JPS62258666A - 架橋ゼラチン含浸人工血管およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の課題は、製造が容易で、良い機械的特性を有し
、完全にち密で、受容生物に対し無害で、特に移植中の
取り扱かいが容易である含浸人工血管をつくることであ
る。

この問題は、多孔質ではあるが架橋ゼラチンで閉塞され
、その含浸ゼラチンがジイソシアネートで架橋されるこ
とを特徴とする人工血管によって解決する。

イソシアネートはゼラチンの反応性求核性基、特にアミ
ノ基およびヒドロキシル基とも反応し、安定した結合と
架橋生成物を形成する。ジイソシアネート架橋はアルデ
ヒド架橋と違って非可逆的である、後者の場合には平衡
状態があり、そのためアルデヒドが再形成され再放出さ
れる。反応終了時にはもはやイソシアネートは残留して
おらず、架橋生成物から再形成されることもない。ジイ
ソシアネート架橋ゼラチンは、機械的特性の良い、ち密
な含浸物を形成し、人工血管の多孔性に対してはごく少
量のゼラチンおよび架橋剤のみが必要であり、それにも
かかわらず完全な閉塞が達成される。

ジイソシアネートによる生物材料の架橋はすでに公知で
ある。たとえばドイツ公告特許２−２７３４５０３号は
コラーゲンスポンジの製法を記載しており、ここでは一
部分解したコラーゲンのペーストまたはスラリーをジイ
ソシアネートと混合し、温度−１０〜−３０℃まで衝撃
凍結し、０°Ｃ以下の温度に保ち、洗浄し、ついで処理
し、それから乾燥する。この方法によりソフトな多孔質
フオームまたはスポンジが得られる。ドイツ公告特許２
−３０２０６１１号に記載の方法においては、アキレス
鍵をふやけさせて繊維にし、その後食塩水溶液に乳濁さ
せたヘキサメチレンジイソリアネートを用いてその繊維
を架橋し、その後その架橋繊維から、特に、編成可能の
（ｋｎｉｔｔａｂｌｅ　）系が製造される。しかしこれ
らの方法は本発明の問題とは関係ない。

多孔質である人工血管は約２０００ｃｍ３　／ｍｉｎ／
ｃｍ２の多孔性をもち得る。本発明によるジイソシアネ
ートと混合したゼラチンの含浸被覆の結果、この多孔性
を完全に除去することができる。こうして架橋されたゼ
ラチンの体内における分解は遅く、新しい組織が人工血
管の多孔質体内に成長し、自然の閉塞を確実にする速度
と一致する。

この人工血管の多孔質体は織物人工血管の一般構造を有
する；たとえばドイツ特許第２００９３４９号によるな
めらかなワーブ編織物、米国特許第３８７８５６５号に
よる一側ベロア人工物の構造、またはドイツ特許第２６
１３５７５号による二重ベロア人工物の構造がある。し
かしながら人工物は多孔質の非織物性人工物であっても
よい；たとえば英国特許第１５０６４３２号に記載の延
伸ポリテトラフルオロエチレンの人工物。孔を境界づけ
る人工物構造を閉塞する目的で薄い架橋ゼラチンフィル
ムで被覆し、孔は薄いゼラチン膜によって閉鎖される。

人工血管の個々の構造要素がフィルム様に被覆され、そ
れに膜が加わる結果、多孔性を完全に充填し、または完
全にお＼う被覆とは異なる閉塞がなされる。たとえば織
物人工物の場合、個々の繊維または繊維束またはストラ
ンドは架橋ゼラチンフィルムで被覆され、その膜によっ
て繊維またはストランド間の腔を超えて、すなわち人工
血管壁内の異なる面において連続する。

この微細構造の結果、人工血管の取り扱い方は、含浸に
よって損なわれるよりむしろ改善される。

不均質な繊維性材料であり、そのため薄層形では完全に
ち密にならないコラーゲンとは異なり、ゼラチンは均質
溶液の形で存在する物質であることも、少量の含浸材料
を用いる人工血管の十分な閉塞を可能としている。多孔
質人工物の含浸被覆物に対する重量比は１：０．２〜１
：３の範囲で、特に約１＝１であり、その他に含浸被−
覆物中に任意に存在する可塑剤のような添加物を含む。

含浸被覆物が完全に乾き切ってしまうことを防ぐために
、そしてその弾性を改善するために、親水性可塑剤、特
にグリセロールおよびその他の既知のポリオールが好都
合に用いられる。含浸被覆物の乾燥状態における水分含
量は、架橋含浸被覆物の重量を基にして１５〜２５、特
に１７〜２２重量％であることが好ましい。

好ましい架橋剤はへキサメチレンジイソシアネートであ
る。しかしその他のジイソシアネート、特に４〜１２箇
、より好ましくは６〜１０箇のＣ原子を有する脂肪族ジ
イソシアネートを使用することもできる。ホルムアミド
に比べて、より長い鎖の架橋剤は、蛋白質鏡開の橋のい
わゆるスペーサー機能により、製品の弾性のためにはよ
り好都合なのである。

本発明による人工血管の含浸被覆物はこれまでに知られ
ているように、治療的活性材料またはその他の活性物質
を含む。特に好ましい実施態様において、上記材料およ
び活性物質は単に含浸被覆物に混入されるのみならず、
その代りに支持体または担体に接着されまたは封入され
て遅延型として放出される。この目的のために、含浸被
覆物、特にゼラチンは活性物質を吸収または吸着する構
成成分を含み、これを徐々に放出することができる。こ
の種の特に適した構成成分は交換体、特にイオン交換体
である。本発明の特に好ましい実施態様においてゼラチ
ンの少くとも一部がこのような特性を有するスクシニル
化ゼラチンから成る。

それらの基礎的機能の結果として、アミノグリコシド、
たとえばゲンタマイシンがこのような変形ゼラチンによ
ってよく保持される。変形ゼラチンは正常ゼラチンのよ
うによくはゲル化しないから、変形ゼラチンの比率は普
通は混合物のゲル化能力に依存し、全ゼラチン量に対し
て１０〜５０重量％の範囲内である。食用ゼラチンのよ
うな容易にゲル化するゼラチンが好ましい（ブルーム価
１１０〜３００、好ましくは２４０〜２８０）。ジイソ
シアネートで架橋するとき、交換体機能を有する変形ゼ
ラチンも架橋され、それによって治療的活性材料または
活性物質が実際のゼラチン構造に付着する。

含浸人工血管を製造する本発明の方法は、多孔質人工血
管にゼラチン水溶液を含浸させ、ゼラチンをゲル化し、
それから注意深く脱水、特に空気乾燥し、生成した予備
含浸物をジイソシアネートで架橋することを特徴として
いる。

ジイソシアネートはゼラチンと反応するのみならず、そ
の他の極性基をもった化合物、たとえば水およびアルコ
ールとも反応し、好ましくない副産物、たとえば不溶性
ウレタンおよび尿素誘導体の生成を伴う。含浸被覆物は
、そのち密性の結果として、被覆物内に生成した副産物
の溶出を許さない一ジイソシアネートで架橋した既知の
多孔質繊維性生成物の場合のように−とはいえ、ジイソ
シアネートが副産物を形成する傾向は有害な影響をもた
らさないことが判明した。

多孔質人工血管にゼラチン溶液を含浸させるために、人
工血管をその溶液に浸すことが好ましい。

真空を適用する結果、孔はゼラチン溶液で完全に充填さ
れる。溶液のゼラチン濃度は広い範囲内に変化し得る、
そして含浸溶液の３〜２０、特に５〜１５重量％が好ま
しい。しかし均質溶液であることが重要である。含浸は
温度を上げて、すなわち４０℃以上で行われ、冷やすこ
とによってゲル化させる。温度６０℃以上の水溶液では
、ゼラチンは長時間放置後は分解するから、温度はこれ
以上著しく高くてはいけない。したがって温度範囲は４
５〜７０℃の間で、特に５５〜６０℃が好ましい。含浸
溶液は、６０重量％までの、特に１０〜４０重量％の量
の可塑剤を含むことができる。

水分含量は普通は３０〜９７重量％で、より好ましくは
５０〜８０重量％である。ゼラチンまたはゼラチン混合
物のゲル化能力に応じて、互いの量的比率は、ゼラチン
が含浸温度で溶解し、含浸溶液は流動可能で、一方約２
０〜３０℃に冷やしたときゼラチンが必らずゲル化する
ようにする。冷却中に、ゼラチン溶液に含浸した人工物
を動かしてゲル化ゼラチンの被覆厚さを均一にすること
が好ましい。この目的のために、含浸浴からとり出し、
短時間液をしたたらせた後、人工物を長軸のまわりに回
転させるか、タンプリング運動をさせる。

ゲル化したゼラチン被覆物の脱水またはその乾燥は注意
深く行ない、良い均一な構造の含浸被覆をすることが重
要である。２５〜３５°Ｃ１特に約３０℃で空気乾燥す
ることが適している。乾燥空気の相対湿度は３０〜５０
％、特に約４０９６が好ましい。特に人工物をゼラチン
溶液に浸し、その後に真空を適用する場合には、１回の
含浸または処理で十分に完全なち密性を得ることができ
、その結果少量の材料および好都合の機械的特性という
利点を伴う。

作業はゼラチン架橋には過剰のジイソシアネートを用い
て行われる。これは第一には完全なゼラチン架橋を達成
し、それを不溶性にするためであり、第二には予想され
る二次的反応の観点からである。作業はｐＨ値に影響を
与えることなく行われるのが好ましい。ゼラチンは通常
のｐＨ値−普通は約５．５−にしておくことができる。

架橋反応は３．５〜７．５のｐＨ範囲で行われる。周囲
温度で架橋中に約５〜１０時間という許容反応時間に達
し、この場合不都合な影響を与える二次的反応もなく、
特別な処置をとる必要もない。

架橋反応を行うには、あらかじめ乾燥したゼラチン含浸
被覆物を容易に湿らせることのできる、極性有機溶媒に
溶かしたジイソシアネート溶液の使用が特に適している
。水および可塑剤と混和する溶媒が好ましい；イソプロ
パノールは特に適している。ジイソシアネートは架橋溶
液からゼラチン被覆物中へ拡散し、架橋を伴ってゼラチ
ンと反応する。この目的のためには人工物を架橋溶液中
に浸すことが好都合である。作業はジイソシアネートの
かなりの過剰で一架橋に必要な化学量の１０倍以上であ
ることが好ましい一行われるとはいえ、二次的反応を最
大限に抑制するために架橋溶液中のジイソシアネート濃
度は３重量％以下であることが好ましい、ジイソシアネ
ートは架橋溶液の成分とも反応し得るからである。ジイ
ソシアネートは０８０３〜３重量％、より好ましくは０
゜０５〜０．５重量％であり、約０．１重量２６が好ま
しい。架橋溶液は可塑剤および／または水をも含み、可
塑剤および水をゼラチン被覆物中へ導入し、または架橋
反応中に水および／または可塑剤のゼラチン被覆物から
の流出を阻止することが好ましい。可塑剤、特にグリセ
ロールの濃度は０〜６０、特に１０〜２０重量％である
。極端な場合には水分含量は７０重量％まで上がっても
よいが、普通はそれよりずっと低く、３〜３０、特に５
〜１０重量％である。好ましい実施態様にとって、水分
含量は、ジイソシアネートが架橋溶液中に溶解した状態
で存在し得るように非常に低いことが重要である。架橋
溶液と人工血管との間の相対的運動によって、人工物表
面のジイソシアネート濃度をできるだけ高く保つことが
できる。好ましい実施態様では架橋溶液を絶えず循環さ
せまたはポンプでまわし、同時にろ過する。不溶性の副
産物は連続的に除去され、そのため人工血管上の沈着、
したがって汚染は回避される。低いジイソシアネート濃
度のおかげで架橋溶液を安全に取り扱かうことができる
。ジイソシアネート濃度は架橋反応中絶え間なく減り続
けるから、反応の終りには安全な廃棄が可能である。し
かしながら、たとえば作業かはＶ一定のジイソシアネー
ト濃度で行われるという変法も可能である。

本発明の特に好ましい実施例において、脱水した、まだ
架橋していないが予備乾燥したゼラチン含浸被覆物の水
分含量および好ましくは可塑剤含量も、架橋溶液中の水
分含量および−好ましくは可塑剤含量も−と共に、予備
乾燥した含浸人工血管を架橋溶液中に浸したときそれら
が互いにはゾ平衡状態にあるように調節される。これに
より、たとえばまだ架橋されていないゼラチン含浸被覆
物の浸出または膨潤をおこし得る不都合な濃度変化を回
避することができる。

架橋の終りにゼラチン含浸被覆物を防水にする、そこで
それは水で洗うことができる、それに任意に可塑剤を加
え、それから注意深く乾燥する。すでに公知の照射によ
って滅菌するのが好ましい。

発明のその他の特徴および詳細は、−サブフレイムと関
連する次の好ましい実施態様の記述から集められる。個
々の特徴はそれだけでまたは組み合わせた形で実現され
る。

実施例　１ ひだをつけたポリエチレンテレフタレート繊維のニット
二重ミクロベロア人工血管を枠に固定し、７．５重量％
のゼラチンおよび可塑剤として１５重量％のグリセロー
ルを脱イオン水中に含む水性ゼラチン含浸溶液に温度６
０°Ｃで浸した。

ゼラチン溶液を真空下に置き、織物人工物中に閉じ込め
られている空気を完全に除去する。気泡が上った後、人
工物を約１５分間減圧下で溶液中に放置し、それから再
び常圧に戻す。人工物を含浸溶液からとり出し、短時間
水気を切る。それから常温まで放冷し、同時に軽くタン
プリング運動させる。被覆材料がゲル化した後、被覆人
工物を耐候試験室に置き、相対湿度４０％を有するその
中の空気で、３０℃で、含浸溶液中の残留水分含量が約
２０２６になるまで乾かす。

予備乾燥した人工物を０．１重量％のヘキサメチレンジ
イソリアネート、１５重置火のグリセロール、８．５重
量％の水および７６．４重量％のイソプロパノールを含
む架橋溶液に浸す。被覆人工物を周囲温度で８時間この
溶液中に放置し、その間溶液を絶え間なくポンプで循環
させ、ろ過する。架橋が終ると人工物を架橋溶液からと
り出し、１５％グリセロールの水溶液で洗い、再び３０
℃、４０％相対湿度で注意深く乾かし、含浸被覆物を基
にして１５〜２０％の残留水分含量になるまでにする。

それから人工物を呼称長さに切り、個々にバックし、照
射滅菌する。

この方法で含浸した人工物は完全にち密である。

含浸被覆物は織物の繊維構造の中にあって、肉眼ではほ
とんど見ることができない。人工物は明白色の外観を示
し、フレキシブルで、圧縮したり軸方向に伸ばしたりす
ることができる。人工物の移植後、架橋被覆材料は自然
の組織がその後成長するのと同じ程度の速度で吸収され
、その際分解産物が有害作用をあらわすことはない。含
浸被覆物も免疫学的にも毒物学的にも問題ない。

実施例　２ 食用ゼラチンの代りに、７００重丸食用ゼラチンと３０
重量％サクシニル化ゼラチンとの混合物を用いること以
外は実施例の方法を繰返す。この方法で得られた架橋含
浸被覆物は付加的酸基を含み、これら酸基は、たとえば
塩基性をもった治療的活性物質の拡散および結合によっ
て含浸被覆物を保存に適するようにする。これらの治療
的活性物質は人工物の移植後非常にゆっくり放出される
から、たとえば感染防止が長期間に亙って実現される。

実施例　３ ポリエチレンテレフタレート繊維から成り、ひだを有す
る二重ベロア型のニット人工血管を実施例１と同様に枠
に固定し、それから浸漬法でゼラチンを含浸させる。水
性含浸溶液は１０重量％ゼラチンおよび２０重量％グリ
セロールを含み、温度６０℃である。実施例１の場合の
ように、織物人工物を減圧下に置いて徹底的に（空気を
）吐き出させる。人工物をとり出し、短時間水気を切り
、含浸溶液がゲル化する期間中、枠を軽く回転（ｔｕｍ
ｂｌｅ）させる。被覆材の分離後、含浸人工物を耐候試
験室に移し、実施例１のように、含浸被覆物の残留水分
含量が約２５％になるまで注意深く中間乾燥する。予備
乾燥した人工物を、枠にクランプした状態で、０．２重
量％へキサメチレンジイソシアネート、５０重量％グリ
セロール、４３゜３重量％イソプロパノールおよび６．
５重量％水を含む架橋浴に入れる。実施例１のように、
被覆人工物を８時間周囲温度で架橋溶液中に放置する。

それに続く洗浄は次のように行われるニクランプした人
工物を周囲温度で循環法で約５分間３０％水性グリセロ
ール溶液にさらす。こうして生成した人工物の含浸被覆
物を乾燥させた後、残留水分含量は約２２％である。

実施例１による被覆人工物は ９．５重量％水 ２２２重丸グリセロール １８重量％架橋ゼラチン すなわち４９．５重量％含浸被覆物お−よび５０．５重
量％多孔質基礎本体 を含む。

実施例３による人工物は、 １３重量％水 ３２重量％グリセロール １６重量％架橋ゼラチン すなわち６１重量％含浸被覆物 ３９重量％ニット多多孔質入物 物ら成る。

含浸被覆物の総重量を基にして、後者は一般に１０〜３
０重量％水 １０〜６０重量％可塑剤　および ２０〜６０重量％架橋ゼラチン を含む。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、それ自体多孔質であって、架橋ゼラチン含浸によっ
   て閉塞され、ゼラチンはジイソシアネートで架橋される
   人工血管。 ２、孔を境界づける人工血管構造を架橋ゼラチンの薄い
   フィルムで被覆し、孔はゼラチン膜で閉鎖される特許請
   求の範囲第１項記載の人工血管。 ３、含浸被覆物中に最低１種類の治療的活性材料が挿入
   され、それは好ましくは貯蔵型の方式で挿入されて遅延
   効果をあらわす先行請求の一つの項に記載の人工血管。 ４、含浸被覆物、特にゼラチンが交換体特性、特にイオ
   ン交換体特性を有する構成成分を含む特許請求の範囲第
   ３項記載の人工血管。 ５、多孔質人工血管に水性ゼラチン溶液を含浸させ、ゼ
   ラチンをゲル化させ、それからゼラチンを注意深く一部
   脱水し、特に空気乾燥し、生成した含浸被覆物をその後
   ジイソシアネートで架橋する、含浸人工血管製造法。 ６、多孔質人工血管のゼラチン溶液含浸が浸漬によって
   、特に真空下で行われる特許請求の範囲第５項記載の方
   法。 ７、ゼラチン含浸被覆物を架橋するために有機溶媒中の
   ジイソシアネート溶液が用いられ有機溶媒は好ましくは
   水および任意に加えられる可塑剤と混和可能である特許
   請求の範囲第５〜６項の一つの項に記載の方法。 ８、ゼラチン含浸被覆物を架橋するために、０．０３〜
   ３重量％ジイソシアネート、特にヘキサメチレンジイソ
   リアネート、０〜６０重量％可塑剤、特にグリセロール
   、３０〜９５重量％溶媒、特にイソプロパノールおよび
   ５〜７０重量％水から成り、量的比率がジイソシアネー
   トが溶解状態で存在するように互いに調節された溶液を
   使用する特許請求の範囲第５〜７項中の一つの項に記載
   の方法。