FI75348C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75348C FI75348C FI833839A FI833839A FI75348C FI 75348 C FI75348 C FI 75348C FI 833839 A FI833839 A FI 833839A FI 833839 A FI833839 A FI 833839A FI 75348 C FI75348 C FI 75348C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mtd
- methyl
- compound
- cephem
- thiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 5-methyl-1,3-dioxolen-2-on-4-ylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 173
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 42
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 8
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003162 alpha-aspartyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 2
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003998 beta-amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 69
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 18
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 18
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical compound [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQTKVFJXCILBNS-LJQANCHMSA-N benzhydryl (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC([C@H](O)C1=CC=CC=C1)=O MQTKVFJXCILBNS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC1=NN=CS1 OBZPELDGSNYFTD-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- ICOZHMGZBBNHMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopropoxy)propan-2-one Chemical compound CC(=O)COCC(C)=O ICOZHMGZBBNHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- PNYYKPNTOFNMIJ-KMHUSBBKSA-N 1-acetyloxyethyl (6R)-7-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](O)C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2SC(=NN=2)C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C1=O PNYYKPNTOFNMIJ-KMHUSBBKSA-N 0.000 description 1
- USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(I)OC(O)=O USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWDXNHTGSDNA-FFFFSGIJSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 MRWWDXNHTGSDNA-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000007982 azolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002711 cysteinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002470 cystinyl group Chemical group O=C([*])C(N([H])[H])([H])C([H])([H])SSC([H])([H])C([H])(C(O[H])=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001939 glutaminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60J—WINDOWS, WINDSCREENS, NON-FIXED ROOFS, DOORS, OR SIMILAR DEVICES FOR VEHICLES; REMOVABLE EXTERNAL PROTECTIVE COVERINGS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES
- B60J10/00—Sealing arrangements
- B60J10/20—Sealing arrangements characterised by the shape
- B60J10/24—Sealing arrangements characterised by the shape having tubular parts
- B60J10/248—Sealing arrangements characterised by the shape having tubular parts having two or more tubular cavities, e.g. formed by partition walls
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60J—WINDOWS, WINDSCREENS, NON-FIXED ROOFS, DOORS, OR SIMILAR DEVICES FOR VEHICLES; REMOVABLE EXTERNAL PROTECTIVE COVERINGS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES
- B60J10/00—Sealing arrangements
- B60J10/80—Sealing arrangements specially adapted for opening panels, e.g. doors
- B60J10/86—Sealing arrangements specially adapted for opening panels, e.g. doors arranged on the opening panel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Removal Of Floating Material (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
Description
7534 8
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 7-mandelamidi-3-kefeemi-4-karboksylaattijohdannaisen valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on ,/^ΤΓττί’Ι,' « OR o
* 2 COOR
sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on «^-aminohappo jäännös tai kahdesta ^-aminohaposta koostuva peptidijäännös, R^ on 1-alkanoyylioksialkyyli-, 1-al-koksikarbonyylioksialkyyli-, ftalidyyli- tai 5-metyyli-l,3-di-oksolen-l-on-4-yylimetyyliryhmä, R^ on karbamoyylioksimetyyli-ryhmä, tai heterosyklotiometyyliryhmä, jossa heterosyklinä on heterosyklinen rengas, joka sisältää heteroatomina yhden tai useamman rikki- tai typpiatomin, edullisesti tetratsolyyli-, triatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, ja joka voi olla subs-tituoitu alemmalla alkyylillä, ja on vetyatomi tai hydrok-siryhmä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää ennalta ehkäisevissä ja terapeuttisissa aineissa aktiivisena aineosana bakteerien aiheuttamaa infektiota vastaan.
Intensiivisen tutkimuksen tuloksena, kun on etsitty suun kautta annettavia kefalosporiinijohdannaisia, ovat keksijät todenneet, että yllä mainitut uudet kefalosporiinijohdannaiset (I) ovat tyydyttävästi absorboituvia ruuansulatuskanavan kautta ja 2 75348 että ne voivat nopeasti hydrolysoitua iji vivo entsyymien vaikutuksen alaisina, jolloin kefeemirengasrakenteen 4-asemassa oleva karboksylaattiesteriosa ja 7-asemassa olevan sivuketjun oi-asemassa oleva aminoesteriosa hydrolysoituvat ja kefalo-sporiinijohdannaiset (I) näin muuttuvat vastaaviksi esteröity-mättömiksi yhdisteiksi, joiden yleinen kaava on ,£>“ Ti’\, R4 OH 0 \
COOH
jossa kaavassa ja tarkoittavat samaa kuin yllä; että toisin sanoen kefalosporiinijohdannaisten (I) suun kautta annostus johtaa veressä suureen sellaisten esteröitymättömien yhdisteiden pitoisuuteen, joilla on erinomainen bakteereihin kohdistuva vaikutus ja että nämä korkeat pitoisuudet veressä voidaan ylläpitää pitkiä aikoja; että kefalosporiinijohdannaisten (I) muuttaminen happoadditiosuoloikseen johtaa yhdisteiden parannettuun absorboitumiseen ja samalla kefalosporiinijohdannaisten (I) stabilisoitumiseen ja eristämismenetelmien sekä suun kautta annettavien farmaseuttisten tuotteiden valmistuksen helpottamiseen; ja että edelleen kun kefalosporiinijohdannaiset (I) annetaan suun kautta orgaanisten happojen läsnäollessa kefalosporiinijohdannaisten (I) liukoisuus lisääntyy huomattavasti ja näin kefalosporiinijohdannaisten (I) absorboituvuus lisääntyy edelleen. Samalla keksijät ovat löytäneet menetelmät näiden kefalosporiinijohdannaisten (I) valmistamiseksi ja ovat näin loppuunsaattaneet esillä olevan keksinnön.
Näin ollen keksinnön tarkoituksena on aikaansaada uusia kefalospor iinijohdannaisia, jotka voidaan antaa suun kautta ja joilla on suuri antibakteerinen vaikutus.
Il 3 75348
Uusilla yhdisteillä on tunnusomaiset ryhmät R1 ja R2, joiden yhdistäminen keksinnön mukaisesti mahdollistaa suun kautta antamisen. Toisin sanoen sen johdosta, että keksinnön mukaisissa kefalosporiinijohdannaisissa ryhmät R* ja R2 ovat samanaikaisesti läsnä, yhdisteet absorboituvat riittävästi suun kautta annettuina ja niillä on siten erinomainen antibakteeri-nen vaikutus in vivo. Patenttijulkaisuista GB 1 328 340 ja DE 21 58 330, tunnetaan rakenteeltaan läheisiä kefalosporii-neja, joiden tunnusmerkkinä sen sijaan ei ole keksinnölle ominainen substituentti R2 samassa asemassa.
Koska kefalosporiinijohdannaisten (I) erinomainen biologinen hyötyosuus johtuu nimenomaan substituenttien r! ja R2 yhdistelmästä on ilmeistä, että edellä mainittujen patenttijulkaisujen esittämät kefalosporiinijohdannaiset, joilla ei ole tällaista tunnusomaista substituenttien yhdistelmää määrätyissä asemissa, eroavat olennaisesti keksinnön esittämistä kefalospor iini johdannaisista.
Ero on myös todettu hyötyosuutta esittävissä kokeissa, joista käy ilmi, että vain niillä kefalosporiinijohdannaisilla, joissa sekä substituentit R^· että substituentit R2 on keksinnön mukaan määritelty ja sijaitsevat tietyissä asemissa yhdistelmänä, on tämä erinomainen biologinen hyötyosuus.
Keksinnön tarkoituksena on siten aikaansaada menetelmät näiden kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi. Keksinnön tarkemmat tunnusmerkit ilmenevät oheisista patenttivaatimuksista.
Uusia johdannaisia (I) voidaan käyttää suun kautta annettavien farmaseuttisten tuotteiden valmistamiseksi, joita käytetään bakteerien aiheuttamien infektioiden estämiseen tai hoitoon.
yleisessä kaavassa (I) oleva aminohapporyhmä R1 on d-, β -tai f-aminohapporyhmä, joka yhdessä viereisen happiatomin kanssa muodostaa esterisidoksen. Aminohapporyhmä voi olla 4 75348 substituoitu aminoryhmässään, jolloin substituenttina voi olla yksi tai kaksi alempaa alkyyliryhmää, jotka sopivasti kumpikin sisältävät 1...4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli. Tällainen aminohapporyhmä voi olla D, L tai DL-muodossa, ja edelleen se voi olla peptidijäännös, joka koostuu kahdesta tai useammasta aminohaposta. Seuraavassa on esitetty esimerkkejä tällaisista aminohappojäännöksistä:
Neutraalit aminohappojäännökset:
Alifaattiset aminohappojäännökset (glysyyli, alanyyli, valyy-li, leusyyli, isoleusyyli, jne.), hydroksiaminohappojäännökset (seryyli, treonyyli, jne.), rikkiä sisältävät aminohappojäännökset (kysteinyyli, kystinyyli, metionyyli, jne.), amidoami-nohappojäännökset (asparaginyyli, glutaminyyli, jne.), ja aromaattiset aminohappojäännökset (fenyylialanyyli, tyrosyyli, tryptofyyli, jne.);
Happamet aminohappojäännökset:
Aspartyyli, glutamyyli, jne.;
Emäksiset aminohappojäännökset;
Histidyyli, lysyyli, arginyyli, jne.;
Iminohappojäännökset:
Prolyyli, hydroksipropyyli, jne.;
Muut aminohappojäännökset kuin «-aminohappojäännökset: /¾-alanyyli, f-aminobutyryyli, jne.; N-substituoidut aminohappojäännökset:
Sarkosyyli, Ν,Ν-dimetyyliglysyyli, jne.;
Peptidijäännökset:
Glysyyliglysyyli.
il 5 75348
Viitaten yleisessä kaavassa (I) olevaan substituenttiin R2 1-alkanoyylioksialkyyliryhmän alkanoyyliosa sisältää 1...10 hiiliatomia, edullisemmin 1...7 hiiliatomia, kun taas alkyyli-osa edullisesti sisältää 1...3 hiiliatomia ja edullisemmin 1...2 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä R2 ovat asetoksimetyyli, propionyylioksimetyyli, iso-propionyylioksi-metyyli, n-butyryylioksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, n-valeryylioksimetyyli, 2-metyylibuty-ryylioksimetyyli, isovaleryylioksimetyyli, n-heksanoyylioksi-metyyli, 3-metyylivaleryylioksimetyyli, neoheksanoyylioksime-tyyli, 2-metyyliheksanoyylioksimetyyli, 2,2-dimetyylibutyryy-lioksimetyyli, dietyyliasetoksimetyyli, dipropyyliasetoksime-tyyli, 2,2-dimetyylivaleryylioksimetyyli, neoheptanoyylioksi-metyyli, sykloheksaanikarbonyylioksimetyyli, sykloheksyyliase-toksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 1-n-propionyylioksietyyli, 1-n-butyryylioksietyyli, 1-isobutyryylioksietyyli, 1-n-vale-ryylioksietyyli, 1-pivaloyylioksietyyli, 1-isovaleryylioksi-etyyli, 1-n-heksanoyylioksietyyli ja 1-sykloheksaanikarbonyy-lioksietyyli.
Substituenttia esittävän R2 esittävän alkoksikarbonyylioksi-alkyyliryhmän alkoksiosa sisältää edullisesti 1...10 hiili-atomia, vielä edullisemmin 1...7 hiiliatomia, ja alkyyliosa sisältää edullisesti 1...3 hiiliatomia ja vielä edullisemmin 1 tai 2 hiiliatomia. Tällaisten ryhmän R2 esimerkkejä ovat 1-metoksikarbonyylioksietyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli, 1-n-propoksikarbonyylioksietyyli, 1-isopropoksikarbonyylioksi-etyyli, 1-n-butoksikarbonyylioksietyyli, 1-tert-butoksikarbo-nyylioksietyyli, 1-pentyylioksikarbonyylioksietyyli ja 1-hek-syylioksikarbonyylioksietyyli.
Edullisia ryhmän R2 esimerkkejä ovat asetoksimetyyli, propionyylioksimetyyli, n-butyryylioksimetyyli, isovaleryylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, 1-asetoksietyyli, 1-propionyyli-oksietyyli, 1-isobutyryylioksietyyli, 1-n-valeryylioksietyyli, 1-isovaleryylioksietyyli, 1-pivaloyylioksietyyli, ftalidyyli, 1-etoksikarbonyylioksietyyli ja 5-metyyli-l,3-dioksolen-2-on- 4-yylimetyyli.
6 75348
Substituentin R3 esittämässä valinnaisesti esiintyvässä, alemmalla alkyylillä substituoidussa karbamoyylioksimetyyliryh-mässä alempi alkyyli voi olla 1...4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli.
Substituenttia R3 esittävän heterosyklitiometyyliryhmän hete-rosyklinen osa, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sopivalla substituentilla, voi olla tyydyttynyt tai tyydyttämätön, monosyklinen tai polysyklinen heterosykli, joka sisältää yhden tai useamman heteroatomin (esim. happiatomin, rikkiatomin, typpiatomin), kuten typpeä sisältävä tyydyttämätön monosyklinen heterosykli (esim. pyrrolyyli, pyrrolinyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli tai sen N-oksidi, pyri-midyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, triatsolyyli (4H-1,2,4-triatsolyyli, 1H-1,2,3-triatsolyyli, 2H-1,2,3-triatsolyyli, jne.), tetratsolyyli (lH-tetratsolyyli, 2H-tetratsolyyli, jne.), typpeä sisältävä tyydyttynyt monosyklinen heterosykli (esim. pyrrolidinyyli, imidatsolidinyyli, piperidiino, pipe-ratsinyyli), typpeä sisältävä tyydyttämätön kondensoitunut heterosykli (esim. indolyyli, isoindolyyli, indolidinyyli, bentsimidatsolyyli, kvinolyyli, isokvinolyyli, indatsolyyli, bentsotriatsolyyli), happi- ja typpipitoinen tyydyttämätön monosyklinen heterosykli (esim. oksatsolyyli, iso-oksatsolyy-li, oksadiatsolyyli (1,2,4-oksadiatsolyyli, 1,3,4-oksadiatso-lyyli, 1,2,5-oksadiatsolyyli, jne.)), happi- ja typpipitoinen tyydyttynyt monosyklinen heterosykli (esim. morfolinyyli), happi- ja typpipitoinen tyydyttämätön kondensoitunut heterosykli (esim. bentsoksatsolyyli, bentsoksadiatsolyyli, rikki-ja typpipitoinen tyydyttämätön monosyklinen heterosykli (esim. tiatsolyyli, tiadiatsolyyli (1,2,3-tiadiatsolyyli, 1,2,4-tia-diatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, 1,2,5-tiadiatsolyyli, jne.)), rikki- ja typpipitoinen tyydyttynyt monosyklinen heterosykli (tiatsolidinyyli), rikkipitoinen tyydyttämätön mono-
II
7 5 3 4 8 syklinen heterosykli (esim. tienyyli) ja rikki- ja typpipitoinen tyydyttämätön kondensoitunut heterosykli (esim. bentsoti-atsolyyli, bentsotiadiatsolvyli, jne.). Näissä heterosykleissä voi esiintyä yksi tai useampia sopivia subs t i tuent te ja kuten alkyyliryhmiä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyvli, pentyvli, svklopentvvli, heksvvli, syklo-pentyyli, heksyyli, sykloheksyyli), edullisesti suoraketjuinen tai haaraketjuinen alkyyli, jossa on 1...6 hiiliatomia (edullisemmin 1...4 hiiliatomia) ja sykloalkyylejä, jossa on 5 tai 6 hiiliatomia, alkenyyliryhmiä (esim. vinyyli, allyyli, bute-nyyli), arvyliryhmiä (esim. fenyvli, tolvyli) , halogeeneja, jotka voivat olla kloori, bromi, jodi tai fluori tai aminoryh-mä.
Erikoisen edullisia esimerkkejä substituentista R3 ovat karba-moyylioksimetyyli, (1,2,3-triatsol-5-yyli)tiometyyli , (1,3,4- oksadiatsol-2-yyli) tiometyyli, (1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tio-metyyli, (5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli, (1-me-tyyli-lH-tetratsol-5-vyli) tiometyyli ja (2,5-dihydro-6-hyd-roksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yvli)tiometyyli, mm.
Kefalosporiinijohdannaiset (I) esiintyvät edullisesti myrkyttömien suolojensa muodossa, edullisimmin happoadditiosuolojen muodossa, aminohappojäännöksensä suhteen. Mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä happo, joka voi muodostaa suolan aminohappo jäännöksen kanssa, on käyttökelpoinen happoadditio-suolan muodostamiseksi. Tällaisten happojen esimerkkejä ovat mineraalihapot, kuten suolahappo, rikkihappo, fosforihappo ja typpihappo sekä orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, fumaari-happo, maleiinihappo, sitruunahappo, viinihappo, metaanisulfo-nihappo ja tolueenisulfonihappo.
Kefalosporiinijohdannaiset (I) esiintyvät edullisesti D-konfi-guraationa kaavassa (I) asteriskilla (*) merkityn hiiliatomin suhteen.
Keksinnön mukaisesti kefalosporiinijohdannaiset (I) valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla: 8 75348 (Menetelmä 1) Tämän menetelmän mukaan yhdiste, jonka yleinen kaava on /L V- CH-COOH (III)
R
ir jossa kaavassa Rl ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on nh2 -]—r Svi 0i-KyJ-R3 (IV) COOR2 jossa kaavassa r2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä.
Yhdistettä (III) käytetään reaktiossa vapaan karboksvylihapon muodossa tai sen reaktiivisen johdannaisen muodossa. Näin ollen yhdiste saatetaan yllä mainittuun asylointireaktioon sellaisenaan (eli vapaan hapon muodossa) tai reaktiivisen johdannaisen muodossa kuten suolana (esim. natrium-, kalium-, kalsium-, trietyvliamiini- tai pyridiinisuolana), happohaloge-nidina (esim. happokloridina, happobromidina), happoanhydri-dina, seoshappoanhydridina (esim. anhvdridina, jossa on subs-tituoitu fosforihappo (dialkvylifosforihappo, jne.) tai alkyy-likarbonihappona (monoetyylikarbonihappona, jne.)), aktiivisena amidina (esim. imidatsolin kanssa olevana amidina, jne.) tai esterinä (esim. syanometyyliesteri, 4-nitrofenyyliesteri) .
Kun yhdistettä (III) käytetään vapaan hapon tai suolan muodossa, käytetään edullisesti kondensoitumista edistävää yhdistettä. Mainittu kondensoitumista edistävä yhdiste voi olla dehyd-ratoiva yhdiste kuten N,N'-disubtituoitu karbodi-imidi (esim. Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi), tai atsolidiyhdiste (esim. N,N'-karbonyylidi-imidatsoli, N,N'-tionyylidi-imidatsoli) .
Il 9 75348
Kun tällaista kondensoitumista edistävää yhdistettä käytetään, reaktio todennäköisesti kulkee karboksvylihapon reaktiivisen johdannaisen kautta.
Kun yllä olevaan reaktioon saatettavan yhdisteen (III) aminohappo jäännöksen aminoryhmä, jota edustaa substituentti R1, on primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, on mainittu aminoryhmä edullisesti suojattu aminorvhmää suojaavalla ryhmällä kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylillä, 2-metyylisulfonyy-lietyylioksikarbonyvlillä , tert-butoksikarbonyylillä (jota tämän jälkeen usein nimitetään yhdisteeksi BOC) , klooriase-tyylillä tai trityylillä.
Mainittu reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa. Tällaisten liuottimien esimerkkeinä mainittakoon vesi, asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloroformi, bentseeni, metvlee-nikloridi, etyleenikloridi, tetrahydrofuraani, etyyliasetaatti, N ,N-d i-metyylif ormamidi , pyridiini ja muut vastaavat orgaaniset liuottimet ja näiden seokset.
Reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa tai jäähdyttäen (- 20 °C...O °C).
Yhdistettä (IV) valmistetaan esim. saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on *5·ΜΤΐΤΒ>1 3 0— N Λ- R3 (V)
COOH
jossa kaavassa r3 on sama kuin yllä ja R5 on vetyatomi tai amino-suojaava ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on X - r2 (VI) 10 75348 jossa kaavassa R2 on sama kuin yllä ja X on karboksyyliryhmän kanssa reaktiivinen ryhmä (tai tästä johdettu reaktiivinen ryhmä).
Yleisessä kaavassa (V) esiintyvää substituenttia R^ esittävä amino-suojaava ryhmä on sinänsä tunnettu aminosuojaava-ryhmä, kuten bentsyylikarbonyyli, 2-tienyyliasetyyli, 2-furyyliase-tyyli, D-5-amino-5-karboksyylivalervyli, trityyli tai ftalimi-do.
Yleisessä kaavassa (VI), karboksyyliryhmän kanssa reaktiivinen ryhmä (tai siitä johdettu reaktiivinen ryhmä), jota esittää substituentti X, on esimerkiksi halogeeniatomi (bromi, kloori, jodi, jne.) / alkyylisulfonyylioksiryhmä (metaanisulfonyyliok-si, jne.) tai aryylisulfonyylioksiryhmä (p-tolueenisulfonyyli-oksi, jne.).
Yllä esitettyä reaktiota suoritettaessa käytetään yhdistettä (V) edullisesti reaktiivisen johdannaisen muodossa (esim. alkalimetallisuolana kuten natrium- tai kaliumsuolana, maa-alkalimetallisuolana, kuten kalsiumsuolana, trietyyliamiini-suolana, pyridiinisuolana).
Reaktio suoritetaan edullisesti jäähdyttäen siten, että välituote- Δ-isomeerien muodostuminen voidaan estää. Sellaisen liuottimen läsnäolo, joka ei ota osaa reaktioon (esim. dime-tyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyvlifosforitriami-di, asetoni, asetonitriili) voi edesauttaa reaktion tasaista kulkua.
Suoritettaessa reaktiota on edullista, että yleisessä kaavassa (V) oleva substituentti R^ on aminosuojaryhmä. Tällaisessa tapauksessa yhdisteen (V)ia yhdisteen (VI) reaktio alkaa tuottaa niitä yhdisteen (IV) muotoja, joissa, kuten yleisessä kaavassa (IV), aminoryhmä asemassa 7 on suojattu. Suojaryhmä voidaan poistaa sinänsä tunnetuilla suojaryhmän poistomenetelmillä .
Il
11 7 5 34 S
Täsmällisemmin menetelmät suojaryhmän poistamiseksi käsittävät iminokloorinoinnin fosforipentakloridillä, jota seuraa metano-lyysi, esim. bentsyylikarbonyylin, 2-tienyyliasetyylin, 2-fu-ryyliasetyylin, D-5-amino-5-karboksyylivaleryylin, jne. poistamiseksi, hapolla käsittely (esim. muurahaishapolla, trifluo-rietikkahapolla), esim. trityylin poistamiseksi, jne. ja Ing-Mansken menetelmä käyttäen hydratsiinia, esim. ftali-imidon poistamiseksi, jne.
(Menetelmä 2) Tämän menetelmän mukaan yhdiste, jonka yleinen kaava on /£y^oNHi-Q-R3 (VI1)
r4 OH cT
COOR 2 jossa kaavassa r2, r3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yleisen kaavan mukaisen yhdisteen
RlOH (VIII) kanssa, jossa Rl tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yhdiste (VIII) saatetaan yllä mainittuun reaktioon vapaan karboksyylihapon muodossa tai siitä johdetun reaktiivisen johdannaisen muodossa. Siten se saatetaan asylointireaktioon vapaana happona tai sen reaktiivisen johdannaisen muodossa, kuten suolana (esim. natrium-, kalium-, kalsium-, trietyyli-amiini- tai pyridiinisuolana), happohaloqenidina (happoklori-dina, happobromidina, jne.), happoanhydridinä, happoanhydridi-seoksena (anhydridi, jossa on substituoitu fosforihappo (dial-kyylifosforihappo, jne.), alkyylikarbonihappona (monoetyvli-karbonihappona, jne.), jne.), aktiivisena amidina (esim. imi-datsolin kanssa muodostettuna amidina) tai esterinä (esim. syanometyyliesterinä, 4-nitrofenyyliesterinä).
12 75348
Kun yhdistettä (VIII) käytetään vapaan hapon tai suolan muodossa, käytetään edullisesti sopivaa kondensoimisyhdistettä. Kondenso imisyhdisteistä mainittakoon mm. dehydratoivat aineet kuten N,N'-disubstituoidut karbodi-imidit (esim. N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidi) ja atsolidiyhdisteet (esim. N,N'-karbo-nyylidi-imidatsoli, Ν,Ν'-tionyylidi-imidatsoli). Niissä tapauksissa, joissa kondensoimisainetta käytetään, reaktio oletettavasti kulkee karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kautta. Reaktiota suoritettaessa on edullista käyttää emästä, kuten 4-dimetyyliamino-pyridiiniä, katalysaattorina.
Kun reaktioon saatettavassa yhdisteessä (VIII) aminoryhmä on primäärinen tai sekundäärinen, mainittu aminoryhmä on edullisesti suojattu suojarvhmällä, kuten esimerkiksi 2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyylillä, 2-metyylisulfonvylietyylioksikarbonyy-lillä, tert-butoksikarbonyylillä, klooriasetyylillä tai tri-tyylillä.
Reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa. Inerttinä liuottimena voidaan käyttää vettä, asetonia, dioksaania, ase-tonitriiliä, kloroformia, bentseeniä, metvleenikloridia, ety-leenikloridia, tetrahydrofuraania, etyyliasetaattia, N,N-dime-tyyliformamidia, pyridiiniä ja muita orgaanisia liuottimia ja näiden seoksia.
Yhdiste (VII) valmistetaan saattamalla yhdiste (II) reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa.
Yhdiste (VII) saatetaan edullisesti reaktioon sen reaktiivisen johdannaisen muodossa (esim. alkalimetallisuolana, kuten nat-riumsuolana tai kaliumsuolana, maa-alkalimetallisuolana kuten kalsiumsuolana, trietyyliaminisuolana, pyridiinisuolana).
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti jäähdyttäen niin, että voidaan estää välituotteina muodostuvien ^2«isomeerien muodostuminen. Mainittu reaktio kulkee helposti sellaisen liuottimen
II
13 7 5 348 läsnäollessa, joka ei ota osaa reaktioon (esim. dimetyylitor-mamidin, dimetyyliasetamid in, heksametyyl i f osfor itr iamid in, asetonin, asetonitriilin, dimetyylisulfoksidin länäollessa).
(Menetelmä 3) Tässä menetelmässä yhdiste, jonka yleinen kaava on (y CH-CONH -1-f s ^
1} COOH
jossa kaavassa Rl, r3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa.
Yhdiste (IX) saatetaan edullisesti reaktioon sen reaktiivisen johdannaisen muodossa (esim. alkalimetallisuolana kuten nat-riumsuolana tai kaliumsuolana, maa-alkalimetallisuolana, kuten kalsiumsuolana, trietyyliamiinisuolana, pyridiinisuolana).
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti jäähdyttäen niin, että voidaan estää välituotteina muodostuvien ^2_isomeerien muodostuminen. Reaktio kulkee helposti sellaisen liuottimen läsnäollessa, joka ei ota osaa reaktioon (esim. dimetyyliformami-din, dimetyyliasetamid in, heksametyylifosfor itr iamidin, asetonin, asetonitriilin).
Kun yllä mainittua reaktiota suoritettaessa yleisen kaavan (IX) substituentin R1 aminoryhmä on primäärinen tai sekundäärinen, on tämä aminoryhmä edullisesti suojattu. Tällaisessa tapauksessa yhdisteen (IX) reaktio yhdisteen (VI) kanssa tuottaa niitä yhdisteen (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ yleisessä kaavassa (I) on suojattu aminoryhmä. Suojaryhmä voidaan kuitenkin poistaa sinänsä tunnetuilla suojaryhmän poistomene-telmillä.
14 75348
Kefalosporiinijohdannaiset (I) voidaan muuttaa suoloikseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kefalosporiinijohdannaiset (I) ja niiden suolat voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä.
Laimentamalla näin muodostuneet kefalosporiinijohdannaiset (I) tai niiden suolat täyteaineilla farmaseuttista käyttöä varten sinänsä tunnetuilla mentelmillä voidaan valmistaa suun kautta annettavia lääkinnällisiä tuotteita bakteeri-infektioiden käsittelemiseksi ja ehkäisemiseksi. Laimennus suoritetaan sinänsä tunnetuilla mentelmillä, kuten sekoittamalla. Täyteaineina voidaan käyttää esimerkiksi tärkkelystä, laktoosia, sukroosia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia.
On edullista edelleen lisätä orgaanista happoa mainittuun suun kautta annettavaan farmaseuttiseen tuotteeseen bakteeri-infektioiden estämiseksi ja käsittelemiseksi. Tällä tavalla kefalospor i ini johdannaisten (I) liukeneminen ruuansulatuskanavaan edistyy ja näin sen absorptio vereen helpottuu. Mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaanista happoa voidaan käyttää ilman mitään erikoista rajoitusta. Näin ollen esimerkiksi orgaanisia karboksyylihappoja, kuten maleiinihappoa, fumaari-happoa, viinihappoa, sitruunahappoa, sukkiinihappoa, maleiinihappoa, oksaalihappoa, mantelihappoa, malonihappoa ja bentsoe-happoa käytetään edullisesti. Tällaista orgaanista happoa lisätään yleensä 0,01...20 moolia, edullisesti 0,02...2 moolia, jokaista kefalospor i ini johdannaisen (I) tai sen suolan moolia kohti.
Haluttaessa voidaan muita lisäaineita lisäksi lisätä suun kautta annettavaan farmaseuttiseen valmisteeseen, joka on tarkoitettu bakteeri-infektioiden estämiseksi ja käsittelemiseksi. Edullisia lisäaineita ovat esimerkiksi sideaineet (esim. tärkkelys, arabikumi, karboksimetyyliselluloosa, hyd-roksipropyyliselluloosa, kiteinen selluloosa) , voiteluaineet (esim, magnesiumstearaatti, talkki) ja hajoamista edistävät ti 15 75 34 8 aineet (esim. karboksimetyyliselluloosakalsium, talkki). Tarpeellisten komponenttien sekoituksen jälkeen seos voidaan valmistaa annosmuotoon, joka on sopiva suun kautta annettavaksi, kuten kapselin, tabletin, hienojen rakeiden, rakeiden ja kuivan siirapin muotoon sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kun tätä farmaseuttista valmistetta bakteeri-infektioiden estämiseksi ja käsittelemiseksi keksinnön mukaisesti annetaan suun kautta, tämä aikaansaa nopean aktiivisen aineosan absorption, nimittäin kefalosporiinijohdannaisten (I) tai niiden suolojen absorption ruuansulatuskanavassa, jonka jälkeen seuraa heti in vivo hydrolyysi entsyymien avulla, jolloin yhdisteet muuttuvat vastaaviksi esteröitymättömiksi muodoiksi tai niiden suoloiksi.
Näillä esteröitymättömillä aineilla ja niiden suoloilla on erinomainen antibakteerinen vaikutus. Näin ollen niillä on erinomainen vaikutus gram-positiivisia bakteereja vastaan kuten Staphylococcus aureus sekä gram-neqatiivisia bakteereja vastaan kuten Eschericia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis ja Proteus morqanii. Tämän lisäksi esteröitymättömällä yhdisteellä ja sen suoloilla on hyvin alhainen myrkyllisyys.
Näin ollen keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita bakteeri-infektioiden estämiseksi ja käsittelemiseksi voidaan käyttää välineenä bakteerisairauksien estämiseksi ja käsittelyyn (esim. märkää synnyttävät tai märkivät sairaudet, hengitystieinfektiot, sappitieinfektiot, virtsatieinfektiot) ihmisissä ja muissa lämminverisissä eläimissä (esim. koirissa, kissoissa, karjassa, hevosissa, rotissa, hiirissä).
Käytetty annos kefalosporiinijohdannaista (I) ja sen suoloja riippuu käsiteltävästä yksilöstä, oireista ja muista tekijöistä. Aikuisissa ihmisissä, joilla esimerkiksi on märkää synnyttävä tai märkivä sairaus, valmisteita annetaan suun kautta 16 75348 esimerkiksi yhtenä annoksena, joka on suuruudeltaan 1...40 mg/kg kehon painoa, laskettuna vastaavan esteröitvmättömän aineen muodossa noin 1...4 kertaa päivässä.
Esimerkki 1
Pi valoyyl ioksimetyyl i 7- (D-O- (glysyyli) manteliamido)-3-( (1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli) - tiometyyl i) -3-kefeemi-4-karbok-sylaatti hydroklorid in (Yhdiste nro 333) synteesi (1) BOC-glysiiniä (1,65 g) liuotetaan 100 mitään metyleeni-kloridia ja tämän jälkeen 110 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään. Sekoittaen 0 °C:ssa lisätään 3 g bentshydryyli-D-mantelaattia ja 1,94 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja reaktion annetaan käydä kolme tuntia. Uuttamalla etyyliasetaatilla ja kiteyttämällä petrolieetteristä saadaan 1,8 g bentshydryyli O-(BOC-glysyyli)mandelaattia.
NMR(CDC13, ά -arvot) ; l,43(s, 9H, -C(CH3)3) 4,02(d, 2H, J=6Hz, -CH2NH-) , 5,05 (t, 1H, J=6Hz, -CH2NH-), 6,10 (s, 1H, -CHCO-) , 6,82 (s, 1H, -CH (C(jH5) 2) t 7,30(m, 15H, fenyyli) 2) Kohdassa 1) saatu yhdiste liuotetaan 30 mitään etanolia, jonka jälkeen 300 mg palladiumoksidia lisätään ja suoritetaan katalyyttinen pelkistys. Tämän jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodate kyllästetään ja kiteytetään petrolieetteristä, jonka jälkeen saadaan 1,1 g O-(BOC-glysyyli )-mantelihappoa.
NMR ( (CD3) 2CO, 6 -arvot) ; l,41(s, 9H, -C(CH3)3), 3,47 (d, 2H, J = 6Hz, -CH2NH-), 5,94(s, 1H, -CHCO-), 6,26, 7,10(br, 2H, -NH-, -C02H), 7,42(m, 5H, fenyyli).
3) Kohdassa 2) saatua yhdistettä (155 mg) liuotetaan 15 ml: aan metyleenikloridia, tämän jälkeen 208 mg disykloheksyyli-karbodi-imidiä lisätään 0 °C:ssa ja seosta sekoitetaan 10 min, 221 mg pivaloyylioksimetyyli-7-amino-3-((1-metyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia lisätään ja reaktion annetaan kulkea samassa lämpötilassa 2 tuntia. Liukenematon aines suodatetaan pois ja suodate pestään natriumvety- 17 75348 karbonaatin vesiliuoksella ja sitten natriumklorid in vesiliuoksella, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla ja kyllästetään, jonka jälkeen jäännös kiteytetään isopropyylieette-ristä, jolloin saadaan 320 mg pivaloyylioksimetyyli-7-(D-O-(BOC-glysyyli) manteliamido) -3- ((1-metyyli-lH-tetratsol-5-yy-li)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia.
IR(nujoli, cm"l); 3350, 1780, 1750, 1690.
NMR(CDC13, b-arvot); l,22(s, 9H, (CH3)3CCO-), l,42(s, 9H, (CH3) 3CO-) , 3,7 2 (br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,95 (m, 5H, tet-ratsoli -CH3, CH2NH-), 4,21, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-ase-massa 3), 4,97(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,00(br, 1H, -NH-), 5,68-6,0(m, 3H, -OCH20-, H asemassa 7), 6,18(s, 1H, -CHCONH-) , 7,30 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-) , 7,42(s, 5H,fenyyli).
4) Kohdassa 3 saatu tuote liuotetaan 3 ml:aan dioksaania. Seokseen lisätään 2,5 ml suolahapon 5 N etanoliliuosta huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 30 ml eetteriä, joka aikaansaa kiteiden saostumisen. Kiteet kerätään keskipakoissuodattamalla, jolloin saadaan 105 mg otsikossa esitettyä yhdistettä.
IR(nujoli, cm-l); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2SO, b -arvot); l,18(s, 9H, -C(CH3)3), 3,65(br, s, 2H, H 2 asemassa 2), 3,93(br, s, 5H, tetratsoli -CH2) , --CH2CO-) , 4,15, 4,42 (d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,02(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,55-6,05{m, 3H, H asemassa 7, -0CH2O-), 6,13(s, IH, -CHCONH-), 7,20-7,70(m, 5H, fenyyli), 8,55(br, 3H, -NH$), 9,45(d, 1H, j = 9Hz, -CONH-).
Esimerkki 2 l-asetoksietyyli-7- (D-O- (L-alanyyli) manteliamido) -3- ((5-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometvyli)-3-kefeemi-4-karbok-sylaattihydrokloridin (yhdiste nro 22) synteesi.
1) l-asetoksietvyli-7-(D-manteliamido)-3-( (5-metyyli-l,3,4-tiad iatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia liuotetaan 30 ml:aan metyleeniklorid ia. Jäillä jäähdyttäen lisätään seokseen 210 mg BOC-alaniinia, 25 mg 4-dimetyyliami- 18 75348 nopyridiiniä ja 270 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja seosta sekoitetaan tunnin. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodate pestään 10 %:isella sitruunahapon vesiliuoksella, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesi-liuoksella tässä järjestyksessä ja kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla ja tämän jälkeen jäännökseen lisätään petrolieetteriä, jolloin saadaan 110 mg l-asetoksietyyli-7-(D-O-(BOC-alanyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia hiukan kellertävänä jauheena.
IR(nujoli, cm-1); 3350, 1770, 1750, 1680.
NMR( (CD3) 2SO, -arvot) ; 0,7 5-1,9 2 (m, 15H, (CH3)3CO-, 2 x CH3CH-, 2,07 (s, 3H, CH3CO-) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,62(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,93-4,27 (m, 1H, i -CHNH-, 4,14, 4,49, (d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,06(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,35-5,95(m, 2H, H asemassa 7, BOC -NH-) , 6,00 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,82, 6,91(q, q, 1H, J = 7Hz, -OCHO-) , 7,40 (s, 5H, fenyyli), 9,28(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
2) Kohdassa 1) saatu yhdiste liuotetaan 6 ml;aan etyyliasetaattia. Siihen lisätään 5 ml 2 N suolahappoa isopropyylialko-holissa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin, jonka jälkeen lisätään 6 ml etyyliasetaattia. Näin saadut valkoiset kiteet pestään eetterillä, jolloin saadaan 600 mg otsikossa esitettyä yhdistettä.
IR(nujoli, cm-1); 1780, 1755, 1690.
NMR ( (CD3 ) 2SO , <*> -arvot) ; l,49(d, 6H , J = 6Hz, 2 x CH^CH-), 2,09 (s, 3H, CH3CO-) , 2,70 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,15, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-asemas-sa 3), 4,8 (m, 1H, CH3<!:H-) , 5,08 (d, 1H, J = 5Hz, H asemassa 6), ~ i 5,74 (m, 1H, H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -CHCONH-) , 6,93, 7,02 (q, q, 1H, J =6Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,7(br, 3H, -NH3+) , 9,4 5 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH-).
Il
Esimerkki 3 7 5 3 4 8 19 l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-0-(L-alanyyli)manteliamido)- 3-((1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometvyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laatin (yhdiste nro 237) synteesi.
1) BOC-L-alaniinia (1,89 g) liuotetaan 100 ml:aan metyleeni-kloridia ja siihen lisätään 110 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Sekoittaen 0 °C:ssa seokseen lisätään 3,2 g bentshydryyli-D-mantelaattia ja 2,1 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja reaktion annetaan käydä 3 tuntia. Liukenematon materiaali poistetaan suodattamalla ja suodate tiivistetään ja näin tiivistetty tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteyttämällä petrolieette-ristä saadaan 3,1 g bentshydryyli-O-(BOC-L-alanyyli)mantelaat-tia.
NMR(CDC13, (b-arvot); l,49(s, 9H, -C (CH3)3), l,36(d, 3H, J = 7Hz, CH3CH-) , 4,45(m, 1H, CH3CH-) , 5,02(d, 1H, J = 7Hz, -CHNH-) , 6,11 (s, 1H, -CHCO-) , 6,87(s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,35(m, 15H, fenyyli).
2) Kohdassa 1) saatu yhdiste liuotetaan 30 ml:aan etanolia. Tämän jälkeen siihen lisätään 300 mg palladiumoksidia ja suoritetaan katalyyttinen pelkistys. Näin saadaan 1,2 g (BOC-L-alanyyli) -D-man tel ihappoa.
NMR( (CD3) 2s) , i-arvot); l,40(s, 9H, -C (CH3)3), l,35(d, 3H, J = 7Hz, CHjCH-) 4,43 (m, 1H, CH3CH-) , 5,95((s, 1H, -CHC02H) , 6,40, 7,10(br, 2H, -NH-, -C02H), 7,40(m, 5H, fenyyli).
3) Kohdassa 2) saatu yhdiste liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, liuos jäähdytetään - 20 °C:een tyopi-ilma-piirissä ja 4,8 ml 10 %:ista trietyyliamiin in liuosta tetra-hydrofuraanissa lisätään, jonka jälkeen lisätään liuosta, jossa on 520 mg etyylikloorikarbonaattia 2 mlrssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan - 20 °C:ssa 30 minuuttia. Erikseen suspendoidaan 14 g 7-amino-3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli-3-kefeemi-4-karboksyy1ihappoa 30 ml:aan 50 %:ista tetrahydrofuraanin vesiliuosta ja tämän jälkeen lisä- 20 7 5 3 4 8 tään 4 ml 10 %:ista trietyyliamiinin liuosta tetrahydrofuraa-nissa, jonka jälkeen suspensio muuttuu homogeeniseksi liuokseksi. Siihen lisätään edellä sekoitettu happoanhydridiliuos - 20 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa tunnin ja tämän jälkeen huoneenlämpötilassa tunnin. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädetään arvoon 2 fosforihapolla ja suoritetaan uuttaminen etyyliasetaatilla. Uute pestään natriumklorid in vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistetaan tislaamalla ja tämän jälkeen lisätään isoprooyylieette-riäf jolloin saadaan 1,3 q 7-(D-O-(BOC-L-alanvyli)manteliami-do) -3“ ( (1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-kar-boksyylihappoa.
NMR((CD3)2SO, -arvot) ; l,40(s, 9H , C (CH3) 3) , l,45(d, 3H, J = 7Hz, CH3CH-) , 3,60 (br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,40(m, 1H, CH3CH-) , 4,16, 4,53 (d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,02(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,10(br, s, 1H, -NH-), 5,55- 5,85 (m, 1H, H asemassa 7), 6,04 (s, 1H, -d:HO-) , 7,42 (br, s, 5H, fenyyli) , 7,30(br, 1H, -C02H) , 9,35(d, 1H, J = 9Hz, -CONH-) , 9,50(s, 1H, H tiadiatsolin 5-asemassa).
4) Kohdassa 3) saatu yhdiste (1 g) ja 160 mg kaliumasetaattia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliasetamidia. Siihen lisätään 450 mg 1-jodietyylikarbonaattia - 15 °C:ssa ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin. Seokseen lisätään etyyliasetaattia, ja koko seos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Seokseen lisätään isopropyylieetter iä, jolloin saadaan 1,05 g l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(BOC-L-alanyyli)manteliamido) -3- ( (1,3,4-t iad iatsol-2-yyl i) -tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattia kiteinä.
IR(nujoli, cm'1); 3320, 1780, 1750, 1680.
NMR(CDC13, b -arvot) ; 1,32(t, 3H, J=7Hz, CH3CH20-) , 1,41(8, 9H, ((CH3)3C-), 1,41 (d, 3H, J=7Hz, CH^CHNH-), 1,60, l,62(d, d, 3H, J = 7Hz, CH3CHO-) , 3,70(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,05- 4,80 (m, 5H, -OCH2CH3, CH3CHNH-, CH2S- asemassa 3), 4,98, 5,00 (d, d, J=5Hz, H asemassa 6), 5,20(br, 1H, -NH-), 5,60-5 ,90 (m,
II
21 75 34 8 1H, H asemassa 7), 6,20(sf IH, -CHCONH-), 6,93, 7,02(q, q, 1H, J=7Hz, CH3CHO-) , 7,40 (m, 6H, fenyyli, -CONH-), 9,55(s, 1H, H tiadiatsolin 5 asemassa).
5) Kohdassa 4) saatu yhdiste (430 mg) liuotetaan 4 ml:aan dioksaania. Siihen lisätään 3 ml suolahapon 5N etanoliliuosta, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 80 minuuttia. Etyyliasetaattia (80 ml) lisätään ja näin saatu kiteinen saostuma pestään eetterillä, jolloin saadaan 320 mg otsikossa esitettyä yhdistettä.
IR(nujoli, cm-1); 1785, 1760, 1695.
NMR ( (CD3)2SO, b -arvot) ; 1,23 (t, 3H, J = 7Hz, CH3CH2-) , 1,49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3CHCO-) , l,51(d, 3H, J = 7Hz, CH3CHO-) , 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,88-4,25 (m, 5H, -CH2S- asemassa 3, CH3CH20-, CH3CHCO-), 5,05 , 5,08 (d, d, IH, J = 5Hz, H asemassa 6) , 5,54-5,90 (m, 1H, H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,83, 6,91(q, q, 1H , J=7Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyyli) , 8,65(br, 3H, -NH3 + ), 9,45(d, 1H, J = 9Hz, -CONH-), 9,54(s, 1H, H tiadiatsolin 5-asemassa).
Esimerkit 4-26
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selitetty saadaan alla esitetyt yhdisteet:
Asetoksime tyyli-7- (D-O- (L-alanyyli) manteliamido) -3- ((5-metyy-li-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksy-laatti-hydrokloridi (yhdiste nro 15) (esimerkki 4) IR(nujoli, cm-1); 1780, 1760, 1690.
NMR ( (CD3)2SO , b-arvot) , l,46(d, 3H, J=7Hz, -CH-CH3) , 2,08(s, 3H , -CO-CH3) , 2,68(s, 3H , tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,20(m, 1H, -CH-CH3), 4,17, 4,58 (d, d, J = 14Hz, 2H, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,77(d x d, 1H, J=5 ja 9Hz, H asemassa 7), 5,74 ja 5,88(d, d, 2H, J = 7Hz, -CH2OCO-) , 6,12 (s, IH , -£h-CONH-), 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,62(br, 3H, -NH3+), 9,45 (d, IH, J=9Hz, -CONH-).
22 75348
Pivaloyylioksimetyyli-7-(D-0-(L-alanyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yy 1 i) t iometvvli-3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 25) (esimerkki 5) IR(nujoli, cm-1); 1785, 1755, 1690 NMR ( (CD3) 2S0, 6 -arvot) ; 1,16 (s, 9H , -CH3 x 3), l,48(d, 3H, J = 8Hz, -CH-CH3) , 2,6 8 (s, 3H , tiadiatsoli -CH3), 3,64(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,20 (m, 1H, -£h-CH3), 4,12 ja 4,57(d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2-S- asemassa 3), 5,04 (d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,77(d, d, 1H, J=5 ja 9Hz, H asemassa 7), 5,74 ja 5,95(d, d, 2H , J = 7Hz, -CH2-OCO-) , 6,12 (s, 1H, -CH-CONH-) , 7,13 (m, 5H, fenyyli), 8,63(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Pivaloyylioksimetyyli-7- (D-O- (L-valyyl i) mantel iamido) -3-( (5-metyyli-1,3-4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 39) (esimerkki 6) IR(nujoli, cm-1); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR ( (CD3) 2S0 , b -arvot) ; 0,96(d, 6H, J=7Hz, -CH(CH3)2), 1,18 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,30 (m, 1H, -CH(CH3)2), 2,68(s, 3H, tiadiatsoli —CH3) , 3,65(br, s, 2H H2 asemassa 2), 4,11 ja 4,57(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2-S- asemassa 3), 4,10(m, 1H, -&H-iPr), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,60-6,05(m, 3H, H asemassa 7, -COOCH2-) , 6,15 (s, 1H, -CH-OCO) , 7,25-7,70 (m, 5H, fenyyli), 8,63(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Pivaloyylioksimetyyli-7-(D-O-(L-prolyyli)manteliamido) -3-( (5-me tyyli-1,3,4-1 iad ia tsol-2-yyli) tiome tyyli) -3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 151) (esimerkki 7) IR(nujoli, cm”1); 1780, 1750, 1685 NMR ( (CD3) 2SO, b -arvot) ; l,16(s, 9H, -C(CH3)3), l,70-2,40 (m, 4H, H2 proliinin asemissa 3 ja 4) 2,68(s, 3H, tiadiatsoli —CH3) , 3,05-3,45(m, 2H, H2 proliinin asemassa 5), 3,64(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,10 ja 4,55(d, d, 2H, J=14Hz -CH2S- asemassa 3), 4,35-4,53 (m, 1H, H proliinin asemassa 2), 5,05 (d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,55-6,05(m, 3H, H asemassa 7, -C02CH2-) , 6,15 (s, 1H, -CHCONH-) , 7,43(m, 5H, fenyyli), 9,30 (br, 2H, -NH2+), 9,40 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH-).
II
23 7 5 3 4 8
Pivaloyylioksimetyyli-7-(D-0-(sarkosyyli)manteliamido)-3-((5-me tyyli-1,3,4-t iad iatsol-2-yyli) t iome tyyl i)-3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 179) (esimerkki 8).
IR(nujoli, cm-l); 3200, 1780, 1750, 1690.
NMR((CD3)2SO, b-arvot); l,17(s, 9H, -C(CH3)3), 2,60(s, 3H, -NHCH3) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,12(br, s, 2H, -COCH2-), 4,14, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,60-6,05(m, 3H, H asemassa 7, -C02CH2-) , 6,15(s, 1H, -CHOCO-) , 7,25-7,75 (m, 5H, fenyyli), 9,50(m, 3H, -CONH, -NH2+).
(5-metyyli-l, 3-d i ok sole n-2-on-4-yy lime tyyli) -7- (D-O- (L-ala-nyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-l,3,4-tiad iatsol-2-yyli)tio-metyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 28) (esimerkki 9).
IR(nujoli, cm"1); 1815, 1780, 1690. ( NMR((CD3)2SO , b-arvot) ; 1,48(d, 3H, J = 7Hz, -CHCH3) , 2,18(s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 2,66(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,62 (br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,20(m, 1H, -CHCH3), 4,07, 4,65(d, d, 2H, J=14Hz, CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,15 (s, 2H, -C02CH2-) , 5,72(d x d 1H, J = 5 ja 9Hz, H asemassa 7), 6,13 (s, 1H, -CHCONH-) , 7,63(m, 5H, fenyyli), 8,73(br, 3H, -NH3+), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
(5-metyyli-l, 3-d ioksolen-2-on-4-yyl ime tyyl i) -7- (D-O- (L-pro-lyyli) -manteliamido) -3- ( (5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli) -t iome tyyli) - 3-kef eemi-4-k a rboksy laa tt ihydroklor id i (yhdiste nro 154) (esimerkki 10) IR (nu joli, cm”1); 1820, 1785, 1740, 1680.
NMR ( (CD3)2SO, b -arvot) ; 1,7-2,4(m, 7H, H2 proliinin asemissa 3 ja 4, dioksoleeni -CH3) , 2,70(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,05-3,4(m, 2H, H2 proliinin asemassa 5), 3,59, 3,97(d, d, 2H, J=18Hz, H2 asemassa 2), 4,07, 4,87(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-asemassa 3), 4,35-4,53(m, 1H, H proliinin asemassa 2), 5,04(d, 1H, J = 5Hz, H asemassa 6), 5,15 (s, 2H -C02CH2-) , 5,81(d x d, 1H, J=9 ja 5Hz, H asemassa 7), 7,42(m, 5H, fenyyli), 9,3(br, 2H, -NH2+), 9,40(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
24 75348 l-asetoksietyyli-7-(D-0-(qlysyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti hydrokloridi (yhdiste nro 8)(esimerkki 11) IR(nujoli, cm“l); 1780, 1760, 1685. ( NMR( (CD3) 2SO, <*>-arvot) ; 1,48, 1,50, (d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH3) , 2,03, 2,07(s, s, 3H, -COCH3), 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,97(br, s, 2H, -OCOCH2-) , 4.13, 4,50 (d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,07(d, 1H, J=5Hz, H asemassas 6), 5,7(m, 1H, H asemassa 7), 6,12(s, 1H, / 1 -CHC0NH-) , 6,92, 7,01(q, q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3) , 7,43(m, 5H, fenyyli), 8,6(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
l-asetoksietyyli-7-(D-0- (L- A-aspartyyli)manteliamido)-3-( (5-me tyy 1 i-1,3,4-1 iad ia tsol-2-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 106) esimerkki 12) IR(nujoli, cm-1); 1780, 1760, 1690. ( NMR ( (CD3) 2SO , ά -arvot); 1,49 , 1,52 (d, d, 3H, J = 7Hz, -CHCH^) , 2.03 , 2,07 (s, s, 3H, -COCH3), 3,05 (d, 2H, J=6Hz, -CH2C02-) , 2,70(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,73(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,90-4,85(m, 3H, -CHNH3+, -CH2S-), 5,05, 5,07(d, d, 2H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,6(m, 1H, H asemassa 7), 6,09(s, 1H, 1 1 -CHCONH-) , 6,85 , 6,98 (q, q, 1H, J = 7Hz, -CHCH3), 7,6 (m, 6H, fenyyli,-C02H), 8,7(br, s, 3H, -NH3+), 9,48(d, 1H -CONH-).
l-asetoksietyyli-7- (D-0- (L-glutaminyyli) mantel iamido) -3-( (5-metyyli-1,3,4-t iadiatsol-2-yvli) tiometyyli)-3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 78) (esimerkki 13) IR(nujoli, cm”1); 3100, 1785, 1720, 1690.
NMR ((CD3) 2SO , 6-arvot) ; 1,46, 1,48 (d, d, 3H, J = 6Hz, -CHCH^), 2.03 , 2,06 (s, s, 3H, -COCH3), 2,l-2,65(m, 4H, -CH2CH2-), 2,66 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4.13, 4,51 (d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 4,85(m, 1H, -CHNH2), 5,07(d, 1H, J = 5Hz, H asemassa 6), 5,7(m, 1H, H asemassa 7), 6,1 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,9lr 7,l(q, q, 1H, J=7Hz, 1 ' .
-CHCH3) , 7,4 6(m, 5H, fenyyli), 8,7(br, 5H , NH3+, -CONH2) , 9,20(d, 1H, J=9Hz, -CONH).
II
25 75348 l-asetoksietyyli-7-(D-0-(L-lysyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli- 1,3,4-tiadiatsol-2-vyli) tiome tyyli) - 3-kefeemi-4-karboksylaatt i -2-hydrokloridi (yhdiste nro 134) (esimerkki 14) IR(nujoli, cm“l); 1780, 1750, 1680.
NMR ( (CD3) 2SO , 6 -arvot) ; l,2-l,93(br, 6H , -(CH2)3-), 1,48, 1,50 (d, d, 3H, J = 6Hz, -CHCH3) , 2,06, 2,08 (s, s, 3H, -COCH3) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 2,75(br, 2H, -CH2NH3+), 4,03(m, 1H, -CH-NH3+) , 3,68 (br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,16, 4,56(d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,75 (m, 1H, H asemassa 7), 6,ll(s, 1H, -CHCONH-) , 6,94 , 7,00 (q, q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3) , 7,45(m, 5H, fenyyli) , 8,15(br, 3H, NH3 + ) , 8,8 3(br, 3H, NH3 + ) , 9,45(d, 1H , J=9Hz, -CONH) 1-ase toksietyyli-7-(D-O-(L-metionyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiome tyyl i) -3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 162) (esimerkki 15) IR(nujoli, cm-1); 1780, 1750, 1685. ( NMR ( (CD3) 2S0 , S -arvot) ; 1,47, l,50(d, d, 3H , J=6Hz, -CHCH3), 2,01(s, 3H , CH3S-), 2,04, 2,07 (s, s, 3H, -COCH3), 2,3(m, 4H, -CH2CH2~), 3,68(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,2-4,62(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+) , 5,06(d, 1H, J=5Hz, asemassa 6), 5,8(m, 1H, H asemassa 7), 6,03 (s, 1H, -CHCONH-), 6,94, 7,04 (q, q, 1H, J = 4Hz, -CHCH3), 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,6(br, 3H, -NH3+), 9,6 (d, 1H, -CONH).
l-asetoksietyyli-7-(D-O-(L-fenyylialanyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyvli) -3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 92) (esimerkki 16) IR(nujoli, cm”*); 1780, 1755, 1685.
NMR((CD3)2SO , S-arvot); 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH^), 2,03 , 2,06 (s, s, 3H, -COCH3), 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,22 (d, 2H, J = 7Hz, -CHCH2), 3,62(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,18, 4,66(d, d, 2H, J=14H, -CH2S- asemassa 3), 4,7(m, 1H, -CHNH3+), 5,06(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,52-5,89(m, 1H, H asemassa 7), 6,06(s, 1H, -CHCONH-), 6,75- 7,13(m, 1H, -CHCH3), 7,21(s, 5H, fenyyli), 7,37(s, 5H, fenyyli), 8,84(br, 3H , -NH3+) , 9,42 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH-).
26 75348 l-asetoksietyyli-7-(D-O-(L-prolyyli)manteliamido)-3-((5-metyy-li-1,3 ,4-tiadiatsol-2-yyli) tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksy-laattihvdrokloridi (yhdiste nro 148) (esimerkki 17) IR(nujoli, cm"l); 1785, 1750, 1685 NMR( (CD3)2SO, ά-arvot) ; 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, CH3CH-) , 1,70 , 2,40 (m, 7H, H2 proliinin asemissa 3 ja 4, CH3CO-), 2,70 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,05-3,45 (m, 2H, H2 proliinin asemassa 5), 3,64(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,10, 4,55(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 4,35-4,53(m, 1H, H proliinin asemassa 2), 5,04, 5,06 (d, d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,85(m, 1H, H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -CHCONH), 6,94, 7,00 (q, q, 1H, J = 6Hz, CH3CH) , 7,43(m, 5H, fenyyli), 9,30(br, 2H, -NH2+) , 9,46(d, 1H, J»9Hz, -CONH-).
l-asetoksietyyli-7- (D-O- ((b -alanyyli) manteliamido) -3- ((5-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karbok-sylaattihydrokloridi (yhdiste nro 190) (esimerkki 18) IR (nujoli, cm-1); 1785, 1765, 1690 NMR ((CD3)2SO , S—arvot)j 1,46, 1,48 (d, d, 3H, J = 6Hz, -CHCH^), 2,00 , 2,04 (s, s, 3H, -COCH3), 2,35(t, 2H, J = 6Hz, -COCH2-) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,1(m, 2H, -CH2NH3+) , 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,12, 4,52 (d, d, 1H, J=14Hz, -CH2S-ase-massa 3), 4,15, 4,55(d, d, IH, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,09(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,7(d x d, 1H, J=9 ja 5Hz, H asemassa 7), 6,15(s, 1H, -CHCONH-), 6,88, 6,96 (q, q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3) , 5H» fenyyli), 8,73(br, 3H, -NH3+) , 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
l-asetoksietyyli-7-(D-O-(qlysyyliqlysyyli)manteliamido-3-((5-me-tyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi (yhdiste nro 204) (esimerkki 19) IR(nujoli, cm”1); 1780, 1760, 1680, 1630 NMR((CD3)2SO, ^-arvot) ; 1,50 (d, 3H, J = 5Hz, -CHCH3), 2,03, 2,06 (s , s, 3H , -COCH3) , 2,6 8 (s , 3H , tiadiatsoli -CH3) , 3,63 (br, s, 4H, H2 asemassa 2, -CH^NH^*) , 3,85-4,2 (m, 4H, -CH2S-asemassa 3), -CH2jqH-) , 5,05 (d, IH, J = 5Hz, H asemassa 6), 5,52-
II
27 7 5 3 4 8 5,93 (m, 1H, H asemassa 7), 6,04(s, 1H, -CHCONH-) , 6,92, 7,01 (q, q, 1H, J=5Hz, -CHCH3), 7,43 (m, 5H, fenyyli) , 8,29 (br, 3H, -NH3+) , 8,99(br, 1H, -CH2NH), 9,40 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(L-alanyyli) manteliamido)--3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4 -karboksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 27) (esimerkki 20) IR(nujoli, cm-1); 1785, 1765, 1690 NMR ( (CD3 ) 2SO , tarvot); 1,22 (t, 3H , J = 7Hz, -CH2CH3) , 1,48 (d, 3H, J=7Hz, CHjCHCO-) , l,50(d, 3H, J = 4Hz, -OCHCH^), 2,68(s, 3H,tiadiatsoli -CH3) , 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,90-
i L
4,25(m, 5H, -CH2S asemassa 3, -CH2CH3, -CHNH3+) , 5,06, 5,08(d, d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,55-5,93 (m, 1H, H asemassa 7)/ 6,12 (s, 1H, -CHCONH) , 6,8 2, 6,9 0 (q, q, 1H, J = 4Hz, CH3CHO-) r 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,68(br, 3H, -NH3+), 9,46(d, 1H, J = 9Hz, -CONH-) .
Ftalidyyli-7- (D-O- (L-asparaginyyli) manteliamido) -3- ( (5-metyyli-1,3 ,4-tiadiatsol-2-yyli) tiome tyyli) -3-kefeemi-4-karboksv-laattihydrokloridi (yhdiste nro 68) (esimerkki 21) IR(nujoli, cm-1); 1780, 1750, 1675, 1650 NMR ( (CD3) 2SO , b -arvot) ; 2,90(d, 2H, J=6Hz, -CH2CO-) , 2,70(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,72(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,30 (m, 1H, -CHNH3+), 4,20, 4,85(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-asemassa 3), 5,15(d, 1H, J=5H, H asemassa 6), 5,65 (m, 1H, H asemassa 7), 6,14 (s, 1H, -CHCONH-), 7,54(m, 8H, fenyyli, -OCHO-, -CONH2) , 7,80(m, 4H, ftalidyyli) , 8,55(br, s, 3H, -NH3+) , 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
l-asetoksietyyli-7-(D-O-(L-alanyyli)manteliamido)-3-(1H-1,2,3--tr iatsol-5-yyli) t iome tyyli)-3-kefeemi-4-karboksy laa 11 ihydro-kloridi (yhdiste nro 380) (esimerkki 22) IR(nujoli, cm-1); 1785, 1760, 1685 ( NMR((CD3)2SO, b-arvot); l,50(d, 6H, J=6Hz, 2 x -CHCH3), 2,05, 2,08(s, s, 3H, -COCH3), 3,70(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,15, 4,55(d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemasssa 3), 4,32(m, 1H, -CHNH3+), 5,05 (d, 1H, J = 5Hz, H asemassa 6), 5,51(br, 1H, triatsoli, -NH-), 5,75(m, 1H, H asemassa 7), 6,12(s, 1H, 28 75348
I I
-CHCONH) , 6,92, 7,01(q, q, 1H, J = 6Hz, CH3CHO-) , 7,45(m, 5H, fenyyli) , 7,75(s, 1H, H triatsolin asemassa 4), 8,72(br, 3H, -NH3+), 9,50 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
l-isobutyryylioksietyyli-7- (D-O- (L-alanyyl i) manteliamido)-3-( (l,2,3-tiadiatsol-5-yyli) t iome tyyl i) -3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridi (yhdiste nro 399) (esimerkki 23) IR(nujoli, cm-1); 3250, 1780, 1740, 1690 NMR( (CD3)2SO, 6-arvot) ; l,16(d, 6H, J=7Hz, -(CH3)2), l,46(d,
1 I
3H , J = 8Hz, CH3CHCO-) , 1,53 , 1,56 (d, d, 1H, J=6Hz, CH^CHO-), 2,3-3,0 (m, 1H, -CH(CH3)2)f 3,7(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,13-4,58(m, 3H , -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+), 5,1 (d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,7(m, 1H, H asemassa 7), 6,05(s, 1H, I 1 -CHCONH-), 6,9, 7,15(q, q, 1H, J=6Hz, -CHCH3), 7,2-7,6(m, 5H, fenyyli), 8,95(br, 3H, -NH3 + ) , 9,32(d, 1H, J = 9Hz, -CONH-) , 9,57(s, 1H, H tiadiatsolin asemassa 4).
Pivaloyylioksimetyyli-7- ( Q. - (L-alanyyli) -p-hydroksimanteli-amido)-3-((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyvli-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 465) (esimerkki 24) IR(nujoli, cm"1); 3350, 1780, 1740, 1685 NMR ( (CD3) 2SO, S -arvot); 1,18 (s, 9H , -C(CH3)3), l,46(d, 3H, J=7Hz, CH3CH-), 2,67(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,25(m, 1H, CH3CH-), 4,14, 4,60(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J®5H, H asemassa 6), 5,65-6,00(m, 4H, -C02CH2-, H asemassa 7, -OH), 6,10(s, IH, -CHCONH-), 6,75, 7,25(d, d, 4H, J=9Hz, fenyyli), 8,70(br, 3H, -NH3+) , 9,43 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-) .
l-asetoksietyyli-7- (D-0- (L-alanyyli) mantel iamido) -3-karbamo-yylioksimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 410) (esimerkki 25) IR(nujoli, cm"1); 1780, 1750, 1700, 1680 NMR( (CD3) 2SO, ti -arvot) ; 1,48 (d, 6H , J = 7Hz, 2 x CH3CH-) , 2,08(s,j 3H , CH3CO-) , 3,60(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 4,25(m, 1H, CH3CHCO-) , 4,65, 4,90 (d, d, J = 14Hz, -CH20- asemassa 3), 5,08(d, 1H, J=5Hz, H asemassa 6), 5,57-5,88(m, 1H, H asemassa
II
29 75348 l 7), 6,10 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,60(br, 2H, -CONH2) , 6,92, 7,00 (q, q, 1H, J = 7Hz, CH3CHO-) , 7,40(m, 5H, fenyyli), 8,68(br, 3H, -NH3+) , 9,45 (d, 1H, J = 9Hz, -CONH-) .
l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(prolyyli)manteliamid0)-3-( (5-me tyyli -1,3 ,4-1 iad iatsol-2-yyli) tiome tyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridi (yhdiste nro 153) (esimerkki 26) IR(nujoli, cm“l) ; 1780, 1760 , 1690 NMR( (CD3) 2SO, ^ -arvot) ; l,21(t, 3H, J = 7Hz, -CH2CH3) , 1,53 (d, 3H, J = 5Hz, -OCHCH3), 1,75-2,38 (m, 4H, CH2 proliinin asemissa 3 ja 4), 2,69(s, 3H, tiadiatsoli CH3), 3,l-3,5(m, 2H, CH2 proliinin asemassa 5), 3,64(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,9-4,8(m, 5H, CH2S asemassa 3, -CH2CH3, CH proliinin asemassa 2), 5,08 (d, 1H, J=5Hz, CH asemassa 6), 5,56-5,95(m, 1H, CH asemassa 1 1 7), 6,12 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,88(q, q, 1H , J = 5Hz, CH3CHO) , 7,58(br, s, 5H, fenyyli), 9,5(d, 1H, J = 9Hz, -CONH), 8,5-10,8 (br, 2H, -NH2+).
Edelleen seuraamalla samaa menettelyä kuin on esitetty esimerkissä 2 saadaan myös alla taulukossa 1 esitetyt yhdisteet. Kaikilla alla luetelluilla yhdisteillä on D-konfiguraatio *:llä merkityn hiiliatomin suhteen yleisessä kaavassa I, ja ne ovat hydrokloridimuodossa.
Taulukossa I käytetyt lyhenteet tarkoittavat seuraavaa: 1) Suhteessa substituenttiin R^-s
Ala: alanyyli β-Ala: p-alanyyli
Asn: asparaginyyli a-Asp: a-aspartyyli G1G1: glysyyliglysyyli Gin: glutaminyyli (K -Glu: <x-glutamyyli Gly: glysyyli
Lys: lysyyli Met: metionyvli
Phe: fenyylialanyyli Pro: prolyyli
Sar: sarkosyyli Ser: seryyli
Vai: valyyli 30 7 5 3 4 8 2) Suhteessa substituenttiin R^: AOE: 1-asetoksietyyli AOM: asetoksimetyyli iBOE: 1-isobutyryylioksietyyli nBOE: 1-n-butyryvlioksietyyli DOX: 5-me tyyli -1,3-d iok solen-2-on- 4-yy 1 ime tyy 1 i ECE: 1-etoksikarbonyylioksietyyli PHT: f talidyyli POE: 1-propionyyli- oksietyyli POMs propionyylioksimetyyli nVOE: 1-n-valeryylioksietyyli iVOE: 1-isovaleryylioksietyyli iVOMj isovaleryylioksimetvyli PVE: 1-pivaloyylioksietyyli PVM: pivaloyylioksimetvyli 3) Suhteessa substituenttiin R^: CM: karbamoyylioksimetyyli MT: ((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli MTD: ((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli PD: ((3-hydroksipyridatsin-6-yyli)tiometyyli) TD: ((1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli) TR: ((1H-1f2,3-triatsol-5-vyli)tiometyyli) TZ: ((1#2f3-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli)
II
31 75348 TAULUKKO 1 . ; - : ; j
Yhdiste nro ' u i ! R o R , R .
| 1 * 3 i 4 ---------f----
1 G 1 y A O M M T D I H
__ I
2 Gly POM MTD
3 Gly n B O E MTD
4 Gly iVO M MTD
5. Gly i B O E MTD
6 Gly n V O E MTD
7 Gly i V O E MTD
8 Gly A O E MTD
9 Gly POE MTD
10 Gly P V E | M T D
__J_|___
11 Gly PVM MTD
12 Gly PHT MTD
— 13 Gly E C E MTD " |
______J
! 14 Gly DOX MTD " j
- --------- -----— - , — , . . , . .-—I
15 Ala A O M MTD H · . _ — — - - - _ _ »
16 Ala POM MTD
: j 17 Ala n B O E MTD " | -----:--i 18 Ala i V O M MTD " | -----1 19 Ala i B O E MTD M | — - - - — - - I —‘ 20 Ala n V O E MTD " ; 21 Ala i V O E MTD " i . - _ - - - t 22 Ala A O E MTD M ; 23 Ala POE MTD "
Yhdiste nro ^ χ ^4 75348 32
24 Ala P V E M TD H
25 Ala PVM MTD " 26 Ala PHT MTD " 27 Ala E C E MTD "
28 Ala D O X MTD
29 Vai A O M MTD H
30 Vai POM MTD
31 Vai n B O E MTD " 32 Vai i V O M MTD " 33 Vai i B O E MTD " 34 Vai n V O E MTD "
35 Vai i V O E MTD
36 Vai A O E MTD
37 Vai POE MTD "
38 Vai P V E MTD
39 Vai PVM MTD
40 Vai PHT MTD
41 Vai ECE MTD
42 Vai DOX MTD
43 Ser A O M MTD H
44 Ser POM MTD
45 Ser n B O E MTD "
46 Ser iVOM MTD
I) 7 5 3 4 8 33
Yhdisti.· nro p p p D
R 1 R 2 R 3 R 4
47 Ser i B O E MTD H
48 Ser nVOE MTD "
49 Ser iVOE MTD
50 Ser A O E MTD
51 Ser POE MTD
52 Ser PVE MTD
53 Ser PVM MTD
54 Ser PHT MTD
5 5 Ser E C E MTD
56 Ser DOX MTD
57 Asn A 0 M MTD H
58 Asn POM MTD
59 Asn n B 0 E MTD " 60 Asn IVO M MTD "
61 Asn i B O E MTD
62 Asn n V O E MTD
63 Asn i V O E MTD "
64 Asn A O E MTD
I — , — — -m· ' ' 1 ...... ·
65 Asn POE MTD
66 Asn PVE MTD "
67 Asn PVM MTD
68 Asn PHT MTD
69 Asn ECE MTD " ---—1— . . ------ -
Yhdiste nro P. ^ 34 75348
70 A s n DOX MTD H
71 Gin A 0 M MTD H
72 Gin POM MTD " 73 Gin n B O E MTD " 74 Gin i V O M MTD ·· 75 Gin . i B 0 E MTD "
76 Gin nVOE MTD M
77 Gin iVO E MTD " 78 Gin A O E MTD " 79 Gin POE MTD " 80 Gin P V E MTD "
81 Gin PVM MTD M
82 Gin PHT MTD " 83 Gin ECE MTD " 84 Gin DOX MTD "
85 P h e A O M MTD H
86 Phe POM MTD " 87 Phe n B O E MTD " 80 Phe iVOM MTD " 89 Phe i B O E MTD " 90 Phe nVOE MTD " 91 Phe i V O E MTD " 92 Phe A O E MTD "
(I
35 75348
Yhdiste nro R R _ R , r 1 2 3 Λ 4
93 Phe POE MTD H
94 Phe PVE MTD " 95 Phe PVM MTD " 96 Phe PHT MTD " 97 Phe E C E MTD " 98 Phe D O X MTD "
99 αΑερ A O M MTD H
100 aAsp POM MTD " 101 aAsp n B O E MTD " 102 aAsp iVOM MTD " 103 aAsp i B O E MTD " 104 aAsp n V O E MTD " 105 aAsp i V O E MTD " 10 6 aAsp A O E MTD " 107 aAsp POE MTD " 108 aAsp PVE MTD * 109 aAsp PVM MTD "
110 aAsp PHT MTD H
111 aAsp EC E MTD " 112 aAsp DOX MTD " 113 ___g G 1 u A O M__MTD H__ 114 a G 1 u POM MTD "
115 aGlu n B O E MTD
75348
Yhdiste nro R ·, R 2 R ^ j* 36
116 aGlu i V 0 M M TD H
117 aGlu iBOE MTD " 118 aGlu nVOE MTD " 119 aGlu iVOE MTD " 120 aGlu Λ O E MTD " 121 aGlu POE MTD " 122 aGlu PVE MTD " 123 aGlu PVM MTD " 124 aGlu PHT MTD "
125 aGlu ECE MTD M I
126 aGlu DOX MTD "
127 Lys A O M MTD H
128 Lys POM MTD " 129 Lys n B O E MTD " 130 Lys i V O M MTD " 131 Lys iBOE MTD " 132 Lys n V O E MTD " 133 Lys i V O E MTD " 134 Lys A O E MTD " 135 Lys POE MTD " 136 Lys PVE MTD " 13 7 Lys PVM MTD '* 13 8 Lys PHT MTD "_
II
37 75348
Yhdiste neo R j R 2 R3 R
1 3 9 Lys E C E MTD H
140 Lys D O X MTD "
141 Pro A O M MTD H
142 Pro POM MTD "
143 Pro n B O E MTD M
144 Pro · i V O M MTD " 145 Pro i B O E MTD "_ 146 Pro nVOE MTD " 147 Pro iVOE MTD " 148 Pro A O E MTD " 149 Pro POE MTD " 150 Pro P V E MTD " 151 Pro PVM MTD " 152 Pro PHT MTD " 153 Pro E C E MTD " 154 Pro DOX MTD "
155 Met A O M MTD H
156 Met POM MTD " 157 Met n B O E MTD " 158 Met iVOM MTD " 159 Met i B O E MTD " 150 Met nVOE MTD " 161 Met i V O E MTD "
Yhdiste mo R ± R 2 R 3 R 4 75348 38
162 Met A O E MTD H
163 Met POE MTD " 164 Met PVE MTD " 16 5 Met PVM__MTD___”_ 166 Met PHT MTD " 167 Met ECE MTD "
16 8 Met D O X MTD
169 Sar A O M MTD H
170 Sar POM MTD " 171 Sar n B O E MTD " 172 Sar iVOM MTD " 173 Sar i B O E MTD " _17 4_ Sar nVOE MTD _"__ 175 Sar iVOE MTD "_
176 Sar A O E MTD
177 Sar POE MTD "
178 Sar PVE MTD
179 Sar PVM MTD "_ 180 Sar PHT MTD " 18 1 Sar ECE MTD " 182 Sar DOX MTD "
183 g A 1 a A O M MTD H
184 0Ala POM MTD "
II
Yhdiste nro R 2 R 3 R 4 39 75348
185 3 A la n B O E MTD H
186 β A 1 a i V 0 M MTD
187 8 A 1 a i B O E MTD
18 8__8 A 1 a n V 0 E__MTD__^__
189 & A 1 a i V O E MTD
190 β A 1 a A O E MTD
191 8 A 1 a POE MTD "
192 β A 1 a P V E MTD
193 8 A 1 a PVM MTD
194 8 A 1 a PHT MTD " 195 8 A 1 a E C E MTD " 196 8 A 1 a DOX MTD "
197 G I G I A O M MTD H
198 G I G I POM MTD "
199 G I G I n B O E MTD
200 G I G I i V O M MTD " 201 G I G I i B O E MTD " 202 G I G I n V O E MTD "
203 G I G I i V O E MTD M
204 G I G I A O E MTD " 205 G I G I POE MTD " 206 G I G I P V E MTD " 207 G I G I PVM MTD "
Yhdiste nro ** 1 1*2 1*3 1*4 40 75348
208 G I G I PHT M TD H
209 G I G I E C E MTD
210 GIGI DOX MTD "
2 11 Gly A O M__T D__H
2 12 Gly POM TD " 213 Gly nBOE TD " 214 Gly iVOM TD " 215 Gly i B O E TD " 216 Gly nVOE TD _||_ _2 17__Gly__i V O E__T_D__^_ 218 Gly A O E TD " 219 Gly POE TD "
220 Gly p V E TD M
221 Gly PVM TD "
222 Gly PHT TD
2 23 Gly ECE TD " 224 Gly DOX TD "
225 Ala AOM TD H
2 2 6__A 1 a__PQM__T_D__" 227 Ala nBOE TD " 228 Ala iVOM TD " 229 Ala iBOE TD " 2 3 0 Ala n V O E |_τ D " 41 75348
Yhdiste nro _ __Rj.__R_2__R_3__R 4
231 Ala iVOE TD H
232 Ala AOE TD " 233 Ala POE TD " 234 Ala PVE TD " 235 Ala PVM TD ” 236 Ala PHT TD " 237 Ala E C E TD ”
238 Ala DOX TD
239 aAsp AO M TD H
240 aAsp POM TD M
241 aAsp n B O E TD " _2 4 2__aAsp__i V O M T D _^_
243 aAsp i B O E TD
244 aAsp nvOE TD " 245 aAsp i V O E TD " 246 aAsp AOE TD "
247 aAsp POE TD M
248 aAsp PVE TD " 249 aAsp PVM TD " 250 aAsp PHT TD " 251 aAsp ECE TD " 252 aAsp DOX TD "
253 Asn AO M TD H
Yhdiste nro Rl r2 r 3 R4 42 75348
254 A s n POM TD H
255 Asn n B O E TD
256 Asn iVOM TD " 257 Asn i B O E TD " 258 Asn n V 0 E TD " 259 Asn iVOE TD " 260 Asn AOE TD " 261 Asn POE TD " 262 Asn PVE TD " 263 Asn PVM TD " 264 Asn PHT TD " _^ ^ 5__A s n__E C E__T D__”_ 266 Asn DOX TD "
267 Phe A O M TD H
2 6 8 Phe POM TD " 269 Phe n B O E TD " 2 7 0__Phe i V O M__T_D___ 271 Phe i B O E TD ”
272 Phe n V O E TD
273 Phe iVOE TD " 274 Phe AOE TD " 275 Phe POE TD "
276 Phe PVE TD H
43
Yhdiste mo ^4 75348
277 P h e PVM TD H
278 P h e PHT TD
279 P h e ECE TD
280 P h e DOX T D__"_
281 Pro A O M TD H
282 Pro P O M TD
283 Pro n B O E TD
284 Pro i V O M TD
285 Pro i B O E TD
286 Pro n V O E TD
287 Pro i V O E TD "
288 Pro A O E TD
289 Pro POE TD
2 9 0 Pro P V E TD "
291 Pro PVM TD
292 Pro PHT TD
293 Pro ECE TD
294 Pro DOX TD "
295 a G 1 u A O M TD H
296 aGlu POM TD "
297 aGlu n B O E TD
298 aGlu i V O M TD
299 aGlu i B O E TD ’*
Vhdiste mo R ^ R2 R3 R ^ 44 75348
300 aGlu nVOE TD H
301 aGlu iVOE TD "
302 aGlu A O E TD
303 aGlu POE T D _”_ 304 aGlu PVE TD " 305 a G 1 u PVM TD " 306 G 1 u PHT TD "
307 aGlu ECE TD
308 aGlu DOX τ D__^_
309 gAla AOM TD II
310 β A 1 a POM TD " 311 g A 1 a n B O E TD " 312 gAla iVOM TD "
313 gAla i B O E TD
314 gAla nVOE TD "
-315 gAla iVOE TD
316 gAla A O E TD " 317 gAla POE TD "
318 gAla PVE TD
319 gAla PVM TD "
320 gAla PHT TD
321 gAla ECE TD
322 gAla DOX TD
II
Yhdiste nro R ^ R 2 R ^ r ^ 45 75348
323 Gly AO M MT H
324 Gly P O M MT ” 325 Gly n B O E MT " 326 Gly iVOM M T__"_ 327 Gly i B O E MT " 328 Gly nVOE MT "
329 Gly iVOE MT
330 Gly A O E MT " 331 Gly POE MT r 332 Gly PVE MT " 333 Gly PVM MT _”_ 334 Gly PHT MT " 335 Gly ECE MT " 336 Gly DOX MT " _3 3 7__Ala__A O M__M T__H__ -338 Ala PO M MT "
339 Ala n B O E MT M
340 Ala i V O M MT " 341 Ala i B O E MT _||_ 342 Ala nVOE MT " 343 Ala i V O E KT " 344 Ala A O E MT " " — ' . - . . · . > , — — — i 345 Ala POE MT | " 46 75348
Yhdisteille)
346 Ala PVE MT H
347 Ala PVM MT " 348 Ala PHT MT " 349 Ala E C E MT " 350 Ala D O X MT "
351 aAsp A O M MT H
352 aAsp POM MT " 353 aAsp n B O E MT " 354 aAsp iVOM MT " 355 aAsp i B O E MT " 356 aAsp nVOE MT " 357 aAsp iVOE MT "_ 358 aAsp A O E MT " 359 aAsp POE MT " 360 aAsp PVE MT " 361 aAsp PVM MT " 362 aAsp PHT MT " 363 aAsp E C E MT " 364 aAsp D O X MT "
365 Pro A O M MT H
366 Pro POM MT " 367 Pro nBOE MT " 368 Pro iVO M MT "
II
Yhdiste nro Rl R2 R3 R4 47 75348
369 Pro iBOE MT H
370 Pro nVOE MT " 371 Pro iVOE MT " 372 Pro A O E MT " 373 Pro POE MT " 374 Pro P V E MT " 375 Pro PVM MT " 376 Pro PHT MT " 377 Pro ECE MT " 378 Pro D O X MT "
379 Ala POM TR H
380 Ala A O E TR
381 Ala iBOE TR "_ 382 Ala PHT TR " 383 Ala ECE TR " 384 Ala DOX TR "
_3 8 5_ Gly POE TR H
386 Gly A O E TR " _3 8 7__Gly__iBOE__T R__" 388 Gly PHT TR " 389 Gly ECE TR " 390 Gly DOX TR " 391 Gly POE TZ "
Yhdiste nro R 3,__R 2 R 3__R 4 48 75348
392 Gly A O E TZ H
393 Gly i B O E TZ
394 Gly PHT TZ
3 9 5__Gly__E C E__τ Z__»_
396 Gly DOX TZ
397 Ala POE TZ H
398 Ala A O E TZ
399 Ala i B O E TZ » 400 Ala PHT TZ " 401 Ala E C E TZ »_ 402 Ala DOX TZ ··__
4 0 3__Gly__POE__C_M__H
484 Gly A O E CM " 405 Gly iVOE CM " 4 0 6__Gly__PHT__C_M__« 407 Gly ECE CM "
4 0 8_ Gly DOX CM
4 0 9_ Ala POE CM H
410 Ala A O E CM
4 3- 1__Ala__i B O E__C M__^__ 412 Ala PHT CM " 413 Ala ECE CM " 414 Ala DOX CM " 49 75348 yhdisti· nro R1 Ro R R , _______f__f__3 _4_
415 Gly A 0 E PD H
4 1 6 Gly D 0 X p p__»__ 417 Gly E C E PD ” _4 18__Gly__P H T__p p___"_ 419 Gly PVM PD " 420 Ala A O E PD "
421 Ala DOX PD
422 Ala E C E PD
423 Ala PHT PD j " » 424 Ala PVM PD T " ------1-- 425 Vai A O E PD J " 426 Vai DOX PD ” 427 Vai E C E PD " 428 Vai PHT PD " 429 Vai PVM PD " 430 Asm ' A O E PD ” 431 Asm DOX PD ·* 432 Asm ECE PD " 433 Asm PHT PD " 434 Asm PVM PD " 435 aAsp AOE PD "
436 o A s p DOX PD
437 aAsp ECE PD ί -________1___| f__j 50 75348 <------ I Yhdiste mo R χ R 2 R3 R &
438 aAsp PHT PD H
439 aAsp PVM PD "
440 Lys A O E PD
_4 4 1__Lys__D O X__p_D__^_ 442 Lys E C E PD " 443 Lys. PHT ?D " 444 Lys PVM PD "
445 Pro A O E PD
446 Pro DOX PD " 447 Pro ECE PD "
448 Pro PHT PD
449 Pro PVM PD " 450 Gin A O E PD " 451 Gin DOX PD " 452 Gin ECE PD " 453 Gin PHT PD " 454 Gin PVM PD "
455 oGl A O E PD M
456 aGlu DOX PD " 457 aGlu ECE PD ”___ 458 aGlu PHT PD " 459 aGlu PVM PD ”
460 Lys i B O E PD
II
Yhdiste nro Rj R2 R3 R
51 75348
461 Gly A O E MTD OH
462 Ala POE MTD OH
463 Ala A O E MTD OH
464 Ala D O X MTD OH
465 Ala PVM MTD OH
466 Ala E C E MTD OH
52 7 5 3 4 8
Eräiden taulukossa I lueteltujen yhdisteiden fysikokemialliset ominaisuudet on esitetty alla:
Yhdiste 11: IR (nujoli, cm-1); 3360-3180, 1780, 1760 , 1690 NMR((CD3)2SO, 6 -arvot) ; l,16(s, 9H , -C(CH3)3), 2,68(s, 3H, tiadiatsoli, -CH3), 3,63(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,15, 4,54 (d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J = 5Hz, -H asemassa 6 ), 5,62-6,00 (m, 3H, -H asemassa 7, -C02CH2-) , 6,13(s, 1H, -CH-OCO), 7,43(m, 5H , fenyyli), 8,54(br, s, 3H , -NH3+), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Yhdiste 13: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1755, 1690.
NMR ( (CD3) 2SO , 6 -arvot) ; l,22(t, 3H, J = 7Hz, -CH2CH^) , l,53(d, 3H, J = 6Hz, -OCHCH3) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,64(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,8-4,7(m, 6H, -CH2CH3, -CH2NH3+, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J = 5Hz, H asemassa 6), 5,5-5,91(m, 1H, -H asemassa 7), 6,13(s, 1H, -CHCO) , 6,8, 6,89(q, i q, 1H, J = 6,5Hz, -OCHCH3), 7,15-7,78(m, 5H, fenyyli), 8,3-9,1 (br, 3H, -NH3+), 9,46 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Yhdiste 14: IR(nujoli, cm"l); 1815, 1780, 1690 NMR ( (CD3) 2SO , 0-arvot) ? 2,18(s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 2,70 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,0(br. s, 2H, -OCOCH2) , 4,05, 4,72(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S-asemassa 3), 5,04(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,15(br, s, 2H, —C02CH2-) , 5,72(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -CHCONH-) , 7,43 (m, 5H, fenyyli), 8,75(br, 3H, -NH3+) , 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH)
Yhdiste 21: IR(nujoli, cm“l); 1780, 1750, 1685 NMR ( (CD3) 2SO , 6 -arvot) ; 0,9(d, 6H, J = 6,5Hz, -(CH3)2), l,5(d, 6H , J = 6,5Hz, CHjCHO-, CH3^HNH3+), 1,7-2,2(m, 1H , -CH(CH3)2), 2,18(br, s, 2H, -CH2C02-), 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,84(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,9-4,75(m, 3H, -CHNH3+), li 53 7534 8 -CH2S- asemassa 3), 5,06 (d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,53-5,91(m, 1H, -H asemassa 7), 6,13(s, 1H, -CHCO-), 6,93, 7,02(q, q, 1H, J = 6,5Hz, -C02CH-) , 7,2-7,75(m, 5H, fenyyli), 8,5-9,1 (br, 3H, -NH3+), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH).
Yhdiste 24: IR(nujoli, cm-1); 1785, 1745, 1695 NMR ( (CD3) 2S0 , 6 -arvot); 1,15 (s, -C(CH3)3), 1,49 (d, 6H , J=6Hz, 2 x CHj^H-) , 2,6 8 (s, 3H , tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,85-4,75(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, CH3CHCO-) , 5,08 (d, IH, J = 5Hz, -H asemassa 6), 5,55-5,95 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,13 (s, 1H, -CHCONH-) , 6,96, 7,05(m, 1H, -CH-CH3) , 7,44(m, 5H, fenyyli), 8,75(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 26: IR(nujoli, cm"1); 3350, 1780, 1740, 1675 NMR ((CD3)2SO , 6-arvot); 1,48(d, J = 7Hz, 3H, CH^CH-), 2,66(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,68(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,08-4,60 (m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHCH3) , 5,04(d, J=5Hz, 1H, -H asemassa 6), 5,70(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -oiHCO) , 7,43(m, 5H, fenyyli), 7,64 (d, J=2Hz, 1H, -C02CH-) , 7,89(m, 4H, ftalidi), 8,69(br, s, 3H, -NH3 + ) , 9,47(m, 1H, -CONH-)
Yhdiste 42: IR(nujoli, cm”l); 1815, 1780, 1680 NMR ( (CD3) 2SO , 6 -arvot); 0,97 (d, J = 7Hz, 6H, (CH3) 2) , 2,17 (S, 3H, dioksoleeni -CH3), 2,2(m, 1H, -CH(CH3)2), 2,67(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,63(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,0(m, 1H, -CHC02), 4,11, 4,56(d, d, J=14Hz, 2H, -CH2S- asemassa 3), 5,04 (d, J = 5Hz, 1H, -H asemassa 6), 5,16(s, 2H, -C02-CH2-) , 5,71(d, d, J = 5 ja 9Hz asemassa 7), 6,15(s, 1H, -C02CH-) , 7,63(m, 5H, fenyyli), 8,8(br, s, 3H, -NH3 + ) , 9,4(d, J = 9Hz, -CONH-).
54 75348
Yhdiste 64: IR(nujoli, cm”1); 1780, 1755, 1675 NMR( (CD3) 2S0, £> -arvot) ; l,50(d, 3H, J=6Hz, -CHCH3) , 2,03, 2,05(s, s, 3H, -COCH3), 2,69(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 2,91(d, 2H, -CHo-CO) , 3,65(br, s, 2H, -Ho asemassa 2), 3,90-4,65 (m, — 1 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+), 5,06(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,50-5,95(m,1H, -H asemassa 7), 6,06(s, 1H, -CH-CONH-), 6,89, 6,98(q, q, 1H, J=6Hz, -CH-CH3), 7,05-7,85(m, 7H, fenyyli, -CONH2), 8,75(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Yhdiste 69: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1755, 1675 NMR( (CD3)2S0, S-arvot); l,22(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), l,53(d, 3H, J = 6Hz, CH3CHOCO-), 2,69 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 2,91(d, 2H, -CH2CO-), 3,66(br. s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,9-4,78(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+), 5,06(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,51-5,94(m, 1H, -H asemassa 7), 6,10(s, 1H, -CHCONH-) , 6,83, 6,90(q, q, 1H, J=6Hz, -CHCH3), 7,40(m, 5H, fenyyli), 8,52(br, -NH3+), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
Yhdiste 70: IR(nujoli, cm-1); 1815, 1780, 1675 NMR ((CD3) 2SO , ά -arvot) ; 2,16 (s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 2,70 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 2,92(d, 2H, -CH2CO-) , 3,66(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,93-4,67 (m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3 + ) , 5,04 (d, 1H, J = 5Hz, -H asemassa 6), 5,17 (br, s, 2H, -C02CH2-) , 5,72(m, 1H, -H asemassa 7), 6,10(s, 1H, -CHCONH-) , 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,76(br, s, 3H, -NH3+), 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 83: IR(nujoli, cm”1); 1780, 1755, 1670 NMR ( (CD3) 2S0 , S -arvot) ; 1,23 (t, 3H, J=7Hz, -OCH2-CH3) , 1,52 (d, 3H, J = 6Hz, -CHCH3) , 2,25 (m, 4H, -C2H4-) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,64 (b, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,90-4,95(m, 5H, -OCH2CH3, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+) , 5,05(d, 1H, J = 5Hz, 11- 55 75348 -H asemassa 6), 5,55-5,93(m, 1H, -H asemassa 7), 6,43-7,28(m, 3H, -CH-CH3, -CONH2) , 7,16-7,80 (m, 5H, fenyyli) , 8,82(br, 3H, -NH3+) , 9,48 (d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 84: IR(nujoli, cm-1); 1820, 1780, 1760, 1665 NMR((CD3)2SO, 6-arvot); 2,17(s, 3H, dioksoleeni -CH3), 2,3(m, 4H, -(CH2)2)-), 2,67 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,6(br,s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,9-4,8 (m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -CHNH3+), 5,07 (d, J = 5Hz, 1H, -H asemassa 6), 5,15(s, 2H, -C02CH2-) , 5,7-5,92 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,ll(s, 1H, -OCHCO), 7,3(m, 7H, -CONH2, fenyyli), 8,78(br, 3H, -NH3+), 9,40(d, J = 9Hz, 1H, -CONH-)
Yhdiste 139: IR(nujoli, cm“l); 1780, 1755, 1680 NMR ( (CD3) 2SO , 6 -arvot) ; 1,20-2,25 (br, 6H, -(CH2)3-), l,23(t, 3H, J = 7Hz, -CH2CH3) , 1,54 (d, 3H, J = 6Hz, CH^CHOCO-) , 2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 2,70(br, 2H, -01^^5+) , 3,68(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,90-4 ,85 (m, -CH2S- asemassa 3, -CHjjCH;} , -CHNH3+), 5,07 (d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,67-5,93 (m, 1H, -H asemassa 7) , 6,16(s, 1H, -CHCONH-) , 6,83, 6,91(q, q, 1«, J = 6Hz, -CHCH3), 7,46(m, 5H, fenyyli), 8,15(br, 3H, -NH3+) , 8,81(br, 3H, -NH3+), 9,48(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 140: IR(nujoli, cm“l); 1820, 1780, 1750, 1680 NMR ( (CD3) 2SO , i> -arvot) ? l,2-2,2(br, 6H, -(CH2)3-), 2,l8(s, 3H, dioksoleeni -CH3), 2,67(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 2,70(br, 2H, -CH2NH3+), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,0-4,7(m, 3H, —CH2S— asemassa 3, -4ηΝΗ3+), 5,06(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,14(s, 2H, -C02CH2-), 5,75(m, 1H, H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -igCONH-), 7,44(m, 5H, fenyyli), 8,14(br, 3H, -NH3+) , 8,78(br, 3H, -NH3+), 9,43(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) 56 75348 - Yhdiste 150: IR(nujoli, cm-l); 1785, 1745, 1695 NMR ( (CD3) 2SO , S -arvot) ; l,14(s, 9H , -C(CH3)3), l,50(d, 3H, J = 5Hz, CH3CH-) , 1,70-2,40 (m, 4H, H2 proliinim asemissa 3 ja 4), 2,687s, 3H, tiadiatsoli -CH3) , 3,1-3,5 (m, 2H, -H2 prolii-nin asemassa 5), 3,63(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,0-4,75(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -H proliinin asemassa 2), 5,06(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,55-5,90(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -illCONH-) , 6,88, 6,96 (q, g, 1H, J=5Hz, -CHCH3), 7,44-(m, 5H, fenyyli), 9,48(d, 1H, J=9Hz, -CONH-), 9,0-10,0(br, 2H, -NH2+) - Yhdiste 210: IR (nu joli, cm-1); 1815 , 1780, 1760 , 1670, 1630 NMR((CD3)2SO, (i-arvot) ? 2,18 (s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 2,68 (s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,62(br, 4H, -H2 asemassa 2, -CH2NH3+), 3,8-4,1(m, 4H, -CH2S- asemassa 3, -CH^NH-), 5,04(d, J=5Hz, 1H, -H asemassa 6), 5,15(s, 2H, -C02-CH2-), 5,52-5,9(m, 1H, -H asemassa 7), 6,02(s, 1H, -C02CH-), 7,4(m, 5H, fenyyli), 8,91 (br, 4H, -CH2NH, -NH3+) , 9,38 (d, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 330: IR(nujoli, cm”l); 1780, 1750,1690 NMR ( (CD3)2SO, 6-arvot); 1,48, l,50(d, d, 3H, J=6Hz, -CHCH^), 2,03, 2,07 (s, s, 3H, -COCH3), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,97(m, 5H, tetratsoli -CH3, -CH2CO-), 4,15, 4,42(d, d, 2H, J=14Hz, CHoS- asemassa 3), 5,02(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,6 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,13 (s, 1H, -CH-CONH-) , 6,92, 7,01 (q, q, 1H, J =6Hz, -CHCH3) , 7,43 (m, 5H, fenyyli), 8,55 (br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-).
- Yhdiste 332: IR(nujoli, cm”1); 1780, 1740, 1690 NMR ( (CD3) 2S0 , <$-arvot) ; l,15(s, 9H , -C(CH3)3), l,50(d, 3H, J = 6Hz, -0-CH-CH3), 3,66(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,70-4,75 (m, 7H, tetratsoli -CH3, -CH2CO-, -CH2S- asemassa 3), 4,9-5,
II
57 75 34 8 25 (m, 1H, -H asemassa 6), 5,5-5,9(m, 1H, -H asemassa 7), 6,13 i i (S, 1H, -CH-CONH-) , 6,65-7,10 (m, 1H, -O-CH-CH3) , 7,44 (m, 5H, fenyyli), 8,75(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 335: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1760, 1690 NMR( (CD3) 2SO, ^-arvot) ; l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3) , 1,53 (d, 3H, J = 6Hz, -OCHCH3), 3,64(br, s, 2H, H2 asemassa 2), 3,90-4,90(m, 9H, tetratsoli -CH3, -CH2CO-, -CH2S- asemassa 3, -CH2CH3) , 5,01 (d, 1H, J = 5Hz, -H asemassa 6), 5,65(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -CHC0NH-) , 6,85(m, 1H, -OCHCH3) , 7,40 (m, 5H, fenyyli), 8,68(br, 3H, -NH3+) , 9,46(d, 1H, J = 9Hz, -CONH-) - Yhdiste 336: IR(nujoli, cm"1); 1815, 1780, 1690 NMR((CD3)2S0 , έ-arvot); 2,18(s, 3H, dioksoleeni -CH3), 3,64 (br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,95(m, 5H, tetratsoli -CH3, -OCOCH2-) , 4,05 , 4,7 2 (d, d, 2H , J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,04(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,15(br, s, 2H, -C02CH2-), 5,72 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -CHCONH-) , 7,43 (m, 5H fenyyli), 8,75(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 344: IR(nujoli, cm"1); 1780, 1755, 1690 NMR ( (CD3) 2SO , <5>-arvot) ; 1,49 (d, 6H, J=6Hz, 2 x CH3CH-) , 2,09 (s, 3H, CH3CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,92(s, 3H, tetratsoli -CH3) , 4,0-4,8(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -<!:H-NH3+) , 5,08(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,74(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -in-CONH-) , 6,95(m, 1H, J=6Hz, CH3CHO-), 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,7(br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 346: IR(nujoli, cm"1); 1780, 1740, 1690 NMR ( (CD3)2SO, 6-arvot); l,14(s, 9H, -C(CH3)3), lf44, lf55(d, d, 6H, J=6Hz, -OCH-CH3-, CH3-CH-CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,75-4,7(m, 6H, tetratsoli -CH3, -CH2S- asemassa 3, CH3-d;H-CO-) , 4,9-5,2 (m, 1H, -H asemassa 6), 5,5-5,9 (m, 1H, 58 7 5 3 4 8 -H asemassa 7), 6,12(s, 1H, -C9-C0N9-) , 6,65-7,10(m, 1H, -OCH-C93), 7,4 (m, 5H, fenyyli), 8,75 (br, 3H, -NH3+), 9,45(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 347: IR(nujoli, cm“l); 1785, 1755, 1690 NMR( (CD3) 2S0, & -arvot) ; 1,16 (s, 9H, -C(CH3)3), l,47(d, 3H, J = 7Hz, -^H-CH3) , 3,64 (br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,93(s, 3H, tetratsoli -CH3), 4,0-4,7(m, 3H, -CH2S- asemassa 3, -fcg -NH3+), 5,02(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,60-6,05(m, 3H, -H asemassa 7, -C02CH2-) , 6,13 (s, 1H, -CH-C0NH-) , 7,42(m, 5H, fenyyli), 8,63(br, 3H, -NH3+), 9,45 (d, IH, J = 9Hz, -C0NH-)
Yhdiste 349: IR(nujoli, cm“l); 1785, 1765, 1690 NMR ( (CD3)2S0, ^-arvot); 1,22(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), 1,48(d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-), 1,50(d, 3H, J=4Hz, -OCHCH^), 3,65(br, S, 2H, -H2 asemassa 2), 3,9-4,4 (m, 8H, tetratsoli -CH3, -CH2S-asemassa 3, -CH2CH3, -CH-NH3+) , 5,07(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,7 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -C9C0N9), 6,85 (m, 1H, -0-CHCH3) , 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,68(br, 3H, -N93+) , 9,46(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 350: IR(nujoli, cm-1); 1815, 1780, 1690 . f NMR((CD3)2SO, 6-arvot); l,48(d, 3H, J=7Hz, -CHCHj) , 2,18(s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 3,62(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,92 (s, 3H, tetratsoli -CH3), 4,20(m, 1H, -CH-NH3+), 4,07, 4,65(d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,04(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,15 (s, 29, -C02CH2-), 5,73(m, 1H, -H asemassa 7), 6,13 (s, 1H, -CH-CONH-) , 7,4(m, 5H, fenyyli), 8,73(br, 39, -N93+) , 9,46 (d, 19, J=99z, -C0N9-) - Yhdiste 392: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1760, 1690
{ I
NMR((CD3)2SO, ö-arvot); 1,48, l,51(d, d, 39, J=69z, -C93C9-), 2,04, 2,07 (s, s, 39, C93C0-) , 3,66 (br, 2H, -92 asemassa 2), 3,96(br, s, 29, -C92CO-), 4,13, 4,50 (d, d, 29, J=149z, -C92S- 59 75348 asemassa 3), 5,06 (d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,7 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,ll(s, 1H, -CHCO-), 6,92, 7,01(q, q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3), 7,42(m, 5H, fenyyli), 8,3(br, 3H, -NH3+), 8,92 (s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,49(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 393: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1750, 1690 NMR ( (CD3) 2S0 , ^-arvot); 1,15 (d, 6H, J=7Hz, -CH3 x 2), 1,54, 1,56 (d, d, 3H, J = 6Hz, CH3CHO-) , 2,3-2,0(m, 1H, -CH(CH3)2), 3,68(br, s, 2H, -Η2 asemassa 2), 3,95(br, s, 2H, -CH2CO-), 4,12, 4,50 (d, d, 2H, J = 14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,10(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,72(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12(s, 1H,
I I
-CHC0NH-), 6,93, 7,01(q, q, 1H, J = 6Hz, -CHCH3) , 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,92(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,45(m, 4H, -NH3+, -CONH-) - Yhdiste 395: IR(nujoli, cm"l); 1780, 1760, 1690 NMR ( (CD3) 2SO , -arvot) ; l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH^H^) , l,53(d, 3H, J = 6Hz, -OCHCHj), 3,63(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,7-4,8 (m, 6H, -CH2CH3, -CH2NH3+, -CH2S- asemassa 3), 5,06(d, 1H,
J=5Hz, -H asemassa 6), 5,45-5,92(m, 1H, -H asemassa 7), 6,13 I I
(s, 1H, -CHCO-) , 6,81, 6,88(q, q, 1H, J = 6,5Hz, -OCHCH3) , 7,5 (m, 5H, fenyyli), 8,7(br, 3H, -NH3+), 8,92(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,5(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 396: IR(nujoli, cm“l) ; 1815, 1780, 1690 NMR ( (CD3) 2SO , <i-arvot); 2,18 (s, 3H, dioksoleeni -CH3) , 3,65 (br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,0 (br, s, 2H, -CH2CO-) , 4,04, 4,73(d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5,05(d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,15(br, s, 2H, -CO2CH2-)r 5,72(m, 1H, -H asemassa 7), 6,12 (s, 1H, -CHCONH), 7,45(m, 5H, fenyyli), 8,9 (br, 3H, -NH3+), 8,9(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,5(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) 75348 60
Yhdiste 398: IR(nujoli, cm-1); 1780, 1755, 1685 ( NMR ( (CD3 ) 2SO r £ -arvot) ; 1,48 (d, 3H, J=7Hz, CH3CHCO-) , 1,48, 1,50 (d, d, 3H, J=6Hz, CH3CHO-) , 2,05, 2,09 (s, S, 3H, CH3CO-), 3,65(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,14, 4,54 (d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 4,81(m, 1H, CH3CH), 5,08 (d, 1H, J=5H2, -H asemassa 6), 5,75(m, 1H, -H asemasssa 7), 6,ll(s, 1H, -CHCO-), 6,93 , 7,02 (q, q, 1H, J = 6Hz, CH3CH-) , 7,43(m, 5H, fenyyli) , 8,8 (br, 3H, -NH3+) , 8,93(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,51(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 401: IR(nujoli, cm-1); 1785, 1765, 1690 NMR ( (CD3) 2SO , (S-arvot) ; l,21(t, 3H, J = 7Hz, -CH2CH3) , l,46(d, 3H, J = 7Hz, CH3CHCO-), 1,51(d, 3H, J = 4Hz, -O^BCH^), 3,64(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 3,9-4,3(m, 5H, -CHJCH3, CH2S-asemassa 3, -6hnH3 + ) , 5,06 , 5,08 (d, d, 1H, J=5Hz, -H asemassa 6), 5,7 (m, 1H, -H asemassa 7), 6,1 (s, 1H, -CHCONH-), 6,8 2, 6,91(q, q, 1H, J = 4Hz, CH3CHO-) , 7,46 (m, 5H, fenyyli), 8,7 (br, 3H, -NH3+) , 8,92(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,56(d, 1H, J=9Hz, -CONH-)
Yhdiste 402: IR(nujoli, cm-1); 1815, 1780, 1690 ^ NMR ( (CD3) 2SO , <5-arvot) ; 1,48 (d, 3H , J=7Hz, CH3CH-), 2,17 (s, 3H, dioksoleeni -CH3), 3,63(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,2(m, 1H, CH3CH-) , 4,06, 4,64 (d, d, 2H, J=14Hz, -CH2S- asemassa 3), 5.06 (d, 1H, J = 5Hz, -H asemassa 6), 5,15 (s, 2H , -C02-CH2-) , 5.7 2 (d, d, 1H, J=5Hz, 9Hz, -H asemassa 7), 6,13(s, 1H, -CHCONH) , 7,6 (m, 5H, fenyyli), 8,6 (br, 3H, -NH3+) , 8,92(s, 1H, tiadiatsoli -H), 9,6(d, 1H, J=9Hz, -CONH-) - Yhdiste 464:
IR(nujoli, cm-1); 1830, 1790, 1760, 1695, 1625 NMR ((CD3) 2SO, ά -arvot) ; l,45(d, J=7Hz, 3H, CH3CH-) , 2,18(s, 3H, dioksoleeni -CH3), 2,66(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,64(br, s, 2H, -H2 asemassa 2), 4,08, 4,66(d, d, J=13Hz, 2H, -CH2S-asemassa 3), 4,00-4,3 (m, 1H, CH3<!:h-) , 5,12 (d, J»5,5Hz, 1H, -H
II
61 75348 asemassa 6), 5,63, 5,75(d, d, J=5,5Hz, 9Hz, lH, -H asemassa 7), 6,00 (s, lH, -OCHCO-), 6,78, 7,31(d, d, J=8,5Hz, 4H, fenyy-li), 8,70(br, 4H, -OH, -NH3+), 9,30(d, J=9Hz, lH, -CONH-) - Yhdiste 466: IR(nujoli, cm”l) ; 1785, 1760, 1690, 1615 NMR( (CD3) 2SO, d*-arvot) ; l,21(t, 3H, J=7Hz, -CH2CH3), l,45(d, 3H, J=7Hz, - OgCHCHj), 1,51, l,53(d, d, 3H, J=5Hz, -OCH-CH^),
O
2,68(s, 3H, tiadiatsoli -CH3), 3,65(br, s, 2h, -H2 asemassa 2), 3,97, 4,09, 4,50, 4,55(d.d, d·d, 2H, J=13Hz, —CH2S— asemassa 3), 4,17(q, 2H, J=7Hz, -CH2CH3), 4,0-4,30(m, 1H, CCHCH3
O
5,06, 5,08(d, d, lH, J=5,5Hz, -H asemassa 6), 5,60-5,90(m, lH, -H asemassa 7), 5,99(s, lH, -OCHCO-), 6,80, 6,88(q, q, lH, J=5Hz, -oiHCH3), 6,78, 7,31(d, d, 4h, J=8,5Hz, fenyyli), 8,65(br, 4H, -OH, -NH3+), 9,31(d, lH, J=9Hz, -CONH-)
Akuutin myrkyllisyyden kokeilu
Alla on esitetty tulokset, jotka saatiin kokeiltaessa keksinnön mukaisesti valmistettujen kefalosporiinijohdannaisten akuuttia myrkyllisyyttä suun kautta annettuina hiirille.
Bläimet: Urospuolisia hiiriä (ICR, 5 viikon ikäisiä), n = 3
Antotapa: Yllä esitetyissä esimerkeissä saatuja kefalosporiini johdannaisia liuotettiin tislattuun veteen ja vesiliuos annettiin suun kautta.
Tulokset:
Yhdiste LD50 (g/kg)
Esimerkki 1 5,0
Esimerkki 7 5,0
Esimerkki 9 5,0
Esimerkki 17 5,0 62
Annostus suun kautta 7 5 3 4 8
Ihmisillä keksinnön mukaisesti valmistettujen kefalosporiini-johdannaisten annostus suun kautta johti vastaavan esteröity-mättömän kefalosporiinin talteenottamiseen virtsasta seuraa-vassa taulukossa esitetyissä määrissä.
Antotapa: Kapseli, joka sisälsi 125 mg (laskettuna esteröity-mättömän muodon perusteella) annettiin suun kautta:
Koe: Mikrobiologinen menetelmä käyttäen Bacillus subtilista.
Tulokset:
Yhdiste % talteenotto virtsasta (tunnista 0 tuntiin 8)
Esimerkki 1 38,0
Esimerkki 2 35,2
Esimerkki 3 37,0
Esimerkki 6 36,0
Esimerkki 7 41,0
Esimerkki 9 41,0
Esimerkki 17 40,9
II
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-mandelamidi-3-kefeemi-4-karboksylaattijohdannaisten, joiden yleinen kaava on .ΧΗτ'-ττΟ... r4 or1 o COOR2 sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa r! on Λ-aminohappojäännös tai kahdesta «^-aminohaposta koostuva peptidijäännös, R2 on 1-alkanoyylioksialkyyli-, 1-al-koksikarbonyylioksialkyyli-, ftalidyyli- tai 5-metyyli-l,3-di-oksolen-l-on-4-yylimetyyliryhmä, R^ on karbamoyylioksimetyyli-ryhmä, tai heterosyklotiometyyliryhmä, jossa heterosyklinä on heterosyklinen rengas, joka sisältää heteroatomina yhden tai useamman rikki- tai typpiatomin, edullisesti tetratsolyyli-, triatsolyyli- tai tiadiatsolyyliryhmä, ja joka voi olla subs-tituoitu alemmalla alkyylillä, ja R4 on vetyatomi tai hydroksiryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on CH-COOH 4 0 * l* tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on COOR2 joissa kaavoissa R^, R2, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritetty, 64 7 5 3 4 8 b) yhdiste, jonka yleinen kaava on ^VcH-CONH Π-( 6 ^ COOR1 tai sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R1 - OH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, joissa kaavoissa R1, R1, r3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai c) yhdiste, jonka yleinen kaava on _ · ^ £ VcH-caiHn—f ''l F·/·· * COOH tai sen reaktiivinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on X - R1 joissa kaavoissa R^, R1, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa ryhmää, joka on reaktiivinen karboksyy-liryhmän kanssa (tai sen reaktiivisen ryhmän kanssa). il Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kefalosporiini-johdannaisen tai sen myrkyttömän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että Ri on glysyyli, alanyyli, valyyli, prolyyli, α-aspartyyli tai lysyyli. 65 7 5 3 4 8
2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av ett cefalosporinderivat eller dess giftfria sait# kanne-tecknat av att Ri är glycyl, alanyl, valyl, prolyl, <* -aspartyl eller lysyl.
3. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av ett cefalosporinderivat eller dess giftfria sait, k ä n n e -tecknat av att R2 är 1-acetoxietyl, 5-metyl-l,3-dioxo-len-2-on-4-ylmetyl, 1-isobutyryloxietyl, 1-pivaloyloxietyl eller 1-etoxikarbonyloxietyl.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kefalosporiini- johdannaisen tai sen myrkyttömän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R2 on 1-asetoksietyyli, 5-metyyli- l,3-dioksolen-2-on-4-yylimetyyli, 1-isobutyryylioksietyyli, 1- pivaloyylioksietyyli tai 1-etoksikarbonyylioksietyyli.
4. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av ett cefalosporinderivat eller dess giftfria sait, k ä n n e -tecknat av att R3 är (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kefalosporiini- johdannaisen tai sen myrkyttömän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R3 on (5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol- 2- yyli)tiometyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1...4 mukainen menetelmä kefalospo-riinijohdannaisen tai sen myrkyttömän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteellä on D-konfiguraatio kaavassa 1 esitetyn asteriskilla (*) merkityn hiiliatomin suhteen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kefalosporiini- johdannaisen tai sen myrkyttömän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-on-4-yylimetyyli)-7-(D-O-(L-alanyy-li)manteliamido)-3-((5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridia, (5-metyyli-1,3-dioksolen-2-on-4-yylimetyyli)-7-(D-O-(L-pro-lyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridia, (5-raetyyli-l,3-dioksolen-2-on-4-yylimetyyli)-7-(D-0-(L-alanyy-li)manteliamido)-3-((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli) 3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridia, l-asetoksietyyli-7-(D-0-(L-alanyyli)manteliamido)-3-((5-metyyli-l, 3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridia, l-asetoksietyyli-7-(D-0-(L-prolyyli)manteliamido)-3-((5-metyy-li-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksy-laattihydrokloridia, 66 75 34 8 l-asetoksietyyli-7-(D-O-(L-alanyyli)manteliamido)-3-((1-metyy-li-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaat-tihydrokloridia» l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(L-alanyyli)manteliamido)- 3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattihydroklor idia, l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(L-prolyyli)manteliaraido)- 3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridia, l-etoksikarbonyylioksietyyli-7-(D-O-(L-alanyyli)manteliamido)- 3-((l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli)-3-kefeemi-4-kar-boksylaattihydrokloridia tai (5-metyyli-l,3-dioksolen-2-on-4-yylimetyyli)-7-(D-O-(L-glysyy-li-manteliamido)-3-((5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tiometyyli) -3-kefeemi-4-karboksylaattihydrokloridia. 1* Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat med den allmänna formeln R4 OR o J COOR2 samt deras ogiftiga salter, i vilken formel R1 är en ot-amino-syrarest eller av tvä oC-arainosyror bestäende peptidirest, R2 är en 1-alkanoyloxialkyl-, 1-alkoxikarbonyloxialkyl-, ftali-dyl- eller 5-metyl-l,3-dioxolen-l-on-4-ylmetylgrupp, R3 är en karbamoyloximetylgrupp, eller en heterocyklotiometylgrupp, där heterocykeln är en heterocyklisk ring, som innehäller som II 67 7 5 3 4 8 heteroatom en eller flere svavel- eller kväveatomer, fördel-aktigt en tetrazolyl-, triazolyl- eller tiadiazolylgrupp, och som kan vara substituerad med en lägre alkyl, och R4 är en väteatom eller en hydroxigrupp, kännetecknat av att a) en förening med den allmänna formeln V· V CH-COOB R i» eller dess reaktiva der ivat bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln COOR2 i vilka formler R1, R2, R3 ja R4 betecknar detsamma som ovan definierats, b) en förening med den allmänna formeln jf”VcH-CONH H-Γ 8 ^ COOR2 eller dess reaktiva der ivat bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln R1 - OH eller dess reaktiva der ivat i vilka formler R1, R2, r3 och R4 betecknar detsamma som ovan definierats, eller 68 7 5 3 4 8 c) en förening med den allmänna formeln h/·· R COOH eller dess reaktiva derivat bcingas att reagera med en förening med den allmänna formeln X - R2 i vilka formler R1, R2, R3 och R4 betecknar detsamma som ovan och X betecknar en grupp, som är reaktiv med karboxylgruppen (eller dess reaktiva grupp).
5. Förfarande enligt patentkravet 1...4 för framställning av ett cefalosporinderivat eller dess giftfria sait, känne-tecknat av att föreningen har D-konfiguration i för-hällande tili den kolatom som märkts med asterisk (*) i formeln I. 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8200437 | 1982-11-10 | ||
| PCT/JP1982/000437 WO1984001949A1 (en) | 1982-11-10 | 1982-11-10 | Cephalosporin derivatives, process and their preparation, and prophylactic and treating agent against bacterial infection |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833839A0 FI833839A0 (fi) | 1983-10-20 |
| FI833839A FI833839A (fi) | 1984-05-11 |
| FI75348B FI75348B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75348C true FI75348C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=13762361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833839A FI75348C (fi) | 1982-11-10 | 1983-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4605651A (fi) |
| EP (1) | EP0108942B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59116292A (fi) |
| KR (1) | KR900007200B1 (fi) |
| AT (1) | ATE32724T1 (fi) |
| AU (1) | AU568094B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239928A (fi) |
| CY (1) | CY1512A (fi) |
| DE (1) | DE3375787D1 (fi) |
| DK (1) | DK481883A (fi) |
| ES (3) | ES526561A0 (fi) |
| FI (1) | FI75348C (fi) |
| HK (1) | HK39390A (fi) |
| NO (1) | NO162240C (fi) |
| NZ (1) | NZ206019A (fi) |
| SU (2) | SU1322983A3 (fi) |
| WO (1) | WO1984001949A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA837635B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6034975A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリンの製造方法 |
| JPS6034978A (ja) * | 1984-03-29 | 1985-02-22 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セフアロスポリン誘導体およびその製造方法 |
| DK401088A (da) * | 1987-07-21 | 1989-01-22 | Kyoto Pharma Ind | Cephalosporinforbindelse, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende den |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| JP4323968B2 (ja) * | 2004-01-14 | 2009-09-02 | 株式会社日立コミュニケーションテクノロジー | 無線通信装置のタイミング調整方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1229453A (fi) * | 1968-01-30 | 1971-04-21 | ||
| US3701775A (en) * | 1970-11-25 | 1972-10-31 | Smith Kline French Lab | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
| US3812116A (en) * | 1971-07-02 | 1974-05-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds |
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| US4092476A (en) * | 1974-02-21 | 1978-05-30 | Beecham Group Limited | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins |
| GB1492393A (en) * | 1974-02-21 | 1977-11-16 | Beecham Group Ltd | Cephalosporin esters |
| CH606001A5 (fi) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3933808A (en) * | 1974-05-20 | 1976-01-20 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin esters |
| US4172196A (en) * | 1974-09-03 | 1979-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 7-α-substituted-α-hydroxyacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS5283877A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Cephalospoline esters |
| MA18686A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-10-01 | Ciba Geigy Ag | Composes aminothiazoliques |
| JPS57193489A (en) * | 1981-05-21 | 1982-11-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation |
-
1982
- 1982-11-10 WO PCT/JP1982/000437 patent/WO1984001949A1/ja active IP Right Grant
-
1983
- 1983-10-11 US US06/540,676 patent/US4605651A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-13 ZA ZA837635A patent/ZA837635B/xx unknown
- 1983-10-14 AU AU20199/83A patent/AU568094B2/en not_active Ceased
- 1983-10-15 CY CY1512A patent/CY1512A/xx unknown
- 1983-10-15 DE DE8383110284T patent/DE3375787D1/de not_active Expired
- 1983-10-15 AT AT83110284T patent/ATE32724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-15 EP EP83110284A patent/EP0108942B1/en not_active Expired
- 1983-10-19 ES ES526561A patent/ES526561A0/es active Granted
- 1983-10-19 NO NO833807A patent/NO162240C/no unknown
- 1983-10-20 NZ NZ206019A patent/NZ206019A/en unknown
- 1983-10-20 CA CA000439358A patent/CA1239928A/en not_active Expired
- 1983-10-20 KR KR1019830004949A patent/KR900007200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 JP JP58197458A patent/JPS59116292A/ja active Pending
- 1983-10-20 FI FI833839A patent/FI75348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-20 DK DK481883A patent/DK481883A/da not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-05-31 ES ES532997A patent/ES8507151A1/es not_active Expired
- 1984-05-31 ES ES532996A patent/ES8507150A1/es not_active Expired
- 1984-12-24 SU SU843827995A patent/SU1322983A3/ru active
- 1984-12-24 SU SU843826171A patent/SU1309912A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 HK HK393/90A patent/HK39390A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840006667A (ko) | 1984-12-01 |
| KR900007200B1 (ko) | 1990-10-05 |
| DK481883D0 (da) | 1983-10-20 |
| FI75348B (fi) | 1988-02-29 |
| JPS59116292A (ja) | 1984-07-05 |
| ES8504821A1 (es) | 1985-04-16 |
| DE3375787D1 (en) | 1988-04-07 |
| US4605651A (en) | 1986-08-12 |
| NO162240C (no) | 1989-11-29 |
| EP0108942A2 (en) | 1984-05-23 |
| ES532996A0 (es) | 1985-08-16 |
| WO1984001949A1 (en) | 1984-05-24 |
| FI833839A0 (fi) | 1983-10-20 |
| ES532997A0 (es) | 1985-08-16 |
| CY1512A (en) | 1990-08-03 |
| AU568094B2 (en) | 1987-12-17 |
| FI833839A (fi) | 1984-05-11 |
| ES526561A0 (es) | 1985-04-16 |
| SU1309912A3 (ru) | 1987-05-07 |
| DK481883A (da) | 1984-05-11 |
| CA1239928A (en) | 1988-08-02 |
| NO162240B (no) | 1989-08-21 |
| AU2019983A (en) | 1984-05-17 |
| NZ206019A (en) | 1986-06-11 |
| EP0108942A3 (en) | 1985-05-15 |
| SU1322983A3 (ru) | 1987-07-07 |
| ZA837635B (en) | 1984-11-28 |
| HK39390A (en) | 1990-06-01 |
| EP0108942B1 (en) | 1988-03-02 |
| NO833807L (no) | 1984-05-11 |
| ES8507151A1 (es) | 1985-08-16 |
| ES8507150A1 (es) | 1985-08-16 |
| ATE32724T1 (de) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| FI82055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-/2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-substituerad hydroxiiminoacetamido/-3-/ substituerad 1-pyridiniometyl/cef-3-em-4-karboxylatderivat. | |
| JP4064462B2 (ja) | セフェム化合物及び該化合物を含有する医薬 | |
| JPH07133280A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| DE3409431A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0153709B1 (en) | Novel cephalosporin derivatives | |
| FI75348C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 7-mandelamid-3-cefem-4-karboxylatderivat. | |
| JPH0635465B2 (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造方法 | |
| FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
| EP0303223B1 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| WO1997041128A1 (en) | 3-pyrazoliomethylcephem compounds as antimicrobial agents | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| EP0630899A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same | |
| JPH07101958A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 | |
| GB2032420A (en) | New Daunorubicin Derivatives | |
| CA1215354A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| EP0300423A2 (en) | Cephalosporin compound, method of its production and composition for prevention and treatment of bacterial infectious diseases | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| GB2040926A (en) | A 7 alpha -methoxycephalosporin derivative and process for producing the same | |
| JP2002332288A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途およびその中間体化合物 | |
| JP2002187896A (ja) | ホスホノ基を有するセフェム化合物 | |
| KR830002839B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH07101960A (ja) | セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KYOTO PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. |