JPS63501690A - 抗トロンボゲン性、非石灰化性物質及び医療用製品の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗トロンボゲン性、非石灰化性物質及び医療用製品の製造方法 ［発明の背景］ 本発明はポリウレタンをベースとする抗トロンボゲン性（ａｓｔｉｔｂｒｓ＋ｂ 。

ｇｅｎｉｅ）　、非石灰化性（ｎｏｎ　−ｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ）　、及び弾性 （ｅｌａｓｔｉｃ）物質並びに長期間及び短期間の両方において人間の血液と接 触したままでいる際に適している医療用製品の製造方法に関するものである。

弾性、柔軟性、耐引裂性の如き機械的特性、並びにある程度の抗トロンボタン性 の左に、ポリウレタンが人工心臓弁、心臓ペースメーカー電極上の被服物、血液 貯蔵バッグ、カテーテル等の如き製品の製造に適していることは公知である。添 加物または特に選ばれた成分により殊にボチウレタンにおいて血液適合性を改善 するか、または最適化することに関して長期間の一連の特許及び特許出願（ドイ ツ国特許第１，９４４．９６９号、ドイツ国特許出願公開第２，６４２．６１６ 号、同第３．１０７゜５４２号、同第３，１３０．６４６号、同第３，３１８， ７３０号、同第３゜６０６．４４０号、ヨーロッパ特許第６８．３８５号、ヨー ロッパ特許出願第１２９，３９６号、同第１５２．６９９号、同第１８４，４６ ５号、米国特許第４．３５０，８０６号、同第４．３７１，６８６号及び同第４ ゜６００．６５２号）に公開されている。

しかしながらその間に物質の血液適合性、主にその抗トロンボタン性作用のみが 臨界点ではなく、石灰沈着及び長期間の使用における生物学的劣化も少なくとも 等価の問題である。

石灰化を防止するための好ましくはアルキル硫酸の水溶液中で好ましくはグルタ ルアルデヒドと交叉結合する天然繊維（ヨーロッパ特許第６５．８２７号）また はリン酸十二水素ナトリウムのようなリン酸アルキルの水溶性塩（米国特許第４ ，４０２，６９７号）からなるいわゆる生物人工物を洗浄することは公知である 。しがしながら、塩はポリウレタンに結合しないため、ポリウレタンのような人 工心臓弁の移植にこれらの方法を利用することはできない。

、　［発明の要約］ 従って本発明の１つの目的はそれ自体公知であるポリウレタン、例えばポリエー テルウレタン、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン尿素、もしくはポ リエステル−ウレタン尿素、またはその公知の混合物或いはその混合された重合 体及び改質化層化合物をこれらのものが対内に長期間滞在していても非石灰化性 作用も有し、このものから製造される生成物上に石灰が全くか、または殆ど沈着 しない程度にまで改善することである。

驚くべきことに、脂肪酸エステル、好ましくは炭素原子１０〜２０個を有する脂 肪族の、未分技の、飽和または単一もしくは二重不飽和のモノカルボン酸及び炭 素原子１〜６個を有する一価もしくは多価脂肪族アルコールまたはアスコルビン 酸の脂肪酸エステル或いは更にポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキ シエチレン−ソルビタン脂肪酸エステルをポリウレタンに加えることによりこの 目的を達成し得ることが見い出された。

これらの脂肪酸は主にラウリル酸、オレイン酸、パルミチン酸及びミリスチン酸 の如き酸、並びにメタノール、エタノール、ブトパノール、イン１０パノール、 １−ブタノール、２−ブタノール、ｌ−イソブタノール、２−インブタノール、 ２−メチル−２−プロパツール、エタンジオール、１．２−プロパンジオール、 １．３−プロパンジオール、アスコルビン酸、グリセリン及びソルビタンの如き アルコール化合物である。

また最後の２つのものは二重または三重にエステル化し得る。

特に適当なポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン−ソルビ タン脂肪酸エステルにはモノステアリン酸ポリオキシエチレン及びモノオレイン 酸ポリオキシエチレン−ソルビタンがある。

エステルは少なくとも１つの脂肪酸基を有しなければならず、そして好ましくは 特定のポリウレタンとの適合性に対して選択し、即ちこれらのものは液状で加え る場合に曇らせない、またエステルは水溶性が減少するに従って改善される十分 な組織適合性を示すべきである。

また好適なエステルの中には薬物補助剤として既に許容され、そして通常である 化合物、例えばミリスチレン酸及びパルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸ア スコルビン、並びにモノラウリル酸、モノオレイン酸、モノパルミチン酸及びモ ノステアリン酸ソルビタンがある。

十分な抗石灰化（ａｎｔｉｃａｌｅｉｆ　１ｃａｔｉｏｎ　）作用を得るための 全重量に関して０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％のエステルを 混合物に加える。

このポリウレタンは主に直値状で、且つ熱可塑性の化合物であり、場合によって は有機溶媒に可溶性であり、これによりポリウレタンの化学的組成が溶媒のタイ プを決める。しばしば適当である溶媒の例にはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド並びにその混合物 または他の有ｔｌ！ｌ溶媒との混合物がある。

好適に用いられるものは直鎖状の、セグメント化されたポリエーテル−ウレタン 尿素及びポリエステル−ウレタン尿素である。これらのものはウレタン基に加え て尿素基を含む。

これらのものは末端ヒドロキシル基を有するポリエーテルまたはポリエステルを ジイソシアネート化合物を用いて末端イソシアネート基を有する予備重合体に転 化させ、次にこれらのものを適当なジアミノ化合物を用いて高分子ポリエーテル −ウレタンまたはポリエステル−ウレタンに転化させることによりそれ自体公知 の方法で製造される。

軟質セグメントを構成するポリエーテルに対する好適なものはポリエチレングリ コール、１．２−プロピレングリコール、１．３−プロピレングリコール、ポリ エチレンブリコーラ及び１．２−ポリプロピレングリコールの共重合体、並びに （１，４）−ポリブチレングリコールまたはその混合物であり、これによりポリ エーテルは平均分子量５００〜２０．０００、好ましくは８００〜５，０００を 有すべきである。

軟質セグメントをこうせいするポリエステルに対する好適なものは脂肪族ジカル ボン酸とメチレン基２〜１０個を有する脂肪族ジオールとの化合物例えばマロン 酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン 酸、セバシン酸または更にテレフタル酸とアルコールグリコール、ジグリコール 、１，２−ジヒドロキシプロパン、１．３−ジヒドロキシプロパン、１，４−ジ ヒドロキシブタン、１．５−ジヒドロキシペンタン、１．６−シヒドロキシヘキ サン、１．７−ジヒドロキシへブタン、１．８−ジヒドロキシオクタン、１．９ −ジヒドロキシノナンまたは１．１０−ジヒドロキシデカンとの化合物である。

ポリエステルは好ましくは平均分子量５００〜２０，０００、好ましくは８００ 〜１０，０００を有すべきである。

好適なジイソシアネート及びジアミノ成分は例えば４．４′−ジイソシアナトフ ェニルメタンまたは４．４′−ジアミノジフェニルメタンの如きジフェニルメタ ン、即ちフェニル核及び活性メチレン開基に含まれるものから誘導される化合物 である。しかしながらまた、他のイソシアネート、例えば１．６−ヘキサメチレ ンジイソシアネート、２．４−）ルイレンジイソシアネート、２．６−）ルイレ ンジイソシアネート、１．４−フ二二レンジイソシアネート、１．２−フ二二レ ンジイソシアネート、４．４′−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、イ ンホロンジイソシアネート、メチルシクロへキシルジイソシアネート、ｐ−キシ リレンジイソシアネート、１−りロロー２，４−フェニレンジイソシアネート、 トリメチルへキサメチレンジイソシアネート、４．４′−ジイソシアナト−３， ３′−ジメチルジフェニルメタン及び４．４′−ジイソシアナト−３，３′　− ジメチルビフェニルを使用し得る。

例として挙げるべき他の適当なジアミノ化合物にはジアミノベンゼン、ジアミノ トルエン及びｐ、ｐ’　−イソプロビリデンジ（フェニルアミン）がある。

現在用いられるポリウレタンに対する他の欠点には特にこれらのものから製造さ れる生成物を長期間にわたって用いる場合の加水分解及び酵素作用によるその生 物学的劣化がある。ポリエステルウレタン中のエステル結合はエステラーゼによ り、ウレタン結合はプロテアーゼにより、そして尿素結合はウレアーゼにより開 裂し得る。このタイプの分解現象は種々の血液適合性ウレタンにおいて研究され 、特定のポリウレタンの親水基の機能としである程度変化する割合で生じ、表面 で開始し、そして腐食し、元の滑らかな表面にしわを生じさせる０次にこの表面 の粗さは血液及び石灰の沈着に対する攻撃の機械的部位を構成する。また分解は 生成物の機械的安定性を低める。

従って本発明の他の目的は分解するこの傾向に反対に作用させることである。

この目的は本発明を実際に行う際に交叉結合されたポリウレタンを用い、このも のが交差結合される前に例えば射出成形により熱的にか、または溶液から成形し 、次に水または湿気の作用を介し成形された生成物を交差結合させることにより 達成される。交差結合により従来は可溶性であった溶媒中でウレタンは不溶性に なる。

交叉結合は好ましくは少なくとも２個のメトキシシリル、エトキシシリル、プロ ポキシシリルまたはブトキシシリル基及び少なくとも１個のアミノ基を含むアル コキシシリル化合物、好ましくはγ−アミノプロピルトリスーエトキシシランを 用いて行われる。他の交叉結合剤には例えばＮ−アミノエチル−アミノ１０ピル トリエトキシシラン及びいわゆる［トリアミノシランＪ　（Ｈ２Ｎ　ＣＨ２ＣＨ ｔ　ＮＨＣ１（２−ＣＨｔ−ＮＨ−ＣＨｔ−ＣＨ２−Ｃｌ４２−３ｉ（ＯＲ）３ ・ここにＲ＝　ＣＨ３または−Ｃ２Ｈｑ　）がある。

分解に対する適当な耐久性を与えるために、ポリウレタン及び最終生成物の所望 の特性に依存してポリウレタンの重量に関して０．１〜約５重呈％の交叉結合剤 を加えるべきである９好適な混合物はすべて混合物の全重量に関して８５〜９つ 、９重量％のポリウレタン、０．１〜１０重１％の上記の脂肪酸エステル、及び 場合によっては５重量％までの交叉結合剤を含む。

また新規な本物質からの医療用製品の製造方法が本発明により開発され、その際 に８炸の単量体、オリゴマー及び補助剤を除去する物質の精製に特別の注意が払 われた。

本法は本質的にここに記載する工程からなる。

ポリウレタンが溶液からか、またはこのものを用いずに公知の方法（例えば米国 特許第２．９２９．８０４号に記載）により製造した場合、残留する単量体、オ リゴマー及び触媒を抽出する。抽出剤は不純物は抽出するが重合体は抽出しない 有機溶媒である。このタイプの溶媒には例えばメタノール、エタノール、イソプ ロパノール、アセトン、ブタノン、ヘキサン、ｎ−オクタン、イソオタン、シク ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ギ酸メチル、エチル及びイソプロピル、酢酸 メチル、エチル及びイソプロピル、プロピオン酸メチル、エチル及びイソプロピ ル、並びに好ましくは酢酸エチルが含まれる。

３０℃以下の室温で抽出することにより本発明の洗浄を行う８次に付着するいず れの溶媒も３０℃以下で乾燥することにより除去する。処理を浸漬ラッカーリン グ（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ　ｌａｃｑｕｅｒｉｎｇ）　（浸漬被覆）により行う場 合、精製されたポリウレタンを適当な溶媒に溶解させる。溶解は好ましくは３０ ℃以下のできる限り低い温度応力で行うべきであるが、これは常に可能であると は限らない１次に両者とも液状である脂肪酸エステル及び随時交叉結合剤をこの 溶液中に作用させ得る。

本物質を熱処理的に処理する場合、脂肪酸エステル及び場合によっては交叉結合 剤を固体ポリウレタンと混合し得る。ポリウレタンの形態−粉末、ペレット、粒 子または繊維−に依存して、脂肪酸エステル及び場合によっては交叉結合剤を混 合ドラム中または適当な制御された流動装置を通してウレタンに加え得る。

本発明による交叉結合は水及び温度に敏感であるため、水分による事前の交叉結 合を防止するために処理前に混合物を貯蔵しなければならない。

更に物質の熱可塑性を検討することにより溶液からか、または溶媒を用いないか のいずれかで処理を行い得る。溶媒を用いる場合、将来の生成物の成形物である 例えば人工心臓弁の房室弁を１回または好ましくは数回ポリウレタン及び添加物 の溶液中に浸漬し、そして毎回３０乃至６０℃間の温度及び２０％の相対温度で 大部分乾燥し、その際に均一な被覆物の厚さを保証するために型を一定に回転し 続ｃｌる。続いて十分に乾燥し、そして脱イオン化及び必要に応じて滅菌水で処 理する。この処理により残留する水で抽出可能な物質を製品から抽出し、そして 交叉結合剤が存在する場合に交叉結合させる。

処理が例えば射出成形機、押出機もしくはカレンダー掛は機（ｃａｌｅｎｄｅｒ ）または深絞り機において熱可塑的である場合、製品は一度その最終形状が得ら れたと同様の方法で水で処理される。

本発明による混合物及び方法により顕著に血液と適合し、そして非石灰性の製品 が生じる。また交叉結合された変形物は膜、心臓ペースメーカー電極に対する被 覆物として血管造影法または心臓カテーテルに対して、人工心腹として、そして 血液と接触するチューブ及びバルブまたはバッグ用の材料として柔軟な人工心臓 弁、血液ポンプ（「人工心臓」）において長期間の使用に特に適している。

ポリウレタンの満足できる機械的特性は本発明による添加物によって変わらない 、従って実施例に挙げられるものはその生物化学的特性であり、その機械的特性 ではない。

本物質の全体の細胞及び組ａｔ適合性は３７３細胞培養を用いて試験した。溶血 現象はＡＳＴＭ標準Ｆ７５６により測定した。血液適合性はＪ、Ｐ、フィッシャ ー、Ｐ、フユージ（Ｆｕｈｇｅ）　、Ｋ、バーブ（Ｂｕｒｇ）及びＮ、ハイミバ ーガー（Ｈｅｉａ＋ｂｕｒｇｅｒ）により［メトーデン・ツア・ヘルステルング ・ラント・カラクテリシールング・フォノ・クンストストラフエン・ミツト・ヘ ルベセルター・ブルトベルトラグリッヒカイトＭｅｔｈｏｄｅｒ　ｚｕｒ　Ｈｅ ｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｕｎｄ　ｃｈａｒａｋｔｅｒｉｓｉｅｒｕｎｇ　ｖｏｎ　 Ｋｕｎｓｔｓｔｏｆｆｅｎ　＋＊ｉｔ　ｖｅｒｂｅｓｓｅｒｔｅｒ　Ｂｌｕｔｖ ｅｒｔｒａｇｌｉｃｂｋｅｉｔ）　Ｊ　ＡｎｇｅｗＭａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅ＋ ＊、１０５　（１９８２）、１３１〜６５に記載のように試験管内で試験した。

抗石灰化特性はＢ、グラスマツハ−（Ｇｌａｓｍａｃｈｅｒ）　、Ｈ，ロイル（ Ｒｅｕｌ）　、Ｇ、ラウ（Ｒａｕ）　、Ｃ，エルケス（Ｅｒｃｋｅｓ）及びＪ、 ライ−ランド（Ｗｉｅｌａｎｄ）により「ポリウレタン生物材料の石灰化挙動の 試験管内研究」講義、インターナショナル・ポリウレタンズ・イン・バイオメデ ィカル・エンジニアリング・コンブレス（Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｏ １ｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｅｎｅｅｒｉｎ ｇ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ）　、１９８６年６月１８及び１９日に記載の通りに試験 した。

両方の試験管内試験は血液凝集及び石灰化の複雑な特性に関するものである。

［好適な具体例の記載］ 次の実施例を通して本発明をここに詳述する。

去ｌ■烈−１（出発ポリウレタン） 熱可塑性ポリウレタン尿素の繊維（Ｄｕ　ＰｏＩＩｔ　Ｌｙｃｒａ　Ｔ　１３７ 　Ｃ）１１００ｙを酢酸エチル７１で処理し、１５〜２５℃で２４時間抽出し、 そして室温で乾燥した０重量損失は約８〜１１％であった。抽出され、そして乾 燥された繊維を室温でジメチルアセトアミドに溶解させて１０％溶液を生じさせ た。この出発ポリウレタン１（ＳＰＵ　１）を次の実施例で用いた。

犬旌匠−スユΣ 実施例１に記載の通りに調製した出発ポリウレタン溶液を次表に記載のように種 々の脂肪酸エステルで処理した。

２　９７．０　３．０バルミチン酸イソプロピル３　９５．０　５．０ラウリン 酸ブチル４　９９．５　０．５トリオレイン酸ソルビタン５　９７．０　３．０ モノステアリン′酸ポリオキシエチレン厚さ０．３Ｈｚのシートを脂肪酸エステ ルを含むこれらの溶液から粉塵を含まぬ条件のクリーンルーム中で注いだ、シー トは透明であり、そして滑らかな表面であった。これらの血液適合性をフィッシ ャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）らによって記載された方法により試験し、そしてすべて の場合に実施例１に記載の通りに調製された出発ポリウレタンより良好であった 。

石灰化をグラスマツハ−らによって記載された方法により試験し、そしてすべて の場合に実施例１に記載の通りに調製された出発ポリウレタンより良好であった 。

火旌医−ｉ二迂 実施例１に記載の通りに調製された出発ポリウレタン溶液を次表に記載する種々 の脂肪酸エステル及び交叉結合剤で処理した。

またシートをこれらの溶液から粉塵を含まぬ条件のクリーンルーム中で注いだ、 一度溶媒をシートから蒸発させたら、これらのものを６０℃で２４時間脱イオン 化水中に放置した０次にこれらのものをジメチルアセトアミドで処理し、そして 振盪器中にて２４時ｒｆＡ振動させることにより交叉結合に関して試験した。こ れらのシートはすべて不溶性であるが、実施例２〜５に記載された注がれたもの は同様の試験を行った場合に可溶性であった。

シートを血液適合性及び石灰化に対して試験した場合、結合はまた実施例１に記 載される注がれた出発ポリウレタンから注がれたシートに対するものより良好で あった。

寒旌匠−隻 造粒したポリエーテルウレタン（Ｐｏｌｌｅｔｈａｎｅ　２３６３−８０Ａ＞１ １００１Ｆを酢酸エチル７１で処理し、抽出し、そして１５〜２５℃で２４時間 乾燥した０重量損失は１〜２％であった。抽出し、そして乾燥したポリウレタン を１００℃で３０時間ジメチルホルムアミド及びキシレンの混合物（１：１重量 比のｏ／ｐ−混合物）に溶解させた。溶液は１％より少ない不溶成分を含んでお り、このものを枦別した。

この透明でやや帯黄色の溶液を次の実施例における出発ポリウレタン２（ＳＰＵ 　２）として用いた。

実施例−１Ｊ二１１ 実施例９に記載の通りに調製した出発ポリウレタン２を次表に記載の種々の脂肪 酸エステルで処理した。

１０　９６．０　４．０ラウリン酸エチル１１　９０．０　１０．０モノオレイ ン酸ソルビタン１２　９２．０　８．０バルミチン酸アスコルビン１３　９９． ０　１．０ミリスチン酸イソプロピル１４　９７．０　３．０バルミチ〉″酸イ ン１０ピル１５　９５．０　５．０ラウリン酸ブチル１６　９９．５　０．５モ ノオレイン酸ポリオキシエチレン−ソルビタン シートを粉塵を含まぬ条件下のクリーンルーム中でこれらの溶液から注いだ、再 び血液適合性及び石灰化に対する試験から実施例９に記載される添加物を含まず に注がれた出発ポリウレタンから注がれた溶液に対するものより良好である結果 が生じた。

栗立匠−上ヱ 造粒されたポリエステルウレタン（Ｅｓｔａｎｅ　５８　２０６）１１００ｇを 酢酸エチル７ｅで処理し、抽出し、そして２４時間乾燥した。抽出され、そして 乾燥されたポリウレタンを厚さ２ｕ及び中２０１１のビレット（ｂｉｌｌｅｔ） に押出した。血液適合性及び石灰化を試験するための試料をこの出発ポリウレタ ン３　（ＳＰＵ　３）から切り出した。

塞施透−１旦二２１ 実施例１７からの精製された出発ポリウレタン３と種々の脂肪酸エステルとの混 合物を押出機中で調製した。

１８　９７　３　パルミチン酸イソプロピル１９　９７　３　ラウリン酸ブチル ２０　９７　３　ミリスチン酸イソプロピル２１　９７　３　パルミチン酸アス コルビン混合物をビレットに押出し、そしてこのものから血液適合性及び石灰化 を試験する試料を切り出した。この場合においても実施例１８〜２１により調製 された物質は未処理物質のものより優れていた。

勿論本明細書及び特許請求の範囲は大発明の１つまたはそれ以上の可能な具体例 を説明するためだけのものであり、本発明を限定するものでは全くない、従って 本発明はこのものの理論から逸脱せずに、またはその適用範囲を越えずに多くの 方法を行い、そして改良することができる。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　了１［ε　ＺＮＴＥＲＮＡＴＺＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＩ ＪＯＲ丁　ＯＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．脂肪酸エステルを加え、そして場合によっては更に水と反応する交叉結合剤 を加えることを特徴とする、ポリウレタンをベースとする抗トロンボゲン往、非 石灰化性及び弾性物質。
2. ２．脂肪酸エステルが炭素原子１０〜２０個を有する脂肪族の、未分枝鎖状の、 飽和または単一もしくは二重に不飽和のモノカルボン酸及び炭素原子１〜６個を 有する一価もしくは多価脂肪族アルコールまたはアスコルビン酸のエステル、ポ リオキシエチレン脂肪酸エステル或いはポリオキシエチレンソルピクン脂肪酸エ ステルであることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の物質。
3. ３．全重量に関して０．１〜１０、好ましくは０．５〜５重量％の単独か、また は混合されているかのいずれかのエステルをポリウレタンに加えることを特徴と する、請求の範囲第１項記載の物質。
4. ４．交叉結合剤が少なくとも２個のメトキシシリル、エトキシシリル、ポロポキ シシリルまたはブトキシシリル基及び少なくとも１個のアミノ基を含むアルコキ シシリル化合物であることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の物質。
5. ５．ポリウレタンの重量に関して０．１〜約５重量％の交叉結合剤をポリウレタ ンに加えることを特徴とする、請求の範囲第１項記載の物質。
6. ６．ポリウレタン８５．０〜９９．９重量％、脂肪酸エステル０．１〜１０．０ 重量％及び交叉結合剤０．０〜５．０重量％を含む、請求の範囲第１項記載の物 質。
7. ７．ポリウレタンが直鎖状のセグメント化されたポリエーテルーウレタン尿素ま たは直鎖状のセグメント化されたポリエーテルーウレタン尿素であることを特徴 とする、請求の範囲第１項記載め物質。
8. ８．第一にポリウレタンを調製し；第二にポリウレタンをこのものに溶解しない 有機溶媒で洗浄し、そして乾燥し；第三にポリウレタンを溶液から処理する場合 はこのものを溶解させ；第四に脂肪酸エステル及び随時交叉結合剤を乾燥または 溶解されたポリウレタンに加え；第五に製品を製造し；第六に製品を水で処理し てこれにより物質を随時同時に交叉結合させてもよく；そして第七に製品を最終 的に乾燥することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の抗トロンボゲン住、非 石灰性物質からの医療用製品の製造方法。
9. ９．ポリウレタンを洗浄し、溶解させ、そして３０℃より低い温度で乾燥するこ とを特徴とする、請求の範囲第８項記載の方法。
10. １０．医療用の製品を製造するための、請求の範囲第１項記載の物質の使用。