JPH04242642A

JPH04242642A - ハイブリッド人工血管及びその製造方法

Info

Publication number: JPH04242642A
Application number: JP3171191A
Authority: JP
Inventors: Norman R Weldon; ノーマン　ロス　ウエルドン
Original assignee: Corvita Corp
Current assignee: Corvita Corp
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1992-08-31
Also published as: EP0466105A2; EP0466105A3; CA2045222A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、人工血管及びその製造
方法に関する。さらに詳しくは、生体内に移植したとき
に内腔は血管内皮細胞もしくは血管内皮様細胞が接着増
殖し易く、かつ外面は生体組織との親和性に優れ、移植
後早期に管壁を貫いて栄養血管である毛細血管が生育し
易く、長期に安定して生体と親和できるようなハイブリ
ッド人工血管及びその製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】合成材料のみで作られた人工血管は、疾
患の有る動脈や静脈の代替品として広く使用されている
。しかし、従来の種々の人工血管はいくつかの問題を有
している。一般に生体適合性でない合成材料のみで作ら
れた人工血管は、その人工血管を移植した宿主からの免
疫学的反応及び血液凝固反応を誘発する。宿主が人工血
管とどの程度反応するかは、人工血管を構成する特定の
材料と人工血管の構造に依存する。血液適合性が不良で
あれば、血液凝固や血管の閉塞を起こす可能性が高い。人工血管の管腔がかなり狭くなるか、典型的に血流の遅
い静脈系の代替に人工血管が使用される場合に、血管の
閉塞が起こり易くなる。

【０００３】従来の合成人工血管は、その材料あるいは
その構造に起因して、人工血管の壁内での細胞や組織の
成長が十分に達成できていない。従って、宿主の組織と
人工血管とは完全には親和せず、結果的に人工血管が閉
塞することが多かった。

【０００４】従来の合成材料のみからなる人工血管のも
う一つの問題は、一般にコンプライアンスがそれを接続
する生体血管のそれと異なることである。血管のコンプ
ライアンスとは、血管内の圧力の変化に対する血管の直
径の変化の比である。コンプライアンスの大きい生体血
管は、心臓の鼓動とともにその直径が増減するが、生体
血管よりコンプライアンスの小さい壁を有する人工血管
を使用すると、血管内膜の肥厚や狭窄等の病状が発生す
るという問題がある。また、コンプライアンスの大きす
ぎる壁を有する人工血管の使用も、人工血管の一部が膨
れて動脈瘤を形成し、圧力変化によって人工血管が破裂
するという問題がある。また、コンプライアンスが適切
であっても、生体内で劣化し易い材料であれば、長期的
にはやはり動脈瘤の発生を防止することは不可能である
。

【０００５】一方、生体血管を物理的、化学的に加工し
、人工血管として使用する試みも種々なされてきたが、
長期間の移植では動脈瘤の発生が起こるなど、満足なも
のは未だに開発されてはいない。

【０００６】最近、「コラーゲンを主体とする管を架橋
剤にて弱く化学処理を施し、その外周囲に目的とする径
のメッシュチューブを被覆したことからなる、成長する
ことができる人工血管」が報告（特開平１−９１８５７
号公報）されている。ここでは、コラーゲン層として、
コラーゲンの成形層の他、動物血管や静脈瘤患者の手術
時に採取したものを保存使用し、一方、外皮のメッシュ
チューブとしては、生体内で劣化しない素材、具体的に
はポリエステルのメッシュチューブを使用しているが、
この人工血管は、患児の成長に合わせて直径が大きくな
る人工血管を得ることを目的としたもので、コラーゲン
層の架橋が弱いので、移植後徐々に直径を増し、外皮の
メッシュチューブの太さで停止して、患児の成長に合っ
た太い血管を得るのが特徴である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】人工血管としての必要
な条件は以下の通りである。すなわち、人工血管の内腔
面は、血栓が形成されにくく、血管内皮細胞の接着と成
長を促進するに必要な性質を有しており、人工血管の外
壁面は、周囲組織と親和し易い性質を有しており、人工
血管の壁自身は、外壁からの細胞や組織が侵入して生体
と一体化し易く、また管壁を貫いて毛細血管が生育し易
いような繊維状あるいは空隙の存在する構造を有してい
ることなどが必要である。さらに、全体としてのコンプ
ライアンスが生体血管に類似していて、吻合部での大き
な物性の違いがなく、かつ生体内での材料の安定性が長
期に渡って保証されるものでなければならない。

【０００８】従って、本発明の目的は、人工血管の内腔
面を生体血管由来の天然物で構成し、外壁面は生体内安
定性の高いポリウレタンを組織親和性の高い３次元構造
にして複合化し、かつ全体としてのコンプライアンスを
調製して、半永久的に生体内で開存する、きわめて優れ
た人工血管およびその製造方法を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、哺乳動物
の血管加工物もしくは尿管加工物であって、９０％以上
が無傷で残存している基底膜を有するコラーゲン性の弾
性線維を主成分とする細胞外マトリックスからなるチュ
ーブ状の天然物層と、その外側に生体適合性と生体内安
定性を有するポリウレタンの繊維を巻きつけて網目状に
形成した合成物層とを、複合一体化した二層構造からな
る人工血管であって、外側の合成物層の腔隙が１０〜２
００μｍの範囲に調整され、二層構造の人工血管全体の
コンプライアンスが２〜２０、好ましくは２〜８であり
、合成物層のみの管壁の透水率が１００〜１５００ｍｌ
／ｃｍ２．ｍｉｎ　、好ましくは２５０〜５００ｍｌ／
ｃｍ２．ｍｉｎ　で、二層構造全体の透水率が０〜１０
ｍｌ／ｃｍ２．ｍｉｎ　であり、生体内に移植した時に
内腔は血管内皮細胞もしくは血管内皮様細胞が接着増殖
し易く、かつ外面は生体組織との親和性に優れ、移植後
早期に管壁を貫いて栄養血管である毛細血管が生育し易
く、長期に安定して生体と親和できるという特徴を有す
るハイブリッド人工血管、及びその製造方法を提供する
ものである。

【００１０】血液と直接接触する人工血管の内面には、
血液の凝固反応を防止するため、優れた血液適合性が要
求される。そこで本発明においては、図１に示したよう
に、二層構造の人工血管２０の内腔部分に、哺乳動物の
血管や尿管の加工物である天然物の層３０を使用する。哺乳動物の範囲にはヒトも含まれる。この天然物層３０
は、コラーゲン性の弾性線維を主成分とする細胞外マト
リックスからなるチューブ状の天然物の層であり、更に
その最内層に基底膜を有しているものである。この基底
膜は、９０％以上が無傷で残存していることが重要であ
り、好ましくは９５％以上が無傷で残存している方がよ
い。なぜなら、これらの基底膜は移植後の血管内皮細胞
の接着・成長にきわめて重要な働きをするからである。

【００１１】一方、人工血管２０の外側部分の合成物層
４０には、強度を保持するとともに、周囲の生体組織と
の親和性に優れていることが必要とされるが、さらに、
長期にわたって生体内で劣化せず安定なことが要求され
る。合成物層４０を構成するこのような材料として、本
発明においては、下記の一般式

【化２】　　　　　　ＨＯ−｛〔（Ｒ１　Ｏ）ｍ　−ＣＯＯ〕ｎ
　−（Ｒ２　Ｏ）ｑ　｝ｐ　−Ｈ（式中、ｎは２〜３５
の整数；ｍは１，２，または３；ｑは１，２または３；
ｐは１〜２０の整数；Ｒ１　及びＲ２　は２〜４０個の
炭素原子よりなる脂肪族炭化水素基、側鎖を有する脂肪
族炭化水素基、または環状脂肪族炭化水素基）で表され
る分子量２００〜４０００のマクログリコールと、ジイ
ソシアネート化合物及び鎖延長剤を原料として合成され
た、ポリウレタンの繊維を使用する。

【００１２】外側の合成物層４０の腔隙の大きさは１０
〜２０μｍに調整するのが好ましい。１０μｍ未満では
コンプライアンスが小さ過ぎると同時に、管壁を貫いて
毛細血管が成長するのを妨げるからである。また、２０
０μｍを越えると人工血管の強度が不十分になり、コン
プライアンスも大きくなりすぎる。

【００１３】二層構造の人工血管２０の全体のコンプラ
イアンスは２〜２０の範囲にあるのが好ましい。この範
囲でコンプライアンスを調整できれば、実際に移植する
際の生体血管のコンプライアンスに一致させることが可
能だからである。生体の静脈系は、生体の血液の容器と
して機能している。この膨大な貯蔵容量を達成するため
には、静脈系の血管はコンプライアンスが十分に大きく
、動脈血圧の変化によってこの系に送られる血液の量を
、それに応えて多くするために十分に拡大できるもので
なければならないからである。一方、動脈系は、生体の
圧力容器として機能している。動脈はそのコンプライア
ンスが比較的小さく、圧力の僅かな変化で寸法が激しく
変化せず、小さい径の細動脈や微小血管床全体に血液を
十分に送り込む働きをしている。

【００１４】本発明の人工血管に於ける、合成物層の管
壁の透水率は１００〜１５００ｍｌ／ｃｍ２．ｍｉｎ　
が好ましい。１００ｍｌ／ｃｍ２．ｍｉｎ　に満たない
と、人工血管の治癒過程に於て十分に生体組織や毛細血
管が入り込んで一体化できないし、１５００ｍｌ／ｃｍ
２．ｍｉｎ　を越えると、人工血管の強度が低下し過ぎ
てしまう。また、二層構造の人工血管全体の透水率は０
〜１０ｍｌ／ｃｍ２．ｍｉｎ　が好ましい。天然物層の
透水率は基本的には０であるが、基底膜の極一部が損傷
していたりすると、若干透水する場合がある。しかし、
透水率が１０を越えると天然物層に欠陥があることにな
り、好ましくない。

【００１５】次に、本発明の製造方法について述べる。本発明に於けるチューブ状の天然物の層３０をつくる方
法自体は特に限定しないが、例えば、特開昭６０−５０
１５４０号公報に示されている様な方法で、外科的に取
り出された哺乳動物の血管や尿管等の管状の器官から細
胞膜、脂質、核膜などを除去し、洗浄剤で洗浄するなど
して作成することができる。この時、基底膜を無傷のま
まで残すことが重要である。また、必要に応じてグルタ
ールアルデヒド等で化学架橋を施すことも可能である。その後、この天然物の層をステンレスなどのマンドレル
に挿入し被せて固定したまま、減圧乾燥等の方法により
乾燥させる。その結果、内腔面が平滑な天然物のチュー
ブが得られる。

【００１６】本発明に於けるもう一つの部分である外側
の合成物層４０の形成は、本発明者らの米国特許第４，
７３８，７４０号に示す様な方法で実施することが可能
である。即ち、マンドレルに挿入し被せた乾燥天然物層
３０とオリフィスとの間に正電荷を印荷しておき、オリ
フィスから連続的にポリウレタンのポリマーを繊維状に
押し出し、マンドレル上の天然物層の外面３２上に多重
に巻き付ける。ポリマーの繊維化は加熱による溶融押し
出しでも、溶液状態での湿式紡糸でも、いずれの方法を
用いることも可能であるが、天然物層の分解を防止する
ためには、溶液状態での湿式紡糸の方が好ましい。この
時、繊維状のポリウレタンは乾燥天然物層に強固に接着
し、一体化する。

【００１７】ポリウレタンの繊維をマンドレルに対して
多重に巻き付ける方法は、円筒状のマンドレルを一定速
度で回転させながら、ポリウレタンの繊維を送り出す治
具、または押し出すダイスをマンドレルの長手方向に沿
って往復運動させることによって行う。マンドレルの回
転速度は特に限定されるものではないが、通常８００〜
１２００ｒｐｍ程度の範囲で操作する。これに対して、
治具又はダイスの往復運動の速度は、マンドレルもしく
はこれに天然物層を被せたときの外径によっても変わっ
て来るが、奇数番目の層の繊維と偶数番目の層の繊維が
互いに異なった方向に並び、長手方向の軸を通る面に対
して３０〜８０度の角度で交差するように設定する。こ
の交差角度によって、得られた人工血管のコンプライア
ンスの値が左右される。上記の範囲の交差角度にするた
めに必要とされる往復運動速度は、一例として挙げれば
、回転速度が１０００ｒｐｍで外径が２ｍｍφのとき２
〜１８ｃｍ／ｍｉｎ　、外径が６ｍｍでは５〜５５ｃｍ
／ｍｉｎ　、外径が１０ｍｍでは９〜９０ｃｍ／ｍｉｎ
　程度の範囲に設定すればよい。

【００１８】マンドレルの外側に挿入し被せたチューブ
状天然物層３０の上にポリウレタンの繊維を直接巻きつ
ける代わりに、別のマンドレル上に、上記と同様にして
ポリウレタンの繊維を巻きつけてチューブ状の合成物層
４０を形成し、これをマンドレルから抜取り、前記マン
ドレルの外側に被せた天然物層３０の上に挿入し被せて
、天然物層と合成物層を重ね合わせる方法によっても、
本発明のハイブリッド人工血管を製造することが出来る
。

【００１９】ただ、条件によっては、天然物層３０とポ
リウレタンの合成物層４０とが強固に接着できない場合
もあるが、そのような場合は、オリフィスから接着剤を
まず押し出して天然物層３０の外面３２に巻き付け、そ
の上でポリウレタン繊維を巻き付け、あるいは、別に調
製したチューブ状の合成物層４０を挿入し被せて、強固
に接着一体化させることが可能である。この時使用する
接着剤は特に限定しないが、蛋白質系、セルロース系、
シアノアクリレート系など医療用に使用できる安全なも
のなら何でも利用することができる。また、本発明に於
けるポリウレタンと同様のポリウレタンで、分子量のや
や小さいものを接着剤として使用することも可能である
。

【００２０】また、天然物層３０の外面３２全体に接着
剤を用いる変わりに、天然物層３０の端部３５と合成物
層４０の端部４５とを糸によって縫合し、あるいは、図
３に示すように接着剤層５０で接合して、複合一体化す
る方法も可能である。

【００２１】以下、実施例によって本発明の優れた効果
を説明する。

【００２２】

【実施例】雑種成犬（体重１３．５ｋｇ）の腹部大動脈
を長さ１０ｃｍにわたって摘出し、生理的食塩水で十分
に洗浄した。プロテアーゼ抑制剤としてフェニルメチル
スルフォニルフロライド１μＭ、抗生物質としてペニシ
リン１００００Ｕ／ｍｌとストレプトマイシン１０μｇ
／ｍｌとを含む低張緩衝溶液に１時間浸漬した後、非イ
オン界面活性剤としてトリトンＸ−１００（ローム＆ハ
ース社製）１％と、プロテアーゼ抑制剤としてフェニル
メチルスルフォニルフロライド１μＭ、さらにペニシリ
ン５０μＭとストレプトマイシンを含む緩衝高濃度塩溶
液に１時間浸漬した。

【００２３】次に、血管を蒸留水で洗浄し、緩衝塩溶液
で平衡化した後、細胞の核物質、含有するバクテリア、
ウイルスなどを、プロテアーゼを含まない精製されたデ
オキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼ酵素の混合
物で一昼夜かけて消化した。その後、陰イオン界面活性
剤で処理し、蒸留水で洗浄し、最後にペニシリン１００
Ｕ／ｍｌとストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含む
生理的食塩水中に保存した。

【００２４】この血管加工物の一部を採取し、走査型電
子顕微鏡で観察すると、内面２５は平滑な基底膜状を呈
しており、その下側にはコラーゲン繊維と思われる繊維
状の層が存在していることを確認した。

【００２５】こうして得られたチューブ状の試料（外径
約６ｍｍ、厚さ約２４０μｍ）を、チューブの内径とほ
ぼ同じかまたは若干小さい外径を有するステンレス製の
長さ約５０ｃｍのマンドレルに装着した状態で、凍結乾
燥した。

【００２６】次に、生体適合性の良好なポリウレタンと
して、ジイソシアネートとしてＭＤＩ、ジオールとして
式

【化３】　　　　ＨＯ−｛〔（Ｃ２　Ｈ５　Ｏ）２　−ＣＯＯ〕
１０−（Ｃ２　Ｈ５　Ｏ）２　｝１２−Ｈで表されるマ
クログリコール、鎖延長剤として１，４−ブタンジオー
ルを用いて、ポリウレタンを合成した。

【００２７】こうして得られたポリウレタンをジメチル
ホルムアミドに溶解させ、３０ｗｔ％溶液を調製した。次いで、血管加工物を被せたマンドレルを１０００ｒｐ
ｍの速度で回転させながら、その上にポリウレタン溶液
を５０本のオリフィスを持つダイスから加圧下に押出し
し、巻き付けた。ポリウレタン繊維のマンドレルに対す
る角度は、ダイスの移動速度とマンドレルの回転速度と
の調節によって、６０度になるように調製した。このと
きのダイスの移動速度は約１８ｃｍ／ｓｅｃ　であった
。また、このポリウレタン層の厚みは約２００μｍにな
るように調節した。

【００２８】得られたハイブリッド人工血管は、全体と
してのコンプライアンスが約７．５（人工血管の一端を
閉じて内腔に水圧をかけたときの、外径の膨張より算出
）で、生体血管にきわめて近く、全体の透水率は実質的
に０であった。また、外観は腔隙を形成している繊維構
造が、目視により観察された。

【００２９】

【発明の効果】本発明によるハイブリッド人工血管は、
従来の合成材料だけからなる人工血管に比べて、内腔面
は極めて抗血栓性に優れながら、血管内皮細胞もしくは
血管内皮様細胞の接着増殖に優れ、また、血管を加工し
ただけの人工血管に比べて、動脈瘤の形成や破裂などの
危険がなく、全体としてのコンプライアンスが実際の生
体血管に近い優れた特性を有している。更に、人工血管
を構成する天然物層と合成物層とは互いに強固に複合一
体化されていて、移植後にその径が変化したり、層間剥
離を起こすことはほとんどなく、また、生体内安定性の
優れた外層のポリウレタンの繊維層によって、半永久的
に人工血管の強度を保持し、このポリウレタン繊維層を
貫通して生体組織や毛細血管が生育し、やがて完全に生
体と一体化できるきわめて優れた安全性の高い人工血管
である。

【００３０】また、このような特性の優れた人工血管を
製造する方法として、医療産業上有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明におけるハイブリッド人工血管の一実施
態様を例示する立面斜視図であり、構造を分かり易くす
るため内層部分の端部を延ばして描いてある。

【図２】本発明におけるハイブリッド人工血管の断面図
である。

【図３】内層部分の上に位置する外層部分を例示する立
面斜視図である。

【符号の説明】

２０　　人工血管２５　　内面３０　　天然物層３２　　外面３５、４５　　端部４０　　合成物層５０　　接着剤層

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　哺乳動物の血管加工物もしくは尿管加
工物であって、９０％以上が無傷で残存している基底膜
を有するコラーゲン性の弾性線維を主成分とする細胞外
マトリックスからなるチューブ状の天然物層と、その外
側に生体適合性と生体内安定性を有するポリウレタンの
繊維を巻きつけて網目状に形成した合成物層とを、複合
一体化した二層構造からなる人工血管であって、外側の
合成物層の腔隙が１０〜２００μｍの範囲に調整され、
二層構造の人工血管全体のコンプライアンスが２〜２０
、合成物層のみの管壁の透水率が１００〜１５００ｍｌ
／ｃｍ２．ｍｉｎ　で、二層構造全体の透水率が０〜１
０ｍｌ／ｃｍ２．ｍｉｎ　であるハイブリッド人工血管
。
【請求項２】　　合成物層を構成するポリウレタンが、
一般式【化１】　　　　　　ＨＯ−｛〔（Ｒ１　Ｏ）ｍ　−ＣＯＯ〕ｎ
　−（Ｒ２　Ｏ）ｑ　｝ｐ　−Ｈ（式中、ｎは２〜３５
の整数；ｍは１，２，または３；ｑは１，２または３；
ｐは１〜２０の整数；Ｒ１　及びＲ２　は２〜４０個の
炭素原子よりなる脂肪族炭化水素基、側鎖を有する脂肪
族炭化水素基、または環状脂肪族炭化水素基）で表され
る分子量２００〜４０００のマクログリコールと、ジイ
ソシアネート化合物及び鎖延長剤を原料として合成され
たものである請求項１記載のハイブリッド人工血管。
【請求項３】　　哺乳動物の血管加工物もしくは尿管加
工物であって、基底膜を有するコラーゲン性の弾性線維
を主成分とする細胞外マトリックスからなるチューブ状
の天然物層を、円筒状のマンドレルの外側に挿入し被せ
て、脱水した後、円筒状のマンドレルを８００〜１２０
０ｒｐｍの一定速度で回転させながら、それに巻きつけ
るポリウレタンの繊維を送り出す治具、またはポリウレ
タンの繊維を押し出すダイスをマンドレルの長手方向に
沿って往復運動させ、該往復運動の速度を調節すること
により、ポリウレタンの繊維が多重になり、奇数番目の
層の繊維と偶数番目の層の繊維が互いに異なった方向に
並び、長手方向の軸を通る面に対して３０〜８０度の角
度で交差するように巻きつけ、二層を複合一体化するこ
とを特徴とするハイブリッド人工血管の製造方法。
【請求項４】　　請求項３において、マンドレルの外側
に挿入し被せたチューブ状天然物層の上にポリウレタン
の繊維を直接巻きつける代わりに、別のマンドレル上に
ポリウレタンの繊維を巻きつけてチューブ状の合成物層
を形成し、これをマンドレルから抜取り、前記マンドレ
ルの外側に被せた天然物層の上に挿入し被せて、天然物
層と合成物層を重ね合わせ、複合一体化することを特徴
とするハイブリッド人工血管の製造方法。
【請求項５】　　天然物層と合成物層とを接着剤によっ
て複合一体化する工程を含むことを特徴とする、請求項
３もしくは請求項４記載のハイブリッド人工血管の製造
方法。
【請求項６】　　天然物層と合成物層とを糸によって縫
合し複合一体化する工程を含むことを特徴とする、請求
項３もしくは請求項４記載のハイブリッド人工血管の製
造方法。