WO1984001949A1 - Cephalosporin derivatives, process and their preparation, and prophylactic and treating agent against bacterial infection - Google Patents

Cephalosporin derivatives, process and their preparation, and prophylactic and treating agent against bacterial infection Download PDF

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WO1984001949A1
WO1984001949A1 PCT/JP1982/000437 JP8200437W WO8401949A1 WO 1984001949 A1 WO1984001949 A1 WO 1984001949A1 JP 8200437 W JP8200437 W JP 8200437W WO 8401949 A1 WO8401949 A1 WO 8401949A1
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WO
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mtd
acid
compound
derivative
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PCT/JP1982/000437
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French (fr)
Inventor
Nobuharu Kakeya
Susumu Nishizawa
Satoshi Tamaki
Kazuhiko Kitao
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Kyoto Pharma Ind
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Definitions

  • the present invention has the general formula
  • R 1 represents an ⁇ ,
  • R 2 represents 1 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 1 1 1 1 1 1 ⁇ ' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ''.
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydride, or a carpalmoyloxymethyl group or a complex monkey thiomethyl group which may be substituted with a suitable substituent. Represents a oxy group.
  • the absorption of the ⁇ -sporin derivative (I) from the gastrointestinal tract is enhanced by the absorption of the ⁇ -sporin derivative (I).
  • R 3 has the same meaning as described above, that is, when a cephalosporin derivative (D is orally administered) Therefore, a high blood concentration of the non-estenol compound having excellent antibacterial activity can be obtained, and this high blood concentration can be maintained for a long time.
  • the absorption efficiency can be improved by using rosporin derivatives as their acid addition salts, and at the same time, the stabilization, isolation procedure, and oral administration of cepha Csporin derivatives)
  • the drug can be easily made into tearing agents, and it can be used in the presence of organic acids.
  • a first object of the present invention is to provide a novel cephalosporin derivative which is orally administrable and has high antibacterial activity.
  • a second object of the present invention is to provide a method for producing the above cephalosporin derivative.
  • a third object of the present invention is to provide a preventive / therapeutic agent for bacterial infection for oral administration.
  • the amino acid residue forms an ester bond with an adjacent oxygen atom, and i ?, a, / 3 or r It is an amino acid residue.
  • the amino acid residue has a lower amino group, such as lower alkyl, for example, methyl, methyl, propynole, is 0 — carbon drink such as propynole, butynole 1 It may be substituted with a lower alkyl group of ⁇ 4.
  • Such an amino acid residue may be any of D-form, L-form and DL-form, and furthermore, two or more amino acids form a peptide type. May be present. Examples of such amino acid residues include the following.
  • Aliphatic amino acid residues (glycyl, aranyl, paryl, oral isocyanate, isoloisyl, etc.), and oxamine amino acid residues (cellinole, Oleic acid), sulfur-containing amino acid residues (such as cysteine linole, cystul, methino-oleic acid, etc.), and amide amino acid acid bases.
  • Paragyl, glutaminyl, etc.) aromatic amino acid residues (fe-nore 72, tyrosinole, tripto file, etc.)
  • the carbon atom of the aryl moiety in the radical group is preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl moiety is 1 to 3, preferably 1 to 3, and preferably 1 to 2.
  • Such groups include, for example, acetonoxy, thiophene, iso-propionolone, and n-butyl.
  • the carbon moiety of the alkoxy moiety in the carbonyl group represented by R 2 is 1 to 10, preferably 1 to 7 in the alkoxy group.
  • the carbon moiety of the alkyl moiety is 1-3, preferably 2. o
  • Such a group may be, for example, 1-methoxycarbonyl.
  • Preferred R 2 is acetate methyl, propionolone methyl! ⁇ , N,, ⁇ , —, —, —, —, ⁇ , ⁇ , ⁇ , 1, 1, 1 ⁇ ⁇ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ⁇ .
  • the lower alkyl group in the Luba-molyoxymethyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, is0-probiol. , N — Butyl, etc. with 1 to 4 carbon atoms
  • the heterocyclic moiety in the heterocyclic thiomethyl group which may be substituted with a suitable substituent represented by R 3 is a saturated or unsaturated, monocyclic or monocyclic ring.
  • Polycyclic is a heterocyclic ring containing at least one ⁇ atom such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc., for example, pyrrolyl, pyrrolyl, etc. Nil, imidazolinole, virazolyl, pyridyl or its N-oxide, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazine Nil, triazolyl (4H—1,2,4 ⁇ —triazolyl,
  • Nitrogen-containing unsaturated monocyclic compound rings such as 2H—tetrazolyl), pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl Nitrogen-containing saturated monocyclic heterocycles such as
  • Isoindril indigenous, benzimidazolinole, quinolyl, isoquinolyl, indazolinole, venzoto Nitrogen-containing unsaturated condensed heterocycles such as azolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazodiazolyl (1,2,4—oxazadia) Oxygen and nitrogen-containing unsaturated monocyclic heterocycles such as zoryl, 1,3,4-oxoxazolyl, 1,2,5—oxazizolyl, etc. Oxygen and nitrogen-containing saturated monocyclic heterocycles such as rings, morpholinyl, benzoxazolyl, and benzo. M?
  • Oxygen- and nitrogen-containing unsaturated condensed heterocycles such as oxadiazolyl, thiazolinole, thiazolinole (1,2,3—thiazolinole, 1, 2,4—thiazolinole, 1,3,4—thiazolyl, 1.2,5—thiazolyl, etc.
  • Heterocyclic heterocycles such as thiazolidinyl Sulfur and nitrogen-containing saturated monocyclic heterocycles, Sulfur-containing unsaturated monocyclic heterocycles such as phenyl, benzothiazolyl And benzothiazolinole and other sulfur- and nitrogen-containing unsaturated condensed heterocycles.
  • heterocycles include, for example, methyl, ethyl, probiol, and i. Sobropinole, Butinole, Isoboutinole, Pentinole, Cyclopentinole-Hexinole, Cyclinole, etc.
  • a non-alkyl group in particular, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (in particular, 1 to 4 carbon atoms), a cyclic alkyl group having 5 to 6 carbon atoms, and a vinyl group Phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, phenyl, etc., phenyl, phenyl, and triaryl, and chlorine, bromine, iodine, and fluorine-containing halogen. It may have one or more suitable substituents such as a mino group. 1
  • R 3 include canoleba molyloxinole and (1,2,3 triazone). , (1,3,4-oxaziazo 1 2-dino) thiomethyl, (1,3,4-thiazolazo 1 2-dino) thio Metnole, (5-Metnole 1,3,4—thiazolane 1-in-one) Thio-metnole, (1—Metnole 1H—tetrazole No. 5 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (2 2 2 2 5 2 2 2 5 2 (2, 5 5 6 6 6 ⁇ ⁇ 2 — — 2 — One three-in-one)
  • V / IPO O that can be given a thiomethyl
  • the cephalosporin derivative (I) preferably forms an acid addition salt at its amino acid group, and forms a powerful acid addition salt.
  • the acid is not particularly limited as long as it is capable of forming a salt with the amino acid residue and is medically acceptable.
  • examples of the capric acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, oxalic acid, fumanoleic acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, and methane acid.
  • Organic acids such as olefonic acid, tonolence phenolic acid
  • the l-cephalosporin derivative (I) is preferably a D-form at the carbon atom marked with an asterisk in the one-branch (I).
  • cephalosporin derivative (I) of the present invention is produced, for example, as follows.
  • Compound (I) is used in the present reaction as free carboxylic acid or as a reactive derivative thereof. That is, the free acid or the salt of sodium, potassium, canoledium, trimethinoleamine, pyridin, etc. Are acid halides (acid chlorides, acid promides, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides (substituted linic acids (such as dialkyl quinoline acid) ), Phenolic carbonate (monoethyl carbonate, etc.), active amide (amide with imidazo monolate, etc.), ester (cyanomethyl) And the like, and is subjected to the acylation reaction as a reactive derivative such as, for example, Noroesteneol and 412- Trofen-2-enoestenol.
  • the condensing agent is, for example, N, N'-di. N, ⁇ '— di-substitution force, such as cyclohexene force, ⁇ , N' — disubstitution force, ', N' — force Nore, ⁇ , ⁇ '— Dehydrating agents such as azolide compounds, such as thiocyanate, imidazonole, etc. are used.When these condensing agents are used, The reaction is thought to proceed via a reactive derivative of carboxylic acid.
  • the amino group of the amino acid residue represented by R 1 in the compound (amount) is a primary or secondary amino group, for example, 2,2,2—trichloro ⁇ — ⁇ ⁇ 2 2 2 — — 2 — 2 2 2 — 2 — — — — — — — — — — — — —. —. BOC), chloroacetyl group,
  • OMPI Trityl group It is preferable to protect with an amino-protecting group.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the solvent include water, acetate, dioxane, acetonitrile-sol-chlorophenol, benzene, and salted methyl.
  • Organic solvents such as ethylene, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethynole, ⁇ ', N—dimethyl honole amide, pyridin, and the like. These mixtures can be mentioned.
  • the reaction is carried out, preferably at room temperature or under cooling (at
  • Compound (TO is for example a single-arm type
  • R 5 represents a hydrogen or amino-protecting group.
  • R 2 has the same meaning as described above, and X represents a reactive group (reactive group) and a reactive group.).
  • the amino-protecting group may be a known amino-protecting group, for example, benzyl carboxyl, 2 I-Cheninore Acetinole, 2-Finorenea Acetinole, D-5 5 Minorin 1-5 — Power Reinforcement Etc.
  • OMPI — With respect to the general formula 0), as a group reactive with the “carboxysyl group (the reactive group) represented by X”, for example, halogen (bunro, chloro) , ⁇ , etc.), ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ / — Toluence (honorinoki) etc. are listed.
  • the compound ( ⁇ is a reactive derivative thereof (for example, an alkali metal salt, an alkali metal salt such as a sodium salt, a calcium salt, or the like). It is preferable to provide the reaction as an earth metal salt, triazine salt, pyridin salt, etc.).
  • the reaction is preferably performed under cooling to avoid by-products of the isomers, and the reaction should be carried out in a solvent that does not interfere with the reaction (for example, dimethyl honolem amide, Easily in the presence of dimethyl acetate amide, hexamethylene amide, phosphate, acetate, acetate nitrile, etc. You can move on.
  • a solvent that does not interfere with the reaction for example, dimethyl honolem amide, Easily in the presence of dimethyl acetate amide, hexamethylene amide, phosphate, acetate, acetate nitrile, etc. You can move on.
  • R 5 in the general formula (R 5 is a protecting group for an amino group).
  • the reaction with the compound (and the compound ⁇ ) Crotch type (Compound (IV) in which the amino group at the 7-position in TO is protected is obtained, but the protecting group must be removed by a known means for removing the protecting group. I can do it.
  • the means for removing the protecting group include benzoinole boninole, 2-chloro-, rare-acetyl, 2-furinole-acetyl, D — 5 — AMINO 5 — ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4
  • a method of decomposing with methanol, and a method of desorption with tritinol include, for example, a method of treating with acid (for example, formic acid, trifnoroleic acid) and phthalic acid.
  • acid for example, formic acid, trifnoroleic acid
  • phthalic acid for example, a method of treating with acid (for example, formic acid, trifnoroleic acid) and phthalic acid.
  • the desorption of the middle is, for example, the Ingemans method using hydrazine.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • the compound is subjected to this reaction either as free carboxylic acid or as a reactive derivative thereof. That is, as a free acid or a salt of sodium, potassium, potassium, potassium, trimethylamine, pyridin, or the like, or a salt thereof.
  • Sulfides (acid chlorides, acid bromides, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides (substituted phosphoric acids (such as diallyl linic acid), etc.)
  • Carbonic acid monotechnole carbonate, etc.
  • active amide as amid with imidazonole, etc.
  • ester cyanomethylenester, 412 ton
  • a reactive derivative such as phenolic ester, etc.
  • condensing agent for example, N, — dicyclohexyl N, ⁇ '-replacement force, such as sine force N ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ N N N N N N N ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Azolide compounds, such as quinones, are used. Any dehydrating agent is used. When these condensing agents are used, the reaction is thought to proceed via a reactive derivative of carboxylic acid. In this reaction, it is preferable to use a base such as 4-dimethylaminopyrrolidine as a catalyst.
  • a base such as 4-dimethylaminopyrrolidine
  • this amino group is replaced with, for example, 2,2,2—trichloroethoxylane Boninole group, 2-methyl benzoyl group, benzoyl group, t — butoxy group, chloroacetyl group, It is preferable to protect the amino group with a protecting group such as a trityl group.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the solvent include water, aceton, dioxan, azet-trinole, chlorofonolem, benzene, and shiiride methyle. , Shiori-Dai-Etylene, Tetrahydrofuran, Acidinole, ,, ⁇ — dimethylformamide, pyridine, and other organic solvents and These mixtures are mentioned.
  • the compound ( is a reactive derivative thereof (for example, sodium salts such as sodium salts and potassium salts, potassium salts, canolesh salts, alkaline earth metal salts, triethylamine salts, O It is preferable to use it for the reaction as
  • This reaction is preferably performed under cooling to avoid by-products of 2 -isomer, and the reaction should be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction (for example, dimethylformamide).
  • a solvent that does not inhibit the reaction for example, dimethylformamide.
  • Dimethyl acetate, hexamethylene amide, phosphate, aceton, acetonitrine, dimethylamine Can easily proceed in the presence of lehoxydide.
  • compound (K) is a reactive salt (for example, a sodium metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, a metal salt such as a potassium salt). Any Alkaline earth metal salt, Trietinoleamine salt, Bi! / Gin salt, etc.) should be used for the reaction.
  • a reactive salt for example, a sodium metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, a metal salt such as a potassium salt.
  • This reaction is preferably performed under cooling to avoid by-products of the isomers, and the reaction should be carried out in a solvent that does not interfere with the reaction (for example, dimethylformamide, Dimethyl acetate
  • Crane _ Can be easily advanced in the presence of mids, hexamethylene entria, midphosphates, acetons, acetonitrils, etc. You.
  • cephalosporin derivative (I) can be converted to a salt thereof by a method known per se.
  • cephalosporin derivative (I) and a salt thereof can be isolated and purified according to a conventional method.
  • Bacterial infection for oral administration by diluting the thus produced cephalosporin derivative (I) or a salt thereof with a pharmaceutical excipient according to a method known per se. It can manufacture a remedy for illness. Dilution is performed according to a means known per se such as mixing. Specifically as an excipient, other and Ebade down flop down, milk, sugar, carbonated Ca Le shea U beam,-phosphate Ca Le shea U beam or the like can be mentioned, et al is 0
  • the orally administered therapeutic agent for bacterial infection is further added with citrus acid.
  • the solubility of the Cephalic sporin derivative (D in the gastrointestinal tract is enhanced, and the blood is more easily absorbed.
  • the organic acid is a pharmaceutical. There are no particular restrictions on what is permissible, for example.
  • organic acids such as maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, succinic acid, linoleic acid, oxalic acid, mandelic acid, malonic acid, benzoic acid, etc.
  • Carboxylic acids are preferred.
  • the amount of the organic acid to be added is generally from 0.01 to 20 mol, preferably from 0.02 to 2 mol, per mol of the cepha- ⁇ -sporin derivative (I) or a salt thereof. It is mor.
  • the therapeutic agent for bacterial infection for oral administration may be further combined with other additives as desired.
  • a binder eg, denbun, arabia rubber, canola
  • lubricants eg magnesium stearate
  • Um e.g., talc, etc.
  • Disintegrants eg, carboxymethyl phenol, phenolic phenol, talc, etc.
  • preferable additives eg, carboxymethyl phenol, phenolic phenol, talc, etc.
  • the mixture is formulated in a dosage form suitable for oral administration according to a method known per se, for example, capsules, tablets, fine granules, granules, and dry tablets. Can be changed.
  • the therapeutic agent for bacterial infections of the present invention is characterized in that when administered orally, the active ingredient cephalosporin derivative (I) or a salt thereof is rapidly absorbed from the digestive tract, and immediately after the absorption, Hydrolyzed by the internal enzyme to be converted to the corresponding non-ster form or salt ⁇
  • the non-ester and its salts have excellent antibacterial activity, and the Staphylococcus aureus Escherichia coli (i.e., Escherichia coli)
  • the therapeutic agent for bacterial infections of the present invention can be used for diseases caused by bacteria of warm-blooded animals including humans (such as dogs, cats, cows, horses, rats, and mice).
  • it can be used as a therapeutic agent for purulent diseases, respiratory infections, biliary tract infections, urinary tract infections, etc.
  • the dosage of the Cepha P spolin derivative (I) and its salts will vary depending on the subject, symptoms, and other factors.For example, when administered for suppurative diseases in adults, In terms of the non-ester form corresponding to the cephalosporin derivative (I), for example,
  • Dosage should be administered about 1 to 40 times a day orally 1 to 411 times a day.
  • B 0 C Glycine 1.65 ⁇ is dissolved in methylene chloride 10, and 4-methylmethane aminopyridin 110 is added, and the mixture is ground at 0 ° C.
  • D Mandene benzoic acid hydrin olester 3 9
  • I R (nuj 01, cm ⁇ ); 32: 0.00, 1780, 1750, 16 90.
  • ⁇ 1 Electrical data storage 7 1 [D — 0 1 (L-ara ninore) Mandenolide amide] — 3 — [(5 — Methylo 1 , 3, 4 — thiazolone 1 2 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 3 3 3 3 3 3 — 4 ⁇ 4 4 ⁇ ⁇ " ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • I R (nu j 01, cm-,); 3 350, 1780, 1740, 1 685.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 0.
  • Compound of Example 2-250 titer Citrate 50 ⁇ ⁇ starch 20 ⁇ stearic acid Gnesium 3.0 ⁇ ⁇ Formulation example 3
  • Example 2 Compound Contact good beauty tartrate of Example 2 were added and mixed to produce a mosquito blanking cell Le agent according to conventional mosquito-flop cell Le charge ⁇ method 0
  • Administration method Cephalosporin derivative obtained in the above Example 3 ⁇ 4 dissolved in distilled water and orally administered as an aqueous solution o

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Description

明 細 書
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体、 その製
造法及び細菌感染予防 · 治療剤
技術分野及び発明の開示 .
本発明は、 一般式
Figure imgf000003_0001
〔 式中、 R 1 はァ ミ ノ 基に低級ア ルキ ル基が置換 されてい て も よ い α , |S 又は 7" 一ア ミ ノ 酸残基 （ エ ス テノレ結合 ） を、 R2 は 1 ー ァ ノレ 力 ノ イ ノレ オ キ シ ァ ノレ キ ノレ基、 1 ー ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ホ' ニノレ オ キ シ ァ ノレ キ ノレ基、' フ タ リ ジル基又は
5 —メ チ ノレ ー 1 , 3 —ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 —オ ン 一 4 ー ィ ル メ チ ル基を、 R3 は低級ア ル キ ル基で置換 さ れていて
も よ い カ ル パモ イ ル ォ キ シ メ チ ル基又は適当 な置換基で 匱換 さ れていて も よ い複素猿チ オ メ チル基を、 R4 は水素 原子 ま たはハ イ ド ロ キ シ基を示す。 〕 で表わ さ れ る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体又はその非毒性塩、 その製造法 ら びにそれを有効成分 と す る細菌感染予防 · 治療剤に関す
る 0
本発明者 ら は、 経口投与可能 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導
体を得 るべ く 種 々 研究を重ねて き た結果、 前記の新规 セ
フ ァ π ス ボ リ ン誘導体（I)が消化管か ら の ^収性にす ぐれ、 かつ吸収後、 遝やかに生体内酵素に よ っ てセ フ エ ム環の
4 位の カ ル ボ ン酸エ ス テ ル部分 と 7 位側鎖の α位のァ ミ
ΟΜΡΙ
. 曹 ο 、 AT10 ノ酸エ ス テル部分が加水分解 されてセ フ ァ ロ スポ リ ン誘 導体（I)に対応する一般式
Figure imgf000004_0001
COOH
( 式中、 R 3は前記 と同意義 ） で表わ される非エ ス テ ル体 に変換される こ と、 即ち セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（Dを経 口投与する こ とに よつて、 す ぐれた抗菌活性を有する非 エ ス テ ノレ体の高い血中濃度が得られ、 しカゝも こ の高血中 濃度が長時間持続する こ と、 さ ら に、 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 誘導体に）をその酸付加塩と すこ と に よ って吸収効率を 良 く する と同時に、 セ フ ァ C ス ポ リ ン誘導体 ）の安定化、 単離操作 ら びに経口投与製剤の裂剤化を容易にで き る こ と、 さ らに有機酸の存在下にセ フ ァ 口 ス ポ リ ン誘導体
(I)を経口投与すれば 、 セ ァ π ス ボ リ ン誘導体 Q) の消化管 内での溶解性が著し く 高ま 、 セ フ ァ 口 ス ポ リ ン誘導体
(Dの跌収性が一層高ま るこ と を見出す と共にセ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体（I)の製法を確立するこ とに よ って本発明を 完既するに至った。
従って、 本発明の第 1 の 目的は経口投与可能で、 かつ 高い抗菌活性を有する新規セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体を提 供する こ と である。
本発明の第 2 の 目的は上記セ フ ァ ロ スポ リ ン誘導体の 製造方法を提佚す る こ と であ る o 本発明の第 3 の 目的は、 経口投与用の細菌感染症予防 · 治療剤を提供する こ とであ る。
—般式（I)におけ る R1に関 して、 ア ミ ノ酸残基は隣接す る酸素原子 と共にエ ス テ ル結合を形成 している も のであ i? 、 a , /3 又は r 一ア ミ ノ酸残基であ る。 当該ア ミ ノ酸 残基はそのァ ミ ノ基が低級ア ル キ ル 、 た と えば メ チ ル 、 . ェ チ ノレ 、 プ ロ ピノレ 、 i s 0 — プ ロ ピノレ 、 ブチ ノレ な どの炭素 飲 1 ~ 4 の低級ア ル キル基で置換 されて い て も よ い。 ま たかかる ア ミ ノ酸残基は、 D体、 L体及び D L体のいず れ で も よ く 、 さ ら には 2 個以上の ア ミ ノ 酸がぺ プ タ イ ド を形成 している も のであ って も よい。 かかるァ ミ ノ 酸残 基と しては、 たとえば次の様な も のが例示 される。
中性ア ミ ノ 酸残基 ：
脂肪族ア ミ ノ 酸残基 〔 グ リ シ ル 、 ァ ラ ニ ル 、 パ リ ル 、 口 イ シ ル 、 イ ソ ロ イ シル ど 〕 、 ォ キ シア ミ ノ酸残基 〔 セ リ ノレ 、 ス レ オ - ル ど 〕 、 含硫ア ミ ノ 酸残基 〔 シ ス テ ィ 二ノレ 、 シ ス チ ュ ル 、 メ チ ォ - ノレ な .ど 〕 、 ア ミ ドア ミ ノ 酸 浅基 〔 ァ ス パ ラ ギ -ル、 グル タ ミ ニル ど 〕 、 芳香族ァ ミ ノ酸残基 〔 フ エ - ノレ ァ 7 二 ノレ 、 チ ロ シ ノレ 、 ト リ プ ト フ ィ ル ど 〕
酸性ア ミ ノ 酸残基 ：
ァ ス ' ル チ - ノレ 、 グノレ タ ミ ノレ ど
塩基性ア ミ ノ酸 ¾基 ：
ヒ ス チ ジ ル 、 リ シ ノレ 、 ァ ノレ ギ ニノレ ど
イ ミ ノ 酸 ¾基 ：
ΟΜΡΙ プ ロ リ ノレ 、 ォ キ シ プ ロ リ ノレな ど
CC 一ア ミ ノ酸以外のア ミ ノ 酸残基 ：
β 一了 ラ ニ ^、 τ ーァ ミ ノ ブ チ リ ノレ な ど
Ν—置換ア ミ ノ 酸残基 ：
サノレ コ シノレ 、 Ν , Ν —ジ メ チ ノレグ リ シ ノレな ど
ぺ ブ タ イ ド残基 ：
グ リ シ ノレ グ リ シ ノレ
—般式（I)におけ る R2に闋 し て 1 ー ァ ノレ力 ノ イ ノレ オ キ シ ァ ノレ キ ノレ基におけ る ア ル 力 ノ ィ ル部分の炭素欽は 1 ~ 1 0 好ま し く は 1 ~ 7 であ 、 ア ル キ ル部分の炭素欽は 1 ~ 3 、 好ま し く は 1 ~ 2 であ る。 かかる基 と しては、 た と えばァ セ ト キ シ メ チ ノレ 、 プ 口 ピ オ ニ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 i s o 一プ ロ ピ オ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 n ー ブ チ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 i s 0 — ブ チ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 ピ ノ、' ロ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 n —ノ レ リ ノレ オ キ シ メ チノレ 、 2 — メ チ ノレ ブチ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 i s 0 一ノヽ * レ リ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 n 一 へ キ サ ノ ィ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 3 ー メ チ ノレ ハ * レ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 ネ オ へキ サ ノ ィ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 2 — メ チ ノレ へ キ サ ノ ィ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ブ チ リ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 ジ ェ チ ノレ ア セ ト キ シ メ チノレ 、 ジ ブ 口 ピ ノレ ア セ キ シ メ チ ノレ 、 2 , 2 — ジ メ チ ノレ ノ、 - レ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ネ オ へ ブ タ ノ イ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 シ ク ロ へ キ サ ノ イ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 シ ク ロ へ キ シノレ ァ セ ト キ シ メ チ ノレ 、 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n —プ ロ ビ ォ ニ ノレ オ キ シ 工 チ ノレ -
― n ブ チ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1 s o ブ チ リ ル ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n — ハ * レ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1-ビ * 口 ィ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1-i s o — ' レ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n 一 へ キ サ ノ イ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 ー シ ク 口 へ キ サ ィ ル ォ キ シ ェ チ ル どがあげ ら れ る。
R 2で示 さ れる ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ァ ノレ キ ノレ基 におけ る ア ル コ キ シ部分の炭素欽は 1 ~ 1 0 、 好ま し く は 1 ~ 7 で、 ア ル キ ル部分の炭素欽は 1 ~ 3 、 好ま し く は 2 であ る o かかる基 と しては、 た と えば 1 ー メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ、 1 ー ェ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n —プ ロ ボ キ シ カ ノレ ボ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ、 1 一 i s o 一プ ロ ホ。 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n ー ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 . 1 一 t e r t—ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 — ペ ン チ ノレ ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 — へ キ シ ノレ ォ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ル どがあ げ られ る。
好ま し い R 2と し ては、 ァ セ ト キ シ メ チ ル 、 プ ロ ピ オ 二 ノレ ォ キ シ-メ チ ノ！^、 n ー フ、、 チ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 、 i s o —ノ、* レ リ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 ピ ノ、， ロ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 、 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 、. 1 一プ ロ ビ ォ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 — i s 0 ー ブ チ リ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 n ー ノ、* レ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 i s o —ノ、' レ リ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 、 1 一 ピ ノ、 * 口 イ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 、 フ タ リ ジ ノレ 、 1 一エ ト キ ン カ ノレ ホ '· 二 ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ お よび 5 — メ チ ノレ ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 — オ ン 一 4 一イ ノレ メ チ ノレ力；あげ られ る。
R 3にて示 さ れ る低級ア ル キ ル基で置換 さ れ ていて も よ い 力 ルバ モ イ ル ォ キ シ メ チ ル基にお け る 低級ア ル キ ル基 と し て は、 た と えば メ チ ル、 ェ チ ル、 n —プロ ビル、 i s 0 — プ ロ ビ ル、 n —ブチ ル な ど の炭素数 1 〜 4 の も の力 あ
【ナ' ら れる。
R 3 にて示される 、 適当な置換基で置換さ れて いて も よい複素環チオ メ チ ル基におけ る複素環部分と は、 飽和 も し く は不飽和の、 単環 も し く は多環の、 酸素原子、 硫 黄原子、 窒素原子な ど のへ テ π 原子を 1 個以上含む複素 環を 意味す る も の で あ り 、 た と え ば、 ピ ロ リ ル 、 ピ ロ リ ニ ル 、 イ ミ ダ ゾ リ ノレ 、 ビ ラ ゾ リ ル、 ピ リ ジ ル も し く は そ の N—オ キ サ イ ド 、 ピ リ ミ ジ ル、 ピ ラ ジ ニ ル 、 ピ リ ダ ジ ニ ル、 卜 リ アゾ リ ル （ 4 H— 1 , 2 , 4· — 卜 リ ア ゾ リ ル、
1 H— 1 , 2 , 3 — 卜 リ ア ゾ リ ル、 2 H— 1 , 2 , 3 — ト リ ァ ゾ リ ノレ な ど ）一、 テ ト ラ ゾ リ ル （ 1 H—テ ト ラ ゾ リ ノレ 、
2 H—テ 卜 ラ ゾ リ ル な ど ） な ど の窒素含有不飽和単環複 素環、 ピ ロ リ ジ ニ ル 、 イ ミ ダゾ リ ジ ニ ル 、 ピペ リ ジ ノ 、 ピペ ラ ジ ニ ル等の窒素含有飽和単環複素環、 イ ン ド リ ル
、 イ ソ イ ン ド リ ル 、 イ ン ド リ ジ ニ ル 、 ベ ン ズ イ ミ ダ ゾ リ ノレ 、 キ ノ リ ル 、 イ ソ キ ノ リ ル 、 イ ン ダ ゾ リ ノレ 、 ベ ン ゾ ト リ アゾ リ ル な ど の窒素含有不飽和縮合複素環、 ォ キ サ ゾ リ ル、 イ ソ キ サ ゾ リ ル、 ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル （ 1 , 2 , 4 — ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル、 1 , 3 , 4—ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル 、 1 , 2 , 5 — ォ キ サ ジ ァ ゾ リ ル な ど ） な ど の酸素およ び窒素含有 不飽和単環複素環、 モ ル ホ リ ニル の よ う な酸素およ び窒 素含有飽和単環複素環、 ベ ン ズ ォ キ サ ゾ リ ル 、 ベ ン ズ ォ 。M?I キサ ジ ァ ゾ リ ル等の酸素 およ び窒素含有不飽和縮合複素 環、 チ ア ゾ リ ノレ 、 チ ア ジ ア ゾ リ ノレ （ 1 , 2 , 3 — チ ア ジ ア ゾ リ ノレ 、 1 , 2 , 4 —チ ア ジ ア ゾ リ ノレ 、 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ リ ル、 1.2,5 —チ ア ジア ゾ リ ル等 ） 等の硫黄お よ び窒素含 有不飽和単環複素環、 チ ア ゾ リ ジ ニ ルの様 硫黄お よ び 窒素含有飽和単環複素環、 チ ェ ニ ル の よ う な硫黄含有不 飽和単環複素環、 ベ ン ゾチ ア ゾ リ ル 、 ベ ン ゾチ ア ゾ リ ノレ 等の硫黄お よ び窒素含有不飽和縮合複素環等があげ ら れ、 これ ら の複素環は、 例えば メ チ ル 、 ェ チ ル 、 プ ロ ビ ル 、 イ ソ ブ ロ ピ ノレ 、 ブ チ ノレ 、 イ ソ ブ チ ノレ 、 ペ ン チ ノレ 、 シ ク ロ ペ ン チ ノレ - へ キ シ ノレ 、 シ ク ロ へ キ シ ノレ等の ァ ノレ キ ノレ基 、 特に炭素欽 1 ~ 6 ( 就中、 炭素欽 1 - 4 ) の直鎖状又は 分岐状 ア ル キ ル 、 炭素数 5 - 6 の環状 ア ル キ ル基、 ビ 二 - ノレ 、 ァ リ ノレ 、 プ'テ ニノレ等 の ァ ノレ ケ ニ ノレ基、 フ エ 二 ノレ 、 ト リ ル等の ァ リ ー ル基、塩素、 臭素、 沃 素、 弗素 を含むハ ロ ゲ ン 、 ア ミ ノ 基等の適当 な置換基 を 1 個以上有 L ていて も よ い。 1
R 3の特に好 ま しい具体例 と し て はカ ノレ バ モ イ ル ォ キ シ メ チ ノレ 、 （ 1,2,3 一 卜 リ ア ゾ ー ノレ — 5 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 、 （ 1,3,4 — ォ キ サ ジ ァ ゾ一ノレ一 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ル 、 （ 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ、 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1,3,4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ 一 一 ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 、 （ 1 — メ チ ノレ ー 1 H — テ ト ラ ゾ ー ノレ一 5 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 、 （ 2 , 5 — ジ ヒ ド ロ ー 6 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — メ チ ノレ ー 5 一ォ キ ソ 一 as— ト リ ア ジ ン 一 3 ー ィ ノレ ）
OMPI
V/IPO チ オ メ チ ル な どがあげら れ る O
セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I)は、 そのア ミ ノ 酸 基にお いて酸付加塩を形成 して い る こ と が好ま し く 、 力 力 る酸 付加塩を形成す るため の酸 と し ては、 ァ ミ ノ 酸残基部分 と 塩を形成 し得、 かつ医案上許容 さ れ る酸 であれば特に 制限は い。 かカゝる酸 と し ては、 塩酸、 硫酸、 リ ン 酸、 硝酸な どの鉱酸、 シユ ウ 酸、 フ マ ノレ酸 、 マ レ イ ン酸、 ク ェ ン 酸、 酒石酸、 メ タ ン ス ノレ ホ ン酸、 ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ン 酸 どの有機酸が例示 され る O
l o セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I) と しては 、 一股式（I)におい て 来 印を付 した炭素原子におけ る D体であ る こ と が好ま し い。
本発明の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I)は、 た とえば次の 様に し て製造 される。
1 5 ( 製法
to式
る化合物
Figure imgf000010_0001
25
OMPI
Wi ( 式中、 R2 , R3及び R 4は前記 と 同意義 ） で表わ され る化 合物 と を反応 させる方法。
化合物（I)は遊離 カ ル ボ ン 酸のま ま 、 あ る いはその反応 性誘導体 と し て本反応に用 い られ る。 す ^ わ ち、 遊離酸 あ る い は、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 、 カ ノレ シ ゥ ム 、 ト リ メ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン等の塩 と して あ るいはその酸ハ ラ ィ ド （ 酸 ク ロ ラ イ ド、 酸 プ ロ マ イ ド等 ） 、 酸無水物、 混 合酸無水物 〔 置換 リ ン 酸 （ ジ ァ ル.キ ル リ ン 酸 な ど ） 、 ァ ノレ キ ル炭酸 （ モ ノ ェ チ ル炭酸.な ど ） ど 〕 、 活性ア ミ ド ( ィ ミ ダ ゾ一ノレ等 と の ア ミ ド ） 、 エ ス テ ノレ （ シ ァ ノ メ チ ノレ エ ス テ ノレ 、 4 一 二 ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テ ノレ な ど ） 等の反 応性誘導体 と し て 当該 ァ シ ル化反応に供 さ れ る。
化合物 (SDを遊離酸ま たは塩の状態で ^用す る場合、 適 当 縮合剤を 用 い る こ と が好ま し く 、 縮合剤 と し ては、 た と えば N , N' — ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド の よ う な N , Ν' — ジ置換 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド類、 Ν , N' —力 ノレ ボ ニ ノレ ジ イ ミ ダ ゾ ー ノレ 、 Ν , Ν' — チ ォ ニ ノレ ジ イ ミ ダ ゾ ー ノレ の よ う ァ ゾ ラ イ ド化合物 な どの脱水剤な どが用 い ら れ る。 これ ら の縮合剤を用 いた場合、 反応は カ ル ボ ン酸の 反応性誘導体を経て進行す る と 考え ら れる。
本反応 において化合物（量） 中の R 1で示 さ れ る ァ ミ ノ 酸残 基のア ミ ノ基が一級又は二級の場合、 これを た と えば 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ ロ エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 2 — メ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ エ チ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基、 I 一ブ ト キ シ カ ノレ ボ - ノレ基 （ 以下、 B O C と も い う ） 、 ク ロ ロ ア セ チ ノレ基、
OMPI ト リ チ ル基 どのア ミ ノ基の保護基で保護しておく こ と 好ま し 。
本反応は、 通常不活性溶媒中て行われる。 溶媒と して は、 具体的には、 水、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ソレ - ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ベ ン ゼ ン 、 塩ィ匕メ チ レ ン 、 塩化 エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 酸 ェ チ ノレ 、 Ν', N — ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド、 ピ- リ ジ ン な どの有機溶媒、 および これら の混合物があげられる。
本反応は、 好ま し く は室温ま たは冷却下 （ 一 2 0 °C ~
0 °C ) にて行われる。
化合物 (TOは、 た とえば一股式
R5 - NH
Figure imgf000012_0001
( 式中、 R 5は水素ま たはア ミ ノ基の保護基を示す。 ） で 表わ され る化合物と 一般式
X — R 2
( 式中、 R2は前記と 同意義、 X は 力 ノレ ボ キ シノレ基 （ そ の反応性基 ） と反応性の基" を示す。 ） て表わ される化 会物 とを反応 させる こ と に よ つて製造 される。
一般式 0 の R5に関 して、 ア ミ ノ基の保護基と しては、 自体既知のァ ミ ノ基の保護基、 た と えば、 ベ ン ジ ル カ ル ホ' 二ノレ 、 2 一 チ ェ ニ ノレ ア セ チ ノレ 、 2 ー フ リ ノレ ア セ チ ノレ 、 D - 5 一了 ミ ノ 一 5 — 力 ノレ ボキ シ バ レ リ ノレ 、 卜 リ チ ノレ - フ タ ル イ ミ ドな どがあげられる
OMPI —般式 0 )に関 し て X で表わ され る " カ ルボキ シル基 （ そ の反応性基 ） と反応性の基〃と しては、 た と えばハ ロ ゲ ン (ブンロ Ά、 クロル.、 ョ一ドなど）、ァ ノレ キ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ （ メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ ど ） 、 ァ リ 一 /レ ス ノレ ホ ニ ル ォ キ シ （ ρ — ト ル エ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ ど ） があげ ら れ る。
本反応に関 して、 化合物（\ はその反応性誘導体 （ た と えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩 どの ア ル カ リ 金属塩、 カ ル シ ウ ム塩 な どのア ル 力 リ 土類金属塩、 ト リ ヱ チ ル ァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩な ど ） と し て反応に供す る こ と が好 ま し い。
本反応は —異性体の副生を避け る ため、 冷却下 行 う こ と が好ま し く 、 又当該反応は反応を阻害 し い溶 媒 （ た と えば ジ メ チ ノレ ホノレ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ノレ ア セ 卜 ァ ミ ド、 へ キ サ メ チ レ ン ト リ ア ミ ド ホ ス フ ェ ー ト 、 ァ セ 卜 ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル な ど ） の存在下に容易 .進行 さ せる こ と がで き る。
本反応 おいて、 一般式（ 中の R5 は ァ ミ ノ 基の保護基 であ' る こ と が好ま し く 、 こ の場合、 化合物（ と化合物^) と の反応に よ って、 一股式 (TO に いて 7 位の ア ミ ノ 基が 保護 さ れた化合物 (IV)が得 ら れ るが、 保 ¾基は 自 体既知の 保護基の脱離手段にて脱離す る こ と がで き る。
当該保護基の脱離手段 と し ては、 具体的には、 ベ ン ジ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 2 一チ ェ - ,レ ア セ チ ノレ 、 2 ー フ リ ノレ ア セ チ ノレ 、 D — 5 — ア ミ ノ ー 5 — 力 ノレ ボ キ シ パ レ リ ノレ ； ¾ どの 脱離には、 た と えば五塩化 リ ン に よ る ィ ミ ノ ク ロ ルイ匕を
UREA
O PI
V/IPO 経てメ タ ノ ー ル で分解する方法 どが、 ト リ チノレ どの 脱離には、 たとえば酸 （ た とえばギ酸、 ト リ フ ノレ オ 口酔 酸 ） に よ 処理する方法 どが、 フ タ ルィ ミ ド どの脱 離には、 た とえば ヒ ド ラ ジ ンを用いるィ ン ゲ マ ン ス法な どがあげられる。
( 方法 2 )
一般式
Figure imgf000014_0001
COOR2
( 式中、 R2 , R3及び R4は前記 と同意義 ) で表わ される化 合物 と一般式 '
R 1 0 H (¾)
( 式中、 R1は前記と同意義 ） で表わされる化合物 と反応 させる方法。
化合物卿は遊離カ ル ボ ン酸のま ま 、 あるいはその反応 性誘導体と して本反応に供せられる。 すなわち、 遊離酸 あ るいは、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 、 力 ノレ シ ゥ ム 、 卜 リ メ チ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン等の塩 と してあ るいはその酸ハ ラ ィ ド （ 酸ク ロ ラ イ ド、 酸ブ ロ マイ ド等 ） 、 酸無水物、 混 合酸無水物 〔置換 リ ン酸 （ ジ ア ル キ ル リ ン 酸な ど ） 、 了 ノレ キ ノレ炭酸 ( モ ノ ェ チ ノレ炭酸 ど ） な ど〕 、 活性ア ミ ド ( イ ミ ダ ゾ ーノレ等 と の ア ミ ド ） 、 エ ス テル （ シ ァ ノ メ チ ノレ エ ス テノレ 、 4 一 二 ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テ ルな ど ） 等の反 応性誘導体 と して ァ シ ル化反応に供される 化合物！） を遊離酸 ま たは塩の状態で使用す る場合、 適 当 縮合剤を用 い る こ と が好ま し く 、 縮合剤 と して は、 た と えば N , — ジ シ ク ロ へキ シ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ドの よ う N , Ν'-置換力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド類、 Ν . N' —力 ノレ ボニノレ ジ ィ ミ ダ ゾ一ノレ 、 Ν , Ν, — チ ォ ニ ノレ ジ ィ ミ ダ ゾ ー ノレ の よ う ァ ゾ ラ イ ド化合物 どの脱水剤 どが用 い ら れ る。 こ れ ら の縮合剤を用 いた場合、 反応は カ ル ボ ン酸 の反応 性誘導体を経て進行す る と 考え られ る。 本反応 において 触媒 と し て 4 ー ジ メ チル ア ミ ノ ピ リ ジン な どの塩基を用 い る こ とが好ま し い。
本反応において化合物 ΦΙ) 中の ァ ミ ノ 基が一級又は二級 の と き は、 こ の ア ミ ノ基を、 た と えば 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ ロ ェ 卜 キ シ カ ノレ ボ ニ ンレ基、 2 ー メ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ェ チ ノレ ォ キ シ カノレ ボ ニ ノレ基、 t — ブ ト キ シ カ ノレ ホ' 二 ノレ基、 ク ロ ロ ア セ チ ル基、 ト リ チ ル基 る どのア ミ ノ基の保護基で保 護 し て お く こ と が好ま し い。
本反応は、 通常不活性溶媒中で行われ る。 溶媒 と し て は、 具体的には、 水、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ ゼ ト - ト リ ノレ 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ベ ン ゼ ン 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 塩ィ匕 エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 酸 ェ チノレ 、 Ν , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ピ リ ジ ン どの有機溶媒、 お よ び こ れ ら の混合物があげら れ る。
化合物 (if は、 化合物 (JD を化合物 ( ）と反応 さ せる こ と に よ って製造 さ れ る。
本反応に関 し て、 化合物 ( はその反応性誘導体 （ た と えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩な どのァノレ 力 リ 金 ¾i ¾at、 カ ノレ シ ゥ ム塩 どのア ル カ リ土類金属塩、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン塩、 ピ リ， ジ ン塩 ど ） と して反応に供するこ と が好 ま しい o
本反応は 2 —異性体の副生を避けるため、 冷却下に 行 う こ とが好ま し く 、 又当該反応は反応を阻害 し い溶 媒 （ た とえばジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ァ セ ト ァ ミ ド、 へ キ サ メ チ レ ン ト リ ア ミ ド ホ ス フ ェ ー ト 、 ァ セ ト ン、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド ど ） の存 在下に容易に進行させるこ とがで き る。
( 方法 3 )
一般式 -
Figure imgf000016_0001
( 式中、 R 1 , R3及び R 4は前記 と同意義 ） で表わ される ί匕 合物 と化合物 )とを反応させる方法。
本反応に関 して、 化合物 (K)はその反応性該導体 （ た と えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩な どのァ ノレ 力 リ 金属塩、 カ ノレ シ ゥ ム塩な どのア ル カ リ 土類金属塩、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン塩、 ビ ！/ ジ ン塩な ど ） と して反応に供する こ とが好 ま しい o
本反応は —異性体の副生を避けるため、 冷却下に 行 う こ とが好ま し く 、 又当該反応は反応を阻害 しない溶 媒 （ た とえばジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ァ セ ト ァ
ΟΜΡΙ
鶴 _ ミ ド、 へ キ サ メ チ レ ン ト リ ア ミ ド ホ ス フ ェ ー ト 、 ァ セ ト ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル な ど ） の存在下に容易に進行 させる こ と がで き る。
本反応において、 一般式 Φ0中の R 1の ア ミ ノ 基は一級ま たは二級の と き ア ミ ノ基を保護す る こ と が好ま し く 、 こ の場合、 化合物 © と化合物（ )と の反応に よ って、 一般式 (I) において R 1の ァ ミ ノ基 が保護 された化令物（I)が得 ら れ るが、 保護基は自 体既知の保護基の脱雜手段にて脱離す る こ と がで き る o
セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I)は、 自体既知の方法に よ つ て、 その塩にする こ と がで き る。
セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I)お よ びその塩は、 常法に従 つて単離精製する こ と がで き る。
か く して製造 さ れる セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I) ま たは その塩を 自 体公知の手段に従って医藥用賦形剤で希釈す る こ どに よ 経口投与用 細菌感染症治療剤を製造す る こ と がで き る。 希釈は混合等自 体公知の手段に従って行わ れ る。 賦形剤 と して具体的 には、 た と えばデ ン プ ン、 乳 糖、 砂糖、 炭酸 カ ル シ ウ ム 、 リ ン酸 カ ル シ ウ ム等が挙げ ら れる 0
と こ ろ で、 当該経口投与用細菌感染症治療剤 は、 さ ら に有梭酸を添加する こ と が好 ま し い。 か く し て セ フ ァ 口 ス ポ リ ン誘導体（Dの消化管での溶解性が高ま 、 ひい ては血中への咴収性が よ 容易 と な る。 有機酸 と し ては 医薬上許容 される も ので あれば特に制限は く 、 た と え..
> 、V irvj , ばマ レ イ ン酸、 フ マ ル酸、 爾石酸、 ク ェ ン酸、 コ ハ ク酸、 リ ン ゴ酸、 修酸、 マ ン デル酸、 マ ロ ン酸、 安息香酸な ど の有機カ ル ボ ン酸 どが好ま しい も の と してあげられる。 かかる有機酸の添加量は、 セ フ ァ α ス ポ リ ン誘導体（I)ま たはその塩の 1 モ ル に対 して、 通常 0.0 1〜 20 モ ル、 好 ま し く は 0.02 ~2 モ ル であ る。
当該経口投与用細菌感染症治療剤には、 所望に よ り さ らに他の添加 を Ε合して も よ く 例えば結合剤 （ 例、 デ ン ブ ン、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 カ ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シプ ロ ビノレ セ ノレ ロ ー ス 、 結晶セ ノレ ロ ー ス ど ）、 滑沢剤 （ 例、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 タ ル ク ど ） 崩壊剤 ( 例えばカ ル ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス カ ノレ シ ゥ ム、 タ ル ク ど ） どが耔ま しい添加剤と して挙げられる。
諸成分を混合したのち、 混合物を自体公知の手段に従い、 た とえばカ プ セル剤、 錠剤、 細粒剤、 顆粒剤、 ド ラ イ シ 口 ッ プ ^ ど経口投与に適 した剤型に製剤化で き る。
本発明の細菌感染症治療剤は、 これら を経口投与する と有効成分たる セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体（I)ま たはその塩 が速やかに消化管から吸収され、 かつ吸収後直ちに生体 内酵素に よ って加水分解 されて対応する非ヱ ステル体ま たはその塩に変換 さ れる ο
と こ ろ で、 こ の非エ ス テル体お よ びその塩はす ぐれた 抗菌活性を有する も の であ 、 ス タ フ ィ ロ コ ッ カ ス · ァ ウ レ ウ ス （ Staphylococcus aureus ) どのグ ラ ム 1場性 菌、 ェ シ エ リ ヒ ア · コ リ ー （ Escher ich ia co 1 i ) 、 タ レ
C PI 一 一ブジ ラ · ニ ュ ー モ ニ ァ ( Klebsiella pne umo n i ae ) 、 プ 口 テ ウ ス · ブノレ ガ リ ス （ Pro teus vu lgar is )、 プ ロ テ ゥ ス · ミ ラ ビ リ ス （ Proteus mirabi 11 is ) 、 プ ロ テ ウ ス · モ ル ガ -ィ （ Pro teus morgan i i ) な どのグラ ム陰'注菌 な どに対してす ぐれた抗菌活性を有する。 しか も非エ ス テル体およ びその塩は極めて低毒性であ る。
従って、 本発明の細菌感染症治療剤は、 た とえば人を 含む温血動物 （ 犬、 ネ コ、 牛、 馬、 ラ ッ ト、 マ ウ ス な ど） の細菌に起因する疾病 （ た とえば化膿性疾病、 呼吸器感 染症、 胆道感染症、 尿路感染症 ） どに対す る治療剤 と して用い る こ とがで き る。
セ フ ァ P ス ポ リ ン誘導体（I)およ びその塩の投与量は、 投与対象、 症状その他に よ って異 るが、 た とえば成人 の化膿性疾患に対 して投与する場合、 セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体（I)に対応する非ェ ズ テル体に換算 し て、 た とえば
1 回量約 1 ~ 4 0 ノ 体重程度を 1 日 1 ~ 4 11程度経 口的に投与す-る。
実施例 1
ピ ノ、* 口 イ ノレ オ キ シ メ チ ソレ 7 — 〔 D — 0 — （ ク， リ シ ル） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 ( 1 ー メ チ ノレ ー： IH —テ ト ラ ゾ 一ノレ一 5 ー ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 k フ エ ム 一 4 — 力 ル ボ キ シ レ ー ト塩酸塩の合成
(1) , B 0 C —グ リ シ ン 1.6 5 ^を塩化メ チ レ ン 1 0 に 溶解 し 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 1 1 0 を加え 0 °C で挽押下 D —マ ン デ'ノレ酸べン ズ ヒ ド リ ノレ エ ス テ ル 3 9
C ?I TIO ジ シク ロ へキ シル カ ル ボジィ ミ ド 1.94 を加えて 3時間 反応す る。 酢酸 ェ チ ル よ 抽出 し石油 エ ー テ ルにて結晶 ί匕す る と 0 — （ Β 0 C グ リ シ ル ） マ ン デル酸べン ズ ヒ ド リ ル 1.8 ^ を得る。
5 N M R (
Figure imgf000020_0001
， 値 ） ； 1.43( s , 9 H , — C
( C Hs) 3 ) 4.0-2 ( d , 2 H . J =6 H Z , -C H2NH- ) , 5.05 ( t , l H , J =6 H z , — C H2N H—） ， 6.10 ( s , l H ,
- C_HC 0 - ) , 6.82 ( s , 1 H . -CH ( C6HS )2 ). , 7.30 ( m ， 1 5 H ,フ エ -ノレ ）
i o (ii) , (ί)で得られた化合物をエ タ ノ ー ル 3 に溶解 し 酸化パ ラ ジ ウ ム 3 0 0 を加え接触還元す る。 触媒を 別後^液を濃縮 し石油エ ー テル よ り 結晶化 し 0 — （ B 0 C ーグ リ シ ノレ ） マ ンデノレ酸 1.1 を得る。
NMR ( ( CD3 )2 C O , 値 ） ； 1.41 ( s , 9 H , — C( CH3)3) is 3.47 ( d , 2 H , J = 6 H z . - C H_2N H - ) . 5.94 ( s , 1 H , -Cfl C O - ) , 6.25 , 7.10 ( b r , 2 H , -N H - , -C 02H ) , 7.42 ( m , 5 H , フ エ ニル ）
(iii) , (ii)で得た化合物 1 5 5 を塩化メ チ レ ン 1 5 ? ^に 溶解 し 0 °c で ジ シ ク ロ へ キ シ ノレ 力 ノレ ボ ジ ィ ミ ド 2 0 8 0 を加え 1 0分間攪拌、 同温度で ビ バ ロ イ ル ォ キ シ メ チ ル
7 —ア ミ ノ ー 3 — 〔 （ 1 一メ チ ル一 1 H —テ ト ラ ゾー
,ノレ一 5 ー ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト 2 2 1 を加えて 2 時間反応す る。 不溶物 を 別 し ^液を炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム水溶液、 食塩水で洗 5 浄 し無水硫酸 ナ ト リ ウ ム て乾燥、 溶媒を澳縮後イ ソ プ ロ ビ ル エ ー.テ ル よ i? 結晶ィ匕 し ピ ノ、' ロ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 7 一 〔 D — 0 — （ B 0 C -グ リ シノレ ） マ ン デルア ミ ド 〕 一 3 - C ( 1 ー メ チ ノレ ー 1 H — テ 小 ラ ゾ ーノレ一 5 ー ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 kフ エ ム ー 4 一 力 /レ ホ * キ シ レ ー ト
5 3 2 0 Wを得る。
I R ( nu j 0 L , ^ ) ； 3350 ， 1 780 , 1750 , 1 690 · NMR ( C D C^3 ， 値） ； 1.2 2 ( s , 9 H , ( CH3) sCCO-). 1.42 ( s . 9 H , ( CH3)3C 0- ) , 3.72 ( br . s , 2 H , 2位
-H2) , 3.95 ( m , 5 H ,テ ト ラ ゾ ーノレ 一 CH3 , CH2N Η— ） ， 4.2 1 , 4.5 5 ( (1 , £1 , 2{1 , 】 = 14{12 , 3位ーじ H2S一 ) ,
4.97 ( (1 , ΐΗ , Ι =5 Ηζ , 6 — Η ) , 5.0 0 ( br , 1 Η .
-ΝΗ- ) . 5.68- 6.0 ( m , 3 H , -OC Η·20— , 7位一 Η ) , 6.18 ( s , l H ,— CjiCONH— ） ， 7.30 ( d , l H , J = 9 H z , 一 C0NH—） , 7.42 ( *s , 5 H , フ エ - ル ） .
U , (Hi)で得た化合物を ジ ォ キ サ ン に溶解 し室温にて 5 N塩酸 エ タ ノ ー ル溶液 2.5 £を加え 3 0 分間挽拌する。 エ ー テル 3 を加え析出結晶を遠沈 集 し て標題の化合 物 1 0 5 を得る。
I R ( nuj ol , cm'1 ) ; 320 0 , 1780 , 1750 , 1 690 ： NMR ( ( CD3)2SO , 値） ； 1.18 ( s , 9 H , -C ( CH3)3 ) , 3.65 ( 1>1" , 3 , 28 , 2位ー £12 ) , 3.93 ( br . s , 5 H . テ ト ラ ゾ ール ー CH3 , —CH2CO—） , 4.15 . 4.42 ( d , d , 2 H . J = 14 H z , 3位一 C H2S—） ， 5.02 ( d . 1 H , J = 5 H z , 6位ー15), 5.55 - 6.05 ( m , 3 H , 7位一 Η，一 0 C H20 - ) , 6.13 ( s , 1 H , -CHCONH- ) 7· 20〜 7.70 ( m . 5 Η , フ エ ニ ル ） . 8.55 ( br , 3 H , - N H 3 ) , 9.4 5 ( d , 1 H , J = 9 H z ，一 C O NH— ) .
実施例 2
1 ーァ セ ト キ シ ェ チ ル 7 — 〔 D — 0 — （ L 一ァ ラ ニ ノレ ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — ！： ( 5 ー メ チ ル ー 1,3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト 塩酸塩の合成 0
(ΐ) , 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — （ D —マ ン デノレ ア ミ ド ） 一 3 — 〔 ( 5 ー メ チ ル ー 1 , 3,4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一
2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 k フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト を塩化メ チ レ ン 3 に溶解 し氷冷下 B 0 C — ァ ラ ニ ン 2 1 0 ， 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン 2 5 s¾f ジ シ ク ロ へ キ シル カ ノレ ボジィ ミ ド 2 7 0 ^を加えて 1 時 間撩拌した。 不溶物を 別後^液を 1 0 ク ェ ン酸水溶 液、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 食塩水で順次洗浄 し無 水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾燥、 溶媒を留去し残渣に石油 エ ー テ ルを加えて微黄色粉末の 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ル 7 — 〔 0 — 0 — （.8 0 ー ァ ラ ニ ノレ ） マ ン デ'ル ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1,3, 4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ）
、チ オ メ チ ノレ 〕 ― 3 フ エ ム ー 4 一 力 /レ ボ キ シ レ ー ト
1 1 0 »9を得る。
I R ( nu jo 1 ' cm-1 ) ; 3 3 5 0 , 1 7 7 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 . NMR ( ( CD3 )2 S 0 , S値） ； 0.7 5 ~ 1.9 2 ( m , 1 5 H ,
( CH3 )3 C O—， 2 C H^C H一） , 2.0 7 ( s , 3 H , C H3C 0 -) . 2.6 8 ( s ， 3 H ,チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 C H3 ) , 3.6 2 ( br · s , 2 H , 2位一 H2 ) , 3.9 3 -4.2 7 ( m , l H , -C E NH- ) , 4.1
O PI 4.49 , ( d , d .2 H , J = 1 4 H z , 3位一 CH2 S— ） .5-0 6 ( d , 1 £1 , 】 =5 {12 , 6位ー11 ) , 5.3 5 ~5.95 ( 111 , 211 , 7位ー£1 , . Β 0 C -ΝΗ - ) . 6.0 0 ( s , 1 H . -CJ1C ONH- ) , 6.82 , 6.9 1 ( q . q . 1H , J =7 Η ζ , - 0 0 - ) . 7.40 ( s , 5 H , フ エニル ） . 9.2 8 ( d , 1 Η . J = 9 Η ζ , -C ΟΝΗ - ) .
(Π) , (j)で得た化合物を酢酸 ェ チ ル 6 meに溶解 し 2 N塩 酸 ィ ソ プ ロ パ ノ ー ル溶液 を加え室温で 1 時間攪拌後 酢酸 X チ ル を加え、 析出す る 白色結晶 を エ ー テ ル洗 浄 し、 標題の化合物 6 0 を得 る。
I R ( nu j o 1 . cm '1 ) ； 1 780 , 175 5 , 1 6 9 0 - NMR ( (CD3 )2 S O , 値） ； 1.4 9 ( d , 6 H , J =6 H z , 2 C H 2C H- ) , 2>0 9 ( s , 3 H , CH3C0 - ) , 2.7 0 ( s , 3Η, チ ア ジ ア ゾールー CH3 ) , 3.6 5 ( br. s , 2Η , 2位一 Η2 ) ,. 4.1 5 , 4.5 5 ( d . d .2 H , J = 1 4fl z , 3位一 CH 2 S— ） ， 4.8(m , 1 Η , CH 3 CH- ) , -5.08 ( d . lH . J = 5Hz , 6位— Η ) , 5.74 ( m , l fl , 7位一fl ) , 6.12 ( s , l H , -CHCONH- ) , 6.9 3 , 7.02 ( q , q . l H , J = 6 H z , CH 3CH0-) , 7.45 ( m , 5 H , フ エ - ノレ ） ， 8.7 ( br , 3 Η , -NH3 + ) , 9.45 ( d , l H , J = 9Hz , 一 C 0NH—） .
実施例 3
1 —エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 一 （ L —ァ ラ ニノレ ） マ ン デノレア ミ ド 〕 一 3 — 〔（1 ,3,4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ル ） チ オ メ チ ル 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩の合成
(り B 0 C - 一ァ ニ ン 1.8 9 ^を塩化 メ チ レ ン 0 0 ^に溶解し 4 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 1 1 0 Wを加え、 0 °C で擾拌下 D —マ ン デ ル酸べン ズ ヒ ド リ ル 3。 2 と ジ シ ク ロ へキ シル カ ル ボ ジ ィ ミ ド 2.1 を加え 3 時間反応する。 不溶物を ^別し^液を滠縮 し酢酸ェ チ ル よ 抽出 し石油 エ ー テ ルにて結晶化する と 0 — （ BOC -L—ァラ -ル ） マ ン デル酸べン ズ ヒ ド リ ル 2。 1 ^を得る。
NMR ( CD C 3 , 3値） ； 1.49 ( s , 9 H , -C ( CH3 )3 ) , 3 6 ( d , 3 H . J =7 H z , C H3C H- ) , 4.45 ( m , 1 H ,
C H3C_H - ) , 5.0 2 ( d , 1 H , J =7 H z ,一 CHNH—） ， 6.1 1 ( s , 1 H , — C H C 0 - ) , 6.8 7 ( s . l H , -C H ( C6H5 )2) , 7.3 5 ( m , 15 H , フ エ - ノレ ） . 一
(ίί) , ( で得た化合物を ヱ タ ノ ー ル 3 に溶解 し酸化 パ ラ ジ ウ ム 3 0 0 s¥を加え接触還元す る と （ B OC— L— ァ ラ ニ ル ） 一 D —マ ン デ ル酸 1.2 ^を得る o
NM R ( ( CDs )2 S 0 . 値） ： 1.4 0 ( s , 9 H , -C ( CH3 )3). 1.3 5 ( d , 3 H , J =7 H z , C H3.C H - ) 4.4 3 ( m , 1 H , CH3C且 - ) , 5.9 5 ( s , l H , -C HC 02H ) , 6.4 0 , 7.1 0 ( br .2H , -NH - ,一 C 02H ) , 7.40 ( m , 5 fi , フ エ 二 ル ） .
(iiD , (ϋ)で得た化合物を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 3 0 w£ に溶解、 窒素気流下一 2 0 °C に冷却 し 4.8 の 1 Q % ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液、 次いでク ロ ノレ 炭酸ェ チ ノレ 5 2 0 を の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン に溶解 した も のを加え、 一 2 0 °C で 3 0 分間攪拌する。 7 —ァ ミ ノ ー 3 — ( 1,3,4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ ォ メ チ ノレ ー 3 1 フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 1.4 ^を 3 Q m&の 5 0 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン水溶液に懸濁 し、 次いで
- の 1 0 °b ト リ ェ チ ル ア ミ ン テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液を加 えて均一 溶液 と し、 先に調製 した混合酸無水物の'溶液 を一 2 0 °C で加え 0 で で 1 時間、 次いで室温で 1 時間攪 拌す る。 反応後 リ ン酸を用 いて P H を約 2 と し酢酸 ェ チ ル で抽出 し、 食塩水で洗浄後無水硫酸ナ ト リ ゥ ム で乾爍 す る。 溶媒を留去 し ィ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル を加え る と
7 — 〔 D — 0 — （ BO C— L一 ァ ラ ニ ノレ ） マ ン デル ア ミ ド〕 一 3 — 〔(1 ,3 ,4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ル ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ノレ ボ ン酸 1.3 を得 る。
NM R ( ( CD 3 )2 S O ， 値） ； 1.4 0 ( s , 9 H , C ( CH 3 )3 ) , 1.4 5 ( d . 3 H , J = 7 Η ζ , C Η3 C Η -), 3.6 0 ( br . s , 2 Η .
2位— Η2 ) , 4.4 0 ( m , 1 Η , CH3 C H. - ) , 4.1 6 . 4.5 3 ( d , 3 , 2 11 , 】 - 1 4 1 2 , 3位一€ 1125— ） ， 5.0 2 ( €1 , 1 {1 , 】 = 5 Η ζ , 6位一 Η ) , 5.1 0 ( br · s , 1 Η , -Ν Η - ) , 5.5 5 -5.85 ( m , 1 Η , 7位- Η ) , 6.0 4 ( s . 1 Η , -C Η Ο - ) , 7.4 2 ( br . s , 5 H , フ エ 二 ノレ ） ， 7.3 0 ( br , l H , -C 02H ) , 9.3 5 ( d , 1 H . J = 9 H z ，一 C ONH— ） , 9.5 0 ( s , 1 H , チ ア ジ ア ゾ ー ル. 5位— H ) .
(iv) , (ϋί) で得た化合物 l 9、 酢酸 カ リ 1 6 0 を ジ メ チ ル ァセ ト ア ミ ド 2 0 に溶解 し一 1 5 °C で 1 ー ョ ー ド ジ ェ チ ル カ ー ボ ネ ー ト 4 5 を加え同温度で 1 時間攪拌 す る。 酢酸 ヱ チ ル を加え炭酸水 素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 次 いで食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥す る。 溶 媒を減圧濃縮 し ィ ン プ ロ 'ビ ル ヱ一 テル を加え 1 一ヱ ト キ シ カ ル ボ - ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ Ί 一 〔 D — 0 — ( BO C— L ー ァ ラ ニ ル ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — （： ( 1,3,4 — チ ア ジ ァ ゾ一ノレ一 2 ー ィ ノレ ） チ オ メ チノレ 〕 一 3 フ エ ム ー
4 一カ ル ボキ シレ ー ト を結晶 と して 1.05 を得る。
I R ( nu j 01 . cm→ ) ; 3 32 0 , 1 780 , 17 50 , 1 6 80 . NMR ( C DC z , 値） ； 1.3 2 ( t , 3 H , J = 7 H z .
CH^C H20一 ） ， 1.4 I ( s , 9 H , ( ( CH3 )3 C - ) , 1.4 1 ( d , 3 H , J =7 H z , C H^C HNH -） ， 1.6 0 , 1.6 2 ( d , d , 3 H , J = 7 H z , CH^C HO - ) , 3.7 0 ( br -s .2 H , 2位 - H2 ) , 4.05 ~ 4.8 0 ( m , 5 H , -0 CH^CHa , C Η3έ旦 NH—， 3位一
CH2S一 ） , 4.98 , 5.0 0 ( d , d , J = 5 Η ζ , 6位ー£1 ) , 5.20 ( br , 1 Η , — ΝΗ—） , 5.6 0 ~ 5.9 0 ( m 1 H , 7位一 H ) , 6.20 ( s , 1 H , — CJiCONH—） , 6.9 3 . 7.0 2 ( q , q , ΙΗ , J =7 Η ζ , C H3C Η 0一 ） ， 7.4 0 ( m , 6 H , フ エ 二 ノレ ，一CONH - ) , 9.5 5 ( s , 1 H ,チ ア ジ ア ゾ - ル 5位一 H ) .
(V) , (IV)で得た化合物 4 3 0 を ジ ォ キ サ ン 4 に溶解 し 5 N塩酸エ タ ノ ー ル溶液 を加えて室温で 8 0 分間 攪拌する。 酢酸ェ チ ル 8 を加え析出結晶をエ ー テル 疣浄する と標題の化合物 3 2 0 を得る。
I R ( nujol 1 78 5 . 1 76 0 , 1 6 95 .
NMR ( ( CD3 )2 S O , 3値） ； 1.2 3 ( t , 3 H , J =7 H z , C H3C H2- ) . 1.4 9 ( d , 3 H , J =7 H z , C H3C H C 0 -） .
1.5 1 ( d . 3 H , J =7 H z , C H3 C HO- ) , 3.6 5 ( br.s ,
2 H , 2^L- H2 ) , 3.8 8 ~ 4.25 ( m , 5 H , 3位一 CH2S—
C H3C H¾0-, C H3C H C 0 - ) , 5.0 5 , 5.08 ( d , d , 1 H , J =
OM?I 5 H z . 6位一 H ) , 5.54-5.90 ( m . 1H， 7位— fl ) , 6.12 ( s . 1H , -CJLCONH-) , 6.8 3 , 6.9 1 ( q , q . 1 H , J = 7 fi z , CH3CHO-) , 7.4 5 ( m , 5 fl , フ エ -ル ） ， 8.6 5 ( br , 3 H , — NH3 + ) , 9.4 5 ( d . 1H , J =9Hz , -C0NH- ) , 9.54 ( s , 1H ,チアジァゾール 5位—H). 実施例 4
莠施例 2 の方法に準 じて以下の化合物 （ 後記表 I に記 載の化合物 ） が製造さ れ る。
ァ セ ト キ シ メ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L —ァ' ラ ニ ノレ ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 （ 5 — メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ァ ゾ一ノレ — 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 フ エ ム 一
4 一カ ル ボキ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nu j ol , m' 1 ) ； 1 7 8 0 , 1 7 6 0 , 1 6 9 0 .
NMR ( ( CD 3 )2 S O , 値） ； I.4 6 ( d , 3 H , J = 7 H z , -C H -C H3 ) , 2.0 8 ( s , 3 H , -C 0 -C H 3 ) , 2.6 8 ( s , 3 11 , チ ァ ジァゾー /レー {13 ) , 3.6 5 ( 131" .3 , 28 , 2位ー{12 ) , 4.2 0 ( m , 1 H , -C H -CH3 ) , 4.1 7 , 4.5 8 ( d . d , J = l 4Hz . 2 H , 3位— CH 2 S—） ，5。 0 5 ( d , 1 H , J = 5 H z , 6位ー11 ) , 5.7 7 ( d x d , l H , J - 5および、 9 £1 2 ， 7位ー11 ) , 5.7 4ぉ よび 5.8 8 ( d , d , 2 fl , J = 7 fi z , — C H2O C O—） ， 6.1 2( s , 1 Η , -C H -C ΟΜ Η - ) , 7.4 5 ( m , 5 Η , フ エニル ） ， 8.6 2 ( br ,3 Η , — Η3+ ) , 9.4 5 ( d , 1 Η , J = 9 Η ζ , 一 CONfl -）， © ピ バ ロ イ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L ー ァ ラ - ノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 ( 5 —メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 - 3 フ ェ ム 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
ΟΜΡΙ I R ( nu j o 1 , cm~l ) 785 755 6 9 0.
NM R ( (CD3 )2 SO , 3値） 6 ( s , 9 H C H3 X3 )
1.48 ( d , 3H . J =8 H z ,一 CH— CH3 ) , 2.6 8 ( s , 3H , チ ア ジ ア ゾー ル 一 CH3 ) , 3.64 ( br . s , 2 H , 2位一 H2 ) , 4.20 ( m . 1 H , -iji -C H3 ) , 4.12 および 4.57 ( d , d , 2 H , J = 14H z 3位一 CH2— S—） . 5.04 ( d , 1 H , J = 5 H z , 6位一 H ) , 5.77 ( d , d . 1 H , J = 5 お よ び 9 H z , 7位一 H ) , 5.74 お よ び 5.95 ( d , d , 2 H , J = 7 H z ,
-C H2— 0 C 0 - ) , 6.12 ( s , 1 H , - C H-C 0 NH - ) , 7.13 l o ( m， 5 H , フ エ 二 ノレ ） ， 8.6 3 ( br , 3 Η , — ΝΗ3+ ) , 9.45
( d , l H , J =9H z , -CONH- ) .
© ピ パ ロ イ ノレ オ キ シ メ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L ー ノ、 * リ ル ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 〔 5 — メ チ ノレ ー 1 ,3,4 — チ ア ジ ァ ゾ ーノレ 一 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 1 フ エ ム ー 4
15 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nu jo 1 , m'1 ) ; 3 20 0 . 1780 , 1 750 , 1690.
NMR ( ( CD3 )2 SO , 値） ； 0.96 ( d , 6 H , J = 7 H z , -CH ( CH . )2 ) , 1.1 8 ( S , 9H ,— C ( C_H 3)3 ) , 2.30 ( m . 1 H , -C H. ( CH 3 )2 ) , 2.68 ( s , 3 H ,チ ア ジ ア ゾーノレ
0 -C H3 ) , 3.6 5 ( br · s , 2 H , 2位一 H 2 ) , 4. I 1お よ び 4.57
( d , d , 2 Η , J = I 4 Η ζ , 3位一 CH2— S— ) , 4.10 ( m ,
1Η ,— CH— i Pr ) , 5.05 ( d , 1 Η , J = 5 Η ζ . 6位一 Η ) , 5.6 0 ~ 6.0 5 ( m . 3 Η , 7{ϊΤ-Η , -C 0 Ο C Η2 - ) , 6.15 ( s , 1 Η ， 一 0Η— O CO ) , 7.2 5 ~ 7.70 ( πι , 5 Η , フ エ 二 ノレ ) ,
25 8.63 ( br , 3 H , -NH3 + ) , 9.45 ( d , l H , J =9 H ,
OMPI 一 C 0 NH— ） .
◎ ピ ノ、 ' σ イ ノレ オキ シ メ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L 一プ ロ リ ノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾ ーノレ一 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 kフ ェ ム 一 4 一カ ル ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nujol , cm~l ) ; 1 780 , 1750 , 1 685
NMR ( ( CD s )2 S O . δ Μ ) ； 1.16 ( s , 9 H , - C ( CH 3 )3) , 1.70 ~2.40 ( m , 4H ,プ ロ リ ン の 3 位 ， 4位— H2) , 2.68 ( s , 3 H ,チ ア ジア ゾール一 C H3 ) , 3.05〜 3.45 ( m , 2 Η , プロ リ ンの 5位— Η2 ) , 3.6 4 ( br . s , 2 Η , 2位— Η2 ) , 4.10 および 4.55 ( d , d , 2 Η , J = 14 Η ζ , 3位- C H2S— ) , 4.35 ~ 4.53 ( m , 1 Η , ブロ リ ンの 2位— Η ) ., 5.0 5 ( d , 1 Η , J = 5 Η ζ , 6位—Η ) , 5.5 5 ~ 6.0 5 ( m , 3 Η , 7位一 Η, — C02CH2—） . 6.15 ( s , 1 H , -C H C ONH - ) , 7.43 ( m , 5H , フ エ二ノレ ） ， 9.3 0 ( br , 2 Η , -ΝΗ2 + ) , 9.40 ( d , 1 Η , J = 9 Η ζ , -C ΟΝΗ- ) .
·◎ ピ ノ、 · ロ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — ( サ /レ コ シ ル ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1,3, 4 — チ ア ジ ア ゾ 一ノレ 一 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム 一 4 — カ ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nuj 01 , cm~ ) ； 32：.0 0 , 1780 , 1 75 0 , 16 90.
NMR ( ( CD3 )2 S O , 値） ； 1.17 ( s , 9 H , -C ( CH3 )3 ) . 2.6 0 ( s , 3 H , - H C H 3 ) , 2.68 ( s , 3 H ，チアジアゾール -C H3 ) , 3.65 ( br -s . 2 H , 2位一 H2 ) , 4.12 ( br.s ,2H， -CO C H2- ) , 4.14 , 4.55 ( d , d , 2 H , J = 14 H z , 3位一
OMPI
1く WI ) CH2 S - ) , 5.0 5 ( d , 1 H , J =5 H z , ) , 5.6 0 ~
6.0 5 ( m , 3H , 7位一 H , — C02CH2— ） , 6.1 5 ( s , Ι Η , -ά HO C 0 - ) , 7.25 ~ 7.7 5 ( m , 5 H , フ エ -ル ） ， 9.5 0 ( m , 3 H , -C ONH , -NH2 + ) .
◎ ( 5 —メ チ ノレ ー 1,3 — ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 — オ ン 一 4 一 イ ノレ メ チ ノレ ） 7 一 〔 D — 0 — （ L ー ァ ラ 二 ,レ ） マ ンデ ル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 ー メ チ ノレ 一 1,3 ,4： —チ ア ジ ア ゾ 一ノレ一 2 ー ィ 'レ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 1 フ エ ム 一 4 — 力 ル ボ キ シ レ ー 卜 塩酸塩
lひ I R ( u jol . cm-1 ) ; 1 8 1 5 , 1 78 0 , 1 6 9 0 .
NMR ( ( CD3 )2 S O , ) ; 1.4 8 ( d , 3 H , J = 7 H z , -C HC H 3 ) , 2.18 ( s ， 3 H , ジォキソ レ ン一 C H3 ) , 2.6 6
( s , 3 H ,チアジアゾール— CH 3 ) , 3.6 2 ( br .s , 2 H , 2位 -H 2 ) , 4.20 ( m ， 1 H , — C旦 C H3 ) , 4.0 7 , 4.6 5 ( d , d ,
15 2 Η , J = 1 4 Η ζ , 3位ーじ£125 —） , 5.0 5 ( d , l H , J =5Hz , 6位一 Η ) , 5.1 5 ( s , 2 Η , ジォ キ ン レ ン一 CH2— ) , 5.7 2( dx d , l H , J =5および 9 Η Ζ , 7位— Η ) . 6.1 3 ( s , 1 Η ,
— C H C 0NH - ) , 7.6 3 ( m , 5 Η ， フ エ 二ノレ ) , 8.7 3 ( br ,
3 Η , - Ν Η3 + ) , 9.46 ( d , 1 Η , J = 9 Η ζ , — C 0NH—） .
0 ◎ ( 5 —メ チ ノレ ー 1, 3 — ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 —オ ン一 4 一 イ ノレ メ チ ノレ ） 7 — 〔 D — 0 — （ L 一プ ロ リ ノレ ） マ ンデ ノレ ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 —メ チノレ ー 1 ,3, 4 —チ ア ジ ア ゾ 一ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 — 力 ル ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
5 I ( nu jo 1 , m一 ) ； 1 82 0 , 1 7 8 5 , 1 74 0 , 1 6 8 0.
Ο ?Ι —藝 NMR ( ( CD 3 )2 S O , 値） ； 1.7 ~ 2.4 ( m , 7 H ,プロ リ ン
3位 ， 4位一 H2 , ジォキソ レ ン 一 CH3 ) , 2.7 0 ( s , 3 H ,チア ジァゾ一ル ー CH 3 ) , 3.0 5 ~ 3.4 ( m . 2 Η , プロ リ ン 5位— H 2) ,
3.5 9 . 3.9 7 ( d , d , 2 Η . J = 1 8 Η ζ , 2位一 Η 2 ) , 4.0 7 ,
4.8 7 ( d . d , 2 H , J = 1 4 H z , 3位一 C H2 S — ), 4.35-4.53 ( mr 1H, プロリ ノレ 2位一 H) , 5.04 (d,. 1H, J=5Hz , 6 t-E) , 5-15 (s, 2H
— C 0.2 CH 2— ) , 5.8 1 ( d X d , 1 H , J" = 9 および 5 H z , 7位 -H ) , 7.4 2 ( m , 5 H , フ エ -ル ） ， 9.3 ( br , 2 H ,— NH2+), 9.4 0 ( d , 1 H , J = 9 H z ， 一 C O NH -） .
l o ◎ 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ル 7 — 〔 D — 0 — ( ク * リ シ ノレ ） マ ン デ ル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 ー メ チ ル ー 1 ,3 ,4 — チ ア ジ ァ ゾ一ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 — カ ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nu j 01 , cm~ ) ; 1 7 8 0 , 1 7 6 0 . 1 68 5 .
NM R ( ( CD 3 )2 S 0 , 3値） ； 1.4 8 , 1.5 0 ( d , d , 3 Η , ] = 6 R ζ . - C H C H s ) , 2.0 3 , 2.0 7 ( s , s , 3 Η , — COCH3) 2.6 8 ( s , 3 H , チア ジア ゾール ー C fl 3 ) . 3.6 5 ( br .s ,2Η , 2位一 H 2 ) . 3.9 7 ( br . s , 2 H , -O C O C H 2 - ) , 4.1 3， 4.50 ( d , d . 2 H , J = 1 4 H z , 3位一 C H 2S— ) ， 5.0 7 ( d , 1 H ,0 J = 5 H z ， 6位一 H ) , 5.7 ( m , 1 H , 7位—H ) , 6.1 2 ( s ,
1 H , — CJi C ON H - ) , 6.9 2 , 7.0 1 ( q , q , 1H , J = 6 H z , - CJL C H3 ) , 7.4 3 ( m , 5 H , フエニル ） ， 8.6 ( br , 3 H ,
-N H3 + ) , 9.4 5 ( d , 1 H . J = 9 H z ， 一 C ON H -） .
© 1 — ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L 一 α —ァ5 ス ノヽ。 ノレ チ ノレ ） マ ン デ ノレ ア ミ ド 〕 一 3 ー 广 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1 ,3,4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 フ エ ム ー 4 一 力 ,レ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nujol , cm~x ) ; 1 78 0 , 1 76 0 , 1 63 0 .
N R ( ( CD3 )2 S 0 , 3値） ； 1.4 9 , 1.5 2 ( d , d , 3 ¾J=7Hz, -GHCH3) , 2.^)3, 2.Q7 (S,S, 3H, 一 C0CH3) , 3.05 d, 2H, J=6.Hz,
— CH2C02—）， 2.70(s, 3H,ナアジアゾ、一ノレ _CH3) , 3.73 (br.s, 2Hr
2位- H2) , 3.90-4.85 (m, 3H, - CHNH;, - CH -）， 5.05, 5.07 (d.d, ' 2 H , J =5 H Z , 6位一 H ) , 5.6 ( 111 , 111 , 7位ー£¾ ) , 6.0 9
( s . 1 H , -C HC ON H - ) , 6.8 5 , 6.9 8 ( q , q , 1 H , J = 7 H z , -C fl C Hs ) , 7.6 ( 111， 6£1 , フ ェ ニル ， ーじ02£1 ) , 8.7 ( br .s .3 H , -NH3 + ) , 9.48 ( d, - C 0 N H - ） ， ◎ 1 ー ァ セ 卜 キ シ ェ チ ル 7 — 〔 D 二 0 — （ L ー グノレ タ ミ ニ ノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド ー 3 — 〔 ( 5 ー メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ 'レ 〕 一 3 フ ェ ム ー 4 — 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩.酸塩
I R ( nujo 1 , cm'1 ) ； 3 1 0 0 . 1 7 8 5 , 1 7 2 0 , 1 6 9 0 . NMR ( ( CD 3 )2 S O , 3値） ； 1.46 , 1.48 ( d , d , 3 Η , J = 6 Η ζ . -C Η C Η 3 ) , 2.0 3 , 2.0 6' ( s , s , 3h , - COCH 3 ) , 2.1 ~ 2.6 5 ( m , 4 Η , -CH 2Ch2-) , 2.6 6 ( s , 3H ,チア ジア ゾール ー CH3 ) , 3.6 5 ( br .s , 2Η , 2<£-H2 ) ，4.1 3 , 4.5 1 ( d , d , 2H , J = 1 H z ， 3位一 CH2S—） ， 4.8 5 ( m , lH ,
-CHNH2 ) , 5.0 7 ( d . l H , J = 5 H z , 6<£-H ) , 5.7 ( m . 1 H . 7位一H ) , 6.1 ( s , 1 H , -C H C ONH - ) ， 6.9 1 , 7.1 ( q , q , lH , J =6 H z , -C H C H3 ) , 7.46 ( m , 5 fi , フ エ 二 ノレ ） ， 8.7 ( br ,5 H , NH3 + , — C ON H2 ) ， 9.2 0 ( d , 1 H , ;", J = 9 H z , - C ON H ) .
◎ 1 — ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 一 〔 D — 0 — ( L — リ シノレ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 ( 5 — メ チ 'レ ー 1 , 3 ,4 — チ ア ジ ァ ゾ一ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー
4 一 カ ル ボキ シ レ ー ト 2 塩酸塩
I R ( nu j 01 , cm―、 ) ; 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 0 - NM R ( ( CD3 ) 2 S 0 , 値） ； 1.2 ~ 1.9 3 ( br , 6 H ,一（CH2)3—） 1.4 8 , 1.5 0 ( d . d . 3H , J = 6 H z , - C H C Hj. ) , 2.0 6 , 2.08 ( s , s . 3H , -COCHs ) , 2.6 8 ( s， 3H ,チアジアゾール— CH3). 2.7 5 ( br ,2 H , -CH 2NH3 + ) , 4.0 3 ( m , 1 H ,一 C旦ー NH3+ ) ,
3.6 8 ( br . s . 2H , 2位一 H2 ) , 4.1 6 , 4.5 6 ( d , d , 2 H , J =
1 4 H z , 3位一 CH 2 S—） , 5.0 5 ( d , 1 H , J = 5 H z . 6 -H ) ,
5.7 5 ( m , 1 H , 7位一 H ) , 6.1 1 ( s , 1 H , -CHCONH- ) , 6.9 4 ， 7.0 0 ( q ,q , 1 H , J = 6 H z , -CHCH3 ) ， 7.45 (m ,
5 H ， フ エ ニル ） ， 8.1 5 ( br .3 H , N H3+ ) , 8.8 3 ( b r . 3 H ,
H 3 4 ) , 9.4 5 ( d , 1H . J = 9 Hz ，一 C O NH— )
© 1 — ァ セ ト キ'シ ェ チ ,レ 7 — 〔 JJ 一 0 — （ L —メ チ ォ 二 ノレ ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 一 〔 （ 5 — メ チ ノレ ー 1 ,3 ,4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ,レ ー 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —— t フ ェ ム 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ ー ト 塩酸塩
I R ( nu jol , m'1 ) ； 1 78 0 , 1 7 5 0 , 1 6 8 5 .
NM R ( ( CD 3 )2 S O , 3値） ； 1.4 7， 1.5 0 ( d , d , 3 H , J = 6 H z ,-C H C H 3 ) , 2.0 1 ( s , 3 H , C H 3 S- ) , 2.0 4 , 2.07 ( s , s , 3H , -COCH 3 ) , 2.3 ( m , 4 H， -CH 2CH 2- ) , 3.68
( br . s , 2H , 2ffi-H 2 ) , 4.2 ~ 4.6 2 ( m , 3 H , 3位一 CH 2 S—，
_O PI -C HN H3 + ) , 5.0 6 ( d , 1 H , J =5 H z , 6位一 H ) , 5.8(m. 1 H , 7位一 H ) , 6,0 3 ( s ， 1 H , -C HC ON H - ) , 6.9 4 , 7.0 4 ( q , q , l H , J = 4 H z , --C H C H3 ) , 7.4 5 ( m , 5 H , フ ェ 二ノレ ） ， 8.6 ( br . 3 Η , -Ν Η3 + ) , 9.6 ( d. .1 Η ,
-C ΟΝ Η ) .
◎ 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — Ο — （ L — フ エ 二 ノレ ァ ラ ニ ノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 （ 5 ー メ チ ノレ — 1 ,3,4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ノレ — 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 ー セ フ エ ム 一 4 — 力 ノレ ボ キ シ一 ト 塩酸塩
I R C nujo l , cm~ l ) ； 1 78 0 , 1 7 5 5 , 1 6 8 5.
NM R ( ( CD3 )2 S O , 値） ： 1.4 8 ， 1.5 0 ( d , d , 3 H , J = 6 H z , -CHCH 3 ) , 2.0 3 , 2.0 6 ( s . s , 3H , -COCH3 ) , 2.6 8 ( s , 3 H , チア ジァ ゾ一ノレ一 CH3 ) . 3.2 2 ( d . 2 H , J = 7H z , -CHCH 2 ) , 3.6 2 ( br . s , 2 H , 2位一 H 2 ) , 4.18 , 4.66 ( d , d . 2H , J = 1 4 H z , 3^CH 2 S-) , 4.7 ( m , 1H .-CHNHs"*") 5.0 6 ( d , 1H , J=5HZ . 6位一 H ) , 5.5 2 ~ 5.8 9 ( m , l H , 7位一 H ) , 6.0 6 ( s , 1H ，一 (！: HCOMH— ) , 6.7 5 ~ 7.1 3 ( m , 1 H , -CHCH 3 ) , 7.2 1 ( s , 5H , フ エ二 ノレ ） ， 7.3 7 ( s , 5H， フ エ二ル ） ， 8.8 4 ( br , 3H , -ΝΗ3 + ) , 9.4 2 ( d , 1 Η , J = 9 Η ζ ，一 C O NH—） .
© 1 — ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L 一プ ロ リ ノレ ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 一 ！： （ 5 — メ チ ノレ ー 1 ,3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nujo l , m~l ) ; 1 7 8 5 , 1 7 5 0 , 1 6 8 5. NMR ( CD 3 )2 S O , 値） ； 1.4 8 . 1.5 0 ( d , d , 3 H , J = 6 H z , CH^CH- ) , 1.7 0 . 2.4 0 ( m , 7 fl ，プロ リ ン 一 3位， 4 位一 H2 , CH 3 CO-) , 2.7 0 ( s , 3 Η , チア ジアゾールー CH3 ) , 3.0 5 ~ 3.4 5 ( m , 2 Η , プロ リ ン 5位一 fi2 ) , 3.6 4 ( b r . s , 2 H , 2位一 H2 ) , 4.1 0 , 4.5 5 ( d , d , 2H , J = 1 4 H z , 3位 -CH 2 S— ) , 4.3 5 ~ 4.5 3 ( m , 1 H , プロ リ ン 2位一 H ) , 5.04. 5.0 6 ( d , d , l H , J = 5 H z , 6位一 H ) , 5.8 5 ( m , 1 Η , .7位一 Η ) , 6.1 2 (■ s , Ϊ Η , - 0H C ONH ) , 6- 9 4 , 7.0 0 ( q , q , 1 Η . J = 6 Η ζ , CH 3 H—） ， 7.4 3 ( m , 5 Η , フ エ ニル ） ， 9.3 0 ( b r , 2 Η , -ΝΗ 2" ) , 9.4 6 ( d , l H , J = 9 H z ,
一 C ON Η—） .
◎ 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D 二 0 — （ 一ァ ラ ニ ル ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — （： ( 5 — メ チ ノレ 一 1， 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾー ノレ一 2 —ィ ノレ ) チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 k フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 塩酸塩
I R ( nujo 1 , m- 1 ) ； 1 7 8 5 , 1 7 6 5 , 1 6 9 0.
NM R ( ( CD3 )2 S 0 . 値） ； 1.4 6 ， 1.4 8 ( d , d , 3 H , J = 6 Η ζ , - C H C Hs ) , 2.0 0 , 2.0 4 ( s , s , 3 Η , 一 COCH3 )， 2.3 5 ( t , 2 Η , J = 6 Η ζ , -C 0 C Η2- ) , 2.6 8 ( s , 3 Η ,チ ァ ジ ァ ゾール一 CH3 ) , 3.1 ( m , 2 H , -CH 2 ^H3 + ) , 3.6 5 ( br . s , 2 Η , 2β1-Η2 ) , 4.1 2 , 4.5 2 ( d , d , 1 Η , J =14 H z ^位— ー ， ^ ら ， ！！ ， 1 Η , J = 1 4 Η ζ , 3位一 CH 2 S— ) , 5.0 9 ( d , 1 H , J = 5 H z , 6位一 H ) , 5.7 ( d x d , l H , J = 9 および 5 H z , 7位一 fl ) , 6.1 5 ( s , 1H. -CHCONH- ) , 6.8 8 , 6.9 6 ( q , q . l H , J = 6 H z , -CHCH3) ,
CMPI
Λ \nno 7.4 ( m , 5 H , フ 工 ニル ） ， 8.73 ( br , 3 fi , — NH3 + ) , 9.4 6 ( d , 1 Η , J = 9 Η ζ ，一 C 0N H— ） .
◎ 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔D一 Θ— (グリ シルグリ シル） マ ン デ ル ア ミ ド 〕 一 3 — ！： ( 5 —メ チ ル ー 1 , 3, 4 —チ ア ジ ァ ゾ一 ,レ ー 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 ー セ フ エ一 4 一 力 /レ ポ キ シ レ '一 ト 塩酸塩
I R ( nu jol . cm~l ) ; 1 7 8 0 , 1 7 6 0 , 1 6 8 0 , 1 6 3 0. IN MR ( ( CD 3 )2 S O , 3値） ； 1.5 0 ( d . 3 H , J = 5 H z , -CHCH 3 ) .2.0 3 , 2.0 6 ( s . s , 3 H , -C 0 CH3 ) , 2.6 8 ( s , 3 H , チアジアゾーノレ一 CH 3 ) , 3.6 3 ( br . s , 4 H , 2位 一 H2, -CH2NH3 + ) ， 3.8 5 - 4.2 ( m , 4 H , 3位一 CH2 - -CJL2NH-) , 5.05 ( d , 1 Η . J =5 H Z , 6位一 Η ) , 5.52 ~ 5.9 3 ( 111， 1 £1 ， 7位ー11 ) , 6.0 4 ( s , 1 Η , - C H C 0 Ν Η - ) . 6.9 2 ~ 7-0 1 ( q . q , l H , J =5 H z , 一 CHCH 3 ) , 7.4 3 (m, 5 H , フ . ϋル ） ， 8.2 9 ( b r , 3 Η , — ΝΗ3+ ) , 8.9 9 ( b r ,
1 Η， -CH 2NH-) , 9.40 ( d , lH , J = 9 H z , -C0NH-) .
© 1 —エ ト キ シ カ ノレ ボ レ オ キ シ ェ チ ノレ 7 一 〔 D — 0 一 （ L 一ァ ラ ニノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 — 3 — 〔 ( 5 — メ チ ノレ ー 1 , 3 ,4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ;] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ホ" キ シ レ ー 卜 塩酸塩
I R ( nu jo l ,οη~ι ) ； 1 7 8 5 , 1 7 6 5 , 1 6 9 0.
NMR ( ( CD 3 )2 S 0 , 3値） ； 1.2 2 ( t , 3 H , J =7 H z , -CH 2CH 3 ) , 1.48 ( d , 3H , J = 7 H z . CH CHC0-) , 1.5 0 ( d . 8 H , J = 4 H z , -OCHCH3 ) , 2.68 ( s , 3fl , チア ジア ゾ ル ー CH 3 ) , 3.6 5 ( br . s , 2 H , 2位一 H2 ) , 3.9 0 ~ 4.2 5
Ο ΡΙ ( m , 5 H , 3位一 CH2 S . -CH 2 CH3 , -CHNH3 + ) , 5.06 , 5.08
( (1 , (1 , 1 8 , 1 =5 11 2 , 6位ー11 ) , 5.5 5 ~ 5.9 3 ( m , 1 H . 7位一 H ) , 6.1 2 ( s , 1 H ，一 0 HC ONH ) , 6.8 2 , 6.9 0 ( q , q , 1 H , J = 4 H z , C H a iHO- ) , 7.4 5 ( m . 5 H , フ エ 二ル ） ， 8.6 8 ( br , 3 H , -NH3 + ) , 9.4 6 ( d . l H , J = 9 H z .
一 C 0 N H—） .
◎ フ タ リ ジ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L ー ァ ス パ ラ ギ ニ ノレ ） マ ン デル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 — メ チ ノレ 一 1 , 3..4 —チ ア ジ ァ ゾ一ノレ 一 2 —ィ 'レ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 塩酸塩
I R ( nu jo 1 , cm -1 ) ; 1 7 8 0 ， 1 7 5 0 ， 1 6 7 5 , 1 6 5 0. NM R ( ( C D 3 ) 2 S 0 , 値 ） ； 2.90 ( d , 2 H , J = 6 H z ， -C H2C 0 - ) , 2.7 0 ( s , 3 H ， チア ジア ゾール— C H 3 ) , 3.72 ( br . s , 2 H , 2位一 H2 ) , 4.3 0 ( m , 1 H , - CHNH3 + ) , 4.2 0 , 4.8 5 ( d , d , 2 H , J = 1 4 H z , 3位— C H2 S— ) , 5.1 5 ( d . I E , J = 5 H z , 6位ー{1 ) , 5.6 5 ( m , 1 H , 7位— H ) , 6.1 4 ( s , 1 H -CHCONH- ) , 7. 5 4 ( m ， 8 H , フ エ ニ ル ， 一 o c H O 一 ， - C 0 N H 2 ) ， 7.8 0 ( m , 4 H , フ タ リ ジノレ ） ， 5 ( br . s , 3 H , -M H3 + ) , 9.4 5 ( d , 1 H , J = 9 H z ， — C O N H— ） .
◎ 1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L — ァ ラ ニ ル ） マ ン デ ル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 1.2 , 3 ー ト リ ア ジ ン 一
5 ー ィ ノレ ）' チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 t フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 塩酸塩
I R ( nu jo 1 , m-] ) ; 1 7 8 5 , 1 7 6 0 . 1 6 8 5 . NMR ( ( CD 3 )2 S O , 3値 1.50 ( d , 6 fi , J = 6H z , 2
-CH C H3, ) . 2.0 5 , 2.0 8 ( s , s , 3 H , - C O C H3 ) , 3.70 ( br · s , 2 H , 2位— H2) , .15 , 4.55 ( d , d . 2 H . J = 1 H z , 3位一 C fi2S—） ， 4.32 ( m , 1 H , -C HNH3 + ) , 5.05 ( d . l H , J -5 H z , 6位一 H ) , 5.5 1 ( br, l H , 卜 リ アゾー ノレ 一 NH—） , 5.75 ( m , 1 H ； 7位一 H ) , 6.12 ( s ， 1 H ,
-C H C ON H ) . 6.9 2 . 7. 0 1 ( q , q . 1 H , J = 6 H z ,
CH3CHO-) , 7.45 ( m , 5 H ， フ エ ニル ） ， 7.7 5 ( s , l H , 卜 リ アゾー ル 4位一 H ) , 8.72 ( br ,3 Η , -ΝΗ3 + ) ， 9.50 (d， l H , J = 9H z . -C O N H - ) .
© 1 — イ ソ ブチ リ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — （ L ー ァ ラ 二 ,レ ） マ ン デ ル ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 1,2,3 — チ ア ジ ァ ゾ 一 ノレ 一 5 ー ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 k フ エ ム ー 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 塩酸塩
I R ( nujo 1 . m '1 ) ; 3 2 50 , 1 7 80 , 1740 , 1 6 9 0 : M M R ( ( CD3 )2 C 0 , 値） ； 1.1 6 ( d ， 6 H , J = 7 H z , - ( CH3 )2 ) , L4 6 ( d . 3 H , J =8 H z , C ^HCO -） , 1.53 , 1.56 ( d . d . l H , J =6 H z , C HJLCHO-) , 2.3 ~ 3.0 ( m , 1 H , - CH ( Cfl3 )2 ) , 3.7 ( 13 3 , 2 {1 , 2位—112 ) , 4.1 3 ~ 4.5 8 ( 111 , 3 11 , 3位ーじ1125— , —と旦 £13 + ) , 5.1 ( (1 , 2 ^1 , J = 5 H z , 6位一 H ) , 5.7 ( m , 1 H , 7位一 H ) , 6.0 5 ( s , 1H, -C HC ON h - ) , 6.9 , 7.1 5 ( q . q , 1 H , J = 6 H z ,
-C H C H3 ) , 7.2〜 7.6 ( m , 5 H , フ エ -ル ） ， 8.9 5 ( br ,3H, 一 NH3 + ) ， 9.3 2 ( d , 1 H , J = 9 H z , 一 C ONH— ) . 9.57 ( s , 1 H ,チアジアゾーノレ ， 4位一 H ) .
OMPI ◎ ピ z、' ロ イ ,レ オ キ シ メ チ メレ 7 — 〔 α — （ L ー ァ ラ - ノレ） 一 Ρ — ヒ ド ロ キ シ マ ン デ ,レ ア ミ ド 〕 ー 3 — 〔 ( 5 — メ チ ノレ一 1 ,3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nu j 01 , cm -、 ) ; 3 3 5 0 , 1 7 8 0 , 1 7 4 0 , 1 6 8 5.
NMR ( ( CD 3 )2 S 0 , 値） ； 1.1 8 , ( s , 9 Η . -C(CH3 )3) .
1.4 6 ( d , 3 H , J = 7 H z , C H3CH-) , 2.6 7 ( s , 3 H , チ ア ジァゾール 一 CH 3 ) , 3.6 5 ( br .s , 2 Η , 2位— Η2 ) , 4.2 5
( m , 1 Η , C H3C Η - ) , 4.1 4 , 4.6 0 ( d , d , 2 H , J = l 4ΗΖ 3位一 C H2S —） , 5.0 5 ( d , 1 Η , J = 5 Η ζ , 6位一 Η ) , 5.65
~ 6.0 0 ( m， 4 H , — C〇2 CH 2— , 7位— Η , — O H ) , 6.1 0 ( s , I H , -C H C O N H - ) , 6.7 5 , 7.2 5 ( d , d , 4 H , J = 9 H z , フ エニル ） ， 8.7 0 ( br ,3 H , — N H3+ ) , 9.4 3 ( d , l H , J = 9 H z , 一 C ON H— ) .
◎ 1 — ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 — ( L —ァ ラ ニ
ノレ ） マ ン デノレ ア ミ ド 〕 一 3 一 力 /レ ノ、'モ イ ノレ ォ キ シ メ チ ノレ
— 3 k フ エ ム 一— 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト 塩酸塩
I R ( nu j 01 . m -1 ) ； 1 7 8 0 , 1 7 5 0 , 1 7 0 0 . 1 6 8 ひ.
M M R ( ( CD 3 )2 S 0 ， 3値） ； 1.4 8 ( d , 6 H , J = 7 H ζ ,
2 χ CH aCH-) , 2.0 8 ( s . 3 Η , C H3CO-) , 3.6 0 ( br . s ,
2 Η , 2位一Η2 ) , 4.2 5 ( m , 1 Η , C H3CHC0-) , 4.65 , 4.90
( d , d . J = 1 4 H z , 3位一 C Η20— ) , 5.0 8 ( d , l H , J =
5 H z . 6位— H ) , 5.5 7 ~ 5.8 8 ( m , 1 H , 7位一fl ) , 6.1 0
( s , 1 H , — CHCONH- ) , 6.6 0 ( br , 2 H , -C ON H2 ) . 6.92 , 7.0 0 ( q , q . l H , J =7 H z , C H3CHO- ) , 7.4 0 ( m , 5 H , WIPO ， フエ二ノレ ） ， 8.68 ( br , 3 H ,一 NH3+ )■ , 9.45 ( d . 1 H , J =9 H z ,一 CONH— ） .
◎ 1 一エ ト キ シ カ ノレ ポ - ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 7 — 〔 D — 0 一 （ プ ロ リ ノレ ） マ ン デ レ ア ミ ド 〕 一 3 — 〔 ( 5 — メ チ ル 一 I, a , 4 — チ ア ジ ア ゾ 一 ノレ一 2 — イ スレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト塩酸塩
I R ( n u j 01 , ) ; 1780 , 1760 , 169 0 .
NMR ( ( CD a )2 S 0 , 3値） ； 1.2 1 ( t , 3H , J = 7 H z 一 C H2CH 3 ) , L53 ( d , 3 H , J =5 H z , -OC HC H3 ) ,1.75 ~2.38 ( 111 , 4£1 ,プロ リ ン 3位 ， 4位じ{12 ) .2.69 ( 3 ， 3^. チアジアゾール CH3 ) ， 3.1〜 3.5 ( m , 2 H， プ ロ リ ン 5位 CH2). 3.64 ( br -s , 2 H . 2fi:CH 2 ) , 3.9〜4.8 ( m , 5H , 3位 CH2S- , -C i^CH3 ,プロリ ン 2位 CH ) . 5.08 ( d , 1 H , J = 5 H z ， 6位 C H ) , 5.56 ~ 5.95 ( m , 1 H , 7位 C H ) , 6.12 '( s . 1 H , -CHCONH- ) , 6.88 ( q , q , 1 H , J = 5 H z , C H 3 CHO ) ,7.58 ( br.s , 5H ， フエ二 ノレ ） ， 9.5 ( d , lH , J =9 Hz , -CONH ) , 8.5 ~ 10.8 ( b r .2 H , -NH2 + ) .
さ ら に、 実施例 2 の方法に準 じて次表に記載した化合 物が得られる。 こ こに列挙 された化合物は一般式（I)にお ける米印炭素原子における D —体であ る。
なお、 次表における略^はそれぞれ次の も のを意床す o
(1) Riに関 して
A a ： ァラニノレ — A a ： β —了ラ ニ Jレ
A s n ： ァスノ、'ラギニノレ α一 A s p ： κ一ァスハ レチノレ G1G1 グ リ シ ノレグ リ シ レ
Gl n グノレタ ミ 二ノレ α— G 1 u ひ一グルタ ミ ル
Gl y グ リ- シ ノレ -by s リ シ ノレ
Me t メ チォニル Ph e フ エ ニ ル ァ ラ ニ ル
Pr o ： プロ リ ル S a r サノレ 3 シ ノレ
S e r ： セ リ ル バ リ ル
(2) B2 に関して
A OE — ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ
A OM ァ セ 卜 キ シ メ チ ノレ
i BOE ィ ソ ブチ リ ノレオ キ シ ェ チ ノレ
nBOE n — ブチ リ ノレォキ シ ェ チ ノレ
D OX 5 — メ チ ル一 1 , 3 — ジオギ ソ レ ン 一 2 —オ ン
4 一 イ ソレ メ チ ノレ
E CE 1 ー ェ ト キ シ カ ノレポ-ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ
P HT フ タ リ ジ ノレ
P OE 1 一プロ ピオ二ルォキ シ ェ チ ノレ
P OM プロ ピオニルォキ シ メ チ ソレ
n VOE 1 — n——ノヽ' レ リ ルォ キ シ ェ チ ル
i VOE — ィ ソノ レ リ ノレォキ シ ェ チ ノレ
i VOM： イ ソ パ' レ リ ルォキ シ メ チ ル
P VE ： 1 — ピノ ロ イ ノレォキ シ ェ チ ル
P VM ： ピノヽ' 口 イ ソレ オ キ シ メ チ ル
(3) B3 に 関 し て
CM ： カ ノレノ モ イ ル ォ キ シ メ チ ル
M T ： 〔 （ 1 — メ チル一 1 H— テ 卜 ラ ゾール— 5 —ィ ル ）
OMPI チオ メ チル 〕
MTD 〔 ( 5— メ チル一 1,3,4—チ ア ジアゾ一ル一 2— ィ ノレ ） チオ メ チ レ 〕
P D 〔 ( 3— ヒ ド ロ キ シ ピ リ ダ ジ ン一 6— ィ ル ） チ ォ メ チノレ 〕
TD 〔 ( 1,3,4—チ ア ジ アゾール一 2— ィ ル ） チオ メ チル 〕
T R ： 〔 ( 1 H— 1 , 2 , 3— ト リ ァ ゾールー 5一 ィ ル ） チ オ メ チノレ 〕
TZ ： 〔 ( 1,2,3—チ ア ジ アゾール一 5— ィ ル ） チ オ メ チル ！
OMPI 合物 R i R 2 R a R 4
1 G 1 y AOM MTD H
2 G 1 y P OM MTD
3 G 1 y n B 0 E MTD
4 G 1 y i VOM MTD
5 G 1 v i B 0 E M TD
6 G I y n V 0 E MTD
7 G 1 y i V 0 E MT D
8 G 1 y A 0 E MTD
9 G 1 y P 0 E MTD
1 0 G 1 y P VE M TD
1 1 G 1 y P VM MTD
I 2 G 1 y P H T MTD
1 3 G 1 i v y E C E MT D
1 4 G 1 y D 0 X MTD
5 A a A O M M TD
6 A a P OM MTD ,,
7 A a n B OE MTD
8 A a i VO M MT D
9 A a i B 0 E MTD
0 AZ a n VO £ M TD 〃 1 A a i V 0 E MTD
2 At a AOE TD
3 A a P 0 E MTD
OMPI
Figure imgf000044_0001
Q
Figure imgf000045_0001
OS
S I
0 I
Figure imgf000046_0001
iSW0/S8d[f/lM 66I0/ 8 OA 化合物 R i R 2 R 3 R 4
9 3 P h e P 0 E MTD H
9 4 P h e P V E MTD ,,
9 5 P h e P VM MTD ,,
9 6 P h e P H T MTD 〃
9 7 P h e E C E MTD 〃
9 8 P h e DOX MTD „
9 9 a A s p A OM MTD
1 0 0 a A s p P OM MTD 〃
1 0 1 <¾ A s p n B 0 E MTD 〃
1 0 2 ar A s p i V OM MTD „
1 03 A s p i B 0 E MTD „
1 0 4 a A s p n V OE MTD 〃
1 0 5 ar A s p i VO E MT D 〃
1 0 6 a A s p A 0 E MTD 〃
1 0 7 A s p P 0 E MTD „ .
1 0 8 a A s p P V E MTD 〃
1 0 9 a A s p P VM MTD 〃
1 1 0 a A s p P H T MTD 〃
1 1 1 or A s p E C E MTD 〃
1 1 2 <¾ A s p D OX MTD
1 1 3 a G i u A OM MTD
1 1 4 a G 1 u P OM MTD
1 1 5 ar G 1 u n B O E MTD
CM?I
S I
0 I
Figure imgf000048_0001
9
6½I0/ 8 OASL
oz
SI
0 I
Figure imgf000049_0001
I
L£fOO/Z2dVlDd 6½T0f8 OA 化合物 R , R 2 R 3 R 4
16 2 M e t AO E MTD H
1 6 3 M e t P 0 E MTD It
1 64 M e t P VE MTD II
1 6 5 M e t P VM MTD II
16 6 M e t P HT MTD It
1 67 M e t E C E MTD II
1 6 8 M e t D 0 X MTD II
1 6 9 S a r AOM MTD H
17 0 S a r P OM MTD II
1 71 S a r n BO E MTD II
1 7 2 S a r i VOM MTD II
1 73 S a r i B 0 E MTD 11
174 S a r n V OE MTD n
1 75 S a r i V 0 E MTD II
17 6 S a r AO E MTD n
177 S a r P 0 E MTD II
17 8 S a r P V E MTD II
1 79 S a r P VM TD n
18 0 S a r P H T MTD n
18 1 S a r E C E MTD 11
1 82 S a r D 0 X MTD It
1 83 β a AOM MTD H
1 84 POM MTD 〃
OMPI ϊάΥΙΟ
OS
9 I
01
Figure imgf000051_0001
6
L2t00/Zddi/13d 6^610/^8 OA 物 R i R 2 R 3 R 08 G 1 G 1 P HT MTD H 09 G 1 G 1 E C E MTD It10 G〖 G 1 DOX MTD n1 1 G 1 y AOM T D H12 G 1 y POM T D It13 G 1 y nBOE T D 〃14 G 1 y i VOM TD II15 G 1 Y i B O E T D II16 G 1 y n V OE T D If17 G 1 y i VO E TD II18 G 1 y AO E TD 〃19 G 1 y P O E T D If 20 G 1 y P V E T D 〃 21 G 1 y P V M TD If 22 G I y P H T TD If 23 G 1 y £ C E TD It 24 G 1 y DOX T D If 25 AZ a AOM TD H 26 A a POM TD If 27 A a nBOE TD II 28 A a i VOM TD It 2 9 A Λ a i B O E TD If 30 a n VO E TD II 物 R i R 2 3
3 1 A £ a i VO E T D H 3 2 A a A OE T D 〃 3 3 A Z a P 0 E T D // 3 4 A £ a P VE T D // 3 5 A £ a P VM T D ,, 3 6 A a P H T T D
3 7 A a E C E T D // ' 3 8 a D OX T D // 3 9 A s p AOM T D
4 0 a A s p P OM T D ', 4 1 な A s p n BO E T D // 42 A s p i VOM T D " 4 3 <ar A s p i B 0 E T D /, 4 4 a? A s p n V 0 E T D // 45 <¾ A s p i VO E T D 〃 4 6 a A s p AOE TD 〃 4 7 a A s p P 0 £ T D 〃 8 a A s p P V E T D 〃 9 a A s p P V M T D n 0 a A s p P H T TD 〃 1 a A s p E C E T D
2 A s p DO X T D
3 A s n AOM T D H 合物 R i R 2 R 3 R 4
254 A s n P OM TD H
2 55 A s n n BOE TD II
2 56 A s n i VOM TD It
2 57 A s n i B 0 E T D 〃
2 58 A s n n V OE T D 〃
2 59 A s n i VOE T D It
2 6 0 A s n A OE T D II
2 6 1 A s n P OE T D If
2 62 A s n P V E T D II 6 S A s n P VM T D II 6 4 A s n P H T TD 1! 6 5 A s n E C E T D II 6 6 A s n D 0 X T D If
2 6 7 P h e AOM T D H 6 8 P h e P OM T D It 6 9 P h e n BO E TD II 70 P h e i V OM T D II
27 1 P h e i B 0 E TD It
272 P h e n V 0 E T D It 73 P h e i VO E TD II 74 P h e AO E T D II 75 P h e PO E T D 〃 76 P h e P V E TD II v oz
SI
0 I
Figure imgf000055_0001
8S
ε蘭 fAKw 6 請8 o丛
Figure imgf000056_0001
O ?I 、 S2
// Ή 0<i B v 9 8
// 丄 Ή Υ B 7 V S
// X w 30 Λ Ϊ B r v 8 ^ 8
// 1 w 30 Λ u B 7 V
// in 309 Ϊ B 7 V ΐ 8
OZ
// in no A } B 7 V
// in B 7 V 6 2 2
// in no d B 7 V 8 8 8
H 丄 w o V B 7 V L 2
丄 ^ x o σ ^ I 0 9 8 8
S I
// in 333 ^ Ϊ 0 9 S S
// 1 w 1 H d ^ l Ό ^ 8 8
II 丄 w ΗΛ d ^ I 0 . e 8 8
it in 3 Λ J ^ I 0 2 8 8
// 丄 Ή Od ^ I 0 I 2 8
0 I
11 in 30V ^ I 0 0 8 8
il i n Ή 0 Λ ? I 0 6 S 8
ii in 30 Λ u o 8 2 8
il i Ή09 1 ^ I 0 L Z 2
// in WOA 1 ^ I 0 9 2 8
it in 309 u ^ I 0 S 2 8
// in I 0 ^ 2 8
H w nov ^ I 0 S 2 S
^ H ε ¾ 1 ¾ 呦号 W
9S
L2f00/Z8d[/lDd 6^610/^8 ΟΆ
Figure imgf000058_0001
Oi'JPI ィ匕合物 ^ R 1 R 2 R 3 lv 4
3 & 9 P r o i B O E MT H
370 P r o n VOE MT 〃
37 1 P r o i VOE MT 〃
37 2 P r o AOE M T
3 73 P r o P O E MT
37 4 P r o P VE MT 〃
3 7 5 P r o P VM― M T 〃
3 76 P r o P HT MT 〃
377 P r o E C £ MT 〃
378 P r o D OX MT 〃
379 A £ a P OM T R
3 80 a AOE T R 〃
38 1 a i B O E T R 〃
38 2 A P H T T R 〃
3 83 A a E C E T R 〃
38 4 A a D OX T R 〃
3 8 5 G I y P OE TR
3 86 G 1 y AOE T R 〃
3 87 G 1 y i B O E T R 一 〃
3 88 G 1 y P H T T R 〃
3 8 9 G 1 y E C E T R
3 9 0 G 1 y D OX T R
3 9 1 G 1 y P OE T Z
OM?I 確
Figure imgf000060_0001
CMPI 合物 R！ R R 4
15 G 1 y AO E P D H
16 Gl y DOX P D
417 G 1 y ECE PD
18 G 1 y PHT P D
419 G 1 y P VM P D
420 K a AO E P D
421 a D OX P D
422 A a ECE P D
423 Kt a PHT P D
424 At a P VM P D
42 δ V EL £ A 0 E P D
426 DOX P D
427 Y a.g ECE P D
28 PHT P D
29 Va£ P VM P D
30 A S Ή A O E P D
31 A s n DOX PD
3 2 AS H ECE PD 〃
3 ό ' A s .n PHT PD 〃
34 As m P VM PD
35 a A s p A 0 E PD
36 a A s p DOX PD
37 a A s p EC E PD
OMPI
Figure imgf000062_0001
OM?I 化合物 1 1 R R 3 R 4
461 G 1 y AOE MTD OH
462 A a POE MTD OH
463 Ala. AOE MTD OH
464 A £ a DOX MTD OH 表中に示 した化合物の物性は次の通 ]? であ る O
化合物 1 4 の物性 ：
IR (nu j 01, cm—つ ； 1815, 1780, 1690
NMR ( (CD 3 2 SO, 値:） ； 2.18 (s, 3H， ジォキソレン
一 CH3 , 2.70 (s， 3H， チアジアゾ一ノレ -CH3:)， 3.65 (b r. s， 2H, 2位一 H2〕， 4.0 (b r. s， 2H， -OCOCH2 - , 4.05,
4.72 Cd, d, 2H, J =l 4Hz, 3位一 CH2 S—：）， 5.04 (d, 1H, J = 5Hz, 6位一 H)， 5.15 (b r. s, 2H， — C02 CH2—：)， 5.72 (pi, 1H, 7位一 ， 6.12 (s， 1H, 一 CHCONH—〕， 7.43 (m, 5H, フエ二ル:） ， 8.75 (b r， 3H， — ΝΗ3 +) ， 9.45 (d, 1H， J=9Hz, - CO脚
化合物^ 2 5 の物性 ：
IR (nu j o 1, cmー ； 1785, 1745, 1695
NMR ( (CD 3 2 SO, ； 1.15 (s, 9H, 一 C (CH3) 3 ,
1.49 (d, 6H, J=6Hz, 2XCH.3 CH- , 2.68 (s， 3H, チアジア ゾ一ルー CH 3 ， 3.6 5 (b r. s, 2¾ 2位一 H2) , 3.85〜4.75 (m, 3H, 3位一 CH2S -， CH3.CHCO- , 5.08 (d, 1¾ J=5Hz,
6位一 H〕， 5.55— 5.95 (m, 1H, 7位- HJ)， 6.13 (s， 1H,
-CHC0NH- , 7.44 (m, 5H, フエ二ル ， 8.75 (b r, 3¾ f O PI -NH3+3 , 9.45 (d， 1¾ J=9Hz, - CONH -）
化合物 ¾ 6 4 の物性 ：
IR (nu j o 1, cmー ； 1780, 1755, 1675 NMR ( (CD 3 2 SO, S値 j) ； 1.50 (d, 3¾ J = 6Hz, -CHCH3l ? 2.03, 2.05 (s， s， 3H, -COCH 3 , 2.69 (s， H, チアジア ゾールー '(：！！ ， 2.91 (d， 2H， -CH^ -CO , 3.65 (b r. s，
I ,
2H, 2位—H2 ， 3.90-465 (m， 3H, 3位- CH2S—， -CHNH3 + 9 5.06 (d, 1¾ J=5Hz, 6'位一 H)， 5.50〜5·95 (m， 1¾ 7位- H)， 6.0 (j (s， 1H， -CH-CONH-J , 6.89, 6.98 (q， q, 1H， J= 6Hz， 一 CH— CH3J)， 7.05〜7.85 (m， 7H, フエニル， 一 CONH2〕， 8.57 (b r， 3H, -NH 3 + , 9.45 (d， 1H, J = 9Hz, —CONH -:） 化合物 6 9 の物住 ：
IR (nu j o 1, cm~ 1) ； 1780， 1755， 1675
NMR ( (CD 3 2 SO, 値 ； 1.22 (t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3 1.53 (d， 3H, J=6Hz, CH3CH0C0-; , 2.69 (s， 3H, チアジ ァゾ一ルー CH3 ， 2.91 (d, 2H, -CH2 CO-j , 3.66 (b r. s， 2H, 2位—！！ ， 3.9〜4.78 (m， 3H, '3位— CH2 S -， -CHNH3 + , 5.06 (d， 1¾ J=5Hz, 6位— HJ) , 5.51〜5.94 (m， 1H, 7位— H)， 6.10 (s, 1H, -CHC0NH- , 6.83, 6.90 (q, q， 1H， J=6Hz, -CHCH3〕 , 7.40 Cm, 5¾ フエ-ル ， 8.52 (b r, 3¾ -NH3 + , 9.46 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH-; 化合物 7 0 の物性 ：
IR (nu j 01, cm~ l) ； 1815, 1780, 1675 NMR ( (CD 3； 2 SO, 3値〕 ； 2.16 (s, 3¾ ジォキソレン— CH 3リ ， 2.70 (s， 3¾ チアジアゾールー CH3J ， 2.92 (d, 2H, 一 CH2C0-〕 ， 3.66 (b r. s, 2Ή, 2位一 H2 , 3.93—4.67 (m， 3H， 3位
一 CH2 S -， -CHNH3 + , 5.04 (も 1H, J=5Hz, 6位一 H：)， 5.17 (br. s, 2H， ~C02CR2~) , 5.72 (m， 1H， 7位— H)，
6.10 (s， 1H, 一 CHCONH—〕 , 7.45 (m， 5H， フエ二ノレ：） ，
8.76 (br. s， 3H， -NH3 + , 9.46 (d, 1H, J=9Hz,
-CONH-;
化合物 8 3 の物性 ：
IR (nu j o 1, cm— ； 1780, 1755, 1670
NMR ( (CD3; 2 SO, 値 ； 1.23 (t， 3¾ J = 7Hz,
一 OCH2 - CH3 ， 1.52 (d, 3H, J = 6Hz, -CHCH3 ,
2.25 (τη, 4¾ - C 2 H 4 -； , 2.68 (s， 3¾ チアジアゾ一ルー CH3J)， 3.64 (b, s， 2H， 2位一 H2:>， 3.90〜49.5 (m, 5H， 一 OCH CH3， 3位— CH2 S—， -CHNH3+) , 5.05 (d， 1H， J = 5Hz, 6位一 Η ， 5.55〜5.93 (m, 1H， 7位一 H)， 6.43〜7.28 (m, 3H, -CH-CH3, —CONH 2J) ， 7Λ 6—7.80 (m， 5H, フエ-ル） ， 8.82 (b r, 3H, 一 NH3" ， 9.48 (d, 1H, J = 9Hz， 一 CONH -:）
化合物 ^ 1 3 9 の物性 ：
IR (nu j o 1, cm一 ； 1780, 1755, 1680
NMR ( (CD 3 2 SO, 値;) ； L20-2.25 (b r, 6H， 一 (CH2つ 3 1,23 (t， 3H, J = 7Hz, -CH2CH ， 1.54 (d， 3H, J = 6Hz, CH3 CHOCO-; , 2.68 (s, 3H, チアジアゾールー CH 3〕， 2.70 (br, 2H, -CH2NH3 +; , 3.68 (b r. s， 2H， 2位一 H2 ，
3.90〜4.85 (m, 5H， 3位- CH2 S -， - CH2CH3， - CHNH3十：） ， 5.07 (d, 1H, J = 5Hz， 6位— ， 5.67〜5·93 (m， 1H, 7位- ， 6.16 (s， 1H, -CHC0NH- , 6.83, 6.91 (q， q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3; , 7.46 (m, 5H, フエ二ル） ， 8.15 (b r, 3H,
— NH3" ， 8.81 (b r, 3H, -NH3" ， 9.48 (d， 1H, J=9Hz,
-C0NH- 化合物 4 0 の物性 ：
IR (nu j o 1, em— ； 1820, 1780, 1750, 1680
應 R ( (CD 3 a SO, «5値 ； 1.2〜2.2 (b r， 6¾ ― (CH2J) 3~) , 2.18 (s， 3H, ジォキソレン一 CH3 ， 2.67 (s, 3H, チアジアゾール -CH3 , 2.70 (b r, 2H， -CH2NH3 + , 3.65 (b r. s， 2H, 2位一 H2J)， 4.0〜4.7 (m， 3¾ 3位- CH2S -， -CHNH3 + ,
5.06 (d， 1¾ J = 5Hz， 6位一 fD , 5.1 (s， 2¾ -CO 2 CH 2 - , 5.75 (m， 1¾ 7位一 H ， 6.12 (s, 1¾ -CHC0NH- , 7.44 ( , 5H, フエ二ル ， 8.1 (b r, 3H， — N.H3" ， 8.78 (b r, 3H, -NH3+〕 ， 9.43 (d, 1¾ J = 9Hz, -C0NH- 化合物 1 5 0 の物性 ：
IR (nu j o 1, cm" 1) ； 1785， 1745, 1695
NMR C (CD 3 2 SO, 5fg ； i.i 4 (s， 9¾ 一 C (CH3 3； , 1.50 (d, \ H, J=5Hz, CH3CH— ， 1.70〜2·40 (m， 4¾ ブロ リン 3位， 4位一 H2 ， 2.6 S (s， 3H， チアジアゾ一ルー CH 3J>， 3.1 〜3.5 (m, 2H, プロリ ン 5位一 Η2 ， 3.63 (b r. s， 2H, 2位一 H2J)， 4.0—4.75 (m, 3¾ 3位- CH2S—， プロリ ン 2位一 H)， 5.06 (d, 1H, J=5Hz, 6位一 ， 5.55—5.90 (m， 1¾ 7位— ， 6.12 (s， 1¾ -CHCONH-; , 6.88, 6.96 (q， q5 1H， J=5Hz,
-CHCH3 , 7.44 (m, 5¾ フエ-ル：） , 9.48 (d, 1¾ J=9Hz, -CONH- , 9.0〜； L 0.0 (b r, 2H， 一 NH2 +
製剤処方例 1
ΟΜΡΙ 下記の組成 よ る錠剤を、 通常の方法で製造する o 実施例 1 の化合物 1 2 5 力価 ホ' リ ビ二 ノレ ビ ロ リ ド ン 2 0 Ψ デ ン プ ン 2 0 ス テ ア リ' ン酸 マ グ ネ シ ウ ム 2. 0 W 製剤処方例 2
下記の組成 よ な る錠剤を、 通常の方法で製造する 0 . 実施例. 2 の化合物 - 2 5 0 力価 ク ェ ン酸 5 0 ^ デ ン プ ン 2 0 Ψ ス テ 了 リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 3. 0 Ψ 製剤処方例 3
下記の組成 よ ¾ る錠剤 、 通常の方法で製造する ο 実施例 3 の化合物 5 0 0 力価
ソ プ ソ 2 0 Ψ ノ、 ィ ド ロ キ シ プ ロ ヒ ノレ セ ノレ 口 ー ズ 3 W ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 5 W 製剤処方例 4
実施例 2 の化合物お よ び酒石酸を添加混合 し、 通常 の カ プ セ ル充塡方法に従い カ ブセ ル剤 を製造する 0
実施例 2 の化合物 1 2 b ^力価 酒石酸 2 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 デ ン プ ン ¾加えて全量 3 0 0 と ¾す 製剤処方例 5
OMPI 製剤処方例 4 の方法に準 じ下記の組成の カ ブセ ル剤 を製造する o
実施例 1 の化合物 1 2 5 ¾>力価 ス テ ア リ ン酸 マ グ ネ シ ウ ム 2 ¾> 乳糖 ¾加えて全量 2 0 0 ^ と ¾す 製剤処方例 6
下記の組成に従い ド ラ イ シ ロ ッ プ剤を製造する o 実施例 2 の化合物 6 2. 5 ^力価 ク ェ ン酸 2 5 W
砂 糖 7 0 Ψ
CMC— Ν a 2 0
急住毒性実験
本発明の セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体 ¾ マ ウ ス に経口投 与 した際の急性毒性の結果は次の通 であ る。
投与対象 ： 雄住マ ウ ス （ I CR 5 週令 J n = 3 投与方法 ： 前記実施例で得たセ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導 体 ¾蒸留水に溶解 して水溶液 と じ経口 投与 した o
化合物 LD 50 、 / )
実施例 1 > 5. 0
〃 7 > 5. 0
It 9 > 5. 0
" 1 7 > 5. 0 経口投与実験
本発明の セ フ ァ π ス ポ リ ン誘導体を ヒ 卜 に経口投与 した際の非エ ス テ ル体の尿中回収率の結果は次の通 ！） である ο
投与方法 ： エ ス テ ル体と し て 1 2 5 カ プ セ ル剤 を経口投与 した ο
定量方法 バチ リ ス · ズプチ リ ス で定量 した ο
化合物 尿中回収率 (¾) 0 〜 8 時間 実施例 1 3 8. 0
〃 2 3 5. 2
// 3 3 7. 0
// 6 3 6. 0
// 7 4 1. 0
〃 9 4 1. 0
" 1 7 4 0. 9
ΟϊνΙΡΙ WIPO

Claims

請 求 の
—般式
Figure imgf000070_0001
〔 式中、 H 1はァ ミ ノ 基に低級ア ル キ ル基が置換さ れてい て も よ い " ， ^ 又は r — ア ミ ノ 酸残基 （ エ ス テ ル結合 ） を 、 R2は 1 一 ア ル カ ノ イ ノレ オ キ シ ア ル キ ノレ 基、 1 — ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ノレ オ キ シ ア ル キ ル基、 フ タ リ ジ ル基又は 5 ー メ チ ノレ ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ レ ン 一 2 — オ ン — 4 — ィ ル メ チ ル基を 、 H3は低級ア ル キ ル基で置換さ れてい て も よ い 力 ル バ モ イ ル ォ キ シ メ チ ル 基又は適当な置換基で置換 さ れて いて も よ い複素環チ オ メ チ ル基を 、 H4は水素原子 ま た は ノヽ ィ ド ロ キ シ 基を 示す ） で表わ さ れ る セ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体又は そ の非毒性塩。
2. R t 力 グ リ シル 、 ァ ラ ニル 、 プロ リ ノレ 又は な 一 ァ スパルチ ル ， リ シルである請求の範囲 1項のセ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体。
3. 112カ 1—ァセ ト キ シェチル、 5—メ チル一 1,3 — ジォ キ ソ レ ン一 2—オ ン一 4— イ ノレ メ チル、 1—ィ ソ ブチ リ ルォキ シ ェチノレ ， 1 一 ピノヽ' ロ イ ルォ キ シ ェチノレ又は 1 —ェ ト キ シ カ ノレボニル ォ キ シ ェチルであ る請求の範囲 1項のセ フ ァ ロ ス ポ リ ン誘導体。
4. R3力 >' 5 ー メ チ ル ー 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ル又は 1, 3, 4 — チ ア ジ ア ブ ー ル であ る請求の範囲 1 項のセ フ ァ 口 ス ポ リ ン誘導体。
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