WO1992017218A1

WO1992017218A1 - Vaisseau sanguin artificiel et composite

Info

Publication number: WO1992017218A1
Application number: PCT/JP1992/000373
Authority: WO
Inventors: Yasuhiro Okuda
Original assignee: Vascular Graft Research Center Co., Ltd.
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 1992-10-15
Also published as: EP0531547A4; AU652236B2; US5591225A; EP0531547B1; AU1447092A; DE69229312D1; CA2084057A1; EP0531547A1; DE69229312T2; JP2815752B2; CA2084057C; ATE180681T1; JPH05269198A

Description

明細書

複合化人工血管

産業上の利用分野

本発明は、大動脈、冠状動脈、末梢血管などの疾患の治療に用いる人工血管に関するものである。

従来の技術

従来より、ポリヱステル繊維の織物又は編物や、延伸ポリテトラフルォロエチレン（以下、 E PT F Eという。）のチューブが人工血管として用いられている。 E P T F Eチューブは、素材であるポリテトラフルォロヱチレン自体が抗血栓性に優れる上、延伸によつて得られる繊維一結節からなる多孔質構造が生体適合性に優れるため、ポリエステルに比較して、より小口径領域で人工血管として実用されてきた。

しかしながら、 E P T F Eでも抗血栓性が十分であるとはいえず、内径 6ππη以下、特に内径 4 mm以下の人工血管では十分な開存率は得られていない。そこでこれらを解決する方法として、従来より、 ① 材料自体の抗血栓性を向上させる方法、 ②人工血管を移植後に、早期に生体組織を誘導して内膜形成を起こすことによつて抗血栓性を付与する方法、 ③人工血管内面に、抗血栓性に優れる血管内皮細胞を播種する方法、が検討されている。

具体的には、 ①としてはミクロ栢分離構造等の抗血栓性高分子材料ゃ抗血栓剤固定化材料の開発が検討されている（野一色ら、トランザクションズ · オフ、、 · アサイォ（TransA. S. A. I .0.) , 23,

253 (1977) など）。これらの抗血栓性材料は、移植直後の血栓形成を抑制することはできるが、移植後長斯を経ると血栓を形成して閉塞に至るという問題がある。 ②としては、コラーゲンゃフィブロネクチン等の細胞接着性タンパクを塗布後に架橋して固定した人工血管が提案されている [ルンドグレン（C. H. Lundgren) ら、 TransA. S . A. I .0.32 , 346 (， 86) など） ] 。しかしこれらの人工血管では、タンパク類を塗布することによって血栓が付着しやすくなるため、移植初期の開存率が大幅に低下してしまう。そこでこれらにさらにへパリン等の抗血栓薬を複合化した人工血管も提案されているカ^ 十分な開存性は得られていない。また、開存している例でも、長期間経過すると形成した内膜が肥厚したり剥離する等して開存率が低下するため、人工血管として十分な性能を有さない。 ③としては、人工血管内面に血管内皮細胞を播種する方法が検討されている（高木ら、人工臓器， 1 7， 6 7 9 (' 8 8 ) 、特開平 1一 1 7 0 4 6 6号公報など）。しかし、内皮細胞の採取、培養に長期間を要するために即時性に欠ける上、播種した内皮の生着、機能に難があり、良好な開存率は得られていない。

このように、従来技術では、移植初期から長期間にわたって良好な開存性を維持することのできる人工血管は得られていなかった。

発明の要約

そこで、移植後に速やかに内膜を形成させ、かつ形成した内膜が長期に安定に存在して良好な開存性を与え、しかも初斯の開存性にも優れる人工血管について鋭意検討した結果、多孔質合成高分子材料の表面に物理的または化学的処理により導入した水酸基、力ルポキシル基、ヱポキシ基またはァミノ基に、細胞接着及び成長作用を有するタンパク質又はペプチド（以下、生体機能物質という）を共有結合した人工血管は、移植初期の開存性に優れる上、速やかに内膜が形成され、この内膜が長期間にわたつて肥厚したり剥離することなく安定に存在し、良好な開存性を与えることを見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、多孔質合成高分子よりなるチューブの表面に、水酸基、カルボキシル基、エポキシ基又はアミノ基を介して細胞接着及び成長作用を有するタンパク質又はべプチドを共有結合させた人工血管を提供する。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明により、ゼラチン化ァテロコラーゲンを E P T F Eに化学結合した実施例 1の人工血管の内面の走査電子顕微鏡写真である。

図 2は、従来のように、ゼラチン化ァテロコラーゲンを E PT F Eに塗布した後にグルタルアルデヒドによつて架橋処理した比較例 2の人工血管の内面の走査電子顕微鏡写真である。

図 3は、比較例 1の未処理 E PTF E人工血管の内面の走査型電子顕微鏡写真である。

発明の詳細な説明

本発明の人工血管に用いる多孔質合成高分子材料は、人工血管として必要な強度を有し、かつ生体内で分解劣化せず、しかも毒性を有さないという点から、すでに大中口径人工血管として実績のあるポリエステル織物又は編物や、 E PTFEチューブが望ましい。中でも、繊維—結節からなる微細多孔質構造を有し、空隙率が高く、生体組織に対する適合性に優れる E PTFEのチューブが最も望ましい。

早期に内膜を形成させたり、形成した内膜を安定に維持するためには、移植後に速やかに生体組織や毛細血管を多孔質内に侵入させる必要があるが、このためには、多孔質合成高分子材料の空隙率は 5 0 %以上、好ましくは 7 0 %以上であることが望ましい。

同様の理由により、多孔質の孔径は 2 n m以上であることが望ましい、特に E P T F Eの場合は 2 0〜2 0 0 A mであることが望ましい。

人工血管内で血流が接する内腔面に占める合成高分子材料の面積の比率は、 1 5〜8 0 %, 好ましくは 2 5〜5 5 %であることが望ましい。この面積比率は、走査電子顕微鏡観察により決定できる。合成高分子材料の占める面積比率が高すぎると、固定したタンパク又はべプチドと血液の接触面積が大きくなり、血栓形成性が高くなるため初期開存率が低下する。一方、合成高分子材料が占める面積比率が低すぎると、固定したタンパク又はぺプチドによる内膜形成促進効果を十分に得ることが出来ない。

合成高分子材料の表面に官能基を導入する方法としては、化学処理による方法、ァ線ゃ電子線などの放射線放射やコロナ放電、グロ一放電処理などの物理的処理による方法が挙げられ、それぞれの高分子材料に適した方法で処理をおこなえばよい。例えば、ポリエステルの一例であるポリエチレンテレフタレート（P E T ) では、酸またはアル力リによつてエステル結合を加水分解してカルボキシル基を形成させ、これから既知の反応によってヱステル基、水酸基、了ミノ基又はエポキシ基に変換すればよい。また紫外線照射ゃコロナ放電処理によってグラフト重合を行なっても良い。

E P T F Eの場合は、アル力リ金属化合物を用いて脱フッ素化した後に、分子内にカルボキシル基、水酸基、アミノ基、ヱポ牛シ基等を有する化合物を付加させてこれらの官能基を導入することができる。

アルカリ金属化合物としては、例えばメチルリチウム、 n—プチルリチウム、 t—ブチルリチウム、ナトリウム一ナフタレン、ナフタレン一ベンゾフヱノン、ビニルリチウムなどが挙げられ、これらを溶液として使用する。ナトリウム一ナフタレン、ナトリウム一べンゾフヱノンは、処理によって E P T F E表面に黒褐色の層を形成する上、 E P T F Eの多孔質内部まで均一に処理することが困難であるので、本発明の人工血管を作製するためには、メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 t—ブチルリチゥムを用いることが望ましい。メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 t _プチルリチウムは、これ自体ではフッ素を引き抜く作用が弱いので、キレート試薬、例えばへキサメチルホスホリックトリアミドゃ、 N， N , N， N—テトラメチルエチレンジァミン等を添加することが必要である。

分子内に水酸基、カルボキシル基、エポキシ基又はアミノ基を含有する物質としては、グリセロール（メタ）ァクリレート、 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート、 2—ヒドロキシプロピル（メ夕）アタリレート、ポリエチレングリコール（メタ）ァクリレート、グリシジル（メタ）ァクリレート、（メタ）アタリル酸、ァリルァミン、 2—アミノエチル（メタ）ァクリレート、アタリルァミド等があげられる。また、無水マレイン酸等の酸無水物を付加し、その後に加水分解してもよい。

より具体的には、例えば窒素雰囲気下に E PT F Eチューブをメチルリチゥ厶のジェチルェ一テル溶液に浸濱しておき、ここにへキサメチルホスホリックトリアミドを添加して 0°Cで 30分間放置して E PT F Eのフッ素原子を引き抜いた後、反応溶液を除去し、ここにァクリル酸のテトラヒドロフラン溶液を加えて 60。Cで 1 0時間反応させる。反応後に余剰のァクリル酸またはその重合体を洗浄除去して、ァクリル酸のグラフト体を得ることができる。

E PTF Eにこれらの官能基を導入するために、ァ線ゃ電子線などの放射線放射やグロ一放電を用いても良い。しかしながら、既に公知の事実より、放射線による処理では、 E PTF Eの結晶内部深くまで PTF Eが分解されるので PTF Eの分子量が低下し、強度が著しく低下するため、人工血管としての実用に供するのは難しい [モレル（ G . Morel) ら、ジャーナル .ォブ ·ァプライド♦ ポリマ - 1 o - 一 . サイエンス（J. Appl. Polym. S ci.) 7Λ_, 771 ( 1979) ]。また、グロ一放電処理では E P T F Eの多孔質内部まで処理を施すことが難しく、チューブの外面または内腔面のみしか処理することができないので、 E PTF Eの多孔質壁内に夕ンパク類を固定することが難しく、壁内の組織化、毛細血管の侵入を促進させることが出来ない。

これに対し、アルカリ金属処理によれば、 E PTFEの多孔質の内部まで均一に、しかも E PTF Eの結晶内部深くまで PTFEを分解することなく、表面から約数百オングストロームの深さだけが処理されるため、強度の低下はなく、しかも多孔質壁内全体にタンパク又はべプチドを固定することができる。したがって本発明による複合化人工血管を作製するために、アル力リ金属化合物で処理することが望ましい。

タンパクやべプチドを固定する結合方法は、各々の物質に適した方法を選択すればよく、好ましくは固定することによつて生体組織誘導作用を失うことがなく、しかも内膜が形成するまでの時間分解せずに存在する結合を選択して固定すればよい。例えば、水酸基、力ルボ牛シル基及びァミノ基に対しては脱水縮合により、ェポ牛シ基に対しては付加反応により共有結合を形成する。水酸基に対しては、そのままカルポジイミドを触媒として脱水縮合により結合させても良いし、水酸基に例えばトリフルォロメ夕ンスルホニル基等の脱離基を導入して反応性を上げておいてからタンパク質のァミノ基と反応させても良い。また、カルボキシル基に対しては、そのままカルボジィミド等の脱水縮合触媒を用いて結合しても良いし、 N— ヒドロキシコハク酸ィミドを反応させて活性エステルを導入して反応性をあげておいてからタンパク質のァミノ酸と反応させても良い。従来のように塗布、架橋処理した表面は、数 m以上の凹凸が形成され、また多孔質合成高分子材料の表面を完全に被覆することは困難であるが、本発明によって固定したものは、表面の凹凸は 5 0 以下であり、しかも多孔質内が完全に被覆される。複合化するタンパクとしては、細胞接着性タンパクや、内皮細胞成長因子、血管成長因子をあげることができるが、中でもコラーゲン、ゼラチン、アルブミン、ラミニン、フイブロネクチン力すぐれている。

従来の塗布 .架橋型の複合化人工血管では、タンパクゃぺプチドが多孔質高分子と共有結合されていないため剥離しゃすい上、多孔質内への均一性に欠け、部分的に被覆されない部分があったり、逆に厚く被覆されすぎる部分が生じてしまったり、タンパクの凝集塊が付着するなどの欠点がある。このため剥離や塗布によって生じる表面の凹凸によって血液レオロジ一的に血栓が形成されやすく、初斯開存率が低い上、形成した内膜の安定性が悪く、長期にわたって良好な開存性を得ることはできなかった。

本発明の複合化人工血管は、多孔質合成高分子材料、特に望ましくは E P T F Εの表面に、細胞接着や細胞增殖作用を有するタンパク、ペプチドを化学的に固定したものであり、多孔質壁内全面にわたって約サブミクロンの厚さで、共有結合によって強固に被覆されている。複合化された表面の凹凸は 5 O mn以下であり、実質的に多孔質合成高分子の形状を変化させることなく、表面に組織誘導作用を付与することができる。また、多孔質高分子の表面だけに薄く複合化されるため、複合化によって形状が変化することがないので、合成高分子材料の多孔質構造によって、タンパク、ペプチドの固定化面積や量を制御することができる。

このように本発明の複合化人工血管は、タンパクゃぺプチドが共有結合によって高分子材料に強固に固定されているため、手術時のハンドリング等によって夕ンパクやべプチドが剥離することがない。また、表面の凹凸は 5 O nm以下と微小であり、複合化によって生じる凹凸によって血液レオ口ジー的に血栓が誘発されることがなく、移植直後の開存率が低下しない。また本複合化人工血管では生体組織誘導性物質が多孔質合成高分子材料の表面のみに薄く複合化されているので、多孔質の空隙にはタンパク又はぺプチドは存在しない。したがって、合成高分子材料の多孔質構造を変化させることにより、タンパク又はべプチドの被覆面積や複合化量を制御でき、この結果タンパク類と血液の接触面積を変化させることができるので、複合化による血栓形成と、内膜化促進勃果の両方のバランスをとりながら複合化構造を制御することができる。

さらに、本発明による複合化人工血管は、多孔質壁内全面にわたつて生体組織誘導性物質が複合化されているので、高空隙率の多孔質構造との相乗作用によって、人工血管壁外から速やかに生体組織成分が侵入し、併せて吻合部からの内膜の伸展が非常に速やかに進行する。また、共有結合によって強固かつ均一に固定されているため、形成した内膜が剥離することなく長期間にわたつて安定に存在することができる。

発明の好ましい態様

実施例 1

平均繊維長 3 0 ^ ηκ 空隙率 7 2 %, 内腔面積に占める樹脂の面積比率 4 5%、内径 1. 5 mm、外径 2. 5 mm、長さ 1 0關の E P T F Eチューブを、 0 °Cで窒素雰囲気下にメチルリチウムのエーテル溶液（ 1. 4 M) 20 mlとへヰサメチルホスホリックトリアミド 2 ml の混合溶液に 30分間浸瀆した後、溶液だけを除去し、ァクリル酸 l gのテトラヒドロフラン 2 Oml中溶液を加え、 60°Cで 1 0時間反応させた。

この後、未反応のァクリル酸や重^したァクリル酸を洗浄除去し、ァクリル酸グラフト体を得た。ァクリル酸のグラフト量はチューブ 1 cmにあたり 4 5 であつた。

次に 0. 3%酸可溶化ァテロコラーゲン（新田ゼラチンセルマトリックス I一 P) を熱変性させた 0. 3%ゼラチン化ァテロコラ一ゲン（以下、 GACという。）、及び 0. 3% 1—ェチルー 3— (3 ージメチルァミノプロピル）カルポジイミドの水溶液を 1 N塩酸で pH 1.5に調整し、ここに先に作製したァクリル酸グラフト化 E P T F Eチューブを 24時間浸漬し、この後水'洗して、 GAC結合 E PT F Eを得た。

ニンヒドリン法によつて定量したところ、結合している G A Cはチューブ 1 cmあたり 55 gであった。

このチューブの内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、 E PT F Eの繊維一結節による微細構造が完全に保たれており、複合化された表面の凹凸は 1 Onm以下で、塗布複合の際に見られたような大きな凹凸は認められなかった。また、曲げ等のハンドリングによつて複合化した G A Cが剥離することはなかった。

この人工血管の引張強度は 3.2 kg、スーチヤ一強度（チューブ端より 3mmのところに 0.2随 øの針金を通して引っ張った時に引き裂きの起きる荷重。）は 142gと、それぞれ未処理の E PTF E人工血管の 3.3kg、 1 50gと比較して殆ど低下しておらず、人ェ血管としての実用上十分な強度を有していた。

このチューブ 6本を 1本ずっラットの腹部大動脈に移植した。 3 週間後、人工血管の多孔質壁内は線維芽細胞等の生体組織成分により満たされていた。また内腔面の内皮被覆率は 1 0 0 %で、開存率は 1 0 0 %であった。内腔面では 1年経過後も開存率は低下せず、 1 0 0%の開存率が維持され、形成した内皮は安定で、血栓等の付着も認められなかった。

実施例 2

平均繊維長 3 0 ^m、空隙率 7 2 %、内腔面積に占める樹脂の面積比率 4 5 %、内径 2. 0 mm. 外径 3. 0 mm, 長さ 2 0 mmの E P T F Eチユーブを、 0。Cで窒素雰囲気下にメチルリチウムのエーテル溶液（ 1. 4 M) 2 0 mlとへヰサメチルホスホリックトリアミド 2 ml の混合溶液に 3 0分間浸瀆した後、溶液だけを除去し、アクリル酸 l gのテトラヒドロフラン 2 0 ml中溶液を加え、 6 0°Cで 1 0時間反応させた。この後、未反応のアクリル酸や重合したアクリル酸を洗浄除去し、アクリル酸グラフト体を得た。アクリル酸のグラフト量はチューブ 1 cmあたり 4 5 gであった。

次に、 0. 3 %酸可溶化ァテロコラーゲン（新田ゼラチンセルマトリックス I — P) を熱変性させた 0. 3%ゼラチン化ァテロコラ一ゲン（GAC) 、及び 0.3% 1 —ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）力ルボジィミドの水溶液を 1 N塩酸で pH 1. 5に調整し、これに先に作製したァクリル酸グラフト化 E PTF Eチューブを 24時間浸瀆し、この後水洗して、 GAC結合 E PT F Eを得寸- ニンヒドリン法によつて定量したところ、結合している G A Cはチューブ 1 cmあたり 55〃 gであった。

このチューブの内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、 E PT F Eの繊維一結節による微細構造が完全に保たれており、複合化された表面の凹凸は 1 Onm以下で、塗布複合の際に見られたような大きな凹凸は認められなかつた。また、曲げ等のハンドリングによつて複合化した G A Cが剥離することはなかつた。

このチューブ 6本を 1本ずつゥサギの頸動脈に移植した。 4週後、人工血管の多孔質壁内は線維芽細胞等の生体組織成分により満たされていた。また内腔面の内皮被覆率は 95%で、開存率は 1 00% であった。内腔面では 1年経過後も開存率は低下せず、 1 00%の開存率が維持され、形成した内皮は安定で、血栓等の付着も認められなかった。

実施例 3

実施例 2と同じ E PT F Eチューブに、同様の方法により 2—ヒドロキシェチルァクリレートをグラフト化した。グラフト化量はチューブ 1 cmあたり 65 gであった。

このチューブを、 2, 2, 2—トリフルォロェ夕ンスルホン酸 1 ml とトリエチルァミン 1 mlのジェチルエーテル 20 ml溶液に浸漬し、室温で 4時間反応させて水酸基に 2， 2, 2—トリフルォロエタンスルホニル基を導入した。

次にフイブロネクチン（牛血漿由来、 B本ハム製） 5mgを炭酸ナトリウム緩衝液（pH== 7) 20mlに溶解し、これに先に作製したチューブを 24時間浸漬し、この後水洗して、フイブロネクチン結合 E PTF Eを得た。

ニンヒドリン法によって定量したところ、結合しているフイブ口ネクチンはチューブ 1 cmあたり 40〃 gであった。

このチューブの内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、 E PT

F Eの繊維一結節による微細構造が完全に保たれており、複合化された表面の凹凸は 1 Onm以下で、塗布複合の際に見られたような大きな凹凸は認められなかつた。また、曲げ等のハンドリングによつて複合化した G ACが剥離することはなかった。 .

このチューブ 6本を 1本ずつゥサギの頸動脈に移植した。 4週後、人工血管の多孔質壁内は線維芽細胞等の生体組織成分により銪たされていた。また、内腔面の内皮被覆率は 85%で、開存率は 83%

(5/6) であった。内腔面では 1年経過後も開存率はあまり低下せず、開存率 83%であり、形成した内皮は安定で、血栓等の付着も認められなかった。

実施例 4 平均孔径 60 m、空隙率 60%、内腔面積に占める樹脂の面積比率 50%、内径 2. 0龍、外怪 3. 0mm、長さ 20 mmポリエステルニットチューブを、 6 N塩酸で加水分解してカルボ牛シル基を形成させた。

次に 0. 3 %酸可溶化ァテロコラーゲン（新田ゼラチンセルマトリックス I — P) を熱変性させた 0. 3 %ゼラチン化ァテロコラ一ゲン（G A C) 、及び 0. 3 % 1 —ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）力ルポジィミドの水溶液を 1 N塩酸で PH 1 . 5に調整し、これに先に作製したァクリル酸グラフト化 E P T F Eチュ —ブを 2 4時間浸漬し、この後水洗して G A C結合 E P T F Eを得ニンヒドリン法によって定量したところ、結合している G A Cはチューブ 1 cmあたり 25 gであった。

このチューブの内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、ポリェステル繊維の形状が完全に保たれており、複合化された表面の凹凸は 1 Onm以下で、塗布複合の際に見られたような大きな凹凸は認められなかった。また、曲げ等のハンドリングによって複合化した G A Cが剥離することはなかった。

このチューブ 6本を 1本ずつゥサギの頸動脈に移植した。 4週後、人工血管の多孔質壁内は線維芽細胞等の生体組織成分により篛たされていた。また内腔面の内皮被覆率は 95%で、開存率は 83% (5 Z6) であった。内腔面は 1年経過後も開存率は低下せず、 83% の開存率が維持され、形成した内皮は安定で、血栓等の付着も認められなかった。

比較例 1

実施例 1と同じ E PTF Eチューブを 6本を 1本ずっラットの腹部大動脈に移植した。 3週後、開存率は 100%であったが、人工血管の多孔質壁内に線維芽細胞等の生体組織成分はほとんど侵入しておらず、内腔面の内皮被覆率は 50%と低かった。 1年経過後、開存率は 67%に低下しており、開存例においても部分的に狭窄が起きていた。

比較例 2

実施例 1 と同じ E PT F Eチューブの内側から、実施例 1と同じ 0.3%GAC溶液を真空注入し、グルタールアルデヒドで架橋後、乾燥した。 GACの複合化量は 0.2mgZcmであった。この複合化人工血管の内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、複合化した G ACは E PT F Eの繊維間にも部分的に膜を形成し、その表面には 0.5〜 1 〃mの凹凸が形成されていた。また、部分的に GACが塗布されていない部分があった。この複合化人工血管に曲率半径 5 nun 以下の曲げを繰り返すと、容易に GACが剥離した。

この複合化人工血管 6本を 1本ずっラットの腹部大動脈に移植した。 3週後、開存率は 67%に低下しており、開存例での内皮被覆率は 85%であった。 1年経過後、開存率は 33%に低下しており、開存例においても形成した内膜がはがれ、部分的に狭窄が起きていた。比較例 3

実施例 2と同じ E P T F Eチューブを 6本を 1本ずつゥサギの頸動脈に移植した。 4週後、開存率は 1 00%であったが、人工血管の多孔質壁内には線維芽細胞等の生体組織成分はほとんど侵入しておらず、内腔面の内皮被覆率は 50%と低かった。 1年経過後、開存率は 33%に低下しており、開存例においても部分的に狭窄が起きていた。

比較例 4

実施例 2と同じ E PTF Eチューブの内側から、実施例 1と同じ 0.3%GAC溶液を真空注入し、グルタールアルデヒドで架橋後、乾燥した。 GACの複合化量は 0.3mgZcmであった。この複合化人工血管の内面を走査電子顕微鏡で観察したところ、複合化した G ACは E PTF Eの繊維間にも部分的に膜を形成し、その表面には 0.5〜1 imの凹凸が形成されていた。また、部分的に GACが塗布されていない部分があつた。この複合化人工血管に曲率半径 5 mm 以下の曲げを繰り返すと、容易に G ACが剥離した。

この複合化人工血管 6本を 1本ずつゥサギの頸動脈に移植した。

4週後、開存率は 17%に低下していた。

図 1は、本発明によりゼラチン化ァテロコラーゲンを E PTF E に化学結合した実施例 1の人工血管の内面の走査電子顕微鏡写真であ o。

図 2は、従来のように、ゼラチン化ァテロコラーゲンを E PT F Eに塗布した後にダルタルアルデヒドによって架橋処理した比較例 2の人工血管の内面の走査電子顕微鏡写真である。

本発明による人工血管ではゼラチン化ァテロコラーゲンが薄く均一に複合化され、 E PTF Eの形状が完全に保持されているのに対し、従来法では数 mの凹凸が形成されている。

発明の効果このように、本発明の複合化人工血管では、多孔質合成高分子材料の形状を変化させることなく表面に均一に生体組織誘導作用を有する物質が共有結合によって安定に複合化されている。このため、多孔質構造、中でも E P T F Eの多孔質構造との相乗効果によって、初斯血栓を誘発することなく、速やかに内膜を形成し、しかもこれを長期間にわたつて安定に維持することが可能である。

したがって、特に従来のいかなる材料をもってしても良好な開存性を得ることができなかつた冠状動脈や末梢動脈など小口怪血管の代用血管として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 多孔質合成高分子よりなるチューブ、及びその表面に、水酸基、カルボキシル基、ヱポキシ基又はアミノ基を介して共有結合された細胞接着及び成長作用を有するタンパク質又はぺプチドを有してなる人工血管。

2 . 多孔質合成高分子よりなるチューブ内腔面積に占める合成高分子材料の面積の比率が 1 5〜8 0 %である請求の範囲 1記載の人ェ血管。

3 . 多孔質合成高分子が延伸ポリテトラフルォロヱチレンである請求の範囲 1記載の人工血管。

4 . 細胞接着作用を有するタンパク質がコラーゲン、ゼラチン、ラミニン及びフイブロネクチンから成る群から選択される少なくとも一種の物質である請求の範囲 1記載の人工血管。

5 . 多孔質合成高分子が延伸ポリテトラフルォロエチレンであり、水酸基、力ルボキシル基、ヱポキシ基又はァミノ基がポリテトラフルォロヱチレンの表面をアル力リ金属化合物による脱フッ素化及び該官能基を有する化合物の導入により形成されたものである請求の範囲 1記載の人工血管。

6 . 夕ンパク質がゼラチン化ァテロコラーゲンである請求の範囲 5記載の人工血管。

7 . 脱フッ素化に用いるアルカリ金属化合物が、メチルリチウム、 n—ブチルリチウム又は t—ブチルリチウ厶であり、これとへキサメチルホスホリックトリアミドを併用してポリテトラフルォロェチレンの表面を脱フッ素化する請求の範囲 5記載の人工血管。