WO1989003375A1 - Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same - Google Patents

Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same Download PDF

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Hiroyuki Onishi
Shingo Koyama
Ryoichi Nanba
Syozo Miyaoka
Akira Masuda
Yoshiyuki Shikata
Hideto Ushijima
Seiitsu Murota
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Terumo Kabushiki Kaisha
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    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoprenide derivative and a 5-lipoxygenase action inhibitor and an anti-ulcer agent containing the same.
  • the isoprenide derivative provided by the present invention has an activity of inhibiting the action of the enzyme 5-lipoxygenase and an anti-ulcer activity.
  • Leukotriene C 4 (LTC 4 ), a leukotriene D 4 (LTD ⁇ ), a factor that causes allergy, is derived from arachidonic acid in the body by the action of 5-lipoxygenase. Biosynthesized.
  • the present invention synthesizes various isoprenide derivatives and evaluates the activity of 5-floxygenase to inhibit ffl and anticancer activity.
  • the isoprenide derivative according to the present invention has potent 5-lipoxygenase action inhibitory activity and anti-ulcer activity, and completed the present invention.
  • the isoprenide derivative of the present invention which has an activity inhibiting activity of 5-lipoxygenase, inhibits the biosynthesis of leukotriene, and is useful for treating allergic diseases such as asthma and rhinitis, as well as nephritis, hepatitis and rheumatism. It is.
  • isoprenoid derivative of the present invention having antitumor activity is also useful for treating ulcers such as gastric ulcer.
  • an object of the present invention is to provide a novel isoprenide derivative and a 5-lipoxygenase action inhibitory and anti-ulcer containing it.
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • X is - CH 9 one, single 0 or a NH - shows
  • n represents the number of double bonds transformer placement ⁇ and, in 1 or 2
  • m is an integer of 0 to 3].
  • the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl and the like, with methyl being most preferred.
  • the isoprenide derivative represented by the formula (I) of the present invention is produced by the following method according to the type of the group X.
  • R represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • p represents the number of double bonds in a trans configuration, and is 0 or]
  • isoprenylamine having the following formula By reacting isoprenylamine having the following formula, followed by a deprotection group reaction.
  • the above isoprenylamine is obtained by subjecting the corresponding isoprenylphthalimide to hydrazinolysis.
  • the protecting group for the hydroxyl group a lower alkoxy group such as methoxymethyl, ethoxymethyl and methoxethyl, a lower alkyl group or a tetrahydrobiranyl group is preferably used.
  • the reaction between the compound ( ⁇ ) and the compound (m) and the reaction between the compound ( ⁇ ) ′ and the compound (m) ′ or (m) ′′ are condensation reactions, and are carried out according to a conventional method.
  • an inert organic solvent such as tetrahydrofuran or methylene chloride
  • the reaction is carried out at -78 ° C to room temperature for 10 minutes. It is performed by contacting for ⁇ 5 hours.
  • the reaction mixture is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the protecting group for the hydroxyl group can be eliminated according to a conventional method, for example, by contact with an acid.
  • the isoprenoid derivative of the present invention is used as a 5-lipoxygenase action inhibitor and an anti-ulcer agent, and the dosage varies depending on the condition, but is generally 10 to 2000 mg, preferably 20 to 0 D 0 mg per day for an adult. Depending on the symptoms, it is better to administer 1 to 3 divided doses as needed.
  • the administration method can be in any form suitable for administration. In particular, oral administration is desirable, but intravenous injection is also possible.
  • the compound of the present invention is used alone or as one of the active ingredients, alone or mixed with a pharmaceutical carrier or excipient in a usual manner, tablets, dragees, powders, capsules, granules, suspensions, etc. It can be applied in various forms formulated into pharmaceuticals, emulsions, injection solutions and the like.
  • carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, glucose, lactose, dextrin, alginic acid, mannitol, talc, magnesium stearate, etc. .
  • disopropylamine (1.25 g) was dissolved in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and cooled to —15. At the same time, add 8.00 ml of a 1.8 M n-butyllithium hexane solution and stir for 10 minutes. A solution of 1.56 g of prenylaceton in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise at -15 ° C and stirred for 10 minutes. One 78.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the aldol adduct was found from the fractions eluted with the form of black form.3-Hydroxy-1-(3 '- 1.93 g of methoxy--methoxy methoxy phenyl)-9-methyl-1, 8-decadiene-5 -one.
  • reaction mixture is filtered (washed with ether), 1-hydrochloric acid is added to the filtrate, and the mixture is extracted twice with methylene chloride.
  • the organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the elution fraction of n-hexane-ethyl acetate (3: 1 VV), 5- (3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl) was obtained. 2.2 Sg of prenyl ester 2,4, -pentenoate was obtained.
  • diisopropylpyrethylamine (9.74 ml) was added to a suspension of protocatechualdehyde (1.93 ”) in methylene chloride (50 ml), and the mixture was cooled to 0, and then cooled to chloroform.
  • To the reaction mixture was added water and the mixture was extracted twice with methylene chloride. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The residue is applied to silica gel column chromatography, and 3,4-dimethoxy methoxybenzaldehyde is extracted from the n-hexane-ethyl acetate (3: 1 v / v) eluate. 2.95g is obtained.
  • the spectroscopic data supports the structure of formula (8) below.
  • the reaction mixture is acidified by adding 1N-hydrochloric acid, and extracted with black-mouthed form.
  • the machine is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel force chromatography. From the chromatographic form elution fractions, 4-hydroxy-3--3-methoxycinnamic acid geranylamide (14) Obtain 0.70g. Its spectroscopic data supports the structure of equation (14) below.
  • Arakidonic acid 50 and the isoprenide derivative to be tested according to the present invention were each placed in a test tube, and 0.30 ml of a phosphate buffer, 0.20 ml of the above enzyme solution, 100 mM MC ⁇ L CQ 2 (calcium chloride) Add solution .5.2, 37. Incubate at C for 15 minutes. After cooling on ice, add 1 drop of 1 N-HC £ (hydrochloric acid) and extract with 2 ml of ethyl acetate. The extract was concentrated to dryness, and methanol was added to make a sample.
  • 1 N-HC £ hydrochloric acid
  • the decrease in the peak height of the bovine 5-lipoxygenase confirmed the activity inhibiting activity of 5-lipoxygenase.
  • remarkable 5-lipoxygenase inhibitory activity was found as shown in Table 1 below.
  • the isoprenide derivative according to the present invention not shown in ⁇ 1 is also used. It was confirmed that the compound had a similar 5-lipoxygenase action inhibitory activity.
  • Rat-derived basophil leukemia cell line RBL-1 In Eagle's basal medium [Gibco Laboratories] in culture broth containing 10% FCS
  • radiolabeled arachidonic acid (10 / capillary / ml) and the isoprenoide derivative according to the present invention to be tested are each placed in a test tube, and 0.40 ml of a phosphate buffer is added thereto. Fermentation solution 0.10ml, lOOm C a C j? 2
  • the 50% inhibitory concentration refers to the production amount of 5-iso-HETE without introducing the isoprenide derivative according to the present invention assuming 100% as the production amount of the isoprenide derivative. It means the concentration of the isoprenide derivative required to suppress the production of the 5-lipoxygenase product to 50% by introduction.
  • a lfistar male rat (body weight 150 200 g) was fasted for 24 hours, and the isoprenoid derivative of the present invention was orally administered.
  • 0.5% of ethanol-hydrochloric acid (60% ethanol containing 150 mM hydrochloric acid) was added.
  • the ulcer formation inhibition rate (%) in the table means the ulcer coefficient of rats orally administered rats subtracted from the ulcer coefficient of rats without oral administration of the isoprenide derivative of the present invention. Is divided by the ulcer index of rats not orally administered and multiplied by 00.
  • Acute toxicity tests were performed by oral administration using ICR male mice (5 weeks old).
  • the LD 5 (] values of the compounds of the present invention were all 2 GG Gmg "kg or more, and higher safety was confirmed as compared with the effective dose.
  • a novel isoprenide derivative and a 5-lipoxygenase action inhibitor and an antitumor agent containing the same are provided.
  • the above compounds of the present invention have been shown to have 5-lipoxygenase inhibitory activity and antitumor activity. That is, the compound is 5 - by Rukoto to inhibit the action of lipoxygenase, 5 - it is possible to suppress the production bovine leuco bets Lin such that said that LTC 4, LTD 4 that is generated by the action of Li Pokishigenaze. Therefore, the isoprenoid derivative should be used as a 5-lipoxygenase-produced ffl inhibitor effectively against allergic diseases asthma and rhinitis as well as gastritis, hepatitis, rheumatism and gastric ulcer ⁇ . Can be.
  • the compound of the present invention can suppress ulcers; it can be effectively used as a therapeutic agent for ulcers and the like.
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry.

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Description

明 細 イソプレノィ ド誘導体およびこれを含有する 医薬製剤 技 術 分 野
木発明は、 新規なイ ソプレノィ ド誘導体およびこ を含 —する 5 - リ ポキシゲナーゼ作用阻害剤および抗潰瘍剤に 関するものである。 本発明によって提供されるイ ソプレノ ィ ド誘導体は酵素である 5 - リ ポキシゲナーゼの作用を阻 害する活性および抗潰瘍活性を有する。
背 景 技 術 '
アレルギーの発症因子であるロイコ トリェン C 4 ( L T C 4 ) ロイ コ ト リェン D 4 ( L T D ^ ) と云ったロイ コ ト リェン 類は车体内でァラキ ドン酸から 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作 用によって生合成される。
最近ロイコ ト リェン類はア レル 一のみでなく 臀炎、 肝 炎、 リ ウマチ、 潰瘍といった病態の発症にかかわつてい ることが明ら力、にされている。
従って、 ロイ コ 卜 リエン類の生合成を抑制し、 これら疾 患の治療に有効な物質を兄つけ出すことが課題とされてい た。 又胃潰瘍などを抑制する抗潢瘍活性を持つ物質を見つ け出すことも課題とされていた。
本発明 らはイ ソプレノ ィ ド誘導体を種々合成し、 それ らの 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作 ffl阻害活性および抗潰癌活 性を鋭意研究した結果、 本発明に係るィ ソプレノィ ド誘導 体が強力な 5 - リ ポキシゲナーゼの作用阻害活性および抗 潰瘍活性を有することを見い出し本発明を完成するに至つ た。 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作用阻害活性を有する本発明 のイソプレノィ ド誘導体はロイコ ト リエンの生合成を抑制 し、 アレルギー性の疾患である喘 、、 鼻炎とともに腎炎、 肝炎、 リ ウマチの治療に有用である。
さ らに、 抗溃瘍活性を有する本発明のィソプレノィ ド誘 導体は胃潰瘍などの溃瘍の治療にも有用である。
従って、 本発明は、 新規なィ ソプレノィ ド誘導体および これを含有する 5 - リポキシゲナーゼ作用阻害剂および抗 潰瘍剂を提供することを目的とする。
発 明 の 開示
上記目的に沿う本発明は、 一般式 （ I )
0
Figure imgf000004_0001
〔式中 Rは水素原子または低級アルキル基を示し、 Xは - C H 9 一， 一 0—または一 N H —示し、 nは トラ ンス配 置の二重結合の数を^し、 1または 2であり、 mは 0〜3 の整数である〕 で示されるイソプレノィ ド誘導体である。 上記低級アルキル基の例としてはメチル、 ェチル、 n - プロピル、 i - プロピル、 n - ブチル等があげられるがメ チルが最も好ま しい。 本発明の前記式 （ I ) で示されるイ ソプレノ ィ ド誘導体 は、 基 Xの種類に応じて下記の方法で製造される。
) 式 ( I ) において、 Xがー C H 2 —である化合物は、 式 （ Π )
Figure imgf000005_0001
〔式中 は前記 Rを示すかまたは水酸基の保護基を示し、 R 2 は水素原子または水酸基の保護基を示し、 p は ト ラ ンス配置の二重結合の数を表わし、 0または ] である〕 を有するアルデヒ ド誘導体と式 （111、）
0
Figure imgf000005_0002
〔式中 mは前述した意義を有する〕
を有するイ ソプレニルアセ ト ンと反応させ、 次いで脱水反 応および脱保護基反応を行う ことによつて得られる。
) 式 （ I ) において、 Xが— 0—である化台物 式 （ Π )
0
Figure imgf000005_0003
〔式中 R i ， R 2 および nは前; IdSした意義を 'する〕 を するカルボン酸誘導体と式 （ΙΠ) ' H 0 ( ) '
Figure imgf000006_0001
〔式巾 mは前述した意義を有する〕
を有するイソプレニルアルコールと反応させ、 次いで脱保 護基反応を行う ことによって得られる。
) 式 （ I ) において、 Xがー N H—である化合物は、 前記 式 （Π) ' を有するカルボン酸誘導体と式 （ΙΠ) '
Figure imgf000006_0002
〔式中 mは前述した意義を^する〕
を有するィ ソプレニルア ミ ンを反応させ、 次いで脱保護基 反応を行う ことによって得られる。 尚、 上記イ ソプレニル ア ミ ンは相当するイ ソプレニルフタルイ ミ ドをヒ ドラジン 分解することによつて得られる。
上記反応において、 水酸基の保護基としては、 メ トキシ メチル、 エ トキシメチル、 メ トキシェチルのような低級ァ ルコキシ、 低級アルキル基あるいはテ トラ ヒ ドロビラニル 基等が好適に fflいられる。 上記製法において、 化合物 （Π) と化合物 （m) の反応、 化合物 〔π) ' と化合物 （m) ' または （m) " との反応は縮合反応であって、 常法に従つ て実施される。 例えばテ トラ ヒ ドロフラ ン、 塩化メチレン のような不活性有機溶媒中、 反応剂をー 78°C〜室温で 10分 間〜 5時間接触させるこ とによって実施される。 反応混合 物は常法に従って反応混合物中から採取される。 また水酸 基の保護基は常法に従って例えば酸と接触させる こ とに よって脱離させることができる。
本発明のイ ソプレノイ ド誘導体は 5 - リポキシゲナーゼ 作用阻害剤および抗潰瘍剤として使用され、 投与量は症状 により異なるが一般に成人 1 日量 10〜 2000mg、 好ま しく は 2 0〜 0 D 0 m gであ 、 症状に応じて必要により 1 〜 3回に 分けて投与するのがよい。 投与方法は投与に適した任意の 形態をとることができ、 特に経口投与が望ま しいが静注も 可能である。
本発明の化合物は有効成分若しく は有効成分の 1つと し て単独または通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混 合され、 錠剂、 糖衣錠、 散剂、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁 剤、 乳剤、 注射液等に製剤化された種々の形態で適用でき る。 '担体あるいは賦形剤の例と しては炭酸カルシウム、 リ ン酸カルシウム、 でんぶん、 ブ ドウ糖、 乳糖、 デキス ト リ ン、 アルギン酸、 マンニ トール、 タルク、 ステア リ ン酸 マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさ らに具体的 に説明するが、 本発明はこれらに何ら限定されるものでは ない。
突施例 1
アルゴン雰囲気下、 ジィ ソプロ ピルァ ミ ン 1 . 25 g:を無水 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 40 mlに溶解し、 — 1 5てに冷却し これ 一 ら 一 に、 1.8M n - プチルリ チウムのへキサン溶液 8.00mlを 加え 10分[¾撹拌する。 プレニルアセ ト ン 1.56 gの無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 10mlの溶液を— 15°Cで滴下し 10分 撹拌す る。 一 78。Cに冷却し、 3' - メ トキシ - 4' - メ トキシメ チル ォキシ シ ンナムアルデヒ ド 2.50§·の無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 10mlの溶液を滴下し、 一 78°Cで 20分間撹拌する。 反応 混合物に飽和食塩水を加え、 有機層を分離し水層を酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を 2規定塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 ク ロ口ホルム溶出画分よ り、 アル ドール付加物である ·3 - ヒ ドロキシ - 1 - ( 3' - メ トキシ - - メ 卜キシメ チルォキシフエニル） - 9 - メ チル - 1 , 8-デカジエン - 5 - オン 1.93 gを得る。
このアル ドール付加物 を 50mlメ タノ ールに溶解し、
10mlの 6規定塩酸を加えて室温で 5時間撹拌す る 。 メ タ ノ ールを減圧下、 留去し、 飽和食塩水を加え、 塩化メ チ レンで抽出し、 f機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥する。 溶媒を減圧下、 留去し得られた残渣 をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラフィ ーに付し、 塩化メ チ レ ン溶出画分よ り 1 - ( 4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ トキ シフエニル） ― 9 - メ チル - 1,3, 8 - デカ ト リ ェン - 5 - オン（1) 1.25gを得る。 このものの分光学的データは下記 式（1) の構造を支持する。 N M R ( C D C i? 3 ) o ：
1.51〜し 80(6H,m)、 3.89(3H,s)ヽ 5.07 (lH.br,
Figure imgf000009_0001
0
C H
Figure imgf000009_0002
実施例 2
アルゴン雰囲気下、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン 0.73 gを無水 テ トラ ヒ ドロフラ ン 20mlに溶解し、 一 15。Cに冷却しこれに 1.6 M n - ブチルリ チウムのへキサン溶液 4.65mlを加え 10分間撹拌する。 ゲラニルアセ ト ン 1.40 gの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を一 15°Cで滴下し、 10分間搅拃する < 一 7 Cに冷却し、 3 ' -メ トキシ - 4 ' -メ トキシメ チルォキ シシンナムアルデヒ ド 1.46 gの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を滴 ドし、 一 78°Cで 40分間撹拌する。 反応混^物 に飽和食塩水を加え、 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチル で抽出し、 有機 ^を 2規定塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し、 へキサン - 塩化メ チ レ ン
( 1 ： 1 v/v)溶出両分より 9 , 13 - ジメチル - 3 - ヒ ドロキ シ - 1 - メ トキシ - 4 ' - メ トキシメ チルォキシフエ ニル） - し 8. ]2 - テ ト ラデカ ト リ ェン - 5 - オン 1.3j g:を 得る o
このアル ドール付加物 1.23 gを 40mlメ 夕ノ ールに溶解し, 10mlの 6規定塩酸を加えて室温で 4時間撹拃す る 。 メ 夕 ノ ールを減圧 ド、 留去し、 飽和食塩水を加え、 塩化メ チ レ ンで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下、 留去し得られた 残渣シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一に付し、 へキ サン -塩化メ チレ ン （ 1 ： 1 v/v)溶出画分より 9, 13 - ジメ チル - 1 - (4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ トキシフエ二ル） - 1 ,3,8, 12 - テ トラデカテ トラェン - 5 - オン（2) 0.75 gを 得る。 このものの分光学的データは下記式（2) の構造を支 持する。
NMR ( C D C £ o ) <5 ：
1.45〜1.72(9H.m)、 3.86(311, s)、
4.83〜5.23(2II.m)、 6.12 (III, d , J-15Ilz)
0
Figure imgf000010_0001
実施例 '3
アルゴン雰囲 下、 ジィ ソプロ ピルァ ミ ン 0.66gを無水 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 20mlに溶解し、 一 15°Cに冷却しこれ に、 i .6 M n - プチルリ チウムのへキサン溶液 4.20ml を加え 10分問投拌する。 t rans , t rans - フアルネシルァセ ト ン 1.70 gの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を一 15 °C で滴下し、 10分間搅拃する。 一 78 Cに冷却し、 3 '-メ トキ シ - 4 ' -メ 卜キシメ チルォキシシンナムアルデヒ ド 1.31 g の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を滴 ド、 — 78 Cで 45 分間搅拧する。 反応混合物に飽和食塩水を加え、 有機層を 分離し水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 2規定塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸マグネ シウムで乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 へキ サン - 塩化メチ レ ン （ 1 ： 】 v v)溶出両分より、 アル ド一 ル付加物である。 3 - ヒ ドロキシ - 1 - ( 3' - メ トキシ - 4' - メ トキシメ チルォキシフ エニル） - 9,13,17 - ト リ メ チノレ - 1,8,12, 16 - ォク タデカテ トラェン - 5 - オ ン 1.54 gを得る。
このアル ド一ル付加物 1.45 gを 50mlのメ タノ ールに溶解 し、 10mlの 6規定塩酸を加えて室温で 5時間撹拌する。 メ タノールを減圧下、 留去し、 飽和食塩水を加え、 塩化メチ レンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗净し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 溶媒を減 Ili留去し、 得られた残 を シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付し、 へキサン - 塩化メ チル （ 1 ： 1 v/v)溶出幽分より 1 - (4' - ヒ ドロ キシ - 3' - メ トキシフ エニル） - 9,13,17 - ト リ メ チノレ - 1 , 3, 8, 12, 16 - ォク タデカペンタエン - 5 - オン（3) 1.11 gを得る。 このものの分光学的データは下記式（3) の構造 を支^する。 N M R ( C D CJ2 3 ) δ ：
i.52〜に 82U2H,m) 、 3.84(3H.s)
4.88〜5.3Q(3H,in)、 6.14(1H, b, J-15.5Hz)
0
Figure imgf000012_0001
¾施例 4 _
ァルゴン雰囲気下、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン 0.49 gを無水 テト.ラ ヒ ドロフラン 20mlに溶解し、 — 15°Cに冷却しこれに, 1.6 M n - プチルリ チウムのへキサン溶液 3.14mlを加え, 10分間撹扦する。 プレニルアセ ト ン 0.61gの無水テ トラ 匕 ドロフラ ン 5 mlの溶液を一 15°Cで滴 ドし、 10分間撹拌する c 一 78°Cに冷却し、 3 ' , 4 ' - ジメ 卜キシメチルォキシベンツ アルデヒ ド 1.00 gの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 mlの溶液を 滴下し、 一 78°Cで 20分間撹拌する。 反応混合物に飽和食塩 水を加え、 有機 を分離し水層を舴酸ェチルで抽出し、 有 機層を 2規定塩酸、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧 下、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グ ラフィ 一に付し、 塩化メチレン溶出画分よりアル ドール付 加物である。 1 - (3' .4' - ジメ トキシメ チルォキシフエ二 ル） - 1 - ヒ ドロキシ - 7 - メ チル - 6 - ォクテン - 3 - オン 0.86 gを た。 このアル ドール付加物 0.86 gを、 25mlメ タノ ールに溶解 し、 10mlの 6規定塩酸を加えて室温で 5時問撹拌する。 メ 夕ノールを減圧下、 留去し、 飽和食塩水を加え、 塩化メ チ レンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣を シ リ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一に付し、 塩化メ チ レ ン溶出画分より 1 - ( 3 '， 4 ' - ジ ヒ ドロキシフエニル） 7 - メ チノレ - 1,6 - ォク 夕 ジェン - 3 - オン（4) 0.51 gを 得る。 このものの分光学的データは下記式（4) の構造を支 持する。
N M R ( C Ό C Q 3 ) δ ：
1.50〜 I .80(6H,m)、 5.07 ( 1 H . d r , t , J-6Hz) 、 ' 6.42(lH.d, J-16Hz) 、 7.38 (1H . d . J-l 6Hz)
0
Figure imgf000013_0001
¾施例 5
ァルゴン雰 1 気下、 フェルラ酸 2.00 gを酸化メ チレン 40 mlに懸濁し、 一 11TCに冷却する。 ト リ ェチルァ ミ ン 2.87ml, クロ口炭酸ェチル 2.03mlを加え、 30分撹拧後、 プレノール 0.87 gを塩酸メチ レン 10mlに溶かした溶液を加え、 — 10〜 〇 Cで： 時間撹拌する。 反応混^物を水に注ぎク ロ口ホル ムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗^し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減 ド溶媒を留去し、 残渣をシ リ カ ゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 ク ロ口ホルム溶出 画分よ り 4 - エ トキシカルボニルォキシ - 3 - メ トキシ シ ンナム酸プレニルエステル 1.78 gを得る。
4 - エ トキシカルボニルォキシ - 3 - メ トキシシンナム 酸プレニルエステル 1.78 gをメ 夕ノ ール 60mlに溶解し、 水 15mlを加える。 炭酸ナ ト リ ウム 0.56gを加え、 4時間撹拌 する。 水 100mlを加えた後、 1 N -塩酸を加え、 酸性にす る。 ク ロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 ク ロ口ホルム溶出画分より 4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシ シンナム酸プレニルエステル（5) 1.02gを得る。 のもの の分光学的データは下記式（5) の構造を支持する。
NMR C C D C£ ) δ ：
6.30(lH,d, J-15Hz) 、 4.70 (2H,d , J-7Hz).
4.30(2II,g.- J-7Hz). 3.87(3H,s)、 1.8(61I.ds)^
1.8(611, ds). 1.35(311, I. J-7IIz)
0 ·
Figure imgf000014_0001
実施例 6
アルゴン雰囲気下、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - ヒ ドロ キ シフ エニル） - 2 , 4 - ペン夕ジェン酸 （ 2 g ) の塩化メ チ レ ン （ 50ml ) 懸濁溶液にジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン ( 6.33ml ) を加えて 0 °Cに冷却後、 ク ロ ロメ チルメ チル エーテル （2.07ml) を加え、 3.5時間撹拌する。
反応混合物を水にあけ、 さ らに、 1 N - 塩酸を加え、 塩 化メ チ レンで 2回抽出する。 有機屑を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト ダラ フィ 一に付し、 n - へキサン - 酢酸ェチル （ 2 : 1 v/v)溶 出画分より、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - メ トキシメ トキシ フ エ二ノレ） - 2,4 - ペンタ ジェン酸メ 卜キシメ チルエステ ルを 2.72 g:得る。
5 - ( 3 - メ ト キ シ - 4 - メ ト キ シ メ ト キ シフ エ二 ル） - 2.4-ぺンタ ジェン酸メ トキシメ チルエステル （2.72 g ) をメ タノ ール （ 30ml ) に溶解し、 水 （ 5 ml ) および水 酸化ナ ト リ ウム （0.47g ) を加え、 室温で 67.5時間さ らに 60 °Cで 1時問撹拌する。
反応液を冷却後、 水および 1 N - 塩酸を加え （pHl以下 まで） 、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を飽和食塩水 で洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮す る。 残^をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し、 塩化メ チ レン溶出幽分よ り、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - メ ト キシメ トキシフ ヱニル） - 2 , 4 - ペン夕 ジェン酸を 1.97 g得る。
アルゴン雰囲 下、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - メ トキシ メ ト キ シ フ エ二ル） - 2 , 4 - ベン 夕 ジェン酸 （ 1.97 g ) お よび 4 - ジ メ チルァ ミ ノ ピリ ジ ン （0.092· ) を塩化メ チ レン （40ml ) に溶解する。 0。Cで N， N - ジシクロへキシル カルポジイ ミ ド （1.85g ) を加え 10分問撹拌した後、 プレ ノール （1.49ml) を加え、 室温で 23.5時間撹拌する。
反応液を濾過し （エーテル洗净） 、 濾液に水さ らに 1 -塩酸を加え塩化メチレンで 2回抽出する。 有機層を 飽和炭酸水素ナト リ ゥムで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧下濃縮する。 残澄をシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ 一に付し、 n -へキサン - 酢酸ェチル （ 3 ： 1 V V)溶出幽分より、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - メ トキシ メ トキシフエ二ル） - 2 , 4 - ペン夕ジェン酸プレニルエス テルを 2.2Sg得た。
5 - C 3 - メ ト キ シ - 4 - メ ト キ シメ 卜 キシフ エ二、 ル） - 2,4 -ペンタジェン酸プレニルエステル （2.33g) をメ タノ ール （ 20ml ) に溶解し、 p - トルエンスルホン酸 (ミ クロスパーテル 2杯） を加え、 50。Cで 7時間撹拌する。 反応混合物を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液の混合液にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ 一に付し、 塩化メチレン溶出画分より、 5 - ( 3 - メ トキシ - 4 - ヒ ドロキシフエニル） - 2 , 4 - ペン夕ジェン 酸プレニルエステル（6) を 1.38g得る。 このものの分光学 的データは ド記式（β) の構造を支持する。
(以 ド余白） N M R ( C D C J? 3 ) o ：
1.7S(6H,s)、 3.87(3H,s). 4.63 (2H , d , J -7Hz) . 5.87(lH,d, J=15Hz)
0
Figure imgf000017_0001
実施例 7
ァルゴン雰囲気下、 プロ ト カテキユアルデヒ ド （ 1.93 " ) の塩化メ チレ ン懸濁溶液 （ 50ml ) にジイ ソプロ ピルェチル ア ミ ン （ 9.74ml ) を加えて 0 でに冷却後、 ク ロ ロメ チル メチルェ'一テル （3.18ml) を加え、 室温で 39時間撹拌する。 反応混合物を水にあけ、 塩化メチレンで 2回抽出する。 有機層を食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減江下濃縮する。 残^をシ リ カゲルカラムク ロマ トダラ フ ィ 一に付し、 n - へキサン - 酢酸ェチル （ 3 ： 1 v/v)溶 出幽分より、 3,4 - ジメ トキシメ トキシベンズアルデヒ ド を 2.95g得る。
ァルゴン雰囲 下、 ポ夕 シゥム tert - ブ トキシ ド （1.91 g ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 30ml ) 溶液に一 15°Cで 卜 リ エチル 4 - ホスホノ ク ロ 卜 ネー ト 〔 80%〕 （ 4.25ml ) を 滴下し、 一 15〜一 10°Cで 35分問撹袢する。 さ らに、 3,4 - ジメ トキシメ 卜キシベンズァノレデヒ ド （ 2.89 g ) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 15ml) 溶液を滴下した後、 室温で 2時 問撹拌する。 反応混台物に、 飽和塩化ァ ンモニゥ ム水溶液および 1 N -塩酸を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液さらに飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残澄を シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付し、 n - へキ サン -酢酸ェチル （ 1 ： 1 v/v)溶出画分より、 5 - (3,4 - ジメ トキシメ トキシフエ二ル） - 2 , 4 - ペンタジェン酸ェ チルエステルを 3.96g得る。
5 - (3,4 - ジメ トキシメ トキシフエニル） - 、 4-ぺンタ ジェン酸ェチルエステル （S.96g ) をメ タノール （30ml) に溶解 し、 水 （ 5 ml ) および水酸化カ リ ウム 〔 86%〕 (1.04? ) を加え、 室温で 2.5時問さらに 60°Cで 3時間撹 拌する。
反応液を冷却後、 水および I N -塩酸を加え （pill以下 まで） 酢酸ェチルで 3回抽出する。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残澄をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 塩化 メ チ レン溶出画分より、 5 - ( 3 , 4 - ジメ トキシメ トキシ フ エニル） - 2,4 -ペンタジェン酸を 3.26g得る。
アルゴン雰囲気 ド、 5 - , 4-ジメ トキシメ トキシフエ ニル） - 2 , 4 -ペンタジェン酸 （ 3.23 g ) および 4 - ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン （ 0.13 g ) を塩化メチレン （ 50ml ) に 溶解する。 0 Cで、 fi, N - ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド （2.72g ) を加え 5分間撹拌した後、 プレノール （1.32 ml) を加え、 室温で 21時間撹拌する。 反応混合物を水にあけ、 塩化メチレンで 2回抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで 乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一に付し、 n - へキサン - 酢酸ェチル （ 2 ： 1 v/v)溶出画分より、 5 一 (3,4 - ジメ トキシメ トキシフユ二 ル） - 2 , 4 - ペン夕 ジェン酸プレニルエステルを 3.24 g得
O o
5 - (3,4 - ジメ トキシメ トキシフ エニル） - 2, 4 - ペン 夕ジェン酸プレニルエステル （ 3.24 g ) をメ タノ ール - 水 ( 4 : 1 ) ( 25ml) に溶解し、 p - トルエンスルホ ン酸
(ミ クロスパーテル 2杯） を加え、 50°Cで 5時間撹拌する。. 反応混合物を飽、和食塩水と飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶 液の混合液にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧下濃縮する。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト ダラ フィ 一に付し、 塩化メ チレ ン〜塩化メ チレ ン - メ タノ ール (200： 1 ) 溶出画分より、 5 - (3,4 - ジヒ ドロォキシフエ ニル） - 2,4 -ペンタ ジェン'酸プレニルエステル（7) を 1.29 s得る。
このものの分光学的デ一夕は下記式（7) の構造を支持す る
N M R C C D C j? 3 ) 0 ：
1.74(6H,s〉、 4.63(2H,d, J=7Hz)
5.84(lH,d, J=i5Hz) 8一
0
Figure imgf000020_0001
実施例 8 '
窒素雰囲気下、 ク口口炭酸ェチル 1.74mlを乾燥塩化メチ レン 60mlに溶解し、 氷冷下 5 - ( 4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシフ エニル） - 2 , 4 -ペン夕ジェン酸の ト リェチルァ ミ ン 2.53ml、 乾燥塩化メチレン 20mlの溶液を 30分間かけて 滴下し、 更に 45分間撹拌した後、 ゲラニオール 1.58mlの乾 燥塩化メ チレン溶液 10mlを加えた。 室温で 2.5時間撹拌し た後水を加え、 分液後塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 オイル状の生成物を得た。
先の操作で得られた残渣 1.23 gをメ タノール 40mlに溶解 し、 水 10ml、 炭酸ナ ト リ ウム 280nigを加え、 室温で 5時間 撹拌した。 1 N塩酸で中和後、 溶媒を減圧留去し、 塩化メ チレンで 2回抽出した。 塩化メ チレン層を飽和食塩水で洗 浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 得られる残渣を分取用薄層ク 口マ トグラフィ 一に付し、 ク ロ ロホルム - メ タノ ール（100： 1 ) で展開し、 主なるノく ン ドを 5 %メ タノ ール - ク ロ口ホルムで溶離し、 目的の 5 - C 4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシフ エニル） - 2, 4 - ペン タジェン酸ゲラニルエステル（8) 670mgを得た。 このものの — g—
分光学的データは下記式（8) の構造を支持する。
JH N M R ( C D C j? 3 , 60 MHz) δ ：
1.48〜1.84(911)、 1.93〜2.22 (4Π) 、 3.82 (310 、 4.71 (211) 、 4.94〜5,62 (211) 、 5.93(111)、
6.56〜7.68Γ6Π)
0
Figure imgf000021_0001
実施例 9
窒素雰囲気 ド、 クロ口炭酸ェチル 0.83mlを乾燥塩化メチ レ ン 75mlに溶解し、 氷冷下 5 - (3,4 - ジメ トキシメ トキシ フ ェニル） - 2,4 - ペンタ ジェン酸 2.50gの ト リ エチルァ ミ ン l.i 8ml、 乾燥塩化メ チレ ン 20mlの溶液を 30分間かけて 滴下し、 更に 30分間搅拌した後、 ゲラニオール 48mlの乾 燥塩化メチレン溶液 10mlを加えた。 室温で 5時 (¾]撹拌後、 水を加え、 分液後塩化メチレ ン層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留 iし、 オイル状の生成物を得た, 先の操作で得られた残渣をメ 夕ノ ール 50mlに溶解し、 p - トルエンスルホン酸 - 水和物を触媒量加え、 50°Cで 6 時間撹拧した。 メ タノ ールを減圧留去し得られた残^を 5 %メ タノ ール - ク ロ口ホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗净 後無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を'减 Ui留去して得 られた残^を分取用薄暦ク ロマ ト グラフィ ーに付し、 ク ロ 口ホルム - メ タノール（100： 1 ) で展開し、 主なるパ'ン ド を 5 ?0メ タ ノ ール - ク ロ 口ホルムで溶離し、 目的の 5 - (3,4 - ジ ヒ ドロキシフ エニル） - 2 , 4 - ペンタジェン酸ゲ ラニルエステル（9) 580mgを得た。 このものの分光学的デー 夕は下記式（9) の構造を支持する。
lE N M R C C D C^ ) , D M S O - d g C60MHz), δ
1.52- 1.80 (9H). 1.93〜2.26(4H)、 4.60(2H)
4.86〜5.53(2H)、 5.87(1H)、 6.49〜 7.63 (6H)
0
Figure imgf000022_0001
実施例 10
アルゴン雰囲気下、 5 - (4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキ シフエ二ル） - 2 , 4-ぺンタジェン酸 0.45 gを塩化メ チレン 10mlに懸濁し、 _ 10°Cに冷却する。 ト リェチルァ ミ ン 0.58 mlクロ口炭酸ェチル 0.39mlを加える。 30分撹拌後 フ ェ ル ネ ソ ール 0.41 g を塩化メ チ レ ン に溶かした溶液を加え 一 10°C〜 0でで 3時間撹拌する。 反応混合物を水に注ぎク ロロホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減 )丄:下溶媒を留去し、 残澄 をシリ カゲルカラムク ロマ 卜グラフィ 一に付し、 ク ロロホ ルム溶出幽分より 5 - ( 4 - エ トキシカルボニルォキシ - 3 - メ 卜キシフ エニル） - 2 , 4 - ペンタ ジェン酸フ ァ ノレネ シルエステル 0.3 & gを' た。 5 - ( 4 - ェ ト キシカルボニルォキシ - 3 - メ トキシ フ ェニル） - 2,4 - ペンタジェン酸フアルネシルエステル 0.38 gをメ タノ ール 10mlに溶解し、 水 2 ml炭酸ナ ト リ ウム 0.08g-を加え 3時間搅袢する。 反応混合物に水 10mlを加え る。 1 N -塩酸に加え酸性にしたクロ口ホルムで抽出する, 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 する。 減圧下溶媒で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ ト グラ フ ィ 一に付し、 ク ロ 口ホルム溶出画分よ り 5 - ( 4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシフヱニル） - 2, 4 - ペン タジェン酸フ アルネ シルエステル （10) 0.22 g"を得た。 こ のものの分光学的データは下記式 （10) の構造を支持する c N MR ( C D C j? s ) 5 ：
5.93(lH,d. J-15Hz) 、 4.71 (2H. d , J-7Hz) ,
4.26(2H.g. 7Hz；)、 S.87(311. s)、 1.35 (3H . t , J -7Hz)
0
Figure imgf000023_0001
¾施例 11
アルゴン雰囲気下、 N - プレニルフタルイ ミ ド 10.05 g と 80%抱水ヒ ドラ ジン 2.92g:をェタノ 一ル 50mlに溶解し 2 時間遺流する。 反応混合物に濃塩酸 5 mlを加え、 析出した 結晶を濾過し、 エタノール 5 miで 4回洗浄する。 濾液と洗 液をあわせ、 約 iOmlになるまで減圧下溶媒を留去する。 残 渣に水 50mlを加え、 過し瀘液から減圧下溶媒を留去しプ レニルァ ミ ン塩酸塩を得る。 これに 40%水酸化ナ ト リ ゥム 水溶液 7 mlを加えた後、 飽和するまで^酸力 リ ゥムを加え、 有機層を取り水酸化ナ 卜 リ ゥ厶で乾燥し、 プレニルァ ミ ン 1.30g-を得る。
ァルゴン雰囲気下、 5 - (4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ トキ シフエニル） ペンタジェン酸 2.20gを塩化メチレン 50mlに 懸濁し、 — 10°Cに冷却する。 ト リェチルァ ミ ン 2.92ml、 ク 口口炭酸ェチル 2.16 gを加える。 1時問撹拌後プレニルァ ミ ン 1.28 gを塩化メチレン 10mlに溶かした溶液を加え一 10 で〜 0 °Cで 3時間撹拃する。 反応混合物を水に注ぎクロ口 ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧 ド溶媒を留去し、 残澄をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 塩化メチレン - メタノール （ 99： 1 ) 溶出幽分より 5 - ( 4' - エ トキシカ ルボニルォキシ - 3' - メ トキシフニニル） ペンタジェン酸 プレニルア ミ ド 2.91 gを' る。
5 - ( 4' - エ トキシカルボニルォキシ - 3' - メ トキシ フ エニル） ペンタジェン酸プレニルア ミ ド 1.34 gをメ タ ノ ール 10mlに溶解し、 2 N - 水酸ナ ト リ ウム水溶液 2.8 ml を加え、 15分 f¾l室温で撹拌する。 反応混合物に 1 N -塩酸 を加え、 酸性にした後、 クロ口ホルムで抽出する。 機層 を水で洗浄し、 硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を 留 iし、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に 付し、 塩化メチレン溶出画分より 5 - (4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ ト キ シフ エ ニル） ペ ン タ ジェ ン酸プ レニノレア ミ ド （li) G.77gを る。 このものの分光学的データは下記 式 (11) の構造を支持する。
NMR C D C ） δ ：
5.96(]H,d, J-l 5Hz) 、 3.91 (2H . I . J-8Hz) ,
3.77(3H,s), 1.66(6H,bs)
O
C H
Figure imgf000025_0001
¾施例 12
N - ゲラニルフタルイ ミ ド 3.00 gと 80%抱水ヒ ドラ ジン 0.80 gをエタ ノール 60mlに溶解し、 3時間遠流する。 減 IE 下溶媒を留去し、 ゲラニルァ ミ ンと ヒ ドラジ ドの混 物を 得る。 一方、 アルゴン雰囲気 ド 5 ― ( 4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ ト キ シフ ヱニル） ペン夕 ジェン酸 2.33 g塩化メ チ レ ン 50mlに懸濁し、 一 iO°Cに冷却する。 卜 リエチルァ ミ ン 2.95mlク口口炭酸ェチル 2.03mlを加える。 30分撹拌後ゲラ ニルア ミ ンと ヒ ドラ ジ ドの 合物を塩化メ チレ ンに懸濁し た溶液を加える。 一 10°C~ 0 °Cで 4 Π、 ¾搅拌する。 反応混 合物を濾過し析出物を塩化メチ レ ンで洗浄する。 濾液と洗 液をあわせて、 水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留 iし残渣をシ リ カゲ ルカラムクロマ 卜グラフィ 一に付しクロ口ホルム溶出画分 よ り 5 - ( 4' - エ トキシカルボニルォキシ - 3' - メ 卜キシ フエニル） ペン ク ジェン酸ゲニラルア ミ ド 2.611?を る。 5 - ( 4' - エ ト キシカルボニルォキシ - D - メ トキシ フ エニル） ペンタ ジェン酸ゲラニルア ミ ドに 61 £·をメ タ ノ 一ル 25mlに溶解し、 2 N -水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 10ml を加え、 1時間室温で撹拌する。 反応混合物に 1 N -塩酸 を加え、 酸性にした後クロ口ホルムで抽出する。 有機層を 水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し 塩化メ チ レ ン溶出画分より 5 - ( 4' - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシフエ ル） ペン夕ジェン酸ゲラニルア ミ ド （12)
1.20gを得る。 このものの分光学的データは下記式 （12) の構造を支持する。
N M R ( C D C j? 3 ) δ
5.83(lH,d, J-15Hz) 3.83(3H,s)、 1.65(6H,s)、 1.57(8H,s)
0
Figure imgf000026_0001
実施例 13
(E.E) - N - フアルネシルフ夕ルイ ミ ド 2.10 gと抱水ヒ ドラジン 0.49 gをェタノール 40mlに溶解し 3時問還流する c 減圧下溶媒を留去し （E.E) - ファルネシルァ ミ ンと ヒ ドラ ジ ドの混合物を る。
—方、 アルゴン雰囲気下 5 - (4' - ヒ ドロキシ - 3' - メ 卜キシフエニル） ベン夕ジェン酸 を塩化メ チレン 30 mlに懸濁し一 10。Cに冷却する。 ト リ ェチルァ ミ ン 1.67mlク ロ ロ炭酸ェチル 1.15mlを加える。 30分撹拌後 （Ε,Ε) - フ ァ ルネシルア ミ ンと ヒ ドラジ ドの混合物を塩化メチレンに懸 濁した溶液を加える。 一 10 ：〜 0 °Cで 3時間撹拧する。 反 応混合物を濾過し析出物を塩化メ チ レ ンで洗^する。 濾液 と洗液をあわせて水ついで飽和食塩水で洗^し無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留去し残渣をシリ カゲ ルカラムク ロマ 卜グラフィ 一に付し塩化メチ レ ン溶出凼分 より 5 - ( 4' - エ トキシカルボニルォキシ - 3' - メ 卜キシ フ エニル） ペン夕 ジェン酸 （E , E) - フ ア ルネ シルア ミ ド
2.06 gを得る。
5 - ( 4' - エ ト キシカルボニルォキシ - 3' - メ ト キシ フ エニル） ペン 夕 ジェン酸 （E , E) - フ ァ ノレネ シルア ミ ド 2.06 gをメ 夕ノ ール 40mlに溶解し、 2 N - 水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 20mlを加え 1 時間室温で撹拌する。 反応混合物に
1 N -塩酸を加え酸性と した後クロ口ホルムで抽出する。 有機層を水で洗浄し硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶 媒を留去し残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ —に 付し ク ロ 口ホルム溶出画分よ り 5 - (4' - ヒ ドロキ シ - 3' - メ トキシフエニル） ペン夕 ジェン酸 （E . E) - フ アルネ シルア ミ ド （13) 1.67 を得る。 このものの分光学的デ一 夕は下記式 （13) の構造を支持する。
(以下余白） N MR ( C D C £ 3 ) δ：
5.81(lH,d. J=15Hz) 、 3.83(3H,s), 1.64(6H,bs) 1.55(6H,bs)
0
Figure imgf000028_0001
¾施例 14
N - ゲラニルフタルイ ミ ド 2.62 gと抱水ヒ ドラジン Q .70 gをエタノ ール 40mlに溶解し、 3時間還流する。 減圧下溶 媒を留去しゲラニルア ミ ンと ヒ ドラジ ドの混合物を得る。
—方、 アルゴン雰囲気下フ エ'ルラ酸 1.80gを塩化メ チ レン 40mlに懸濁し、 一 10°Cに冷却する。 ト リェチルァミ ン 2.58ml. ク ロ口炭酸ェチル 1.77mlを加える。 30分撹拌後ゲ ラニルァ ミ ンと ヒ ドラジ ドの混合物を塩化メ チ レンに懸濁 -した溶液を加える。 _10°C〜 0 °Cで 3時間撹拌する。 反応 混合物を濾過し忻出物を塩化メチレンで洗浄する。 濾液と 洗液をあわせて水ついで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥する。 減圧下溶媒を留去し残渣シリ 力ゲル力 ラムク ロマ ト グラフィ 一に付し、 塩化メ チレン溶出両分よ り 4 - エ トキシカルボニルォキシ - 3 - メ トキシ シ ンナム 酸ゲラニルア ミ ド 1.44 gを得る。
4 - エ ドキシカルボニルォキシ - 3 - メ トキシシンナム 酸ゲラニルァ ミ ド 1 , 44 g をメ タ ノ ール 25mlに溶解し、 2 N - 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 iQmlを加え、 1時問室温で 撹拌する。
反応混合物に 1 N - 塩酸を加え、 酸性にした後、 ク ロ口 ホルムで抽出する。 ^機^を水で洗净し無水硫酸ナ 卜 リ ゥ ムで乾燥する。 減圧下溶媒を留 ίし、 残渣をシ リ カゲル力 ラムク ロマ 卜 グラフィ 一に付し、 ク ロ口ホルム溶出両分よ り 4 - ヒ ドロキシ - 3 - メ トキシ シ ンナム酸ゲラニルア ミ ド （14) 0.70gを得る。 このものの分光学的データは下記 式 （14) の構造を支持する。
N M R ( C D C J? 9 ) 0 ：
7.45(lH,d, J-15Hz) 、 B.21 (lH.d, J-15Hz) 、
3.73 (3】し s) 、 1.70(6H,bs) 、 1.50(311. bs)
0
Figure imgf000029_0001
実施例 15
N - ゲラニルフタルイ ミ ド 2.50 g と抱水ヒ ドラ ジ ド 0.66 gをエタノ ール 50mlに溶解し、 3 間還流する。 減圧下溶 媒を留去し、 ゲラニルァ ミ ンと ヒ ドラ ジ ドの ¾A物を得る
—方、 アルゴン雰囲気下 5 - (3' ,4'-ジメ トキシメ トキ シフエ二ル） ペン 夕ジェン酸 2.60 gを塩化メ チレ ン 30mlに 懸濁し、 一 10 °Cに冷却する。 ト リ ェチルァ ミ ン 1.23ml ク ロ 口炭酸ェチル 0.85ralを加える。 30分撹拌後ゲラニルア ミ ン と ヒ ドラジ ドの混合物を塩化メ チレンに懸濁した溶液を加 える。 一 10°C〜 0 °Cで 3時問撹扦:する。 反応混合物を濾過 し析出物を塩化メチレンで洗浄する。 濾液と洗液をあわせ て水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥する。 減圧下溶媒を留去し残渣をシ リ 力ゲルカラムク口 マ トグラ フ ィ 一に付し、 ク ロ口ホルム溶出画分よ り 5 - ( 3 '， 4 ' -ジメ トキシメ トキシフエニル） ペン夕ジェン酸ゲ ラニルアミ ド 2.12 gを得た。
5 - ( 3 ' , 4 ' -ジメ トキシメ トキシフエ二ル） ペン夕 ジ ェン酸ゲラニルア ミ ド 1.96 gをメ タノ一ル 40mlに溶解し、 p - トルエンスルホン酸 1水和物 0.09 gを加え、 50°Cで 3 時間撹拌する。 反応液を水にあけク ロ口ホルムで抽出する, 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾燥 する。 減圧下溶媒を留去し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフィ 一に付しク ロ口ホルム - メ タノール （99 : 1 ) 溶出両分より 5 - ( 3 ' , 4 ' -ジヒ ドロキシフエニル） ペン夕 ジェン酸ゲラニルア ミ ド 1.40 : ( 15) を^る。 このものの 分光学的データは下記^; (15) の構造を支持する。
N MR ( C D C j? 3 ) 6 ：
5.81(111. d,J = 15IIz) 、 1.63(611, s). 1.57(311'. s)
0
Figure imgf000030_0001
試験例 1
5 - リポキシゲナ一ゼの作 ft]阻害活性
ラ ッ ト ώ来好塩基性白血 ½細胞株 R B L - 1 をィ一グ ル（Eagle) の基本培地 〔ギブコ ラボラ ト リ ーズ（Gibco Laboratories) 社製〕 に 10% F C Sを含む培養液中に懸濁、 5 % C 02 イ ンキュベーター内で 37。Cにて培養した後、 培 養液を 4 eCにて遠心分離し細胞を集める。 ¾細胞を PH7.4 の リ ン酸緩衝液に再浮游し細胞密度 】.0〜 0 〗07 個 mlとする。 該浮游細胞を超音波細胞破碎機で処理したあと、 30分問 15.000rpnT4 。Cで遠心分離し、 上清を 5 - リ ポキシ ゲナーゼ酵索液とする。 ァラキ ド ン酸 50 および試験する 本発明に係るィ ソプレノィ ド誘導体をそれぞれ試験管に入 れ、 これに リ ン酸緩衝液 0.30ml、 上記酵素液 0.20ml, 100 m M C ∑L CQ 2 (塩化カルシウム） 溶液.5〃2を加え、 37 。Cで 15分間反応させる。 氷冷後 1 N - H C £ (塩酸） 1 dropを加え、 酢酸ェチル 2 mlで抽出する。 抽出液を濃縮乾 固後、 メ タノール を加えて試料と した。
該試料をォク タデシルシラ ン （ 0 D S ) 系逆祀高速液 体ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ H P L C ) に注入し、 メ タノ ー ル ： ァセ トニ ト リ ノレ ： 水 ： 酢酸 = 15 ： 45 ： 35 ： 0.01の溶 媒で溶出させ、 約 25分あたり に検出される 5 - リ ポキシ ゲナ一ゼ生成物である 5 - H E T E ( 5 - (s) - ヒ ドロキ シ - 6, 8, 1し 14 - エイ コサテ ト ラェン酸） の ピー ク高さを 測定する。 前記 5 - リ ポキシゲナーゼ牛成物のピーク高さ の減少により 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作用阻害活性が確認 される。 試験の結果、 下記の表 1 に示す如く著明な 5 - リ ポキシゲナーゼ作 Π阻害活性を見い出した。 また、 ^ 1 に 示さない本発明に係るィ ソプレノ ィ ド誘導体についても 同様な 5 - リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが 確認された。
表 1 5 -リポキシゲナーゼ作用阻害活性 纖例 50 %阻害 構 造 式
No. 鍵 (モル）
. 0
1 5,0 X10"7
Figure imgf000032_0001
0
2 3.8 X10一7
Figure imgf000032_0002
0
cii30
3 8.0 X10一7
HO
0
110 、
4 8.0 X10— 8
HO
試験例 2
5 - リ ポキシゲナーゼの作用阻害活性
ラ ッ ト由来好塩基性白血病、 細胞株 R B L - 1をィ―グ ル（Eagle) の基本培地 〔ギブコ ラボラ ト リ ーズ（Gibco Laboratories) 社製〕 に 10% F C Sを含む培養液屮に懸濁
5 % C 02 イ ンキュベータ一内で 37°Cにて培養した後、 培 養液を 4 °Cにて遠心分離し細胞を集める。 該細胞を PH7.4 のリ ン酸緩衝液に再浮遊し細胞密度 1,0〜3.0 X 107 個 mlとする。 該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で処理したあと、 30分間 15.000rpm 4。Cで遠心分離し、 上清を 5 - リポキシ ゲナーゼ酵素液とする。 放射性標識ァラキ ドン酸 （10 / キユ リ一/ ml) を 20/ζί?、 および試験する本発明に係るイ ソ プレノイ ド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、 これにリ ン酸 緩衝液 0.40ml、 上記酵尜液 0.10ml、 lOOm C a C j? 2
、（塩化カルシウム） 溶液 5mlを加え、 37°Cで 15分間反応さ せる。 氷冷後 1 N - H C J? (塩酸） 1 dropを加え、 酢酸 ェチル 2 mlで抽出する。 抽出液を濃'縮して得られる濃縮液 をシ リ カゲル薄層プレー 卜 （Merck 60 F 254 ) にスポ ッ ト し ¾開する。 阻害活性の測定は、 ラ ジオ薄屑ク ロマ トス キ ヤ ナ一 CDunnschicht-Scanner Π LB2723. ベノレス才ノレ ド （BerUiold) 社製〕 で検出される 5 - リ ポキシゲナ一 ゼ生成物である 5 - H E T E ( 5 - (s) - ヒ ドロキシ - 6, 8, 11.14-エイ コサテ トラェン酸） に相当する部分を集め、 液体シンチレー シ ヨ ンカウ ンターで放射能を測定する こ と によって行う。 前記 5 - リ ポキシゲナ—ゼ生成物の産生量 の減少により 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作用阻害活性が確認 される。 試験の紡 ¾、 下記の ϋ 2に示す如く 著明な 5 - リ ポキシゲナーゼ作 ffl阻害活性を兄い出した。 また、 表 2に 2一
示さない本発明に係るィソプレノィ ド誘導体についても同 様な 5 - リ ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確
れ 7 o
表 2 5 -リポキシゲナーゼ作用阻害活性 実施例 50 %阻害 構 W2 A
No. 鍵（モル）
0
5 3.0 X10一6 O
o -
6 4.0 X10"7 O
0
7 2.6 X10"8 O
0
90 li 丄 丄
8 1.2 X10一6 O
0
9 2.G X10一】 O
Figure imgf000034_0001
表 2 5 - リポキシゲナーゼ作用阻害活性 （続き）
Figure imgf000035_0001
4 尚、 上記^ 1および 2において 50%阻害濃度とは本発明 に係る イ ソプレノ ィ ド誘導体を導入しない埸台の 5 - H E T Eの産生量を 100%と した場合、 該イ ソプレノ ィ ド 誘導体の導入により前記 5 - リポキシゲナーゼ生成物の産 生量を 50%まで抑制する為に要したィ ソプレノ ィ ド誘導体 濃度を意味する。
試験例 3
抗潰瘍作用
lfistar系雄性ラ ッ 卜 （体重 150 200g) を 24時間絶食後、 本発明に係るイ ソプレノイ ド誘導体を経口投与し、 1 時間 後エタノール -塩酸 （60%エ^ノールに 150mM塩酸を含む） を 0.5ml ZlOOg体重の容量で経口投与した。
1時間後にエーテル致死させ、 胃を摘出しホルマリ ン処 理後、 腺^部に発生した損傷の長さ （誦） を測定し、 一匹 あたりの損傷の総和を潰瘍係数 （Ui? cer Index ) とした。 試験の結果^ 3に示す如く 、 著明な抗潰瘍作用を見い出 した。 また^ 3に示さない本発明に係るイ ソプレノイ ド誘 導体についても同様な抗溃瘍作用を有することが確認され た。 表 3 溃 瘍 作 用 実 施 例 No. 投与量 溃瘍形成阻害率 （％)
1 100mg/kg
2
3 85.0 -6 尚、 表中の潰瘍形成阻害率 し％) とは、 本発明に係るィ ソプレノ ィ ド誘導体を経口投与しないラ ッ 卜の潰瘍係数か ら経口投与したラ ッ 卜の演瘍係数を引き、 それを経口投^ しないラ ッ トの潰瘍係数で除した値を 〗00倍したものであ る。
急 性 毒 性
I C R系雄性マウス （ 5週令） を用いて経口投与による 急性毒性試験を行つた。 本発明の化合物の L D 5 (]値はいず れも 2 G G Gmg " kg以上であり、 有効量に比べて高い安全性が 確認された。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 新規なイ ソプレノィ ド誘導体およびこ れを含有する 5 - リ ポキシゲナ一ゼ作用阻害剤および抗溃 瘍剤が提供される。
本発明の上記化合物は、 5 - リ ポキシゲナ一ゼの作用阻 害活性および抗溃瘍活性を有することが明らかにされた。 即ち、 上記化合物は 5 - リポキシゲナーゼの作用を阻害す ることにより、 5 - リ ポキシゲナーゼの作用によって生成 される L T C 4 ， L T D 4 と云ったロイコ ト リェン類の産 牛を抑制することができる。 従って、 該イ ソプレノィ ド誘 導体は 5 - リ ポキシゲナーゼ作 ffl阻害剤と してアレルギー 性疾患である喘息、 鼻炎とと もに、 胃炎、 肝炎、 リ ウマチ、 胃潰瘍^に対して 効に使用することができる。
又、 本発明の化台物は潰瘍を抑制する こ とができ るの で ; ¾瘍などの治療薬と しても有効に使用する こ とがで さる α
従って本発明は医薬産業分野において利用されうる。

Claims

1) —般式 （ I )
0
0
Figure imgf000039_0001
〔式中 Rは水素原子または低級アルキル Sを示し、 Xは の
- C Η η ―， 一 0—または一 Ν Η—を示し、 η は トラ ン ス配置の二重結合の数を表し、 1 または 2であり、 mは 囲
C！.〜 3の整数である〕 で示されるイ ソプレノィ ド誘導体。
2) 前記一般式 （ I ) を有するイ ソプレノィ ド誘導体を含有 する 5 - リ ポキシゲナーゼ作用阻害剤。
3) 前記一般式 （ I ) を有するィ ソプレノ ィ ド誘導体を含有 する抗潰瘍剤。
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