KR900007200B1

KR900007200B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900007200B1
Application number: KR1019830004949A
Authority: KR
Inventors: 노부하루 가께야; 스스무 니시자와; 사또시 다마끼; 가즈히꼬 기다오
Original assignee: 교오또 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤; 키다오 세이지로오
Priority date: 1982-11-10
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1990-10-05
Also published as: FI833839A0; ES8507150A1; AU568094B2; ES8507151A1; HK39390A; ES526561A0; SU1309912A3; DK481883A; ES532996A0; FI75348B; KR840006667A; SU1322983A3; CA1239928A; CY1512A; ATE32724T1; NO833807L; NO162240B; JPS59116292A; ZA837635B; EP0108942B1

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체, 그 비독성 염, 그 제조방법 및 이 유도체를 활성성분으로 함유하는 세균 간염에 대한 예방 및 치료제에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 아미노기에 하나 또는 두개의 저급알킬키로 임의 치환될 수도 있는, α-, β-또는 r-아이노산 잔기(에스테르 결합에 의하여 결합된)이며 ; R²는 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 또는 5-메틸-1, 3-디옥소렌-2-온-4-일메틸기이며 ; R³는 하나 또는 두개의 저급알킬키로 임의 치환될 수 있는 카르바모일옥시메틸기, 또는 하나이상의 적당한 치환제로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클로티오메틸기이며, 및 R⁴는 수소원자 또는 하이드록시기이다.

경구투여용 세팔로스포린 유도체에 관한 집중연구의 결과로, 본 발명자들은 상기 언급한 신규의 세팔로스포린 유도체(I)가 위장관으로의 흡수가 만족할만하며, 생체내에서 효소의 작용에 의하여 대단히 빠르게 가수분해되어 세펨고리 구조의 4-위치의 카르복실레이트 잔기와 7-위치의 측쇄의 α-위치의 아미노 에스테르 잔기가 가수분해되어 세팔로스포린 유도체(I)은 다음 일반구조식(II)로 표기되는 상응하는 비에스테르화된 성분으로 전환되는 것을 발견하였다.

상기식에서, R³와 R⁴는 상기에서 정의한 바와같다.

다시말하면, 세팔로스포린 유도체(I)를 경구투여하면 우수한 항균작용을 지니는 비에스테르화된 성분의 높은 혈농도를 가져오며, 상기 혈중농도는 오랜시간 동안 지속된다 ; 또한 세팔로스포린 유도체(I)을 그 산부가염으로 전환시기면 그 흡수율이 개선되며, 동시에 세팔로스포린 유도체(I)의 안정화를 가져오며, 경구투여용 약학제제의 제조 및 분리절차가 용이하다 ; 및 더구나, 세팔로스포린 유도체(I)을 유기산의 존재하에 경구투여하면 세팔로스포린 유도체(I)의 용해도가 현저하게 증가함으로서, 세팔로스포린 유도체(I)의 흡수율은 더욱 증가한다. 동시에, 본 발명자들은 세팔로스포린 유도체(I)의 제조방법을 확립하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 주목적은 경구투여할 수 있고 높은 항균력을 가지는 신규의 세판로스포린 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 세팔로스포린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 세균 감염의 예방 및 치료용의 경구투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

일반구조식(I)에서, R¹으로 표시되는 아미노산 잔기는, α-, β-또는 γ-아미노산 잔기이며, 이것은 인접한 산소원자와 함께 에스테르 결합을 형성한다.

상기 아미노산 잔기는 그 아미노기에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸과 같은 1 내지 4의 탄소원자를 함유하는 알킬기로 치환될 수 있다. 이러한 아미노산 잔기는 D, L 또는 DL-형일 수 있으며, 더구나 2이상의 아미노산을 함유하는 펩타이드 잔기일 수도 있다. 다음은 이러한 아미노산 잔기의 예이다 ; 중성아미노산 잔기; 지방족 아미노산 잔기[글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실 등], 히드록시 아미노산 잔기[세틸, 스레오닐, 등]황-함유 아미노산 잔기[시스테이닐, 시스티닐, 메티오닐, 등] 아미노 아이노산 잔기[아스파라기닐, 글루타미닐, 등] 및 방향족 아이노산 잔기[페닐알라닐, 타이로실, 트

토필, 등] ; 산성 아미노 잔기 ; 아스파르틸, 글루타밀 ; 염기성 아이노기산 잔기 ; 히스티딜, 리실, 아르기닐 ; 이미노산 잔기 ; 프로필, 히드록시프로필 ; α-아미노산 잔기 이외의 기타 아미노산 잔기 ; β-알라닐, y-아미노부티릴, 등 ; N-치환아미노산 잔기 ; 사르코실, N, N-디메틸글리실, 등 ; 펩타이드 잔기 ; 글리실 글리실.

일반구조식(I)에서 R²로 표시되는 1-알카노일옥시알킬기의 알카노일 잔기는 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하며, 보다 바람직하게는 1 내지 7 개의 탄소원자를 함유하며 ; 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자들, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.

이러한 R²기의 예는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸. 이소-프로피오닐옥시메틸, n-부틸옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, n-발레릴옥시에틸, 2-메틸부티릴옥시메틸, 이소-발레릴옥시메틸, n-헥사노일옥시메틸, 3-메틸발레릴옥시메틸, 네오핵사노일 옥시메틸, 2-메틸헥사노일옥시메틸, 2, 2-디메틸부티릴옥시메틸, 디에틸아세톡시메틸, 디프로필아세톡시메틸, 2, 2-디메틸발레릴옥시메틸, 네오헵타노일옥시메틸, 사이클로헥사노일옥시메틸, 사이클로헥실아세톡시메틸,1-아세톡시메틸, 1-n-프로피오닐옥시메틸, 1-n -부 티릴옥시에틸, 1-이소부티 릴옥시에틸, 1-n-발레릴옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸 등이다.

R²로 표시되는 알콕시카르보닐옥시알킬기의 알콕시 잔기는 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를, 보다 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자수를 함유하며, 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 탄소원자를, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.

이러한 R²의 실례로는 1메톡시카르보닐옥시에틸,1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-n-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-n-부톡시카르보닐옥시에틸,1-t-부톡시카르보닐옥시에틸,1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1-헥 실옥시 카르보닐옥시에틸 등이다.

바람직한 R²기는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, n-부틸옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-n-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 프탈리딜,1-에톡시카르보닐옥시에틸 및 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-일메틸등이다.

R³로 표시되는 임으로 저급알킬-치환된 카르바모일옥시 메틸기에서, 저급알킬기로는 메틸, 에틸, n-프보필, 이소프로필 및 n-부틸 둥과 같은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 기이다.

하나 이상의 적당한 치환체로 치환될 수도 있는 R³로 표시되는 헤테로사이클리오메틸기의 헤테로사이클잔기는 질소-함유 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리필 또는 이것의 N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 피리마지닐, 트리아졸릴(4H-1,2,4-트리아졸릴,1H-1,2,3-트리아졸릴,「2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(1H-테트라졸릴,2H-테트라졸릴 등], 질소-함유 포화 모노사이클릭헤테로사이클[예 : 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 질소-함유 불포화 축합 헤테로사이클[예 : 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴] 산소- 및 질소-함유 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (1,2,4-옥사디아졸릴,1,3,4-옥사디아졸릴,1,2,5-옥사디아졸릴, 등) ], 산소- 및 질소-함유 포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 모폴리닐], 산소- 및 질소-함유 불포화 축합 헤테로사이클[예 : 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 황- 및 절소-함유 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 티아졸릴, 등)], 황- 및 질소-함유 포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 티아졸리디닐], 황- 함유 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클[예 : 티에닐] 및 황- 및 질소-함유 불포화 축합 헤테로사이클[예 : 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등]과 같은 하나이상의 헤테로원자(예 : 산소, 유황, 질소원자)를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 포함한다.

이들 헤테로사이클은 알킬기(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 사이클로펜틸,헥실, 사이클로헥실), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자(보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬, 알케닐기(예 : 비닐, 알릴, 부테닐), 아릴기(예 : 페닐, 톨릴), 염소, 브롬, 요오드 및 불소와 같은 할로겐, 및 아미노기와 같은 하나이상의 적당한 치환체를 함유할 수 있다.

특히 바람직한 R³의 실례로는 카르바모일옥시메틸,(1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸, (1,3,4-옥사디오졸-2-일)티오메틸,(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸, (5-메틸-1,3.4-티아디아졸-2-일)티오메틸, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸 및 (2,5-디하이드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소-아스-트리아진-3-일) 티오메틸이다.

세팔로스포린 유도체(I)는 바람직하게는 아미노산 잔기부분의 산 부가염의 형태로 존재한다. 아이노산잔기를 지닌 염을 형성할 수 있는 약학적으로 허용될 수 있는 산은 산부가염을 형성하기 위한 산으로 사용될 수 있다. 이러한 산의 예로는 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 수산. 푸마르산. 말레인산. 구연산. 주석산, 메탄설폰산 및 톨루앤설폰산과 같은 유기산이다.

세팔로스포린 유도체(I)은 바람직하게는 일반식(I)의 별표(* )로 표시한 탄소원자에 대해 D배열로 존재한다.

본 발명의 세팔로스포린 유도체(I)는 다용의 방법으로 제조된다.

[방법 1]

하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 일단식(I)의 화합물을 제조한다.

( III )

상기식에서 R¹과 R²는 전술한 바와같다.

( IV )

상기식에서 R²와 R³는 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(IU)은 유리 카르복실산 또는 이것의 반응성 유도체의 형태로 상기 반응에 사용된다. 즉 유리산의 형태나, 또는 염(예 : 나트륭, 칼륨, 칼슘. 트리에틸아민 또는 피리딘염). 산할라이드(예 : 산 클로라이드.산 브로마이드), 산무수물. 혼합산 무수물[예 : 치환연산(디알킬연산 등) 또는 알킬카르본산(모노에틸카르본산 등)과의 .무수물], 활성아미드(예 : 이미다졸 등과의 아마이드) 또는 에스테르(예 : 시아노메틸에스테르.4-니트로페닐에스테르)등과 같은 반응성 유도체의 형태로 아실화 반응을 실시한다.

화합율(Ⅲ)을 유리산 또는 임의 형태포 사용하는 경우에는 적당한 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 축합제로는 N, N-이중치환 카르보디이미드(예 : N,N-디사이클로핵실카르보디이미드), 및 아졸리드 화합물(예 : N. N'-카르보닐디이미다졸. N.N'-티오닐디이미다졸)과 같은 탈수화제를 포함한다. 이러한 축합제를 사용할 때는 반응은 카르복실산의 반응성 유도체를 거쳐서 진행되는 것으로 생각된다.

상기 반응을 행할 화합물(Ⅲ)에서 R¹으로 표시되는 아미노산 잔기의 아미노기가 1급 또는 2급 아미노기인때에는, 상기 아미노기는 바람직하게는 2.2.2-트리클로로에톡시카르보닐. 2-메틸설포닐에틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(이하, BOC라 한다), 클로로아세틸 또는 트리틸과 같은 아미노-보호기로 보호된다.

상기 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 행한다.

용매의 예로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 페트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 기타 용매 및 이들의 혼합물이다.

반응은 실온 또는 냉각하(-20。C내지0。C)에 행함이 바람직하다.

화합물(Ⅳ)는 예를 들면 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기식에서, R³는 상기에서 정의한 바와 같으며, R⁵는 수소원자 또는 아미노 보호기이다.

X-R²(VI)

상기식에서 R²는 상기식에서 정의한 바와 같으며. 는 카르복실기(또는 여기서 유도된 그 반응성기)의 반응성기다.

일반구조식(Ⅴ)의 R⁵에서 아미노 보호기는 벤질카르보닐, 2-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, D-5-아미노-5-카르복시발레릴, 트리틸, 또는 2-프탈이미드와 같은 공지의 아미노 보호기이다.

일반구조식(VI)에서 X로 표시되는 카복실기의 반응성기(또는 그로부터 유도된 반응성기)는 예를 들면 할로겐 원자(브롬, 염소, 오오드 등), 알킬설포닐옥시기(메탄설포닐옥시등)또는 아릴설포닐옥시기(p-톨루엔설포닐옥시 등)등이다.

상기 반응을 행함에 있어서 화합물(Ⅴ)를 그 반응성 유도체(예 : 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알카리금속염, 및 칼슘염, 트리에틸아민염, 피리딘염과 같은 알칼리토류금속염)로 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 냉각하여 행하는 부산물인 △2-이성체가 생성하는 것을 피하는 것이 바람직하다. 반응을 방해하지 않는 용매)예 : 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴)가 존재하면 반응을 원활하게 진행시킬 수 있다.

반응을 행함에 있어, 일반구조식(V)의 R⁵가 아미노 보호기인 것이 바람직하다. 이 경우, 화합물(V)와 화합물V')의 반응은 화합물IV)를 생성하며, 여기에서 7-위치의 아미노기는 보호된다, 보호기는 공기의탈보호 방법으로 제거할 수 있다.

좀더 구체적으로, 이러한 아미노 보호기를 제거하는 방법은 예를 들면, 벤질카르보닐, 2-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, D-5-아미노-5-카복시발레릴 등의 제거에 5염화 인으로 이미노염소화한 후, 메탄올 분해, 처리하고, 트리틸기 등의 제거에는 예를 들면, 산(예 : 개미산, 트리플루오로아세트산)으로 처리하고 및트탈 이미드 등의 제거에는 예를 들면, 하이드라진을 사용하는 인-맨스케(In-Manske)방법을 사용한다.

[방법 2]

하기 일반식(Ⅶ)을 하기 일반식(Ⅷ)과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다.

상기식에서. R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와같다.

R¹OH (Ⅷ)

상기식대서 R¹은 상기에서 정의한 바와 같다.

화합물(Ⅷ)은 유리 카르복실산 형태 또는 그 반응성 유도체의 형태로 상기 반응에 사용한다. 즉, 상기 화합물은 염(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸아민, 또는 피리딘염), 산할라이드(예 : 산클로라이드, 산브로마이드 등), 산무수물, 혼합산무수물[치환된 아인산(디알킬포스포린산등), 알킬카르본산(모노에틸카르본산등), 등], 활성아미드(예 : 이미다졸과의 아미드) 또는 에스테르(예 : 시아노메틸에스테르, 4-니트로페닐에스테르)와 같은 유리산 형태 또는 반응성 유도체의 형태로 아실화 반응에 사용된다.

화합물(Ⅷ)을 유리산 또는 염 형태로 사용할 때에는 적당한 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 축합제는 N. N'-디치환 카르보디이미드(예 : N, N'-디사이클로헥실 카르보디이미드 및 아졸리드 화합물 (예 : N,N'-카르보닐디이미다졸, N. N'-티오닐디이미다졸)과 같은 탈수화제가 바람직하다.

이러한 축합제가 사용될 때에는 반응은 카르복실산의 반응성 유도체를 경유하여 진행되는 것으로 생각된다. 반응을 행할 때, 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응을 행할 화합물(Ⅷ)의 아미노기가 1급 또는 2급일때에는, 상기 아미노기는 바람직하게는 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메틸설포닐에틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 클로로아세틸 또는 트리틸과 같은 보호기로 보호된다.

반응은 일반적으로 불활성 용매에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포롬, 벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 피리딘 및 기타 유기용매 및 이들의 혼합물들이 있다.

화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅵ)을 반응시켜서 화합물(Ⅶ)이 제조된다.

화합물(Ⅶ)는 그 반응성 유도체(예 : 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알카리금속염, 칼슘염, 트리에틸아민염, 피리딘염과 같은 알칼리토류금속염)로서 반응에 사용되는 것이 바람직하다.

이 반응은 냉각하에 반응시켜서 부산물인 △2-이성체의 생성을 피하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응을 방해하지 않는 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드)의 존재하에 원만하게 진행할 수 있다.

[방법 3]

본 방법은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Vl)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다.

상기식에서 R¹, R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와같다.

화합물(Ⅸ)는 그 반응성 유도체(예 : 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 트리에틸아민염, 피라딘염과 같은 알칼리토류금속)으로 반응에 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 냉각하게 행하여 부산물인 Δ2-이성체가 생성하는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 이 반은은 반응을 방해하지 않는 용매(예 : 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴)의 존재하에 원만하게 행할 수 있다.

상기 반응을 행함에 있어서 일반식(Ⅸ)의 R¹으로 표시되는 아미노기가 1급 또는 2급일때에는 아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 이 경우에 화합물(Ⅸ)와 화합물(Ⅵ)를 반응시키면 화합물(I )이 생성되며, 일반식(Ⅰ )의 R1은 보호된 아미노기이다. 그러나, 보호기는 공지된 탈보호방법으로 제거할 수 있다.

세팔로스포린 유도체(I)은 공지 방법으로 그 염으로 전환시킬 수 있다.

세팔로스포린 유도체(I) 및 그 염은 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.

이렇게 제조된 세팔로스포린 유도체(I) 또는 그 염을 공지 방법으로 약학적 용도의 부형제로 희석시켜서 세균감염의 예방 및 치료용의 경구투여용 약학적 제제를 제조할 수 있다. 희석은 혼합 등과 같은 공지의 방법으로 행할 수 있다. 부형제로는 예를 들면 전분, 락토스, 자당, 탄산칼슘 및 인산칼슘등이 있다.

박테리아 감염의 예방과 치료에 사용되는 경구투여용 약학적 제제에는 유기산을 더 첨가하는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로서 위장관에서 세팔로스포린 유도체(I)의 용해를 촉진하고 혈액내로의 흡수를 용이하게 한다. 약학적으로 허용될 수 있는 유기산은 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.

예를 들면 말레인산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 호박산, 사과산, 수산, 만데르산, 말론산 및 벤조산과 같은 유기 카르복실산을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 유기산의 첨가량은 세팔로스포린 유도체(I) 또는 그염 몰당 일반적으로 0.01 내지 20몰, 바람직하게는 0.02-2몰 사용한다.

필요하면, 세균 감염의 예방과 치료에 사용되는 상기 경구용 약학적 제제에 기타 첨가제를 더 첨가할 수 있다.

바람직한 첨가제로는 예를 들면 결합제(예 : 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀루로오스, 히드록시프로필셀루로오스, 결정성셀루로오스), 활제(예 : 스테아린산 마그네슘, 탈크) 및 분해 촉진제(예 : 카르복시 메틸셀루로오스, 칼슘, 탈크)등이 있다.

필요한 성분을 혼합한 후, 공지방법을 이용하여 혼합물을 캡슐제, 정제, 미세과립제, 과립제 및 건조시럽등과 같은 경구투여에 적당한 투여 형태로 제조할 수 있다.

본 발명의 세균 감염증의 예방과 치료용 경구투여용 약학적 제제는 위장관을 통하여 활성성분, 즉 세팔로스포린 유도체(I) 또는 그 염이 신속히 흡수되며, 이어서 효소에 의하여 생체내에서 즉시 가수분해되어 상응하는 비에스테르화된 세말로스포린 또는 그 염으로 전환된다.

비에스테르화된 화합물 및 그 염은 극히 우수한 항균작용을 가지며, 이들은 스타필로코커스 아우레우스를 포함하는 그람 양성균, 에체리키아 콜라이, 크랩시엘라 뉴모니아에, 프로테우스 불가리스, 프로테우스 미라빌리스 및 프로테우스 모르가니를 위시한 그람 음성균에 탁월한 항균효과를 나타낸다. 더우기, 비에스테르화된 화합물 및 그 염은 매우 낮은 독성을 가진다.

그러므로, 본 발명의 세균 감염의 예방과 치료용 약학적 조성물은 인간과 기타 포유동물(예 : 개, 고양이, 소, 말, 래트, 마우스)의 세균 감염성 질환(예 : 화농성질환, 호흡기로 감염, 담도감염, 뇨토감염, 등)을 치료하는 수단으로 사용할 수 있다.

세팔로스포린 유도체(I) 및 그 염의 용량은 투여될 피검자 증상 및 기타 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면 화농성질환을 가진 성인의 경우 상응하는 비에스테르된 화합물로 환산하여 체중 kg당 1회 용량 약 1 내지 40mg을 1일 1 내지 4회 경구로 투여된다.

[실시예 1]

피발로일옥시메틸 7-[D-O-(글리실)만델아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(화합물 번호 333)의 합성.

(i) 염화메틸렌 100ml에 BOC-글리신(1.65g)을 용해시키고, 여기에 0℃에서 교반하에 벤즈하이드릴 D-만델레이트 3g과 디사이클로헥실카르보디이미드 1.94g을 가하고 3시간 반응시킨다. 에틸아세테이트로 추출하고 석유에테르를 결정화시켜서 벤즈하이드릴 O-(BOC-글리실)만델레이트 1.8g을 얻는다.

NMR(CDCL₃, δ값) ; 1.43(s, 9H, -C(c

)₃), 4.02(d, 2H, J=6Hz,-

NH-), 5.05(t, 1H, J=6Hz,-CH₂N

-), 6.10(s,1H,-C

CO-), 6.82(s, 21H,-C

(C₆H₅)₂), 7.30(m, 15H, 페닐)

(ii)(i)에서 얻어진 화합물을 에탄올 30ml에 용해시키고, 이어서 여기에 산화팔라듐 300mg을 가하고 접촉 환원시킨다. 그후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축한 후 석유 에테르로 결정화시켜서 O-(BOC-글리실)-만델산 1.1g을 얻는다.

NMR(CD_??_)₂CO,δ값) ; 1.41(s, 9H,-C(

)₃), 3.47(d, 2H, J=6Hz,-Cc

NH-), 5.94(s, 1H, -C

CO -), 6.25, 7.10(br, 2H, -NH-, -CO₂H ), 7.42 (m,5H, 페닐)

(iii)(ii)에서 얻어진 화합물(155mg)을 염화메틸렌 15ml에 용해시키고, 다음에 0℃에서 디사이클로핵실카르보디이미드 208mg을 첨가한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 여기에 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 221mg을 가하고 같은 온도에서 2시간 반응시킨다. 불용성 물질을 여과하고 여액을 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하고, 연화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한 뒤 농축 한 뒤 잔류물을 이소프로필에테르로 결정화시켜서 피발로일옥시메틸 7-[D-O-(BOC-글리실)만텔아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레 이트 320mg을 얻는다.

IR(누졸, cm-¹) ; 3350, 1780, 1750, 1690

NMR(CDCL₃,δ값) ; 1.22(s, 9H,(CH₃)₃CCO-), 1.42(s, 9H, (CH₃)₃CO-), 3.72(br, s, 2H,H_₂2위치), 3.95(m, 5H, 테트라졸 -CH₃,C

NH-), 4.21, 4.55(d, d, 2H=J=14Hz,-CH₂S-3위치), 4.97(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.00(br, 1H, -NH-), 5.68-6.0(m, 3H, -OCH₂O-, H 7위치), 6.18(s, 1H-C

CONH-), 7.30(d, 1H, J=9Hz, -CONH-), 7.42(s, 5H, 페닐).

(iv)(ⅲ)에서 얻은 화합물을 디옥산 3ml에 용해시키고 여기에 에타놀성 5N 염산 2.5ml를 실온에서 가하고 30분간 교반한다. 에테르 30ml를 가하면 결정체가 침전된다. 결정을 원심 여과하여 수정하여 표제 화합물 105mg을 산출하였다.

IR(누졸,cm-¹) ; 3200, 1780, 1750, 1690

NMR(CD₃)₂SO,δ값) ; 1.18(s, 9H, -(CH₃)₃), 3.65(br, s, 2H, H_₂2위치), 3.93(br, s, 5H, 테트라졸 -CH₃,-CH₂CO-), 4.15, 4.42(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S-3위치), 5.02(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.55-6.05(m, 3H, H 7위치, -OCH₂O-), 6.13(s, 1H,

CONH-), 7.20-7.70(m,5H,페닐), 8.55(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz,-CONH-).

[실시예 2]

1-아세톡시에틸 7-[D-O-(L-알라닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(화합물 번호 22) 의 합성.

(i) 1-아세톡시에틸 7-(D-만델아미도)-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트로 30ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 빙냉하에 여기에 BOC-알라닌 210mg, 4-디메틸아미노피리딘 25mg 및 디사이클로헥실카르보디이미드 270mg을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다.

불용성 물질을 여과한 후, 여액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후. 석유 에테르를 잔유물에 가하여 담황색 분말상의 1-아세톡시에틸 7-[D-O-(BOC-알라닐)-만델아미도]-3-[(5-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(110mg)을 산출하였다.

IR(누졸, cm-¹) ; 3350, 1770, 1750, 1680

NMR(CD₃)₂SO, δ값) ; 0.75-1.92(m,15H,(CH)₃CO-,2×

CH-), 2.07(s, 3H, CH₃CO-), 2.68(3H, 티아디아졸-CH₃), 3.62(br, s, 2H, H₂ 2위치), 3.93-4.27(m,1H,

NH-), 4.14, 4.49(d,d, 2H, J=14Hz,-CH₂S-3위치), 5.06(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.35-5.95(m, 2H, H 7위치, BOC-NH-), 6.00(s, 1H,-C

CONH-), 6.82, 6.91(q, q, 1H, J=7Hz,-OC

O-), 7.40(s, 5H. 페닐), 9.28(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

(ⅱ) 초산 에틸 6ml에 (i)에서 얻은 화합물을 용해시키고, 여기에 이소프로필 알콜중의 2N 염산 5ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 초산에틸 6ml를 가한다. 여기에서 얻어진 백색 결정을 에테르로 세척하여 표제 화합물 600mg을 얻는다.

IR(누졸, ch-¹) ; 1780, 1755, 1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.49(d, 6H, J=6Hz, 2×C

CH-), 2.09(s, 3H, CH₃CO-), 2.70(s, 3H, 티아디아졸-CH₃), 3.65(br, s, 2H, Hz 2위치), 4.15, 4.55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S-3위치), 4.8(m, 1H, CH₃

H-), 5.08(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.74(m, 1H, H 7위치), 6.12(s, 1H,

CONH-), 6.93, 7.02(q, q, 1H, J=6Hz, CH₃

O-), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.7(br, 3H, -NH⁺ ₃),9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

[실시예 3]

1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[D-O-(L-알라닐)만델아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(화합물 번호 237)의 합성.

(i) BOC-L-알라닌(1.8g)을 100ml의 염화메틸렌에 용해시킨 후 110mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 0℃에서 교반과 함께, 벤즈하이드릴 D-만델레이트 3.2g과 디사이클로헥실카르보디이미드 2.1g을 가하고, 3시간 동안 농축액을 에틸아세테이트로 추출한다. 석유 에테르로 결정화시켜서 벤즈하이드릴 O-(BOC-L-알라닐)만델레이트 2.1g을 얻는다.

NMR((CDCl₃, δ값) ; 1.49(s, 9H, -C(CH₃)₃), 1.36(d, 3H, J=7Hz,

CH-), 4.45(m, 1H, CH₃C

-), 5.02(d, 1H, J=7Hz, -CHN

-), 6.11(s, 1H,

HCO-), 6.87(s, 1H, -C

(C₆H₅)₂), 7.35(m, 5H, 페닐).

(ii)(i)에서 얻어진 화합물을 30ml의 에탄올에 용해시키고, 여기에 산화팔라듐 300mg을 가한 후 접촉 환원시킨다. 이렇게 하여(BOC-L-알라닐)-D-만델린산 1.2g을 얻는다.

NMR((CD₃)₂, SO,δ값) ; 1.40(s, 9H, -C(CH₃)₃), 1.35(d, 3H, J=7Hz, CH₃CH-), 4.43(m, 1H, CH₃

-), 5.95(s, 1H, -C

CO₂H), 6.40, 7.10(br, 2H, -NH-, -CO₂H), 7.40(m, 5H, 페닐).

(iii) 무수 테트라히드로푸란 30ml에 (ii)에서 얻어진 화합물을 용해시키고, 용액을 질소분위기하에 -20℃로 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란중의 트리에틸아민 10%용액 4.8ml를 가하고, 테트라히드로푸란 2ml중의 에틸 클로로카보네이트 520mg을 가한 뒤 그 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한다. 별도로, 50% 테트라히드포푸란 수용액 30ml에 7-아미노-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 1.4g을 현탁시키고, 여기에 테트라히드로푸란중의 10% 트리에틸아민 용액 4ml를 가하면 현탁액은 균질용액이 된다.

여기에 앞에서 제조한 혼합산 무수물을 -20℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1시간 교반한다. 그후에, 반응 혼합물을 인산으로 pH를 약 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 이소프로필 에테르를 가하여 7-[D-O-(BOC-L-알라닐)만델아미도]-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨 -4-카르복실산 1.3g을 산출하였다.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.40(s, 9H, C(CH₃)₂), 1.45(d, 3H, J=7Hz, CH₃

H-), 3.60(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.40(m, 1H, CH₃

H-), 4.16, 4.53(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.02(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.10(br, s, 1H, -NH-), 5.55∼5.85(m, 1H, H 7위치), 6.04(s, 1H,

-CHO-), 7.42(br, s, 5H, 페닐), 7.30(br, 1H, -CO₂H), 9.35(d, 1H, J=9Hz, -CONH-), 9.50(s, 1H, H 티아디아졸의 5위치).

(iv) 디메틸아세트아미드 20ml (ⅲ)에서 얻어진 화합물(1g)과 초산칼륨 160mg을 용해시키고, 여기에 -15℃에서 1-요오드 디에틸 카르보네이트 450mg을 가하고 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반한다. 에틸 아세테이트를 가하고 전체 혼합물을 탄산수소나트륨 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 다음에 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 결정상의 1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[D-0-(BOC-L-알라닐)만델아미도-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.05g을 산출하였다.

IR(누졸, cm-¹) ; 3320, 1780, 1750, 1680.

NMR(CDCl₃,δ값) ; 1.32(t, 3H, J=7Hz, CH₃CH₂O-), 1.41(s, 9H, ((CH₃)₃C-), 1.41(d, 3H, J=7Hz, CH₃

HNH-), 1.60, 1.62(d, d, 3H, J=7Hz, CH₃

HO-), 3.70(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.05∼4.80(m, 5H, -OCH₂CH₃, CH₃

HNH-, CH₂S- 3위치), 4.98, 5.00(d, d, J=5Hz, H 6위치), 5.20(br, 1H, -NH-), 5.60∼5.90(m, 1H, at position 7), 6.20(s, 1H,

HCONH-), 6.93, 7.02(q, q, 1H, J=7Hz,CH₃CHO-), 7.40(m, 6H, 페닐, -CONH-), 9.55(s, 1H, H 티아디아졸의 5위치).

(v)(ⅳ)에서 얻은 화합물(430mg)을 4ml의 디옥산에 용해시키고, 여기에 5N 에타놀성 염산 3mg를 가한다. 혼합물을 실온에서 80분간 교반하고, 에틸아세테이트(80ml)를 가한다. 여기에서 얻어진 결정성 침전물을 에테르를 세척하여 표제화합물을 320mg을 산출하였다.

IR(누졸, cm-¹) ; 1785, 1760, 1695.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.23(t, 3H, J=7Hz,CH₃CH₂-), 1.49(d, 3H, J=7Hz, CH₃

HCO-), 1.51(d, 3H, J=7Hz, CH₃

HO-), 3.65(br, s, 2H, H₂ 2위치), 3.88∼4.25(m, 5H, -CH₂S- 3위치 CH₃CH₂O-,CH₃

HCO-), 5.05, 5.08(d, d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.54∼5.90(m, 1H, H 7위치), 6.12(s, 1H,

HCONH- ), 6.83, 6.91(q, q, 1H, J=7Hz, CH₃

HO- ), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.65(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-), 9.54(s, 1H, H 티아디아졸의 5위치).

[실시예 4-26]

실시예 2의 공정에 따라서 하기에 기술된 화합물을 제조하였다.

아세톡시메틸 7-[D-0(L-알라닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4,-티아미아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 4의 화합물번호 15).

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1760, 1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1,46(d, 3H, J=7Hz,

H-CH₃), 2.08(s, 3H, -CO-CH₃), 2.68(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.65(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.20(m, 1H, -CH-CH₃), 4.17, 4.58(d, d, J=14Hz, 2H, -CH₂S- 3위치), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.77(d×d, 1H, J=5 및 9Hz, H at 7위치), 5.74 and 5.88(d, d, 2H, J=7Hz, -CH₂OCO-), 6.12(s, 1H,

H-CONH-), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.62(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

피발로일옥시메틸 7-[D-0(L-알라닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 5의 화합물 번호 25).

IR(누졸, cm-¹) ; 1785, 1755, 1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.16(s, 9H, -CH₃×3), 1.48(d, 3H, J=8Hz,

H-CH₃), 2.68(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.64(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.20(m, 1H, -CH-CH₃), 4.12 및 4.7(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂-S- 3위치), 5.04(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.77(d, d, 1H, J=5 and 9Hz, H 7위치), 5.74 및 5.95(d, d, 2H, J=7Hz, -CH₂-OCO-), 6.12(s, 1H, -CH-CONH-), 7.13(m, 5H, 페닐), 8.63(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

피발로옥시메틸 7-[D-0-(L-발릴)만델아미노]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염(실시예 6의 화합물번호 39).

IR(누졸, cm-¹) ; 3200, 1780, 1750, 1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; -CH₃), 3.65(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.11 및 4.57(d, d, 2H, J=14Hz,-CHz-S- 3위치), 4.10(m, 1H,

H-ipr), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.60∼6.05(m, 3H, H 7위치, -COOCH₂-), 6.15(s, 1H,

H-OCO), 7.25∼7.70(m, 5H, 페닐), 8.63(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

피발로일옥시메틸 7-[D-0-(L-프로릴)만델아미도]-3-[(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 7의 화합물번호 151)

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1750, 1685.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.16(s, 9H, -C(CH₃)₃), 1.70∼2.40(m, 4H, H₂ 프롤린의 3 및 4위치), 2.68(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.05∼3.45(m, 2H, H₂ 프롤린의 5위치), 3.64(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.10 및 4.55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 4.35∼4.53(m, 1H, H 프롤린의 2위치), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.55∼6.05(m, 3H, H 7위치, -CO2CH₂-), 6.15(s, 1H,

HCONH-), 7.43(m, 5H, 페닐), 9.30(br, 2H,

H⁺ ₃), 9.40(d, 1H, J = 9Hz, -CONH - )

피발로옥시메틸 7-[D-2-(사르코실)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 8의 화합물번호 179)

IR(누졸, cm-¹) ; 3200, 1780, 1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.17(s, 9H, -C(CH₃)₃), 2.60(s, 3H, -NHCH₃), 2.68(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.65(br, s, 2H, H₂2위치), 4.12(br, s, 2H,-COCH₂-), 4.14, 4.55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.60∼6.05(m, 3H, H 7위치, -CO₂CH₂-), 6.15(s, 1H,

HOCO-), 7.25∼7.75(m, 5H, 페닐), 9.50(m, 3H, -CONH,

H⁺ ₂).

(5-메틸-1,3-디옥소렌-2-은-4-일메틸) 7-[D-0(L-알라닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트하이드로클로라이드(실시예 9의 화합물번호28)

IR(누졸, cm-¹) ; 1815, 1780, 1690.

NMR((CD3) 3SO, δ값) ; 1.48(d, 3H, J=7Hz,

HCH₃), 2.18(s, 3H,디옥소렌 -CH₃), 2.66(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.62(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.20(m, 1H,

HCH₃), 4.07, 4.65(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.15(s, 2H,디옥소렌 -CH₂-), 5.72(d×d, 1H, J=5 및 9Hz, H 7위치), 6.13(s, 1H,

HCONH - ), 7.63(m, 5H, 페닐), 8.73(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.46(d, 1H, J =9Hz, -CONH-) .

(5-메틸-1,3-디옥소렌-2-은-4-일메틸) 7[D-0-(L-프로필)-만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 10의 화합물번호 154)

IR(누졸, cm-¹) ; 1820, 1785, 1740, 1680.

NMR((CD₃)₂SO, δ값) ; 1.7∼2.4(m, 7H, H₂ 프롤린의 3 및 4위치, 디옥솔렌 -CH₃), 2.70(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.05∼3.4(m, 2H, H₂ 프롤린의 5위치), 3.59, 3.97(d, d, 2H, J=18Hz, H₂ 2위치), 4.07, 4.87(d, d, 2H, J=14Hz, -CHzS- 3위치), 4.35∼4.53(m, 1H, H 프롤린의 2위치), 5.04(d, 1H, J=5Hz,H 6위치), 5.15(s, 2H, -CO₂CH₂-), 5.81(d×d, 1H, J=9 및 5Hz, H 7위치), 7.42(m, 5H,페닐), 9.3(br, 2H, -NH⁺ ₂), 9.40(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(글리실)만델아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 11의 화합물번호8)

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1760, 1685.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.48, 1.50(d, d, 3H, J=6Hz,

HCH₃), 2.03, 2.07(s, s, 3H, -COCH₃), 2.68(s, 3H,티아디아졸 -CH₃), 3.65(br, s, 2H, H₂2위치), 3.97(br, s, 2H, -OCOCH₂-), 4.13, 4.50(d, d, 2H, J =14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.07(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.7(m, 1H, H 7위치), 6.12(s, 1H,

HONH-), 6.92, 7.01(q, q, 1H, J=6Hz,

HCH₃), 7.43(m, 5H, 페닐), 8.6(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-α-아스파르틸)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 12의 화합물번호 106)

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1760, 1690.

NMR((CD₃)₂SO, δ값) ; 1.49, 1.52(d, d, 3H, J=7Hz,

HCH₃), 2.03, 2.07(s, s, 3H, -COCH₃), 3.05(d, 2H, J=6Hz, -CH₂CO₂-), 2.70(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.73(br, s, 2H, H₂ 2위치), 3.90∼4.85(m, 3H,

HNH⁺ ₃, -CH₂S-), 5.05, 5.07(d, d, 2H, J=5Hz, H 6위치), 5.6(m, 1H, H 7위치), 6.09(s,1H,

HCONH-), 6.85, 6.98(q, q, 1H, J=7Hz,

HCH₃), 7.6(m, 6H, 페닐, -CO₂H), 8.7(br, s, 3H, -NH⁺ ₃), 9.48(d, 1H, -CONH).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-글루타미닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 13의 화합물번호 78)

IR(누졸, cm-¹) ; 3100, 1785, 1720, 1690.

NMR((CD₃)₂SO, δ값) ; 1.46, 1.48(d, d, 3H, J=6Hz,

HCH₃), 2.03, 2.06(s, s, 3H, -COCH₃), 2.1∼2.65(m, 4H, -CH₂CH₂-), 2.66(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.65(br, s, 2H, H₂ 2위치), 4.13, 4.51(d, d, 12H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 4.85(m, 1H,

HNH₂), 5.07(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.7(m, 1H, H 7위치), 6.1(s, 1H, -CHCONH-), 6.91, 7.1(q, q, 1H, J=6Hz,

HCH₃), 7.46(m, 5H, 페닐), 8.7(br, 5H, NH⁺ ₃, -CONH₂), 9.20(d, 1H, J=9Hz, -CONH).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-리실)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2하이드로클로라이드(실시예 14의 화합물번호 134).

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1750, 1680.

NMR((CD₃)₂SO, δ값) ; 1.2~1.93(br. 6H, (CH₂)₃-) 1.48, 1.50(d, d, 3H, J=6Hz,

HCH₃), 2.06, 2.08(s, s, 3H, -COCH₃), 2.68(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃),2.75(br, 2H, -CH₂NH⁺ ₃), 4.03(m,1H, -CH-NH⁺ ₃), 3.68(br, s, 2H, H₂2위치), 4.16, 4.56(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.05(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.75(m, 1H, H 7위치), 6.11(s, 1H,

HCONH-), 6.94, 7.00(q, q, 1H, J=6Hz,

HCH₃), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.15(br, 3H, NH⁺ ₃), 8.83(br, 3H, NH⁺ ₃), 9.45(d, 1H, J =9Hz, -CONH).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-메티오닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 15의 화합물번호 162).

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1750, 1685.

NMR((CD₃)₂SO, δ값) ; 1.47. 1.50(d, d, 3H, J=6Hz,

HCH₃), 2.01(s, 3H, CH₃S-), 2.04, 2.07(s, s, 3H, -COCH₃), 2.3(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.68(br, s, 2H, H₂2위치), 4.2∼4.62(m, 3H, -CH₂S- 3위치,

HNH+₃), 5.06(d, 1H, J=5Hz, H 6위치), 5.8(m, 1H, H 7위치), 6.03(s, 1H,

HCONH-), 6.94, 7.04(q, q, 1H, J=4Hz,

HCH₃), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.6(br, 3H, -NH⁺ ₃), 9.6(d, 1H, -CONH).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-페닐알라닐)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 16의 화합물번호 92)

IR(누졸,cm^-1) : 1780,1755,1685.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) : 1.48,1.50(d,d,3H,J=6Hz,

HCH₃), 2.03,2.06(s,s.3H,-COCH₃), 2.68(s,3H,티아디아졸 -CH₃),3.22(d,2H,J=7Hz,

HCH+₃), 3.62(br,s,2H,H₂ 2위치), 4.18,4.66(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치),4.7(m,1H,

NNHNH+₃),5.06(d,1H,J=5Hz,H 6위치), 5.52∼5.89(m.1H,H 7위치), 6.06(s,1H,

HCONH-), 6.75~7.13(m,1H,

HHCH₃), 7.21(s,5H,페닐), 7.37(s,5H,페닐), 8.84(br,3H, -NH⁺ ₃), 9.42(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-프로릴)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세팸-4-키르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 17의 화합물번호 148)

IR(누졸,cm^-1) ; 1785,1750,1685.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.48,1.50(d,d,3H,J=6Hz,CH₃

H- ),1.70,2.40(m,7H,H₂프롤린의 3 및 4위치,CH₃CO^-),2.70(s,3H,티아디아졸 -CH₃),3.05∼3.45(m,2H,H₂프롤린의 5위치), 3.64(br,s,2H,H₂ 2위치), 4.10,4.55(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치), 4.35∼4.53(m,1H,H 프롤린의 2위치), 5.04,5.06(d,d,1H,J=5Hz,H 4위치),5.85(m,1H,H 7위치), 6.12(s,1H, ),6.94,7.00(q,q,1H,J=6Hz,

CH₃ ),7.43(m,5H, 페닐), 9.30(br,2H, H₂2위치), 9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(β-알라닐)만델아미도-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 18의 화합물번호 190)

IR(누졸,cm^-1); 1785,1765,1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.46,1.48(d,d,3H,J=6Hz,

HCH₃), 2.00,2.04(s,s,3H,-COCCH₃-CH₃),2.35(t,2H,J=6Hz,-COCHH₂-), 2.68(S,3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.1(m,2H,-CH₂NH⁺ ₃), 3.65(br,s,2H,H₂ 2위치), 4.12,4.52(d,d,1H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치), 4.15,4.55(d,d,1H.J=14Hz,-CH₂S-3위치), 5.09(d,1H,J=5Hz,H 6위치), 5 7(d×d,1H,9 및 5Hz,H 7위치), 6.15(s,1H,

HCONH-), 6.88,6.96(q,q,1H,J=6Hz,

HCH₃), 7.4(m,5H,페닐), 8.73(br.3H,-NH⁺ ₃), 9.46(d,1H,J=9Hz,-CONH -).

1-아세톡시에틸 7[D-0(글리실글리실)만델아미도]-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세팸-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 19의 화합물번호 204)

IR(누졸,cm-¹) ; 1780,1760,1680,1630.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.50(d,3H,J=5Hz,-CHCH₃),2.03,2.06(s,s,3H,-COCH₃),2.68(s3H,티아디아졸 -CH₃), 3.63(br,s,4H,H₂ 2위치,-CH₂NH⁺ ₃), 3.85∼4.2(m,4H,-CH₂S- 3위치,-CH₂NH-),5.05(d,1H,J=5Hz,H 6위치),5.52∼5.93(m,1H,H 7위치),6.04(s,1H,

HCONH-),6.92, 7.01(q, q,1H,J=5Hz, ), 7.43(m,5H,페닐), 8.29(br,3H,-NH⁺ ₃), 8.99(br,1H,-CH₂NH), 9.40(d,1H,J =9Hz,-CONH-).

1-에톡시카르보닐옥시에틸 7[D-0-(L-알라닐)만델아미도]-3-[메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 20의 화합물번호 27)

IR(누졸,cm^-1) ; 1785, 1765, 1690.

NMR((CD₃)₂SO.δ값) ; 1.22(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃),1.48(d,3H,J=7Hz,CH₃

HHCO-), 1.50(d,3H.J=4Hz.

H₃), 2.68(s,3H, 티아디아졸 -CH₃),3.65(br,s,2H,H₂2위치), 3.90∼4.25(m,5H,-CH₂S 3위치,-CH₂CH₃, ),5.06.5.08(d,d,1H,J=5Hz,H 6위치),5.55∼5.93(m,1H,H 7위치), 6.12(s,1H, ), 6.82,6.90(q,q,1H,J=4Hz, CH₃

HO-), 7.45(m,5H,페닐), 8.68(br,3H,-NH⁺ ₃),9.46(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

프탈러딜 7-[D-0-(L-아스파라기닐)만델아미도-3-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드클로라이드(실시예 21의 화합율번호 68)

IR(누졸,cm^-1); 1780,1750,1675,1650.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 2.9이d,2H,J=6Hz,-CH₂CO-), 2.70(s,3H,티아디아졸 -CH₃), 3.72(br,s,2H,H₂2위치),4.30(m,1H,-

HNH+₃), 4.20,4.85 (d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S-3위치),5.15(d,1H,J=5Hz,H 6위치), 5.65(m,1H,H 7위치), 6.14(S1H, -

HCONH-),7.54(m,8H,페닐, -O

HO-,-CONH₂),7.80(m,4H, 프탈리딜), 8.55(br,s,3H,-NH⁺ ₃), 9.45(d,1H, J=9Hz,-CONH).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-알라닐)만델아미도]-3-1H-1,2,3-트리아진-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로크로라이드(실시예 22의 화합물번호 380)

IR(누졸,cm^-1); 1785,1760,1685.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.50)(d,6H,J=6Hz,2×-

HCH₃),2.05,2.08(s,s,3H,-COCH₃),3.70(br.s,2H,H₂2위치), 4.15,4.55(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치),4.32(m,1H,-

HNH+₃), 5.05(d,1H,J=5Hz,H 6위치), 5.51(br,1H, 티아졸 -NH-), 5.75(m,1H,H 7위치), 6.12(s,1H,-

HCONH), 6.92,7.01 (q,q,1H,J=6Hz,CH₃

HO-), 7.45(m,5H,페닐),7.75(s,1H,H 트리아졸의 위치 4), 8.72(br,3H,-NH⁺ ₃) , 9.50 (d,1H,J=9Hz,-CONH-)

1-이소부티틸옥시에틸 700-[D-0-(L-알라닐)만델아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 23의 화합물번호 399)

IR(누졸,cm^-1) ; 3250,1780,1740,1690.

NMR((CD₃)₂CO,δ값) ; 1.16(d,6H,J=7Hz,-(CH₃)₂), 1.46(d,3H,J=8Hz.CH₃

HCO-), 1.53.1.56(d.d,1H,J=6Hz,CH₃

HO-), 2.3-3.0(m.1H,-CH(CH₃)₂),3.7(br,s,2H,H₂2위치), 4.13-4.58(m,3H,-CH_zS- 3위치, -

HNH+₃), 5.1(d,1H,J=5Hz,H 6위치),5.7(m,1H,H,7위치), 6.05(s,1H,-

HCONH- ), 6,9,7,15(q. q.1H, J=6Hz,-

HCH₃), 7.2-7.6(m,5H,페닐), 8.95 (br,3H,NH⁺ ₃), 9.32(d.1H.J=9Hz,-CONH-),9.57(s,1H,H 티아디아졸의 4위치).

피발로일옥시메틸 7-[α-(L-알라닐)-P-히드록시만델아미도]-3-[(5메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로크로라이드(실시예 24의 화합물번호 465)

IR(누졸,cm^-1) ; 3350,1780,1740,1685.

NMR((CD₃)₂SO.δ값) ; 1.18(s9H,-C(CH₃)₃),1.46(d.3H,J=7Hz,CH₃

H-), 2.67(s,3H.티아디아졸 -CH₃), 3.65(br,s2H, 2위치), 4.25(m,1H,

H- ), 4.14,4.60(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치), 5.05(d,1H,J=5Hz,H 6위치), 5.65∼6.00(m,4H,-CO₂CH₂-,H 7위치,-OH), 6.10(s.1H,-

), 6.75,7.25 (d,d,4H, J=9Hz,페닐),8.70(br,3H,-NH⁺ ₃), 9.43(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

1-아세톡시에틸 7-[D-0-(L-알라닐)만델텔아미도-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 25의 화합물번호 410)

IR(누졸,cm^-1); 1780,1750,1700,1680.

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.48(d,6H,J=7Hz,2×CH₃

H-), 2.08(s,3H,CH₃CO-),3.60(br,s,2H.H₂2위치), 4.25(m,1H,CH₃

HCO-), 4.65,7.90 (d,d,J=14Hz,-CH₂O- 3위치), 5.08(d,1H,J=5Hz.H 6위치), 5.57∼5.88(m,1H,H 7위치), 6.10(s,1H,-

HCONH-), 6.60(br,2H,-CONH₂), 6.92,7.00 (q,q,1H, J=7Hz,CH₃

HO-),7.40(m,5H, 페닐),8.68(br.3H,-NH⁺ ₃), 9.45 (d,1H, J=9Hz,-CONH-).

1-에톡시카르보닐옥시에틸 7-[D-0-(프로릴)만델아이도-3[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(실시예 26의 화합물번호 153)

IR(누졸,cm^-1); 1780,1760,1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.21(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃),1.53(d,3H,J=5Hz, -O

HCH₃), 1.75∼2.38(m,4H,CH₂프롤린의 3 및 4위치),2.69(s,3H,티아디아졸 CH₃),3.1∼3.5(m,2H,CH₂프롤린의 5위치),3.64(br,s,2H,H₂ 2위치), 3.9∼4.8(m,5H.CH₂S 3위치,-CH₂,CH₃,CH 프롤린의 2위치), 5.08(d,1H,J=5Hz,CH 6위치),5.56∼5.95(m,1H,CH 7위치), 6.12(s,1H,-

CONH-),6.88 (q,q,1H,J=5Hz,CH₃

HO), 7.58(br, s,5H,페닐), 9.5(d.1H, J=9Hz,-CONH), 8.5∼10.8(br,2H,-NH⁺ ₂).

더구나, 실시예 2의 공정으로 하기표 1에 수록된 화합물도 또한 얻어진다. 표에 수록된 모든 화합물은 연단구조식(I)에서 *표가 있는 탄소원자에 대하여 D-배열형태를 갖는다.

이 표 1에서 사용된 약어는 각가 다음의 의미를 가진다 :

(1) R¹에 대하여 : Ala ; 알라닐, β-Ala ; β-알라닐, Asn : 아스파라기닐. α-Asp : α-아스파르틸, G1G1 : 글리실글리실, Gin : 글루타이닐, α-Glu : α-글루타밀, Gly : 글리실, Lys : 리질, Met : 매티오닐. Phe : 페닐알라닐, Pro : 프로릴, Sar : 사르코실. Ser : 세릴, Val : 발릴

(2) R²에 대하여 : AOE : 1-아세톡시에틸, AOM : 아세톡시메틸, iBOE : 1-이소부티릴옥시에틸, nBOE : 1-n-부티릴옥시에틸, DOX : 5-메틸-1,3-디옥소랜-2-온-4-일메틸, ECE : 1-에톡시카르보닐옥시에틸, PHT : 프탈리딜, POE : 1-프로피오닐옥시에틸, POM : 프포피오닐옥시메틸. nVOE : 1-n-발레릴옥시에틸, iVOM : 1-이소발레릴옥시에틸, iVOM : 이소발레릴옥시메틸. PVE : 1-피발로일옥시에틸, PVM : 피발보일옥시메틸

(3) R³에 대하여 : CM : 카르바모일옥시메틸, MT : [(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오 메틸], MTD : [(5-메틸-1.3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸, PD : [(3-히드록시피리다진-6-일)티오메틸], TD : [(1.3.4-티아디아졸-2-일)티오메틸], TR : [(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸, TZ : [(1,2,3-티아디아졸-5-일)티오메틸]

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

표 1에 수록된 화합물의 물리화학적 특성은 다음과 같다 :

화합물 11 :

IR(nujol,cm^-1) ; 3360-3180,1780,1760,1690.

NMR((CD₃)₂SO,S값) ; 1.16(s,9H,-C(CH₃)₃), 2.68(s,3H, 티아디아졸,-CH₃),3.63(br,s,2H,-H₂2위치), 4.15, 4.54(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S-3위치), 5.05(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.62-6.00(m,3H,-H 7위치,-CO₂CH₂-),6.13(s,1H,

), 7.43(m,5H,페닐), 8.54(br,s,3H,-NH₃+),9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 13 :

IR(nujol.cm^-1) ; 1780,1755,1690.

NMR((CD₃)₂SO,S값) ; 1.22(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃), 1.53(d,3H.J=6Hz,

), 2.69(s,3H,티아디아졸 -CH₃), 3.64(br.s,2H,-H₂2위치), 3.8-4.7(m,6H,-CH₂CH₃,-CH₂NH₃+,-CH₂S-3위치), 5.05(d,1H,J=5Hz,H 6위치),5.5-5.91(m,1H,-H7위치),6.13(s,1H,

),6.8, 6.89(q,q,1H,J=6.5Hz,

), 7.15-7.78(m,5H, 페닐), 8.3-9.1(br,3H,-NH₃+), 9.46(d,1H,J=9Hz,-CONH -).

화합물 14 :

IR(누졸. cm^-1) ; 1815,1780.1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 2.18(s,3H,디옥소렌 -CH₃), 2.70(s,3H,티아디아졸 -CH₃), 3.65(br,s,2H,-H₂ 2위치), 4.0(br.s,2H,-OCOCH₂-), 4.05, 4.72(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S-3위치), 5.04(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.15(br.s,2H,-CO₂CH₂-), 5.72(m,1H,-H 7위치), 6.12(s,1H,

), 7.43(m,5H, 페닐), 8.75(br,3H,-NH₃+), 9.45(d,1H, J=9Hz,-CONH)

화합물 21 :

IR(누졸,cm^-1); 1780,1750,1685

NMR((CD)SO,δ값) ; 0.9(d,6H,J=6.5Hz,-(CH₃)₂),1.5(d,6H,J=6.6Hz,

,

), 1.7-2.2(m,1H,-CH(CH₃)₂), 2.18(br.s,2H,-CH₂CO₂-), 2.68(s,3H, 티아디아졸-CH₃), 3.84(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.9-4.75(m,3H,

,-CH₂S-3위치), 5.06(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.53-5.91(m,1H,-H 7위치), 6.13(s,1H,

), 6.93,7.02(q,q,1H,J=6,5Hz,-CO₂

), 7.2-7.75(m,5H, 페닐), 8.5-9.1(br,3H,-NH₃+), 9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH).

화합물 25 :

IR(누졸,cm^-1) : 1785,1745,1695

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.15(s,9H,-C(CH₃)₃), 1.49(d,6H,J=6Hz,2×

), 2.68(s,3H, 티아디아졸 -CH₃),3.65(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.85∼4 75(m,3H,-CH₂S- 3위치

), 5.08(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.55∼5.95(m,1H,-H 7위치), 6.13(s,1H,-

), 7.44(m,5H,페닐), 8.75(br,3H,-NH₃+), 9.45(d,1H,J=9Hz,-CONH-)

화합물 26 :

IR(누졸, cm^-1); 3350,1780,1740,1675.

NMR((CD)SO,δ값) ; 1.48(d,J=7Hz,3H,

), 2.66(s,3H,티아디아졸 -CH),3.68(br.s,2H,-H₂ 2위치), 4.08-4.60(m,3H,-CH₂S- 3위치,

), 5.04(d,J=5Hz,1H,-H 6위치),5.

70(m,1H,-H 7위치), 6.12(s,1H,

), 7.43(m,5H, 페닐),7.64(d,J-2Hz,1H,

), 7.89(m,4H, 프탈리드), 8.69(br.s,3H,-NH₃+),9.47(m,1H,-CONH-)

화합물 42 :

lR(누졸, cm^-1); 1815,1780,1680.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 0.97(d,J=7Hz,6H,(CH₃)₂)m 2,17(s,3H,디옥소렌-CH₃)m 2,2(m,1H,-CH(CH₃)₂)m 2,67(s,3H,티아디아졸-CH₃), 3.63(br.s,2H,-H₂ 2위치), 4.0(m,1H,

), 4.11, 4.56(d,d,J=14Hz,2H,-CH₂S- 3위치 3), 5.04(d,J=5Hz,1H.-H 6위치), 5.16(s,2H,-CO2-CH₂-), 5.71(d,d,J=5 및 9Hz,-H 7위치),6.15(s,1H,

), 7.63(m,5H,페닐), 8.8(br,3H,-NH₃+), 9.4{d, J=9Hz,-CONH- .

화합물 64 :

IR(누졸, cm-+) ; 1780,1755,1675

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.50(d,3H,J=6Hz,

), 2.03, 2.05(s,s,3H,-COCH₃), 2.69(s,3H, 티아디아졸 -CH₃), 2.91(d,2H,-CH₂-CO), 3.65(br.s,2H,-H₂2위치),3.90∼4.65(m,3H,-CH₂S-3위치,)

,5.06(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.50∼5.95(m,1H,-H 7위치), 6.06(s,1H,

), 6.89, 6.98(q, q,1H,J=6Hz,

), 7.05∼7.85(m,7H, 페닐,-CONH₂), 8.57(br,3H,-NH₃+), 9.45(d,1H, J =9Hz,-CONH -)

화합물 : 69

Ir(누졸, cm^-1) ; 1780,1755,1675.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.22(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃),1.53(d,3H,J=6Hz,

),2.69(s,3H,티아디아졸-CH₃),2.91(d,2H,-CH₂CO-),3.66(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.9∼4.78(m,3H,-CH₂S- 3위치,

) 5.06(d,1H,J=5Hz,

-H 6위치), 5.51∼5.94(m,1H,-H 7위치), 6.10(s,1H,

), 6.83, 6.90(q,q,1H,J=6Hz,

), 7.40(m,5H,페닐), 8.52(br,3H,-NH₃+), 9.46(d,1

H,J=9Hz,-CONH -)

화합물 : 70

IR(누졸,cm^-1); 1815,1780,1675

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 2.16(s,3H, 디옥소렌 -CH₃), 2.70(s,3H, 티아디아졸 -CH₃), 2.92(d,2H,-CH₂CO-), 3.66(br.s,2H,H₂ 2위치), 3.93∼4.67(m,3H,-CH₂S-3위치,

), 5.04(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.17(br.s,2H,=CO₂

CH₂-), 5.72(m,1H,-H 7위치), 6.10(s,1H,

), 7.45(m,5H,페닐), 8.76(br. s,3H,-NH₃+), 9.46(d,1H, J =9Hz,-CONH -)

화합물 : 83

IR(누졸, cm^-1); 1780,1755,1670

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.23(t,3H,J=7Hz,-OCH₂-CH₃), 1.52(d,3H,J=

6Hz,

), 2.25(m,4H,-C₂H₄-), 2.68(s,3H,티아디아졸-CH₃),3.64(b,s,2H,-Hz 2위치), 3.90∼4.95(m,5H,-OCHzCH₃,-CH₂S- 3위치,

), 5.05(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.55∼5.93(m,1H,-H 7위치), 6.43∼7.28(m,3H,

,CONH₂), 7.16∼7.80(m,5H,페닐), 8.82(br,3H,-NH₃+), 9.48(d,1H,J=9Hz,-CONH-)

화합물 84 :

IR(누졸,cm^-1) : 1820,1780.1760,1665.

NMR((CD₃)₂/SO,δ값) ; 2.17(s,3H, 디옥소렌 -CH₃), 2.3(m.4H,-(CH₂)₂, 2.67(s,3H,티아디아졸-CH₃), 3.6(br,s,2H,-H₂2위치), 3.9-4.8(m,3H,-CH₂S- 3위치,

), 5.07(d,J=5Hz,1H,-H 6위치), 5.15(s,2H,-CO₂CH₂-), 5.7-5.92(m,1H,-1H 7위치), 6.11(s,1H,

), 7.3(m,7H,-CONH₂, 페닐), 8.78(br.3H,-NH₃+), 9.40(d, J=9Hz,1H,-CONH-).

화합물 : 139

IR(누졸, cm^-1) ; 1780,1755,1680

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.20∼2.25(br,6H,-(CH₂)₃-), 1.23(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃), 1.54(d,3H,J=6Hz,CH₃

), 2.68(s,3H,티아디아졸 -CH₃), 2.70(br,2H,-CH₂NH₃+), 3.68(br.s,2H,-H₂2위치), 3.90∼4.85(m,5H,-CH₂S- 3위치, -CH₂CH₃,

), 5.07(d,1H,J=5Hz,-H 6위치 6), 5.67∼5.93(m,1H,-H 7위치), 6.16(s,1H,

), 6.83, 6.91(q,q,1H,J=6Hz,

), 7.46(m,5H,페닐), 8.15(br,3H,-NH₃+), 8.81(br,3H,-NH₃+), 9.48(d,1H, J=9Hz,-CONH-)

화합물 : 140

IR(누졸, cm^-1) ; 1820,1780,1750,1680

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.2∼2.2(br,6H,-(CH₂)₃-), 2.18(s,3H,디옥소렌 -CH₃), 2.67(s,3H,티아디아졸 -CH₃), 2.70(br,2H,-CH₂NH₃+), 3.65(br.s,2H,

-H₂2위치), 4.0∼4.7(m,3H,-CH₂S- 3위치,

),5.06(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.14(s,2H,-CO₂CH₂-), 5.75(m,1H,H 7위치), 6.12(s,1H,

), 7.44(m,5H,페닐), 8.14(br,3H,-NH₃+). 8.78(br,3H,-NH₃+), 9.43(d,1H,J=9Hz,-CONH-)

화합물 : 150

IR(누졸, cm^-1) ; 1785,1745,1695

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.14(s,9H,-C(CH₃)₃), 1.50(d,3H,J=5Hz,

), 1.70∼2.40(m,4H.H₂, 프롤린의 3위치 및 4위치), 2.68(s,3H,티아디아졸-CH₃), 3.1∼3.5(m,2H,-H₂프롤린의 5위치), 3.63(br.s,2H,-H₂2위치), 4.0∼4.75(m,3H,-CH₂S- 3위치 -H 프롤린의 2위치), 5.06(d,1H,J=5Hz, -H 6위치), 5.55∼5.90(m,1H,-H 7위치), 6.12(S1H,

), 6.88, 6.96(q,q,1H,J=5Hz,

), 7.44 (m,5H,페닐), 9.48(d,1H,J=9Hz,-CONH-), 9.0∼10.00(br,2H,- NH₂+)

화합물 : 210

IR(누졸, cm^-1); 1815,1780,1760,1670,1630

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 2.18(m,3H, 디옥소렌 -CH₃), 2.68(s,3H, 티아디아졸-CH₃), 3.62(br,4H,-H₂2위치, -CH₂NH₃+), 3.8-4.1(m,4H,-CH₂S-3위치, -CH₂NH-), 5.04(d,J=5Hz,1H, -H 6위치), 5.15(s,2H,-CO₂-CH₂-), 5.25-5.9(m,1H,-H 7위치), 6.02(s,1H,

), 7.4(m,5H,페닐), 8.91(br,4H,-CH₂NH,-NH₃+), 9.38(d,J=9Hz,-CONH-).

화합물 330 :

IR(누졸,cm^-1) ; 1780,1750,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.48,1.50(d,d,3H,J=6Hz,

), 2.03, 2.07(s,3j,

3H,-COCH₃), 3.65(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.97(m,5H,테트라졸 -CH₃,-CH₂CO-), 4.15, 4.42(d,d,2H,J=14Hz,CH₂S-3위치), 5.02(d,1H,J==5Hz,-H 6위치), 5.6(m,1H,-H 7위치), 6.13(s,1H,

),6.92, 7.01(q,q,1H,J=6Hz,

7.43(m,5H,페닐), 8.55(br,3H,-NH₃+), 9.45(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

화합물 332 :

IR(누졸,cm^-1) ; 1780,1740,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.15(s,9H,-C(CH₃)₃), 1.50(d,3H,J=6Hz,

), 3.66(rbr.s,2H,-H₂ 2위치), 3.70-4.75(m,7H,테트라졸 -CH₃,-CH₂CO-,-CH₂S- 3위치), 499-5.25(m,1H,-H6위치),5.5-5.9(m,1H,7위치),6.13(m,1H,

),6.65-7.10(m,1H,

),7.44(m,5H,페닐), 8.75(rbr

,3H,-NH₃+), 9.45(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 335 :

IR(누졸,cm^-1) ; 1780,1760,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.31(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃,1.53(d,3H,J=6Hz,

), 3.66(br.s,2H,H₂2위치,3.90-4.90(m,9H,테트라졸 -CH₃,-CHzCO-,-CH₂S-, -CH₂CH₃), 5.01(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.65(m,1H,-H 7위치), 6.12(s,1H,

), 6.85(m,1H,

), 7.40(m,5H,페닐), 8.68(br

.3H,-NH₃+), 9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 336 :

IR(누졸,cm^-1) ; 1815,1780,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 2.18(s,3H,디옥소랜-CH₃), 3.64(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.95(m,5H,테트라졸 -CH₃,-OCOCH₂-), 4.05, 4.72(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S- 3위치), 5.04(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.15(br.s,2H,-CO₂CH₂-), 5.72(m,1H,-H 7위치), 6.12(s,1H,

), 7.43(m,5H 페닐), 8.75(br.

3H,-NH₃+), 9.45(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 344 :

IR(누졸,cm^-1) ; 1780,1755,1690.

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.49(d,6H,J=6Hz,2×CH₃CH-), 2.09(s,3H,CH₃CO-), 3.65(br.s,2H,-H₂2위치), 3.92s,3H,테트라졸-CH₃), 4.0-4.8(m,3H. -CH₂S-3위치,

), 5.08(d,1H,J=5Hz,-H 6 위치), 5.74(m,1H,-H 7위치), 6.12(s,1H,

), 6.95(m,1H,J=6Hz CH₃

), 7.45(m,5H, 페닐), 8.7(br,3H.-NH₃+), 9.45(d,1H, J=9Hz.-CONH-).

화합물 346 :

IR(누졸,cm_-1) ; 1780,1740,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.14(s,9H,-C(CH₃)₃), 1.44, 1.55(d,d,6H,J=6Hz, ,

-CH ₃ _,CH₃-

-CO- ), 3.65(br.s.2H,-H₂ 2위치), 3.75-4.7(m,6H,테트라졸 -CH₃,-CH₂S- 3위치,CH₃-

-CO-), 4.9-5.2(m,1H,-H 6위치), 5.5-5.9(m,1H,-H 7 위치), 6.12(s,1H,-

-CONH-), 6.65-7.10(m,1H, O

-CH₃), 7.4(m,5H,페닐), 8.75(br,3H.-NH₃+), 9.45(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

화합물 347 :

IR(누졸, cm^-1) ; 1785,1755,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값); 1.16(s,9H,-C(CH₃)₃), 1.47(d,3H,J-7Hz, ), 3.64(br.s,2H, H₂2위치), 3.93(s,3H, 테트라졸 -CH₃), 4.0-4.7(m,3H,-CH₂S- 3위치,

-NH₃ ⁺), 5.02(d,1H,J=5Hz,-H 6위치), 5.60-6.05(m,3H,-H 7위치,-CO₂CH₂-), 6.13(s,1H,

-CONH-),7.42(m,5H,페닐), 8 63(br,3H,-NH₃+),9.45(d,1H,J=9Hz,-CONH-).

화합물 349 :

IR(누졸,cm^-1) ,1785,1765,1690

NMR((CD₃)₂SO,값) : 1.22(t,3H,J=7Hz,-CH₂CH₃), 1148(d,3H,J=7Hz, ), 1.50(d,3H,J=4Hz,

), 3.65(br.s,2H.-H₂ 2위치),3.9-4.4(m,8H,테드라졸 -CH₃, -CH₂S- 3위치,-CH₂CH₃,-CH-NH₃+), 5.07(d,1H, =5H z,-H 6위치), 5.7(m,1H,-H 7위CL), 6.12(s,1H,

), 6.85(m,1H,

), 7.45(m,5H, 페닐), 8.68(br,3H,-NH₃+), 9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 350 :

IR(누졸, cm^-1) : 1815,1780,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) : 1.48(d,3H,J=7Hz,

), 2.18(s,3H, 디옥소텐-CH₃), 3.62(br.s,2H,-H₂ 2위치), 3.92(s,3H,-CH₃), 4.20(m,1H,

), 4.07, 4.65(d,d,2H,J=14Hz,-CH₂S-3위치), 5.04(d,1H,J-5Hz,-H,6위치), 5.15(s,2H,-CO₂CH₂-), 5.73∥n,1H,-H 7위치), 6.13(s.1H.-

-CONH- ), 7.4(m,5H, 페닐), 8.73(br.3H,-NH₃+), 9.46(d,1H, J=9Hz,-CONH-).

화합물 392 :

IR(누졸, cm^-1) ; 1780,1760,1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) : 1.48, 1.51(d.d,3H,J=6Hz,

), 2.04, 2.07(s, s, 3H, CH₃CO-), 3.66(br, 2H, -H₂ 2위치), 3.96(br, s, 2H, -CH₂CH-), 4.13, 4.50(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.06(d, 1H, J-5Hz, -H 6위치), 5.7(m, 1H, -H 7위치), 6.11(s, 1H,

), 6.92, 7.01(q, q, 1H, J=6Hz,

), 7.42(m, 5H, 페닐), 8.3(br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.92(s, 1H, 티아디아졸-H), 9.49(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)

화합물 393 :

IR(누졸, cm^-1) ; 1780, 1750, 1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.15(d, 6H, J=7Hz, -CH₃×2), 1.54, 1.56(d, d, 3H, J=6Hz,

), 2.3-2.0(m, 1H, -CH(CH₃)₂), 3.68(br, s, 2H, -H₂ 2위치), 3.96(br, s, 2H, -CH₂CO-), 4.12, 4.50(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.10(d, 1H, J=5Hz, -H 6위치), 5.72(m, 1H, -H 7위치), 6.12(s, 1H, -CHCONH-), 6.93, 7.01(q, q, 1H, J=6Hz,

), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.92(s, 1H, 티아디아졸-H), 9.5(m, 4H, -NH₃ ⁺, -CONH-).

화합물 395 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1760, 1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.21(t, 3H, J=7Hz, -CH₃CH₃), 1,53(d, 3H, J=6Hz,

), 3.63(br, s, 2H, -Hz 2위치), 3.7-4.8(m, 6H, -CH₂CH₃, -CH₂NH₃ ⁺, -CH₂S- 3위치), 5.06(d, 1H, J=5Hz, -H 6위치), 5.45-5.92(m, 1H, -H 7위치), 6.13(s, 1H,

HCO-), 6.81, 6.88(q, q, 1H, J=6.5Hz, -O

), 7.5(m, 5H, 페닐), 8.7(br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.92(s, 1H, 티아디아졸, H), 9.5(d, 1H, J=9Hz, -CONH - ).

화합물 396 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1815, 1780, 1690

NMR((CD₃)₂)SO, δ값) ; 2.18(s, 3H, 디옥소렌 -CH₃), 3.65(br, s, 2H, -H₂ 6위치), 5.15(br, s, 21H, -CO2CH₂-), 5.72(m, 1H, -H 7위치), 6.12(s, 1H,

CONH), 7.45(m, 5H, 페닐), 8.9(br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.9(s, 1H, 티아디아졸 -H), 9.5(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

화합물 398 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1780, 1755, 1685

NMR((CD3)zSO,δ값) ; 1.48(d, 3H, J=7Hz,

HCO-), 1.48, 1.50(d, d, 3H, J-6Hz,

HO-), 2.05, 2.09(s, s, 3H, CH₃CO-), 3.65(br, s, 2H, -H₂ 2위치), 4.14, 4.54(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 4,81(m, 1H, CH₃

), 5.08(d, 1H, J=5Hz, -H 6위치), 5.75(m, 1H, -H 7위치), 6.11(s, 1H,

HCO-), 6.93, 7.02(q, q, 1H, J=6Hz, CH₃

), 7.43(m, 5H, 페닐),8.8( br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.93(s, 1H, 티아디아졸-H), 9.51(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

화합물 401 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1785, 1765, 1690

NMR((CD₃)₂SO,δ값), 1.21(t, 3H, J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.46(d, 3H, J=7Hz,

), 1.51(d, 3H, J=4Hz,

), 3.64(br, s, 2H, -H₂ 2위치), 3.9-4,3(m, 5H, -CH₂CH₃, CH₂S- 3위치,

H ₃ ⁺

COH-), 6.82, 6.91(q, q, 1H, J=4Hz, CH₃

O-), 7.46(m, 5H, 페닐), 8.7(br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.92(s, 1H, 티아디아졸-H), 9.56(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

화합물 402 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1815, 1780, 1690

NMR((CD3)₂SO, δ값) ; 1.48(d, 3H, J=7Hz, CH₃

H-), 2.17(s, 3H, 디옥소렌 -CH₃), 3.63(br, s, 2H, -H₂ 2위치), 4.2(m, 1H, CH₃

H-), 4.2(m, 1H,

), 4.06, 4.64(d, d, 2H, J=14Hz, -CH₂S- 3위치), 5.72(d, d, 1H, J=5Hz, -H 6위치), 5.15(s, 2H, -CO₂-CH₂-), 5.72(d, d, 1H, J=5Hz, 9Hz, -H 7위치), 6.13(s, 1H, -

HCONH), 7.6(m, 5H, 페닐), 8.6(br, 3H, -NH₃ ⁺), 8.92(s, 1H,티아디아졸-H), 9.6(d, 1H, J=9Hz, -CONH -).

화합물 464 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1830, 1790, 1760, 1695, 1625

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.45(d, J=7Hz, 3H,CH₃

H-), 2.18(s, 3H, 디옥소렌-CH₃), 2.18(s, 3H, 티아디아졸 -CH₃), 3.64(br, s, 2H, -H₂2위치), 4.08, 4.66(d, d, J=13Hz, 2H, -CH₂S- 3위치), 4.00-4.3(m, 1H, CH₃

H

HCO-), 6.78, 7.31(d, d, J=8.5Hz, 4H, 페 닐), 8.70(br, 4H, -CH, -NH₃ ⁺), 9.30(d, J=9Hz, 1H, -CONH-).

화합물 466 :

IR(누졸, cm-¹) ; 1785, 1760, 1690, 1615

NMR((CD₃)₂SO,δ값) ; 1.31(t, 3H, J=7Hz, -CH₂CH₃), 1.45(d, 3H, J=7Hz,

), 1.51, 1.53(d, d, 3H, J=5Hz,

), 2.68(s, 3H, 티아디아졸-CH₃), 3.64(br, 2H, -H₂2위치), 3.97, 4.09, 4.50, 4.55(d, d, d, d, 2H, J=13Hz, -CH₂S- 3위치), 4.17(q, 2H, J=7Hz, -CH₂CH₃), 4.0-4.30(m, 1H,

HCH₃), 5.06, 5.08(d, d, 1H, J=5.5Hz, -H 6위치), 5.60-5.90(m, 1H, -H 7위치), 5.99(s, 1H, -

HCO-), 6.80, 6.88(q, q, 1H, J=5Hz, -

), 6.78, 7.31(d, d, 4H, J=8.5Hz, 페닐), 8.65(br, 4H, -OH, -NH₃ ⁺), 9.31(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).

[용량 형태 실시예 1]

다음에 주어진 조성을 가지는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

[용량 형태 실시예 2]

다음의 조성을 가지는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

[용량 형태 실시예 3]

다음의 조성을 가지는 정제를 통상의 방법으로 제조한다.

[용량 형태 실시예 4]

실시예 2의 화합물과 구연산을 혼합하고 통상의 방법으로 캡슐에 충진한다.

[용량 형태 실시예 5]

다음의 조성을 카지는 캡슐을 용량 형태 실시예 4와 같은 방법으로 제조한다.

[용량 형태 실시예 6]

하기에 주어진 제제에 따라 건조시럽을 제조하였다.

본 발명의 세팔로스포린 유도체를 마우스를 사용하여 행한 실험의 경구 급성 독성의 결과는 다음과 같다.

사용동물 : 숫컷 마우스(ICR 5주된)-n=3

투여방법 : 상기 실시예에서 얻어진 세팔로스포린 유도체를 증류수에 용해시키고 수용액을 경구투여한다.

본 발명의 세팔로스포린 유도체를 인체에 경구 투여하면 다음 표에서와 같은 회수율로 상응하는 비에스테르화된 세팔로스포린이 에서 회수된다.

투여방법 : A125mg(비에스테르화된 형태기준) 캡슐을 경구투여.

분석 : 바실루스 섭틸리스를 사용한 미생물학적 방법

Claims

하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 일반식(lV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 또는 그 비독성염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아이노기에서 하나 또는 두개의 저급알킬기로 임의 치환될 수 있는 α-, β-, 또는γ-아미노산 잔기 (에스테르 결합에 의해 결합된)이며, R²는 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 또는 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일 메틸기이며, R³는 하나 또는 두개의 저급알킬기로 임의 치환될 수 있는 카르바모일옥시메틸기, 또는 하나이상의 적당한 치환기로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클로티오메틸기이며, 및 R⁴는 수소원자 또는 히드록시기이다.
제 1 항에 있어서, 상기 R¹은 글리실, 알라닐, 발릴, 프로릴,α-아스파르틸 또는 리실인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 R²는 또는 1-아세톡시에틸, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-일메틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 R³는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-티아디아졸인 것을 특징으로하는 제조방법.
하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그 반응성 유도체와 반응시켜 하기일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 또는 그 비독성염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노기에서 하나 또는 두개의 저급알킬로 임의 치환될 수 있는 α-, β-, 또는 γ-아미노산 잔기(에스테르 결합에 의해 결합된)이며, R²는 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 또는 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일 메틸기이며, R³는 하나 또는 두개의 저급알킬기로 임의 치환될 수 있는 카르바모일옥시메틸기, 또는 하나이상의 적당한 치환기로 임의 치환될수 있는헤테로사이클로티오메틸기이며, 및 R⁴는 수소원자 또는 히드록시기이다.
제 5 항에 있어서, 상기 R¹은 글리실, 알라닐, 발릴, 프로필,α-아스파르틸 또는 리실인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 R²는 또는 1-아세톡시에틸, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-일메틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 R³는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-티아디아졸인 것을 특징으로하는 제조방법.
하기 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그 반응성 유도체를 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 또는 그 비독성염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 아미노기에서 하나 또는 두개의 저급알킬기로 임의 치환될 수 있는 α-, β-, 또는γ-아미노산 잔기(에스테르 결합에 의해 결합된)이며, R²는 1-알카노일옥시알킬, 1-알콕시카르보닐옥시알킬, 프탈리딜, 또는 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일 메틸기이며, R³는 하나 또는 두개의 저급알킬기로 임의 치환될 수 있는 카르바모일옥시메틸기, 또는 하나이상의 적당한 치환기로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클로티오메틸기이며, R⁴는 수소원자 또는 히드록시기이며, 및 X는 카르복실기와 반응하는 기(또는 여기서 유도된 반응성기)이다.
제 9 항에 있어서, 상기 R¹은 글리실, 알라닐, 발릴, (프로릴) α-아스파르틸 또는 리실인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 R²는 또는 1-아세톡시에틸, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온-4-일메틸, 1-이소부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 R³는 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-티아디아졸인 것을 특징으로하는 제조방법.