JPS6344595A - 薬理的に活性のあるペプチツド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殊にアヘン様に作用する薬理的に活性のある
ペプチッドに関する。

本発明の課題は、殊にアヘン様に作用する強力な薬理作
用をイｆする、従来説明されていない、ｆｒ規ペプチッ
ドを創製するに存する。

この課題は、本発明により、ベプチノドが欠配構造を存
することにより、解決せられた。

Ｔｙｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−丁 Ｔｙｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｔ Ｔｙｒ−人−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｐｒｏ−ＴＴｙｒ−
Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−ＴＴｙｒ−Ａ−
Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ−ＴＴｙ
ｒ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　−Ｂ−Ｐｒｏ−Ｃ−Ｐｒｏ
−Ｄ−Ｔその際、　Ｔｙｒはアミノ酸、チロノンを、Ｐ
ｈｅはアミノ酸フェニルアラニンを、Ｖａｔはアミノ酸
バリンを、Ｐｒｏはアミノ酸、プロリンを、ＡはＬ−プ
ロリン又は任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂ、　Ｃおよび
Ｄはそれぞれ、任意のＤ−形又はＬ形のアミノ酸である
ことができる。Ｔは０Ｈ１０Ｒ，ＮＨ２またはＮＨＮＨ
Ｒ’　、その際、式中、Ｒは、場合により、欠配の意味
を存する。置換基を存する直鎖または分岐ををするＣｌ
−１０−アルキル、アダマンチル、Ｃｌ−１０−シクロ
アルキル又はＣＢ−８−アラルキル、合目的的にはフェ
ニル、ベンジル又はフェニルエチルを意味し、またＲ′
は水素、直鎖又は分岐のＣｌ−１０−アルキル、シクロ
アルキルまたはＣ６−８−アラルキル、直鎖、分岐また
は環状の脂肪族のＣＩ−ＩＧ−アンル、それらは、場合
により、０Ｈ１ＮＨ２、Ｃｌ−４−アルコキンまたはハ
ロゲンで置換されていて良い。場合により、ＯＨ％ＮＨ
２、ハロゲン又はＣｌ−４−アルコキンにより置換され
た芳香族のアンル；直鎖、分岐又は環状のＣ３−Ｉ＋の
脂肪族のウレタンである、で示されるペプチッド及びそ
れらの薬学的に容認できる塩。この発明の別の構成によ
ると、それらペプチソドは、Ａ＝Ｌ−プロリン、Ｂ＝Ｌ
−グルタミン酸、Ｃ＝Ｌ−イソロイシン及びＤ＝Ｌ−チ
ロジンであることを特徴としている。

更にＡ＝Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、
Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、Ｄ
−ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキンプロリン
、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ
−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｂ＝Ｌ−グルタ
ミンａ、ｌ、−チロジン、又はＬ−フェニルアラニン、
Ｃ＝Ｌ−イソロイシンそしてＤ＝Ｌ−チロジンであると
き、殊に汀利である。

殊にペプチッドのＮ−末端から数えて、第２の位置のＤ
−アミノ酸は、血液中の上白分解酵素に対し、ペプチッ
ドを安定化すると共にアヘン様の作用を著しく向上する
作用ををする。

本発明のその他の構成によると、それらペプチッドは、
ａ）下記一般式のＮ−末端のし一チロシンが存在するこ
＾、 式中、詳細には、 Ｒ３は水素又は１−４０原子を有するアルキル基、Ｒ４
は水素又はＲ３と共にエチレン橋、Ｒ５は水素、１−４
Ｃ原子のアルキル基又はＲ［１ＣＯ−基、 Ｒ［ｉは飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐した１−１７
Ｃ原子を有するアルキル残基を、フェニル残基又は７−
１２０一原子を有するフェニルアルキル残基を意味し、
その際、フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアル
キル又は１−４０原子のアメコキシからなる１個又は２
個の置換基により置換されていることが出来、その際Ｒ
５Ｎ１（Ｗ 式中、Ｗは水素、１−５Ｃ原子のアルキル、３−５Ｃ原
子のアルケニル、シクロプロピルメチル、チクロブチル
メチル、Ｒ８ＣＯ−、Ｈ−４ａ１．　Ｈ−Ａｒｇｔ　Ｈ
−Ｌｙｓ、Ｈ−＋１ｅ、Ｈ−Ｔｙｒ又はＨ−ｐｈｅ　＠
１７＜味する、で示される残基に対し、メタ又はベラ位
に存在する Ｒ７は水素、又は　１−４Ｃ原子を有するアルキル、Ｒ
８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ原子
を有するアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、で示す
レルフェニルアラニンが存在し、 Ｃ）一般式 式中、Ｒ９は水素、水酸基、１−４Ｃ原子をイｆするア
ルキル又はアルコキシ尽を意味し、その窒素には１−４
原子Ｃをイｆするアルキル又はアルコキシ基が結合され
ており、その環には１個又は多数のケト基が導入されて
いる、で示されるプロリンが存在していることを特徴と
している。

本発明の別の構成によると、アミノ基、プロリン、フェ
ニルアラニンが存在し、またＢ、Ｃ及びＤがデヒドロア
ミノ酸として存在している。

持にを利な本発明の別の構成によると、フェニルアラニ
ンはペプチッドの末端から数えて、ブチノドの第３番目
のアミノ酸位ｒ１にＤ−型で存在している。

このものは、殊に、アヘン様作用をそのまま維持してお
り、ペプチッド分解酵素に対する高い安定性に導くとい
う利点を持っている。何故ならば、Ｄ−アミノ酸が関与
しているペブチッド結合は、天然のプロテアーゼにより
、殆ど分解されることがないからである。

そのペブチッドは、バリンが第４のアミノ酸位置にＤ−
形で存在しているとき、上記同様の安定化の効果を有し
ている。

この発明のベプチノドは、中枢神経系に強い作用を及ぼ
すことができる。

この効果は、例えば、ラッチにペプチッドを脳室投与（
Ｉｎｔｒｏ　ｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｊｋｕｌａｅｒ
　）　Ｌ、、たのち、観察できる。

動物は緊張伏態（硬直）を示すが、そのことは、殊に抗
精神病薬効果と対比出来るものである。

更に、本発明のペプチッドは内分泌作用を起こさせるこ
とができる。

この作用は、殊に、生長ホルモンの水準上昇（ＧＨ）又
はインンユリン遊離作用である。

本発明のベプチフドは生体内及び試験管内でアヘン様作
用を生起する。

本発明により製造されるペプチッドは、生体内で血圧降
下を起こさせる。

下記構造のペプチッドが、殊に、有利である。

Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−ＯＲＴｙｒ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｕ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−
Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ
−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａ　ｌ−Ｇ　１ｕ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｐｒｏ−Ｏ
ＨＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｖａ　ｌ　−Ｇ　１ｕ−Ｐ
ｒｏ−Ｉ　１ｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ＯＲＴｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−ＶａｌＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−ｖａｌ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｇｌｕ−０１１Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｖａｌ
−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖ
ａ　１−Ｔｒｙ−ＯＨＴｙｒ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−
Ｄ４ａ　Ｉ−Ｔｒｙ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ本発明のペプチッド
は、スレオグロブリンまたはその他の高分子蛋白質にカ
ップリングした後、咄乳動物体内に抗体を造る為の抗原
として用いられることができる。

その際、ペプチッドを、常法により、その高分子にカル
ボイミドを用いてカップリングし、家兎の背中又は複反
中に皮下注射する。

そうして、得られた抗体は、体組織又は体液中の本発明
のベプチンドの測定のために使用することができる。こ
れは、外因的に導入されたベプチソドの測定にも、内分
泌により生成したベプチフドの測定にも使用できる（臨
床検査法）。

本発明のベブチッド及び／又はそれらの誘導体及び／又
はそれらの塩は人の医薬にも動物薬にも含まれているこ
とができる。

これらのものは、殊に、鎮咳剤、制痢剤、ＩＸ痛剤、向
精神薬、トランキライザーとして用いることができる。

これらペプチッドはまた、生長促進剤として動物飼料の
添加剤として使用することができる。

実施桝 欠配の配列を持った本発明の２つのペプチッドの合成：
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ／−ＯＨＴ
ｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ／−
ＯＨ使用したこの合成法は混合無水物としてベンゾイル
カルボニルで保護されたアミノ酸をを用いている。（Ｌ
ｏｔｔｓｐｅｌｃｈ　　　ｅｔ　　　ａｌ、、　　　ロ
ｏｐｐｅ−５ｅｙｌｅｒ’ｓ　　　Ｚ、　　Ｐｈｙｓｌ
ｏｌ、　　Ｃｈｅｗ、。

１１１３５−１８３９．１９８０）。

この場合、アミノ成分は一１５°Ｃ又はそれ以下で、ジ
メチルホルムアシド（ＤＭＦ）中、Ｚ−アミノ酸インブ
チルカルボン酸の混合無水物の０．５モル過剰と（その
際Ｚ−は保護基として役立ち、Ｎ−ベンゾイルオキシカ
ルボニル−残基である）２−４時間反応させる。２−４
時間のカップリング後、無水物の過剰を分解させる。

０°Ｃで反応生成物のｐＨ−値を、水性の飽和ＫＨＣＯ
３溶液で８に調整し、３０分間０°　ｃｔ”＃！を拝す
る。

このペプチ１ドを酢エチで抽出する。この酢エチ／ペプ
チッド混合物を、Ｚ−アミノ酸−カリウム塩を除去する
ために、３回ＮａＣｌ　／水で、３回水で洗い、濃縮さ
せる。

こうして得られたベプチノドは、なお保護基Ｚを持って
いるが、それを、次いでメタノール中で水素添加する。

この場合、触媒として１１００−５００ｓのＰｂ／活性
炭を１關ｏｆベプチノド当たり加える。ＣＯ２−分離は
Ｂａ（ＯＨ）２−溶液でコントロールする。次いで、触
媒をろ去しく紙フイルタ−）、水で完全に洗い、ろ液を
アチオン蒸発器で濃縮する。保護基を取り除いた所望の
ペプチッドは残渣中に含まれている。

Ｉ　、　Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ　（Ｉ　）
なる中間体の製造Ｉ／工程１ａ）混合無水物、Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ｖａｌ無水物の製造法６０３ｍｇ　（１，５ｍｍｏ
ｌ、＝５０％過剰）のジペプ＋　−／ドＺ−Ｌ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｖａｌ（バヘム、スイス）を２０１のＤＭＦ中で
、２００μＩ　　（１，５關０１）のクロール蟻酸イソ
ブチルエステルと一１５°　Ｃで、１６０μＩ　（１，
５關ｏｆ）のＮ−メチルモルホリンを加えた後、１５分
間反応させる。

Ｉ／工程１ｂ）アミノ成分の調整 ２２３ｍｇ　（１，Ｏｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸−
α、γ−ジメチルエステルー■Ｃ１を２０ｍｌＤＭＦ中
で、１１０μｌ　（１，Ｏ■■ａｔ）のＮ−メチルモル
ホリンを加えて、−１５°Ｃで溶解する。

Ｉ／工程２．工程１ａ）の混合無水物の工程１ｂ）のア
ミン成分との反応。

Ｚ−Ｐｂｅ−Ｖａｌ　ｌｒ１合無合物水物１ｂ）と合せ
て４０１のＤＭＦ中−１５°Ｃで４時間かけてｌｂ）と
反応させ、Ｚ−Ｐｈｅ’Ｖａｌ−Ｇｌｕ−の、γ−ツメ
チルエステルに変える。

あと処理の前に、５０％過剰の混合無水を分解する。０
°Ｃで反応生成物のｐＨ値を、水性飽和ＫＨＣＯ３−溶
液でｐｆ１８に調整し、３０分間Ｏ′Ｃで撹拌する。次
いで、ペプチッドを５Ｏ−１００ｉ＋ｌの酢エチ（Ｅｔ
ＡＣ）で抽出する；このＥｔＡＣ／ペプチッド混合物を
飽和ＮａＣ１水溶液で洗う。更に水で完全に洗ったのち
、ＥｔＡＣ一層を１０縮する。

■／工程３　水素添加による保護基の離脱このペプチソ
ドを３０■ｌのメタノールに溶解し、１００１のバラヂ
ウムコーレ（メルク社）を加える。窒素で空気を追い出
した後、反応容器中に水素を入れる。水素添加を２５−
３０°Ｃで実施する。水素添加はＣＯ２が最早遊離しな
（なれば、即ち、Ｂａ　（ＯＨ）２水溶液中で調整して
、沈澱が全く生じなければ、完了している。

この溶液をろ過し、水で洗い、回転蒸発器で回転する。

残った生成物を、次いで、アミノ成分として使用する。

■、中間生成物Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ（ｎ　）の製
造■／工程１ａ）混合無水物の製造 ４４７ｍ１　　（１，５ｍ５ｏｌ）　　のＺ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ　　を２０１　　ＤＭＦに１７０μＩ　（１，５關ｏ
１）のＮ−メチルモルホリンを加えて、溶かし、１８０
μｌのクロル蟻酸イソブチルエステルと一１５°　Ｃで
１５分反応させる。

■／工程１ｂ）アミノ成分の：ＡＡ ｌ１６８ｍｇ　（１、０ｗａ＋ｏｌ）の１．−Ｖａｔ−
メチルエステルＨＣ１を２０ｓｌＤＭＦに、１７０μｍ
　（１，５＋ｕａｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶かす。

■／工程２　　ｍ／工程１ａ）の混合無水物の、ＩＩ／
工程ｌａ）のアミノ成分と、■／工程１ｂ）のアミノ成
分との反応。

Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅ−混合無水物を、合わせて４０ｍ１のＤ
ＭＦに、−１５°Ｃで、アミノ成分■／工程１ｂ）と反
応させて、Ｚ−Ｌ　−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅに変
える。

あと処理は、既に、１／２及び１／３で説明した様にし
て行う。

■、中間生成物Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ　（Ｉ
　）及びＰｈｅ４ａｌ−ＯＭｅ（ＩＩ）のあと処理 ｍ／工程１ａ）混合無水物Ｚ　−Ｐｒｏ−混合無水物の
製造３７４ｍｇ　（１、５ｍ５ｏｌ）のＺ−Ｌ−プロリ
ンを２０１のＩ）ＭＦに、１７０μｌ（１，５ｍｍｏｌ
）のＮ−メチル（−Ｊｌｚホリンを加えて、溶かし、２
００μ！（１，５ｍｍｏｌ）のクロル蟻酸イソブチルエ
ステルと−１５°Ｃで１５分間反応させる。

■／工程１ｂ）アミノ成分として、今度は、２０■ＩＤ
ＭＦ中の中間体■及び■を加える。その際、それぞれ、
工程１１１／Ｉａ）の仕込物を使用する。

Ｚ　−Ｌ　−Ｐｒｏ　−Ｌ−Ｐｈｅ−１，−Ｖａｌ−Ｌ
　−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ　　そしてＬ　−Ｐｒｏ　−Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｌ　−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ■／工程２　あと処理
は既述の様に行う。欠配生成物が得られる。

Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍａｌ−Ｇｌｕ−ＯＭｅｔ　（ＩＩＩ
　ａ　）Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＭｅｔ　（Ｉ［Ｉ
ｂ）■、生成物ｌ１１ａとｍｂのあと処理 ■／工程１ａ）混合無水物Ｚ　−Ｔｙｒ−混合無水物の
生成Ｅ３３０ｍｇ　（１，４ｍｍｏｌ）のＮ、　Ｏ−ノ
ーＺ−チロジンを、１５ｍ１のＤＭＦ中、１６５μｌ　
　（１，４ｇ＋ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加え
て溶解し、１７５μｌのクロル蟻酸イソブチルエステル
と−１５１０で１５分間反応させる。

■／工程１ｂ）この中間体１１１ａとｍｂとを、それぞ
れ１５ｍｌＤＭＦに溶かし、それぞれ仕込物■／工程１
ａ）と−１５°Ｃで４時間反応させる。

■／工程２．混合無水物の分解・抽出及び水素添加を上
に説明した様に行う。

合成最終生成物： Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−％’ａｌ−ＯＮｅｔ　　及び
ＴｒｒＰｒｏ−Ｐｈｅ４ａｌ−Ｇｌｕ−α、７−ｄｌＮ
ｅｔを、次いで直接、塔クロマトグラフィー（Ｂｌｏｇ
ｅｌ　Ｐ　２）にかけて精製するか又は、酸性エステル
水素添加に付し、分解する。その方法はロノトンニパイ
ヒ外（ホンブーザイラー　物理化学雑誌、３［ｉｌ、　
１８３５−１８３９．１９８０　　参照）により説明さ
れている。精製され、アミノ酸分析により調べたペプチ
ッド： Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＲＴｒｙ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｃ１ｕ−ＯＨを次いで、薬学的効果
について調査した。

その他の本発明によるペプチッドの製造は、上に説明し
た様に行われた。その際、本発明のその他のペプチッド
の製造法は、上述したものと同様の方法で行われたが、
その際所望の配列に対応する、他のＺ−アミノ酸誘導体
（例えば、Ｚ−Ｄ−アラニン又はＺ−Ｄ−バリンが上記
のＺ−Ｌ−プロリンの代わりに）、若しくはアミノ酸エ
ステル（プロリン−メチルエステル、インロイン／−〇
Ｍｅｔ１チロノン−ＯＭｅｔ及びフェニルアラニン−Ｏ
Ｍｅｔ）が使用された。これらペプチッドエステルを、
次いでＣ−末端アミド化のために、常法によりアンモニ
ア分解に付すことができる。

実施例 ２つの本発明のベブチノド（Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｍａｌ−ＯＨ及びＴｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｔ−Ｇｌｕ−ＯＲ）の薬理作用それら２つの物質は、
モルモット回腸の゛心気刺激した筋居間神経道長筋製品
（ＧＰＩ）で、特異的なアヘン作用を示す（ンュルツ及
びボルドシュタイン法；　　Ｊ、ｐｈａｒ曽ａｃｏｌ　
、　Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒ、　１８３．４００．１９７
２参照）。

結果を次表１に記す。

物質　　　　　　　　　　　　　　　　ＧＰＩＴｒｙ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　　　　　　　　　　　５６．
２Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ−Ｇｌｕ　　　　　
　　　　３３．０ノルモフィ７０．１ 表１１本発明による２つのペプチッドのアヘン様作用；
それら数値は、モルモット−腸−製品（ＧＰＩ）の電気
的に誘導された収縮を５０％抑制するに必要な濃度（μ
Ｍ）（ＩＣ５０−値）を示すものである。数値は４回の
測定の平均値である。平均値からの標準偏差は１２％以
下である。ＧＰＩのそれら抑制値は、特異的なアヘン薬
−拮抗体ナロキソンで解消できる、若しくは前処理に際
して封鎖することができる。

なお、対応するＤ−Ａｌａ−化合物類はＧＰＩ−製品に
ついて、より強力なアヘン様の効果を示す。

アヘン様の効果はラットに脳室内注射しても観察できる
。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 【遺伝子配列があります】 その際、Ｔｙｒはアミノ酸、チロジンを、Ｐｈｅはアミ
   ノ酸フェニルアラニンを、Ｖａｌはアミノ酸バリンを、
   Ｐｒｏはアミノ酸、プロリンを意味し、ＡはＬ−プロリ
   ン又は任意のＤ−アミノ酸であり、Ｂ、ＣおよびＤは、
   それぞれ、Ｄ−形又はＬ−形の任意のアミノ酸であるこ
   とができ、ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨ＿２、ＮＨＲ、ＮＲ＿
   ２またはＮＨＮＨＲ′であり、その際、式中、Ｒは、場
   合により、置換基を有する直鎖または分岐を有するＣ１
   −１０−アルキル、アダマンチル、Ｃ１−１０−シクロ
   アルキル又はＣ６−８−アラルキル、合目的的にはフェ
   ニル、ベンジルまたはフェニルエチルを意味し、またＲ
   ′は水素、直鎖又は分岐のＣ１−１０−アルキル、シク
   ロアルキルまたはＣ６−８−アラルキル、直鎖、分岐ま
   たは環状の脂肪族のＣ１−１６−アシル、それらは、場
   合により、ＯＨ、ＮＨ＿２、Ｃ１−４−アルコキシまた
   はハロ１２で置換されていて良く、場合により、ＯＨ、
   ＮＨ＿２、ハロゲン又はＣ１−４−アルコキシにより置
   換された芳香族のアシル；直鎖、分岐又は環状のＣ３−
   １１の脂肪族のウレタンである、で示される薬理的に活
   性のあるペプチッド並びにそれらの薬理的に認容性のあ
   る塩。
2. （２）Ａ＝Ｌ−プロリン（Ｌ＝Ｐｒｏ）、Ｂ＝Ｌ−グル
   タミン酸（Ｌ＝Ｇｌｕ）、Ｃ＝Ｌ−イソロイシン（Ｌ＝
   Ｉｌｅ）及びＤ＝Ｌ−チロジン（Ｌ＝Ｔｙｒ）であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲１の薬理的に活性のある
   ペプチッド。
3. （３）Ａ：Ｄ−アラニン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン
   、Ｄ−メチオニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン
   、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アルギニン、
   Ｄ−ヒスタミン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒドロキシプロリ
   ン、Ｄ−リジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタミン酸、
   Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｂ＝Ｌ−グル
   タミン酸、Ｌ−チロジン、又はＬ−フェニルアラニン、
   Ｃ＝Ｌ−イソロイシン、そしてＤ＝Ｌ−チロジンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲１及び２のは薬理的に
   活性のあるペプチッド。
4. （４）ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は、水素又は１−４Ｃ原子を有するアルキル
   基、Ｒ４は水素又はＲ３と共に、エチレン橋、Ｒ５は水
   素、１−４Ｃ原子のアルキル基又はＲ６ＣＯ−基、 Ｒ６は飽和又は不飽和で、直鎖又は分岐した１−１７Ｃ
   原子を有するアルキル残基、フェニル残基又は７−１２
   Ｃ原子を有するフェニルアルキル残基を意味し、その際
   、フェニル残基はハロゲン、１−４Ｃ原子のアルキル又
   は１−４Ｃ原子のアルコキシからなる１個又は２個の置
   換基により置換されていることが出来、その際、Ｒ５−
   Ｏ基は▲数式、化学式、表等があります▼ のメタ位又はパラ位にあり、該式中、Ｗは水素、１−５
   Ｃ原子のアルキル、３−５Ｃ原子のアルケニル、シクロ
   プロピルメチル、チクロブチルメチル、Ｒ６ＣＯ−、Ｈ
   −Ｖａｌ、Ｈ−Ａｒｇ、Ｈ−Ｉｙｓ、Ｈ−Ｉｌｅ、Ｈ−
   Ｔｙｒ又はＨ−Ｐｈｅを意味する、で示されるＮ−末端
   Ｌ−チロジンが存在し、ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ もう１つその際、式中、詳細には Ｒ７は水素、又はｌ−１−４Ｃ原子を有するアルキル、
   Ｒ８は水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、１−４Ｃ原
   子を有するアルキル基、Ｚは１又は２を意味する、で示
   されるフェニルアラニンが存在し、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ９は水素、水酸基、１−４Ｃ原子を有するアル
   キル−又はアルコキシ基を意味し、 その窒素には１−４Ｃ原子を有するアルキル又はアルコ
   キシ基が結合されており、 その環には１個又は多数のケト基が導入されている、で
   示されるプロリンが存在している ことを特徴とする特許請求の範囲１−３の薬理的に活性
   のあるペプチッド。
5. （５）アミノ酸、プロリン、フェニルアラニンが存在し
   、また、Ｂ、Ｃ及びＤはデヒドロアミノ酸として存在し
   ていることを特徴とする特許請求の範囲１−４の薬理的
   に活性のあるペプチッド。
6. （６）フェニルアラニンがペプチッドのＮ−末端から数
   えて、プチッドの第３番目のアミノ酸位置にＤ−型で存
   在していることを特徴とする特許請求１−５の薬理的に
   活性のあるペプチッド。
7. （７）バリンが第４の位置にＤ−形で存在していること
   を特徴とする特許請求の範囲１−６の薬理的に活性のあ
   るペプチッド。
8. （８）それら作用が中枢神経系に及ぶことを特徴とする
   特許請求の範囲１−７の薬理的に活性のあるペプチッド
   。
9. （９）それらが内分泌の作用をすることを特徴とする特
   許請求の範囲１−８の薬理的に活性のあるペプチッド。
10. （１０）アヘン様の作用を起こすことを特徴とする特許
    請求の範囲１−９の薬理的に活性のあるペプチッド。
11. （１１）その作用が心臓系や循環系に及ぶことを特徴と
    する特許請求の範囲１−１０の薬理的に活性のあるペプ
    チッド。
12. （１２）ペプチッドが、構造式： 【遺伝子配列があります】 を有することを特徴とする特許請求の範囲１−１１の薬
    理的に活性のあるペプチッド。
13. （１３）スレオグロブリンまたは高分子蛋白質にカップ
    リングした後、哺乳動物体内に抗体を造る為の抗原とし
    て用いられることを特徴とする特許請求の範囲１−１２
    の薬理的に活性のあるペプチッド。
14. （１４）本発明のペプチッドに対する抗体が体組織又は
    体液中のそのものの測定のために使用されることを特徴
    とする特許請求の範囲１−１３の薬理的に活性のあるペ
    プチッド。
15. （１５）特許請求の範囲１−１２に特徴づけられた薬理
    的に活性のあるペプチッド及び／又はそれらの誘導体及
    び／又はそれらの酸付加塩及び／又は金属錯化合物を含
    むことを特徴とする医薬及び動物薬。