠剤法で 測定した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は、 表 4〜表 1 1 に示すとおりであった。

10

15

20

25

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25

25 (比較例 1 )

3 , 4 ー ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに 6 1 1 m g ( 5 . 0 mm o 1 ) の 3 — ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （東京化成社製 ) を甩いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 2 8

で示される黄色結晶化合物 5 5 1 m g (収量 4 3. 1 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 1 4 . 5〜 1 1 6. 5 °Cであった。 (比較例 2 )

3， 4 ージヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに 6 1 1 m g ( 5 . 0 mm o 1 ) の 4 ー ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （東京化成社製 ) を用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 2 9

で示される黄色結晶化合物 9 7 5 m g (収量 7 6. 2 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 2 0 0〜 2 0 2 °Cであった。

(比較例 3 )

3， 4 — ジヒ ドロキジべンズアルデヒ ドの代りに 7 6 1 m g ( 5 . 0 mm o 1 ) の 3 — ヒ ドロキシー 4 ー メ トキシベンズ了ルデヒ ド (ヤンセン社製） を用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法によ り、 次の化学式 式 3 0

で示される薄黄色結晶化合物 4 8 8 m g (収量 9 7. 6 %) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 3 9〜 1 4 0てであった。

(比較例 4 )

3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに 7 6 l m g ( 5 . 0 mm 0 1 ) の 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンズアルデヒ ド (東京化成社製） を用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法によ り、 次の化学式

式 3 1

で示される黄色結晶化合物 4 8 1 m g (収量 6 8. 7 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 2 2〜 1 2 3 ^eCであった。

(比較例 5 )

4. 3 3 g ( 1 0 mm o l ) のべンジル ト リ フ ヱルホスホニゥ厶 ブロ ミ ド （ラ ンカスター社製） の 1 2 m l テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ァ ルドリ ッチ社製） 懸濁液に、 1 0 m 1 の リ チウム ピス ト リ メ チルシ リ ルア ミ ド （ 1 . 0 Mテ ト ラ ヒ ドロ フラン溶液、 アル ドリ ッチ社製 ) を室温下で滴下し、 滴下終了後、 更に 3 0分間撹拌し、 1 . 5 g ( 9 mm o l ) の 3 , 4 —ジメ トキシベンズアルデヒ ド （東京化成 社製） の 6 m l テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液を滴下し、 更に 2. 5時間 撹拌した。 次いでメ タノールを添加して反応を停止させ、 通常処理 の後得た粗製物をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ （酢酸ェチル一 へキサン） にかけ、 3 , 4 — ジメ トキシスチルベンの 卜 ラ ンス及び シス両異性体の混合物を得た。 この混合物をへキサン -酢酸ェチル

( 3 0 : 1 ) から分別再結晶し、 トランス体 6 8 0 m g (収率 3 1

. 0 % ) を得た。

2 2 2 m g ( 0. 9 3 m m o 1 ) の前記トラ ンス— 3， 4 ー ジメ トキシスチルベンと、 1 . 5 g ( 1 3 mm o l ) の塩化ピリ ジニゥ ム （和光純薬工業社製） との混合物をアルゴンガス雰囲気下に 2 0 0 °Cで 4 5分間熔融攪拌し、 空冷後 5 O m l の 2 N—塩酸と処理し 、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒留去して残渣を薄層ク口マ トグラフィ ー （ 酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 1 ) にかけ、 次の化学式

式 3 2

で示される白色結晶化合物 1 0 0 m g (収率 5 0. 0 を得た。 得られた化合物の融点は 1 7 0 — 1 7 1 °Cであった。

(比較例 6 )

8 2 1 m g ( 5. O mm o l ) のフヱニル酢酸ェチル （東京化成 社製） 、 及び 6 9 1 m g ( 5. O mm o l ) の 3 , 4 —ジヒ ドロキ シベンズアルデヒ ド （東京化成社社製） の 1 0 m l エタノール （国 産化学社製） 混合物に、 0. 5 4 m 1 のピペリ ジン （和光純薬工業 社製） を添加し、 加熱還流下で 2 4時間攪拌し、 空冷した反応物を 1 0 0 m 1 の 1 規定塩酸に添加して攪拌し、 析出物を瀘別し、 水洗 した。 得られた析出物を酢酸ェチルに溶解し、 2 0 %亜硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 次いで飽和食塩水で 1 回洗浄し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： へキサンの比率 力 1 0 _: 1 〜 1 0 ： 4 ) で精製し、 次の化学式 式 3 3

で示される淡黄色結晶 4 9 9 m g (収率 3 5. 1 %) を得た。 得ら れた化合物の融点は、 1 5 3〜 1 5 4. 5 °Cであった。

(比較例 7 )

3 , 4 ージメ トキシフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに に 4 7 g

( 1 0 mm 0 1 ) の 4 ー メ トキシフ エ二ルァセ トニ ト リ ル （アル ド リ ッチ社製） を、 4 一 クロロシベンズアルデヒ ドの代りに 1 . 6 6 g ( l O mm o l ) の 3 , 4 —ジメ トキシベンズアルデヒ ド （東京 化成社製） を用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2 . 6 1 g (収率 8 8. 0 %) のひ —シァノ 一 3 ' , 4 , 4 ' - 卜 リ メ トキシスチルベン （白色結晶） を得た。

0. 7 4 g ( 2. 5 mm o l ) の前記ひ一シァノ 一 3 ' , 4 , 4 ' — ト リ メ トキシスチルベン及び 3. 4 7 g ( 3 0 mm o l ) の塩 化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） を用いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 3 4

で示される黄色結晶 5 8 8 m g (収率 9 3. 0 %) を得た。 得られ た化合物の融点は、 2 2 9〜 2 3 1 °Cであった。

(比較例 8 )

4 一クロ口べンズアルデヒ ドの代りに 1 . 6 6 g ( 1 0 mm 0 1 ) の 3 , 4 —ジメ トシキベンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用い たこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 9 9 g (収率 9 2. 0 %) のひ 一 シァノ 一 3 , 3 ' , 4 , 4 ' ーテ トラメ トキシス チルベン （黄色結晶） を得た。

0. 8 1 g ( 2. 5 mm 0 1 ) の前記 一シァノ ー 3 ' ， 3 , 4 , 4 ' —テ トラ メ トキシスチルベン及び 3. 4 7 g ( 3 0 mm o l ) の塩化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） を用いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 3 5

で示される黄色結晶 1 3 8 m g (収率 2 0. 5 % ) を得た。 得られ た化合物の融点は、 2 3 8〜 2 3 9 °Cであった。

(比較例 9 )

4 7 5 m g ( 2. 6 8 mm o l ) の 3 , 4 —ジメ トキシフエ二ル ァセ トニ ト リ ル （東京化成社製） と、 4 0 2 m g ( 2. 6 8 mm o 1 ) の 4 ーホルミ ル安息香酸 （東京化成社製） の 5 m 1 無水エタ ノ ール混合物とを加熱して溶解し、 これにナ ト リ ウ厶ェ トキシ ドの 2 . 6 8 M変性アルコール溶液 （アル ドリ ッチ社製） 2. 0 m 1 を添 加し、 反応させ、 更に 1 時間放置し、 3 0 m l の水を加え、 撹拌し て溶解し、 不溶成分を瀘別し、 水で洗浄した。 得られた結晶を 3 0 m l の 2規定塩酸に加え、 撹拌し、 析出した結晶を瀘別し、 十分水 洗した後、 乾燥し、 α ' —シァノ 一 3 ' , 4 ' —ジメ トキシー 4 一 スチルベン力ルボン酸の黄色結晶 6 0 5 m g (収率 7 3. 0 % ) を 得た。

3 0 9 m g ( 1 . 0 mm o 1 ) の前記 —シァノ ー 3 ' , 4 ' ージメ トキシー 4 —スチルベンカルボン酸と 1 . 7 3 g ( 1 5 mm o 1 ) の塩化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） の混合物をァルゴ ンガス雰囲気下において 2 0 0 。Cで 1 時間熔融撹拌した後、 空冷し 、 固化した反応混合物に 2規定塩酸を加えて粉砕し、 撹拌し、 瀘別 し、 水洗した。

得られた結晶をエタノールに溶解し、 减圧乾固し、 再度ェタノ 一 ルを加えて減圧乾固し、 残渣をエタノール—へキサンから再結晶し 、 次の化学式

3 6

で示される黄色結晶 1 9 8 m g (収率 7 0 . 4 % ) を得た。 得られ た化合物の融点は、 2 8 5〜2 8 7 °Cであった。

試験例 4

この試験は、 本発明の第 3の態様の化合物が、 生体内に吸収され 、 そののち脱ァシル化されて生成する化合物の 1 2 - リ ボキシゲナ ーゼ阻害作用を調べるために行った。

1 ) 酵素液の調製

試験例 1 と同一の方法により調製した。

2 ) 酵素活性の測定方法

試験例 1 と同一の方法により測定した。

3 ) 試験結果

この試験の結果は、 表 1 2に示すとおりである。 表 1 2は、 本発 明の実施例 3 0〜 3 9、 4 3、 4 5及び 4 8の化合物が、 生体内に 吸収され、 そののち脱ァシル化されて生成する化合物と、 比較のた めに公知の化合物であるバイカ レン （和光純薬工業社製） との 1 2 一リ ポキシゲナ一ゼの I C ₅。値を対比して示した。

表 1 2から明らかなように、 本発明の各実施例の化合物の 1 2 - リ ポキシゲナーゼ阻害作用は、 バイカ レンのそれより も格段に優れ ているこ とが判明した。 尚、 本発明の他の化合物についても試験し たが、 ほぼ同様の結果が得られた。

表 1 2 本発明の化合物 脱ァシル化体 脱ァシル体の】 2—リポ

(ァシル体） キシゲナーゼ阻害活性 * 実施例 1 (式 34b) 参考例 1 (式 32b) 4. 2 x 1 0 。 （M) 実施例 2 (式 35b) 参考例 1 (式 32b) 4. 2 X 10'⁹

実施例 3 ぱ 36b) 参考例 1 (式 32b) 4. 2 x 1 0

実施例 4 (式 37b) 参考例 1 (式 32b) 4. 2 X 1 0'⁹

実施例 5 (式 39b) 参考例 5 (式 38b) 1. 8 X 1 0"⁹

実施例 6 (式 40b) 参考例 3 (式 33b) 5. 1 X 1 0一⁸

実施例 7 (式 42b) 参考例 7 (式 41b) 4. 8 X 1 0"⁹

実施例 8 (式 44b) 参考例 8 (式 43b) 3. 6 X 10— ⁸

実施例 9 (式 46b) 参考例 9 (式 45b) 5. 4 X 1 0— ⁸

実施例 1 0 (式 48b) 参考例 1 0 (式 47b) 4. 5 X 1 0-^fl

実施例 14 (式 56b) 参考例 14 (式 55b) 6. 0 X 1 o-^fl

実施例 16 (式 60b) 参考例 16 (式 59b) 8. 8 x 10"⁹

実施例 19 (式 66b) 参考例 19 (式 65b) 3. οχΐ ο-8

く'イカレン 4. 2 x l 0_⁸

(注） *印は I C 50値 試験例 5

この試験は、 本発明の第 3の態様の化合物を、 試験例 4 と同一の 酵素液で処理したとき、 この酵素液中に存在するエステラーゼの作 用により脱ァシル体が生成するか否かを調べるために行った。

1 ) 酵素液の調製

試験例 4 と同一の方法により調製した。

2 ) 試験方法

前記酵素液 1 . 0 m 1 を、 再浮遊緩衝液 1 1 m l で希釈し、 この 酵素液 3 0 0 〃 1 に被験物質の 1 . 0 X 1 0 - ³Mジメチルスルホキ シ ド溶液 3 1 を添加し、 3 7てで一定時間保持し、 そののち 1 m 1 のァセ 卜ニ ト リ ルを添加して反応を停止した。 この反応液 2 0 1 を C一 1 8 カラムを用いた次の条件の逆相高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一にかけ、 脱ァシル体の生成量を定量した。 尚、 前記酵素液の 代りに、 再浮遊緩衝液 3 0 0 1 を用いて同様の試験を行い、 対照 と した。 逆相高速液体クロマ トグラフィ 一の条件

力 ム Superspher RP-18(e) (メルク社製） 、 直径 4

. 0 mm、 長さ 1 2 5 mm

?レ 速 に 0 m l 分

溶 離 液 5 0 m MN a C 1 0₄ 及び 5 O mMオル ト リ ン 酸含有ァセ トニ ト リル—水 （ 5 5 ： 4 5 ) 力ラム温度 3 0 °C

検 出 2 8 0 n mの吸光度

3 ) 試験結果

本発明の化合物のうち、 実施例 3 0 (化 3 4 b ) 及び実施例 3 1 (化 3 5 b ) の化合物の試験結果を例示する。 実施例 3 0 (化 3 4 b ) 及び実施例 3 1 (化 3 5 b ) の化合物は、 脱ァシル化反応によ り、 いずれも参考例 1 の化合物 （化 3 2 b ) が生成するものと推定 されるので、 参考例 1 の化合物の標品を用いて前記逆相高速液体ク 口マ トグラフィ 一の条件における保持時間を確認し （保持時間は 4 . 0 6分であった） 、 検量線を作成した。

次に実施例 3 0 (化 3 4 b ) 及び実施例 3 1 (化 3 5 b ) の化合 物について、 酵素液の代りに再浮遊緩衝液を用いて脱ァシル化の可 否を検討した結果、 いずれの化合物も全く脱ァシル化体 （化 3 2 b ) の生成が認められなかった。

更に前記酵素液を用いて同様の試験を行った結果、 表 1 3に示す ように、 いずれの化合物も経時的に脱ァシル化され、 脱ァシル化体 (化 3 2 b ) が反応液中に生成することが認められた。

この結果から明らかなように、 本発明の化合物は、 ラ ッ ト血小板 から調製した酵素液 （この酵素液には、 1 2 - リ ポキシゲナーゼの 他に、 ある種のエステラーゼが含まれている） と接触するこ とによ り、 比較的速やかに修飾部分が開裂し、 脱ァシル化体が生成するこ とが判明した。

—方、 脱ァシル化反応により生成した化合物は、 試験例 4 に示し たように、 極めて強力な 1 2 — リ ポキシゲナ—ゼ阻害活性を有し いる。 従って、 本発明の化合物は、 1 2 - リポキシゲナーゼ活性を 阻害する化合物の前駆体としての効果を有し、 いわゆるプロ ドラ ッ グとして利用するこ とができる。

尚、 本発明の他の化合物についても、 同様に試験したが、 ほぼ同 様な結果が得られた。 表 1 3 反 応 時 間（分）

化 合 物

3 0 6 0

式 3 4 b 7 0 . 9 8 2 . 8

式 3 5—b 5 6 . 5 6 4 . 6

(注） 数値は、 式 34b:又は式 35bから'式 32bへの変換率（％) を示す。

試験例 6

この試験は、 本発明の第 5の態様の化合物の 1 2 - リ ボキシゲナ ーゼ及び 5 — リ ポキシゲナーゼの阻害作用を調べるために行った。 1 . 試料の調製

1 ) 被検試料

後記の実施例 5 4〜 5 8 と同一の方法により被検試料を調製した 。 尚、 対照として次の化 2 1 cの化学式

式 2 1 c

で示される公知のバイカ レン （和光純薬工業社製） を用いた。

2 ) 1 2 — リポキシゲナーゼ酵素液の調製

試験例 1 と同一の方法により調製した。

3 ) 5 — リポキシゲナーゼ酵素液の調製

試験例 2 と同一の方法により調製した。

2 . 試験方法

1 ) 1 2 — リボキシゲナーゼ酵素活性の測定方法

試験例 1 と同一の方法により測定した。

2 ) 5 — リポキシゲナーゼ酵素活性の測定方法

試験例 2 と同一の方法により測定した。

3 ) 酵素活性の測定

被検物質として、 後記の実施例 5 4〜5 8 と同一の方法で製造し た本発明の化合物、 及びバイカ レンの各種濃度における酵素活性を 前記の方法により測定し、 各被検物質の測定値から、 5 0 %の 1 2 一リボキシゲナーゼ及び 5—リポキシゲナ一ゼ阻害率を示すモル濃 度 （以下 I C _{5 0}値.と記載することがある） を求めた。

3 . 試験結果

この試験の結果は、 表 2 3に示すとおりである。 表 2 3から明ら かなように、 本発明の化合物は、 1 2 — リポキシゲナーゼに対して 極めて強力な阻害作用が認められ、 I C ₅。値は、 ほぼ 1 0— ³モルの オーダーであり、 公知のバイカ レンのそれに比して同等以上であつ た。 一方、 本発明の化合物は、 5 — リポキシゲナーゼに対しても阻 害作用を有するが、 その I C ₅。値は、 1 2 — リボキシゲナ一ゼに対 するそれより も 3〜 1 0倍以上の値であった。 従って、 本発明の化 合物は、 1 2—リ ボキシゲナーゼに対して選択的に阻害作用を有す るこ とが判明した。 表 2 3 仆 1 A物 Ί J 1 9ーリポキシゲナーゼ 5ーリポキシゲナーゼ

阻害作用 I C_s。 (M) 阻害作用 I Cso (M) 式 22 c 8. 6 x 10 "^β 5. 6x 10 -8

式 23 c 1 / 'x 0 x 1 i 0一 8

(実施例 55) 式 24 c ύ . U ^ I u 9. O C 8

1 l Π -

ク S J 5. 9 8

x i 0— ⁹ 3. 6 10一

(実 ½例 57> 式 26 c 3. 2 1 0"⁹ 3. -8

X 1 0

(実 16例 58) 式 2 1 C 4. 2 x 1 0"⁸ 2. 4 X 1 0 -6

イカレン

発明を実施するための最良の形態

次に実施例及び参考例を示して本発明を更に詳述するが、 本発明 は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例 1

7 5 8 m g ( 5. O mm o l ) の 4 一 ク ロ 口 フ エ二ルァセ ト ニ ト リル （東京化成社製） と、 6 9 1 m g ( 5. O mm o l ) の 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （東京化成社製） の 1 0 m 1 エタ ノ ール （国産化学社製） 混合物に、 0. 5 4 m l の ピペ リ ジン （和 光純薬工業社製） を添加し、 6時間加熱還流した。 空冷後、 反応物 を 1 0 0 m 1 の 1 規定塩酸に添加して攪拌し、 析出物を瀘別し、 水 洗して酢酸ェチル （国産化学社製） に溶解し、 2 0 %亜硫酸水素ナ ト リウム水溶液で 2回、 次いで飽和食塩水で 1 回洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リウム （和光純薬工業社製） で乾燥した。 次いで減圧下で溶媒 を留去し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出液は へキサン ： 酢酸ェチルの比が 5 ： 1 〜 5 ： 2を用いた） により精製 し、 次の化学式

式 3 7

で示される黄色結晶化合物 9 1 9 m g (収率 6 7. 6 9 ) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 0〜 1 6 2。Cであった。

実施例 2

1 . 7 7 g ( 1 0. O mm o l ) の 3 , 4 —ジメ トキシフ エ二ル ァセ トニト リノレ （東京化成社製） 、 1 . 4 1 g ( 1 0. O mm o l ) の 4 一クロ口べンズアルデヒ ド （東京化成社製） 、 及び 5 m l の エタノール （国産化学社製） を加熱して溶解し、 2 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2滴を添加し、 1 夜攪拌し、 析出した結晶をエタ ノ ー ル中で粉砕し、 瀘過し、 エタノール、 次いでへキサンで順次洗浄し た後、 乾燥し、 2. 3 9 g (収率 7 9. 7 %) のひーシァノ ー 3 , 4 ージメ トキシー 4 ' 一クロロスチルベン （黄緑色の結晶） を得た ο

0. 7 5 g ( 2. 5 m m 0 1 ) の前記ひ一 シァノ 一 3 , 4 — ジメ トキシー 4 ' 一ク ロ ロスチノレベン と 2 . 3 1 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) の塩化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） の混合物をアルゴンガ ス雰囲気下で、 予め 2 1 0 °Cに加熱した油浴上で溶融混合し、 同温 度で 1 時間攪拌した。 次いで空冷し、 固化した反応物に 2規定塩酸 及び酢酸ェチル （国産化学社製） を添加し、 溶媒層を分取し、 水層 を酢酸ェチルで抽出して溶媒層に加え、 これを飽和食塩水で洗浄し 、 溶媒層を無水硫酸ナ ト リ ウム （和光純薬工業社製） で乾燥した。

次いで減圧下で溶媒を留去し、 残渣を少量の酢酸ェチルに溶解し 、 若干混濁するまでへキサンを添加して攪拌し、 析出した結晶を瀘 別し、 乾燥し、 次の化学式

式 3 8

で示される黄色結晶化合物 4 5 5 m g (収率 6 7 . 0 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 7 1 〜 1 7 2 °Cであつた。

実施例 3

4一ク ロ 口 フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに 6 7 6 m g ( 5 . 0 m m 0 1 ) の 4—フルオロ フ ェニルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製 ) を用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 3 9

で示される淡黄色結晶化合物 4 0 5 m g (収率 3 1 . 7 % ) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 8 4〜 1 8 6でであった。

実施例 4 4 一ク ロ口フエ二ルァセ 卜二 ト リ ノレの代りに 9 8 O m g ( 5. 0 mm 0 1 ) の 4 —プロモフ ヱ二ルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製） を用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 0

で示される淡黄色結晶化合物 1 . 1 4 g (収率 7 2. 2 %) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 7 2〜 1 7 5 °Cであった。

実施例 5

4 —クロ口フエ二ルァセ トニ ト リルの代りに、 次の方法により合 成した 1 . 2 2 g ( 5. O mm o l ) の 4 一ョー ドフ エニルァセ ト 二ト リルを用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の 化学式

式 4 1

で示される黄色結晶化合物 1 . 3 9 g (収率 7 6. 4 を得た。 得られた化合物の融点は、 1 9 7〜 1 9 8てであった。

[ ーョー ドフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの合成]

4. 3 6 g ( 2 0 mm 0 1 ) の p—ョー ドトルエン （東京化成社 製） 、 3. 9 2 g ( 2 2 mm o l ) の N—プロモコハク酸イ ミ ド （ 東京化成社製） 及び 6 O m l の四塩化炭素 （和光純薬工業社製） の 混合物を白熱灯照射下で 4時間加熱還流し、 2. 6 7 ^ (収率 4 5 . 0 % ) の 4 一ョー ドベンジルブロ ミ ド （白色結晶） を得た。 次い で予め 5 0 °Cに加温した 0. 4 9 g ( 1 0 mm 0 1 ) のシアン化ナ ト リ ウム （国産化学社製） の 1 0 m l ジメ チルスルホキ シ ド （アル ドリ ッチ社製） 溶液に、 前記 4 —ョー ドベンジルブロ ミ ド 1 . 4 8 g ( 5. 0 mm 0 1 ) を添加し、 放冷下で 3時間攪拌し、 固化した 反応生成物を水に溶解し、 へキサンで抽出し、 へキサンを留去し、 4 一ョー ドフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの白色結晶 0. 8 4 g (収率 6 8. 9 %) を得た。

実施例 6

4 — ク ロ 口 フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに 6 5 6 m g ( 5. 0 mm 0 1 ) の p — ト リ ルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製） を用いた ことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 2

で示される黄色結晶化合物 5 1 5 m g (収率 4 に 0 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 4〜 1 6 5 °Cであつた。

実施例 Ί

4 一 ク ロ 口 フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代り に 6 5 6 m g ( 5 . 0 mm 0 1 ) の m— ト リ ルァセ トニ ト リ ル （アル ドリ ッチ社製） を用 いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 3

で示される淡黄色結晶化合物 3 6 0 m g (収率 2 8. 7 % ) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 4 4 ~ 1 5 °Cであった。

実施例 8 4一ク ロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ノレの代りに 7 3 6 m g ( 5 . 0 , mm 0 1 ) の 4 ー メ トキシフ エ二ルァセ トニ ト リ ノレズァノレ ド リ ツ チ 社製） を用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化 学式

式 4 4

で示される淡黄色結晶化合物 2 1 4 m g (収率 1 6. 0 % ) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 9 7 ~ 1 9 8 °Cであった。

実施例 9

4一クロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに 5 8 6 m g ( 5 . 0 mm 0 1 ) のフ ヱニルァセ トニ ト リ ル' （東京化成社製） を用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 5

で示される淡黄色結晶化合物 8 9 0 m g (収率 7 5. 0 %) を得た 得られた化合物の融点は、 1 4 8〜 1 5 0 °Cであった。

実施例 1 0

4一ク ロ 口 フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代り に 9 2 6 m g ( 5 . 0 mm 0 1 ) の 4一 ト リ フルォロ メ チルフ エ二ルァセ トニ ト リ ル （ァ ルドリ ッチ社製） を用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法によ り、 次の化学式 式 4 6

で示される黄色結晶化合物 6 5 7 m g (収率 8 7. 4 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 8〜 1 6 9 であった。

実施例 1 1

4 ークロロフヱ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 次の方法により合 成した 7 2 6 m g ( 5. 0 mm o 1 ) の 4 一ェチルフ エ二ルァセ 卜 二 ト リ ルを用いたこ とを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の 化学式

式 4

で示される淡黄色結晶化合物 2 8 1 m g (収率 2 1 . 2 %) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 3 7〜 1 3 8 °Cであった。

[ 4 一ェチルフエ二ルァセ トニ ト リ ルの合成]

2. 7 2 g ( 2 0 mm o l ) の 4 一ェチルベンジルアルコール （ 了ル ドリ ッチ社製） に、 5 0 m 1 の 4 7 %臭化水素酸 （和光純薬ェ 業社製） を添加し、 室温下で 3 0分間激しく攪拌した後、 へキサン で抽出し、 無色油状の 4 一ェチルベンジルブロ ミ ド 3. 9 8 gを得 た。 次いで予め 5 0 °Cに加温した 1 . 9 6 g ( 4 0 m m o 1 ) のシ アン化ナ ト リ ウム （国産化学社製） の 2 0 m 1 ジメチルスルホキシ ド （アル ドリ ッチ社製） 溶液に、 前記の 4 一ェチルベンジルブ口 ミ ド 3. 9 8 gを加え、 放冷下で 3時間攪拌し、 固化した反応生成物 を水に溶解し、 へキサンで抽出し、 へキサンを留去し、 4 一ェチル フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの淡黄色油状物 2. 7 0 g (収率 9 3. 1 %) を.得た。

実施例 1 2

4 一クロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ノレの代りに 6 1 6 m g ( 5. 0 mm o 1 ) のチォフェ ン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製 ) を用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 8

で示される黄色結晶化合物 2 8 1 m g (収率 2 1 . 2 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 8 0. 5〜 1 8 1 . 5 °Cであった。 実施例 1 3

4 一 ク ロ口フエ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 次の方法によ り合 成した 1 . 0 1 g ( 5. O mm o l ) の 4 ーブロモチォフ ェ ン— 2 —ィルァセ トニト リルを用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法 により、 次の化学式

式 4 9

で示される黄色結晶化合物 1 . 0 5 g (収率 6 5. 0 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 2 2 2〜 2 2 4 °Cであった。

[ 4 ーブロモチォフェ ン— 2 —ィルァセ トニ ト リ ルの合成]

9. 5 5 g ( 5 O mm o l ) の 4 ーブロモチォフェ ン一 2 —カル ボキサアルデヒ ド （アル ドリ ッチ社製） 及び 1 0 0 m 1 のエタ ノ ー ル （国産化学社製） の混合物を、 氷浴中で冷却しながら 3. 7 8 g ( 1 0 0 mm ο 1 ) の水素化ホウ素ナ ト リ ウム （米山薬品社製） を 徐々に添加し、 全量を添加後室温で 1 . 5時間攪拌した後、 塩酸酸 性として減圧下で濃縮乾固した。 残渣を水に溶解し、 エーテルで抽 出し、 油状の 4 一プロモチォフェン一 2 —ィルメタノ ール 9 . 2 9 g (収率 9 6 %) を得た。

次いで 4. 8 3 g ( 2 5 m m o 1 ) の前記 4 一ブ^乇チォフ ェ ン 一 2 —ィルメタノールに、 6 3 m l の 4 7 %臭化水素酸 （和光純薬 工業社製） を添加し、 室温で 3 0分間激しく攪拌し、 ペンタ ン （国 産化学社製） で抽出し、 淡黄色油状の 2 —ブロモメル一 4 -ブロモ チオフヱン 5. 3 1 g (収率 8 2. 8 %) を得た。 得られた 2 — ブ αモメルー 4 ーブロモチォフェ ン 5. 1 2 gを用いて、 実施例 5 の 4 — ョ ー ドフエ二ルァセ トニ ト リルの合成と同一の方法により、 シアン化ナ ト リ ウムと反応させ、 副生するひ ， ひ一 ビス [ ( 4 —ブ □モチォフェ ン一 2 —ィル） メチル] 一 4 —ブロモチォフ ェ ンァセ トニ ト リ ルを分別再結晶により除去し、 白色結晶の 4 一プロモチォ フ ェ ン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ノレ 1 . 5 0 g (収率 3 7. 0 %) を 得た。

実施例 1 4

4 一 クロ口フエ二ルァセ トニ ト リルの代りに、 次の方法により合 成した に 0 1 g ( 5. 0 111111 0 1 ) の 5 —ブロモチォフェ ンー 2 ーィルァセ トニト リルを用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法 により、 次の化学式

式.5 0

で示される黄色結晶化合物 2 1 6 m g (収率 1 3. 4 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 8 5〜 1 8 6 °Cであった。 [ 5 —ブロモチォフ エ ン一 2 —ィルァセ 卜二 ト リ ルの合成]

5 —ブロモチォフェ ン一 2 —カルボキサアルデヒ ド （アル ドリ ッ チ社製） を用いたこと、 及び精製を高速液体クロマ ト グラフィ ーで 行ったことを除き、 実施例 1 3の 4 -プロモチォフェ ン— 2 —ィル ァセ トニ ト リルの合成方法と同一の方法により合成した。

実施例 1 5

3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに 7 7 l m g ( 5 . O mm o l ) の 3 , 4 , 5 — ト リ ヒ ドロシキベンズアルデヒ ド （ アル ドリ ッチ社製） を用いたことを除き、 実施例 1 と同一の方法に より、 次の化学式

式 5 1

で示される淡黄色結晶化合物 3 4 4 m g (収率 2 3. 9 を得た 。 得られた化合物の融点は、 2 4 0〜 2 4 3てであった。

実施例 1 6

4 —クロ口フエ二ルァセ トニ ト リルの代りに次の方法で合成した 3 5 5 m g

( 2. 5 mm o 1 ) のシァノ フ エ二ルァセ トニ ト リ ルを、 3 4 5 m g ( 2. 5 mm o l ) の 3 , 4 —ジヒ ドロシキベンズアルデヒ ド （ アルドリ ッ チ社製） 、 5 m 1 のエタノール及び 0. 2 7 m 1 のピぺ リ ジン （和光純薬工業社製） を用いたこと、 室温で 6時間攪拌した ことを除き、 実施例 1 と同一の方法により、 次の化学式 式 5 2

で示される黄色結晶化合物 5 5 8 m g (収率 8 5. 1 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 2 6 3〜 2 6 5 °Cであった。

[ 4 —シァノ フエ二ルァセ トニ ト リ ルの合成]

2. 3 4 g ( 2 0 mm o l ) の p— トル二 卜 リ ル （東京化成社製 ) を用いたことを除き、 実施例 5の 4 ーョ一 ドフエ二ルァセ トニ ト リルの合成方法と同一の方法により 2. 0 g (収率 5 1 . 0 % ) の 4 一ブロモメチルベンゾニ ト リ ル （白色結晶） を得た。 次いで 1 . 7 6 g ( 9. O mm o l ) の前記 4 一ブロモメチルベンゾニ ト リ ル を用いたこと、 並びに精製をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー 及び再結晶によったことを除き、 実施例 5の 4 一ョー ドフ エニルァ セ トニト リルの合成方法と同一の方法により、 4 ーシァノ フヱニル ァセ トニ ト リルの淡黄色結晶 4 3 8 m g (収率 3 4. 2 %) を得た 実施例 1 7

4 一ク ロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに 8 1 1 m g ( 5. 0 mm o 1 ) の 4 一二 ト ロ了セ トニ ト リル （アル ドリ ッチ社製） を用 いたこと、 室温で 4時間攪拌したこと、 及び精製をエタノール一水 からの再結晶法によったことを除き、 実施例 1 と同一の方法により 、 次の化学式

H₂0

式 5 3

で示される橙色結晶化合物 1 . 1 8 g (収率 8 2. 3 を得た。 得られた化合物の融点は、 2 6 0〜 2 6 2でであった。

実施例 1 8

1 錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法により 錠剤機により打錠し、 本発明の医薬を製造した。

実施例 1 で得た化合物 3 0. 0 (m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0. 0

トウモロ コ シ澱粉 （吉田製薬社製） 1 5. 0

ステア リ ン酸マグネシウム （太平化学社製） 0. 4

カルボキシメチルセルロースカルシウム

(ニチリ ン化学工業社製） 2 0. 0 実施例 1 9

1 カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法 によりゼラチン · カプセルに充塡し、 本発明の医薬を製造した。

実施例 5で得た化合物 3 0. 0 (m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0. 0

微粉末セルロース （日本ソーダ社製） 3 0. 0

ステ了 リ ン酸マグネシウム （太平化学社製） 3. 0 実施例 2 0

4 —クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 0 6 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) のべンズアルデヒ ド （和光純薬工業社製） を用いたこ とを 除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 6 2 （収率 9 8 . 9 % ) のひ — シァノ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベン （黄色結晶） を得 た。

ひ 一シァノ 一 3 , 4 —ジメ トキシ一 4 ' 一クロロスチルベンの代 りに、 5 3 1 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひーシァノ ー 3， 4 - ジメ トキシスチルベンを用いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法 により、 次の化学式

式 5 4

で示される黄色結晶化合物 2 5 3 m g (収率 5 3. 4 を得た。 得られた化合物の融点は、 1 7 2. 5〜 1 7 3. 0 °Cであった。 実施例 2 1

4 一 ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 2 4 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 4 一フルォロベンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用い たことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 3 3 g (収率 8 2. 2 %) のひ 一シァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシフルォロスチルベン (白色結晶） を得た。

ひー シァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシ一 4 ' — ク ロロスチルベンの代 りに、 5 6 7 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひーシァノ ー 3 , 4 - ジメ トキシー 4 ' —フルォロスチルベンを用いたこ とを除き、 実施 例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 5 5

で示される白色結晶化合物 4 3 2 m g (収率 8 4. 6 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 7 5. 5〜 1 7 6. 0 °Cであった。 実施例 2 2

4 一 ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 4 1 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) の 3 — ク ロ口べンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用いた. こ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 3 5 g (収率 7 8 . 3 %) のな一シァノ 一 3 , 4 — ジメ トキシー 3 ' — ク ロ ロスチル ベン （黄色結晶） を得た。

ひーシァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシ一 4 ' 一クロロスチルベンの代 り に、 6 0 0 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひ ー シァ ノ ー 3 , 4 - ジメ トキシー 3 ' — ク ロロスチルベンを用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 5 6

で示される白色結晶化合物 4 3 6 m g (収率 8 0. 2 を得た。 得られた化合物の融点は、 1 8 9〜 1 9 0 ^eCであった。

実施例 2 3

4 一ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 8 5 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 4 一ブロモベンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用いた こ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 3. 1 7 £ (収率 9 2 . 1 %) のひーシァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシー 4 ' 一プロモスチル ベン （黄色結晶） を得た。

α—シァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシ一 4 ' 一クロロスチルベンの代 り 、 6 8 8 m g ( 2. O mm o l ) の前記 α—シァノ ー 3 , 4 — ジメ トキシ— 4 ' ーブロモスチルベンを用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式 式 5 7

で示される白色結晶化合物 5 4 4 m g (収率 8 6. 0 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 7 1 . 0〜 1 7 1 . 5 °Cであった。 実施例 2 4

4 一クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 2 0 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 4 一 メチルベンズアルデヒ ド （和光純薬工業社製） を用 いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 2 0 g (収率 7 8. 8 %) の 一 シァ ノ 一 3 , 4 — ジメ 卜キシー 4 ' ー メ チノレス チルベン （黄色結晶） を得た。

α— シァノ 一 3 , 4 — ジメ トキシー 4 ' —ク ロ ロスチルベンの代 り に、 5 5 9 m g ( 2. O mm o l ) の前記 α— シァ ノ ー 3 , 4 - ジメ トキシ— 4 ' ー メ チルスチルベンを用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 5 8

で示される白色結晶化合物 4 3 8 m g (収率 8 7. 1 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 2. 5〜 1 6 3. 0 °Cであった。 実施例 2 5

4 一クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 し 2 0 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 3 —メチルベンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用いた こ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 1 . 4 6 g (収率 5 2 . 3 %) の な 一 シァノ ー 3， 4 ー ジメ トキシ一 3 ' — メ チルスチル ベン （黄色結晶） を得た。

ひーシァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシー 4 ' 一クロロスチルベンの代 りに、 5 5 9 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひ —シァノ — 3 , 4 — ジメ トキシー 3 ' — メチルスチルベンを用いたこ とを除き、 実施例 2 と周一の方法により、 次の化学式

式 5 9

で示される黄色結晶化合物 2 9 4 m g (収率 5 8. 5 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 1 0〜 1 1 1 °Cであった。

実施例 2 6

4 一クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 し 3 4 g ( 1 0 . 0 m m o 1 ) の 4 一ェチルベンズアルデヒ ド （東京化成社製） を用いた こ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 1 . 7 9 g (収率 6 1 . 0 %) の α—シァノ ー 3 , 4 —ジメ トキシー 4 ' ーェチルスチル ベン （淡黄色結晶） を得た。

ひ 一 シァノ 一 3 , 4 —ジメ トキシ一 4 ' — ク ロ ロスチルベンの代 り に、 5 8 7 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひ ー シァ ノ ー 3 , 4 - ジメ トキシ— 4 ' ーェチルスチルベンを用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式 式 6 0

で示される黄色結晶化合物 4 4 811 （収率 8 4. 4 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 4 0. 5〜 1 4 1 . 0 °Cであった。 実施例 2 7

4 一 ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 2 6 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 5 — メチルチオフ エ ンー 2 —カルボキサアルデヒ ド （東 京化成社製） を用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 3 6 g (収率 8 2. 7 %) のひ 一 （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二 ル） — β — ( 5 — メチルチオフ ェ ンー 2 —ィル） アク リ ロニ ト リ ル (淡黄色結晶） を得た。

ひ 一シァノ 一 3 , 4 — ジメ トキシー 4 ' 一 ク ロロスチルベンの代 りに、 5 7 1 m g ( 2. O mm 0 1 ) の前記ひ — （ 3， 4 一 ジメ ト キシフエニル） 一 一 ( 5 — メチルチオフヱ ン一 2 —ィル） ァク リ ロニ ト リ ルを用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次 の化学式

式 6 1

で示される橙色結晶化合物 4 0 0 m g (収率 7 7. 7 %) を得た 得られた化合物の融点は、 1 8 3. 0〜 1 8 3.. 5 °Cであった。 実施例 2 8 4 一ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 1 . 1 0 g ( 1 0. 0 m m o 1 ) の 5 —メチルフラ ン一 2 —カルボキサアルデヒ ド （和光純 薬工業社製） を用いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 2. 1 6 g (収率 8 0. 2 %) の 一 （ 3 , 4 —ジメ トキシフ エ二 ル） 一 β — ( 5 —メチルフラ ン一 2 —ィル） ァク リ ロ二 ト リ ノレ （黄 色結晶） を得た。

ひーシァノ ー 3， 4 —ジメ トキシー 4 ' 一クロロスチルベンの代 りに、 5 3 9 m g ( 2. O mm o l ) の前記ひ一 （ 3 , 4 — ジメ ト キシフエニル） — β — ( 5 —メチルフラン一 2 —ィル） ァク リ ロ二 ト リ ルを用いたことを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化 学式

式 6 2

で示される橙色結晶化合物 3 2 0 m g (収率 6 6. 3 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 5 0. 5〜 1 5 1 . 0 °Cであった。 実施例 2 9

5 —メチルフラ ン— 2 —カルボキサアルデヒ ド （和光純薬工業社 製） 5. 5 1 g ( 5 0 mm o l ) 、 口ダニン （東京化成社製） 6. 6 6 g ( 5 0 mm o l ) 、 無水酢酸ナ ト リ ウム （国産化学社製） 1 2. 3 g ( 1 5 0 mm 0 1 ) 及び酢酸 （和光純薬工業社製） 3 5 m 1 の混合物を 3 0分間加熱還流し、 空冷し、 5 0 0 m l の氷に添加 し、 析出した結晶を瀘取し、 水、 エタノール、 エーテルで順次洗浄 した後、 乾燥し、 （ 5 —メチルフルフ リ リデン） ロダニンの橙褐色 結晶 1 0. 0 4 g (収率 8 9. 1 %) を得た。

この全量を 1 5 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 6 5 m 1 に懸濁し、 1 0 0 °Cで 3 0分間加熱し、 空冷した後、 5 0 0 m 1 の 1 0 %塩酸に 添加し、 析出した結晶を瀘取し、 水洗し、 乾燥し、 3 — ( 5 — メチ ルフ リ ル） 一 2—チオケ トプロ ピオン酸の黄色結晶 8. 2 2 gを得 た。

この全量にエタノ ール 4 5 m 1 及び塩酸ヒ ドロキシルァ ミ ン （和 光純薬工業社製） 1 0. l g ( 1 4 6 mm o l ) を添加し、 更にナ ト リ ウムエ トキシ ド （アル ドリ ッチ社製、 2 1 %変性エタノ ール溶 液） 5 5 m l ( 1 4 7 mm 0 1 相当） を徐々 に添加し、 1 0 0 °Cで 1 時間加熱し、 空冷し、 減圧下で濃縮した。 残渣に 5 %水酸化ナ ト リ ウ厶水溶液 2 0 m 1 を添加して懸濁し、 氷冷下で注意しながら 1 0 %塩酸 2 0 m 1 を添加し、 エーテルで 3回抽出し、 エーテル層を 飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムを添加して乾燥した後、 ェ 一テルを留去した。

残渣を少量のエーテルに溶解し、 白濁が生じるまで トルエンを徐 々 に添加し、 静置し、 析出した結晶を回収し、 トルエンで十分洗浄 し、 乾燥し、 3 — （ 5 —メチルー 2 —フ リ ル） — 2 — ヒ ドロキシィ ミ ノ プロ ピオン酸の黄色結晶 4. 5 5 g (収率 5 3. 3 %) を得た ο

この全量をベンゼン 6 0 m l に溶解し、 し 1 ' —カルボニルジ ィ ミ ダブ一ル （アル ドリ ッチ社製） 3. 9 7 g ( 2 . 8 mm 0 1 ) を徐々 に添加し、 7 0 °Cで 1 時間加熱し、 空冷し、 5 0 m 1 の氷 水に添加し、 ベンゼンで 3回抽出し、 ベンゼン層を重曹水、 飽和食 塩水、 1 %塩酸、 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 油状物 2. 4 0 gを得た。

この油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4 ) で精製し、 5 — メチルフラ ン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ルの無色油状物 2. 0 0 ^ (収率 6 6. 6 %) を得た。 前記 5 — メチルフラ ン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ル 6 0 6 m g ( 5 . 0 m m o 1 ) 及び 3 , 4 —ジメ トキシベンズアルデヒ ド （東京化 成社製） 8 3 1 m g ( 5. 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施 例 2 と同一の方法によ り、 4 1 9 m g (収率 3 1 . 1 % ) の 5 _ メ チルー 一 （ 3 , 4 —ジメ トキシベンジリ デン） フラ ン一 2 —ァセ トニ ト リ ル （黄色結晶） を得た。

ひーシァノ ー 3 , 4 — ジメ トキシー 4 ' —ク ロロスチルベンの代 りに、 3 2 3 m g ( 1 . 2 mm 0 1 ) の前記 5 — メチルー α— ( 3 , 4 ージメ トキシベンジ リ デン） フラ ン一 2—ァセ 卜二 ト リ ル及び 塩化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） に 7 3 g ( 1 5 mm o l ) を用いたこ とを除き、 実施例 2 と同一の方法により、 次の化学式

式 6 3

で示される橙色結晶化合物 1 4 0 m g (収率 4 8. 4 % ) を得た 得られた化合物の融点は、 1 5 3. 0〜 1 5 3. 5 °Cであった。 以下の参考例及び実施例において製造した本発明の第 ₃ の態様の 化合物及び中間体の核磁気共鳴スぺク トル及び赤外線吸収スぺク ト ルの測定値を表 1 4〜表 2 2に示した。 また、 核磁気共鳴スぺク ト ル [ 'H— NMR ( 5 0 0 MH z ) ] は、 テ トラ メチルシラ ンを内 部標準と して重ジメチルスルホキシ ド （DMS O— d ₆ ) 溶液中又 は重クロ口ホルム （ C D C 1 ₃ ) に重メ タノ ール （C D ₃ 0 D ) を 2〜 3滴添加した混合溶液中で、 赤外線吸収スぺク トルは、 K B r 錠剤法で、 それぞれ測定した。 -- -

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25

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25

25

25

25

25 (参考例 1 )

[ ひ ー シァノ ー 4 — ク ロ 口 一 3 ' , 4 ージヒ ドロキシスチルベン の製造]

4 ー クロ ロ フヱ二ルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製） 7 5 8 m g ( 5. 0 0 m m o 1 ) 、 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （ 東京化成社製） 6 9 1 m g ( 5. 0 0 mm o 1 ) 及びエタ ノ ール （ 国産化学社製） 1 0 m l の混合物に、 ピぺリ ジン （和光純薬工業社 製） 0. 5 4 m 1 を添加し、 6時間加熱還流し、 空冷し、 反応生成 物を 1 N塩酸 1 0 0 m 1 に添加して攪拌し、 析出物を瀘取し、 水洗 して酢酸ェチルに溶解し、 2 0 %亜硫酸水素ナ ト リ ウム水溶液で 2 回、 次いで飽和食塩水で 1 回洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し た。 そののち、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカ ラ厶ク 口マ トグラフ ィ ー （溶出液はへキサンと酢酸ェチルとの比が、 5 ： 1 〜 5 ： 2を用いた） により精製し、 次の化学式

式 3 2 b

で示される α—シァノ ー 4 一 クロ口 一 3 ' ， 4 ' ージヒ ドロキシス チルベン （黄色結晶） 9 1 9 m g (収率 6 7. 6 %) を得た。

(参考例 2 )

[ ひー シァノ ー 3 ' — ク ロロ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベンの製 造]

3 , 4 —ジメ トキシフエ二ルァセ トニ ト リ ル （東京化成社製） 1 . 7 7 g ( 1 0. O mm o l ) と、 3 — ク ロ口べンズアルデヒ ド （ 東京化成社製） 1 . 4 1 g ( 1 0. O mm o l ) とを、 エタ ノ ール (国産化学社製） 1 0 m 1 に、 加熱溶解し、 2 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2滴を添加し、 1 夜攪拌し、 析出した結晶を瀘取し、 エタ， ノ ールで 2回、 次いでへキサンで 2回洗浄し、 乾燥し、 ひ一 シァ ノ — 3 ' — ク ロ口 一 3 , 4 — ジメ トキシスチルベン （黄色結晶） 2. 3 5 g (収率 7 8 . 3 % ) を得た。

(参考例 3 )

[ ひ一シァ ノ 一 3 ' — ク ロ 口 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシスチルベンの 製造]

参考例 2 と同一の方法により得た α—シァノ ー 3 ' — クロロ ー 3 ， 4 ー ジメ トキシスチルベン 6 0 O m g ( 2. O O mm o l ) と、 塩化ピリ ジニゥ厶 （和光純薬工業社製） 3. 5 g ( 3 0 mm 0 1 ) との混合物をアルゴンガス雰囲気下で、 予め 2 1 0 °Cに加熱した油 浴上で溶融混合し、 同温度で 1 時間攪拌し、 空冷し、 固化した反応 生成物に 2 N塩酸 2 0 m 1 を添加して粉砕し、 3 0分間攪拌し、 そ ののち析出物を瀘取し、 3回水洗して乾燥し、 シ リ カゲルシ ョ ー ト カラム （溶出液は酢酸ェチルを用いた） により精製し、 次の化学式

式 3 3 b

で示される ひ一 シァノ 一 3 ' — ク πロ ー 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシスチ ルペン （黄色結晶） 4 3 6 m g (収率 8 0. 2 %) を得た。

(参考例 4 )

[ 4 一ョ ー ドフ エ二ルァセ トニ ト リ ルの製造]

p -ョ一 ド ト ルエン （東京化成社製） 4. 3 6 g ( 2 0 . 0 m m o 1 ) 、 N—プロモコハク酸イ ミ ド （東京化成社製） 3. 9 g ( 2 2 mm 0 1 ) 及び四塩化炭素 （和光純薬工業社製） 6 0 m l の混合 物を白熱灯照射下で 4 時間加熱還流し、 4 ーョー ドベン ジルブ口 ミ ド （白色結晶） 2. 6 7 gを得た。 次いで予め 5 0 °Cに加温した 0 . 4 9 g ( 1 0 mm 0 1 ) のシアン化ナ ト リ ウム （国産化学社製） の 1 0 m 1 ジメチルスルホキシ ド （アル ドリ ッチ社製） 溶液に、 前 記 4 —ョー ドベンジルブロ ミ ド 1 . 4 8 g ( 5. O O mm o l ) を 添加し、 放冷下で 3時間攪拌し、 固化した反応生成物を水に溶解し 、 へキサンで抽出し、 へキサンを留去し、 4 一ョー ドフヱニルァセ トニト リル （白色結晶） 0. 8 4 g (収率 6 9 %) を得た。

(参考例 5 )

[ 4 —ブロモチォフェン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ルの製造]

4 —プロモチォフェン— 2 —カルボキサアルデヒ ド （アル ドリ ッ チ社製） 9. 5 5 g ( 5 0 mm 0 1 ) 及びエタノール （国産化学社 製） 1 0 0 m 1 の混合物を、 氷浴中で冷却しながら水素化ホウ素ナ ト リ ウム （米山薬品社製） 3. 7 8 g ( 1 0 0 mm o l ) を徐々 に 添加し、 全量を添加後室温で 1 . 5時間攪拌し、 そののち塩酸酸性 として減圧下で濃縮乾固し、 残渣を水に溶解し、 エーテルで抽出し 、 油状の 4 ーブロモチォフェン一 2 —ィルメタノール 9. 2 9 g ( 収率 9 6. 0 % ) を得た。

次いで、 前記 4 —プロモチォフェン— 2 —ィルメ タノール 4 . 8 3 g ( 2 5. O mm o l ) に、 6 3 m l の 4 7 %臭化水素酸 （和光 純薬工業社製） を添加し、 室温で 3 0分間激しく攪拌し、 ペンタ ン (国産化学社製） で抽出し、 淡黄色油状の 2 —プロモメチルー 4 一 プロモチォフェ ン 5. 3 1 3 (収率 8 2. 8 %) を得た。 得られた 2 —ブロモメチルー 4 ーブロモチォフェン 5. 1 2 gを用いたこ と を除き、 参考例 4 と同一の方法によりシアン化ナ ト リ ウムと反応さ せ、 副生する《, α— ビス [ ( 4 —プロモチォフ ェ ン一 2 —ィル） メチル] 一 4 一プロモチォフ ェ ンァセ トニ ト リルを分別再結晶によ り除去し、 4 ーブロモチォフェン一 2 —ィルァセ トニ ト リ ル （白色 結晶） 1 . 5 0 g (収率 3 7. 0 %) を得た。

実施例 3 0 参考例 1 と同一の方法により得たひ 一 シァノ — 4 — クロ口— 3 ' ， 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン 1 3 6 m g ( 0. 5 0 m m o 1 ) を無水酢酸 （和光純薬工業社製） 1 m I に懸濁し、 氷冷下で 卜 リェ チルア ミ ン （国産化学社製） 0. 5 m l を添加して攪拌し、 そのの ち室温で 1 夜攪拌し、 得られた反応生成物を 1 N塩酸 1 5 m 1 に添 加し、 3 0分間攪拌し、 析出した結晶を瀘取し、 水洗し、 乾燥し、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶し、 次の化学式

式 3 4 b

で示される白色結晶化合物 1 4 7 m g (収率 8 2. 6 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 1 9. 5〜 1 2 0 °Cであった。

実施例 3 1

参考例 1 と同一の方法により得たひ 一シァノ — 4 — クロロ ー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン 5 4 3 m g ( 2. 0 0 m m 01 ) を塩化メチレン （国産化学社製） 1 0 m l に懸濁し、 ト リェチルァ ミ ン （国産化学社製） 0. 6 9 m 1 を添加して攪拌し、 得られた橙 色澄明な溶液を氷冷し、 プロピオニルクロ リ ド （東京化成社製） 0 . 4 4 m 1 を滴下して氷冷下で攪拌し、 そののち室温で 1 時間攪拌 し、 得られた反応液に酢酸ェチルを添加し、 1 N塩酸、 重曹水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルー へキサンから再結晶し、 次の化 学式 3 5 b

で示される白色結晶化合物 6 6 4 m g (収率 8 6. 5 を得た。 得られた化合物の融点は、 1 0 7. 0〜 1 0 7. 5 °Cであった。 実施例 3 2

プロピオニルクロ リ ドの代りに、 プチリ ルクロ リ ド （東京化成社 製） 0. 5 2 m l を用いたこ とを除き、 実施例 3 1 と同一の方法に より、 次の化学式 CH₃

CH₃ 式 3 6 b

で示される白色結晶化合物 7 4 0 m g (収率 8 9. 8 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 8 6. 0〜 8 6. 5 °Cであった。

実施例 3 3

プロピオニルクロ リ ドの代りに、 へキサノイルクロ リ ド （東京化 成社製） 0. 6 9 m l を用いたこ とを除き、 実施例 3 1 ど同一の方 法により、 次の化学式 式 3 7 b

で示される白色結晶化合物 4 2 8 m g (収率 4 5. 7 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 6 1 . 5〜 6 2. 0 °Cであった。

実施例 3 4

3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 4 — ク ロ口べンズアルデ ヒ ド （東京化成社製） 1 . 4 1 g ( 1 0 mm o l ) を用いたこ とを 除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひーシァノ ー 4 ' 一 ク ロ ロー 3 , 4 —ジメ トキシスチルベン 2. 3 9 g (収率 7 9. 7 %) を得 た。

α— シァ ノ ー 3 ' — ク ロ ロ ー 3， 4 ー ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 α -シァノ 一 4 ' 一 クロロ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチル ベン 7 4 9 m g ( 2. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ と及び塩化ピ リ ジ ニゥム （和光純薬工業社製） 2. 3 g ( 2 0 mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 3 8 b

で示されるひ 一シァノ ー 4 ' ー ク πロ ー 3 , 4 — ジヒ ドロキシスチ ルベン 4 5 5 m g (収率 6 7. 0 %) を得た。 ひ 一シァノ ー 4 — ク ロロー 3 ' , 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 α—シァノ ー 4 ' — ク ロロー 3， 4 —ジヒ ドロキシ スチルベン 1 3 6 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

CH₃C〇〇

〇H₃〇〇〇 式 3 9 b

で示される白色結晶化合物 1 5 3 m g (収率 8 6. 0 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 3 0. 0〜 1 3 0. 5 °Cであった。 実施例 3 5

α—シァノ一 4一ク ロロ ー 3 ' ， 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン の代りに、 参考例 3 と同一の方法で得たひ —シァノ — 3 ' —ク ロ口 一 3 , 4 —ジヒ ドロキシスチルベン 1 3 6 m g ( 0. 5 0 m m o 1 ) を用いたことを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学 式

CH

CH^ 式 4 0 b

で示される白色結晶化合物 1 0 9 m g (収率 6 し 5 %) を得た 得られた化合物の融点は、 1 1 4 . 0〜 1 1 4. 5 °Cであった。 実施例 3 6 3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 4 一フルォロベンズアル デヒ ド （東京化成社製） 1 . 2 4 g ( 1 0 mm o l ) を用いたこ と を除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ—シァノ ー 4 ' 一 フルォ ロー 3， 4 —ジメ トキシスチルベン 2. 3 3 ^ (収率 8 2. 2 % ) を得た。

ひ一 シァノ 一 3 ' — ク ロロー 3 , 4 —ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 一 シァノ ー 4 ' —フルォロ一 3， 4 — ジメ トキシスチ ルベン 5 6 7 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考 例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 1 b

で示される ひーシァノ ー 4 ' —フルォロ一 3 , 4 —ジヒ ドロキシス チルベン 4 3 2 m g (収率 8 4 . 6 % を得た。

α—シァノ ー 4 一 ク ロロー 3 ' ， 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記ひ一シァノ 一 4 ' 一フルオロー 3， 4 ー ジヒ ドロキ シスチルベン 1 2 8 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き 、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

〇H₃C〇〇

CH3COO 式 4 2 b 示される白色結晶化合物 1 5 1 m g (収率 8 8. 8 %) を得た。 . 得られた化合物の融点は、 1 4 5. 5〜 1 4 6. 0 °Cであった。 実施例 3 7

3 - ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 4 一ブロモベンズァルデ ヒ ド （東京化成社製） 1 . 8 5 g ( 1 0 mm o l ) を用いたこ とを 除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ一シ了 ノ — 4 ' —プロモー 3 , 4 —ジメ トキシスチルベン 3. 1 7 g (収率 9 2. 1 %) を得 た。

ひ 一 シァノ ー 3 ' — クロロー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記ひ —シァノ ー 4 ' 一ブロモ— 3 , 4 —ジメ トキシスチル ベン 6 8 8 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 3 b

で示されるひ 一シァノ ー 4 ' 一ブロモ一 3 , 4 —ジヒ ドロキシスチ ルベン 5 4 4 m g (収率 8 6. 0 % ) を得た。

ひ 一 シァノ 一 4 一 ク ロロー 3 ' ， 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベ ン の代りに、 前記 α—シァノ ー 4 ' ーブロモー 3 , 4 — ジヒ ドロキ シ スチルベン 1 5 8 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式 式 4 4 b

で示される白色結晶化合物 1 6 3 m g (収率 8 1 . 3 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 2 4 . 5〜 1 2 5. 0 °Cであった。 実施例 3 8

4 — ク ロ口フエ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 参考例 4 と同一の 方法で得た 4 一ョー ドフエ二ルァセ トニ ト リ ル 1 . 2 2 g ( 5. 0 0 mm 0 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 1 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 5 b

で示されるひ 一シァノ 一 4 一ョー ド一 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシス チルベン 1 . 3 9 ^ (収率 7 6. 4 %) を得た。

一シァノ 一 4 一 ク ロ口 一 3 ' , 4 ' — ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 一シァノ 一 4 一ョー ド— 3 ' ， 4 ' ー ジヒ ドロキ シスチルベン 1 8 2 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き 、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式 式 4 6 b

で示される白色結晶化合物 1 8 7 m g (収率 8 3. 7 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 5 6. 0〜 1 5 6. 5 °Cであった。 実施例 3 9

3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 4 一 メチルベンズアルデ ヒ ド （和光純薬工業社製） 1 . 2 0 g ( 1 0 mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 α—シァノ ー 4 ' ー メ チ ル— 3 , 4 —ジメ トキシスチルベン 2. 2 0 （収率 7 8. 8 % ) を得た。

α—シァノ ー 3 ' — クロ口 一 3 , 4 —ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 α— シァノ ー 4 ' ー メチルー 3 , 4 — ジメ トキシスチル ベン 5 5 9 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 7 b

で示される α—シァノ ー 4 ' ー メチルー 3 , 4 —ジヒ ドロキシスチ ルペン 4 3 8 m g (収率 8 7. 1 % ) を得た。

ひーシァノ ー 4 — ク ロ 口 一 3 ' , 4 ' ー ジ ヒ ドロキシスチルベン の代り に、 前記 α— シァ ノ — 4 ' — メ チルー 3 , 4 — ジ ヒ ドロキ シ スチルベン 1 2 6 m g ( 0. 5 O mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 8 b

で示される白色結晶化合物 1 4 4 m g (収率 8 5. 7 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 3 0. 5〜 1 3 1 . 0でであった。 実施例 4 0

3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 3 — メチルベンズアルデ ヒ ド （和光純薬工業社製） 1 . 2 0 g ( 1 0. O mm o l ) を用い たこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ — シァ ノ ー 3 ' — メチルー 3， 4 ージメ トキシスチルベン 1 . 1 3 g (収率 4 0 . 5 %) を得た。

ひ 一 シァノ 一 3 ' — ク ロロ ー 3 , 4 —ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 α—シァノ ー 3 ' -メチルー 3 , 4 —ジメ トキシスチル ベン 5 5 9 m g ( 2. 0 O mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 4 9 b

で示される α— シァ ノ ー 3 ' — メ チル一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキ シスチ ルペン 2 9 4 m g (収率 5 8 . 5 % ) を得た。

α— シァノ ー 4 一 ク ロ 口 一 3 ' , 4 ' ー ジ ヒ ドロキシスチルベン の代り に、 前記 一 シァノ — 3 ' — メ チル— 3 , 4 — ジ ヒ ドロキ シ スチルベン 1 2 6 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

式 5 0 b

で示される白色結晶化合物 1 0 2 m g (収率 6 1 . 0 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 8 7. 5〜 8 8. 0 °Cであった。

実施例 4 1

3 — ク ロ 口べンズアルデヒ ドの代り に、 4 一ェチルベンズァルデ ヒ ド （東京化成社製） 1 . 3 4 g ( 1 0. O mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ —シ了ノ ー 4 ' —ェチ ノレ一 3 , 4 — ジメ トキシスチルベン 1 . 7 9 g (収率 6 1 . 0 % ) を得た。

α— シァノ ー 3 ' — ク ロ ロ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記ひ ー シァノ ー 4 ' ーェチルー 3 , 4 — ジ メ トキシスチル ベン 5 8 7 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたことを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式 式 5 1 b

で示される α—シァノ ー 4 ' ーェチルー 3 , 4 —ジヒ ドロキシスチ ルペン 4 4 8 m g (収率 8 4 . 4 % ) を得た。

ーシァノ ー 4 一 ク ロロー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記ひ 一 シァノ 一 4 ' —ェチルー 3 , 4 — ジヒ ドロキシ スチルベン 1 3 3 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

CH₃

CH3 5 2 b

で示される白色結晶化合物 1 3 1 m g (収率 7 4 . 8 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 9 0. 5〜 9 1 . 0 °Cであった。

実施例 4 2

4 一 ク ロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 4 一 ト リ フルォロ メチルフ エ二ルァセ トニ ト リ ル （アル ドリ ッチ社製） 9 2 6 m g ( 5. O O mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 1 と同一の方法に より、 次の化学式 式 5 3 b

で示される α—シァノ ー 4 一 ト リ フルォロ メチルー 3 ' , 4 ' ー ジ ヒ ドロキシスチルベン 6 5 7 m g (収率 8 7. 4 % ) を得た。

ひーシァノ ー 4 — クロロー 3 ' ， 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 α—シァノ — 4 — ト リ フルォロ メチル— 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン 1 5 3 m g ( 0. 5 0 m m o 1 ) を用い たこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

5 4 b

で示される白色結晶化合物 1 2 0 m g (収率 6 1 . 6 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 3 8. 5〜 1 3 9. 0 °Cであった。 実施例 4 3

4 一 ク ロ口フエ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 4 — メ トキシフ エ 二ルァセ トニ ト リ ノレ （アル ドリ ッチ社製） 7 3 6 m g ( 5. 0 0 m m o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 1 と同一の方法によ り、 次の 化学式 式 5 5 b

で示される α— シァノ ー 4 — メ トキシー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシ スチルベン 2 1 4 m g (収率 1 6. 0 % ) を得た。

ひーシァノ ー 4 一 ク ロ π— 3 ' , 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 ー シァノ ー 4 ー メ トキシ— 3 ' , 4 ' — ジヒ ドロ キシスチルベン 1 3 4 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除 き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の化学式

式 5 6 b

で示される淡黄色結晶化合物 8 7 m g (収率 5 0 % ) を得た。 得ら れた化合物の融点は、 1 3 1 . 0〜 1 3 1 . 5 °Cであった。

実施例 4 4

3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 ベンズアルデヒ ド （和光 純薬工業社製） 1 . 0 6 g ( 1 0. O mm o l ) を用いたこ とを除 き、 参考例 2 と同一の方法により、 α— シァ ノ — 3 , 4 — ジメ トキ シスチルベン 2. 6 2 （収率 9 8. 9 %) を得た。

ひー シァノ ー 3 ' — ク ロ□— 3 , 4 — ジ トキシスチルベンの代 りに、 前記ひ 一 シァノ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベン 5 3 1 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法, により、 次の化学式

式 5 7 b

で示されるひ 一 シァノ ー 3 , 4 —ジヒ ドロキシスチルベ ン 2 5 3 m g (収率 5 3. 4 % ) を得た。

ひー シァノ ー 4 — ク ロ口一 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベ ン の代りに、 前記 α—シァノ ー 3， 4 ージヒ ドロキシスチルベ ン 1 1 9 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同 一の方法により、 次の化学式

〇H₃ 式 5 8 b

CH₃

で示される白色結晶化合物 1 1 3 m g (収率 7 0. 2 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 4 8. 5〜 1 4 9. 0 °Cであった。 実施例 4 5

4 一 クロ口フ エ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 4 —ニ ト ロフ エ二 ルァセ トニ ト リ ル （アル ドリ ッチ社製） 8 1 1 m g ( 5 . 0 0 m m o 1 ) を用いたこ と、 室温で 4 時間攪拌したこ と、 及び精製をェ タノ ール—水からの再結晶法によつたこ とを除き、 参考例 1 と同一 の方法により、 次の化学式 O 式 5 9 b

で示される α—シァノ ー 4 一二 ト ロー 3 ' , 4 ' ー ジヒ ドロキシス チルベン · 1 / 4水和物 1 . 1 8 g (収率 8 2. 3 %) を得た。

一シァノ ー 4 一ク ロ口 一 3 ' , 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベ ン の代りに、 前記ひーシァノ ー 4 —ニ トロ一 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキ シスチルベン ' 1 Z 4水和物 1 4 4 m g ( 0. 5 0 m m o 1 ) を用 いたこ と、 プロ ピオニルク ロ リ ドの代りにァセチルク ロ リ ド （和光 純薬工業社製） 0. 1 1 m 1 を用いたこ と、 及び ト リ ェチルァ ミ ン (国産化学社製） 0. 2 1 m 1 を用いたこ とを除き、 実施例 3 1 と 同一の方法により、 次の化学式

式 6 0 b

で示される黄色結晶化合物 1 1 0 m g (収率 6 0. 2 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 7 3. 5〜 1 7 4 . 0 °Cであった。 実施例 4 6

3 — クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 チォェフ ェ ン一 2 —カル ボキサアルデヒ ド （東京化成社製） 1 . 1 2 g ( 1 0. 0 mm 0 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ — （チォ フ ェ ン一 2 — イ ノレメ チ リ デン） ^ 3 , 4 — ジメ トキシベンゼンァセ. トニ ト リ ノレ 2. 4 9 g (収率 9 し 9 %) を得た。

ひ ー シァノ ー 3 ' — ク ロ 口 一 3， 4 ー ジ メ トキシスチルベンの代 り に、 前記 α— （チォフ ェ ン— 2 —ィルメ チ リ デン） 一 3 , 4 — ジ メ トキシベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 5 4 3 m g ( 2. 0 0 m m o 1 ) を用いたことを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 6 1 b

で示される ひ 一 （チォフ ェ ン一 2 —ィ ルメ チ リ デン） 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 3 4 4 m g (収率 7 0. 7 % ) を得た。

α— シァノ ー 4 — ク ロ ロ ー 3 ' , 4 ' — ジ ヒ ドロキシスチルベン の代り に、 前記ひ 一 （チォフ ェ ン一 2 —ィ ルメ チ リ デン） 一 3， 4 ー ジ ヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 1 2 2 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたことを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により、 次の 化学式

式 6 2 b

で示される淡褐色結晶化合物 1 2 2 m g (収率 7 4 . 4 % ) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 6 2. 0 1 6 2 . 5 °Cであった 実施例 4 7

3 — クロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 チォフェ ン— 3 —カルボ キサアルデヒ ド （東京化成社製） 1 . 1 2 g ( 1 0. 0 mm 0 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ 一 （チオフ ェ ン一 3 —ィルメチ リ デン） 一 3 , 4 —ジメ トキシベンゼンァセ ト 二 ト リ ル 2. 1 2 g (収率 7 8. 2 %) を得た。

α—シァノ ー 3 ' — ク ロロー 3， 4 -ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 α— （チォフ ェ ン - 3 —ィルメチ リデン） 一 3 , 4 — ジ メ トキシベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 5 4 3 m g ( 2. 0 O mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化学式

式 6 3 b

で示されるひ一 （チォフ ェ ン一 3 —ィルメチ リ デン） 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 3 4 4 m g (収率 7 0. 7 % ) を得た。

α—シァノ 一 4 — ク ロロー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 α— （チォフ ェ ン一 3 —ィルメチ リ デン） — 3， 4 —ジヒ ドロキンベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 1 2 2 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法によ り、 次の 化学式 式 6 4 b

で示される淡褐色結晶化合物 1 2 1 m g (収率 7 4 . 2 %) を得た 。 得られた化合物の融点は、 1 4 3. 5〜 1 4 4. 0 °Cであった。 実施例 4 8

4 — クロ口フエ二ルァセ トニ ト リ ルの代りに、 参考例 5 と同一の 方法により得た 4 ーブロモチォフェ ン一 2 -ィルァセ トニ 卜 リ ル 1 . 0 1 g ( 5 . O O mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 1 と同 —の方法により、 次の化学式

式 6 5 b

で示されるひ 一 （ 3， 4 ージヒ ドロキシベンジリ デン） 一 4 ーブロ モチォフェ ン一 2 —ァセ トニ ト リ ノレ 1 . 0 5 £ (収率 6 5 . 0 % ) を得た。

ひ一シァ ノ 一 4 一 ク ロ口 一 3 ' , 4 ' ー ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記ひ — ( 3 , 4 ー ジヒ ドロキシベンジ リ デン） ー 4 一 プロモチォフ ェ ン一 2 —ァセ トニ ト リ ノレ 1 6 l m g ( 0 . 5 0 mm o 1 ) を用いたこ と、 プロ ピオニルク ロ リ ドの代りにァセチルク ロ リ ド （和光純薬工業社製） 0. 1 1 m l を用いたこ と、 及び ト リ エ チルァ ミ ン （国産化学社製） 0. 2 l m l を用いたこ とを除き、 実 施例 3 1 と同一の方法により、 次の化学式 〇H₃C〇〇

CH₃〇〇〇 式 6 6 b

で示される淡黄色化合物 1 5 0 m g (収率 7 3. 8 %) を得た。 得 られた化合物の融点は、 1 2 5. 5〜 1 2 6. 0 °Cであった。

実施例 4 9

3 — ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 5 — メチルチオフ ェ ン— 2 一カルボキサアルデヒ ド （東京化成社製） 1 . 2 6 g ( 1 0. 0 m m 0 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法により、 ひ 一 （ 5 — メチルチオフ エ ンー 2 —ィルメチリ デン） 一 3 , 4 —ジメ トキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 2. 3 6 g (収率 8 2. 8 % ) を得 た。 '

ひー シァノ ー 3 ' — ク ロロ一 3 , 4 —ジメ トキシスチルベンの代 りに、 前記 α— ( 5 — メチルチオフ ェ ン一 2 —ィルメチリ デン） ― 3 , 4 — ジメ トキシベンゼン了セ トニ ト リ ル 5 7 1 m g ( 2. 0 0 mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例 3 と同一の方法によ り、 次 の化学式 式 6 7 b

で示される α— ( 5 — メチルチオフ ェ ン一 2 —ィルメチ リ デン） 一 3， 4 ージヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 4 0 0 m g (収率 7 7. 8 %) を得た。

ひ一シァノ ー 4 — ク ロロー 3 ' , 4 ' ージヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 α - ( 5 —メチルチオフェ ン - 2 —ィルメチ リ デン ) - 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 1 2 9 m g ( 0 . 5 0 mm 0 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法に より、 次の化学式

CH₃

Ch 式 6 8 b

で示される橙色化合物 1 4 1 m g (収率 8 2. 8 % ) を得た。 得ら れた化合物の融点は、 1 6 1 . 0〜 1 6 1 . 5 °Cであった。

実施例 5 0

3 —ク ロ口べンズアルデヒ ドの代りに、 5 —メチルフラ ン一 2 — カルボキサアルデヒ ド （和光純薬工業社製） 1 . 1 0 g ( 1 0 . 0 mm 0 1 ) を用いたこ とを除き、 参考例 2 と同一の方法によ り、 ひ 一 （ 5 — メチルフラ ン一 2 —ィルメチ リ デン） 一 3 , 4 — ジメ トキ シベンゼンァセ 卜二 ト リ ノレ 2. 1 6 g (収率 8 0. 3 % ) を得た。 ひ ー シァ ノ ー 3 ' — ク ロ ロ ー 3 , 4 — ジメ トキシスチルベンの代 り に、 前記ひ 一 （ 5 — メ チルフ ラ ン一 2 —ィ ルメ チ リ デン） 一 3 , 4 —ジメ トキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 5 3 9 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたことを除き、 参考例 3 と同一の方法により、 次の化 学式

式 6 9 b

で示される ひ 一 （ 5 —メ チルフ ラ ン一 2 —ィ ルメ チ リ デン） 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ル 3 2 0 m g (収率 6 6. 3 % ) を得た。

ひ 一 シァ ノ 一 4 一 ク ロ ロ ー 3 ' , 4 ' ー ジ ヒ ドロキシスチルベン の代り に、 前記ひ 一 （ 5 — メ チルフ ラ ン一 2 —ィ ルメ チ リ デン） 一 3 , 4 — ジ ヒ ドロキシベンゼンァセ トニ ト リ ノレ 1 2 1 m g ( 0 . 5 0 mm o 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 3 0 と同一の方法により 、 次の化学式

式 7 0 b

で示される黄色化合物 3 1 m g (収率 1 9 %) を得た。 得られた化 合物の融点は、 1 9 9. 5 2 0 0. 0 °Cであった。

実施例 5 1

3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデヒ ドの代りに、 3 , 4 , 5 - ト リ ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （アル ドリ ツチ社製） 7 7 1 m g ( 5. 0 0 mm o 1.) を用いたこ とを除き、 参考例 1 と同一の方法 により、 次の化学式

式 7 1 b

で示されるひー シァノ ー 4 — ク ロロ ー 3 ' , 4 ' , 5 ' — ト リ ヒ ド ロキシスチルベン 3 4 4 m g (収率 2 3. 9 %) を得た。

α—シァノ ー 4 一 クロロ ー 3 ' , 4 ' —ジヒ ドロキシスチルベン の代りに、 前記 α—シァノ — 4 一 ク ロロ ー 3 ' , 4 ' , 5 ' — ト リ ヒ ドロキシスチルベン 1 4 4 m g ( 0. 5 0 mm o 1 ) を用いたこ と、 プロ ピオニルク ロ リ ドのかわりにァセチルクロ リ ド （和光純薬 工業社製） 0. 1 4 m l を用いたこ と、 及び ト リェチルァ ミ ン （国 産化学社製） 0. 2 8 m 1 を用いたこ とを除き、 実施例 3 1 と同一 の方法により、 次の化学式

式 7 2 b

で示される白色化合物 1 9 1 m g (収率 9 2. 4 % ) を得た。 得ら, れた化合物の融点は、 2 0 3. 0〜 2 0 3. 5 °Cであった。

実施例 5 2

1 錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法により 錠剤機により打锭し、 本発明の 1 2 — リポキシゲナ一ゼを選択的に 阻害する医薬を製造した。

実施例 3 4で得た化合物 2 0. 0 (m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0. 0

トウモロコシ澱粉 （吉田製薬社製） 1 5. 0

ステア リ ン酸マグネ シウム （太平化学社製） 0. 4

カルボキシメ チルセルロースカルシウム

(ニチリ ン化学工業社製） 2 0. 0 実施例 5 3

1 カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法 によりゼラチン ， カプセルに充塡し、 本発明の 1 2 — リ ポキシゲナ ーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。

実施例 3 4で得た化合物 2 0. 0 (m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0. 0

微粉末セルロース （日本フーダ社製） 3 0. 0

ステアリ ン酸マグネシウム （太平化学社製） 3. 0 以下の実施例において製造した本発明の化合物の核磁気共鳴スぺ ク トル及び赤外線吸収スぺク トルの測定値を表 2 4 に示した。 また 、 核磁気共鳴スぺク トル [ 'Η - NMR ( 5 0 0 MH z ) ] は、 テ トラメチルシランを内部標準として重メチルスルホキシ ド （D M S 0 - d ₆ ) 溶媒中で、 赤外線吸収スぺク トルは、 K B r錠剤法で、 それぞれ測定した。

25 (参考例 6 )

[ - ( 3 , 4 ー ジ メ 卜キシフ エニル） — β — (ナフ タ レ ン一 2 — ィル） アク リ ロニ ト リ ルの製造]

3 , 4 ージメ トキシフ ヱ二ルァセ トニリ ト リ ル （東京化成社製） 1 . 7 7 g ( 1 0. 0 mm 0 1 ) , 2 —ナフ トアルデヒ ド （東京化 成社製） に 5 6 g ( 1 0. O mm o l ) 及びエタ ノ ール （国産化 学社製） 3 0 m 1 混合物を加熱溶解させ、 2 0 %水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 2滴を添加し、 放冷下で一夜攪拌した。 析出した結晶を瀘取 し、 エタ ノ ール、 次いでへキサンで順次洗浄し、 乾燥して黄色結晶 化合物ひ 一 （ 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） 一 /S— （ナフ タ レ ン 一 2 —ィル） ァク リ ロ二 ト リ ノレ 2. 6 0 g (収率 8 2. 5 %) を得た o

実施例 5 4

チアナフテン一 3 —ァセ トニ ト リ ル （ラ ンカスター社製） 8 6 6 m g ( 5 . 0 0 mm o 1 ) と、 3 , 4 —ジヒ ドロキシベンズアルデ ヒ ド （東京化成社製） 6 9 1 m g ( 5. O O mm o l ) のエタ ノ ー ル （国産化学社製） 1 0 m l 混合物に、 ピぺリ ジン （和光純薬工業 社製） 0. 5 4 m 1 を添加して、 これを 8時間加熱環流した。 のち 空冷し、 反応混合物を 1 0 0 m l の 1 N塩酸中に添加して攪拌し、 析出物を瀘取し、 十分水洗し、 酢酸ェチルに溶解し、 2 0 %亜硫酸 水素ナ ト リ ウム水溶液で 2回、 次いで飽和食塩水で 1 回洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲルカラ厶クロマ ト グラフィ ー （溶出液は酢酸ェチル ： へキサ ン の比が 1 ： 1 0〜 6 ： 1 0 を用いた） により精製し、 次の式 2 2 c の化学式 式 2 2 c

で示される黄色結晶化合物 5 8 01112 (収率 3 9. 5 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 5 1 . 5〜 1 5 2. 5 °Cであった。 実施例 5 5

チアナフテン一 3 —ァセ トニ ト リ ルの代り に、 ナフ タ レ ン 一 2 — ァセ トニ ト リ ノレ （アル ド リ ッ チ社製） 8 3 6 m g ( 5. 0 0 m m 0 1 ) を用いたこ とを除き、 実施例 5 4 と同一の方法により、 次の式 2 3 cの化学式

式 2 3 c

で示される黄色結晶化合物 4 9 9 m g (収率 3 4. 7 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 2 0 6 〜 2 0 7 °Cであった。

実施例 5 6

参考例と同一の方法により得たひ一 （ 3 , 4 —ジメ トキシフエ二 ル） — β —

(ナフ タ レ ン一 2 —ィ ル） ァ ク リ ロ二 ト リ ノレ 6 3 l m g ( 2. 0 0 mm 0 1 ) と、 塩化ピリ ジニゥム （和光純薬工業社製） 3. 5 g ( 3 0 mm 0 1 ) の混合物を、 予め 2 1 0 °Cに加熱した油浴上で溶融 混合し、 同温度で 1 時間攪拌した。 空冷後、 固化した反応物に 2 塩酸 2 0 m l を添加して粉砕し、 3 0分間攪拌し、 のち析出物を瀘 取し、 3回水洗して乾燥し、 シリカゲルショー トカ ラム （溶出液は 酢酸ェチルを用いた） により精製し、 次の式 2 4 Cの化学式

式 2 4 c

で示される黄色結晶化合物 4 9 0 m g (収率 8 5. 3 % ) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 6. 0〜 1 6 6. 5 °Cであった。 実施例 5 7

2 — ナフ トアルデヒ ドの代り に、 1 一ナフ トアルデヒ ド （アル ド リ ッチ社製） 1 . 5 6 g ( 1 0. O mm o l ) を用いたことを除き 、 参考例と同一の方法により、 黄色結晶のひ一 ( 3 , 4 — ジ メ ト キ シフ エニル） 一 β — (ナフ 夕 レ ン一 1 一ィル） ア ク リ ロニ ト リ ル 2 . 4 2 g (収率 7 6 . 8 % ) を得た。

α - ( 3 , 4 ー ジメ トキシフ エ二ル） 一 S— （ナフ 夕 レ ン 一 2 — ィ ル） ア ク リ ロニ ト リ ルの代りに、 前記ひ — （ 3 , 4 — ジ メ 卜キン フ エニル） — β — (ナフ 夕 レ ン一 1 —ィ ル） ア ク リ ロニ ト リ ル 6 3 1 m g ( 2. 0 0 mm o 1 ) を用いたことを除き、 実施例 5 6 と同 —の方法により、 次の式 2 5 cの化学式 式 2 5 c

で示される黄色結晶化合物 5 2 4 m g (収率 9 1 . 1 %) を得た。 得られた化合物の融点は、 1 6 2〜 1 6 3 °Cであった。

実施例 5 8

2 — ナフ トアルデヒ ドの代りに、 ベンゾフ ラ ン一 2 — カ ルボキサ アルデヒ ド

(ラ ンカス夕一社製） 1 . 4 6 g ( 1 0. O mm o l ) を用いたこ とを除き、 参考例と同一の方法により、 黄色結晶のひ — （ 3 , 4 - ジメ トキシフ エ二ル） 一 β — (ベンゾフ ラ ン一 2 —ィ ル） ァ ク リ ロ 二 ト リノレ 2. 4 6 g (収率 8 0. 7 %) を得た。

a - ( 3 , 4 — ジメ トキシフ エ二ル） - β - (ナフ タ レ ン 一 2 — ィ ル） ア ク リ ロニ ト リ ルの代りに、 前記ひ 一 （ 3 , 4 - ジ メ トキシ フ エニル） — β - (ベンゾフ ラ ン一 2 —ィ ル） ァ ク リ ロ二 ト リ ノレ 6 1 1 m g ( 2. O O mm o l ) を用いたことを除き、 実施例 5 6 と 同一の方法により、 次の式 2 6 cの化学式

式 2 6 c

で示される黄色結晶化合物 4 5 7 m g (収率 8 2. 4 % ) を得た 得られた化合物の融点は、 1 9 2 1 9 3 °Cであった。

実施例 5 9

1 錠当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法によ り 錠剤機により打錠し、 本発明の 1 2 - リ ポキシゲナーゼを選択的に 阻害する医薬を製造した。

実施例 5 8 で得た化合物 2 0 0 ( m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0 0

トウモロコシ澱粉 （吉田製薬社製） 1 5 0

ステア リ ン酸マグネシウム （太平化学社製） 0 4

カルボキシメチルセル□ースカルシウム

(ニチ リ ン化学工業社製） 2 0 . 0 実施例 6 0

1 カプセル当たり次の割合の組成からなる混合物を調製し、 常法 によりゼラチン · カプセルに充塡し、 本発明の 1 2 — リ ボキシゲナ ーゼを選択的に阻害する医薬を製造した。

実施例 5 8で得た化合物 2 0 . 0 ( m g ) 乳糖 （岩城製薬社製） 4 0 . 0

微粉末セルロース （日本ソ一ダ社製） 3 0 . 0

ステア リ ン酸マグネシウム （太平化学社製） 3 . 0 産業上の利用可能性

以上詳述したとおり、 本発明は、 1 2 — リ ポキシゲナーゼを選択 的に阻害するスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体、 及びこ れらの化合物を有効成分と して含有する 1 2 - リ ポキシゲナーゼを 選択的に阻害する医薬に係る ものであり、 また、 本発明は、 生体内 で酵素等の作用によ り修飾部分が開裂 · 切断し、 1 2 - リ ポキシゲ ナーゼを選択的に阻害する物質を生成し得る新規化合物のスチルベ ン誘導体とスチルベン同族体誘導体、 及びこれらの化合物を有効成 分として含有する 1 2 — リ ボキシゲナーゼを選択的に阻害し得る医, 薬に係るものであり、 本発明の産業上の利用可能性は、 次のとおり である。

1 ) 本発明の化合物は、 1 2 — リボキシゲナーゼを強力、 かつ高い 選択性をもって阻害する作用を有する。

2 ) 本発明の前記化合物を有効成分どする医薬は、 動脈硬化、 血管 攣縮等の循環器系各種疾患の予防、 治療、 及びある種の癌の転移 の予防に有用である。

3 ) 本発明の化合物は、 低毒性であり、 副作用が少なく、 1 2 - リ ボキシゲナーゼを選択的に阻害する医薬の有効成分と して有効で ある。

4 ) 本発明の化合物は、 生体内で酵素等の作用により修飾部分が開 裂 · 切断し、 1 2 — リポキシゲナーゼを強力、 かつ高い選択性を もって阻害し得る作用を有する。

5 ) 本発明の化合物の修飾部分としてのァシル基の種類を種々選択 することにより、 本発明の化合物の生体内における開裂 · 切断を 制御することが可能である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式

式 1

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R は、 水素原子又はシ了ノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なつ ている） 、 及び A r は、 次の式 2、 式 3又は式 4 の一般式 式 2

式 3

式 4

で示される基であり、 式中 R ⁴ は、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォ ^メチル基、 又はシァ ノ基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体又はスチルベン同族体誘導体。

2. 次の一般式 式 5

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R 2 と R ³ とは異なる ) 、 及び A r は、 次の式 6、 式 7又は式 8の一般式 式 6

式 7

式 8 で示される基であり、 式中 R ⁴ は、 水素原子、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シ了ノ基 又は二 ト口基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からなる 群より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分として含有 する医薬。

3. 次の一般式 式 1 b

[ただし、 式中 R ¹ は水素原子又は O Zを示し、 R ² 及び R ³ は水 素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なっている ) 、 A r は次の式 2 b、 式 3 b又は式 4 bの一般式 式 2 b

式 3 b

式 4 b で示される基であり、 式中 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基又 はニ トロ基を示し、 Zは各々独立に水素原子又は次の式 5 bの一般 式

〇

II

式 5 b で示される基であり （ただし、 全てが水素原子であるこ とはない） 、 式中 R ⁵ は、 炭素数 1〜 2 0の直鎖又は分技アルキル基又はアル ケニル基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体。

. 次の一般式

R¹

式 6 b

[ただし、 式中 R ¹ は水素原子又は〇 Zを示し、 R ² 及び R ³ は水 素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なっている ) 、 A r は次の式 7 b、 式 8 b又は式 9 bの一般式 式 7 b

式 8 b

式 9 b

で示される基であり、 式中 R ⁴ は水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 シァノ基又 はニ トロ基を示し、 Zは各々独立に水素原子又は次の式 1 0 bの一 般式 〇

II

R⁵-C— 式 1 0 b で示される基であり （ただし、 全てが水素原子であるこ とはない） 、 式中 R ^s は、 炭素数 1 〜 2 0の直鎖又は分技アルキル基又はアル ケニル基を示す。 ]

で示されるスチルベン誘導体及びスチルベン同族体誘導体からなる 群より選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分として含有 する医薬。

5. 次の一般式

式 1 c

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R² と R ³ とは異なつ ている） 、 及び A r は、 次の式 2 c又は式 3 cの一般式 式 2 c

式 3 c

で示される基であり、 式中 Xは、 酸素原子又は硫黄原子を示す。 ] で示されるひ， /S—ジァ リ ールアク リ ロニト リ ル誘導体。

6. 次の一般式 式 4 c

[ただし、 式中 R ¹ は、 水素原子又は水酸基を示し、 R ² 及び R ³ は、 水素原子又はシァノ基を示し （ただし、 R ² と R ³ とは異なつ ている） 、 及び A r は、 次の式 5 c又は式 6 cの一般式 式 5 c

式 6 c

で示される基であり、 式中 Xは、 酸素原子又は硫黄原を示す。 ] で 示されるひ， —ジァリールアク リ ロニト リル誘導体からなる群よ り選択される化合物又はそれらの混合物を有効成分として含有する 医薬。