WO1991011994A1 - Inhibitor of denatured ldl formation - Google Patents

Description

明 ： 細 書 変性 L D L生成抑制剤

〔技 術 分 野〕

本発明は、 変性 L D Lの生成を抑制する化合物に関する医薬 であ り、 更に詳し く は、 L D Lの荷電陰性化を抑制し、 ス力 ベンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制する医薬であ り、 例えば動脈硬化症等の治療剤と して使用し得る医薬に関す る ものである。 更に本発明はァガロースゲル電気泳動による L D Lの荷電陰性化を調べることによる動脈硬化症等の治療剤 のスク リ ーニング法を提供するものである。

〔背 景 技 術〕

冠状動脈病変に基づく虚血性心疾患の最大の原因は、 動脈硬 化症である。 これまでの多く の臨床試験から虚血性心疾患と血 中コ レステロール値との間に密接な関係があることが示されて おり、 動脈硬化症の危険因子と して、 高コ レステロール血症が 挙げられている。 また血液中のコ レステロール輸送の大部分は L D L (Low Densi ty p o p r o t e i n)を担体と しており、 高コ レ ステロール血症の原因には L D Lが重要な役割を果たしている と考えられる。 B r ownらは、 遗伝的に血中コ レステロール値が 高く、 早期に虚血性心疾患により死亡する例が多い。 家族性高 コ レステロ一ル血症患者の細胞には、 コ レステロールの担体で あ る L D L を取り込む L D L受容体に欠陥があり、 血中の L D L を代謝する能力が欠除していたこ とを明らかに した (J. Biol. Chem. , _ 5153 ( 1974))。 しかしながら正常な L D Lの受容体を有する人でも動脈硬化になるため、 L D L受 容体を介するコ レステロール代謝経路は、 動脈硬化と直接結び つかないことも示している。 家族性高コレステロール血症の場 合、 L D L受容体によるコ レステロール代謝が行なわれていな いにもかかわらず、 動脈硬化の初期病変と して動脈壁にコ レス テロールを蓄積したマクロフ ァージ由来の泡沫細胞がみられる (Med. Cl in. North. Am. ^6, 335 (1982))。 そこで B rownらは, L D L受容体を介さないコレステロ一ルの別の代謝経路が存在 することを予想した。 またマク ロフ ァージは殆ど L D Lを取り 込まないところから、 生体内で修飾を受けた L D Lを取り込ん で泡沫化する と考え、 化学的に変性させたァセチル L D L ( A c L D L ) がマク ロフ ァージに取り込まれ細胞の泡沫化を 起こすことを見い出した。

しかしながら A c L D Lが生体内で存在する可能性は低く、 この経路の意義を明らかにするには、 実際に生体内で起こ り 得る反応による L D Lの修飾あるいは変性がマクロファージへ の無秩序なコレステロールの蓄積を引き起こすことの証明が必 要であった。 （なお、 この A c L D L受容体はスカベンジャー 受容体と呼ばれ、 この受容体を介した細胞へのコ レステロール の蓄積はスカベンジャー経路と呼ばれている。 ） 生体で起こり 得る修飾と して、 内皮細胞によって修飾された L D Lが L D L 受容体ではなく ス力べンジャ一経路を介してマク口ファージに 取り込まれること、 および内皮細胞による修飾は C u ^{2 +}による 酸化的修飾と同じであることが示された （Proc. Natl. Acad. Sc ί. , USA, U, 6499 ( 1981 ) ， Pro. Natl. Acad. Sc i. , USA, U, 3883 ( 1984))。 L D Lは主と してコ レステロールエステル, リ ン脂質， アポ B - 100 から構成されるが、 酸化反応の結果と して、 発生した脂質ラジカルのアポ B - 100 中のリ ジンの遊離 ァ ミ ノ基との反応、 フ オズファチジルコ リ ンの リ ソフ ォスフ ァ チ ジルコ リ ンへの変換および脂質過酸化反応の結果と して L D L * T B A R S ( T h i o b a r b i t u r i c Acid React ive Substances) 生成量の増加が認められている （Proc. Natl. Acad. , Sci. , USA, U, 3883 (1984))。 このよ う にして酸化的 修飾を受けた L D L (酸化 L D L) が、 生体内に存在する可能 性の高い変性 L D Lと してスカベンジャー経路による細胞内へ のコ レステロール蓄積を起こすことが発見されたのである。 そ の後酸化 L D Lが生体内に存在する可能性について数件の報告 がなされている （Science, 241, 215, (1988)他） 。 また最近ヒ トス力べンジャ一受容体の遣伝子のクロニーングがなされ、 ス 力ベンジャー受容体の実体も明らかになつている （Proc. Natl. Acad. , Sci. , USA, Π, 9133 ( 1990))) 。

〔発 明 の 開示〕

本発明者らは、 変性 （酸化） L D Lの生成を抑制する薬物に つき研究した結果、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を有する物 質は、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性 を抑制すると考え、 更にこのような性質を有する化合物は、 動 脈硬化治療剤となり得るという知見を得た。 この L D Lの荷電 陰性化の抑制作用はァガロースゲル電気泳動法により容易に確 認される。 本発明者らは、 後記実験例に示すように、 ァガロースゲル電 気泳動法を用いて L D Lの C u ^{2 +}による酸化的修飾による正味 の荷電変化を抑制する化合物を見い出した。 更にこれらの化合 物が C u ²'による酸化 L D Lの生成を抑制しス力べンジャ一経 路を介した細胞への取り込みを抑制するこ とを、 マウス腹腔マ クロファージによる degradt i on a s s a yを用いて証明した。 また これらの化合物は C u ^{2 +}による酸化で増加する。 T B A R S値 を抑制することも見い出し、 T B A R S値抑制作用とァガロー スゲル電気泳動法における移動度抑制作用との間に相関がある こ とも見い出した。 本発明は、 L D Lが陰性荷電へ変化する こ とを抑制する化合物を医薬、 殊に動脈硬化の治療剤と して用い ることに関する。 この L D Lの陰性荷電への変化はァガロ一ス ゲル電気泳動および または T B A R S値の抑制作用を調べる ことによって確認される。 なお、 このような作用を有する化合 物は動脈硬化の治療剤の他、 消化性潰瘍， 癌， 虚血性臓器傷害， 炎症およびシリ コン粉塵等による肺疾患の治療剤と しても使用 し得る。

次に本発明の化合物の一例とその製造法につき以下に示す。

1) 一般式 （ I )

式中、 R R₂ および R ₄ はそれぞれ水素原子、 ヒ

1 ， R ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基、 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 メチルチオ基、 ト リ メチルシリルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 ハロゲン原 子およびフ ニル基から成る群より選ばれた一員であり ；

R ₅ は一般式 （ I ) - 1

一 C H ( C H ₂ ) _k R。 … （ I ) - 1

(式中、 R₇ は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基、 炭素数 1から 5までのアルケニル基、 フェニル基およびシァ ノ基から成る群より選ばれた一員を示し ； kは 0から 8まで の整数を示し ； R₈ は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20 までのァルキル基、 枝分れしていてもよく またフエ二ルで置 換されていてもよい炭素数 1から 20までのアルケニル基、 置 換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい複素 環、 炭素数 3から 8までのシクロアルキル基、 ナフチル基、 ァダマンチル基、 トシルォキシ基、 ヒ ドロキシ基および一般 式 C 0₂ R₉ (この R₉ は水素原子または炭素数 1から 5ま でのアルキル基である） で示される基から成る群より選ばれ た一員を示す）

で表される基または一般式 （ I ) - 2

-

- (C H₂ ) _m R_n … （ I ) - 2 (式中、 R_1Qは 0, Sおよび N C Nから成る群より選ばれた一 員を示し ； R_uは水素原子または枝分れしていてもよい炭素 数 1から 20までのアルケニル基を示し '、 ϋ は 0または 1の整 数を示し ； mは 0から 10までの整数を示し ； R₁₂は枝分れし ていてもよい炭素数 1から 10までのアルキル基、 置換フェ二 ルで置換されていてもよい炭素数が 1から 5までのアルケニ ル基、 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 置換されていて もよぃフェニル基、 ト リ フルォ口メチル基、 炭素数 1から 20 までのアルキルチオ基、 ハロゲン原子、 ピリ ジル基およびク ロロメチル基から成る群より選ばれた一員を示す）

で表される基または、 デカ リル基、 テ トラ リル基、 ァダマンチ ル基、 トシル基およびクロマニル基から成る群より選ばれた一 員であり ；

R ₆ は水素原子、 炭素数 1から 2βまでのアルキル基または一 般式 （ I ) 一 3

- (^{C H}2 ) n -^R13 … （ I ) - 3

(式中、 nは 1から 6までの整数を示し ； R はヒ ドロキシ基. 置換されていてもよぃフェニル基、 シクロへキシル基および 置換されていてもよいカルボキシル基から成る群より選ばれ た一員を示す）

で表される基または一般式 （ I ) — 4

( I ) 一 4 (式中、 pは 1から 3までの整数を示し ； R は水素原子また は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20までのアルキル基を 示す）

で表される基または一般式 （ I ) — 5

- C H ₂ C H = C H R 15 … ( I ) — 5 (式中、 R₁₅は水素原子またはフニ二ル基を示す）

で表される基または R₅ と一緒になつて下記式

ヽ

3

で示される基を示す ；

で示される化合物またはその塩,

2) 一般式 （Π)

R

式中、 R₁₆， R _n, R ₁₈および R ₁₉はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る群よ り選ばれた一員であり ；

R_2Qは 0， S, メチレン基およびフヱニレン基から成る群よ り選ばれた一員であり ；

R₂₁は一般式 （Π) 一 1

- N H R ₂₂ … （Π) - 1

(式中、 R_n2は枝分れしていてもよい炭素数 1から 15までのァ ルキル基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 15までのアル ケニル基およびべンジル基から成る群より選ばれた一員を示 す）

で表される基または枝分れしていてもよい炭素数 1から 20まで のアルケニル基である ；

で示される化合物またはその塩。

3) 一般式 （m)

式中、 R ₂₃および R はそれぞれ水素原子またはァセチル基 のいずれかであり ；

R₂₁：は一 NH—または一般式 （C H_n ) _q (こ こで qは 0か ら 3までの整数である） で示される基であり ； R ₂₆は一般式 （m) - 1

(式中、 r は 1から 15までの整数を示し、 R および R ₂₈はそ れぞれ水素原子またはァセチル基のいずれかを示す） で表される基または一般式 （ΠΙ) - 2

(式中 R _2nは炭素数 1から 5までのアルキル基を示す） で表される基または置換されていてもよいフユニル基、 置換さ れていてもよいピペラジニル基およびピリ ジル基から成る群よ り選ばれた一員である ；

で示される化合物またはその塩。

4) 一般式 （W)

式中、 R ,_Qおよび R _{q i}はそれぞれ水素原子またはヒ ドロキシ

31 0 基のいずれかであり ；

R ₃₂および R ₃πはそれぞれ水素原子またはハロゲン原子のい ずれかである ；

で示される化合物またはその塩。

5) 一般式 （V)

R

36

式中、 R は置換されていてもよく窒素原子を 1〜 2個含ん でいてもよい 5ないし 7員環を形成し ；

R および R ₃Ρはそれぞれ水素原子、 枝分れしていてもよい 炭素数 1から 2βまでのアルキル基および枝分れしていてもよい 炭素数 1から 20までのアルケニル基から成る群より選ばれた一 員である ； で示される化合物またはその塩。

6) 一般式 （VI)

R R

39 40 式中、 R _n， R go, R ₃₉および R _4Qはそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る 群より選ばれた一員であり ； R₄₁は一般式 （VI)

^R "

- C - C H 2 (VI) - 1

R 46

(式中、 R₄₅および R₄₆はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基お よび炭素数 1から 5までのァルキル基から成る群より選ばれ た一員を示す）

で表される基または下記式

0 C H

3

一 C一 C H 2 C = C H - で表される基であり ；

R₄₂は酸素原子または一般式 （VI) - 2

— NR₄₇— … (VI) - 2

(式中、 R₄₇は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基お よびベンジル基から成る群より選ばれた一員を示す） で表される基であり ；

R₄,および R_4/lは、 それぞれ水素原子、 炭素数 1から 5まで のアルキル基および置換されていてもよいフヱニル基から成る 群より選ばれた一員である ；

で示される化合物またはその塩。

—般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば以下のようにして つれる a) 一般的にはこの方法で合成できる。

( 1 ) (2) (3)

R

( I )

b) R ₅ が C H₂ R ₅ ' である場合、 次の方法でもできる

(3)

c) R₆ が C H₂ R_P ' である場合、 次の方法でもできる ( 3 ) + R g ' C H 0→ ( I )

(7)

d) R ₅ が C H R ₅ ' R₅ であり、 R g が Hである場合、 次 の方法でもできる。

(5) +R₅ " M g X'

(8)

( I ) e) R ₅ が C H₂ R ₅ ' であり、 R₆ が Hである場合、 次の方 法でもできる。

R C 0 Ci

(9)

(1)

または R C 0 o H

(10)

ジシク口へキシルカルボジィ ド （ D C C )

還元剤 〔H〕

( I )

f) 一般式 （ ) が下記一般式 （ I )

Y

B u C R

で示される場合、 次の方法でもできる B u B u

(12) (13) (14)

還元剤 B u

〔H〕

(15)

(15) + R ₅ ^m N C Y— ( I ) '

(18)

特に Yが 0の場合は次の方法でもできる。

R ¹ CC C 0 C ^

(Π)

(15) ( I )

または （ R C 0) 0

(18)

(式中、 ， R₂ ， R J , R₄ ， R₅ および R₆ は前記と同 じ'意味を示し、 X， X' および X〃 は同一または異なった脱 離基を示し、 Yは 0または Sを示す。 ） 一般式 （1)の化合物と一般式（2)の化合物から一般式 （3)の 化合物を得る反応および一般式（3)の化合物と一般式 U)の化 合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 N， N - ジメチル ホルムア ミ ド等の溶媒中、 1， 8 - ジァザビシク ロ 〔5， 4， 0〕 - 7 - ゥンデセン （D B U) 、 水素化ナ ト リ ウム等の存在下、 0 °Cで撹拌して行う。

一般式 （1)の化合物と一般式（5)の化合物から一般式（6)の 化合物を得る反応は、 ベンゼン等の溶媒中、 加熱還流して行う , 一般式（6)の化合物から一般式（3)の化合物を得る反応は、 メ タノール等の溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム等の存在下、 室 温で撹拌して行う。

一般式（3)の化合物と一般式（7)の化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 ァセ トニ ト リル等の溶媒中、 シァノ水 素化ホウ素ナ ト リ ウム、 酢酸等の存在下、 室温で撹拌して行う , 一般式（5)の化合物と一般式（8)の化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中、 加熱 還流するこ とにより行う。

一般式（1)の化合物と一般式（9)の化合物から一般式 （I I) の化合物を得る反応は、 ト リェチルァミ ン等の存在下、 ク ロ口 ホルム等の溶媒中、 撹拌することにより行う。 一般式 （Π) の 化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 リ チウムアル ミニゥムヒ ドリ ド等の存在下テ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中、 加熱還流して行う。

一般式 （12) の化合物と一般式 （U) の化合物から一般式 (14) の化合物を得る反応は、 p - トルエンスルホン酸等の存 在下、 ベンゼン等に懸濁し、 加熱還流して行う。 一般式 （14) の化合物から一般式 （15) の化合物を得る反応は、 水素化ホウ 素ナ ト リ ゥム等の存在下、 ェタノール等に懸濁し、 室温で撹拌 して行う。

一般式 （15) の化合物と一般式 （18) の化合物から一般式 ( I ) ' の化合物を得る反応は、 ピリ ジン等の溶媒中室温で撹 拌して行う。

式中、 X， X' および x〃 で示される脱離基と しては、 ク ロ 口、 プロモ、 ョー ド等のハロゲン原子が挙げられる。

一般式 （Π) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。

g) R _2Qがメチレン基であり、 R₂₁が NHR_nである場合、 次 の方法で合成できる。

R_{1 C}

17 還元剤

〔H〕

C H ₂ N H R ₂₂

h) R が N H C H (C H g ) R^' である場合、 次の方法で もできる。

(22)

(

および は則 St と同じ意味を示す。 ）

一般式 （19) の化合物と一般式 （20) の化合物から一般式 (21) の化合物を得る反応は、 P - トルエンスルホン酸等の存 在下、 ベンゼン等の溶媒中加熱還流して行う。 一般式 （21) の 化合物から一般式 （II) の化合物を得る反応は、 水素化ホウ素 ナ ト リ ウム等の存在下、 メ タノール等の溶媒中室温で撹拌して 行う。

一般式 （22) の化合物と一般式 （23) の化合物から一般式 (II) の化合物を得る反応は、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 無水硫酸ナ ト リ ウム、 酢酸および無水メ タノール等の存在下、 窒素ガス気流下、 室温で撹拌して行う。 9

一般式 （Iff) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。

i) が— NH—である場合、 次の方法で合成できる。

25

(24) (25)

( )

(式中、 R_n3， R ₂₄, Rn₅および R₂₆は前記と 同 じ意味を示 す。 ）

一般式 （24) の化合物と一般式 （25) の化合物から一般式 (ΙΠ) の化合物を得る反応は、 まず一般式 （24) の化合物をク ロロホルム等の溶媒中、 塩化チォニル等の共存下加熱還流して 酸ク ロ リ ドとする。 次に一般式 （25) の化合物と先の酸ク ロ リ ドをク ロ口ホルム等の溶媒中、 ト リェチルァ ミ ン等の共存下、 室温で撹拌して一般式 （BO の化合物を得る。

一般式 （W) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。

j) 一般的にはこの方法で合成できる。

(26) (27)

R 30

(IV)

k) R ₃₍₎および R ₃₁が 0 Hである場合、 次の方法で合成できる

0 M e 0 H

(式中 R₃₍₎， R₃₁， R₃。および R₃₃は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （26) の化合物と一般式 （Π) の化合物から一般式 (IV) の化合物を得る反応は、 メ タノール等の溶媒中、 水酸化 カ リ ウム等の存在下、 室温で撹拌して行う。 一般式 （28) の化合物から一般式 （IV) の化合物を得る反応 は、 一般式 （Π) の化合物をヨウ化水素酸等に懸濁し、 加熱還 流して行う。

一般式 （V) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得 れる。

& ) 一般的には次の方法で合成できる。

H I

^R 36

( 29) ( 30) (V)

(式中、 R ₃₄， R ₃₅および R _3Pは前記と同じ意味を示し、 Xは 脱離基を示す。 ）

一般式 （29) の化合物と一般式 （30) の化合物から一般式 (V) の化合物を得る反応は、 ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒 中、 D B U等の存在下撹拌して行う。

式中、 Xで示される脱離基と しては、 ク ロ口、 プロモ、 ョ一 ド等のハロゲン原子が挙げられる。 一般式 （VI) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 符りれる o

m) —般式 （VI) が下記一般式 '

(VI) '

で示される場合、 次の方法で合成できる

(式中 R , R ₃₈, R₃₉および R_4{)は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （31) の化合物とァセ ト ンから一般式 （IV) ' の化合 物を得る反応は、 酔酸等の存在下加熱還流して行う。

〔作 用〕

本発明の化合物は、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を示し、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制 する。 これは例えば以下に示す実験により確認できる。

① チォバルビツール酸反応物量

② リ ノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対す る効果

③ ァガロースゲル電気泳動での移動度の測定

④ マウス腹腔マク ロファージでの degradation 量の測定 (方 法）

後記載の化合物の生物学的性質について、 次のように試験し た。

① チォバルビツール酸反応物量 （抗酸化作用）

Havelらの方法 ^τ に従って調整したゥサギ L D Lに C u ²⁺5 it Mを加えて加温し、 生成した T B AR S量 （チォバルビツー ル酸反応物量） を指標と して化合物の抗酸化作用を検討した。 結果を表 1に示す。

② リ ノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラ ジカルに対す る効果 （抗酸化作用） 。

過酸化脂質ラジカルの增感剤と してゥ ミ ホ夕ルルシフヱ リ ン 誘導体 （ 2 - メ チル - 6 - (P - メ トキシフ ヱニル） - 3, 7 - ジヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1 , 2 - a〕 ピラ ジン - 3 - オ ン ： M C L A ) を用い、 リ ノ ール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対 する効果を検討した。 M C L A (0. 2 ^ M) · リ ノール酸 （lOmM) 含有 n - ブタノール溶液 0. 5 mlを発光測定バイアルにとり、 Π °C恒温槽中での自動酸化による発光を測定した。 結果を表 2に 示す。

③ ァガロースゲル電気泳動での移動度の測定

ゥサギ又はヒ トから E D T A採血を行ない、 4 °C, 3000 rpm で 30min 遠心し血漿を得た。 血漿に E D T A - N a N ₃ (pH 7. 4に調整した 5 %溶液） 液及び benzami di ne (60mg/ml) 液 を、 各々 0. 8， 0. 5 ml Z100 ml血漿の割合で加え、 H ave lらの 方法 * に準じて超遠心法によ り、 ゥサギ又は ヒ ト の L D L U. 0 U < d < 1. 063 )を調製 した。 再び超遠心を行ない、 L D L を洗浄， 濃縮 した。 4 °Cで 150mM N a C - 2 mM

N a ₂ H P 0₄ 液で透析し、 K B r を除いて L o w r y法 でタ ン パク量を測定し、 次の実験に用いた。

(ァガ口ースゲル電気泳動での移動度の測定）

L D Lを含んだ溶液 （3. Q g rotein/ ml) に C u ^{2 +} 1Q〃 M 及び検体を加え、 °Cで約 24hr incubate した。 その一部 （ 1 ） をァガロースゲルフィ ルム （コ一二ング社， ユニバーサル フィ ルム） に app し、 電気泳動 （コ一二ング社， リポプロテ イ ン用ァガロースゲル電気泳動システム） にかけ、 フ ア ッ ト レツ ド 7 Bで脂質を染色し、 移動度を測定した。 結果を表 3に 示す。

④ マウス腹腔マクロファージでの degradat ion 量の測定 t ioglycol late i. p.投与 3 日後に、 マウスから腹腔マク ロ フ ァージを採取し、 10% F B S添加 R P M I 1640 培地で培養 し、 翌日、 実験に用いた。

N a ¹²⁵ I を用い、 M c F ar 1 aneの方法 に準じて L D L から ¹²⁵ I - L D Lを作成し、 P D - 10 ( P harma(;ia) カラ ムを通し、 及び透析によって、 ireeの ¹²⁵ I を除いた。 さ らに N A P - 5 ( P harmacia) カラムを通して、 E D T Aを除い た。 ¹²⁵ I - L D Lを含んだ溶液 （50〜10Q protein/ ml) に C u ^2τ5〜25 M及び検体を加え、 3 Cで約 hr incubate し、 ¹²⁵ I - Qii di zed - L D L を作成した。 マ ウ ス腹腔マ クロフ ァージ細胞 （ 3 X 10⁵ コ Z we l し 24 w e 1 1 p l a t e) に、 ¹²⁵ I - ( ized - L D Lを 5 /g proteinZmlとなるよう に加え、 5 hr， 3 Cで incubate し、 培地中に release され た ¹²⁵ I - r 0 s i n eの c 0 U n t 数を、 G。 U s t e i nらの方法 * * * ^Tに 準じて測定した。 マク ロファージのタンパク量を L owry法 に よ っ て測定し、 マク ロ フ ァ ー ジの mgプロテイ ン量あた り の degradation 量を めた。

なお非特異的 degradat ion 量を測定する為、 各検体について ス力べンジャ一受容体のリガン ドである ma ley 1 B S Aを終濃 度 200 /g/mlで ¹²⁵ I - oxidized - L D Lと同時に細胞に添加 す る検討も行っ た。 検体の効果は下式で示すよ う に、 全 degradation 量から非特異的 d e g r a d a t i o n 量を差し引いて算出 した。 結果を表 4に示す。

実験①〜④で参考にした文献

* H avel, R. J . e t a I J . C l in . I nvest . 34,

U45〜 （1955)

** L owry, 0. H . e t a 1 J . B iol . C hem . 193 _,

265〜 （1951)

***M c F a r 1 ane, A. S . e t a 1 N ature 182, 53 〜

(1958)

ネネ G oldstein J . L . e t a 1 Methods in E n z ymo 1 o gy 98, 241〜 （ 1983)

T B A R S生成量 （％) * * 化合物

f U C3物 1x1遒 i麼又丄 1 n U— 6 ι上 V丄πノ 、 1し a物 ly 澹 te: esc 1丄 0 u一 5 ]丄 viΠノ 八物 1 d 0

9 q 1

0 D o丄 q

0 0丄 o 0

0 q 1 0 ϋ D o 1

0 7 f Q

0 0 ί

1 Π n

1 U L 0

0 c 9 7 ι'

L D 丄 L

9 7 9 q 1丄 69

9 fi 0 Q f) 丄 1 Q ΰ

9 q Q q L o π U

Q f) 5 7

0 J ϋ ύ 9 o

6 0

¾丄 fi υ \ u 1丄 fi 0

4 9 π u 1 9

*ί u 94 62

44 66 1 3

45 80 15

46 69 1 3

47 76 Π

48 90 40

49 78 39 (続き）

ネ T B A R S生成量 （％) * * 化合物

(化合物濃度 10— ^QM) (化合物濃度 1Γ⁵Μ) 化合物 50 70 17

51 32 16

52 43 13

53 38 13

54 46 16

55 46 20

56 77 59

Π 34 12

60 46 17

64 38 17

67 55 35

69 36 18

70 25 18

71 20 7

75 38 16

11 31 17

n 29 14

79 46 19

80 33 Π

81 25 15

82 34 15 (続き）

T B A R S生成量 （％)

化 合 物 *

^"物濃度 10一 〔 V仆 1 Li^ IZJ "物濃度 10— ³M) 化合物 83 0 1 ϋ I；

85 U

86 ϋ R 9 971

q

90 0

Q 7

94 0 ί 0 ϋ

e e 0 Q

95 D 0

c 7

96 D 4 ； Q

0

97 44

7

I Q

98 4 q ϋ

99 7 ί Q 7

100 β o 1 11 ϋ

101 41 1 s u

102 97 15 ϋ

103 23 8

104 31 23

105 22 8

106 16 8

107 20 1

108 21 8

109 20 10

110 16 7 (続き） |L T B A R S生成量

化 合 物

(化合物.濃度 1Γ⁶Μ) (化合物濃度 1Γ⁵Μ) 化合物 113 66 29

114 94 93

115 71 15

116 61 33

117 63 35

118 56 37

119 66 26

120 66 24

121 68 44

122 68 31

123 73 39

125 25 12

126 41 16

127 86 14

128 93 65

130 98 87

136 71 51

137 53 42

138 35 18

139 87 45

140 65 36 (続き）

一 3

(続き） μ 八 ¾π * T B A R S生成量 （％) * *

(化合物濃度 1β一⁶ M) (化合物濃度 1Γ⁵Μ) 化合物 183 91 47

184 52 14

185 30 1

186 70 34

188 61 10

189 86 68

190 83 32

191 95 95

194 14 3

197 15 5

205 10 3

206 86 58

207 89 59

208 91 60

209 65 48

210 85 82

211 83 47

212 22 10

213 7 5

214 41 8 control 100 中の化合物 Ναは、 後記表 5の NOLに対応する。

検体添加時の T B A R S生成量 T B A R S生成量 =

溶媒での T B A R S生成量 X 100 (%)

2 小 M C L A (%)

化合物

(化合物濃度 2 X 10" M) 化合物 25 5

26 13

27 8

28 5

29 12

41 32

42 51

44 37

45 1

46 50

47 25

48 26

49 15

50 5

51 12 2 (続き）

M C L A (%) " 化合物 *

(化合物濃度 2 X 10"⁴M) 化合物 52 20

53 22

54 33

55 26

56 27

5Ϊ 15

69 10

70 12

71 23

72 33

74 14

11 11

78 9

80 10

81 11

82 8

84 5

87 34

93 37

95 52

96 48 2 (続き） 八 物 * M C L A (%) "

1u口 ·ϊク J

(化合物濃度 2 X 10^_4M) 化合物 97 12

98 8

99 7

100 8

101 6

102 10

103 12

104 14

105 6

106 9

107 4

108 2

109 7

111 4

142 49

166 41

170 0

171 22

172 1

173 53

175 11 2 (続き）

* 表中の化合物 Ναは、 後記表 5の Ναに対応する。

* *

検体または溶媒添加後発光強度

M C L A (%) =

検体または溶媒添加前発光強度

X 100 (%) 3

* 表中の化合物 Νο·は、 後記表 5 の Ναに対応する。 * *移動度 ： native LDLを 1. 00と したときの割合。

4

* 表中の化合物 Naは、 後記表 5の Ναに対応する

ネネ % of inhibition

= {1 - (T D_D -N S D_D ) } X

(T D _c - N S D _c ) x 100

T D C 検体を添加していない場合の全 de gradation量

Τ D D 検体を添加した場合の全 de n ada t i on量

N S D 検体を添加していない場合の非特異的 degradation

N S D _D ： 検体を添加した場合の非特異的(^2 (13 ()11量

(単位はすべて g ZmgZ 5 hr)

*** 10^_5Mの化合物 205 のみ C u S O ₄ で酸化した データである。 他はすベて 10//M C u S 0₄ である。 0179

- 3 8 -

〔発明を実施するための最良の形態〕

実 施 例

実施例 1

N - ベンジル - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合 物 1 ) の合成

3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 9. 1 6 gを N, N - ジメ チ ルホルムア ミ ド 50mlに溶解した。 氷冷下べンジルブロ ミ ド 6. 0 mlと 1， 8 -ジァザビシク ロ 〔5, 4, 0〕 - 7 - ゥンデセン （ D B U ) 7.5 mlを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合物を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n - へキサン Z鲊酸 ェチル （ 4 ： 1 ) で溶出することにより、 目的の化合物 6.52 g を得た。 m p 82°C

実施例 2

N - ベンジリ デン - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン (合成中 間体） の合成

3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 50 gおよびべンズアルデヒ ド 31. 8 gをベンゼン 200 mlに溶解し触媒量の p — トルエンスル ホン酸を加え、 共沸脱水装置 （D e a n - S t a r k) により 6時間加熱還流した。 反応溶媒を減圧留去し残渣 （固体） を得 た。 残渣をイ ソプロパノールより再結晶することにより 目的の 化合物 Π. 6 gを得た。 m p 95°C

実施例 3

N二べンジル - 3， 4, 5 ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合 物 1 ) の合成

N - ベンジ リ デン - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 54. 3 gを メ タノ ール 200mlに溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 3. 78 gを少量ずつ加えた。 室温で 3時間撹拌後、 溶媒を減圧留 去し、 水を加えて撹拌した。 析出した固体を減圧下濾取し、 乾 燥するこ とによ り 目的の化合物 52. 9 gを得た。 m p 83°C

実施例 4

N - ベンジル一 N - ル - ， 4, 5_- ト リ メ トキシァニ リ ン (表 5， 化合物 2 ) の合成

N - ベ ンジノレ - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 1. 09 gを N, N- ジメ チルホルムア ミ ド 40 mlに溶解し、 氷冷下ヨ ウ化メ チル 0. 37 mlと、 1, 8 - ジァザビシク ロ 〔5, 4, 0〕 - 7 - ゥ ンデセ ン (D B U) 0. 72 mlを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合物 を氷水に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーに付し、 n - へキ サン Z酢酸ェチル （ 4 ： 1 ) で溶出する こ とにより、 油状の目 的化合物 0. 69 gを得た。 M S ： 287 (Μ^τ ) , 272, 91

実施例 5

N - ベンジソレ一 N - ェチノレ - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン (表 5， 化合物 3 ) の合成

実施例 4の方法で、 ヨ ウ化メ チルの代わり にヨウ化工チル 1, 6 mlを用いるこ とにより、 油状の目的化合物 0. 48 gを得た。 M S ： 301 (M+ ) , 286, 180, 91 実施例 6

N - (3, 4 - メ チレンジォキシベンジリデン） - 3， 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （合成中間体） の合成

実施例 2の方法で、 ベンズアルデヒ ドの代わりに 3, 4 - メチ レンジォキシベンズアルデヒ ド （ピぺロナール） 41 gを用いる ことにより、 目的化合物 Π.2 gを得た。 mp 112°C

実施例 7

N - (3， 4 - メ チレンジォキシベンジル） - 3, 4, 5 - ト リ メ ト キシァ二リ ン （表 5， 化合物 37) の合成

実施例 3の方法で、 N - ベンジリデン - 3， 4， 5 - ト リ メ トキ シァニリ ンの代わり に N - (3, 4 - メ チレンジォキシベンジリ デン） - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ンを用いることにより、 目的化合物を得た。 m p ?8。C MS ： 3Π (Μ^τ ) ， 181, 134 実施例 8

Ν - (3, 4 - メ チ レ ン ジォキシベン ジル） 一 Ν - メ チル -

3， 4, 5-ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合物 38) の合成

Ν - (3, 4 - メチレンジォキシベンジル） - 3, 4， 5 - ト リ メ ト キシァニリ ン 0.50 gおよび 35 %ホルマリ ン 0.68 mlをァセ トニ ト リル 10mlに溶解し、 室温でシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.20 gを加えた後、 酢酸 0.1mlを少量ずつ加えた。 そのまま 2時間 撹拌した後、 再び酢酸 0. lmlを加え、 さ らに 30分間撹拌した。 反応混合液に 1 N水酸化力 リ ウム水溶液を加え、 ジェチルエー テルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n - へキサン 齚酸ェチル (3 ： 1 ) で溶出することにより、 油状の目的化合物 0.47 gを 得た。 M S ： 331 (M+ ) ， 316, 196, 135

実施例 9

N - フイ チル - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン （表 5， 化合 物 122)の合成

3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン 1.83 gを N, N - ジメ チルホル ムア ミ ド 30mlに溶解し、 氷冷下フイ チルプロ ミ ド 4. Π gと水素 化ナ ト リ ウム 0.58 gを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合 物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した, 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 ク ロロホ ルムで溶出するこ とにより、 油状の目的化合物 0.62gを得た。

M S ： "1 (M+ ) ， 446, 183, 168

実施例 10

N - ( 1 —フエ二ルペンチル） - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン （表 5， 化合物 π) の合成

η - プチルマグネ シウムク ロ リ ドの 2 m 01 Ζ テ トラ ヒ ドロ フラ ン （TH F) 溶液 mlを乾燥 T H F 10mlに溶解し、 氷冷下 N - ベンジリ デン - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 1.64 gを乾 燥 TH F 10mlに溶かした溶液を滴下した。 2時間加熱還流した のち、 徐々に水を加え反応混合物を鲊酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶 媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ 一に付し、 n - へキサン 齚酸ェチル （4 ： ί ) で溶出す ることにより、 目的の化合物 1. Π gを得た。 m p 172.3°C 実施例 11.

3' , 4' , 5' - ト リ メ トキシー 2 —ナフ トァニリ ド （合成中間体） の合成

3, 4， 5-ト リ メ トキシァニリ ン 9. gおよび ト リェチルァ ミ ン 5. 1 gをク ロロホルム 50mlに溶解した。 氷冷下 2 —ナフ トイル クロ リ ド 9. 53 gをクロロホルム 50mlに溶かした溶液を滴下した。 1晚撹拌したのち水を加え反応混合物をクロロホルムで抽出、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより粗生 成物を得た。 これをイソプロパノールより再結晶することによ り 目的の化合物 16. 37 gを得た。 m p 204. 9°C

実施例 12

N - ナフチルメ チル - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合物 Π) の合成

リ チウムアルミ ニウムヒ ドリ ド 38 Omgを乾燥 T H F 30 mlに懸 濁し、 これに 3' , 4' , 5' - ト リ メ トキシ - 2 - ナフ トァニ リ ド 3. 37 gを少量ずつ加えた。 3時間加熱還流したのち、 酢酸ェチ ルと水により反応を終了させた。 析出した不溶物をセライ ト濾 過したのち、 反応混合物を齚酸ェチルで抽出、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カゲルカラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付 し、 n - へキサ ン Z鲊酸ェチル ( 4 ： 1 ) で溶出するこ とにより、 目的の化合物 2. 65 gを得た。 m 199. 3°C

実施例 13

2， 6 -ジ - t e r t - プチル - 4 - ベンジルイ ミ ノ - 1 - オン （合 成中間体） の合成 2， 6-ジ - t e r t - プチル - 1， 4 - ベンゾキノ ン 11 g、 ベンジル ァ ミ ン 5. 35 g、 P - トルエンスルホン酸 0. 5 gをベンゼン 100 mlに懸濁し、 共沸脱水装置 （ D e a n - S t a r k ) により 5〜 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 シ リ カゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ 口ホルム一 n - へキ サンで溶出する こ とによ り 目的の化合物を得た。 m p H7〜 148 °C

実施例 H

2, 6 - ジ ― t e r t - プチル - 4 - ベンジルア ミ ノ 一 フ エ ノ ール (表 5 , 化合物 172)の合成

2, 6 - ジ - tert - プチル - 4 - ベンジルイ ミ ノ ー 1 —オン 3 gをエタノ ール 50 mlに懸濁し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1 gを 加え、 室温で 1時間反応した。 反応液をべンゼン -水の溶液に 加え抽出した。 有機層を 2回水洗し、 シユウ酸 1. 26 gを水 30ml に溶解 した溶液を加え、 減圧下溶媒を留去し、 エタ ノ ール より再結晶して目的の化合物のシユウ酸塩を得た。 m p 168°C (dec, )

実施例 15

2, 6 - ジ - t e r t - プチル - 4 - N - ァセチル - N —ベンジル ァ ミ ノ 一フユノ ール （表 5 , 化合物 3)の合成

実施例 14で得たベンゼン層に無水齚酸 3 mlおよびピリ ジン 3 mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮して目的の 化合物を得た。 m p 154°C 実施例 16

N - ベンジル - 3, 5 -ジ - t e r t - ブチル - 4 - ヒ ドロキシベン ジルァ ミ ン （表 5 , 化合物 185)の合成

3, 5 - ジ - t e r t - ブチル - 4 - ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 35. 1 g、 ベンジルァ ミ ン 16 g、 P - トルエンスルホン酸 0. 5 g ベンゼン 200mlの混合物を脱水しながら 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にメ タノ ール 200mlを加 え、 氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 4 gを加え 30分撹拌 続いて室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を ベンゼン抽出し 2回水洗する。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付して （溶出溶媒 ： ク ロロホルム） 目的の化合物 24. 4 gを得た。 得られた結晶をエタ ノ ール - 塩酸溶液を用いて常温で塩酸塩にした。 m p 112〜 113 °C

実施例 Π

4 - 〔 4 ' 〔 （ ト ラ ンス - 1， 5, 9 - ト リ メ チル - 4, 8 - デカ ェ—二ル） 了 ミ ノ〕 フエニル〕 2, 6 - ジ - t er t - ブチルフエ ノ ール （表 5 , 化合物 188)の合成

4 - ( 4 ァ ミ ノ フ エ二ル） - 2, 6 - ジ - t e r t - ブチルフエ ノ ール 6 g， シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1. 57 g， 無水硫酸 ナ ト リ ウム 1. 57 g， 齚酸 1. 2 gおよび無水メ タノ ール 100mlの 混合物を窒素ガス気流下 1夜室温で撹拌する。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 残渣をベンゼンで抽出し、 2回水洗した。 有機層 を減圧下濃縮し、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 （ク ロ口ホルム ： n - へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 目的の 化合物 （油状） 6 gを得た。 エタノール - 塩酸を用いて常法に より塩酸塩を得た。 m p 85〜86°C

実施例 U

4 - 〔（3， 4 - ジァセ トキシフエニル） 力ルポニルァ ミ ノ〕 - ピリ ジン （表 5， 化合物 199)の合成

3, 4 - ジァセ トキシ安息香酸 30 gをク ロ口ホルム 50 mlに溶解 した溶液中に塩化チォニル 40 gを添加し、 2時間加熱還流した < 反応後、 減圧下ク ロ口ホルムおよび過剰の塩化チォニルを除き. 粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。

4 - ア ミ ノ ビリ ジン 0. 95 gをクロ口ホルム 20mlに溶解した溶 液中に先に合成した 3， 4 - ジァセ トキシ安息香酸ク ロ リ ド 2. 6 gを 20 mlのクロ口ホルムに溶解した溶液を氷冷下撹拌しながら 滴下した。 さ らに ト リェチルァ ミ ン 2 gを滴下した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応後 2回水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後、 減圧下にクロ口ホルムを除き、 目的の化合物 2.8 g を得た。 m p 27 (！〜 Π 4 °C

実施例 19

3 ( ， ' - ジメ トキシフ^!モル） - 5 - ク ロ口べンゾイソ ォキサゾール （合成中間体） の合成

メ タノール 180mlに水酸化カ リ ウム 90.8 gを溶解した溶液中 に 3, 4 - ジメ トキシベンジルシアニ ド 15 gおよびパラク ロロ二 トロベンゼン 12. l gをメ タノ ール 120 mlに溶解した溶液を添加 した。 この溶液を室温で 5時間撹拌し、 室温で 1夜放置した後. 水 500mlを加えた。 生成した固体を濂取し、 2回水洗後乾燥し シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出溶媒， ジクロロメ タン） により精製して目的の化合物 4. 6 gを得た。 m p U8〜 139 °C

実施例 20

3 - (3' , 4' - ヒ ドロキシフエニル） - 5 - ク ロ口べンゾィ ソォキサゾール （表 5 , 化合物 205)の合成

3 - (3' , 4' - ジメ トキシフエニル） - 5 - ク ロ口べンゾイソ ォキサゾール 1 gを 57%ヨウ化水素酸 20mlに懸濁し、 45分間加 熱還流した。 反応後、 水 50mlを加え、 ジイソプロ ピルエーテル で抽出した後、 乾燥、 濃縮して濃褐色油状物 1. 1 gを得た。 こ の粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒: ク ロ口ホルム） により精製して目的の化合物 0. gを得た。 m p 1Π〜190 。C

実施例 21

5, 6 - ジメチル - 1 - 〔 （ 2 E， 6 E ) - 3, 7, U - ト リ メチ ル ドデカ - 2, 6, 10 - ト リェニル〕 - 4, 7 - ベンズィ ミ ^ゾ一 ルジオ ン （表 4， 化合物 207)および 5， 6 - ジメ チル - 1 - 〔 （ 2 E , 6 Z ) - 3， 7, 11 - ト リ メチルドデカ - 2， 6, 10 - ト リエ二ル〕 - 4， 7 - ベンズイ ミ ダゾールジオン （表 5， 化台 物 206)の合成

5, 6 - ジメ チル - 4， 7 - ベンズイ ミ ダゾールジオ ン 0. 5 g と ジメチルホルムア ミ ド 50 mlの混合物に氷冷下、 フアルネシルプ ロ ミ ド 1. 2 gおよび D B U 0. 5 mlを加え、 1夜撹拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出、 食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （溶出溶媒， n - へキ サン - 酔酸ェチル） に付し、 目的の化合物 2Πを 0.32 gおよび 化合物 206を 24 g得た。

R f 値 （n -へキサン ： 齚酸ェチル = 1 : 1 )

化合物 2Π 0.45 油状

化合物 206 0.54 油状

実施例 22

5, 6, 7 - ト リ メ トキシ - 2, 2, 4 - ト リ メ チル - 1, 2 - ジ ヒ ド 口キノ リ ン （表 5, 化合物 213)の合成

3， 4, 5-ト リ メ トキシァニリ ン 5 g、 酢酸 2 ml、 ァセ ト ン 80ml の混合物を 4 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣に水および酢酸ェチルを加え抽出した後、 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （溶出溶媒， n - へキ サン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に付して目的の化合物 6.52 gを得 た。 m p 116〜1Π °C

以下、 実施例 1 ~22と同様な手法により、 表 5 (化合物 1〜

215)に示す化合物を合成した。

91纏 79

4 8

5 (続き） ィ匕合物 A r A, Ή— NMR (CDC « , <5値） * 融点（t)**

1 2

MeO

2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 3.60 (3H, s) ,

6 MeO - 一 (CH₂ ) ₂ COOMe 3.69 (2H, t, J =7.0Hz), 3.70 (9H, s) , 油状

4 45 (2H s) 5 91 (2H s) 7 18 (5H s)

Me 0

2.53 (2H, dd， 1=8.0Hz, 5.0Hz), 3, 50 -

7 〃 〃 - (CH_n ) ₂ COONa 3.8Ό (2H, dd, J=8.0Hz, 5.0Hz), 3.67 126

(9H, s), 4.43 (2H, s), 5.88 (2H, s),

7.13 (5H, s)

1.55-1.78 (9H, m) , 1.95-2.20

8 〃 ( H, m), 3.71 (9H, s) , 3.90 (2H, d, J= (油伏）

6, 0Hz), 4.40 (2H, s), 4.85-5.40

Me Me (2H, m), 5.87 (2H, s), 7.18 (5H, s)

0.87(12H, d, J=6.0Hz), 1.05-2.20

(2iH, in), 1.67 (3H, s), 3.75鼠 s),

9 〃 〃 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 4.50 (2H, s), m

Me Me Me Me 5.32 (1H, t, 1=6.0Hz), 5.98 (2H, s),

I 30 (5H, s)

- 0 s - 0/I6df/lOd ^6611/16 OAV 、

5 (続き）

化^! A r Ή-NMR (C D C j , <値) 融 点"

^Al ^A2 O **

MeO 1

ノ V 1.28 (18H, s), 3.62 (6H, s), 3.70 (3H, s)

16 Me 0 — -CH₂ t Bu (4H, d, (171)

MeO " 3.71 (9H, s), 3.90 (1H, b), 4.33 (2H, s),

Π o H (234dec)

- ^CH2 "^{C F}3 5 r.7 n9 / (mHi, s) \ , r 7r.4 t n7 / (4 JH, s)

2.95 (3H, s), 3. Ϊ2 (9H, s) , 4.43 (2H, s),

18 〃 Me 5.85 (2H, s), 7.22 (2H, d, ]=9.0Hz), (92.5)

7.48 (2H, d, J=9.0Hz)

3.70 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.90 (1H, b),

19 H 4.22 (2H, s), 5. T9 (2H, s), I 10—7.35 (174)

(4H, m)

2.95 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.75 (6H, s),

(16?)

20 〃 Me 4.38 (2H, s), 5.88 (2H, s), 7.05-7.22

(4H, m)

JP91/00179

- 52 -

- ε 9

LI00/l6df/JOd f66H/T6 ΟΛλ 5 (続き） 化合物 A r A, iH-NMR (CDC , , 5値） *

1 Vi、 不不 i

Me 0

i nam, s) , 3.83 (IH, b), 4. n

31 Me 0 V- - oC oH₂ -^~^-OMe H (2H, s), 5.80 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = (192dec)

8.5Hz), I 21(2 i J=8.5Hz)

Me 0

2.92 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.75 (9H, s),

32 〃

1 O〇 Me 4.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.76 (2H, d, (153) 丫 o SSO 1—0 KU»、 7 1 ft /()U A 1-0 Uf、

^

CD

3. T3(3H, s), 3.76 (6H, s), 3.84 (6H, s),

33 〃 H 3.90 (1H, b), 4.18 (2H, s), 5.82 (2H, s), 131

6.77-6.92 (3H, m)

2.92 (3H, s), 3. T2 (3H, s), 3.74 (6H, s),

34 〃 〃 Me 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.34 (2H, s), 90

5.93 (2H, s), 6.70 (3H, s)

3.71 (3H, s), 3.75 (6H, s), 3.80 (9H, s),

35 〃 H 3.88 (iH, b), 4.17 (2H, s), 5.83 (2H, s), (184)

6.54 (2H, s)

u n

¾ ^

i: ( 33 P 一 - s→

_ ¹

一 、

Q i a=! an .

'

1

IT3

JT!

o5 S

o S 广。

〇

o 〇 o

1 1 I t0 ; 〇z

丁 o n

5 (続き）

5 (続き）

- 6

TJP91/00179

6 2 -

0Μ寸 66 Ί6d/JD edf

(s ¾fi)

Η 'L '(s W 89 'S '(^ΖΗ0 =ί 'b

(επ) ΉΙ) 9ε *(q ΉΙ) 06 ·ε ' ¾ε) 59 ·ε H

'(s 'Η9)Ι9 ·ε '(^ΖΗ0 'i=f 'ρ ε) ·Ι "^H3- n

(D(ZHS '8=Γ 'Ρ 'Η2) 81 'ί ' ( ·8

=f Ρ U) 10 ί (^s Η2) Si 9 (^s

(391) 'Η2) 6S 1 '(s 'Η6) 61 Έ ' ( ί ') H HO ²HOHQ)~ HO) - n

'Η2) U ·ε '(^ZHS Ί=ί ') 'Η2)09 'Ι '(ω

W 61 Ί '(q 'Η2) 08 '(¾ 'ΗΪ) "I

(s ¾S) 02 Ί

(ί' 'UD '(s 'Η2) U 'S ' 'Η9)ε8 "ε ' W H n

C toO U 'ε '(²Η0 "9=1 Ί ΉΖ) §0 ·Ε '(^ΖΗ0 ,9

=f Ί Z) 09 1 '(ω¾Π 8 ' il Ί

(s 'H0DSI 1 '(s 'HZ1S8 ·5 '(^s ¾6)

(6 0ΐ) ΐί ·ε '(^ζΗΟ '9=ί Ί 8I ·ε *(^ζΗΟ "9 n

(^s HS) 91 L

(ε ·ε9ΐ) '(s 'Η2) 81 "S '(s 'ΗΒ) U ' 'ΗΕ) H

U ·ε *(^ΖΗ0 "9=1 Ί ο ·ε '(^ζΗ0 ·9 ~⁹ Hつ） - u =ί 1 Ηύ) 8S 6 (^m Η8) Si 1- t I O ³IM

o

へ

1 5 (続き）

5 (続き）

11994 P T/JP91/00179

- 6 6

¾^

趣

s «=» 〇 1 ― ε

m化物合 NMR 1 t ~_ t ~~ S

S3

* cc

∞

tn:

ョ

Q ε ·

» tc

∞ 1 — ε s

• ∞

1 ' -^r— '

1

- ~ Ά w

<

<

o o

1 1

A 9 -

6II00/I6df/JOd fr66II/X60Ai 5 (続き） 化合物 A r A A ¾— NMR (CD C S値） *

1 2 (°C) "

Me 0

3.75 (3H, s), 3.78 (6H, s), 4.45 (2H,

97 Me 0 V- ^L \ s z H s), 5.88 (2H, s), 6.95 (1H, b), (221.3)

1, 13-7.25 (2H, m)

Me 0

3.75 (9H, s), 4.42 (2H, s), 5.90 (2H,

98 〃 H s), 7.02-7.75 (3H, m) , 8.45-8.62 (188.6)

(1H, m)

3.78 (9H, s), 4.32 (2H, s), 5.88 (2H,

99 H s), 7.13-7.35 (1H, m) , 7.58-7.78 (206.1)

(1H, m) , 8.42-8.63 (2H, m)

1.55-1.80 (12H, in), 1.98-2.18 (8H,

- CH₂ ， m), 3.75 (3H, s), 3.80 (6H, s), 4.32

100 〃 H (2H, s), 4.53 (2H, d), 4.97-5.37 (3H, (111.3) m)， 5.95 (2H, s), 6.88 (2'H, d)

2.07 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3. ?4 (6K,

101 〃 όο H s), 4.18 ( H, t, J=6.0Hz), 4.50 (1H, (227.4) b), 5.82 (2H, s), 6.63-7.35 (4H, m)

¾ハ

P

•mE

11 II II

τ謂 N Η 1 - EC «

化合物OC ¾£ ₃) a=:一

tr—

· , « ^

e a ^ w

^ - 1 一 1 . ^-^

' . S3 EE

_ S . . E .

Cfi <=> 、

. · ΐ=η

1 、 c ς

1 - 1

<r=»一

=

<： o

1

O

< ¾:

？ o o o— o — o

1 1 1 1

< 。 ¾: ¾: ¾：

(U 1 CD

S O 2 91 CT/JP91/00179

- 7 0 -

4ϋ in

5 (続き）

II H

in

,

- 9 - ,I00/l6df/JOd f66ll/I6 OAV 5 (続き）

5 (続き）

5 (続き）

5 (続き）

5 (続き） 化合物 A r Ή一腿 R 融 点"

^A2 (CDC , , 5値） * (°C)

E t 0

151 _Et0 _~ - C O_n t B u (油伏）

E t 0 M e Me Me Me

0.85Q2H, d, J=6. OHz) ,

1.00-2.20 (21H, m), 1.67

(3H, s), 3.35 (IH, b)，

152 H 3.61 (2E d, J=7. OHz), (油伏）

5.30 (IH, t, J=7. OHz),

M e Ms M e Ms 5.80 (2H, s), 5.90-6.70

(3H, m)

0.70-2.20 (16Η, m), 3.10

(IH, m), 5.80 (2H, s),

153 〃 ¾® H 6.00 (IH, dd, J=9.0Hz, 3.0 (191dec)

Hz) , 6.20 (IH, d, }=

3.0Hz), 6.60 (IH, d, J =

9.0Hz)

5 (続き）

9 8 -LlOO/l6dr/I d f 6611/16 OAV 5 (続き） 化^! A r

^A2 (°C)

1 データなし

丄 79

1 L HO -/ - CH U NMRの

-f Π L丄ひ 0 u ti j H。 V- 2 \_~S/ (MS: 311, 309, 294, 220, 91)

1.3K18H, s) , 1.83 (3H, s), 4.75

173 〃 -COCHg (2H, s), 5.15 (1H, s), 6.59 (2H, s), 154

0.86 (3H, t, J=6.0Hz), 1.15- L 40

〃 〃 ( し ) ― γ し ^ (12H, m) , 1. 2Q8H, s) , 1.78 (3H, 116 s), 3.60 (2H, t, J=7 0Hz), 5.25 (1H, s), 6.87 (2H, s)

175 〃 -co- - -Ο 1.20(18H, s) ， 5.06 (2H, s), 5.15

(1H, s), 6.68 (2H, s), 6.95-8.47 151 (4H, m) , 7.30 (5H, s)

1.20(18H, s) , 3.84 (3H, s), 5.05

176 〃 -CO - C0₂ Me - ^ (3H, s) , 6.53 (2H, s), 7.27 (2H, d, J= 149-150

9.0Hz), 7.29 (5H, s), 7.80 (2H, d, J=

9.0Hz) ο

5 (続き）

Ή一 NMR

A r 融 点 化合物

^Al ^A2 (CDC , e ^τ (。C) t Bu 1.17Q8H, s) , 5.05 (3H, s), 6.49

(1H, b), 6.53 (2H, s), 7.28 (5H, s),

177 -CO — C0₂ H - H 7.28 (2H, d, J=9.0Hz), 7.83 (2H, d, ]= 202-203

9.0Hz) t B u 1.18 (9H, s), 1.26(18H, s) , 1. 9

(9H, s), 5.10 (1H, s), 5.12 (2H, s),

178 -CO— < V- OH - HQ 5. ?5 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.33 (5H, 233-234 s), 8.02 (2H, s)

1 B u

S 1.33 (18H, s) , 5.33 (1H, s), 5.52

1?9 〃 (2H, s), 6.78 (2H, s), I 12-7.50 173

-C-NH \> - HQ (10H, m)

o

S 1.29(18H, s) , 3.05 (3H, d, J=5.0Hz),

180 〃 II 5.26 (1H, s), 5.39 (2H, s), 5.43 (1H, 160-161 一 C— NHCH₃ b), 6.60 (2H, s), 7.20 (5H, s)

0.86 (3H, t, J=6.0Hz), 1.10-1. 0

181 〃 H (12H, m) , 1. 0(18H, s) , 3.20 (2H, [162- t, J=?.0Hz), 1.28 (2H, s), 8.22 164] (4H, b)②⑥

16 OAV7ode¾J【，

(s 'HS) '(s ' 1 Ί

(επ- ) '(jq ¾!)£! "S '(s l) n '£ '(s 'U) />— ^ZH3HN- S8I li Ί ' q ¾I) U ·} ' (s 181)91' ·Ι

(s 'U) 60 'i ' (jq 'HI) 01 'S

'(s l) 8S ·Ε '(m f ¾2) Oi Ί ^SH ²3HN- ― HO- \ \ '(s 'Η8ΐ)Εί' Ί '( Ί=[ Ί ¾ε)Π

n a

ϋ レ。) 、 ^εν •i v

^v- ^V- -¹ V

. — D (2HS "8

00

=f 'P Ή2) Π 1 '( S ·8=ί 'P ¾Z) ο "9

測 ） "S-S8 '(^ΖΗ0 Ί=[ 'P 'ΗΖ) H

89 'ε ' (q 'HI) e ·ε '(« Ήε)9ε 'ι ' ^s

Ή8)8Ι '} '(w¾n)Si Ί— £S 'Τ

(s ¾S)

HI U 'L '(s 'HZ) 08 "9 '(s 'HI) 01 'S a ²o〇 - '(s W fii 1 *(zH0 =f 'b W6J 'P

'(s Ή8Ι)εε '] ' Ί=1 Ί WU Ί n a

J v

) s

5 (続き） 化合物 A r 融 点"

^A3 (°C)

1. 10 (3H, i J =7.0Hz), 1.42 (18H, s),

1.60-1.72(9H,m), 1.95-2.15 (8H, m)₍

186 - CH₂ - — H 2.72 (lH, m), 3.66 (2H, s)， 5.09 (2H, [210-211]

m)， 7.05 (2H, s)

t Bu

187 一 S— 油状

1.21 (3H, d, J=7.0Hz), 1.50(18H, s),

1.55-2.40 (17H, in), 3.52(1H, in),

188 一 NH 4.95-5.36 (3H, m) , 6.62 (2H, d, J = (85-86)

9.0Hz), 7.34 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=

9.0Hz)

0.8? (9H, d, J=7.0Hz), 1.05-1. ?0

(Πϋ πι) , 1.50(18H, s) , 3.50 (IH,

189 一 NH ra), 5.12 QH, s), 6.62 (2H, d, J=9.0 [142]

Hz) , 7， 34 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=

9.0Hz)

O

£ o X

1 ~

II 5 (続き）

0

II

A r — C— A_g 化合物 A r Ή-NMR (CDC ₃ , S値） * 融 点

(。C)

192 -CH₂ N -J — C0₂ E t 1.42 (3H, t, J=7.0Hz) , 3.32 (2H, q,】=7.0Hz) , 4.25 (2H, s) , 180-193

4.8-5.8 (3H, br), 6.7-7.8 (6H, i) ②

HO

5 (続き） 化合物 A r A !H-NMR (CDC . 5値） *

5 0 (°C)

193 i 8 (3H, s) , 3.2-3.9 (2H, br), 6.9-8.3 (7H, in) , 190-192

8.8-9.1 (1H, m) ②

HO COMe

194 〃 3.1-3.9 (2H, br), 6.8- 8. Π13Η, m)② 230-236

OMe

3.0-3.7 (3H, br), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s),

195 〃 6.5-7.5 (4H, m) , 7.9-8.2 (1H, m) , 8.7 (1H, 170-172 brs)②

OMe

0 OH

196 〃 ， H H II 1.3-2. fl(20H, br) , 3.2-3.6 (4H, br), 5.3-6.1 211-214

- N (CH₂ ) ₁₂N- C OH (6H, br) , 6.8-1.5 (4H, m) , 8.3 (2H, brs) ②

5 (続き）

5 (続き）

Λ Λ Γ f IT tl一 Ν IΓΛ 1VΛ1" XΡV 、 Γし Γίし ? （j , A 01|Εノ 融 点"

^A5 (°C) ⁿ

201 1.40 ( q, ΟΗζ), 2.30Q2H, s) , 3.25 (4Η, q, 123-140

1=7, ΟΗζ), δ.67-8.0 (6Η, ra)②

AcO

O o

202 1.2-1.9 (20Η, br), 2.36(12H, s), 3.46 (4H, brq), 141-143

6.0-6.4 (2H, br), 7.2-7.8 (6H, i) ②

。 2.3-2.7 (4H, m) , 3.5-3.8 (4H, m) , 4.35 (1H, s),

203 - ^N ~ < 6.7-7.7(13H, m)② 105-111 〇 o

<

5 (続き）

A r

化合物 A r ¾-NMR (CDC ， 5値） * 融 点 ^

^A6 ^A? (X)

204 ^H0~ H Q& 3.0-3.4 (1H, br), 6.6-7.6 (7H, m) ② 15T-163

205 C& H 3.92 (2H, brs), 6.7-7.3 (3H, m) , 7.86 (3H, brs)© 187-190

HO

5 (続き）

化合物 Ή-NMR (CDC^ ₃， S値） * 融 点"

^A8 (°C) ⁿ

1.58-1.70 (9H, in), 1.82 (3H, s), 2.00-2.25 (8H, m), 2.10 (6H, s),

206 (油状）

4.90-5.66 (5H, i) ， 8.21 (1H, s)

1.6i-l.77 (9H, m), L 87 (3H, s), 2.05- 2.20 (8H, in) , 2.10 (6H, s),

207

4.90-5.60 (5H, m) ， I 90 (1H, s) (油状）

5 (続き）

in

* ¾— NMRの欄で、

①をつけたものは C D 3 + C D 3 O Dを使って測定した ものを、

②をつけたものは C D 3 + D M S O— d ₆ を使って測定 したものを、

③をつけたものは C D ₃ O D + D M S O - d g を使って測定 したものを、

④をつけたものは D M S 0— d ₆ を使って測定したものを、

⑤をつけたものは塩酸塩の形で測定したものを、

⑥をつけたものはシユウ酸塩の形で測定したものを示す。

何もついていなければ C D C π を使って F r e e の形で測定 したものを示す。

融点の欄で、 （ ） をつけたものは塩酸塩の形で測定した ものを、

< > をつけたものはフマル酸塩の形で測定したものを、

[ ] をつけたものはシユウ酸塩の形で測定したものを示す。 何もついていなければ F ree の形で測定したものを示す。

〔産業上の利用可能性〕

本発明の化合物は、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を有し、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制 し医薬、 具体的には動脈硬化、 消化性潰瘍、 癌、 虚血性臓器傷 害、 炎症、 シリ コン粉塵等による肺疾患の治療剤と して使用し 得る。

Claims

- 1 0 請 求 の 範 囲

1. L D Lの荷電陰性化を抑制する化合物と薬学上許容される 担体とよりなる医薬品組成物。

2. L D Lの荷電陰性化がァガロースゲル電気泳動および Zま たは L D Lの C u ^{2 +}による酸化における T B A R S値によって 確認されたものである請求項 1記載の医薬品組成物。

3. 動脈硬化症の治療剤である請求項 1および 2記載の医薬品 組成物。

4. 消化性潰瘍， 癌， 虚血性臓器傷害， 炎症およびシ リ コ ン粉 塵等による肺疾患の治療薬である請求項 1および 2記載の医薬 品組成物。

5. 以下に記す一般式 （ I ) 〜 （VI ) で示される化合物である 請求項 1 〜 4の各項に記載の医薬品組成物。

一般式 （ I )

式中、 R 2 R および R ₄ はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基、 炭素数 1から 5 までのアルコキシ基、 メ チルチオ基、 ト リ メ チルシ リ ルォキシ基、 メ チレンジォキシ基、 ハロゲン原 子およびフエニル基から成る群より選ばれた一員であり ； 0 2

R ₅ は一般式 （ I )

- C H ( C H n ) _k R ₈ ( I )

(式中、 R ₇ は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基、 炭素数 1から 5までのアルケニル基、 フエニル基およびシァ ノ基から成る群より選ばれた一員を示し ； kは 0から 8まで の整数を示し ； R。 は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20 までのアルキル基、 枝分れしていてもよく またフヱニルで置 換されていてもよい炭素数 1から 20までのアルケニル基、 置 換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい複素 環、 炭素数 3から 8までのシクロアルキル基、 ナフチル基、 ァダマンチル基、 トシルォキシ基、 ヒ ドロキシ基および一般 式 C 0₂ R ₉ (この R ₉ は水素原子または炭素数 1から 5ま でのアルキル基である） で示される基から成る群より選ばれ

I

た一員を示す）

で表される基または一般式 （ I ) - 2 2

R R

10 11 一 C N

(C ⁿ2 ) m ^R12

(式中、 R は 0, Sおよび N C Nから成る群より選ばれた一 員を示し ； R _uは水素原子または枝分れしていてもよい炭素 数 1から 20までのアルケニル基を示し '， は 0または 1の整 数を示し ； mは 0から 10までの整数を示し ； R は枝分れし ていてもよい炭素数 1から 10までのァルキル基、 置換フエ二 ルで置換されていてよい炭素数 1から 5までのアルケニル基 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 置換されていてもよい フエニル基、 ト リ フルォロメチル基、 炭素数 1から 2 0までの アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 ピリ ジル基およびクロロメ チル基から成る群より選ばれた一員を示す）

で表される基または、 デカ リル基、 テ トラ リル基、 ァダマンチ ル基、 トシル基およびクロマニル基から成る群より選ばれた一 員であり ；

R ₆ は水素原子、 炭素数 1から 20までのアルキル基または一 般式 （ I ) - 3

一 （ C Hり ） R 1 3 ( I ) - 3

(式中、 nは 1から 6までの整数を示し ； R はヒ ドロキシ基. 置換されていてもよいフヱニル基、 シクロへキシル基および 置換されていてもよいカルボキシル基から成る群より選ばれ た一員を示す）

で表される基または一般式 （ I ) - 4

(式中、 pは 1から 3までの整数を示し ； R i jは水素原子また は枝分れしていてもよい炭素数 1から 2 0までのアルキル基を 示す）

で表される基または一般式 （ I ) - 5

- C H 2 C H = C H R〖 ₅ ( I ) - 5 0 4

(式中、 R ₁₅は水素原子またはフユ二ル基を示す）

で表される基または R ₅ と一緒になつて下記式

g

で示される基を示す ；

で示される化合物またはその塩。

一般式 （Π)

R

19

式中、 R ₁₆， R _n, 。および R ₁₉はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る群よ り選ばれた一員であり ；

R₂₍₎は 0， S , メチレン基およびフエ二レ ン基から成る群よ 0 5 - り選ばれた一員であり ；

R₂₁は一般式 （Π) 一

N H R

22 (Π) 一 1

(式中、 R ₂₂は枝分れしてしてもよい炭素数 1から 1 5までの アルキル基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 1 5までの ァルケニル基およびベンジル基から成る群より選ばれた一員 を示す）

で表される基または枝分れしていてもよい炭素数 1から 20まで のァルケニル基である ；

で示される化合物またはその塩。

一般式 （ffl)

式中、 R₂₃および R₂₄はそれぞれ水素原子またはァセチル基 のいずれかであり ；

R ₂₅は一 N H—または一般式 （ C H。 ） _q (ここでは Qは 0 から 3までの整数である） で示される基であり ；

R₂eは一般的 （m) - 1

0 一 (C Hn ) N H C

28 (Π)

(式中、 rは 1から 15までの整数を示し、 R および R₂₈はそ 0 6 れぞれ水素原子またはァセチル基のいずれかを示す） で表される基または一般的 （BI) - 2

N H C 0 20 R丄、 29 (Π) - 2

(式中 R _2nは炭素数 1から 5までのアルキル基を示す） で表される基または置換されていてもよいフユニル基、 置換さ れていてもよいピペラジニル基およびピリ ジル基から成る群よ り選ばれた一員である ；

で示される化合物またはその塩。

一般式 （IV)

式中、 R ₃oおよび R ₃₁はそれぞれ水素原子またはヒ ドロキシ 基のいずれかであり ；

R ₃₂および R ₃₃はそれぞれ水素原子またはハロゲン原子のい ずれかである ；

で示される化合物はまたはその塩。 0 7 一般式 （V)

R

36

式中、 R ₃₄は置換されていてもよく窒素原子を 1 〜 2個含ん でいてもよい 5ないし 7員環を形成し ；

R ₃₅および R ₃₆はそれぞれ水素原子、 枝分れしてしてもよい 炭素数 1から 20までのアルキル基および枝分れしていてもよい 炭素数 1から 20までのアルケニル基から成る群より選ばれた一 員である ； で示される化合物またはその塩。

一般式 （VI)

R R

39 40 式中、 R , R ₃o, R ₃₉および R _4Qはそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成 る群より選ばれた一員であり ；

R ₄₁は一般式 （VI) - 1

R

46 (式中、 R₄₅および R₄₆はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基お よび炭素数 1から 5までのアルキル基から成る群より選ばれ た一員を示す）

で表される基または下記式

0 C H

C - C H 0 一 一 C = C H

で表される基であり ；

R₄₂は酸素原子または一般式 （VI) - 2

-NR_4?- … (VI) - 2

(式中、 R₄₇は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基お よびベンジル基から成る群より選ばれた一員を示す） で表される基であり ；

R ₄₃および R ₄₄はそれぞれ水素原子、 炭素数 1から 5までの アルキル基および置換されていてもよいフヱニル基から成る群 より選ばれた一員である ；

で示される化合物またはその塩。

6. ァガロースゲル電気泳動法を用い、 L D Lの荷電陰性化の 抑制作用を調べる こ とによる動脈硬化症の治療剤のスク リ 一 二ング法。