NO162240B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162240B NO162240B NO833807A NO833807A NO162240B NO 162240 B NO162240 B NO 162240B NO 833807 A NO833807 A NO 833807A NO 833807 A NO833807 A NO 833807A NO 162240 B NO162240 B NO 162240B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- compound
- preparation
- thiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 carbamoyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 68
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 22
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 22
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical group S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- MQTKVFJXCILBNS-LJQANCHMSA-N benzhydryl (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC([C@H](O)C1=CC=CC=C1)=O MQTKVFJXCILBNS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- SYQAZUAQVVYEOT-UJAVZXJESA-N (2R)-2-[1-[(2S)-2-aminopropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)[C@@](C(=O)O)(O)C1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)C)=O SYQAZUAQVVYEOT-UJAVZXJESA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=CS1 OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRWWDXNHTGSDNA-FFFFSGIJSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 MRWWDXNHTGSDNA-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFCYCIACNLOLP-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)NCC(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)NCC(=O)OC(C(O)C1=CC=CC=C1)=O AHFCYCIACNLOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002470 cystinyl group Chemical group O=C([*])C(N([H])[H])([H])C([H])([H])SSC([H])([H])C([H])(C(O[H])=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60J—WINDOWS, WINDSCREENS, NON-FIXED ROOFS, DOORS, OR SIMILAR DEVICES FOR VEHICLES; REMOVABLE EXTERNAL PROTECTIVE COVERINGS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES
- B60J10/00—Sealing arrangements
- B60J10/20—Sealing arrangements characterised by the shape
- B60J10/24—Sealing arrangements characterised by the shape having tubular parts
- B60J10/248—Sealing arrangements characterised by the shape having tubular parts having two or more tubular cavities, e.g. formed by partition walls
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60J—WINDOWS, WINDSCREENS, NON-FIXED ROOFS, DOORS, OR SIMILAR DEVICES FOR VEHICLES; REMOVABLE EXTERNAL PROTECTIVE COVERINGS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES
- B60J10/00—Sealing arrangements
- B60J10/80—Sealing arrangements specially adapted for opening panels, e.g. doors
- B60J10/86—Sealing arrangements specially adapted for opening panels, e.g. doors arranged on the opening panel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Removal Of Floating Material (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeu-
tisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater med den generelle formel:
og deres ikke-toksiske salter, hvor R er en a-aminosyre-
rest eller peptidrest bestående av to a-aminosyrer, R<2>
er en 1-alkanoyloksyalkyl-, 1-alkoksykarbonyloksyalkyl-,
ftalidyl eller 5-metyl-l,3-dioksolen-l-on-4-ylmetylgruppe,
R 3 er en karbamoyloksymetylgruppe eller en heterocyklo-
tiometylgruppe hvor den heterocykliske gruppe er en heterocyklisk ring som inneholder som heteroatom en eller flere svovel- og/eller nitrogenatomer, fortrinnsvis en tetrazolyl-, triazolyl- eller tiadiazolylgruppeT og som kan være substituert med en laverealkyl, og R 4 er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe.
I forbindelse med inngående vitenskapelige undersøkelser
for å finne oralt administrerbare cefalosporinderivater har man nå funnet at ovennevnte nye cefalosporinderivater (I)
har tilfredsstillende absorberbarhet i tarmkanalen og kan raskt hydrolyseres in vivo under påvirkning av enzymer, hvor-
ved karboksylatestergruppen i 4-stillingen på cefemringstruk-
turen og aminoestergruppen i a-stillingen på sidekjeden i stilling 7, blir hydrolysert, hvorved cefalosporinderivatene med formel (I) blir omdannet til de tilsvarende uforestrede forbindelser representert ved følgende formel:
hvor R 3 og R 4 er som definert ovenfor. Ved en oral tilfør-sel av de ovennevnte cefalosporinderivater (I) vil man således få et høyt blodnivå av de nevnte uforesterete forbindelser som har utmerket bakteriell aktivitet, og nevnte høye blodnivå holder seg i et lengre tidsrom. En omdannelse av cefalosporinderivatene med formel 1 til syreaddisjonssalter resulterer i en forbedret absorberbarhet samtidig som man stabi-liserer cefalosporinderivatene og gjør at de lettere kan isoleres og deretter brukes i fremstillingen av farmasøytiske preparater for oral tilførsel. Når nevnte cefalosporinderivater med formel 1 tilføres oralt i nærvær av organiske syrer, så vil oppløsligheten av cefalosporinderivatene med formel 1 øke markert, hvorved man ytterligere øker absorber-barheten av nevnte derivater.
De nye cefalosporinderivatene kan tilføres oralt oq har høy antibakteriell aktivitet.
I ovennevnte generelle formel (I) vil aminosyreresten som er representert ved R , og som er en a-aminosyre-
rest, danne en esterbinding sammen med det tilstøtende oksyqen-atomet. Nevnte aminosyrerest kan være substituert på aminogruppen ved hjelp av en eller to lavere alkylarupper, fortrinnsvis med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl etyl, propyl, isopropyl eller butyl. Slike aminosyrerester kan være i D-, L- eller DL-form, og kan ytterligere være en peptidrest som innbefatter to eller flere slike aminosyrer.
De følgende er eksempler.' på slike aminosyrerester:
Nøytrale aminosyrerester.:
Alifatiske aminosyrerester: glycyl, alanyl, valyl, leucyl, isoleucyl, etc, hydroksyaminosyrerester: seryl, treonyl, etc, svovelholdige aminosyrerester: cysteinyl, cystinyl, metionyl, etc, amidoaminosyrerester: asparaginyl, glutaminyl, etc. og aromatiske aminosyrerester: fenylalanyl, tyrosyl, tryptofyl, etc;
Sure aminosyrerester:
Aspartyl, glutamyl, etc;
Basiske aminosyrerester:
Histidyl, lysyl, arginyl, etc;
Iminosyrerester:
Prolyl, hydroksypropyl, etc;
Andre aminosyrerester forskjellig fra a-aminosyrerester: e-Alanyl, y-aminobutyryl, etc.;
N-substituerte aminosyrerester:
Sarkosyl, N,N-dimetylglycyl, etc;
Peptidrester:
Glye ylglycyl.
Med hensyn til gruppen R 2 i ovennevnte generelle formel (i)
så kan alkanoylgruppen i 1-alkanoyloksyalkylgruppen fortrinnsvis ha fra 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 7 karbonatomer, mens alkylgruppen fortrinnsvis har fra 1 til 3 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 2 karbonatomer. Eksempler på slike R grupper er acetoksymetyl, propionyloksymetyl, isopropionyloksymetyl, n-butyryloksymetyl, isobutyryl-oksymetyl, pivaloyloksymetyl, n-valeryloksymetyl, 2-metyl-butyryloksymetyl, isovaleryloksymetyl, n-heksanoyloksymetyl, 3-metylvaleryloksymetyl, neoheksanoyloksymetyl, 2-metylheksa-noyloksymetyl, 2,2-dimetylbutyryloksymetyl, dietylacetoksy-metyl, dipropylacetoksymetyl, 2,2-dimetylvaleryloksymetyl, neoheptanoyloksymetyl, cykloheksakarbonyloksymetyl, cyklo-heksylacetoksymetyl, 1-acetoksyetyl, 1-n-propionyloksyetyl, 1-n-butyryloksyetyl, 1-isobutyryloksyetyl, 1-n-valeryloksyetyl, 1-pivaloyloksyetyl, 1-isovaleryloksyetyl, 1-n-heksanoyloksy-etyl og 1-cykloheksankarbonyloksyetyl.
Alkoksygruppen i alkoksykarbonyloksyalkylgruppen representert ved R 2 har fortrinnsvis fra 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 7 karbonatomer, mens alkylgruppen fortrinnsvis har fra 1 til 3 karbonatomer, mer foretrukket 1 eller 2 karbonatomer. Eksempler pa slike R 2 grupper 1-metoksy-karbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl, 1-n-propoksy-karbonyloksyetyl, 1-isopropoksykarbonyloksyetyl, 1-n-butoksykarbonyloksyetyl, 1-tert-butoksykarbonyloksyetyl, 1-pentyloksy-karbonyloksyetyl og 1-heksyloksykarbonyloksyetyl.
Foretrukne R o grupper er acetoksymetyl, propionyloksymetyl, n-butyryloksymetyl, isovaleryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-isobutyryloksyetyl, 1- n-valeryloksyetyl, 1-isovaleryloksyetyl, 1-pivaloyloksyetyl, ftalidyl, 1-etoksykarbonyloksyetyl og 5-metyl-l,3-dioksolen-2- on-4-ylmetyl.
I den eventuelt lavere alkyl-substituerte karbamoyloksymetyl-gruppen representert ved R 3, så innbefatter den lavere alkylgruppen de grupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og N-butyl.
Den heterocykliske gruppen i den heterocykliske tiometyl-gruppen representert ved R 3 kan.være substituert med en lavere alkylgruppe og innbefatter f.eks. mettede eller umettede, heterocykliske grupper inneholdende ett eller flere svovel-eller nitrogenatomer, f.eks. nitrogenholdige, umettede heterocykliske grupper (f.eks. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyridyl eller deres N-oksyder, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazi-nyl, triazoyl (4H-1,3,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1.2.3- triazolyl, etc.)' tetrazolyl (lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc], nitrogenholdige mettede heterocykliske grupper (f.eks. pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl), svovel-og nitrogenholdige umettede monocykliske heterocykliske grupper [f.eks. tiazolyl, tiadiazolyl (1,2,3-tiadiazolyl, 1.2.4- tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, etc.)], svovel- og nitrogenholdige mettede monocykliske heterocykliske grupper (f.eks. tiazolidinyl), svovelholdige umettede monocykliske heterocykliske grupper (f.eks. tienyl) og svovel- og nitrogenholdige umettede kondenserte heterocykliske grupper (f.eks. benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, etc.). De lavere alkylsubstituentene i de heterocykliske grupper kan ha en eller flere (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, pentyl, cyklopentyl,_heksyl, cykloheksyl) er fortrinnsvis rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer (mer foretrukket med fra 1 til 4 karbonatomer).
Spesielt foretrukne eksempler på gruppen R 3 er karbamoyloksymetyl, (1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl, (1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl, (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl og (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl.
Cefalosporinderivatene (I) blir fortrinnsvis brukt i form av ikke-toksiske salter, mer foretrukket syreaddisjonssalter dannet ved hjelp av nevnte aminosyrerest. Man kan for fremstilling av slike syreaddisjonssalter bruke enhver farma-søytisk akseptabel syre som kan danne salter med nevnte aminosyrerestgruppe. Eksempler på slike syrer er mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre, samt organiske syrer såsom oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og toluensulfonsyre.
Cefalosporinderivatene (I) er fortrinnsvis i D-konfigurasjon m.h.t. det karbonatom som er merket med i formel (I).
Cefalospirinderivatene (I) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp av en av de følgende fremgangsmåter:
(Fremgangsmåte 1)
Denne fremgangsmåten innbefatter at man omsetter en forbindelse med følgende generelle formel: eller dens reaktive derivater, hvor R^ og R^ er som definert ovenfor, med en forbindelse med følgende formel:
hvor R 2 og R 3 er som definert ovenfor.
Forbindelse (III) i nevnte reaksjon blir fortrinnsvis brukt
i form av en fri karboksylsyre eller i form av et reaktivt derivat av en slik syre. Forbindelsen blir således underkastet ovennevnte acyleringsreaksjon som sådan (dvs. som en fri syre) eller i form av et reaktivt derivat, f.eks. som at salt (f.eks. natrium-, kalium-, kalsium-, trietylamin- eller pyridinsalt), som er syrehalogenid (f.eks. syreklorid, syrebromid), et syreanhydrid, et blandet syrehydrid [f.eks. anhydrid med en substituert fosforsyre (dialkylfosforsyre, etc), eller en alkylkarbonsyre (monoetylkarbonsyre, etc.)], et aktivt amid (f.eks. amid med imidazol, etc) eller en ester (f.eks. cyanometylester, 4-nitrofenylester).
Når forbindelsen med formel (III) brukes i form av den frie syren eller som en saltform, så bør man fortrinnsvis bruke et passende kondenseringsmiddel. Slike kondenseringsmidler innbefatter dehydratiseringsmidler som N,N'-disubstituerte karbodiimider (f.eks. N.N'-dicykloheksylkarbodiimid) og azolid-forbindelsen (f. eks. N, N' -karbony ldiimidazol, N,N'-tionyldiimida-zol). Når man bruker slike kondenseringsmidler bør reaksjonen fortrinnsvis skje via et reaktivt derivat av karboksylsyre.
Når aminogruppen i aminosyreresten representert ved R er en primær eller sekundær aminogruppe i den forbindelsen med formel (III) som skal underkastes ovennevnte reaksjon, så
bør nevnte amin^grupper fortrinnsvis beskyttes med en aminobeskyttende gruppe så som 2,2,2,-trikloretoksykarbonyl, 2-metylsulfonyletyloksy-karbonyl, tertiaer-butoksykarbonyl (i det etterfølgende ofte betegnet som BOC), kloracetyl eller trityl.
Den ovennevnte reaksjonen blir vanligvis utført i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på inerte oppløsningsmidler i så henseende er vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-di-metyl-formamid, pyridin og lignende orga-
niske oppløsningsmidler samt blandinger av disse.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller under avkjøling (-20°C til 0°C).
Forbindelsen med formel (IV) fremstilles f.eks. ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel
hvor R er som detinert ovenfor og R er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe, med en forbindelse med følgende generelle formel
hvor R 2 er som definert ovenfor, og X er en gruppe som er reaktiv med karboksylgruppen (eller en reaktiv gruppe avledet av en slik gruppe).
Nåo r det gjelder R 5 i den generelle formel (V) så er den aminobeskyttende gruppe en i seg selv kjent aminobeskyttende gruppe, f.eks. bezylkarbonyl, 2-tienylacetyl, 2-furylacetyl, D-5-amino-5-karboksyvaleryl, trityl eller ftalimido.
Den gruppen som er reaktiv med karboksylgruppen (eller en reaktiv gruppe avledet av en slik) og representert ved X i ovennevnte formel (VI), kan f.eks. være et halogenatom (brom, klor, jod etc.), en alkylsulfonyloksygruppe (raetan-sulfonyloksy etc.) eller en arylsulfonyloksygruppe (p-toluen-sulfonyloksy etc).
Ved gjennomføring av ovennevnte reaksjon bør forbindelsen med formel (V) fortrinnsvis brukes som et reaktivt derivat
(f.eks. alkalmetallsalt så som natrium eller kaliumsalt,
et jordalkalimetallsalt så som et kalsiumsalt, trietylaminsalt eller pyridinsalt).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling slik at man kan unngå dannelsen av A -isomerene som er et biprodukt.
Et nærvær av et oppløsningsmiddel påvirker ikke reaksjonen (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, aceton, acetonitril) og kan gjøre reaksjonen enklere. Når man gjennomfører reaksjonen er det foretrukket at R~* i
den generelle formel (V) er en aminobeskyttende gruppe.
I slike tilfeller vil reaksjonen mellom forbindelsene med formelen (V) og (VI) hhv. gi forbindelser med formel (IV)
hvor aminogruppen i stilling 7 er beskyttet. Den beskyttende gruppen kan elimineres' ved i seg selv kjente fremgangsmåter.
Mer konkret kan det angis at fremgangsmåter for å eliminere nevnte beskyttende gruppe innbefatter en iminoklorering med fosforpentaklorid fulgt av en metanolyse, f.eks. for fjerning av benzylkarbonyl, 2-tienylacetyl, 2-furylacetyl, D-5-amino-5-karboksyvaleryl, etc, behandling med en syre (f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre), f.eks. for fjerning av trityl etc, mens man kan bruke Ing-Manske's metode hvor I man bruker hydrazin f.eks. for fjerning av ftalimido, etc
(Fremgangsmåte 2)
Denne fremgangsmåten innbefatter at man omsetter en forbindelse med følgende formel
i
2 3 4 eller dens reaktive derivater hvor R , R og R er som definert ovenfor, med en forbindelse med følgende generelle formel:
eller dens reaktive derivater hvor R"'" er som definert ovenfor.
Forbindelsen med formel (VIII) underkastes ovennevnte reaksjon i form av en fri karboksylsyre eller som et reaktivt derivat. Den kan således underkastes acyleringsreaksjonen i den frie syreformen eller i form av et reaktivt derivat, f.eks. som et salt (f.eks. natrium-, kalium-, kalsium-, trietylamin- eller som et pyridinsalt), et syrehalogenid (syreklorid, syrebromid, etc), et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid [anhydrid med en substituert fosforsyre (dialkylfosforsyre, etc), en alkylkarbonsyre (monoetylkarbonsyre, etc), etc], et aktivt amid (f.eks. amid med imidazol) eller en ester (f.eks. cyanometylester, 4-nitrofenylester).
Når forbindelsen med formel (VIII) brukes i form av den frie syren eller i form av et salt, så er det foretrukket å bruke et passende kondenserinqsmiddel. Som slike kondenseringsmidler kan man bruke dehydratiseringsmidler som N,N<1->disubstitu-erte karbodiimider (f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid)
og azolidforbindelser (f.eks. N,N<1->karbonyldiimidazol, N, N ' - tionyldiimidazol). I de tilfeller hvor man bruker slike kondenseringsmidler bør reaksjonen fortrinnsvis skje via et reaktivt derivat av karboksylsyren. Ved gjennomføring av reaksjonen er det foretrukket å bruke en base som en katalysa-tor, f.eks. 4-dimetylaminopyridin.
Når aminogruppen i forbindelsen med formel (VIII) som skal underkastes ovennevnte reaksjon, er primær eller sekundær,
så bør nevnte aminogruppe fortrinnsvis beskyttes med en beskyttende gruppe, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-metylsulfonyletyloksykarbonyl, tertiærbutoksykarbonyl, kloracetyl eller trityl.
Reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel.
Som oppløsningsmidler i så henseende kan man bruke vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin og andre organiske oppløsningsmidler eller blandinger av slike.
Forbindelsen med formel (VII) fremstilles ved å reagere forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (VI). Forbindelsen med formel (VII) blir fortrinnsvis underkastet reaksjonen som et reaktivt derivat (f.eks. et alkalimetallsalt, så som et natriumsalt eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt så som kalsiumsalt, trietylaminsalt eller pyridinsalt).
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling slik at man kan unngå dannelsen av A<2->isomerene som er et biprodukt. Nevnte reaksjonen skjer glatt i nærvær av et oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen (f.eks. dimetylformamid, dimetyi-acetamid, heksametylfosfortriamid, aceton, acetonitril, dimetyi-sulfoksyd etc).
(Fremgangsmåte 3)
Denne fremgangsmåten innbefatter at man omsetter en forbindelse med følgende generelle formel
13 4
ellers dens reaktive derivater, hvor R , R og R er som definert ovenfor, med forbindelse med formel (V).
Forbindelsen med formel (IX) blir fortrinnsvis underkastet ovennevnte reaksjon i form av et reaktivt derivat (f.eks.
et alkalmetallsalt så som et natriumsalt eller kaliumsalt,
et jordalkalimetallsalt såsom et kalsiumsalt, trietylaminsalt eller pyridinsalt).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling slik at man
kan unngå dannelsen av A<2->isomerene som er et biprodukt.
Nevnte reaksjon skjer glatt i nærvær av et oppløsningsmiddel
som ikke påvirker reaksjonen (f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylf osf ortriamid, aceton, acetonitril etc).
Når .-aminogruppen R"'" i ovennevnte generelle formel (IX) er
primær eller sekundær, så bør aminogruppen fortrinnsvis beskyttes under reaksjonen. I slike tilfeller vil reaksjonen
forbindelse (IX) og (VI) gi forbindelser med formel (I) hvor R"*" er en beskyttet aminogruppe. Den beskyttende gruppe kan imidlertid elimineres ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Cefalosporinderivatene med formel (I) kan omdannes til salter på kjent måte.
Cefalosporinderivatene (I) og deres salter kan isoleres og renses på vanlig kjent måte.
Ved å fortynne de således fremstilte cefalosporinderivater
(I) eller deres salter, med kjente fortynningsmidler eller bærestoffer for farmasøytisk anvendelse, så kan man fremstille oralt administrerbare farmasøytiske preparater for å hindre eller behandle bakterieinfeksjoner.
Den dose man bruker av cefalosporinderivatene (I) og deres salter vil være avhengig av den sykdom som skal behandles, pasientens tilstand og andre faktorer. Hos voksne pasienter med suppurative eller purulente sykdommer vil man f.eks. oralt
i en enkelt dose kunne tilføre mellom 1 og 40 mg pr. kg kropps-vekt beregnet i form av den tilsvarende uforesterete forbindelsen, fra 1 til 4 ganger daglig.
Eksempel 1
Syntese av pivaloyloksymetyl 7-fD-0-(glycyl)mandelamido1-3-[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid (Forbindelse nr. 333).
(1) 1,65 g BOC-glysin ble oppløst i 100 ml metylenklorid, hvoretter man tilsatte 110 mg 4-dimetylaminopyridin. Under om-røring ved 0°C tilsatte man så 3 g benzhydryl D-mandelat og 1,94 g di ykloheksylkarbodiimid, og reaksjonen ble gjennomført i løpet av 3 timer. Ekstraksjonen med etylacetat og om-krystallisering fra petroleter ga 1,8 g benzhydryl 0-(B0C-glysyl)mandelat.
NMR (CDCS-3, 6 verdier); l,43(s, 9H, -C(CH-,)3) 4,02(d, 2H, J=6Hz, -CH2NH-), 5,05(t, 1H, J=6Hz, -CH2NH-), 6,10(s, 1H,
-CHC0-), 6782 (s, 1H, -CHJCgH^), 7,30 (m, 15H, fenyl),
(2) Den ovennevnte forbindelse ble oppløst i 30 ml etanol hvoretter man tilsatte 300 mg palladiumoksyd og gjennomførte en katalytisk reduksjon. Katalysatoren ble så frafiltrert,
og filtratet konsentrert og utkrystallisert fra petroleter, noe som ga 1,1 g 0-(BOC-glysyl)-mandelsyre.
NMR((CD3)2CO, 6verdier); l,41(s, 9H, -C(CH3)3), 3,47(d, 2H, J=6Hz, -CH^NH-), 5,94(s, 1H, -CHCO-), 6,257 7,10(br, 2H, -NH-, , -C02H), 7,42(m,5H, fenyl)'.
(3) Forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (2) ovenfor i en mengde på 155 mg ble oppløst i 15 ml metylenklorid, hvoretter man tilsatte 208 mg dieykloheksylkarbodiimid ; ved 0°C og omrørte blandingen i 10 minutter. Man tilsatte deretter 221 mg pivaloyloksymetyl 7-amino-3-[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylat og reaksjonen ble gjennomført ved samme temperatur i 2 timer. Uoppløslige stoffer ble frafiltrert, og filtratet vasket med en vandig
) natriumhydrogenkarbonatoppløsning og så med en vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvoretter resten ble utkrystallisert fra isopropyleter, noe som ga 320 mg pivaloyloksymetyl 7-[D-0-(BOC-glysyl)mandelamido]-3-[(l-metyl-lH-terazol-5-yl)tiometyl]-i 3-cefem-4-karboksylat.
IR(nujol, cm ) ; 3350, 1780, 1750, 1690.
NMR(CDCS-3, 6verdier); l,22(s, 9H, (CH3)3CCO-), l,42(s, 9H, (CH3)3CO-), 3,72 (br, s. 2H, H2 i stilling 2), 3,95 (m, 5H, tetrazol -CH3, CH2NH-), 4,21, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-
i stilling 3), 4797(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,00(br, 1H, -NH-), 5,68~6,0(m, 3H, -OCH20-, H i stilling 7), 6,18
(s, 1H, -CHC0NH-), 7,30(d, 1H, J=9Hz, -C0NH-), 7,42(s, 5H, fenyl). (4) Forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (3) ovenfor ble oppløst i 3 ml dioksan. Oppløsningen ble tilsatt 2,5 ml etanolisk 5 N saltsyre ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i en % time. Tilsetning av 30 ml eter gir en ut-felning av krystaller. Disse ble frafiltrert og man fikk 105 mg av tittelforbindelsen.
IR(nujol, cm"<1>); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2SO, 6verdier); l,18(s, 9H, -C(CH3)3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 3,93(br, s, 5H, tetrazol -CH3, -CH2CO-), 4,15, 4,42(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,02(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,55~6,05(m, 3H, H i stilling 7, -OCH20-), 6,13(s, 1H, -CHC0NH-), 7,20~7,70(m, 5H, fenyl), 8,55 (br, 3H, -NH3), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Eksempel 2
Syntese av 1-acetoksyetyl 7-[D-O-(L-alanyl)mandel-amido ]-3J-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl— hydroklorid (Forbindelse nr. 22).
(I) 1-acetoksyetyl 7—Jj-mandelamido)-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl ble oppløst i 30 ml metylenklorid. Under isavkjøling tilsatte man 210 mg BOC-alanin, 25 mg 4-dimetylaminopyridin og 270 mg disykloheksyl-karbodiimid, hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time. Uopp-løslige stoffer ble frafiltrert, hvoretter filtratet ble vasket med 10% vandig sitronsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge og så tørket over'vannfritt natriumsulfat. Fjerning av oppløsnings-midlet ved destillasjon og etterfølgende tilsetning av petroleter til resten, gjorde at man fikk fremstilt 110 mg av 1-acetoksyetyl 7-[D-0-(BOC-alanyl)mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl som et svakt -gult pulver.
IR(nujol, cm"<1>); 3350, 1770, 1750, 1680.
NMR( (CD3 ) 2SO, Sverdier)'; 0 , 7 5 ~1, 92 (m, 15H, (Cf^KCO-, 2xCH3CH-, 2,07(s, 3H, CH3CO-), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,62(br7 s,
2H, H2 i stilling 2), 3,93~4,27(m, 1H, -CHNH-), 4,14, 4,49,
(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,06(d, 1H, J=5Hz,
H i stilling 6), 5,35~5,95(m, 2H, H i stilling 7, BOC -NH-), 6,00(s, 1H, -CHCONH-), 6,82, 6,91(q, q, 1H, J=7Hz, -0CH0-), 7,40(s, 5H, fenyl), 9,28(d, 1H, J=9Hz, -CONH-). (2) Forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt 1 ovenfor ble i oppløst i 6 ml etylacetat. Oppløsningen ble tilsatt 5 ml 2 N saltsyre i isopropylalkohol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så tilsatt 6 ml etylacetat.
De resulterende hvite krystaller ble vasket med eter, noe som
ga 600 mg av tittelforbindelsen.
;IR(nujol, cm"<1>),; 1780, 1755, 1690.
NMR((CD3)2SO, Sverdier); l,49(d, 6H, J=6Hz, 2xCH3CH-), 2,09
(s, 3H, CH3CO-), 2,70(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3765 (br, s, 2H,
H2 i stilling 2), 4,15, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i
stilling 3), 4,8(m, 1H, CH3CH-), 5,08(d, 1H, J=5Hz, H i
- stilling 6), 5,74(m, 1H, H i stilling 7), 6,12(s, 1H, -CHCONH-), 6,93, 7,02(q, q, 1H, J=6Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,7
(br, 3H, -NH3<+>), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Eksempel 3
Syntese av l-etoksykarbonyloksyet?yl 7-[D-0-(L-alanyl)mandel-amido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl (Forbindelse nr. 237). (1) 1,89 g BOC-L-alanin ble oppløst i 100 ml metylenklorid, hvoretter man tilsatte 110 mg 4-dimetylaminopyridin. Under omrøring ved 0°C tilsatte man så 3,2 g benzhydryl D-mandelat og 2,1 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen ble reagert i 3 timer. Uoppløslige stoffer ble frafiltrert, filtratet konsentrert og så ekstrahert med etylacetat. Utkrystalli-sering fra petroleter gir 2,1 g benzhydryl 0-(BOC-L-alanyl) mandelat.
NMR(CDCS-3, Sverdier); l,49(s, 9H, -C (CH3)3), l,36(d, 3H, J= 7Hz, CH..CH-), 4,45(m, 1H, CH,CH-), 5,02(d, 1H, J=7Hz, -CHNH-), 6,ll(s7~lH, -CHC0-), 6,87(s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,35(m, 15H, fenyl). (2) Forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (1) ovenfor ble oppløst i 30 ml etanol. Etter tilsetning av 300 mg palladiumoksyd utførte man en katalytisk reduksjon. Man fikk således fremstilt 1,2 g (BOC-L-alanyl)-D-mandelsyre.
NMR ( (CD_) _SO, «verdier); l,40(s, 9H, -C (CH-,),), l,35(d, 3H, J=7Hz, CH3CH-), 4,43(m, 1H, CH3CH-), 5,95(s, 1H, -CHC03H), 6,40, 7,T0(br, 2H, -NH-, -C02H), 7,40(m, 5H, fenyl).
(3) Forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (2) ovenfor ble oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran, den ble så avkjølt til -i-20°C i en nitrogenatmosfære og tilsatt 4,8 ml av en 10% oppløsning av trietylamin i tetrahydrofuran og deretter tilsatt en oppløsning av 520 mg etylklorkarbonat i 2 ml tetrahydrof uran. Blandingen ble så omrørt ved -i-20oC
i en h time. Separat ble 14 g 7-amino-3-(1,3,4-tiadiåzol-2-yl) tiometyl-3-cef em-4-karboksylsyre suspendert i 30. ml 50% vandig tetrahydrofuran og så tilsatt 4 ml av en 10% trietyl-aminoppløsning i tetrahydrofuran, hvorved suspensjonen blir
til en homogen oppløsning. Den ble så tilsatt den forannevnte fremstilte blandete syreanhydridoppløsningen ved -=-20°C.
Hele blandingen ble omrørt ved 0°C i en time og så ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble blandingens pH justert til 2 med fosforsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon og tilsetning av isopropyleter gir 1,3 g 7-[D-0-(BOC-L-alanyl) mandelamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre.
NMR((CD3)2SO, overdier); l,40(s, 9H, C (CH3),), l,45(d, 3H, J=7Hz, CH3CH-), 3,60(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,40(m, 1H, CH3CH-),~4,16, 4,53(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,02(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,10(br, s, 1H, -NH-), 5,55~5,85(m, 1H, H i stilling 7), 6,04(s, 1H, -CHO-), 7,42
(br, s, 5H, fenyl), 7,30(br, 1H, -C02H), 9,35(d, 1H, J=9Ha,
-CONH-), 9,50(s, 1H, H i stilling 5 i tiadiazolgruppen).
(4) 1 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (3) ovenfor og 160 mg kaliumacetat ble oppløst i 20 ml dimetylacetamid. Oppløsningen ble så tilsatt 450 mg 1-joddietylkar-bonat ved -M5°C og oppløsningen ble så omrørt ved samme temperatur i 1 time. Etylacetat ble tilsatt og blandingen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og så med vandig natriumklorid og til slutt tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk. Tilsetning av isopropyleter ga 1,05 g av 1-etoksykarbonyloksyetyl 7-[D-0-(BOC L-alanyl)mandelamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl ]-3-cef em-4;-karboksyl som krystaller.
IR(nujol, cm"<1>); 3320, 1780, 1750, 1680.
NMR(CDCil3, 6verdier); l,32(t, 3H, J=7Hz, CH3CH20-), l,41(s,
9H, ((CH3)3C-), l,41(d, 3H, J=7Hz, CH^HNH^T, 1,60, l,62(d,
d, 3H, J=7Hz, CH3CH0-), 3,70(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,05~4,80(m, 5H"T~-OCH2CH3, CH3CHNH-, CH2S i stilling 3),
4,98, 5,00(d, d, J=5Hz, H i stilling 6), 5,20(br, 1H, -NH-), 5,60~5,90(m, 1H, H i stilling 7), 6,20(s, 1H, -CHC0NH-),
6,93, 7,02(q, q, 1H, J=7Hz, CH3CHO-), 7,40(m, 6H, fenyl, -CONH-), 9,55(s, 1H, H i stilling 5 i tiadiazolgruppen). (5) 430 mg av forbindelsen fremstilt som beskrevet under avsnitt (4) ovenfor ble oppløst i 4 ml dioksan. Oppløsningen ble tilsatt 3 ml 5 N etanolisk saltsyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 80 minutter. 80 ml etylacetat ble tilsatt, og det krystallinske bunnfall ble vasket med eter,
noe som ga 320 mg av tittelforbindelsen.
IR(nujol, cm<-1>); 1785, 1760, 1695.
NMR((CD,)0SO, Sverdier); l,23(t, 3H, J=7Hz, CH^CH0-), 1,49
SÅ i j i 2.
(d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-), l,51(d, 3H, J=7Hz, CH3CHO-), 3,65
(br, s, 2H, H2 i<n>stilling 2); 3,88~4,25(m, 5H,~CH2S- i stilling 3, CH3CH20-, CH3CHCO-), 5,05, 5,08(d, d, 1H, J=5z,
H i stilling 6) ,~5,54-5790 (m, 1H, H i stilling 7), 6,12(s, 1H,
-CHCONH-), 6,83, 6,91(q, q, 1H, J=7Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,65(br, 3H, -NH3), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-), 9,54
(s, 1H, H i stilling 5 i tiadiazolgruppen).
Eksempel 4- 26
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2, fremstilte man følgende forbindelser: Acetoksymetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3, 4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 15) (Eksempel 4).
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1760, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,46(d, 3H, J=7Hz, -CH-CH3), 2,08
(s, 3H, -CO-CH3), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s,
2H, H2 i shilling 2), 4,20(m, 1H, -CH-CH3), 4,17, 4,58(d, d, J=14Hz, 2H7 -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,77(d x d, 1H, J=5 og 9Hz, H i stilling 7),
5,74 og 5,88(d, d, 2H, J=7Hz, -CH2OCO-), 6,12(s, 1H, -CH-CONH-), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,62(br, 3H, -NH3), 9,45(d, 1H, J=9Hz,
-CONH-).
Pivaloyloksymetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamido]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 25) (Eksempel 5).
IR(nujol, cm<-1>); 1785, 1755, 1690.
NMR((CD3)2S0, «verdier); l,16(s, 9H, -CH3 x 3), l,48(d, 3H,
J=8Hz, -CH-CH,), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH,), 3,64(br, s, 2H,
H2 i stilling~2), 4,20(m, 1H, - CH- CH3), 4, 12 og 4,57(d, d,
2H, J=14Hz, -CH2-S- i stilling 3), 5,04(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,77(d, d, 1H, J=5 og 9Hz, H i stilling 7),
5,74 og 5,95(d, d, 2H, J=7Hz, -CH2-OCO-), 6,12(s, 1H, -CH-CONH-), 7,13(m, 5H, fenyl), 8,63(br, 3H, -NH3), 9,45(d, lH, J=9Hz,
-CONH-).
Pivaloyloksymetyl 7-[ D-0- (L-valyl) mandelamid ]-3-[ (5-metyl--1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 39) (Eksempel 6).
IR(nujol, cm"<1>); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2S0, «verdier); 0,96(d, 6H, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1,18
(s, 9H, -C(CH3)3), 2,30(m, 1H, -CH(CH3)2), 2,68(s~3H, tia-
diazol ~CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,11 og 4,57
(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2-S- i stilling 3), 4,10(m, 1H, -CH-iPr), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,60~6,05(m, 3H, H i stilling 7, -C00CH2-), 6,15(s, 1H, -CH-OCO), 7,25~7,70(m, 5H, fenyl), 8,63(br, 3H, -NH3), 9,45(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Pivaloyloksymetyl 7-[D-0-(L-prolyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 151) .(Eksempel 7).
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1750, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,16(s, 9H, -C(CH3)3), 1,70-2,40
(m, 4H, H2 i stillingene 3 og 4 i proline), 2,68(s, 3H,tiadia-
zol -CH3), 3,05~3,45(m, 2H, H2 i stilling 5 i proline), 3,64
(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,10 og 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 4,35-4,53(m, 1H, H i stilling 2 i proline), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,55~6,05(m, 3H,
H i stilling 7, -C<0>2C<H>2-), 6,15(s, lH, -CHCONH-), 7,43(m, 5H,fenyl) 9,40(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Pivaloyloksymetyl 7-[D-0-(sarkosyl)mandelamid]-3-f(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 179) (Eksempel 8).
IR(nujol, cm"<1>); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,17(s, 9H, -C(CH3)3), 2,60 (s, 3H, -NHCH3), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2, 4,12(br, s, 2H, -COCH2~), 4,14, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,60~6,05(m, 3H, H i stilling 7, -C02CH2~), 6,15(s, 1H, -CHOCO-), 7,25~7,75(m, 5H, fenyl), 9,50(m, 3H, -CONH, -NH2).
(5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl) 7-[D-0-(L-alanyl) mandelamid]-3-[(5-metyl-l, 3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 28) Eksempel 9) .
IR(nujol, cm<-1>), 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,48(d, 3H, J=7Hz, -CHCH3), 2,18(s, 3H, dioksolen - CH3), 2,66(s, 3H, tiadiazol -CH3T7 3,62(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,20(m, 1H, -CHCH3), 4,07, 4,65
(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz,
H i stilling 6), 5,15(s, 2H, -C02CH2-), 5,72(d x d 1H, J=5 og 9Hz, H i stilling 7), 6,13(s, lH, -CHC0NH-), 7,63(m, 5H, fenyl), 8,73(br, 3H, -NH<*>), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
(5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl) 7-[D-0-(L-prolyl)-mandelamid]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 154)
- (Eksempel 10).
IR(nujol, cm"<1>); 1820, 1785, 1740, 1680.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,7~2,4(m, 7H, H2 i stillingene 3 og 4 i proline, dioksolen - CH3), 2,70(s, 3H, tiadiazol
-CH3), 3,05~3,4(m, 2H, H2 i stilling 5 i proline), 3,59,
5 3,97(d, d, 2H, J=18Hz, H2 i stilling 2), 4,07, 4,87(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S i stilling 3), 4,35~4,53(m, lH, H i stilling
2 i proline), 5,04(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,15(s,
2H -C02CH2-), 5,81(d x d, 1H, j=9 og 5Hz, H i stilling 7), 7,42(m, 5H, fenyl), 9,3(br, 2H, -NH2), 9,40(d, 1H, J=9Hz, - -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(glycyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid
(Forbindelse nr. 8) (Eksempel 11).
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1760, 1685.
NMR((CD3)2S0, «verdier); 1,48, l,50(d,d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,03, 2,07(s, s, 3H, -C0CH3), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3T7 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 3,97(br, s, 2H, -0C0CH2-), 4,13, 4,50(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,07(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,07(m, 1H, H i stilling 3), 5,07(d,
1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,07(m, 1H, H i stilling 7), 6,12 (s, 1H, -CHC0NH-), 6,92, 7,01(q, q, lH, J=6Hz, -CHCH3), 7,43
(m, 5H, fenyl), 8,6(br, 3H, -NH3), 9,45(d, lH, J=9Kz, -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-a-aspartyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 106) Eksempel 12).
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1760, 1690.
NMR((CD3)2S0, sverdier); 1,49, l,52(d, d, 3H, J=7Hz, -CHCH3), 2,03, 2,07(s, s, 3H, -C0CH3), 3,05(d, 2H, J=6Hz, -CH2C02-J7 2,70(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,73(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 3,90~4,85(m, 3H, -CHNH3, -CH2S-), 5,05, 5,07(d, d, 2H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,6(m, 1H, H i stilling 7), 6,09(s,
1H, -CHC0NH-), 6,85, 6,98(q, q, 1H, J=7Hz, -CHCH3), 7,6(m,
6H, fenyl), -C02H), 8,7(br, s, 3H, -NH3), 9,48(d, 1H -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-glutaminyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 78) (Eksempel 13).
IR(nujol, cm<-1>); 3100,1785,1720, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,46, l,48(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,03, 2,06(s, s, 3H, -COCH3), 2,l~2,65(m, 4H, -CH2CH2~), 2766 (s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,13, 4,51(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3),4,85(m, 1H, -CHNH2), 5,07(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,7(m, lH, H i stilling 7), 6,l(s, 1H, -CHCONH-), 6,91, 7,l-(q, q, 1H, J=7Hz, -CHCH3), 7,46(m, 5H, fenyl), 8,7(;br, 5H, NH3, -CONH2), 9,20(d, lH, J= 9Hz, -CONH).
1- acetoksyetyl 7-[ D-0-('L-lysyl )mandelamid]-3-[ ( 5-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-sefem-4-karboksyl 2 hydroklorid
(Forbindelse nr. 134) (Eksempel 14)
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1750, 1680.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,2-1,93(br, 6H, -(CH2)3~), 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,06, 2,08(s, s, 3H, -C0CH3), 2,68(s, 3H, tiadiazol ~CH377 2,75(br, 2H, -CH2NH3), 4,03(m, 1H, -CH-NH<*>), 3,68(br, s, 2H, H2 i stilling ~ 2) , 4,16, 4,56
(d, d, 2H, J=14Hz, ~CH2S- i stilling 3), 5,05(d, lH, J=5Hz,
H i stilling 6), 5,75(m, lH, H i stilling 7), 6,ll(s, 1H, -CHC0NH-), 6,94, 7,00(q, g, 1H, J=6Hz, -CHCH3), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,15(br, 3H, NH3), 8,83(br, 3H, NH3), 9,45(d, lH, J=9Hz, -CONH).
( ?) 1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-metionyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydro-klorid (Forbindelse nr. 162) (Eksempel 15).
IRfnujol, cm"<1>); 1780, 1750, 1685.
NMR((CD3)2S0, «verdier); l,47,l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,01(s, 3H, CH3S-), 2,04, 2,07(s, s, 3H, -COCH3), 2,3(m,<_>4H, -CH0CH0-), 3,68(br, s, 2H, H9 i stilling 2), 4,2~4,62(m, 3H, -CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,06(d, lH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,8(m, 1H, H i stilling 7), 6,03(s, 1H,-CHCONH-), 6,94, 7,04(g, q, 1H, J=4Hz,-CHCH3), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,6(br, 3H,
-NH3), 9,6(d, 1H, -CONH).
1- acetoksyetyl l-{D-0-(L-fenylalanyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-sefem-4-karboksylhydro-klorid (Forbindelse nr. 92) (Eksempel 16).
IRfnujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1685. ,
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,03, 2,06(s, s, 3H, -C0CH3), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH^T" 3,22(d, 2H, J=7Hz, -CHCH2), 3,62(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,18, 4,66(d, d,' 2H"T~J=14Hz, ~CH2S- i stilling 3), 4,7
(m, 1H, -CHNH3), 5,06(d, lH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,52-5,89(m, 1H, H i stilling 7), 6,06(s, lH, -^HCONH-), 6,75^7,13 (m, 1H, -CHCH,), 7,21(s, 5H, fenyl), 7,37(s, 5H, fenyl), 8,84 (br, 3H, -NH3), 9,42(d,lH, J=9Hz, -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-prolyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-l,3,
4-tiadiazol-2-yl)tiometyl] -3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 148) (Eksempel 17).
IR(nujol, cm<-1>)? 1785, 1750, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, CH^CH-), 1,70, 2,40(m, 7H, H2 i stilling 3 og 4 i proline, CH^CO-), 2,70(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,05~3,45(m, 2H, H2 i stilling 5 i proline), 3,64(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,10, 4,55
(d, d, 2H, J=14Hz, ~CH2S- i stilling 3), 4,35~4,53(m, 1H, H
i stilling 2 i proline), 5,04, 5,06(d, d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,85(m, lH, H i stilling 7), 6,i2(s, IH, -CHCONH), 6,94, 7,00(q,q, 1H, J=6Hz, CH3CH-), 7,43(m, 5H, fenyl), 9,30(br, 2H, -NH<*>), 9,46(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
1-acetoksyetyl 7- [D-0- ( B-alanyl)mandelamid ]-3- [ ( 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl ]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 190) (Eksempel 18).
IR(nujol, cm<-1>); 1785, 1765, 1690.
NMR((CD3)2SO, « verdier); 1,46, l,48(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,00, 2,04(s, s, 3H, -COCH3), 2,35(t, 2H, J=6Hz, -COCH2-)7~ 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,l(m, 2H, -CH^H<*>), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,12, 4,52(d, d, lH,~J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,09(d, 1H, J=5Hz, H i stilling 6), 5,7(d x d, IH, J=9 og 5Hz, H i stilling 7), 6,15(s,lH, -CHCONH-), 6,88, 6,96 (q, q, IH, J=6Hz, -CHCH3), 7,4(m, 5H, fenyl), 8,73(br, 3H,
-NH3), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
1- acetoksyetyl 7- [D-©>- ((gdlycylglycyl) mandelamid ]-3- [ ( 5-metyl-1, 3 , 4-tiadiazol-2 -yl ),tiometyl ]-3-cefem -4-karboksylhydro-klorid (Forbindelse nr. 204) (Eksempel 19)
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1760, 1680, 1630.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,50(d, 3H, J=5Hz, -CHCH3), 2,03, 2-.,06(s, s, 3H, -COCH3), 2,68(s,3H, tiadiazol -CHj/T, 3,63(br,
s. 4H, H2 i stilling 2, -CH2NH3), 3,85-4,2(m, 4H, -CH2S- i stilling 3), -CH2NH-), 5,05Td,lH, J=5Hz, H i stilling 6),
5,52 5,93(m, IH, H i stilling 7), 6,04(s, lH, -CHCONH-), 6,92, 7,01(q, q, IH, J=5Hz, -CHCH3), 7,43(m, 5H, fenyl), 8,29(br, 3H, -NH3), 8,99(br, 1H,-CH2NH), 9,40(d, lH, j=9Hz, -CONH-). l-etoksykarbonyloksyetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl-hydroklorid (Forbindelse nr. 27) (Eksempel 20).
IR(nujol, cm"<1>); 1785,1765, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,22(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,48
(d, 3H, J=7Hz, CH3CHC0-), l,50(d, 3H, J=4Hz, -OCHClTj) , 2,68 (s, 3H, tiadiazoT~-CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 3,90~4,25(m, 5H, -CH2S i stilling 3, -CH2CH3, -cÅnH<*>), 5,06, 5,08(d, d, IH, J=5Hz, H i stilling 6), 5755-5,93(m, lH, H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH), 6,82, 6,90(g, g, lH, J-4Hz, CH3CH0-), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,68(br, 3H, -NH3), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Ftalidyl 7-[D-0-(L-asparaginyl)mandelamid]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 68) (Eksempel 21).
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1750, 1675, 1650.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 2,90(d, 2H, J=6Hz, -CH2C0-), 2,70
(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,72(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,30(m, IH, -CHNH3), 4,20, 4,85(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,15(d, IH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,65(m, lH,
H i stilling 7), 6,14(s, IH, -CHCONH-), 7,54(m, 8H, fenyl, -0CH0-, -CONH2), 7,80(m, 4H, ftalidyl), 8,55(br, s, 3H, -NH3), 9,45(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamid]-3-[1H-1,2,3-triazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 380) (Eksempel 22).
IR(nujol, cm<-1>); 1785, 1760, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,50(d, 6H, J=6Hz, 2 x -CHCH3), 2,05, 2,08(s, s, 3H, -COCH3), 3,70(br, s, 2H, H2 i stilling<->2), 4,15, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 4,32(m, lH, -CHNH3), 5,05(d, IH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,51(br, IH, triazol -NH-), 5,75(m, IH, H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH), 6,92, 7,01(q, g, IH, J=6Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyl), 7,75(s, lH, H i stilling 4 i triazolgruppen), 8,72 (br, 3H, -NH3), 9,50(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
1-isobutyryloksyetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamid]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-3-c efem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 399) (Eksempel 23)
IR(nujol, cm<-1>); 3250, 1780, 1740, 1690.
NMR((CD3)2CO, «verdier); l,16(d, 6H, J=7Hz, -(CH3)2), 1,46
(d, 3H, J=8Hz, CH3CHC0-), 1,53, l,56(d, d, IH, J=6Hz, CH^HO-), 2,3~3,0(m, IH, -CH(CH,)0), 3,7(br, s, 2H, H0 i stilling<->!), 4,13~4,58(m, 3H, "CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,l(d, IH, J= 5Hz, H i stilling 6), 5,7(m, IH, H i stilling 7), 6,05(s, IH, -CHCONH-), 6,9, 7,15(q, q, IH, J=6Hz, -CHCH3), 7,2~7,6(m, 5H, fenyl), 8,95(br, 3H, -NH3), 9,32(d, lH, J=9Hz, -CONH-), 9,57 (s, lH, H i stilling 4 i tiadiazolgruppen).
Pivaloyloksymetyl 7-[a-(L-alanyl)-p-hydroksymandelamid]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karbok-sylhydroklorid (Forbindelse nr. 465) (Eksempel 24). IR(nujol, cm<-1>); 3350, 1780,1740, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,18, (s, 9H, -C(CH3)3), 1,46 (d,
3H, J=7Hz, CH3CH-), 2,67(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 4,25(m, lH, CH3CH-), 4,14, 4,60(d,d,
2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, lH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,65~6,00(m, 4H, -CO^H.-,-, H i stilling 7, -OH), 6,10(s,lH, -CHCONH-), 6,75, 7,25(d, d, 4H, J=9Hz, fenyl), 8,70(br, 3H, -NH3), 9,43(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
1-acetoksyetyl 7-[D-0-(L-alanyl)mandelamid]-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-4-karboksylhydroklorid (Forbindelse nr. 410)
(Eksempel 25).
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1750, 1700, 1680.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,48(d, 6H, J=7Hz, 2 x CH3CH-), 2,08 (s, 3H, CH3CO-), 3,60(br, s, 2H, H2 i stilling 2)7~4,25(m, IH, CH3CHCO-), 4,65, 4,90(d, d, J=14Hz, -CH20- i stilling 3, 5,08 (d, IH, J=5Hz, H i stilling 6), 5,57~5,88(m, lH, H i stilling 7), 6,10(s, IH, -CHCONH-), 6,60(br, 2H, -CONH2), 6,92, 7,00 (q, q, IH, J=7Hz, CH3CHO-), 7,40(m, 5H, fenyl), 8,68(br, 3H,
-NH3), 9,45(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
1-etoksykarbonyloksyetyl 7-[D-0-(prolyl)mandelamid]-3-[(5-
metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksyl-hydroklorid (Forbindelse nr. 153) (Eksempel 26).
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1760, 1690.
NMR((CD3)2SO, Sverdier); l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,53 (d, 3H, J=5Hz, -0CHCH3), l,75~2,38(m, 4H, CH2 i stilling 3 og 4 i proline), 2,69Ts, 3H, tiadiazol CH3), 3,l-3,5(m, 2H, CH2 i stilling 5 i proline), 3,64(br, s, 2H, H2 i stilling 2), 3,9~4,8(m, 5H, CH2S i stilling 3, -CH2CH3, CH i stilling 2 i proline), 5,08(d, IH, J=5Hz, CH i stilling 6), 5,56-5,95 (m, IH, CH i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH-), 6,88(q, g, IH, j=5Hz, CH3CHO), 7,58(br, s, 5H, fenyl), 9,5(d, IH, J=9Hz,
-CONH), 8,5~10,8(br, 2H, -NH2<+>).
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 så fikk man også fremstilt de forbindelser som nedenfor er angitt i tabell 1. Alle de forbindelser som der er angitt har D-konfigurasjon med hensyn til karbonatomet merket <*> i den generelle formel (I), og de er alle i hydrokloridformen.
De forkortelser som er brukt i tabell 1 hhv., har følgende betydning:
(1) I forhold til R<1>:
(2) I forhold til R<2>:
AOE: 1-acetoksyetyl AOM: acetoksymetyl iBOE: 1-isobutyryloksyetyl
nBOE: 1-n-butyryloksyetyl
DOX: 5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl ECE: 1-etoksykarbonyloksyetyl
PHT: ftalidyl POE: 1-propionyloksy-etvl
POM: propinyloksymetyl 1
nVOE: 1-n-valeryloksyetyl
iVOE: 1-isovaleryloksyetyl
iVOM: isovaleryloksymetyl
PVE: 1-pivaloyloksyetyl
PVM: pivaloyloksymetyl
(3) I forhold til R<3>:
CM: karbamoyloksymetyl
MT: [(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]
MTD: [(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]
PD: [(3-hydroksypyridazin-6-yl)tiometyl]
TD: [(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]
TR: [(lH-l,2,3-triazol-5-yl)tiometyl]
TZ: [(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]
De forbindelser som er angitt i tabell 1 har følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper:
Forbindelse nr. 1:
IR(nujol, cm"<1>); 3360 3180, 1780, 1760, 1690. NMR('(CD3) 2S0, «verdier); l,16(s, 9H, -C(CH3)3), 2,68(s, 3H, tiadiazol, -CH3), 3,63(br,-s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,15, 4,54(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,62-6,00(m, 3H, -H i stilling 7, -C02CH2-), 6,13(s, IH, -CH-0C0), 7,43(m, 5H, fenyl), 8,54(br, s, 3H, -NH3), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 2:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,22(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,53
(d, 3H, J=6Hz, -OCHC03), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH^), 3,64 (br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,8-4,7(m, 6H, -CH2CH3, -CH^H<*>,
-CH2S i stilling 3), 5,05(d, lH, J=5Hz, H i stilling 6), 575-5,91(m, IH, -H i stilling 7), 6,13(s, lH, -CHCO), 6,8, 6,89
(q, q, IH, J=6,5Hz, -OCHCH3), 7,15-7,78(m, 5H, fenyl), 8,3-9,l(br, 3H, -NH3), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 3:
IR(nujol, cm<-1>); 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 2,18(s, 3H, dioksolen-CH3), 2,70(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,0 (br, s, 2H, -OCOCH2-), 4,05, 4,72(d, d, 2H, J=14Hz, ~CH2S-
i stilling 3), 5,04(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,15 (br, s, 2H, -C02CH2-), 5,72(m, lH, -H i stilling 7), 6,12 (s, IH,
-CHCONH-), 7,43(m, 5H, fenyl), 8,75(br, 3H, -NH3), 9,45(d,
IH, J=9Hz, -CONH).
Forbindelse nr. 4:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1750, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 0,9(d, 6H, J=6,5Hz, -(CH3)2), 1,5
(d, 6H,J=6,5Hz, CH3CHO-, CH-jCHNH<*>), l,7-2,2(m, IH, -CH(CH3)2), 2,18(br, s, 2H, ^H-CO--)~ 2 , 68 ( s , 3H, tiadiazol -CH+, ) , 3,84 (br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,9-4,75(m, 3H, -CHNH3, ~CH2S-
i stilling 3), 5,06(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,53-5,91 (m, lH, -H i stilling 7), 6,13(s, IH, -CHCO-), 6,93,7,02
(q, q, IH, J=6,5Hz, -C02CH-), 7,2~7,75(m, 5H, fenyl), 8,5-9,1 (br, 3H, -NH<*>), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH).
Forbindelse nr. 5:
IR(nujol, cm"<1>); 1785, 1745, 1695.
NMR((<CD>3)2SO, «verdier); l,15(s, 9H, -C(CH3)3), l,49(d, 6H, J=6Hz, 2 x CH3CH-), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,85~4,75(m, 3H, -CH2S- i stilling 3-CH3CHCO-), 5,08(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,55-5,95
(m, IH, -H i stilling 7), 6,13(s, IH, -CHCONH-), 6,96, 7,05 (m,lH, -CH-CH3), 7,44(m, 5H, fenyl), 8,75(br, 3H, -NH3), 9,45 (d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 6:
IR(nujol, cm"<1>); 3350, 1780, 1740,1675.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,48(d, J=7Hz, 3H, CH-^CH-), 2,66
(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,68(br, s, 2H, -H2 Instilling 2), 4,08~4,60(m, 3H, ~CH2S- i stilling 3, -CHCH3), 5,04(d, J=5Hz, IH, -H i stilling 6), 5,70(m, IH, -H i stilling 7), 6,12(s,
IH, -OCHCO), 7,43(m, 5H, fenyl), 7,64(d, J=2Hz, lH, -C02CH-), 7,89(m, 4H, ftalid), 8,69(br, s, 3H, -NH3), 9,47(m, 1H--C0NH-).
Forbindelse nr. 7:
IR(nujol, cm<-1>); 1815, 1780, 1680. NMR((CD3)2SO, «verdier); 0,97(d, J=7Hz, 6H, (CH3)2), 2,17 (s, 3H, dioksolen -CH3), 2,2(m, IH, -CH(CH3)2), 2,67(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,63(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,0(m, lH, -CHC02), 4,11, 4,56(d, d, ,J=14Hz, 2H, -CH2S- i stilling 3), 5,04(d, J=5Hz, IH, -H i stilling 6), 5,16(s, 2H, -C02-CH2), 5,71(d, d, J=5 og 9Hz, -H i stilling 7), 6,15(s,lH, -C02CH-), 7,63(m, 5H, fenyl), 8,8(br, 3H, -NH3), 9,4(d, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 8:
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1755, 1675.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,50(d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,03,
2,05(s, s, 3H, -COCH3), 2,69(s, 3H, tiadiazol -CH3), 2,91
(d, 2H, -CH2-CO), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3~,90~ 4,65(m, 3h7~-CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,06(d,'lH, J=5Hz,
-H i stilling 6), 5,50~5,95(m, lH, -H i stilling 7), 6,06
(s, IH, -CH-CONH-), 6,89, 6,98(q, q, IH, J=6Hz, -CH-CH3), 7,05~7,85(m, 7H, fenyl, -CONH2), 8,57(br, 3H, -NH3), 9,45
(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 9:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1675.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,22(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,53
(d, 3H, J=6Hz, CH3CHOCO-), 2,69(s, 3H, tiadiazol ~CH3), 2,91 (d, 2H, -CH2CO-)7~3,66(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,9-4,78(m, 3h7<z>CH2S- i stilling 3), -CHNH3), 5,06(d, lH, J=5Hz,
-H i stilling 6), 5,51~5,94(m, lH, -H i stilling 7), 6,10
(s, IH, -CHCONH-), 6,83, 6,90(q, q, IH, J=6Hz, -CHCH3), 7,40 (m, 5H, fenyl), 8,52(br, 3H, -NH3), 9,46(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 10:
IR(nujol, cm<-1>); 1815, 1780, 1675.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 2,16(s, 3H, dioksolen -CH3), 2,70
(s, 3H, tiadiazol -CH3), 2,92(d, 2H, -CH2CO-), 3,66(br, s,
2H, -H2 i stilling 2), 3,93~4,67(m, 3H, -CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,04(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,17(br,
s, 2H, -C02CH2~), 5,72(m, IH, -H i stilling 7), 6,10(s, IH,
-CHCONH-), 77"45(m, 5H, fenyl), 8,76(br, s, 3H, -NH3) , 9,46
(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 11:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1670.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,23(t, 3H, J=7Hz, -OCH2-CH3), 1,52 (d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,25(m, 4H, -C^-), 2,68(s7_ 3H, tiadiazol -CH3), 3,64(b, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,90-4,95 (m, 5H, -OCH2CH3, -CH2S- i stilling 3, -CHNH<*>), 5,05(d, IH, J=5Hz, -H i<n>stilling 6), 5,55-5,93(m, lH, -H i stilling 7), 6,43~7,28(m, 3H, -CH CH3, -CONH2), 7,16~7,80(m, 5H, fenyl), 8,82(br, 3H, -NH3), 9,48(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 12:
IR(nujol, cm"<1>); 1820, 1780, 1760, 1665.
NMR((CD3)2S0, «verdier); 2,17(s, 3H, dioksolen -CH3), 2,3(m,
4H, -(CH_)--), 2,67(s, 3H, tiadiazol -CH,), 3,6(br, s, 2H,
-H2 i stilling 2); 3,9 4,8(m, 3H, -CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,07(d, J=5Hz, IH, -H i stilling 6), 5,15(s, 2H, -C02CH2~), 5,7~5,92(m,( IH, -H i stilling 7), 6,ll(s, lH, -OCHCO) , 7,3
(m, 7H, -CONH2, fenyl), 8,78(br, 3H, -NH3), 9,40(d, J=9Hz,
IH, -CONH-).
Forbindelse nr. 13:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1680.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,20-2,25(br, 6H, -(CH-)3-), 1,23
(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), l,54(d, 3H, J=6Hz, CH^HOCO-), 2,63
(s, 3H, tiadiazol -CH~) , 2,70(br, 2H,-CH2NH3 )~3,68 (br, s,
2H, -H2 i stilling 2), 3,90~4,85(m, 5H,~<r>CH2S- i stilling 3, -CH-CH,, -CHNHt), 5,07(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,67-5,93(m, IH, -H i stilling 7), 6,16(s, IH, -CHCONH-), 6,83, 6,91(q, q, lH, J=6Hz, -CHCH3), 7,46(m, 5H, fenyl), 8,15 (br,
3H, -NH3), 8,81(br, 3H, -NH<*>), 9,48(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 14:
IR(nujol, cm<-1>); 1820, 1780, 1750, 1680.
NMR ( (CD3 ) 2 SO, «verdier); l,2~2,2(br, 6H, -(CH^-), 2,18(s,
3H, dioksolen -CH3), 2,67(s, 3H, tiadiazol -CH3), 2,70(br,
2H, -CH-NH<*>), 3,65(br, s, 2H, -H9 i stilling 2), 4,0-4,7
— L +
(m, 3H, -CH2S- i stilling 3, -CHNH3), 5,06(d, IH, J=5Hz,
-H i stilling 6), 5,14(s, 2H, -C02CH2~), 5,75(m, lH, H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH-), 7,44(m, 5H, fenyl), 8,14 (br, 3H, -NH3), 8,78(br, 3H, -NH3), 9,43(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 15:
IR(nujol, cm"<1>); 1785, 1745, 1695.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,14(s, 9H, -C (CH3)3),. 1,50(d, 3H, J=5Hz, CH3CH-), l,70~2,40(m, 4H, H2 i stilling 3 og i stilling
4 i proline), 2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,l~3,5(m, 2H, -H2
i stilling 5 i proline), 3,63(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,0~4,75(m, 3H, -CH2S- i stilling 3, -H i stilling 2 i proline),
5,06(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,55-5,90(m, IH, -H
i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH-), 6,88, 6,96(q, q, lH, J=5Hz, -CHCH3), 7,44(m, 5H, fenyl), 9,48(d, lH, J=9Hz, -CONH-), 9,0 10,0(br, 2H, -NH<*>).
Forbindelse nr. 16:
IR(nujol, cm"<1>); 1815, 1780, 1760, 1670, 1630.
NMR((CD3)2SO, averdier); 2,18(s, 3H, dioksolen -CH3), 2,68
(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,62(br, 4H, -H2 i stilling 2, -CH2NH3), 3,8-4,Km, 4H, -CH2S- i stilling 3, -CH2NH-) , 5,04 (d7~J=5Hz, IH, -H i stilling 6), 5,15(s, 2H, -CO~<r>CH2"), 5,52~5,9(m, lH, -H i stilling 7), 6,02(s, lH, -C02CH-), 7,4 (m, 5H, fenyl), 8,91(br, 4H, -CH2NH, -NH3), 9,38(d, j=9Hz,
-CONH-).
Forbindelse nr. 17:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1750, 1690. NMR((CD3)2SO, «verdier); 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3), 2,03, 2,07(s, s, 3H, -COCH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,97(m, 5H, tetrazol -CH3, -CH2CO-), 4,15, 4,42(d, d, 2H, J=14Hz, CH2S- i stilling 3); 5,02(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,6(m, IH, -H i stilling 7), 6,13(s, lH, -CH-CONH-), 6,92, 7,01(q, q, IH, J=6Hz, -CHCH3), 7,43(m, 5H, fenyl), 8,55(br,
3H, -NH3), 9,45(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 18:
IRtnujol, cm<-1>); 1780, 1740, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,15{s, 9H, -C(CH3)3), l,50(d, 3H, J=6Hz, -0-CH-CH3), 3,66(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,70-4,75(m, 7H, tetrazol -CH3, -CH2CO-, -CH2S- i stilling 3), 4,9-5,25(m, lH, -H i stTTling~6), 5,5-5,9(m, lH, -H i stilling 7), 6,13(s, lH, -CH-CONH-), 6,65~7,10(m, lH,
-0-CH-CH3), 7,44(m, 5H, fenyl), 8,75(br, 3H, -NH3), 9,45
(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 19:
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1760, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,53
(d, 3H, J=6Hz, -OCHCH3), 3,64(br, s, 2H, H2 i stilling 2)', 3,90~4,90(m, 9H, tetrazol -CH3, -CH2CO-, ~CH2S- i stilling 3, -CH-CH,), 5,01(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,65(m,
IH, - Wi stilling 7), 6,12(s, IH,-CHCONH-), 6,85(m, IH,
-OCHCH3), 7,40(m, 5H, fenyl), 8,68(br, 3H, -NH3), 9,46(d,
IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 20:
IR(nujol, cm<-1>); 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3),SO, «verdier); 2,18(s, 3H, dioksolen -CH3), 3,64
(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,95(m, 5H, tetrazol -CH3), -OCOCH2-), 4,05, 4,72(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,04(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,15(br, s, 2H, -CO,CH7-)„ 5,72(m, IH, -H i stilling 7), 6,12(s, lH, -CHCONH-), 7,43 (m, 5H, fenyl), 8,75(br, 3H, -NH<*>), 9,45(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 21:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,49(d, 6H, J=6Hz, 2 x CH3CH-), 2,09 (s, 3H, CH3CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 277 3,92(s,
3H, tetrazol -CH3), 4,0~4,8(m, 3H, ~CH2S- i stilling 3,
-CH-NH<*>), 5,08(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,74(m, lH,
-H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CH-CONH-), 6,95(m, lH, J=6Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,7(br, 3H, -NH<*>), 9,45(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 22:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1740, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,14(s, 9H, -C(CH3)3), 1,44, 1,55
(d, d, 6H, J=6Hz, -OCH-CH3, CH3-CH-CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2
i stilling 2), 3, 75-4, 7 (in- 6H7~tetrazol -CH3, -CH2S- i stilling 3, CH3-CH-CO-), 4,9~5,2(m, IH, -H i stilling 6), 5,5~5,9(m, IH, -H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CH-CONH-), 6,65~7,10(m, IH, -OCH-CH3), 7,4(m, 5H, fenyl), 8,75(br, 3H,
-NH3), 9,45(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 23:
IR(nujol, cm<-1>); 1785, 1755, 1690
NMR((CD3)2SO, sverdier); l,16(s, 9H, -C(CH ) ), l,47(d, 3H, J=7Hz, -CH-CH3), 3,64(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,93(s, 3H, tetrazol~~CH3), 4,0~4,7(m, 3H, -CH2S- i stilling 3,
-CH-NH<*>), 5,02(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,60-6,05
(m, 3H, -H i stilling 7, -C02CH2-), 6,13(s, IH, -CH-CONH-), 7,42(m, 5H, fenyl), 8,63(br, 3H, -NH3), 9,45(d, lH, J=9Hz,
-CONH-).
Forbindelse nr. 24:
IR(nujol, cm"<1>); 1785, 1765, 1690.
NMR((CD3)2SO, <«>verdier); l,22(t, 3H, J=7Hz, -CH CH3), 1,48
(d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-), l,50(d, 3H, J=4Hz, -OCHCH3), 3,65 (br, s, 2H, -H2 I<n>stilling 2), 3,9-4,4(m, 8H, tetrazol -CH3,
-CH2S- i stilling 3, -CH2CH3, -CH-NH<*>), 5,07(d, IH, J=5Hz,
-H i stilling 6), 5,7(m7~IH, -H i stilling 7), 6,12(s, lH, -CHCONH), 6,85(m, IH, -0-CHCH3), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,68 (br, 3H, -NH3), 9,46(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 25:
IR(nujol, cm"<1>); 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3)2SO, <«>verdier); l,48(d, 3H, J=7Hz, -CHCH3), 2,18(s, 3H, doksolen -CH3), 3,62(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,92 (s, 3H, tetrazol -CH3), 4,20(m, lH, -CH-NH<*>), 4,07, 4,65
(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,04(d, IH, J=5Hz,
-H i stilling 6), 5,15(s, 2t H, -C0 z oCHo z-), 5,73(m, IH, -H i stilling 7), 6,13(s, IH, -CH-CONH-), 7,4(m, 5H, fenyl), 8,73 (br, 3H, -NH3), 9,46(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 26:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1760, 1690. NMR((CD3)2SO, <«>verdier); 1,48, l,51(d, d, 3H, J=6Hz, -CH3CH-), 2,04, 2,07(s, s, 3H, CH3CO-), 3,66(br, 2H, -H2 i stilling 2), 3,96(br, s, 2H, -CH2CO-), 4,13, 4,50(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilliig 3), 5,06(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,7(m, IH, -H i stilling 7), 6,ll(s, IH, -CHCO-), 6,92, 7,01 (q, q, IH, J=6Hz, -CHCHJ-J, 7,42(m, 5H, fenyl), 8,3(br, 3H, -NH3), 8,92(s, IH, tiadiazol -H), 9,49(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 27:
IR(nujol, cm"<1>); 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,15(d, 6H, J=7Hz, -CH3 x 2), 1,54, l,56(d, d, 3H, J=6Hz, CH^HO-), 2,3-2,0(m, lH, -CHfCH^), 3,68(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,95(br, s, 2H, -CH2C0-), 4,12, 4,50(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,10(d,
IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,72(m, IH, -H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH-), 6,93, 7,01(g, q, IH, J=6Hz, -CHCH3), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,92(s, lH, tiadiazol -H), 9,5(m, 4H,
-NH3, -CONH-).
Forbindelse nr. 28:
iR(nujol, cm<-1>); 1780, 1760, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,53
(d, 3H, J=6Hz, -OCHCH,), 3,63(br, s, 2H, -H9 i stilling 2),
— +
3,7~4,8(m, 6H, -CH2CH3, -CH2NH3, -CH2S- a stilling 3), 5,06
(d, IH, J=5Hz, -H~I stilling 6), 5,45~5,92(m, IH, -H i stilling 7), 6,13(s, lH, -CHCO-), 6,81, 6,88(q, q, lH, J=6,5Hz, -OCHCH3), 7,5(m, 5H, fenyl), 8,7(br, 3H, -NH<*>), 8,92(s, IH, tiadiazol -H), 9,5(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 29:
IR(nujol, cm<-1>), 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3)2SO, «verdier); 2,18(s, 3H, dioksolen -CH3), 3,65
(br, s, 2H, -H2 i stilling 2); 4,0(br, s, 2H, -CH2CO-), 4,04, 4,73(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- i stilling 3), 5,05(d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,15(br, s, 2H, -C02CH2~), 5,72(m,
IH, -H i stilling 7), 6,12(s, IH, -CHCONH), 7,45(m, 5H, fenyl), 8,9(br, 3H, -NH3), 8,9(s, lH, tiadiazol -H), 9,5(d, lH, J=9Hz,
-CONH-).
Forbindelse nr. 30:
IR(nujol, cm<-1>); 1780, 1755, 1685.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,48(d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-), 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, CH3CHO-), 2,05, 2,09(s,~s, 3H, CH3CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,14, 4,54(d, d, 2H, J= 14Hz, -CH2S- i stilling 3), 4,81(m, IH, CH3CH-), 5,08(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,75(m, lH, -H i stilling 7), 6,11
(s, IH, -CHCO-), 6,93, 7,02(g, g, lH, J=6hz, CH3^HO-), 7,43
(m, 5H, fenyl), 8,8(br, 3H, -NH<*>), 8,93(s, IH, tiadiazol -H), 9,51(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 31:
IR(nujol, cm"<1>); 1785, 1765, 1690.
NMR((CD,), SO, «verdier); l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH,CH,), 1,46
(d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-), l,51(d, 3H, J=4Hz, -OCHCH3), 3,64 (br,s, 2H, -H0 i<n>stilling 2), 3,9~4,3(m, 5H, -CH0CHT, CH,S-1 + —
l stilling 3, -CHNH3), 5,06, 5,08(d, d, IH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,7(m, IH, -H i stilling 7), 6,l(s, IH, -CHCONH-), 6,82, 6,91(q, q, lH, J=4Hz, CH3CHO-), 7,46(m, 5H, fenyl), 8,7 (br, 3H, -NH3), 8,92(s, lH, tiadiazol -H), 9,56(d, IH, J=9Hz,
-CONH-).
Forbindelse nr. 32:
IR(nujol, cm"<1>); 1815, 1780, 1690.
NMR((CD3)2S0, «verdier); l,48(d, 3H, J=7Hz, CH3CH-), 2,17(s,
3H, dioksolen -CH3), 3,63(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,2
(m, IH, CH3CH-), 4,06, 4,64(d, d, 2H, J=14Hz, ~CH2S- i stilling 3), 5,06(d, lH, J=5Hz, -H i stilling 6), 5,15(s, 2H, -C02-C<H>2~), 5,72(d, d, IH, J=5Hz, 9Hz, -H i stilling 7), 6,13{s, lH, tiadiazol -H), 9.6(d, IH, J=9Hz, -CONH-).
Forbindelse nr. 33:
IR(nujol, cm<-1>); 1830, 1790, 1760, 1695, 1625.
NMR((CD3)2SO, «verdier); l,45(d, J=7Hz, 3H, CH3CH-), 2,18(s,
3H, dioksolen -CH3), 2,66(s, 3H, tiadiazol -CH<->), 3,64(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 4,08, 4,66(d, d, J=13Hz, 2H, -CH2S-
i stilling 3), 4,00~4,3(m, IH, CH3CH-), 5,12(d, J=5,5Hz, lH,
-H i stilling 6), 5,63, 5,75(d, d, J=5,5Hz, 9H, IH, -H i stilling 7), 6,00(s, IH, -OCHCO-), 6,78, 7,31(d, d, J=8,5Hz,
4H, fenyl), 8,70(br, 4H, -OH,-NH3), 9,30(d, J=9Hz, IH, -CONH-).
Forbindelse nr. 34:
IR(nujol, cm"<1>); 1785, 1760, 1690, 1615. NMR((CD,)2SO, «verdier); l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH?CH.J, l,45(d, 3H, J=7Hz,
, 1,51, l,53(d, d, 3H, J=5Hz, -OCH-CH3),
2,68(s, 3H, tiadiazol -CH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 i stilling 2), 3,97, 4,09, 4,50, 4,55(d.d, d.d, 2H, J=13Hz, -CH2S- i stilling 3), 4,17(q, 2H, J=7Hz, -CH2CH3), 4,0~4,30(m, lH, CCHCH3),
0
5,06, 5,08(d, d, lH, J=5,5Hz, -H i stilling 6), 5,60~5,90(m, lH,
-H i stilling 7), 5,99(s, lH, -OCHCO-), 6,80, 6,88(q, q, IH, J=5Hz, -OCHCH3), 6,78, 7,31(d, d, 4H, J=8,5Hz, fenyl), 8,65'
(br, 4H, -0H, -NH3), 9,31(d, lH, J=9Hz, -CONH-).
Testing av akutt toksisitet
Cafalosporinderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt for akutt toksisitet.i mus. Resultatene er vist nedenfor.
Forsøksdyr, hannmus (ICR, 5 uker gamle), n = 3.
Tilførselsvei: Cefalosporinderivatene fra ovennevnte eksempler ble oppløst i destillert vann, og de vandige oppløsninger ble tilført oralt.
Resultater:
T esting av oral tilførsel
Forsøk A
Oral tilførsel av cefalosporinderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse til mennesker ledet til gjenvinning i urinen av de tilsvarende uforestrede cefalosporiner i de gjenvinnings-mengder som er vist i den etterfølgende tabell.
Tilførselsmetode: En 125 mg (på basis av den uforestrede form) kapsel ble tilført oralt.
Prøvemetode: Mikrobiell metode ved bruk av Bacillus subtilis.
Resultater:
Forsøk B
De i nedenstående tabell angitte cefalosporiner ble tilført oralt til mennesker. Forbindelsen 1-14 omfattes ikke av forbindelsene (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, men forbindelsene 15-21 representerer forbindelser med formel (I). Mengden gjenvunnet i urinen er vist i tabellen.
Tilførselsmetode: En 20 mg/kg (på basis av den uforestrede form) kapsel ble tilført oralt.
Testmetode: Mikrobiell metode ved bruk av Bacillus subtilis.
Kombinasjonen av R 1 og R 2 i forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen resulterer i den utmerkede bio-tilgjengeligheten som vises av de definerte cefalosporinderivatene ved oral administrasjon. De overlegne og uventede resultatene som oppnås ved hjelp av nevnte cefalosporiner, fremgår fra det vedlagte datamateriale. Således er forbindelsene 15-21 forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen; disse innbefatter R 1 - og R 2-grupper og utviser utmerket biotilgjengelighet uttrykt som gjenvinning i urin (prosent, 0-6 timer). Forbindelsene 1-4 inneholder ikke R 2-gruppene i forbindelse med formel (I), og viser mye lavere biotilgjengelighet. Likeledes innbefatter forbindlsene 5-11 ikke forbindelsenes I R^grupper, og viser også dårlig biotilgjengelighet. Forbindelsene 12-14 innbefatter ikke forbindelsenes (I) R^-grupper, men har en alkanoylgruppe, og viser dårlig biotilgjengelighet. Således gir bare kombinasjonen av R 1 - og R 2-grupper i forbindelsene med formel (I) uventet og utmerket biotilgjengelighet til cefalosporinderivatene med formel (I).
Claims (11)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater med den generelle formel:
og deres ikke-toksiske salter, hvor R er en a-aminosyrerest eller peptidrest bestående av to a-aminosyrer, R2 er en 1-alkanoyloksyalkyl-, 1-alkoksykarbonyloksyalkyl-, ftalidyl eller 5-metyl-l,3-dioksolen-l-on-4-ylmetylgruppe, R 3 er en karbamoyloksymetylgruppe eller en heterocyklotiometylgruppe hvor den heterocykliske gruppe er en heterocyklisk ring som inneholder som heteroatom en eller flere svovel- og/eller nitrogenatomer, fortrinnsvis en tetrazolyl-, triazolyl- eller tiadiazolylgruppe, og som kan være substituert med en laverealkyl, og R 4 er et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel:
eller dens reaktive derivater, bringes til å reagere med en forbindelse med den generelle formel:
i hvilke formler R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, b) en forbindelse med den generelle formel:
eller dens reaktive derivater, bringes til å reagere med en forbindelse med den generelle formel: 1 2 eller dens reaktive derivater, i hvilke formler R , R , 3 4
R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller c) en forbindelse med den generelle formel:
eller dens reaktive derivater, bringes til å reagere med en forbindelse med den generelle formel: 12 3 4
i hvilke formler R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X betegner en gruppe som er reaktiv med karboksylgruppen (eller dens reaktive gruppe),
og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (5-metyl-l,2-dioksolen-2-on-4-metyl)-7-[D-0-(L-alanyl)mandeloamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl]-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl)-7-[D-0-(L-propyl]mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av (5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl)-7-[D-0-(L-alanyl)mandelamido]-3-[(1-mety1-lH-tetrazol-5-yl)tio-metyl] -3-cef em-4-karboksylathydroklorid, karakterisert véd at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-acetoksyetyl-7-[D-0-(L-alanyl)-mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analoaifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-acetoksyetyl-7-[D-0-(L-prolyl)-mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-acetoksyetyl-7-[D-0-(L-alanyl)-mandelamido]-3-[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[D-0-(L-alanyl)mandel-amido] -3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[(D-0-(L-prolyl)-mandelamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[L-alanyl)mandelamido]-3-[ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Analogifremganasmåte ifølae krav 1, for fremstilling av (5-metyl-l,3-dioksolen-2-on-4-ylmetyl)-7-[D-O-glycylmandelamino)-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylathydroklorid;karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-<p>atorialcr.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1982/000437 WO1984001949A1 (fr) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et agent prophylactique de traitement contre les infections bacteriennes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833807L NO833807L (no) | 1984-05-11 |
| NO162240B true NO162240B (no) | 1989-08-21 |
| NO162240C NO162240C (no) | 1989-11-29 |
Family
ID=13762361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833807A NO162240C (no) | 1982-11-10 | 1983-10-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605651A (no) |
| EP (1) | EP0108942B1 (no) |
| JP (1) | JPS59116292A (no) |
| KR (1) | KR900007200B1 (no) |
| AT (1) | ATE32724T1 (no) |
| AU (1) | AU568094B2 (no) |
| CA (1) | CA1239928A (no) |
| CY (1) | CY1512A (no) |
| DE (1) | DE3375787D1 (no) |
| DK (1) | DK481883A (no) |
| ES (3) | ES8504821A1 (no) |
| FI (1) | FI75348C (no) |
| HK (1) | HK39390A (no) |
| NO (1) | NO162240C (no) |
| NZ (1) | NZ206019A (no) |
| SU (2) | SU1322983A3 (no) |
| WO (1) | WO1984001949A1 (no) |
| ZA (1) | ZA837635B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6034978A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリン誘導体およびその製造方法 |
| JPS6034975A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリンの製造方法 |
| DK401088A (da) * | 1987-07-21 | 1989-01-22 | Kyoto Pharma Ind | Cephalosporinforbindelse, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende den |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| JP4323968B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2009-09-02 | 株式会社日立コミュニケーションテクノロジー | 無線通信装置のタイミング調整方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1229453A (no) * | 1968-01-30 | 1971-04-21 | ||
| US3701775A (en) * | 1970-11-25 | 1972-10-31 | Smith Kline French Lab | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
| US3812116A (en) * | 1971-07-02 | 1974-05-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds |
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| GB1492393A (en) * | 1974-02-21 | 1977-11-16 | Beecham Group Ltd | Cephalosporin esters |
| US4107433A (en) * | 1974-02-21 | 1978-08-15 | Beecham Group Limited | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives |
| CH606001A5 (no) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3933808A (en) * | 1974-05-20 | 1976-01-20 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin esters |
| US4172196A (en) * | 1974-09-03 | 1979-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS5283877A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Cephalospoline esters |
| MA18686A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-10-01 | Ciba Geigy Ag | Composes aminothiazoliques |
| JPS57193489A (en) * | 1981-05-21 | 1982-11-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation |
-
1982
- 1982-11-10 WO PCT/JP1982/000437 patent/WO1984001949A1/ja not_active Ceased
-
1983
- 1983-10-11 US US06/540,676 patent/US4605651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-13 ZA ZA837635A patent/ZA837635B/xx unknown
- 1983-10-14 AU AU20199/83A patent/AU568094B2/en not_active Ceased
- 1983-10-15 EP EP83110284A patent/EP0108942B1/en not_active Expired
- 1983-10-15 DE DE8383110284T patent/DE3375787D1/de not_active Expired
- 1983-10-15 CY CY1512A patent/CY1512A/xx unknown
- 1983-10-15 AT AT83110284T patent/ATE32724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-19 NO NO833807A patent/NO162240C/no unknown
- 1983-10-19 ES ES526561A patent/ES8504821A1/es not_active Expired
- 1983-10-20 JP JP58197458A patent/JPS59116292A/ja active Pending
- 1983-10-20 NZ NZ206019A patent/NZ206019A/en unknown
- 1983-10-20 FI FI833839A patent/FI75348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 CA CA000439358A patent/CA1239928A/en not_active Expired
- 1983-10-20 DK DK481883A patent/DK481883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-20 KR KR1019830004949A patent/KR900007200B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-05-31 ES ES532997A patent/ES8507151A1/es not_active Expired
- 1984-05-31 ES ES532996A patent/ES532996A0/es active Granted
- 1984-12-24 SU SU843827995A patent/SU1322983A3/ru active
- 1984-12-24 SU SU843826171A patent/SU1309912A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 HK HK393/90A patent/HK39390A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI833839A7 (fi) | 1984-05-11 |
| EP0108942B1 (en) | 1988-03-02 |
| SU1309912A3 (ru) | 1987-05-07 |
| CY1512A (en) | 1990-08-03 |
| AU2019983A (en) | 1984-05-17 |
| SU1322983A3 (ru) | 1987-07-07 |
| DK481883D0 (da) | 1983-10-20 |
| ATE32724T1 (de) | 1988-03-15 |
| US4605651A (en) | 1986-08-12 |
| EP0108942A3 (en) | 1985-05-15 |
| ES8507150A1 (es) | 1985-08-16 |
| ES532997A0 (es) | 1985-08-16 |
| FI75348B (fi) | 1988-02-29 |
| NO833807L (no) | 1984-05-11 |
| DK481883A (da) | 1984-05-11 |
| AU568094B2 (en) | 1987-12-17 |
| NZ206019A (en) | 1986-06-11 |
| ES526561A0 (es) | 1985-04-16 |
| EP0108942A2 (en) | 1984-05-23 |
| HK39390A (en) | 1990-06-01 |
| ES8504821A1 (es) | 1985-04-16 |
| WO1984001949A1 (fr) | 1984-05-24 |
| JPS59116292A (ja) | 1984-07-05 |
| KR840006667A (ko) | 1984-12-01 |
| FI75348C (fi) | 1988-06-09 |
| FI833839A0 (fi) | 1983-10-20 |
| CA1239928A (en) | 1988-08-02 |
| ZA837635B (en) | 1984-11-28 |
| DE3375787D1 (en) | 1988-04-07 |
| ES8507151A1 (es) | 1985-08-16 |
| NO162240C (no) | 1989-11-29 |
| ES532996A0 (es) | 1985-08-16 |
| KR900007200B1 (ko) | 1990-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101023035B1 (ko) | 세펨 화합물 | |
| KR940000112B1 (ko) | 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법 | |
| AU686380B2 (en) | Cephalosporin synthesis | |
| BG60838B2 (bg) | Цефалоспоринови производни и метод за тяхното получаване | |
| JP4643577B2 (ja) | セフェム化合物 | |
| SU856388A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами | |
| NO162240B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 7-mandelamid-3-cefem-4-karboksylatderivater. | |
| NO172893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| US4477447A (en) | 7-Acylaminocephalosporanic acid derivatives | |
| DE2512284A1 (de) | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0175814B1 (en) | Process for preparing cephem derivatives | |
| GB2257703A (en) | Acylation of 7 - amino-cephems | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| WO1992018474A2 (en) | Novel 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| SU904525A3 (ru) | Способ получени 7 @ -метоксицефалоспоринов | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| CA1203235A (en) | Process for the manufacture of cephalosporins | |
| AU668504C (en) | Novel 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JPH0414117B2 (no) | ||
| NO860072L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater. | |
| EP0091130A2 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| EP0148007A2 (en) | Cephalosporin compounds and medicaments and their production | |
| JPH0748382A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| HU197579B (en) | Process for production of derivatives of cefem carbonic acid |