WO1986002079A1 - Pharmacologically active peptide - Google Patents

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WO1986002079A1
WO1986002079A1 PCT/DE1985/000329 DE8500329W WO8602079A1 WO 1986002079 A1 WO1986002079 A1 WO 1986002079A1 DE 8500329 W DE8500329 W DE 8500329W WO 8602079 A1 WO8602079 A1 WO 8602079A1
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Victor Brantl
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Description

Pharmakologisch Akive Peptide
Beschreibung
Die Erfindung betrifft pharmakolog Isch aktive Peptide, Insbesondere opiatartig wirkend.
Aufgabe der Erfindung Ist es, neue, bisher noch nicht beschriebene Peptide zu schaffen, die Insbesondere oplatartig wirken.
Diese Aufgabe Ist gemäß der Erfindung dadurch gelöst, daß die Peptide folgende Struktur aufweisen:
Tyr-A-Phe-Val-T Tyr-A-Phe-Val-B-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-T
Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-Pro-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-Pro-D-T wobei Tyr gleich der Aminosäure Tyrosln, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin, Val gleich der Aminosäure Valin, Pro gleich der Aminosäure Prolin, A gleich L-Prolin oder eine beliebige D-Aminosäure ist; B, C und D können jede beliebige Aminosäure der D- oder L-Form sein. T steht für OH, OR, NH2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Substit. lineares oder verzweigtes C1-10- Alkyl, Adamantyl, C1-10-Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, zweckmäßigerwelse Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches aliphat. C1-16Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C1-4-Alkoxy substituiert; lineares, verzweigtes oder cyclisches C3-11 aliphatisches Urethan dargestellt und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Nach einer weiteren Ausbildung sind die Peptide dadurch gekennzeichnet, daß A= L-ProlIn, B= L-Glutaminsäure, C= L-Isoleucin und D= L-Tyrosln ist. Weiterhin ist es besonders vorteilhaft, wenn A= D-Alanln, D-Threonln, D-Serln, D-Methionin, D-Valin, D-Phenylalanln, D-Leucin, D-Isoieucln, D-Arginin, D-HIstamin, D-Prolln, D- Hydroxyprolin, D-Lysin, D-Glutamin, D-Glutaminsäure, D-Asparagin, D-Asparaginsäure, B= L-Glutaminsäure, L-Tyrosin oder L-Phenylalanin, C= L-Isoleucin und D= L-Tyrosin ist:
Die D-Aminosäure an Position 2 des Peptids, vom N-terminalen Ende aus gerechnet, bewirkt eine erhebliche Stelgerung der opiatartigen Wirkung, verbunden mit einer Stabilisierung der Peptide gegen Abbau durch proteolytlsche Enzyme im Blut.
Nach einer Weiterbildung der Erfindung sind die Peptide dadurch gekennzeichnet, daß a) das N-terminale L-Tyrosin der allgemeinen Formel:
Figure imgf000004_0001
vorliegt, wobei im einzelnen bedeuten:
R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis CAtomen, R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für eine Äthylenbrücke, R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine R6CO-Gruppe,
R6 für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 17 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen Pheny 1 akyl rest mit 7 bis
12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2
Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, wobei die R5O-Gruppe sich in meta oder para-Stellung zum
CO-Rest bef i ndet ,
Figure imgf000005_0001
W für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, CyclopropyImethyl, Cyclobutylmethyl, R6CO-, H-Val, H-Arg, H-Lys, H-Ile, H-Tyr, oder H-Phe. b) das Phenylalanin der allgemeinen Formel vorliegt:
Figure imgf000005_0002
wobei im einzelnen bedeuten: R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nltro, Alkyl mit
1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorliegt:
Figure imgf000005_0003
wobei im einzelnen bedeuten:
R9 = Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Atomen - am Stickstoff eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebunden Ist
- eine oder mehrere Ketogruppen in den Ring eingeführt sind. Nach einer anderen Weiterbildung der Erfindung liegen die Aminosäuren Prolin, Phenylalanin sowie B, C und D als De- hydroamlnosäuren vor.
Nach einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das Phenylalanin in der 3. Amlnosäureposltion des Peptids (vom N-termlnalen Ende des Peptids her gerechnet) in der D-Form vorliegend.
Dies hat insbesondere den Vorteil, daß die opiatartige Wirkung erhalten bleibt und eine besonders hohe Stabilität gegenüber peptidspaltenden Enzymen resultiert, da ja Peptidbindungen, an denen D-Aminosäuren beteiligt sind, nur schwer von den natürlichen Proteasen abgebaut werden.
Den gleichen, o.g. stabilisierenden Effekt weisen die Peptide auf, wenn das Valin in der 4. Aminosäureposition in der D-Form vorliegt.
Dle erfindungsgemäßen Peptide können starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben.
Diese Wirkung kann z.B. nach intracerebroventrikulärer Gabe der Peptide an Ratten beobachtet werden. Die Tiere zeigen einen katatonen Zustand (Körperstarre), wie dies u.a. mit Neuroleptika-Wirkungen vergleichbar ist.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Peptide endokrine Wirkungen auslösen.
Dies kann insbesondere eine Wachstumshormonspiegelerhöhung (GH) oder eine insulinfreisetzende Wirkung sein.
Die erfindungsgemäßen Peptide lösen in vivo und in vitro opiatartige Wirkungen aus.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Peptide können blutdrucksenkende Wirkungen in vivo auslösen. Besonders vorteilhaft sind insbesondere Peptide folgender Struktur: Tyr-Pro-Phe-Val-OH
Tyr-Pro-Phe-Val-NH2
Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-OH
Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-OH
Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-Pro-OH
Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-Pro-Tyr-OH
Tyr-D-Ala-Phe-Val-OH
Tyr-D-Ala-Phe-Val-NH2 Tyr-D-Ala-Phe-Val-Glu-OH
Tyr-D-Ala-Phe-Val-Tyr-OH
Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Tyr-OH
Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Tyr-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Phe-NH2 Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Phe-OH
Die erfindungsgemäßen Peptide können nach Kopplung an Thyreoglobul in oder andere makromolekulare Eiweißkörper als Antigene zur Erzeugung von Antikörpern im Säugetierorganismus verwendet werden. Hierbei wird das Peptid in üblicher Weise mit Carbodlimid an das Makromolekül gekoppelt und Jntracutan in die Rücken und die Bauchhaut von Kaninchen injiziert.
Die so gewonnenen Antikörper können dann zur Bestimmung der erfindungsgemäßen Peptide in Körpergeweben und -Flüssigkelten verwendet werden.
Dies kann sowohl zur Bestimmung von exogen zugeführten, wie auch endogen anstandener Peptide verwendet werden (DIagnostik).
Die erfindungsgemäßen Peptide und/oder deren Derivate und/ oder deren Salze können in Human- und Tierarznelmitteln enthalten sein.
Diese können insbesondere als Antitusslva, Antidiarrhoika, Analgetlka, AntipsychotIka, Tranquilizer Verwendung finden. Die Peptide können auch zur Wachstumsförderung als Tierfuttermitteladditive Verwendung finden. Be i sp i e l
Synthese zweier erfindungsgemäßer Peptide folgender Sequenz:
Tyr-Pro-Phe-Val-OMet/-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-OMet/-OH
Die verwendete Synthesemethode benützt Benzy loxycarbonyl-geschützte Aminosäuren als gemischte Anhydride (Lottspeich et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 1835-1839, 1980). Hierbei wird die Aminokomponente bei -15°C oder niedriger In Dimethylformamid (DMF) mit einem 0.5 mo l aren Überschuß an gemischten Anhydrid einer Z-Aminosäureisobutylcarbonsäure (wobei Z- als Schutzgruppe dient und einen N-Benzyloxycarbonyl-Rest darstellt) 2-4 Stunden umgesetzt. Nach der 2-4 stündigen Kupplung wird der Überschuß an Anhydrid zerstört. Bei 0°C wird dann der pH-Wert des Reaktionsproduktes mit wässriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf 8 eingestellt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Peptide werden mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat/Peptidgemlseh wird, um das Z-Aminosäure-Kaliumsalz zu entfernen, 3 mal mit NaCL/Wasser, 3 mal mit Wasser gewaschen und abgedampft. Das so erhaltene Peptid, welches noch die Schutzgruppe Z trägt, wird dann in Methanol hydriert. Hierbei werden 100-500 mg Pd/Aktivkohle als Katalysator pro mmol Peptid zugesetzt. Die CO2-Abspaltung wird mit Ba(OH)2-Lösung kontrolliert. Der Katalysator wird dann abfiltriert (Papierfilter), mit Wasser ausgiebig gewaschen und das Filtrat auf einem ationsverdampfer eingedampft. Das gewünschte deblokkierte Peptid ist im Rückstand enthalten.
I. Herstellung des Zwischenproduktes Phe-Val-Glu-OMet (l)
I/Stufe 1 a) Herstellung des gemischten Anhydrids Z-PheVal-gem. Anhydrid. 603 mg (1.5 mmol,= 50%iger Überschuß) des Dipeptids Z-LPhe-L-Val (Bachem, Schweiz) werden in 20 ml DMF mit 200 μl (1.5 mmol) Chloramelsensäureisobutylester bei -15°C nach Zusatz von 160 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin 15 Minuten umgesetzt.
I/Stufe 1 b) Vorbereitung der Aminokomponente.
223mg (1.0 mmol) L-Glutaminsäure-α, γ-dimethylester.HCl werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 110 μl (1.0 mmol) N-Methylmorpholin bei -15°C aufgelöst. I/Stufe 2 Umsetzung des gem. Anhydrids der Stufe I/la. mit der Aminokomponente der Stufe I/lb.
Das Z-Phe-Val-gem. Anhydrid wird mit 1 b) in Insgesamt 40 ml DMF bei -15°C 4 Stunden zum Z-Phe-Val-Glu-α,γ-dImethylester umgesetzt. Vor der Aufarbeitung wird der 50%ige Überschuß an gemischtem Anhydrid zerstört. Bei 0°C wird der ph-Wert des Reaktionsproduktes mit wässriger, gesättigter KHCO3-Lösung auf pH 8 eingestellt und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird das Peptid mit 50-100 ml Äthylacetat (EtAc) extrahiert; das EtAc/Peptidgemtsch wird mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Nach einem weiteren abschließenden Waschen mit Wasser wird die EtAc-Phase eingedampft.
I/Stufe 3 Abspalten der Schutzgruppe durch Hydrierung. Das Peptid wird in 30 ml Methanol gelöst und 100 mg Palladium auf Aktivkohle (Merck) zugegeben. Nach dem Verdrängen der Luft durch Stickstoff wird in das Reaktionsgefäß Wasserstoff eingeleitet. Die Hydrierung wird bei 25°-30°C durchgeführt. Die Hydrierung ist beendet, wenn kein CO2 mehr freigesetzt wird, d.h. wenn nach Kontrolle in wässriger Ba(OH)2-Lösung kein Niederschlag mehr gebildet wird. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer einrotiert. Das verbleibende Produkt wird dann später als Aminokomponente eingesetzt. II. Herstellung des Zwischenproduktes Phe-Val-OMet (II)
II/Stufe 1 a) Herstellung des gemtschen Anhydrids.
447 mg (1.5 mmol) Z-L-Phe werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und mit 180 μl Chlorameisensäureisobutylester bei -15°C 15 Minuten umgesetzt.
II/Stufe 1 b) Vorbereitung der Aminokomponente.
168 mg (1.0 mmol) L-Valin-Methylester.HCL werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorpholin gelöst.
II/Stufe 2 Umsetzung des gem. Anhydrids der Stufe Il/la mit der Aminokomponente der Stufe Il/la mit der Aminokomponente der Stufe Il/lb.
Das Z-L-Phe-gem Anh. wird in insgesamt 40 ml DMF bei -15°C mit der Aminokomponente Il./lb zum Z-L-Phe-L-ValOMet umgesetzt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie bereits unter 1/2 und 1/3 beschrieben wurde.
III. Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte Phe-Val-Glu-OMet (l) und Phe-Val-OMet (II)
III/Stufe 1 a) Herstellung des gem. Anhydrids Z-Pro-gem. Anh.
374 mg (1.5 mmol) Z-L-Prolin werden in 20 ml DMF unter Zusatz von 170 μl (1.5 mmol) N-Methylmorphol in gelöst und mit 200 μl (1.5 mmol) Chloramelsensäureisobutylester bei -15°C 15 Minuten umgesetzt.
II I/Stufe 1 b) Als Amlnokomponenten werden nunmehr die Zwischenprodukte I und II in 20 ml DMF eingesetzt, wobei jeweils ein Ansatz der Stufe III/l a) verwendet wird. ah Z-L-Pro +.L-Phe-L-Val-L-Glu-OMet Z-L-Pro-L-Phe
Figure imgf000010_0001
L-Val-L-Glu-OMet und Z-L-Proah+ " L-Phe-L-Va l -OMet Z-L-Pro-L-Phe-L-Va l OMet
Figure imgf000011_0001
III/Stufe 2 Die Aufarbeitung erfolgt wie bereits oben beschrieben und führt zu den Produkten:
Pro-Phe-Val -Gl u-OMet ( l l l a) Pro-Phe-Va l -OMet ( l l l b)
IV. Weiterverarbeitung der Produkte III a und III b
IV/Stufe 1 a) Bildung des gemischten Anhydrids Z-Tyrgem. Anh. 630 mg (1.4 mmol) N,O-di-Z-Tyrosin werden in 15 ml DMF unter Zusatz von 165 μl (1.4 mmol) N-Methylmorpholin gelöst und mit 175 μl Chlorameisensäureisobutylester bei -15°C 15 Minuten umgesetzt.
IV/Stufe 1 b) Die Zwischenprodukte III a und III b werden jeweils in 15 ml DMF gelöst und werden mit je einem Ansatz IV/Stufe la) bei -15°C 4 Stunden umgesetzt.
IV/Stufe 2 Die Zerstörung des gemischten Anhydrids, die Extraktion und die Hydrierung erfolgen wie bereits oben beschrieben. Die Syntheseendprodukte:
Tyr-Pro-Phe-Val-OMet und
Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-α,γ-diMet werden dann entweder direkt über Säulenchromatographie
(Biogel P 2) gereinigt oder einer sauren Esterhydrolyse unterworfen und analysiert, so wie von Lottspelch et al. (Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 361, 1835-1839, 1980) beschrieben. Die gereinigten und mittels Aminosäureanalyse geprüften Peptide:
Tyr-Pro-Phe-Val-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-OH wurden dann auf pharmakologisehe Wirkungen hin untersucht.
Die Herstellung der anderen erfindungsgemäßen Peptide erfolgte auf die gleiche Welse, wie dies oben bereits beschrieben wurde, wobei die entsprechend der gewünschten Sequenz andere Z-Amlnosäurederivate (z.B. Z-D-Alanin oder Z-D-Valin statt dem oben beschriebenen Z-L-Prolin) bzw. Aminosäureester (Prolin-Methylester, Isoleucin-OMet, Tyrosin-OMet und Phenylalanin-OMet) eingesetzt werden. Die Peptidester können dann zum Zwecke der C-terminalen Amidierung in üblicher Weise einer Ammonolyse unterworfen werden. Beispiel Pharmakologische Wirkungen zweier erfindungsgemäßer Peptide (Tyr-Pro-Phe-Val-OH und Tyr-Pro-Phe-Pro-Val-GluOH).
Die beiden Substanzen zeigen spezifische opiatartige Wirkungen am elektrisch stimulierten plexus myentericus/ Längsmuskel-Präparat des Meerschweinchenileums (GPI), Methode nach Schulz und Goldsteϊn, J. Pharmacol.. Exptl. Ther. 183, 400, 1972.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Figure imgf000012_0001
Tabelle 1. Opiatartige Wirkungen zweier erfindungsgemäßer Peptide; die Zahlen geben diejenige Konzentration (μM) an, die notwendig ist, die elektrisch induzierte Kontraktion des Meerschweinchen-Darm-Präparates (GPI) um 50% zu hemmen (IC50Wert). Die Zahien sind Mittelwerte aus 4 Bestimmungen; die Standardabweichung von den Mittelwerten ist kleiner als 12%. Die Hemmungen des GPI sind mit dem spezlfi sehen Opioid-Antagonisten Naloxon aufhebbar bzw. bei Vorbehandlung blockierbar.
Die entsprechenden D-Ala2-Verbindungen zeigen noch stärkere opiatartige Wirkungen am GPI-Präparat. Opiatartige Wirkungen können auch nach Intracerebroventrikulärer Injektion bei Ratten beobachtet werden. Hieibei wird so vorgegangen, wie von Brantl et al., Life Sciences, 28, 1903-1909, 1981 beschrieben wurde. Als wirksame analgetische Dosis erwiesen sich 350 bis 500μg der o.g. Peptide; die analgetische Wirkung ist mit Naloxon 10 mg pro kg Körpergewicht ( intraperitoneal) aufhebbar bzw. bei Vorbehandlung mit Naloxon blocklerbar.

Claims

Ansprüche
1) Pharmakologiseh aktive Peptide der Formel:
Tyr-A-Phe-Val-T Tyr-A-Phe-Val-B-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-T
Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-Pro-T Tyr-A-Phe-Val-B-Pro-C-Pro-D-T wobei Tyr gleich der Aminosäure Tyrosin, Phe gleich der Aminosäure Phenylalanin, Val gleich der Aminosäure Valin, Pro gleich der Aminosäure Prolin, A gleich L-Prolin oder eine beliebige D-Amlnosäure ist; B, C und D können jede beliebige Aminosäure der D- oder L-Form sein. T steht für OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls die folgende Bedeutung hat: Substit. lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Adamantyl, C1-10-Cycloalkyl oder C6-8- Aralkyl, zweckmäßigerweise Phenyl, Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder C6-8-Aralkyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches aliphat. C1-16-Acyl, gegebenenfalls durch
OH, NH2, C1-14-Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch OH, NH2, Halogen oder C1-4-Alkoxy substituiert; lineares verzweigtes oder cyclisches C3-11alIphatisches Urethan darstellt und deren pharmazeutische annehmbare Salze.
2) Pharmakologlsch aktive Peptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
A= L-Prol in (L-Pro) B= L-Glutamlnsäure (L-Glu)
C= L-Isoleucln (L-Ile) D= L-Tyrosln (L-Tyr) ist. 3) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A= D-Alanin, D-Threonin, D-Serin, D-Methionin, DValin, D-Phenylalanin, D-Leucin, D-Isoleucin, D-Arginin, D-Histamin, D-Prolin, D-Hydroxyprolin, D-Lysin, D-Glutamin, D-Glutaminsäure, D-Aspargin oder D-Asparginsäure B= L-Glutaminsäure, L-Tyrosin oder L-Phenylalanin C= L-Isoleucin D= L-Tyrosin ist.
4) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß a) das N-terminale L-Tyrosin der allgemeinen Formel:
Figure imgf000015_0001
vorliegt, wobei im einzelnen bedeuten:
R3 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R4 für Wasserstoff oder zusammen mit R3 für eine Äthylbrücke,
R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 CAtomen oder eine R6CO-Gruppe,
R6 für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 17 C- Atomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, wobei die R5O-Gruppe sich in meta- oder paraStellung zum -CO-Rest befindet,
Figure imgf000016_0001
W für Wasserastoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, R6CO-, H-Val, H-Arg, H-Lys, H-Ile, H-Tyr oder H-Phe. b) Das Phenylalanin der allgemeinen Formel vorliegt:
Figure imgf000016_0002
wobei im einzelnen bedeuten:
R7 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, NItro, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z für 1 oder 2 steht. c) das Prolin der allgemeinen Formel vorliegt:
Figure imgf000016_0003
wobei im einzelnen bedeuten:
R9= Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 oder 4 C-Atomen - am Stickstoff eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen gebunden ist
- eine oder mehrere Ketogruppen in den Ring eingeführt sind. 5) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren Prolin, Phenylalanin sowie B, C und D als Dehydroamlnosäuren vorliegen.
6) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Phenylalanin In der
3. Aminosäureposition des Peptids (vom N-terminalen Ende gerechnet) in der D-Form vorliegt.
7) Pharmakologisch aktive Pept i de nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Valin in der 4. Position In der D-Form vorliegt.
8) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß diese Wirkungen auf das zentrale Nervensystem ausüben.
9) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß diese endokrine Wirkungen auslösen.
10) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß diese opiatartige Wirkungen auslösen. 11) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß diese Wirkungen auf das Herz- und Kreislaufsystem ausüben.
12) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptide folgende Struktur aufweisen:
Tyr-Pro-Phe-Val-OH Tyr-Pro-Phe-Val-NH2 Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-Pro-OH Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-Pro-Tyr-OH Tyr-D-Ala-Phe-Val-OH Tyr-D-Ala-Phe-Val-NH2 Tyr-D-Ala-Phe-Val-Glu-OH
Tyr-D-Ala-Phe-Val-Tyr-OH Tyr-D-Al a-Phe-D-Val-Tyr-OH Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Tyr-NH2 Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Phe-NH2 Tyr-D-Ala-Phe-D-Val-Phe-OH
13) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß diese nach Kopplung an Thyreoglobulin oder andere makromolekulare Eiweißkörper a l s Antigene zur Erzeugung von Antikörpern Im Säugetierorganismus verwendet werden.
14) Pharmakologisch aktive Peptide nach Anspruch 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen die erfindungsgemäßen Peptide zur Bestimmung derselben in Körpergeweben und -Flüssigkeiten verwendet werden.
15) Arzneimittel und Tierarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese die in den Ansprüchen 1-12 charakterisierten pharmakologisch aktiven Peptide und/ oder deren Derivate und/oder deren Säureaddllionssalze und/oder deren Metallkomplexe enthalten.
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