JPS62152469A - 複合構造管状臓器補綴物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はポリテトラフルオロエチレン（以下ＰＴＦＥと
略記する〕多孔質チューブから成る管状臓器補綴材に関
する゛もので、チューブの強度と生体組織結合性の向上
を目的とするものである。

さらに本発明は、特定の繊維組織をもったＰＴＦＥと生
体に再吸収される一材料とからなる複合構造管状臓器補
綴物に関するものである。

〔従来の技術〕

延伸法により製造されたＰＴＦＥ多孔質チューブが管状
臓器補綴材として、特に人工血管として臨床的に使用し
得ることは多く報告されており、従来の編物、織物から
成る補綴材エリ優れたものであるとされている。延伸処
理を受けたＰＴＦＥチューブは非常に細い繊維とその繊
維により互に連結された結節とから成る微細繊維状組織
を有しており、この繊維の径は各種延伸処理条件によっ
て変化するが、上述の編物、織物用の繊維よりもはるか
に小さくすることが出来る。しかもその孔径と気孔率は
自由に変化し得るため、例えば人工血管として使用され
る場合には、柔軟で血栓を生じることもほとんどなく、
内腔面に於ける仮性内膜形成性も良好で、周囲の組織へ
の為置注も認められないことから、最も優れた管状臓器
補綴材の１つであるとされている。

しかし、６祁以上の内径を有する比較的太い人工血管と
しては優れた特性が確認されたものの、５叩以下の細い
人工血管では内表面、特に宿主血管と縫い合わせた吻合
部分においてしばしば血栓の肥厚化が生じることが報告
された。その結果、６ｆｆｌｆｆ１以上の内径の人工血
管と同じ繊維状組織をもっていても、内径４關未満、特
に１〜３　ｍｍといった小口径の人工血管は全く利用す
ることができないのが現状であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明では内径５Ｍ以下で特に１〜３　ｍｍといった口
径の小さい管状め臓器補綴物を提供せんとするものであ
り、このため、特定の繊維状組織をもつたＰＴＦＥ材料
に、生体内部で再吸収される材料を組みあわせることで
目的を達せんとするものである。

ＰＴＦＥだけからなる繊維状組織表面に血液が接触する
と、接触表面上に不適当な量の蛋白質が沈積し、これが
血小板粘着とフィブリンの付着をともなって血液の凝固
が進行し血栓へと連らなる。

これらの血栓は口径の小さな管状臓器補綴物では塞栓の
原因となってしまう。

ヘパリンは、血液の凝固時間を長くする機能をもってお
り、米国特許３，４４１，１４２号明細書にはヘパリン
のアルカリ金属塩が四級化した窒素を含むポリマーと反
応させた薄膜を開示している。また米国特許３，７５５
，２１８号明細書はポリウレタンとヘパリンとの反応生
成物を開示している。米国特許ａ、４１７５．４１０号
明細書にはセルロースフィルムのアミノ化とそれに続く
ヘパリン化による複合膜表面の作成方法を開示している
。

これらの従来技術によっである程度までの血栓形成を減
少せしめることた成功したが、生体に長期移植して利用
しようとする管状臓器補綴物にはなりえなかった。

本発明では長期移植に耐久性をもつ材料としてＰＴＦＥ
からなる管状の繊維状組織物を用い、ヘパリンとの結合
には生体高分子の一種であるキトサンを用い、さらに移
植後の管状繊維組織物の繊維組織内に管状臓器補綴物の
外周から繊維芽細胞等の浸入を促進し、かつ成育させる
ために生体高分子であるコラーゲンを存在させることを
特徴としている。

キトサンをヘパリンの結合剤として用いるという技術は
、特開昭５７−８９，８６８号明細書に開示されている
が、主としてカテーテルや腎臓用の透析膜に関する技術
に限られていて、長期移植を目的とした管状臓器に関し
ては言及されていない。

また、コラーゲンをＰＴＦＥ繊維組織の内部や外表面に
存在させるという技術は、特開昭５５−１０６、１６４
に開示されているが、血液との接触表面にはシリコーン
材料を分布させるという付随的な関連技術と連らなって
いる。

コラーゲン自身を表面でサクシニール化することで血液
凝固を防止する技術は特開昭５８−１６５，８５４に開
示され、またコラーゲンとヘパリンを結合させるためプ
ロタミンや硫酸プロタミンを利用する技術が特開昭５８
−１８０，１６２　に開示されている。

しかし本発明のように、繊維組織をもった管状材料の肉
厚内部から外表面にコラーゲンが存在し、肉厚内部から
内表面にはキトサンが存在し、かつ内表面にのみキトサ
ンを介してヘパリンが存在しているという分布状態をも
った構造については報告されていない。

また、この延伸により製造されたＰＴＦＥ多孔質多孔質
−チューブ状臓器補綴材として生体と吻合する際に縫合
針や縫合糸がチューブを引裂いてしまう傾向にあること
が問題とされている。この裂けはＰＴＦＥ多孔質チュー
ブの管軸方向に起ることが多いが、それは延伸により生
じたＰＴＦＥの微細繊維状組織が管軸方向に強く配向し
ているためと考えられる。この裂けの問題を解決するた
めにチューブの外表面に更にＰＴＦＥ多孔質テープや他
、の材料の繊維を螺旋状に巻付けて一体化したものが提
案されている。それらはチューブの外表面に管軸周りの
配向を持たせて管軸方向の引裂きを防止するものである
が、本発明は単一のチューブ内で管軸方向と管軸周りの
配向を共に有する管状臓器補綴材を提供するものである
。即ち、ＰＴＦＥの繊維　゛状組織が管軸方向に強い配
向を有する内表面から管軸周りに強い配向を有する外表
面に達する迄管肉内で連続的に変化させることによりチ
ューブの裂けの問題を解決したものである。また従来の
ＰＴＦＥ多孔質チューブでは小さな径に曲げるとチュー
ブが座屈し、円筒形状を保てないことも実用上の障害と
なっているが、本発明の管状臓器補綴材はチューブ外表
面の管軸周りの強い配向により座屈し難いという特性を
も備えている。更に従来のＰＴＦＥ多孔質チューブでは
臓器補綴材として使用するに際して周囲の生体組織との
結合性が低い点が問題となっているが、本発明ではチュ
ーブ外表面の平均孔径を内表面の平均孔径より大きくす
ることにより周囲の生体組織の侵入と結合を容易にして
器質化を促進するという特徴を上記の特徴に加えて保有
する管状臓器補綴材を提出するものである。この器質化
促進については、繊維組織内部や外表面に存在するコラ
ーゲンが繊維芽細胞の浸入と増殖成長にとって特に効果
的である。

〔発明の構成〕

本発明が対象とするＰＴＦＥ多孔質チューブは、基本的
には特公昭４２−１３５６０に記載の方法により製造さ
れる。先ずＰＴＦＥ未焼結粉末に液状潤滑剤を混和しラ
ム式押出機によってチューブ状に押出す。このチューブ
から液状潤滑剤を除去し、あるいは除去せずしてチュー
ブを少なくとも管軸方向に延伸する。即ち、管軸方向へ
の延伸のみを行なうか、それと共にあるいは逐次的に径
の膨張を行なってもよい。収縮が起らないように固定し
ながら焼結温度の３２７°Ｃ以上に加熱して延伸した構
造を焼結固定すると強度の向上したチューブが得られる
。このＰＴＦＥ多孔質チューブは非常に細い繊維とその
繊維により互に連結された結節とから成る微細繊維状組
織を有しており、その繊維径と長さ、結節の大きさやそ
れらの数は延伸と焼結の条件により変化させ得るため、
得られる多孔質体の孔径と気孔率も自由に決定し得る。

このチューブを臓器補綴材として使用するに際し、人工
血管の場合、平均孔径が１〜１００μｍ１気孔率が７０
％以上、チューブの肉厚が０．３〜１．０　ｍｍのもの
が適当であることが臨床的に確認されている。

上記の方法で得られるＰＴＦＥ多孔質チューブは通常Ｐ
ＴＦＥの繊維状組織が管軸方向に強い配向を有している
ものであるが、本発明では最後の焼結工程に於て熱収縮
防止状態に固定してチューブの外表面から３２７°Ｃ以
上の温度に加熱して外表面が網状となる迄焼結処理する
方法により、外表面の平均孔径を内表面の平均孔径より
大きくすると共に、ＰＴＦＥの繊維状組織が管軸方向に
強い配向を有する内表面から管軸周りに強い配向を有す
る外表面に達する迄管肉内で連続的に変化した構造とし
たＰＴＦＥ多孔質チューブを管状臓器補綴材として提出
するものである。チューブの外表面が網状となる迄焼結
するにはチューブの外側から３２７°Ｃ以上に加熱すれ
ばよく、その結果チューブをｔｉＱ成するＰＴＦＥ繊維
状組織は外表面部分から次第に微細繊維の切断や融着合
体、結節の融着合体が起って繊維径が太くなり、その間
隙である孔の径も大きくなって来る。３２７°Ｃ以上の
高い温度に保つ程、また長時間続ける程、その傾向は著
しくなり、遂には外表面は数十μｍ　から放間の孔径を
有する網状となる。この繊維状組織構造の変化は外表面
から管肉内を進行して行き、チューブの外表面から内表
面迄連続的に孔径が変化したものが得られた。更にこの
方法により得られたＰＴＦＥ多孔質チューブの外表面の
繊維状組織は管軸周りに非常に強い配向を有しており、
延伸により生じた管軸方向の配向とは全く逆転している
ことを見出した。焼結処理の温度と時間を適当な条件に
設定することにより繊維状組織が管軸方向に強い配向を
有する内表面から管軸周りに強い配向を有する外表面に
達する迄管肉内で連続的に変化したＰＴＦＥ多孔質チュ
ーブとし得ることもわかった。このように通常のＰＴＦ
Ｅ多孔質多孔焼体よりはるｐλに焼結を進行させること
が本発明の１つの特徴とするところである。

本発明の管状）臓器補綴材を人工血管として用いる場合
には、ＰＴＦＥ多孔質チューブの内表面の平均孔径が１
−１００μｍ１外表面の平均孔径が０．１〜１、０　ｍ
ｍの範囲が適当であり、この孔径範囲は容易に得られる
ことが確認された。本発明の管状）臓器補綴材は緒特性
の向上により裂けや座屈の問題を解決したばかりでなく
、周囲の生体組織の侵入の容易な空間を設けたことにも
なるため生体組織結合性の改善にも寄与するものである
。

次に本発明のもう一つの構成材料である生体再吸収性材
料について言及する。コラーゲンは動物の皮、鍵、骨、
軟骨等に約２５重量％で存在しており、また動物の血管
や心臓等にも５〜１０重量％存在している。仔うしの皮
を酵素リパーゼ等で肪肪組織を分解し、更に酵素ペプシ
ン等により抗原性のポリペプチド部分を消化分解させる
ことによって得られる。これらの可溶性コラーゲンは４
０〜５０°Ｃの融解温度以上に加熱されるとコラーゲン
を構成する３本のポリペプチド鎖の３重螺旋構造がこわ
れてゼラチンに変わるので、取扱う温度に注意する必要
がある。しかし、熱変性したゼラチンにもコラーゲンと
類似の機能があるので一部ゼラチン化したコラーゲンで
も良いが熱変性していないコラーゲンの方が特に好まし
い。

キトサンは昆虫や甲殻類動物の外皮をなすキチンから作
られる物質で、セルロース構造のヒドロキシル基の一部
がアセトアミド基に置換された化学構造をもっている。

キチンのアセトアミド基をアルカリにより脱アセチル化
したものがキトサンであり、このため第１級のアミン基
を持つことが特徴である。

ヘパリンは肝臓、肺、腸そして皮膚にも存在している物
質でセルロース構造のヒドロキシル基がアミン硫酸基、
あるいは直接硫酸化された化学構造をもった多糖類であ
る。そして抗血夜凝固活性の最も強い物質として知られ
ている。

きらに本発明の複合構造の製造方法の１例を説明する。

所期の内径をもったＰＴＦＥ管状の繊維状組織をキトサ
ンの水溶液に浸漬し減圧下に乾燥する。次いでコラーゲ
ンの水溶液に浸漬し同じく減圧乾燥し、さらにコラーゲ
ンの液で外周を塗布して乾燥する。さらに内表面にはキ
トサンとヘパリンの混合溶液を塗布して室温下に乾燥す
る。これらの複合体はジアルデヒド化合物の水溶液によ
り生体高分子が架橋され、水に対して不溶性となる。

各種の生体高分子の塗布・含浸の順番は複合構造の管肉
内での層状分布が許容される範囲ならばかなり自由に変
更することが可能である。たとえばキトサンとコラーゲ
ンの混合溶液に含浸し、次いで内表面にキトサンを塗布
し、さらにヘパリンを塗布し、最後に外表面にコラーゲ
ンを塗布することも可能である。

また別の方法ではキトサンを含浸し、コラーゲンを塗布
し最後に内表面にヘパリンを塗布するなどの順番を用い
ることも出来る。また真空含浸ヤ加圧注入の方法も用い
うる。

これら生体高分子水溶液はまた生理食塩水や溶解度を増
やすために酸性にしても良い。濃度は、０．０５〜１０
重量％が用いうるが、コラーゲンは２０重量％の濃度に
もしうる。しかし、ＰＴＦＥの繊維状組織の内部や表面
に均一に含浸や塗布をするには０．１〜５重量％の濃度
の方が好ましい。

浸漬する時は１〜１０分間でも良いが、ローラー等でＰ
ＴＦＥの繊維状組織を圧縮してやると１分以下の時間で
も均一に含浸することも可能となる。

また、ジアルデヒド化合物は０．０５〜０．５％溶液に
１〜２０分浸漬することで生体高分子の架橋は充分に進
行する。

以上詳述した如く、本発明の管状臓器補綴材は人工血管
として非常に有用なものであるが、また人工の食道、気
管、胆汁管、尿管、尿道等、他の管状臓器を補綴する際
にも用いられるものである。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない
。

実施例１．　　ＰＴＦＥ多孔質チューブの調整ＰＴＦＥ
ファインパウダー・ポリフロントＦ　−１０４ＥＣダイ
キン工業製）１００重量部に対し液状潤滑剤デオベース
２９重量部を加えて均一に混和し、加圧予備成形後ラム
式押出機で内径３．０ｍｍ。

外径４．５　ｍｍのチューブ状に押出した。このチュー
ブラトリクロロエチレンに浸漬して液状潤滑剤を抽出除
去し、次いで約２５０°Ｃに加熱した状態で管軸方向に
３００％延伸した。この延伸チューブを約３３０°Ｃに
加熱し、チューブ外表面から減圧することによって内径
を４．０Ｍに膨張させてＰＴＦＥ多孔質チューブをを得
た。このチューブ−に４１．０Ｍ径のステンレス鋼棒を
挿入し、両端を固定して３５０°Ｃで３０分間加熱した
。室温迄冷却してからステンレス鋼棒を抜き、内径４．
’Ｏｍｍ、外径４・、９胴、気孔率８０％、内表面の平
均孔径２．０μｍ１外表面の平均孔径０．１５　ｎｕｎ
のチューブを得た。

このチューブの一端から５印の管壁に０．４　ｍｍ径の
ステンレス鋼線を通して輪状とし、管軸方向に５０ｍｍ
／分の速度で引張った場合に引裂きの起る荷重は３８０
０ｇであり、通常の焼結を行なったＰＴＦＥ多孔質チュ
ーブのその値１８０ｇを大幅に上回る値となった。

この引裂き強度の向上によって生体の宿主血管との縫合
時のチューブ縦方向の引裂はほとんど起こらなくなった
。

実施例２．　コラーゲン溶液の調整 牛皮を粉砕し、ＨＣｌでｐＨ３としてペプシンをコラー
ゲンに対し約１％加え、室温下で４〜５日間攪拌すると
粘稠なコラーゲン溶液が得られる。

これをｐＨ７〜８にＨａＯＨで中和するとコラーゲンだ
けが沈澱してくるので、遠心分離して沈澱物を集め、水
洗する。そして０．５ＭのＮａＣ＃溶媒に０．５重量％
となるように溶解する。

実施例３．　キトサン溶液の調整 カニの殻を粉砕し、２ＮのＨ（Ｊ？で３日間攪拌して可
溶成分を抽出する。不溶部分をｌＮＮａＯＨで加熱攪拌
下に再び可溶成分を抽出する。不溶部分を乾燥し５倍量
のＮａＯＨとともに窒素気流下に１８０°Ｃまで昇温す
るとアルカリ溶融が生じキチンの脱アセチル化反応が進
行してキトサンが得られる。沈澱物を水洗し、１％の酢
酸溶液中の１．２重量％キトサン濃度に調整する。

実施例４１．　　コラーゲン−キトサン混合溶液の調整
実施例２と実施例３の両溶液を５°Ｃ以下の低温度でゆ
っくりと混合する。

微量の繊維状沈澱物が生じた時には０．１Ｎ　　ＨＣＩ
を更に追加して溶解させる。

実施例５．　キトサン−ヘパリン混合溶液の調整実施例
８のキトサン溶液にｐＨ７の０．２Ｍリン酸塩綴箭溶液
中に溶解されたヘパリンナト、リウムを滴下し、キトサ
ンのアミノ基とヘパリンの硫酸基とをイオン結合させた
溶液とする。

実施例６．　　ＰＴＦＥ管内壁へのコーテング実施例１
で製作したＰＴＦＥ多孔質チューブを実施例・ｔの混合
溶液に浸漬する。

ＰＴＦＥチューブの多孔性空間内部にまで均一に含浸さ
せるため、ＰＴＦＥチューブを溶液中に固定したまま系
内を減圧−放圧を３回以上繰り返した。

混合溶液を排出し、室温下で減圧乾燥したのち次いで０
．ＩＮ　　ＮａＯＨで洗浄し、更に蒸留水で洗う。

実施例７．　　ＰＴＦＥ管外壁へのコーテング実施例６
で製作したＰＴＦＥ多孔質チューブの外表面に実施例２
のコラーゲン溶液を塗布し、減圧乾燥したのち蒸留水で
洗浄する。

この実施例６および７においては、実施例１と同様にＰ
ＴＦＥ多孔質チューブをステンレス鋼棒に差し込んで行
なうと好適に実施できる。特に減圧にしに際にも比重の
怪るいＰＴＦＥチューブを液中に固定すること、さらに
外表面への溶液塗布にはステンレス鋼棒を両端保持して
コラーゲン溶液表面で一定時間回転塗布できるからであ
る。

実施例８．　　ＰＴＦＥ管内表面へのコーティングと架
橋 実施例７で製作されたＰＴＦＥ多孔質チューブの内表面
には実施例５のキトサン−ヘパリン溶液が塗布される。

この時にはＰＴＦＥ多孔質チューブからステンレス棒を
抜き取りキトサン−ヘパリン溶液を入れた注射器ホルダ
ーの先端にＰＴＦＥ多孔質チューブを連結し溶液をＰＴ
ＦＥ多孔性チューブの内径部分にのみ２〜２０時間（好
ましくは５時間）供給して行なう。更にグルタールアル
デヒド液で１０時間処理した後真空乾燥した。

本実施例で得られたＰＴＦＥチューブは、人工血管とし
て優れた特性を備えたものであることが判った。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）繊維によって互に連結された結節よりなる微細繊
   維状組織を有するポリテトラフルオロエチレンと、生体
   再吸収性材料とからなる複合構造管状材料において、 ａ）ポリテトラフルオロエチレンは外表面の平均繊維長
   が内表面の平均繊維長より長く、かつ該繊維状組織が管
   軸方向に強い配向を有する内表面から該繊維状組織が管
   軸周りに強い配向を有する外表面に達するまで、該繊維
   状組織が管状材料の肉厚内部で連続的に変化しており、 ｂ）生体再吸収性材料は管状材料の肉厚内部から外表面
   にはコラケーンが、管状材料の肉厚内部から内表面には
   キトサンが、さらに内表面にはヘパリンが分布している ことを特徴とする複合構造管状臓器補綴物
2. （２）ポリテトラフルオロエチレンの外表面の平均繊維
   長さが内表面の平均繊維長さより少なくとも５倍以上で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合
   構造管状臓器補綴物
3. （３）外表面の平均繊維長さが内表面の平均繊維長さよ
   り少なくとも１０倍以上であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補綴物
4. （４）ポリテトラフルオロエチレンの外表面の結節太さ
   が内表面の結節太さより少なくとも１０倍以上であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の複合構造管
   状臓器補綴物
5. （５）生体再吸収性材料であるコラーゲンはペプシン等
   により抗原基が除去され、グルタールアルデヒドまたは
   ジアルデヒドデンプンにより架橋されていることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補
   綴物
6. （６）キトサンはキチンからアルカリによる部分的脱ア
   セチル化され、グルタールアルデヒドまたはジアルデヒ
   ドデンプンにより架橋されていることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の複合構造管状臓器補綴物