UA80733C2 - Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нових трициклічних сполук формули І, які інгібують протеїнкінази, переважно СНК-1. 2 Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, а також способів лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ, переважно СНК-1, у ссавців шляхом введення ефективної кількості таких сполук у поєднанні із антинеопластичним агентом, разом із радіаційною терапією, або як окремого агента.

Цикл еукаріотичних клітин має точно відрегульовану послідовність фаз: пресинтетична фаза (0.4), 70 синтезування ДНК (5), постсинтетична фаза (5) і мітоз (М). 04, З і бо складають інтерфазу. У фазі 4 клітини, біосинтетичні процеси в якій були уповільнені під час мітозу, активізується біосинтез РНК і протеїну. 5 фаза починається з синтезування ДНК і закінчується повною реплікацією ДНК ядра. Потім клітина входить в бо фазу, в якій знову проходить синтезуваня РНК і протеїну. Після С о фази, клітини входять в М фазу, яка починається діленням ядра і закінчується повним розділенням цитоплазми у дві дочірні клітини. Це є точкою з якої 72 починається інтерфаза нових клітин. Клітини, які не діляться, знаходять у фазі С од, проміжку часу після мітозу і перед синтезом ДНК.

Ензими контрольної точки, такі як серин/греонін протеїнкіназа, називають кіназою контрольної точки 1 (СНК-1 або ро5бСнНК-1), відповідальні за дотриманням послідовності і точності подій у клітинному циклі. СНК-1 перетворює сигнали від сенсорного комплексу пошкодження ДНК до інгібування активації Сас2-циклін В комплексу, який промотує входження в стан мітозу |Зсіепсе, 277, 1501-1505 (1997); Зсіепсе, 277, 1497-1501 (1997)). В еукариотах, Сас2 відома як Сак! (циклінзалежна кіназа 1). СНК-1 регулює Сас25, фосфатазу подвійної специфічності, яка активує Сас2. Таким чином, СНК-1 виступає прямою ланкокУміж С о фазою і негативною регуляцією Сасг.

Здорові клітини мають як С, такі бо фази і пов'язані з ними процеси регенерації для забезпечення с життєздатності після лікування пошкодження ДНК (хіміотерапією і/або опроміненням). А ракові клітини Ге) спираються лише на С 5 фазу і пов'язані з нею процеси регенерації для забезпечення життєздатності і продовження реплікації. Пропущення фази С о не буде дозволяти раковим клітинам відстрочувати фазу мітозу після пошкодження ДНК. Було виявлено, що інактивація СНК-1 перешкоджає пропущенню 2 фази, індукованому пошкодженням ДНК, яке викликане або протираковими агентами або ендогенним пошкодженням о

ДНК. Окрім того, внаслідок інактивації СНК-1 відбувається бажане знищення одержаних ненормальних відносно (се фази клітин із ушкодженою ДНК (СеїЇ, 91, 865-867 (1997); Зсіепсе, 277, 1450-1451 (1997); Майшге, 363, 368-371 (1993); Моїес. ВіоїЇ. СеїІ, 5, 147-160 (19943). Тому існує необхідність у низькомолекулярних інгібіторах СНК-1 в для уникнення переходу до фази С 5 через бі фазу і для ефективного видалення єдиної системи фазового Га») контролю, яка притаманна багатьом видам раку. При введенні під час процедури пошкодження ДНК, такої як 32 введення антинеопластичних агентів із застосуванням хіміотерапії, радіаційної терапії, імунотерапії і со антиангіогенної терапії, інгібітор СНК-1 може сенсибілізувати ракові клітини, таким чином ініціюючи опосередкований пошкодженням апоптоз. Таким чином існує необхідність у комбінованій терапії із застосуванням інгібітору СНК-1 під час процедури пошкодження ДНК. «

Через те, що протеїнкінази є всюди і пов'язані одна з одною, селективне модулювання однієї кінази, такої З як СНК-1, або родини кіназ може бути нерезультативним при лікуванні. Тому існує необхідність у с низькомолекулярних інгібіторах для здійснення впливу на одну або більшу кількість цільових протеїнкіназ,

Із» інгібування яких в цілому може зумовити бажаний терапевтичний ефект. Хоча селективність відносно кіназ і її зв'язок із загальною токсичністю є важливим, терапевтична ефективність може досягатись внаслідок інгібування більше, ніж одної протеїнкінази. Хімічні основні структури, які можна придатно приєднати до цільових протеїнкіназ для пов'язання селективності і дієвості, є цінним засобом при винайденні лікарських засобів і бо наукових досліджень. Тому існує необхідність у такій основній структурі у якості інгібітора однієї або ав | більшої кількості протеїнкіназ. При введенні як окремого агента або як допоміжної терапії, інгібітори протеїнкінази, такі як інгібітори СНК-1, за цим винаходом можуть стати корисними при лікуванні багатьох 7 людських захворювань, таких як рак. со 20 Деякі інгібітори СНК-1 були запропоновані для протиракової терапії Див. Запспе;, У. ейаїЇ. (1997)

Зсіепсе 277: 1497-1501 і Ріадодв, 0. еї. аіІ. (1997) Ситепі Віоіоду 7: 977-986; Патенти США МоМо 6 413755, 6 383 с» 744 і 6 211 164; і міжнародні публікації МоМмо УМО 01/16306, МО 01/21771, МО 00/16781 ії УМО 02/070494).

Предметом цього винаходу є одержання сполук, які інгібують активність одної або декількох протеїнкіназ, таких як СНК-1. 29 В цілому, винахід стосується інгібітора протеїнкінази, переважно інгібітора СНК-1, трициклічних сполук

ГФ) Формули І: іме) 60 б5 з іх) х о в

І А

ВА го 8 2 ! в якій:

Х є «0 або -5; А є «СВ. або -М-;

Група -У-72- має формулу -О-СН»о- або -МАСН-; В є: (а) (С4-Св)алкілом; (в) -С(50)-К; (с) -«С(-0)-МВ9В 7; або (4) 5, або КЗ, (Со-Св)алкенілом, або (Со-Св)алкінілом де кожний (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл. є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Е,

СІ, ОН, -МН», ВО, і 72;

В? є | сч (а) Н, ОН, або (С.-Св)алкілом; (в)-с(і-оУе; о (с) -«С-8)-КЕ9 або -(С-5)-МА"ОВ 1"; або (4) КЕ або 39;

ВЗ є (а) (С1-Св)алкілом; со (в) -С(50)-К 2; со (с) -С(50)-МВЗВя,; (а) -МА75-с(-0)-В 76; - (є) «МЕ17-80585; о (дО -МЕ"9-80,-МВ 987! где п є 1 або 2; со (9 Ме (С-8)-823 або -МА22-(С-8)-МАВ 232: (п) 5, (Со-Св)алкенілом, або (Со-Св)алкінілом (де кожний із вказаних КУ, (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл, є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з « -(С-0)-0-(С 1-Св)алкілу, -0-(С-0)-(С4-Св)алкілу, -«С-0)-(С4-Св)алкілу, ВО, Ві в22у; (ї) в, -МН», -МН(Со-Св)алкеніл), -МН(С.-Св)алкініл), -М(С4-Св)аіїкіл(Со-Св)алкеніл), або З с -М(С.-Са)алкіл((С.-Св)алкініл) (де кожний із вказаних 25 (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл, є незаміщеним, :з» або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з КО, В" і 223; або () ев; 7 вибраний з групи, яка включає Н, Е, Вг, Сі, і (С4-Св)алкіл; (ее) 2? вибраний з групи, яка включає Н, (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-О- і В; о Кожний з К5 ії В" незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, (С4-Св)алкілу і К6;

ВЗ вибраний з групи, яка включає (С.--Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, -МН», 25, і КУ"; 7 Кожний з ВУ, ВО їв" незалежно вибраний з-групи, яка складається з Н, (С4-Св)алкілу і К6; с» 7 В"? вибраний з групи, яка включає Н, ОН, (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-О- і К36; с» В "З є М або (С4-Св)алкілом;

В" вибраний з групи, яка включає Н, (С.-Св)алкіл, -«СНо-(С-0)-О-(С 1-Св)алкіл і К36;

В": є М або (С.-Св)алкілом; 55 В "5 вибраний з групи, яка включає Н, (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, -МН», В6 ї В 37;

Ге! де кожний К"?5 ї 6 (Со-Св)алкеніл або (С--Св)алкініл є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з КО, В і В72; о В" вибраний з групи, яка включає Н, (С.4-Св)алкіл і КЗ6;

В" є (С4-Св)алкілом або К 35;

В", 8208! незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, (С4-Св)алкілу і 36: 222, в і 827 незалежновибраніз групи, яка складається з Н, (С.4-Св)алкілу і К36; 225 є М або (С.-Св)алкілом; 225 вибраний з групи, яка включає -С(-0)-О-С(СН 3)5, (С4-Св)алкіл, (Ся-Со)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, 65 «(Св-С:о)арил і (С4-С0)гетероарил; або 5 ї к?б6 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом до якого вони приєднані з утворенням

5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця;

В?" вибраний з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (Са-С1о)циклоалкіл, (Со-Счо)гетероцикліл, (Се-С.д)зарил, і (С.-Со)гетероарил; 28 вибраний з групи, яка включає (С 41-Св)алкіл, (Са-С1о)циклоалкіл, (Со-Счо)гетероцикліл, (Се-С.д)зарил, і (С.-Со)гетероарил; 229 є М або (С4-Св)алкілом; до є (С4-Св)алкілом, (С4-С0)циклоалкілом, (Со-С10о)гетероциклілом, (Св-Сліо)арилом, або 70 (С.-С.у)гетероарилом; або 29 ії К39 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням 5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця;

В є М або (С4-Св)алкілом;

З незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 1-Св)алкілу, (С3-С.40)циклоалкілу, 75 (С.-С.о)гетероциклілу, (Се-Со)арилу і (С4-Со)гетероарилу; або ВЗ ї їй? можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані з утворенням 5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця;

Гек є (С4-Св)алкілом, (С3-С.0о)циклоалкілом, (С2-С4о)гетероциклілом, (Св-Сло)арилом, або (С.-С.у)гетероарилом; 7 дя є (С4-Св)алкілом, (С3-С.0о)циклоалкілом, (С2-С4о)гетероциклілом, (Св-Сло)арилом, або (С.-С.у)гетероарилом;

Кожний 23? незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, РЕ, СІ, ВГ, І СМ, ОН, МО 5, -МН», -МН-С(-0)-0О-С(СН 35) і СЕ»; с

Кожний КЗ9 незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 3-С1о)циклоалкілу, (Со-С4о)гетероциклілу, о (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу;

Кожний КЗ" незалежно вибраний з групи, яка складається з: (а) -МА?В6: 21.03: со (в) Кк -О-;

ВЗ є т8.50,-; де п є 01, або 2, якщо -50 - зв'язаний із 29 через КЗ атом вуглецю, або деп є 1 або2, «о якщо -50,- зв'язаний із 28 через атом азоту 2? кільця; їм

ВЗ є Е?2831М-80 у-; де п є 1 або 2; де кожний (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних Б "(а)-(4), К(а)-(4), ЕЗ(а)-(і), В", В, о

ВЗ або КЗ, є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка 00 складається з (Со-Св)алкенілу, 79, В і 2; де кожний (Сз5-С:о)циклоалкіл, (Со-С-о)гетероцикліл, (Св-Сіо)арил, або (С.--С/о)гетероарил, де б він не з'являвся у вказаних Б 36, ВЗ, 8, або 9, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма «ФК замісниками, незалежно вибраними з К79; -о

М й й с ВО вибраний з групи, яка включає (С.-Св)алкіл, 7", В? і ВЗ; . Кожний 27 незалежно вибраний з групи, яка складається з РЕ, СІ, ВГ, І СМ, ОН, МО 5, -МН», а -МН-С(-0)-0-С(СН»)», СООН, -5(-0) (С.-Св)алкілу, -2К(-0)-0-(С.-Св)алкілу, /--МН-5О»-(С4-Св)алкілу, -МН-505-(Св-С:о)арилу і СЕ»;

Кожний КК"? незалежно вибраний з групи, яка складається з (С з-Со)циклоалкілу, (Со-С.о)гетероциклілу, (ее) (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; о Кожний КЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з: (а) -МеЗ! г; 7 (Б) К33-О-; і се 70 (с) 27-50, -; де п є 01, або 2, якщо -50,- зв'язаний із КЗ через КЕ" атом вуглецю, або де п є 1 або 2, якщо с» -5О,- зв'язаний із Б" через атом азоту КЗ" кільця; де кожний (С.--Св)алкіл, де б він не з'являвся у будь-якому К 40 є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з В" і В"; де кожний (С5-С4о)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, (Се-Сід)арил, або (С.--С.о)гетероарил, де б він не о з'являвся у будь-яких із вказаних К 42 або ВЗ, є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з БК 7", вибраного з групи, яка включає ді (С,-Св)алкіл, В і В 5, во Кожний 277 незалежно вибраний з групи, яка складається з РЕ, СІ, ВГ, Ії, СМ, ОН, МО 5, -МН», -СЕз, -ФЩ(МН)-МН.О, -С(-МН)-МН-ОН, -С(-МН)-МН-О-(С-Св)алкілу, -(С-0)-0-(С4-Св)алкілу, -0-(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -(С-20)-МН(С.-Св)алкілу, -(С-0)-М«(С4-Св)алкіл|», -МН-(С-0)-(С4-Св)алкілу, ВЗ" і тв;

Кожний КК"? незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 3-С1о)циклоалкілу, (Со-С4о)гетероциклілу, 65 (СУ Со)арилу і (С4-С0)гетероарилу; де кожний (С.--Св)алкіл, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних К 41 або 75, є, незалежно,

незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з 75 іт де кожний (Сз-Сіо)циклоалкіл, (С--Св)гетероцикліл, (Се-Сід)арил, або (С.-Сіо)гетероарил, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних К 43 або Б". є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С4-Св)алкілу, К79 ї В";

Кожний ВУ незалежно вибраний з групи, яка складається з РЕ, СІ, Вг, І, СМ, ОН, МО 5, -С(-МН)-МН», -Ф(-МН)-МН-ОН, -Ф(-МН)-МН-О-(С.4-Св)алкілу, (С-0)-0-(С4-Св)алкілу, -0-(2-0)-(С4-Св)алкілу, --(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -(С-0)-МН(С.4-Св)алкілу, -(С-0)-М«((С.4-Св)алкіл|»,, -МН-(С-0)-(С4-Св)алкілу, 70. -с(ЕМН)-МН»о, -С(-МНІ)АМН-ОН, /-«С(-МН)-МН-О-(С.-Св)алкілу, -(С-0)-0О-(С4-Св)алкілу, -0-(С-0)-(С.-Св)алкілу, -(С-0)-(С1-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -«"С-0)-МН(С.-Св)алкілу, -(С-0)-М»(С.4-Св)алкіл|», МН-(С-О)-(С4-Св)алкілу, ВЗ" іі

Кожний К"/ незалежно вибраний з групи, яка складається з (С з-Со)циклоалкілу;. (Со-С.о)гетероциклілу, (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; або їх фармацевтично прийнятних солей.

Винахід також стосується фоармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активних метаболітів і фармацевтично прийнятних солей сполук Формули І. Фармацевтично активні солі таких активних метаболітів також включені до цього винаходу. Також описані переважні способи одержання сполук Формули |.

Сполуки за цим винаходом включають всі стереоіїзомери (наприклад, цис і транс ізомери) і всі оптичні ізомери сполук Формули І (наприклад, К і 5 енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні і інші суміші таких ізомерів.

Сполуки за цим винаходом можуть також існувати у різних таутомерних формах. Цей винахід стосується всіх таутомерів Формули І. сч

Сполуки за цим винаходом можуть мати олефіно-подібні подвійні зв'язки. При наявності таких зв'язків сполуки за винаходом існують як в цис, так і в транс конфігураціях, а також як їх суміші. і)

В одному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є (С.-Св)алкілом, заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з РЕ, ОН, -МН 5, (С.4-Св)алкіл-МН-, (С3-С40)циклоалкілу, (С4-С.о)гетероциклілу, (Се-Со)арилу і (Св-С4о)гетероарилу. со

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де Б З вибраний з групи, яка включає (С.-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, (Сз-Св)циклоалкіл, (С2-Со)гетероцикліл, феніл і (С.4-Со)гетероарил; де кожний о (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно /ї- вибраними з групи, яка складається з Е, ОН, -МН »5, (С4-Св)алкіл-МН-, КС.4-Св)алкіл|)»» М-, (Сз-С1о)циклоалкілу, о (Со-С0)гетероциклілу, (Св-Счо)арилу і (С4-С0)гетероарилу; і де кожний (Сз-Св)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, феніл, або (С.--Сіо)геетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно 00 вибраними з групи, яка складається з (С .-Св)алкілу, Е, ОН, -МН», (С.--Св)алкіл-МН-, (С.4-Св)алкіл|»» М-, (С3-С40)циклоалкілу, (Со-С.о)гетероцикпілу, (Св-Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу.

У переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є -С(-О)-МА ЗВ" (де КЗ є М або -«ф (С.-Св)алкілом), в якій вказаний ВЗ (С.-Сдалкіл є незаміщеним, або заміщеним одним -чотирма замісниками, - то незалежно вибраними з групи, яка складається з Е, ОН, -МН 5, Кі К'7; де кожний із вказаних БЗ9 є с незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з з (Св-Сід)арилу, (С4-Сі1о)гетероарилу, (Со-С40)гетероциклілу, (С4-Св)алкіл-МН- і (С.--Св)алкіл|»»М-; і де кожний (Св-Сір)дарильний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С.-Св)алкілу, Е, СІ, -СЕ»з і ОН.

Го! В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де К "9 є (С.4-Св)алкілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, СМ, -МН »5, о (С4-Св)алкіл-МН-, КС4-Св)алкіл|»2» М-, КС41-Св)алкіл|(С3-С1о)циклоалкіл|» М-, (С5-С.0)циклоалкілу, -І (Со-Сіо)гетероциклілу, (Се-Соо)арилу і (С.--С.о)гетероарилу; де вказаний (Се-Сіод)арильний замісник є 50р незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з і (Сі-Св)алкілу, ЕР, СІ, Вг, СМ, ОН ї СЕ»; і де вказаний (Со-С40)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або 4) заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Сд)алкілу, --6С-0)-(С4-Св)алкілу, -"0-0)-0-(С.4-Св)алкілу, -5-(С4-Сд)алкілу, Е, Вг, ОН і СЕЗ.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є -МА 5-с(50)-В 19; де ВХ є (Со-Св)алкенілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С5-С10)циклоалкілу, (Со-Сіо)гетероцикпілу, (Се-Сід)арилу і (С4і-Св)гетероарилу; де вказаний (Се-Сіо)арильний о замісник є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка ко складається з (С 4-Св)алкілу, Е, СІ, Вг, СМ, ОН і СРЕз; і де вказаний (Со-Сіо)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з во (С41-Св)алкілу, -(С-0)-(С.4-Св)алкілу, -(С-0)-0-(С4-Св)алкілу, -5-(С4-Св)алкілу, Е, Вг, ОН і СЕЗ.

У переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де БК З є -МАК"5-С(50)-В76: де В'Є є (С.-С.д)гетероарилом, незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, -("С-0)-(С4-Св)алкілу, -5-(С4-Св)алкілу, Е, СІ, СМ, ОН, ії СЕз. Більш переважно К 15 (С4-С.о)гетероарил є піридинілом. бо В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є -«МК5-С(50)-В76; де В 75 є

(С4-Со)циклоалкілом, незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, Е, СІ, СМ, ОН, МН», СЕз, (Со-С:о)гетероциклілу, (Се-Сло)арилу і (С4-Сі0)гетероарилу; де вказаний (Сб-Сд)арильний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма Ззамісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С /-Св)алкілу, Е, СІ, Вг, СМ, ОН і СЕ»; і де вказаний (С.4-Сіо)гетероциклільний замісник є незаміщеним, або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, -"С-О(С.4-Св)алкілу, --2-0)-0-(С4-Св)айлюпу, 5-(С4-Св)алкілу, Е, Вг, ОН і СЕз. Більш переважно, вказаний К9 (С3-С4о)циклоалкіл вибраний з групи, яка включає циклопропіл і циклогексил. Більш переважно вказані (Се-С-д)арильні замісники є незаміщеними.

В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є -«МК5-С(50)-В76; де В 75 є (С.-Сіо)гетероциклілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, -(С-0)-(С4-Св)алкілу, -"0-0)-0-(С4-Св)алкілу, Е, СІ, СМ, ОН, і СЕз. Більш переважно, вказаний К'9 (Со-С40)гетероцикліл вибраний з групи, яка включає піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролідиноніл, тіадіазоліл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідронафталініл і інданіл. т В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де КЗ є -«МК5-С(50)-В76; де В 75 є фенілом, незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-, Е, СІ, Вг, СМ, ОН і СЕз.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де В є (С4-Св)алкілом, заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з РЕ, СІ, -ОН, -МНО 5, (С4-Св)алкіл-МН-,

КС41-Св)алкіл|»2» М- і (С4-Св)алкіл-О-; де кожний (С4-Св)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -МН», (С.4-Св)алкіл-МН-, ((С.4-Св)алкіл|»»М-, -0-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (Со-С4о)гетероциклілу, (Се-Сір)арилу і (С4-С4о)гетероарилу. сч

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де К" є незаміщеним (С.-Св)алкілом; таким як метил або етил. і)

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де В" є (Со-Св)алкенілом або (С.-Св)алкінілом; де кожний (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл є незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з -МН 2, (С4-Св)алкіл-МН-, КС.-Св)алкіл|о»» М-, со «Со-Слод)гетероциклілу і (Со-С41о)гетероарилу; де кожний (С.і-Сір)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка о складається з -МН 5, (С4-Св)алкіл-МН-, КС.-Св)алкіл|»» М-, -0-(2-0)-(С4-Св)алкілу, (Со-С4о)гетероциклілу, рч- (Св-Сло)арилу і (С4-С40)гетероарилу.

Ві і і і Ф | В є 36 б о іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де є , вибраним з групи, яка включає Н, СІ і Вг. г о)

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де БК " вибраний з групи, яка включає (С4-Ср)циклоалкіл, (С2-Со)гетероцикліл, феніл і (С4-С/о)гетероарил; де кожний (С2-С.о)гетероцикліл, феніл, або (С.4-С.0)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з « групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, Е, СІ, -МН», -ОН, (С4-Св)алкіл-МН- і КС--Св)алкіл|»» М-; де кожний (С4-Св)алкільний замісник, де б він не з'являвся, є незаміщеним, або заміщеним одним - трьома замісниками, о) с вибраними з -МН», (С.4-Св)алкіл-МН-, КС4-Св)алкіл|»» М-, -0-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (Со-Сіо)гетероциклілу, з» (Св-Сто)дарилу і (С4-Счо)гетероарилу. У цьому втіленні, переважно Б є фенілом, тетрагідропіридинілом, піперидинілом або піридинілом.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де БК! є -С(-0)-К5, і КУ є (С4-Св)алкіл-О- або о 175 (С.-С.у)гетероциклілом, таким як морфолініл; де вказаний Кк 5 (Со-Сіо)гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним (С.4-Св)алкілом, таким як метил або етил. о В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де В! є -С(50)-МАЕУВ 7; де кожний Б і -і В є, незалежно, Н або (Сі-Св)алкілом; і де кожний БК? ї К" (С.--Св)алкіл є незаміщеним, або заміщеним с 50 одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -ММ », (С4-Св)алкіл-МН-,

КС4-Св)алкіл|»2» М-, (Со-С.0)гетероциклілу і (С4-С40)гетероарилу. с» В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де Б? є Н, або (С.-Св)алкілом, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -ММ», (С41-Св)алкіл-МН-, КС4-Св)алкіл|»» М-, (Со-С1о)гетероциклілу і (С4-С-о)гетероарилу. 22 В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де А є -М.

ГФ) В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де К 2 є -С(-0)-К8, де КЗ вибраний з групи, яка кю включає (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (СоСв)алкініл, -МН», і КЗ" вибраний з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл-МН-,

КС.-Св)алкіл|»» М- і (С4-Св)алкіл-О-; де кожний КЗ ї КЗ" (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, во незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з КУ, вибраного з групи, яка включає Р, ОН, -МНь (С3-Схо)циклоалкіл, (Со-Сіо)гетероцикліл, (Св-Сло)арил, (С.4-С:о)гетероарил; (С4-Св)алкіл-МН- і КС.-Св)алкіл|о» М-; де кожний КО (С4-Св)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з ВЕ, незалежно вибраного з групи, яка складається з ОН, -МН »5, 65 (С.-Су)алкіл-МН-, КС4-Св)алкіл|»» М- і (С3-Сло)циклоалкіл-МН-; де кожний з вказних КЗ (С3-Со)циклоалкілу, (Со-С.о)гетероциклілу, (Св-С-о)арилу, або (С4-Со)гетероарилу,

де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з КЕ", вибраного з групи, яка включає (С 1-Св)алкіл, ОН, -МН», (С4-Св)алкіл-МН-, (С4-Св)алкіл|»» М- і (С4-С10)циклоалкіл-МН.-; і де кожний В (С4-Св)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, МН »5, (С4-Св)алкіл-МН-, (С.4-Св)алкіл|»» М- і (С3-С40)циклоалкіл-МН.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де В? є -С(-0)-К8, де КЗ вибраний з групи, яка включає /(Сз-Св)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, феніл, або (С4-Со)гетероарил; де кожний то 28 (С3-Св)циклоалкіл, (Со-Счо)гетероцикліл, феніл, або (Сі-С/о)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з ей вибраного з групи, яка включає (С .-Св)алкіл, Е, ОН, -МНо, (С4-Св)алкіл-МН-, ((С.--Св)алкіл|»»М-, (С3-Сіо)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, (Се-Соо)арил. і (Сі-Сзо)гетероарил; де кожний КО (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся, є, незалежно, незаміщеним, або 75 заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з В", незалежно вибраного з групи, яка включає

ОН, -МН», (С.-Св)алкіл-МН-, |((С4-Св)алкіл|»» М- і (Сз-Сло)циклоалкіл-МН-; де кожний 279 (Са-С.іо)циклоалкіл, (С.-Со)гетероцикліл, (Се-Сло)арил, або (С.4-Сіо)гетероарил є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з В, вибраного з групи, яка включає (С --Св)алкіл, ОН, -МН», (С.-Св)алкіл-МН-, С.4-Св)алкіл)»»М- і (С3-Сло)циклоалкіл-МН-; де кожний В (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся, є незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -МН», (С4-Св)алкіл-МН-, (С4-Свд)алкіл|о» М- і (Сз-С4о0)циклоалкіл-МН.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний Б З знаходиться у будь-якому з положень 7, 8, або 9 вказаної сполуки формули І. Переважно, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний сч

ВЗ знаходиться у положенні 8 вказаної сполуки формули І.

В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний КВ 7 знаходиться. у і) положенні 7 вказаної сполуки формули І. Більш переважно, вказаний КЗ знаходиться у положенні 8 вказаної сполуки формули І, і вказаний К" знаходиться у положенні 7 вказаної сполуки формули І.

В іншому втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний В" є СІ або Вг у 7 положенні вказаної о сполуки формули І. со

В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де вказаний К" є М у 7 положенні вказаної сполуки формули І. -

В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули Ї. дех є 0. ав

В іншому переважному втіленні, винахід стосується сполук Формули І, де група -У-2- має формулу -МАСН-.

Зо Переважно винахід стосується сполук Формули І! вибраної з групи, що включає со

ІМ-(6-Оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ІН-ГП1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-феніл-ацетамід; 2-Циклогексил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід;

М-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід; «

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід; -

З-фтор-2-метил-М-(боксо-2феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,бса|індол-в8-іл)-бензамід; с 2-фтор-М-(6-ОксО-2-феніл-5,6-дигідро-1М-(1,2|діазепіно|4,5,бса|індол-8-іл)-3-трифторметил-бензамід; : з» М-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-трифторметил-бензамід; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонов ої кислоти; 2-(3З-хлорфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1ТНІ1,2|діазепіно|4,5,6-сд)індол-8-іл)ацетамід; бо М-(б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тиєн-2-ілбутанамід; ав! 1-ацетил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)піперидин-4-карбоксамід; 3-(2-метилфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)пропанамід; 7 (25)-2-аміно-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід із со 250 трифтороцтовою кислотою; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанаміду с» трифторацетат; (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонов ої кислоти; 29 2-етилсульфаніл-ІМ-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-4|індол-8-іл)-нікотинамід;

ГФ) (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти;

М-(2-"3-диметиламінометил-феніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-З-трифтор о метил-бензамід; б-оксо-2-феніл-М-(2-фенілциклопропіл)-5,6-дигідро-1НІ1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; 60 ІМ-(1-(4-фторфеніл)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; (2--"З-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1ІМ-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2--"З-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти; бо оцтової кислоти

3-16-оксо-8-((1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-б ензиловий естер; (2-(З-гідроксиметил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-ТН-11,2|діазепіно|4,5,6-сда)індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (сіль соляної кислоти);

ІМ-(1-(4-гідроксифеніл)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; 2,3-дифтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1-НІ1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід; 70 (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти;

М-(4-фторбензил)-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1МЧ-11,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; (2-(3-циклобутиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти;

Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль 7/5 боляної кислоти) (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти;

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-(б--трифторметил)піриди н-3-іл|І(иклопропанкарбоксаміду трифторацетат; (2К)-2-аміно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-феніл-ацетамід (сіль соляної кислоти); (2К)-2-аміно-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1НІ/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід (сіль соляної кислоти); (6-оксо-2-феніп-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(ЗЕ)-4-феніл-бут-З-енової кислоти; 2-індан-2-іл-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-11Ч-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-фтор-феніл)-циклоп сч ропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(сіль соляної кислоти) і) (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(3-метокси-феніл)-цик лопропанкарбонової кислоти; с зо 2-індан-2-іл-(6-оксо-5,6-дигідро-1-11,2|)діазепіно|4,5,6-са||індол-8-іл)-ацетамід; (2К)-2-гідрокси-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-сд)індол-8-іл)-2-фенілетанамід; о (1,2-транс)-2-піридин-2-іл-диклопропанкарбонової кислоти М (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду ацетат; (1,2-транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти о (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду ацетат; со (2К)-піперидин-2-карбонової кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти); (25)-2-аміно-3-ціано-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-пропіонамід оцтової кислоти; « (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)упропан з с амід (сіль соляної кислоти); метиловий естер ; » (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти; (2кК)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-і

Го! л)пропанамід (сіль соляної кислоти); (2К)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1М-11,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропанамі о д (сіль соляної кислоти); -І метиламід 5о 0 (1К2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклоп ропанкарбоніл)-аміно!|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов і ої кислоти; 4) (2-гідрокси-етил)-амід (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти; (2-диметиламіно-етил)-амід (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов (Ф) ої кислоти; ка (2Н)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-ІМ-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-/1 2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанамід (сіль соляної кислоти); во (б-оксо-5,6-дигідро-1-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропан карбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-цик лопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоново 65 ї кислоти; (2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоново

Її кислоти; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(3-бром-феніл)-циклопропанкар бонової кислоти; (б-оксо-5,6-дигідро-1-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(3-гідрокси-феніл)-циклопропан карбонової кислоти; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-диклопропанкарбоново ї кислоти; 70 Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|І-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)- 2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід;

М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілцикл 7/5 опропанкарбоксамід;

М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілцикл опропанкарбоксамід; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; (2-(З-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-"З-диметиламіно-пропіл)-6-оксо-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2--З-диметиламіно-пропеніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|І-амід(1К,2К)-2-феніл сч об 7" Чиклопропанкарбонової кислоти; (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль і) соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти; (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1ТН-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (дигідрохлоридна сіль) (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти; с зо (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіної|4,5,6-са ндол-8-іл|-ацетамід (дигідрохлоридна сіль); і (1,2-транс)-М-(2-гідроксиетил)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фенілциклопропа М нкарбоксамід; (2-диметиламінометил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід о (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; со (1-(2-аміно-етил)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід(1К,2К)-2-феніл-циклопропа нкарбонової кислоти; (2-(З-морфолін-4-іл-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; «

Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід з с (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; і . (1-(2-аміно-етил)-2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід и?» (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід 45. 1 К,2кК)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти;

Го! (2-ціано-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-цикпопропанкарбонов ої кислоти; і о (2-Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід -І (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. о Іншими переважними сполуками є вибрані з групи, яка включає: 4) З-фтор-2-метил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1М-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід; 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметил-бензамід;

М-(б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тиєн-2-ілбутанамід; (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід; (Ф) (2--"З-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід ка (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 3-16-оксо-8-((1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-і во л)-бензиловий естер оцтової кислоти; (2-(З-гідроксиметил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро- ТЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-амід(1К,2К)-2-феніл-ц иклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ТН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-ацетамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти; 65 (2-(З3-циклобутиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти;

Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; 2-індан-2-іл-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-фтор-феніл)-циклоп ропанкарбонової кислоти; (2Н)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа намід; метиловий естер 70. (1к,2к)-6-оксо-8-((2-феніл-циклоп ропанкарбоніл)-аміно!|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти; метиламід (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти; (2-гідрокси-етил)-амід(1Кк,2Кк)-6-оксо-8-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно

І4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти; (2-гідрокси-етил)-амід(1Кк,2Кк)-6-оксо-8-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно

І4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанамід; (б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропа нкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-цик лопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоново сч ов ї Кислоти; (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоново і) ї кислоти; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; с зо Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са(індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; о (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-тридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарбо М ксамід; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-тридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарбо о ксамід; со (2-(З-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са||індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (2-"З-диметиламіно-пропеніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; « (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1ТН-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід з с (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; . (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіної|4,5,6-са и? ндол-8-іл|-ацетамід; (2-гідроксиметил-б-оксо-5,6-дигідро- ІН-(1,2са|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 45. 1 К,2кК)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти;

Го! Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; о (2-(Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід(1Кк,2К)-2-феніл-циклоп -І ропанкарбонової кислоти; (2-ціано-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонов і ої кислоти; і 4) (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етана міду гідрохлорид; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.

Інші переважні сполуки Формули І вибрані з групи, яка включає: 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметил-бензамід; (Ф) М-(б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тиєн-2-ілбутанамід; ка (2-(З-гідроксиметил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-ТН-11,2|діазепіно|4,5,6-сда)індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; во (2Н)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (гідрохлорид); б-оксо-2-феніл-М-(1К)-1-фенілетилід-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1Кк,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти; (2Н)-2-гідрокси-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілетанамід; 65 (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(ацетат)(1,2-транс)-2-піридин-2-іл- циклопропанкарбонової кислоти;

(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(ацетат)(1,2-транс)-2-(1Н-імідазол- 4-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са||ндол-в8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (2К)-піперидин-2-карбонової кислоти; (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа наміду гідрохлорид; (2-диметиламіно-етил)-амід (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов 70 ої кислоти;

Приклад 182: (6-Оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл-амід (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; і (1-(2-аміно-етил)-2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.

В іншому втіленні, винахід також стосується сполук Формули І, які є селективними відносно СНК-1 порівняно з СНК-2 із співвідношенням селективності між приблизно 5-кратним і приблизно 5000-кратним; переважно між, приблизно, 50-кратним і приблизно 1000-кратним; і більш переважно між приблизно 70-кратним і приблизно 830-кратним. У цьому втіленні, більш переважними сполуками є вибрані з групи, яка включає: 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметил-бензамід; сч

М-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1М-(11,2діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-трифторметил-бензамід;

М-(б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тиєн-2-ілбутанамід; (8)

ІМ-(2--"3-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|дазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-3-трифтор метил-бензамід; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід с зо (підрохлорид); (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід. (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової о кислоти; ї- (2-диметиламіно-етил)-амід(1Кк,2к)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазе піно(4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти; о (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТНІ1,2|)діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)уетанам со

ІДУ пдрохлорид; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-цик лопропанкарбонової кислоти; і (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1К,2К)-2-феніл-цикпопропанкарбоново « ї кислоти; або в с їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.

Іншим предметом цього винаходу є одержання композиції для лікування неоплазм і для покращення ;» антинеопластичної дії антинеопластичних агентів і терапевтичного опромінення.

В одному втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І!, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для о одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми.

В іншому втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І!, її фармацевтично о прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для -І одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми, в якій антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає алкілюючі агенти, антибіотики і рослинні алкалоїди, гормони і стероїди, і синтетичні агенти, які мають антинеопластичну активність, антиметаболіти і біологічні молекули, які мають сю антинеопластичну активність.

В іншому втіленні, винахід стосується композиції, яка містить сполуку Формули І!, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, і антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для 5в одночасного, окремого або послідовного застосування при лікування неоплазми, в якій антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає Ага-с, МР-16, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9-

Ф) (3-О-арабінозил-2-фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, ВСМИ, 5-фторурацил, ка ірінотекан і доксорубіцин.

Іншим предметом цього винаходу є спосіб лікування неоплазм. 60 В одному втіленні, винахід стосується способу лікування неоплазм, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, антинеопластичного агента у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, або проліками.

В іншому втіленні, винахід стосується способу лікування неоплазми, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, антинеопластичного агента у комбінації із сполукою Формули І, її фармацевтично 65 прийнятною сіллю, сольватом, або проліками, в якому антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає

Ага-с, МР-16, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9-р-О-арабінозил-2-фтораденін, карбоплатин,

гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, ВСМИ, 5-фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин. В іншому втіленні, більше, ніж один антинеопластичний агент можна застосовувати у комбінації із сполукою Формули |, її фармацевтично прийнятними солями, сольватами або проліками.

Іншим предметом цього винаходу є способи покращення антинеопластичної дії терапевтичного опромінення.

В одному втіленні, винахід стосується способу лікування пухлини, який включає призначення ссавцю, якому необхідне таке лікування, терапевтичне опромінення, яке має антинеопластичну дію, у комбінації із сполукою

Формули І, її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, або проліками.

Іншим предметом цього винаходу є одержання способів покращення антинеопластичної дії 7/0 антинеопластичного агента.

В одному втіленні, винахід стосується способу покращення антинеопластичної дії антинеопластичного агента у ссавця, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків, у комбінації із антинеопластичним агентом. Антинеопластичними агентами є алкілюючі агенти, антибіотики і рослинні алкалоїди, гормони і стероїди, синтетичні агенти, які /5 мають антинеопластичну активність, антиметаболіти і біологічні молекули, які мають антинеопластичну активність. Окремими антинеопластичними агентами є Ага-с, МР-16б, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9-р-ЮО-арабінозил-2-фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел,

ВСМИ, 5-фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин.

В іншому втіленні, винахід стосується способу покращення антинеопластичної дії терапевтичного опромінення у ссавця, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки Формули |, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків, у комбінації з терапевтичним опроміненням, яке має антинеопластичну дію.

Іншим предметом цього винаходу є одержання способу лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ. В одному втіленні винаходу протеїнкінази вибрані з групи, яка включає кіназу сч ов Контрольної точки 1 (СНК-1), кіназу контрольної точки 2 (СНК-2), циклінзалежну кіназу 1 (СОКТ), кіназу, що регулюється сироваткою та глюкокортикоїдами (ЗОК), аденозин 5'і'-монофосфат (АМР)-активовану протеїнкіназу і) (АМРК), тирозинкіназу лімфоїдних Т-клітин (І СК), мітогенактивовану протеїнкіназу-2 (МАРК-2), протеїнкіназу-1, активовану мітогеном та стресом 1 (МК), Ко кіназу (КОСК-ЇЇ), Р7О 56 кіназу (р7/О56К), САМР (аденозин 3,5 циклічний монофосфат)-залежну протеїнкіназу (РКА), мітогенакгивовану протеїнкіназу (МАРК), «з

Зо Мітогенактивовану протеїнкіназу-ї (МАРК-1), протеїнкіназу 2, зв'язану з опротеїнкіназою Со (РЕК), 3-фосфоінозитидзалежну кіназу 1 (РОКІ), Руп кіназу (ЕММ), протеїнкіназу С (РКС), протеїнкіназу С бета 2 о (РКОВІЇ), протеїнкіназу С гамма (РКОУ), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК-2), рецептор М. фактора росту фібробластів (ЕСЕК), фосфорилазу-кіназу (РНК), УУее1 кіназу (УУее1), і протеїнкіназу В (РКВ).

Переважно, протеїнкінази вибрані з групи, яка включає кіназу контрольної точки 1 (СНК-1), кіназу контрольної - зв точки 2 (СНК-2), мітогенактивовану протеїнкіназу (МАРК), мітогенактивовану протеїнкіназу-ї (МАРК-1), со мітогенактивовану протеїнкіназу-2 (МАРК-2), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК-2), рецептор фактора росту фібробластів (ЕСЕК), фосфорилазу-кіназу (РНК), протеїнкіназу В альфа (РКВА), і МУее1 кіназу (У/ее1).

В одному втіленні, винахід стосується способу лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування « протеїнкіназ у ссавця, включаючи людину, який включає введення ссавцю, якому необхідне таке лікування, 8 с сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків. й В іншому втіленні, вказаним станом, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ, є вибраний з «» групи, яка включає захворювання сполучних тканин, запальні захворювання, імунологічні розлади/алергії, інфекційні захворювання, респіраторні захворювання, серцево-судинні захворювання, захворювання ока, порушення обміну речовин, розлади центральної нервової системи (ЦНС), захворювання печінки/нирок, о порушення репродуктивного здоров'я, шлункові захворювання, захворювання шкіри і рак.

Інші аспекти, переваги і переважні ознаки цього винаходу стануть очевидними з детального опису, який о представлений нижче. -І Для цілей цього винаходу, описаного і заявленого тут, наступні терміни і скорочення мають наступні 5р значення: о Якщо не вказано інше, термін "де б він не з'являвся" стосується наявності будь-якої функціональної групи

Фо (такої як К 1, В або будь-яких їх замісників), включно із наявністю будь-якого компонента будь-яких функціональних груп, які описані тут (наприклад, "(С4-Св)алкільний компонент (С.--Св)алкіл-О-).

Якщо не вказано інше, термін "(С-4-Св)алкіл", а також (С4-Св)алкільний компонент в інших термінах, описаних тут (наприклад, "(С4-Св)алкільний компонент (С.4-Св)алкіл-О-), може бути прямим або розгалуженим (такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, вторинний-бутил, третинний-бутил).

ІФ) Якщо не вказано інше, термін "(Со-Св)алкеніл" означає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ко радикал, замісник, групу, або підгрупу, описану тут, яка має 2-8 атомів вуглецю і яка має принаймні один подвійний зв'язок включаючи, але не обмежуючись, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 60 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, або 2-бутеніл.

Якщо не вказано інше, термін "(Со-Свд)алкініл" вживається тут для визначення вказаного тут нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого радикалу, замісника, групи, або підгрупи, яка має 2-8 атомів вуглецю і має один потрійний зв'язок включаючи, але не обмежуючись, етеніл (-С -С-Н), пропініл (-СНо-С-С-Н або -б-С-СН»), або бутиніл (-СНо-СНо-С--С-Н, або -СНо-ОС--СНз, або -С-С-СНоСН»). бо Якщо не вказано інше, термін "(Сз-Сіо)циклоалкіл" означає неароматичний, насичений або частково насичений, моноциклічний або конденсований, спіро або неконденсований біциклічний або трициклічний вуглеводневий радикал, замісник, групу або підгрупу, яка зазначена тут, і яка містить загалом 3-10 атомів вуглецю. Прикладами (Сз-С40)циклоалкілів є моноциклічні кільця, які мають 3-7, переважно 3-6, атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і подібні. Ілюстративними прикладами (С5-С0)циклоалкілу є подібні, але не обмежуючись, наступним:

Й В

Якщо не вказано інше, термін "(Со-С4о)гетероцикліл" означає неароматичний, насичений або частково насичений, моновалентний, моноциклічний або конденсований, спіро або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка містить в цілому 2-10 атомів вуглецю кільця і 1-5 гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і сірки. Ілюстративними прикладами (Со-Сло)гетероциклілу є азетидиніл, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, хроменіл, тетрагідро-2Н-1,4-тіазиніл, тетрагідрофурил, дигідрофурил, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3-дитіаніл, азабіциклої|3.2. Цоктил, азабіциклої|3.3.1|ноніл, азабіцикло|4.3.ФІноніл, оксабіцикло|2.2.1)гептил, 1,5,9-тріазациклододецил і подібні. Додатковими ілюстративними прикладами (Со-С.о)гетероциклілу є подібні, але не обмежуючись, наступним: ох Н с 5 8 й о «с й у Ї , , М сн воно ЙО. у (зе) у , , , пи нн у у то СО в; т Ку й

Н , нн и , со / у М - с не

НН. ' . и? -о ' Ї ци (ее) («в) . - . якщо не вказано інше, вищезазначений (С2-Сі0о)гетероцикліл може бути С-приєднаним або М-приєднаним, де -і це є можливим. Наприклад, піперидил може бути піперид-1-ил (М-приєднаним) або піперид-2-ил (С-приєднаним). с 50 Якщо не вказано інше, термін "(Со-Сіо))арил" означає ароматичний, моновалентний, моноциклічний або конденсований або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка сю вказана тут, яка містить в цілому 6-10 атомів вуглецю кільця. |/люстративними прикладами (С 6-Сіо)арилу є подібні, але не обмежуючись, наступним: іме) Якщо не вказано інше, термін "(С4-Сіо)гетероарил" означає ароматичний, моновалентний моноциклічний, конденсований або неконденсований біциклічний або трициклічний радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка 60о вказана тут, яка містить в цілому 1-10 атомів вуглецю кільця і 1-5 гетероатомів кільця, вибраних з азоту, кисню і сірки. Ілюстративними прикладами (С.--С/о)гетероарилу є, але не обмежуючись, тиєніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, бензо|р)гиєніл, нафто|2,3-б)гіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиєніл, індолізиніл, ізоїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, іхохіноліл, хіноліл, фталазиніл, 65 нафтирідиніл, хіноксиалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, піперидиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл,

ізотіазоліл, фенотіазиніл і феноксазиніл. Додатковими прикладами (С.--Сіо)гетероарилу є подібні, але не обмежуючись, наступним: « боб бо боовооао

Е: ШО 8; ' ' ' ' ' с ' і: пс со со со то КК й | у якщо не вказано інше, вищезазначений (С .4-Сі0)гетероарил може бути С-приєднаним або М-приєднаним, де 75 Це є можливим. Наприклад, піридил може бути пірид-1-ил (М-приєднаним) або пірид-3-ил (С-приєднаним).

Якщо не вказано інше, термін "(Сз-С40)циклоалкілу(С4-Св)алкіл)»М-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: сготінннню (Сі-Седелюлу де терміни "(С3-С4о)циклоалкіл" і "(С4-Св)алкіл" мають вказані вище значення. Якщо не вказано інше, термін "(Се-Сіо)арил)(С4-Св)алкіл)»М-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: с бесід о (СтОвеліу

І. де терміни "(Св-Сло)арил" і "(С4-Св)алкіл" мають вказані вище значення. с зо Якщо не вказано інше, термін "(С4-С40)гетероарил-МН-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, яка вказана тут, яка має формулу: і, (С1-Счо) гетероврил) ї- ій : ' с в якій термін "(С4-С.о)гетероарил" має вказане вище значення і де вказаний (С.4-С.о)гетероарил зв'язаний із -МН- через атом вуглецю (С.4-С.0)гетероарильного кільця.

Якщо не вказано інше, термін "(С4-Сі0)гетероцикліл-МН-" означає радикал, замісник, групу, або підгрупу, « яка вказана тут, яка має формулу: ші с (Со Со) чтероцикліп) я рш ' в якій термін "(С4-С-о)гетероцикліл" має вказане вище значення і бо 15 де вказаний (С4-Со)гетероцикліл зв'язаний із -МН- через атом вуглецю (С2-Со)гетероциклільного кільця.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка зберігає біологічну ефективність вільних кислот і (ав) основ вказаних сполук, і яка не є біологічно або з іншого аспекту небажаною. Сполука за винаходом може мати - достатньо кислотні, достатньо основні, або обидві функціональні групи, і відповідно взаємодіяти із будь-якими неорганічними або органічними основами, неорганічними і органічними кислотами і утворювати фармацевтично (95) 50 прийнятну сіль. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі, одержані в результаті взаємодії сполук за с» цим винаходом із мінеральною або органічною кислотою, або неорганічною основою, тобто такі солі як сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацати, 59 фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати,

ГФ) динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, 7 фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, у-гідроксибутрати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати і манделати. во Термін "проліки", як він вживається тут, означає метаболічний прекурсор сполуки Формули І (або її солі), який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути інертними при введенні пацієнту, але вони перетворюються іп мімо у активну сполуку Формули І. Термін "активний метаболіт", як він вживається тут, означає метаболічний продукт сполуки Формули І, який є фармацевтично прийнятним і ефективним. Проліки і активні метаболіти сполук Формули | можна визначити за допомогою методик, відомих у цій галузі. Проліки і б активні метаболіти сполуки можна визначити шляхом звичайних методик, відомих у галузі. Див., |(наприклад,

Вепоїїпі еїг аї, 9. Мей Спет., 40, 2011-2016 (1997); пап, еї аїЇ., У. Риапт. оЗсі.,, 86 (7), 765-767;

Вадзпауе, ЮОгид ЮОем. Кезв., 34,220-230 (1995); Водог, Адмапсез іп Огид Кев., 13, 224-331 (1984); Випадаага,

Оезвідп ої Ргодгцаз (ЕІземіег Ргезз 1985); і Іаггеп, ЮОезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгцаз. ЮОгид Оевідп апа

РемеІортепі (Кгодздаага-і! агзеп еї аї., едз., Наглоод Асадетіс РибіїзНегв, 1991).

Інгібітор СНК-1 за цим винаходом можна призначати у комбінації із іншими антинеопластичними терапіями, включаючи антинеопластичні агенти і радіаційну терапію.

СНК-1 інгібітор згідно з даним винаходом може вводитися у комбінації з іншими антинеопластичними терапіями, включаючи антинеопластичні агенти та радіаційну терапію.

Термін "у комбінації з" означає, що сполука формули (І) може вводитися незадовго перед, після, одночасно 70 або у будь-якій комбінації попереднього, послідовного або одночасного введення з такими іншими антинеопластичними терапіями. Таким чином, сполука та антинеопластичний агент можуть вводитися або одночасно у вигляді однієї композиції або як дві окремі композицій, або послідовно як дві окремі композиції.

Введення сполуки та радіаційна терапія можуть здійснюватися одночасно, окремо або послідовно. Сполука може вводитися у комбінації з більше, ніж однією антинеопластичною терапією. У бажаному втіленні сполука /5 Може вводитися за 2 тижні -1 день перед хіміотерапією, або за 2 тижні - 1 день перед радіаційною терапією. В іншому переважному втіленні СНК-1 інгібітор може вводитися після такої хіміотерапії або радіаційної терапії.

В іншому бажаному втіленні СНК-1 інгібітор може вводитися під час проведення антинеопластичної хіміотерапії та радіаційної терапії. У випадку, коли сполука вводиться після такої хіміотерапії або радіаційної терапії,

СНК-1 інгібітор може призначатися у період 1-14 днів після первинної обробки. СНК-1 інгібітор може також

ВВОДИТИСЯ постійно або напівпостійно протягом періоду часу від приблизно 2 тижнів до приблизно 5 років.

Спеціаліст у даній галузі визнає, що кількість інгібітора СНК-1 у відповідності з даним винаходом, що вводиться у комбінації з іншими антинеопластичними агентами або радіаційною терапією, є такою кількістю, яка є достатньою для поліпшення антинеопластичних ефектів антинеопластичних агентів або радіаційної терапії, або такою кількістю, що є достатньою для індукції апоптозу або загибелі клітин при поєднанні з сч ов антинеопластичною або радіаційною терапією та/або для підтримання антиангіогенного ефекту. Така кількість може варіювати в залежності, зокрема, від таких факторів, як розмір та тип неоплазії, концентрація сполуки у і) терапевтичній композиції, використовувані специфічні антинеопластичні агенти, схеми введення СНК-1 інгібіторів по відношенню до інших терапій, вік, вага та стан пацієнта.

Термін "протеїнкіназа"х як використовується у даній заявці, відноситься до ензимів, що каталізують с зо фосфорилювання гідрокисгруп у залишках тирозину, серину та треоніну білків. Наслідки такої, на перший погляд, простої активності є вражаючими; ріст клітин, диференціація та проліферація, тобто фактично усі аспекти життя о клітини тим або іншим чином залежать від протеїнкіназної активності. Крім того, ненормальні рівні М протеїнкіназної активності пов'язані з індивідуумом, який має розлад, г коливаються від захворювань, що не загрожують життю, таких, як псоріаз, до дуже вірулентних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). о

Протеїнкінази можуть бути умовно розділені на два основні класи, протеїнтирозинкінази (РТК) та со серинтреонінкінази (З5ТК). Крім того, відомий третій клас кіназ з подвійною специфічністю, що можуть фосфорилювати залишки як тирозину, так і серину-треоніну, Приклади протеїнкіназ та їх ізоформ, що передбачаються даним винаходом, включають без обмеження кіназу контрольної точки 1 (СНК-1), кіназу контрольної точки 2 (СНК-2), циклінзалежну кіназу 1 (СОКІ1), кіназу, що регулюється сироваткою та « Глюкокортикоїдами (ЗОК), аденозин-5-монофосфат (АМР)-активовану протеїнкіназу (АМРК), тирозинкіназу Ше) с лімфоїдних Т-клітин (ГСК), мітогенактивовану протеїнкіназу-2, (МАРК-2), протеїнкіназу-1, активовану мітогеном та стресом (МК), протеїнкіназу В (РКВ), протеїнкіназу В альфа (РКВа), Ко кіназу (КОСК-ЇІ), Р7О 56 кіназу ;» (р7О056К), сАМР (аденозин-3, 5-циклічний монофосфат)-залежну протеїнкіназу (РКА), мітогенактивовану протеїнкіназу-ї (МАРК-1), кіназу-2, зв'язану з протеїнкіназою С (РКР2), 3'і-фосфоінозитидзалежну кіназу 1 (РОК), Руп-кіназу (ЕУМ), протеїнкіназу С (РКС), протеїнкіназу С бета 2 (РКОВІЇ), протеїнкіназу С гамма о (РКСУу), рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК-2), рецептор фактора росту фібробластів (ЕСЕК), фосфорилазу-кіназу (РНК), УУее1 кіназу (УУее1) та протеїнкіназу В (РКВ). о Кіназа 2 контрольної точки (СНК-2) діє як регулятор контрольної точки клітинного циклу у відповідь на -І пошкодження ДНК. СНК-2 представляє собою ефектор АТМ зі знижуючою регуляцією, який фосфорилює білок с 50 р5З та впливає на розвиток клітинного циклу від фази бі до фази 5. Активація СНК-2 також має вплив на розвиток фазі 5. Крім того, поряд з СНК-1, СНК-2 впливає на С2/М трансляцію та грає певну роль в апоптозі у с» випадку, якщо пошкодження не може бути усунене. СНК-2 також відіграє певну роль як пухлинний супресор.

ІВапек, 4. та ін. (2001) Майте Кеміемув, МоіІесціаг Сеї! ріоіоду 2: 877-886).

Циклінзалежна кіназа 1 (СОК1) також є відомою як Сас2 у клітинах дріжджів. Клітинний цикл приводить до специфічних подій, що контролюють ріст та проліферацію клітин. Комплекс циклін В/Сак! промотує входження у фазу мітозу. Понадекспресію цикліну В1 було виявлено у 9095 колоректальних карцином. Оскільки клітинний о цикл є розрегульованим при раку людини, модуляція активності СОК є можливим засобом здійснення терапії. ко Оломоуцин, інгібітор СОК, було показано як такий, що інгібує клітинну проліферацію у ракових клітинах людини.

У клітинах лімфоми оломоуцин зупиняє клітинний цикл як на фазі С 4, так і на фазі Со, шляхом інгібування 60 циклін Е/СОК2 та циклін В/СОК1. |Виоіатмиіпі, У.К. та ін. (2000) Ситепі РНагтасеціїсаї Юевідп 6: 379-392;

Еап, 5. та ін. (1999) СпетоїПегару 45: 437-445).

Кіназа, що регулюється сироваткою та глюкокортикоїдами (5ОК), швидко та ефективно регулюється кортикоїдами у Аб клітинах на рівні мРНК та білка. 5ОК також індукується альдостероном у нирках адреноектомізованих пацюків. «ОК активується за допомогою 3'-фосфоінозитидзалежної кінази 1 (РОКІ). БОК 65 може грати важливу роль у альдостероновому націлюванні клітин та може бути фізіологічно важливою для ранньої відповіді на альдостерон. Анатагоністи альдостеронового рецептора були нещодавно продемонстровані як багатообіцяючі у клінічних дослідах з пацієнтами з серцевою недостатністю. Здатність опосередковувати фізіологічні відповіді на альдостерон може також бути вигідною. |Див. І евіє, М.К. та ін. (2001) СНетісаї

Кеміємув 101 (8): 2365-2380; Рипаег, 9.МУ. та ін. (1999) МоїІесшаг апа СеїЇшаг Епаосгіпоїюду 151 (1-23: 1-3;

Меїтеу, Е. та ін.(2000) Кіапеу Іпіегпайопаї! 57 (4): 1277-1282).

Аденозин 5і--монофосфат (АМР)-активована протеїнкіназа (АМРК) ізоформи А2 (АМРК сіг) присутня у великих концентраціях у скелетній мускулатурі, серці та печінці, у той час ізоформа аї міститься в усіх органах. АМРК, а саме ізоформа А2, фосфорилює ацетил-СоА карбоксилазу ізоформи В (АССВ) та інактивує її при електричній стимуляції або фізичних вправах. У скелетній мускулатурі пацюків, малоніл-СоА регулюється за 7/0 допомогою АССВІ» та втягується у механізм регуляції переносу жирних кислот з довгим ланцюгом у мітохондрії, де вони піддаються окисненню. АМРК може, таким чином, бути пов'язаною з ожирінням та/або інсулінрезистентністю, модулювання АМРК може бути потенційно вигідним при лікуванні цих захворювань. АМРК інгібує ферменти, втягнені у синтез глікогену та холестерину. Вона представляє собою можливий регуляторний фермент, що у відповідь на виснаження аденозин-5--т-рифосфату (АТФ) знижує подальше використання АТФ 7/5 шляхом ініціації клітинних механізмів, що направлені на підтримання рівнів АТФ. Крім того, АМРК пов'язана з транскрипцією, регуляцією креатинінкінази, апоптозу та транспорту глюкози. |Див. Кетр, В.Е. та ін. (1999)

Тгепаз іп Віоспетіса! Зсіепсев 24 (1): 22-25; Рпіедтап, 9. та ін. (2002) Майте 415 (6869); 268-269;

Кидегтап, М.В. та ін. (1999) Атегісап дошгпаї! ої Рпізіоїоду 276 (1, РІ. 1): Е1-Е 18).

Тирозинкіназа лімфоїдних Т-клітин (І СК) є цитозольною нерецепторною тирозинкіназою та Т-лімфоцитарним членом родини згс. І СК втягнена у ранню фазу активації рецептора Т-клітин за допомогою антигенів та відіграє важливу роль в імунній відповіді, опосередкованій Т-клітинами. При активації шляхом фосфорилювання І СК фосфорилює рецептор -ланцюгів Т-клітин, який потім може підтримувати на високому рівні другу цитоплазматичну протеїн-тирозинкіназу 2АР-70 для поліпшення активації Т-клітин. Інгібітори можуть використовуватися для лікування ревматоїдного артриту, захворювань, пов'язаних з імунною відповіддю, с лейкемій та лімфом, що базуються на Т-клітинах. |Див. Сагсіа-Еспемегтіа, С. та ін. (2001) Ситепі Медаісіпа!

Спетівігу 8 (13): 1589-1604; Майоїїпі, М.В. та ін. (1999) еокетіа 5 Ї утрпота 35 (3/4): 245-254). о

Протеїнкіназа 1, активована мітогеном та стресом (МУК), активується при стимуляції метаболічного шляху протеїнкінази, активованої Каз-мітогеном (МАРК), а також за допомогою метаболічного шляху р38 стрескінази.

Обидва метаболічні шляхи є втягненими у розвиток пухлин. Стимуляція шляху Каз-МАРК сигнальної трансдукції се зо ростовими факторами або естерами форболу приводить до фосфорилювання гістону 3. Було показано, що

МЗК1 опосередковує епідермальний фактор росту (ЕСЕ) або ТРА (12-О-тетрадеканоїлфорбол-13-ацетат, естер і. форболу), індуковані фосфорилюванням НЗ. Одержано підтвердження, що персистентна активація ї- метаболічного шляху Каз-МАРК та М5К1, яка приводить до підвищених рівнів фосфорилювання НЗ, може впливати на аберантну експресію генів, що спостерігається в онкогенно трансформованих клітинах. Інгібування -

МК! приводило до супресії індукції с-о5 (протоонкогена) та ПРА генів у парентеральних та онкогенно о трансформованих клітинах. Як с-5, так і ШРА, втягнені у пухлинну інвазію та метастази. |Див. ЗігеїКом, І. та ін. (2002) Сапсег Кезеагс 62 (1): 75-78; 2попд, 5. та ін. (2001) доигпа! ої Віоіодісаї Спетівігу 276 (35): 33213-33219; Мотига, М. та ін. (2001) доигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу 276 (27); 25558-25567|.

Ко кіназа (КОСК-ЇЇ) також є відомою як КОКА. Шляхом інгібування КОСК-ЇЇ може потенційно впливати на «

Ко ГТФазу, яка діє як молекулярний контроль, що регулює багато суттєвих клітинних процесів, включаючи шщ с актинову динаміку, проходження клітинного циклу та клітинну адгезію. Біологічні ефекти іп мйго та іп мімо й для У-27632, специфічного інгібітора КОСК, були описані у літературі, такі включають зниження кров'яного «» тиску у гіпертензивних пацюків, інгібування КПо-індукованого утворення стресових волокон та фокальну адгезію, а також інгібування росту пухлини. |Див. Магитіуа, 5. та ін. (2000) Меїйоаз іп Епгутоіоду 325 (Кедшіаюгв апа

ЕНМесіоге ої Зтаї| СТРазез, Рапй 0): 273-284 (та посилання, які там цитуються); Візпор та ін. (2000) о Віоспету). 348:241-255)). о Р7О 56 кіназа (р70ОЗ5К) була знайдена у вигляді двох ізоформа: одна з них -цитоплазматична ізоформа, а інша знаходиться у ядрі. Вони є подібними за винятком М-термінального кінця та обидві називаються р70З9К або - З6бК1. Також було ідентифіковано другий функціональний гомолог 56К2. р7ОЗ9К представляє собою мішень

Ге) 20 знижувальної регуляції ліпідкінази, фосфоінозитид 3-ОН кінази (РІ(ЗЖК). р7о5бК є втягненою у процеси контролю со клітинного циклу та диференціації невральних клітин. р7Оз9К може також приймати участь у регуляції рухомості клітин, що може впливати на метастази пухлин, у імунній відповіді та у процесах репарації тканин. Разом з

РКВ/АКЕ р7оЗ9К є важливим ефектором в онкогенному шляху передачі сигналу протеїн-тирозинкінази (РТЮ). р'Оз6бкК може бути більш ефективною кіназою для ВАО, ніж РКВ/АКІ (див. вище) у відповіді на стимуляцію інсулінового фактора росту 1 (ІСБЕ-1). р7ОЗбК може, таким чином, фати важливу антиапоптичну роль. |Див.

Ф, ВіІште-Уепзеп, Р. та ін. (2001) Майте 411 (6835): 355-365; Асоссії ОО. та ін. (2001) Ооцгпа! ої Сіїіпіса ко Іпмезіїдайоп 108 (11): 1575-1576; Нідадо, М. та ін. (2000) Опсодепе 19 (56). 6680-6686; Вегмеп, |. та ін. (2000) Іттипоіоду апа Сеї! Віоіоду 78 (4): 447-4511. во СсСАМР (аденозин 3,5'-циклічний монофосфат)-залежна протеїнкіназа (РКА) є втягненою у широке коло фізіологічних відповідей, що виникають після взаємодії з САМР. САМР представляє собою молекулу, що несе інформацію, яка регулює багато видів активності клітин, таких, як генна транскрипція, ріст клітин та диференціація, електропровідність іонних каналів та вивільнення нейротрансміттерів. Взаємодія САМР/РКА діє як основний регуляторний механізм у ссавців, РКА також, як було продемонстровано, фосфорилює міріади 65 фізіологічних субстратів. РКА має дві основні ізоформи - РКАЇ та РКАЇЇ. Було показано, що інгібітори РКАЇ мають поліпшений ефект, коли використовуються у комбінації з певними цитотоксичними раковими терапіями.

Як було показано, антисмислові олігонуклеотиди, що націлюють субодиницю РКАЇ Кіої, виявляють поліпшені протипухлинні ефекти, коли поєднуються з таксолом. Глюкагон активує РКА, а РКА може впливати на інсулінову відповідь разом з кальмодулін-залежною протеїнкіназою та протеїнкіназою С РКА є втягненою у регуляцію серцевих кальцієвих каналів І-типу, модуляція складних регуляторних шляхів може виявитися корисною при лікуванні серцевих захворювань. Крім того, Т-клітини з порушеною функцією, виділені від пацієнтів, хворих на

ВІЛ, відновлювали свою активність шляхом додання антагоністів РКАЇ. |Див. ЗКаІйедо, В.5. та ін. (2000)

Егопііегз іп Віозсіепсе (електронна публікація 5: О678-693; Вгапдоп, Е.Р. та ін. (1997) Ситепі Оріпіоп іп

МеигобБіооду 7 (3): 397-403; Мезпег, К. та ін. (2002) Оіаребев 51 (Зиррі. 1): 5б8-5/З; ЗПпарр, .В. та ін. 7/0 (2001) Спетіса! Кемієемув 101 (8): 2381-2411; Катр, Т.). та ін. (2000) Сігосшаноп Кезеагсп 87 (12); 1095-1102;

Топога, С. та ін. (2002) Сіопісаї Сапсег Кезеагсп 8: 303-304; Топога, С. та ін. (2000) Сіїпіса! Сапсег

Кезеагсі 6: 2506-2512.

Мітогенактивована протеїнкіназа (МАРК) також є відомою як ЕКК. У пухлиногенезі газ-онкоген передає екстрацелюлярні сигнали росту. Метаболічний шлях МАРК є важливим сигнальним шляхом передачі між /5 зв'язаним з мембраною газ і ядром. При цьому запускається каскад фосфорилювання, який втягує три ключові кінази. Ці кінази представляють собою Каї, МЕК (кіназа МАР кінази) та МАРК/ЕКК. Каз ізоформи фософрилюють та активують ізоформи МАРКІТ/ЕККІ та МАРК2/ЕКК2. У фібробластах МАРКТ/ЕККІ та

МАРК2/ЕКК2 обидві сильно активуються ростовими факторами та за допомогою форболових естерів, що сприяють росту пухлини. МАРКІТ/ЕККІ та МАРК2/ЕКК2 також є втягненими у регуляцію глюкози, нейротрансміттерну регуляцію та регуляція гормонів, що підсилюють виділенню гормонів (в ендокринних тканинах). Метаболічний шлях МАРК також пов'язаний з індукцією мРНК цикліну 01 Ї, таким чином, є пов'язаним з фазою (01 клітинного циклу. |Див. МУерр, СР. та ін. (2000) Сапсег Кезеагсп 60 (2), 342-349; Коомегв, К. та ін. (2000) ВіоЕвззауз 22 (9): 818-826; Спеп 7. та ін. (2001) Спетіса! Кеміемув 101 (8): 2449-2476; І ее, 9.С. та ін. (2000) Іттипорпагтасоіоду 47 (2-3): 185-201; Зерої-і ероїй 9.5. та ін. (2000) Опсодепе 19: 6594-6599; сч ов Стпепу, Г.М. та ін. (2001) дошйгпа! ої Віоіодісаї Спетівчнту 276 (35): 32552-32558; Сорр, М.Н. та ін. (2000)

Тгепаз іп Віоспетіса! Зсіепсев 25 (1): 7-9; Сорр, М.Н. та ін. (1995) доцгпа! ої Віоіодісаї Спетівну 270 і) (25): 14843-1486; Оеак, М. та ін. (1998) ЕМВО Шоигпа! 17 (15): 4426-4441; Рамів, У.О. та ін. (1993) дошгпаї! ої Віоіодіса! Спетівігу 268 (20): 14553-145561І. сЗгс (що також відома як рбОс-згс) представляє собою цитозольну нерецепторну тирозинкіназу. с-Згс с зо Втягнена у трансдукцію мітогенних сигналів від ряду поліпептидних ростових факторів, таких як епідермальний фактор росту (ЕСЕ) та фактор росту тромбоцитів (РОСЕ). с-Згс понадекспресується при раку молочної залози, о раку підшлункової залози, нейробластомах та інших. Мутант с-Згс було ідентифіковано при раку товстого М кишечнику у людини. с-Згс фосфорилює ряд білків, що втягнені у регуляцію перехресного зв'язку між екстрацелюлярним матриксом та цитоплазматичним актиновим скелетом. Модуляція активності с-5гс може мати о

Зз5 Вплив на захворювання, пов'язані з клітинною проліферацією, диференціацією та смертю. |Див. Віогде, 9.0. та со ін. (2000) Опсодеп 19 (49): 5620-5635; Наїрет, М.5. та ін. (1996) Ргос. Май. Асай. Зсі. О.5Б.А. 93 (2), 824-7; Веїізупез, А.Р. та ін. (1997) Егопііеге іп Віозсіепсе (електронна публікація) 2; 0501-518; 7Нап, Х. та ін. (2001) Спетіса! Кеміеємув 101: 2477-2496; Нагвкеї, М.О. та ін. (2001) Спетіса! Кеміеємув 101; 2425-2440).

Протеїнкіназа 2, зв'язана з протеїнкіназою С (РКК2), регулюється за допомогою (з-білка Ко. РКК2 виявлено «

У ділянках посиленого кругообігу актину. Ендогенна РКК2 кіназна активність підвищується з диференціацією з с кератиноцитів та асоціюється з міжклітинною адгезією кератиноцитів та Руп кіназною активацією. |Див. сговв8, . С. та ін. (2001) РЕВЗ І ебЦегз 496 (2,3): 101-104; Саїашці, Е. та ін. (2002) доигпаї ої Сеї! Віоіоду 156 (1): 137-148). и?» З-фосфоінозитидзалежна кіназа 1 (РОКІ) фосфорилює та активує членів АОС родини кіназ (САМР-залежна кіназа, СОМР-залежна кіназа та протеїнкіназа С), які активуються при зниженні рівня фосфоінозитид З-кінази (РІЗК). РІЗК активується різні протеїнкінази та, таким чином, може бути пов'язаною з регуляцією ряду подій,

Го! специфічних для інсуліну. РОКІ фосфорилювання та активація РКО 5 є необхідними для інсулінзалежної транслокації. Транслокація СІ ОТ4, індукована інсуліном, є фізіологічно пов'язаною з цитоскелетом на основі о актину. Порушення актинових волокон пов'язані з втратою впливу інсуліну на транспорт глюкози та зниженням -І транслокації СІ ОТ4. |Див. УМіскК, К.Г. та ін. (2001) Сипепі Огид Тагдеїв: Іттипе, Епдосгіпе апа Мегсароїїс 5о ОВівогдегв 1 (3): 209-221; Реїегвоп, К.Т. та ін. (1999) Сипепі Віоюду 9 (14): к521-524; ТоКег, А. та ін. о (2000) Сеї! 103 (2): 185-188; І евііє, М.К. та ін. (2001) Спет. Кем. 101: 2365-2380). се» Еуп кіназа (ЕМ) є членом родини Згс тирозинкіназ. Гуп втягнена у позитивний контроль міжклітинної адгезії кератиноцитів. Адгезія має важливу функцію у встановленні та підтриманні організованих клітин. За допомогою "вибивання" (кнок-аут) уп на трансгенних мишах було встановлено, що Еуп бере участь у сигнальному шляху рецептора Т-клітин (ТОК). Понадекспресія Туп(Т) трансгену викликає утворення Т-клітин з поліпшеною чутливістю до сигнального шляху ТОК. Навпаки, експресія інактивованої форми кінази діє як іФ) інгібітор. Буп може бути прийнятною мішенню для лікування аутоїмунних захворювань. ГБуп -/- миші є ко гіперчутливими до спирту, що дає змогу запропонувати, що Руп може бути мішенню для лікування алкоголізму.

Зміна рівнів Еуп може також допомогти при лікування шкірних захворювань. ЕБуп втягнена у регуляцію бо запрограмованої загибелі клітин, Руп -/- миші демонструють знижений апоптоз. Див. також РЕК2. |Див. Сайашці,

Е. та ін. (2002) доигпа! ої СеїЇ Віоїоду 156 (1): 137-148; Кезп, М.О. та ін. (1998) Чдоигпа! ої Віоспетівігу б сеї

Віоіоду 30 (11): 1159-1162).

Рецептор 2 фактора росту судинного ендотелію (МЕСЕК-2) також є відомим як РІ К-1 та як КОК (рецептор внутрішнього домену кінази). Інші тирозинкінази включають МЕСЕК-1 (ЕК-1) та МЕСЕК-З (РІ-4). Ангіогенез або б5 розвиток нової судинної системи є центральним моментом процесу завдяки якому здійснюється ріст солідних пухлин. Ступінь васкуляризації пов'язана з підвищеним потенціалом для утверення метастазів. МЕСЕК-2, який експресується тільки ендотеліальними клітинами, зв'язує ефективний ангіогенний фактор росту МЕСЕ та опосередковує подальшу сигнальну трансдукцію. Інгібування активності МЕСЕК-2 приводить до зниження ангіогенезу та росту пухлин на моделях іп мімо, інгібітори МЕДЕЕК-1 у даний момент знаходяться на стадії клінічного дослідження для лікування раку. |Див. Зігам/п та ін. (1996) Сапсег Кезеагсп 56: 3540-3545; МіМПацег та ін. (1996) Сапсег Кезеагсп 56:1615-1620; ЗаКкатоїйю, К.М. та ін. (2001) І Огодвз 4 (9): 1061-1067; Еїй5, М. та ін. (2000) Опсоіодівї 5 (Зиррі.1): 11-15; Мепаеєеї, О.В. та ін. (2000) Апіі-Сапсег Огид Оевідп 15:29-41;

Китаг, С.С. та ін. (2001) Ехрег Оріп. Єтегдіпд Огидв 6 (2): 303-315; Ма|Косгу, Р. та ін. (1999) Меоріавзіа 1 (1): 31-41). 70 Рецептор фактора росту фібробластів (ЕСОЕК) зв'язує ангіогенні ростові фактори аБоОгБ та БЕОЕ та опосередковує подальшу інтрацелюлярну сигнальну трансдукцію. Ростові фактори, такі, як БЕСЕ, можуть фати важливу роль в індукції ангіогенезу у солідних пухлинах, які досягли певного розміру. ЕСЕК експресується у ряді різних типів клітин у організмі та може грати або може не грати важливі ролі у нормальних фізіологічних процесах дорослих людей. Системне введення невеликих молекул інгібітора ЕСЕК було продемонстроване як у/5 таке, що блокує БЕСР-індукований ангіогенез у мишей. |Див. Моз та ін. (1997) Сапсег Кезеагсп 57: 3924-3928; Мопаттаа та ін. (1998) ЕМВО доишгпаї! 17: 5996-5904).

Фосфорилаза-кіназа (РНК) активує глікогенфосфорилазу. Первинний наслідок активації полягає у вивільненні глюкоза 1-фосфату з глікогену. Перетворення на глікоген представляє собою основний засіб, за допомогою якого глюкоза зберігається у ссавців. Внутрішньоклітинні запаси глікогену використовуються для підтримання 2о гомеостазу глюкози у крові під час голодування та є джерелом енергії для м'язового скорочення. В умовах іп мімо РНК фосфорилюється за допомогою сСАМР-залежної протеїнкінази (РКА), яка підвищує специфічну активність РНК. Обидва типи діабету 1 та 2 демонструють знижені рівні глікогену у печінці та м'язових клітинах. Рівні глікогену у значній мірі регулюються гормонами та метаболічними шляхами передачі. Інгібітори кінази, що можуть підвищувати внутрішньоклітинні рівні глікогену, будуть корисними у лікуванні діабету. Див. сч ов Вгивпіа, К.). та ін. (1999) Ргопіеге іп Віозсіеєпсе (електронна публікація) 4: 0618-0641; Мемдага, СВ. та ін. (2000) Оіаребфез 49: 1967-1977; Мепіеп-Вгуап, С. та ін. (2002) Бігисішге 10: 33-41; Стгамез Ю. та ін. (1999) і)

РІпагтасої. Тег. 82: (2-3) 143-155; Кійтапп, М.МУ. та ін. (1997) Ргоївіп ЮОувішпсіоп апа Нитап Сепеїйіс

ОРівеазе Спаріег 4: 57-75).

МУееї кіназа (МУее1ї!) разом з Мік! кіназою була продемонстрована як така, що фосфорилює Сас2. с зо Фосфорилювання Сасаг, як було показано, запобігає вступу у мітотичну фазу. МУее1 може грати важливу роль у нормальному циклі росту клітин та може бути втягненою у контроль точок проходження клітинного циклу. |КПіпа, о

М. та ін. (2001) МоіІесшцаг апа СеїІшаг Віоіоду 21 (5): 1499-1508). М

Протеїнкіназа В (РКВ) також називається АКІ. Існують три дуже подібні ізоформи, що відомі, як РКВ А, В та у (або АКІ 1, 2 та 3). Ультрафіолетове опромінення у межах довжини хвиль 290-320нм асоціюється с шкідливими - з5 ефектами сонячного світла. Таке опромінення спричинює активацію РКВ/АКС та може бути втягнене у Ге) пухлиногенез. Понадекспресований РКВ/АКІ було виявлено при раку яєчника, передміхурової залози, молочних залозах та підшлункової залози. РКВ/АКІ також втягнена у розвиток клітинного циклу. РКВ/АКІ поліпшує виживання клітин за допомогою ряду засобів. Вона фосфорилює проапоптичний білок, ВАО, так, що він стає нездатним до зв'язування, та інактивує антиапоптичний білок Всі-хі. РКВ/АКІ також служить для інгібування « апоптозу за рахунок інгібування каспази 9 та вільчатого фактора транскрипції, а також за допомогою активації с ІЇФЬ кінази. |Див. Вагрег, А.). та ін. (2001) доигпа! ої Віоіодіса! Спетівігу 276 (35): 32814-32821;. Медета, й К.Н. та ін. (2000) Майте 404: 782-787; Миіве-НеІтегіскв5, К.С. та ін. (1998) дошигпа! ої Віоіодісаї Спетівігу «» 273 (45). 29864-29872; Мотига, М. та ін. (2001) ЧЧоцгпа! ої Віоіодісаї Спетівігу 276 (27): 25558-25567;

Міспоївоп, К.М. та ін. (2002) СеїЇшаг Зідпайпд 14 (5): 381-395; Вгалії ОР. та ін. (2001) Ттепаз іп

Віоспетіса| зсіепсев 26 (11): 657-654, І евііе, М. МК. та ін. (2001) Снет Кем 101: 2365-2380). (ее) Протеїнкіназа С (РКС) класичних ізоформ позначається як А, ВІ, В2 та у. Усі вони є Са?"-залежними.

Ізвоформи РКС є втягненими у шляхи сигнальної трансдукції, пов'язані з рядом фізіологічних відповідей, о включаючи транспорт через мембрану, клітинну диференціацію та проліферацію, організацію білків цитоскелету - І та генну експресію. Форболові естери, що сприяють розвитку пухлин, активують класичні ізоформи РКС, а 5р антисмислові олігонуклестиди можуть блокувати цю активацію. Ізоформи РКС часто понадекспресуються при о різних видах раку. Біло продемонстровано, що інгібітори РКС викликають зворотний розвиток

Фе р-глікопротеїн-опосередкованої стійкості до ряду лікарських засобів та можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації інших протиракових агентів. У міоцитах ізоформи РКС втягнені у певні процеси серцевої патології.

РКС-у експресується на високому рівні у головному та спинному мозку з первинною локалізацією у дентдритних та нейронних клітинах. РКО-Р2 втягнена у клітинну проліферацію, а її понадекспресія підвищує чутливість до о раку. Інгібі тори РКОВ є потенційними засобами нової терапії для діабетичної ретинопатії, що було продемонстровано у клінічних дослідженнях. |Див. Мадпеїії, Ї. та ін. (1997) доигпаІ| ої Сапсег Кезеагсп апа іме) Сіїпісаї Опсоїоду 123 (7): 365-369; Сіегк, А. та ін. (2001) Сігсціайоп Кезеагсп 89 (10): 847-849; Сапег, С. та ін. (2000) Ситепі Огид Тагдеїв 1 (2): 163-183; ОСгеепрегд, 5. та ін. (1998) АїЇІсопйо! 16 (2): 167-175; 60 Колеплмеїд, Т. та ін. (2002) Оіарефез 51 (6); 1921-1930; ЮОециспег, А. та ін. (2002) Атегісап дЧошгпа! ої

ОрппаІтоїоду 133 (5): 693-698; Рагекп, ЮО. та ін. (2000) ЕМВО доигпа! 19 (43: 496-503; Меміоп, А.С. (2001)

Спет. Кем. 101: 2353-2364).

Термін "лікування" або "той, що піддають лікуванню", як такий, що використовується у даній заявці, відноситься до зворотного розвитку, полегшення, інгібування розвитку або запобігання розладу або стану, якого 65 Цей термін відноситься, одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування" як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до процесу лікування.

Термін "розлади сполучних тканин", як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до розладів, таких, як дегенеративна втрата хрящової тканини після травматичного пошкодження суглобу, остеоартрит, остеопороз, хвороба Педжета, випадіння штучних імплантатів суглобів, захворювання періодонту вола гінгівіти.

Термін "руйнування суглобового хряща" як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до розладів сполучної тканини, що призводять до руйнування суглобового хряща, переважно, пошкодження суглобу, реактивного артриту, гострого пірофосфатного артриту (псевдоподагри), псоріатичного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, переважно, остеоартриту. 70 Термін "запальні захворювання", як такий, що використовується у контексті даної заявки, відноситься до таких розладів, як ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, псоріатичний артрит, псоріаз, хондрокальциноз, подагра, запальне захворювання кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, фіброміалгія та кахексія.

Термін "імунологічні/алергічні розлади", як такий, що використовується у контексті даної заявки, 7/5 Відноситься до токсичності трансплантату органу, алергічних реакцій, алергічної контактної гіперчутливості, аутоїмунних розладів, таких, як розлади, пов'язані з гранулематозним запаленням/тканинною реконструкцією (такою як астма), імуносупресія і саркоїд.

Термін "інфекційні захворювання", включаючи ті, які опосередковані вірусами, бактеріями, грибковими або мікобактеріальними інфекціями, як він вживається тут, означає такі розлади як септичний артрит, СНІД, 2о лихоманку; пріони, міастенія гравіс, малярія, сепсис, гемодинамічний шок і септичний шок.

Термін "респіраторні захворювання" як він вживається тут означає розлади, такі як хронічне обструктивне захворювання легень (включаючи емфізему), гострий респіраторний дистрес синдром, астма, гіперокисне альвеолярне пошкодження і ідіоматичній фіброз легень та інші фіброзні захворювання легень.

Термін "серцево-судинні захворювання" як він вживається тут означає такі захворювання як атеросклероз, сч

Включаючи атеросклеротичне бляшкове пошкодження; аневризму аорти, включаючи аневризму черевної аорти і аневризму мозкової артерії; гостру серцеву недостатність; інфаркт міокарду і церебральний інфаркт; інсульт; і) ішемію головного мозку; коагуляцію і реакцію гострої фази; дилатацію лівого шлуночка; пост-ішемічне реперфузійне пошкодження; ангіофіброми; гемангіоми і рестеноз.

Термін "захворювання очей", як він вживається тут, означає такі захворювання як аберантний ангіогенез, с зо окулярний ангіогенез, запалення ока, кератоконус, синдром Шегрена, міопія, окулярні пухлини, відторгнення пересадженої рогівки, пошкодження рогівки, неоваскулярна глаукома, утворення виразок на рогівці, рубцювання і, рогівки, дегенерація жовтої плями (включаючи "вікову дегенерацію жовтої плями (АКМО)" як у сухій", так і М »вологій" формах), проліферативна вітреоретинопатія і ретинопатія-чседоношених.

Термін "порушення обміну речовин", як він вживається тут, означає такі захворювання як діабет (включаючи о інсулін-незалежний діабет, діабетичну ретинопатію, інсулінрезистентність, діабетичну виразку). со

Термін захворювання "центральної нервової системи" (ЦНС), як він вживається тут, означає такі розлади як травма голови, пошкодження спинного мозку, запальні захворювання центральної нервової системи, нейродегенеративні розлади (гострі та хронічні), хвороба Альцгеймера, демієлінізуючі захворювання нервової системи, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, периферійна нейропатія, біль, церебральна амілоїдна « ангіопатія, ноотропічне або когаітивне покращення, боковий аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, мігрень, з с депресія і анорексія. . Термін захворювання печінки/нирок" як він вживається тут означає такі розлади як нефротичні синдроми, и?» такі як гломерулонефрит і гломерулярне захворювання нирок, протеїнурія, цироз печінки і інтерстиціальний нефрит.

Термін "розлади репродуктивного здоров'я", як він вживається тут, означає такі розлади як ендометріоз,

Го! контроацепція (чоловіків/жінок), дісменорея, дисфункціональна маткова кровотеча, достроковий розрив оболонки плоду і абортифактант. о Термін "шлункові захворювання", як він вживається тут, означає захворювання такі як товстокишечний -І анастомоз і виразки шлунку.

Термін "захворювання шкіри", як він вживається тут, означає такі розлади як старіння шкіри, пролежні, о псоріаз, екзема, дерматит, променеве ураження, утворення виразок на шкірі, декубітальні виразки, бульозний 4) епідермоліз, анормальне загоювання ран (місцеві і пероральні рецептури), опіки і склерит.

Термін "рак", як він вживається тут, означає такі розлади як солідна пухлина, включаючи рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легень і рак передміхурової залози, пухлинна інвазія, ріст пухлини, метастази ов пухлини, рак ротової порожнини і глотки (губ, язика, роту, глотки), стравоходу, шлунку, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, печінки і жовчних протоків, підшлункової залози, гортані, легень, кісток, сполучних (Ф, тканин, шийки матки, ендометрію, яєчника, яєчка, сечового міхура, нирок і інших тканин сечової системи, ока, ка мозку і центральної нервової системи, щитовидної залози і інших ендокринних залоз, хворобу Ходжкіна, не-ходжкінскі лімфоми, множинну мієлому і гематопоетичні злоякісні новоутворення, включаючи лейкемію і бо лімфоми, включаючи лімфоцитні, гранулоцитні і моноцитні.

Наступні Схеми реакцій ілюструють одержання сполук за цим винаходом. Якщо не вказано інше, кожна з А, група -У-7-, Х, В", В, ВУ, і В" на Схемах реакцій і їх описах мають вказані вище значення. б5

СХЕМА у

Й

В ке

Ще

Ін

Інні

ІК н й -

І М 2 нин є Е -і й

М сч т (о) р 8 в

У ! со

СХЕМА 2 (зе) їх в- -

Е,- о

Км (ее) ші й юн й М й -о «

Ше -- Ше --- ве; - с ех "й к й Км

І» » них со -я о «хі УР - сю 70 І

Фо се - З | ота о чН її «т хво сР хи ів

І

(Ф. ко бо б5

СХЕМА З

70 й "« шк -- вд

ІЧ зе се - (о) й

Ге) 7 в ОЗ о

Шу папоген - - ху о (ее) іс « - с з " (ее) (ав) -І с» 70 сю» й Ме: нив! з ї-

Кк о 2 ме; Ів І: 60 б5

СХЕМА 4

ІК

70 хм?

І

Не

В г "5 з ро е ХМ

Е с зв в са ія у у м (о) в? хм о, со | с їм й ї- ре сти со в Ху не « - с 40 іх :з» я. й: жо со 45 в? Га (ав) -І сю 70

Фе» (Ф) ко 6о 65

СХЕМА 5 ім

КА. І "У М , ря

Ві хх о» ім 4 за | й: М ре

ВЗ несООсНн.

ХХ

' се | | о

Ге) зо їх со 34 й ї-

Ше? Вали о

ВЗ (ее)

ІмЬ « - с з (ее) (ав) -І сю 70

Фе» (Ф) ко 6о 65

СХЕМА 6 іх в т й: й

З в м а

С в й: -ї т "н

УШа с щі 6)

Н

. К-я (зе) зо Що -ї со ів й - «в) г) й «

Ге У

Шу р. - с ва . г» "вк 15 Схема 1 стосується одержання сполук формули І. Посилаючись на Схему 1, сполуку формули І, в якій група о -4-7- має формулу -МА-СН- і 2 не є воднем, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ІЇ, в якій К2 не є воднем і в якій І м є відхідною групою, з гідразином у розчиннику. Придатними І м відхідними групами є метокси, о етокси, або бензилокси, переважно метокси. Придатними розчинниками є спирти (такі як етанол), переважно - метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 259С до приблизно 902С, переважно приблизно 6592. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до і приблизно 24 годин, переважно приблизно 0,5 годин. се» Сполуки формули ІІ, в яких 22 не є воднем і в яких І м відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули І, в якій Б? не є воднем і в якій Їм відповідає описаній вище, з формілюючим реагентом Вільсмейера у розчиннику. Придатними формілюючими реагентами Вільсмейера є РОСІ» і ДМФА або (СР5350О5)3О і ДМФА; переважно РОСІз і ДМФА. Придатними розчинниками є хлороформ, діоксан, о тетрагідрофуран, диметилформамід, або метиленхлорид; переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09 до приблизно 2523, переважно приблизно 09 під час іме) додавання реагенту, потім залишаючи реакційну суміш нагрітись до 232С на приблизно 0,5 годин. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 0,5 60 годин.

Сполуки формули ШІ, в яких 2 не є воднем і в яких І м відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ІМ, в якій І м відповідає описаній вище, із сполукою формули: вм б в якій Їм" є відхідною групою, такою як гало, переважно бром або хлор, у присутності придатної основи в полярному розчиннику. Придатними основами є алкоксидні основи (такі як метоксид натрію, етоксид натрію, або трет-бутоксид калію); гідридні основи (такі як гідрид натрію); або карбонатні основи (такі як карбонат калію або карбонат цезію); переважно карбонат калію. Придатними полярними розчинниками є тетрагідрофуран, диметилформамід, диметилсульфоксид, або спирти (такі як етанол), переважно диметилформамід.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09 до приблизно 1002С, переважно приблизно 802. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 0,5 годин до приблизно 72 годин, переважно приблизно 24 годин.

Сполуку формули І, в якій група -У-7- є -О-СН.- і в якій К? не є воднем, можна одержати шляхом реакції сполуки формули У, в якій 22 не є воднем, де Ра є захисною групою, і І М відповідає описаній вище, із агентом 70 зняття захисту групи Ра. Придатними Ро групами є фталоїл, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, або етоксикарбоніл; переважно фталоїл. Придатними агентами зняття захисту групи Ра є гідразин, трифтороцтова кислота, соляна кислота, гідрохлорид, гідробромід в оцтовій кислоті, або водень і Ра каталізатор; переважно гідразин. Кислотні реакції можна нейтралізувати після зняття захисту придатною основою, включаючи третинні аміни (такі як триетиламін або диізопропілетиламін) або карбонатні основи (такі як карбонат калію); переважно 12 триетиламіном. Придатними розчинниками є диметилформамід, метиленхлорид, хлороформ, або спирт (такий як метанол), переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 202 до приблизно 1302, переважно приблизно 659С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 0,5 годин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години.

Сполуку формули У, в якій В? не є воднем, де Род є захисною групою, і І м відповідає описаній вище, можна 720 одержати шляхом реакції сполуки формули МІ, в якій В 2 не є воднем, Їм? є відхідною групою і Ім відповідає описаній вище, із сполукою формули

Ра-М-ОНн у присутності основи у розчиннику. Придатними І/м2 відхідними групами є гало, толуолсульфоніл, сч метансульфоніл, трифторметансульфоніл, або адукти реакції Міцунобу. Придатними сполуками формули

Ра-М-ОН є 0/0 М-гідроксифталімід, трет-бутил М-гідроксилкарбамат, М-гідроксиуретан, або бензил о)

М-гідроксикарбамас. Придатними основами є гідрид натрію, 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен, піридин, третинні аміни (такі як диіїзопропілетиламін або триетиламін) або карбонатні основи (такі як карбонат натрію); переважно карбонат натрію. Придатними розчинниками є диметилформамід, диметилсульфоксид, со зо тетрагідрофуран, метиленхлорид, хлороформ, або спирт (такий як метанол); переважно диметилсульфоксид.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно -259С до приблизно 802, переважно /«О приблизно 232. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 М годин, переважно приблизно 20 годин.

Сполуку формули МІ, в якій ВЕ? не є воднем і Гм і І м відповідають описаним вище, можна одержати шляхом о реакції сполуки формули МІЇ, в якій В? не є воднем і І м відповідає описаній вище, з Їм?" утворюючим агентом, у 00 розчиннику. Придатними Їм? утворюючими агентами є (СеНв)зР і ССІ/; (СеНь)зР. і РВгз; пара-СНУСеНА5О»-сІ;

СНУЗО»СІ; (Сг3502)20; або реагенти реакції Міцунобу (такі як диетилазодикарбоксилат і (С еНв)зР); переважно (СеНь»Р ії ССЦ. Придатними розчинниками є метиленхлорид, хлороформ, тетрагідрофуран, тетрахлорид « вуглецю, бензол або толуол; переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно -259С до приблизно 802С, переважно приблизно 232С. Вищевказану реакцію можна не) с проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 20 годин. :з» Сполуку формули МІЇ, в якій 22 не є воднем і Їм відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ІЇ, в якій 2? не є воднем і І м відповідає описаній вище, з відновлюючим агентом у розчиннику.

Придатними відновлюючими агентами є боргідрид натрію, боргідрид літію, боргідрид цинку, диборан, боранові оо комплекси, триацетоксиборгідрид, ціаноборгідрид натрію, або ціаноборгідрид літію; переважно боргідрид натрію.

Придатними розчинниками є спирт (такий як метанол), тетрагідрофуран, суміш метанолу і безводного НСІ, або о суміш метанолу і оцтової кислоти; переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі -І від приблизно 09 до приблизно 502С, переважно приблизно 232. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 15 хвилин. о Схема 2 стосується одержання сполук формули Іа, яка є сполукою формули !, в якій Б 2 є воднем. с» Посилаючись на Схему 2, сполуку формули Іа. в якій група -У-2- має формулу -МАСН-, можна одержати шляхом реакції сполуки формули МІ, в якій Їм є відхідною групою, яка описана вище, з гідразином у розчиннику.

Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули | із сполуки формули І.

Сполуки формули МІ, в яких І м відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули іФ) ІМ, в якій Їм відповідає описаній вище, з реагентом Вільсмейера у розчиннику. Умови проведення реакції ко відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполук формули ІІ із сполуки формули І.

Сполуку формули Іа, в якій група -У-2- є -0-СН.о-, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХІМ, в 60 якій Рд? є захисною групою, з агентом зняття захисту групи Ру 2 у розчиннику. Придатними Ра? захисними групами є трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, або 2-(триметилсиліл)етоксиметил; переважно трет-бутоксикарбоніл. Придатними агентами зняття захисту групи Род? є трифтороцтова кислота, соляна кислота, гідрохлорид, гідробромід в оцтовій кислоті, водень і Ра каталізатор, або тетрабутиламонійфторид; переважно трифтороцтова кислота. 65 Придатними розчинниками є метиленхлорид, хлороформ, діоксан, диметилформамід, або спирт (такий як метанол); переважно метиленхлорид. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно

202С до приблизно 802С, переважно приблизно 232. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години.

Сполуку формули ХІМ, в якій Ру? відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХІЇЇ, де Род є захисною групою такою, як описана для сполуки формули М Схеми 1, і Род ? і їм відповідають описаним вище, із агентом зняття захисту групи Ра. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули І із сполуки формули М.

Сполуку формули ХІЇ, в якій Род, Ім і їм2 відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХІЇ, в якій Ро2, І м і м? відповідають описаним вище, із сполукою формули

Ро-М-ОН в якій Ра відповідає описаній вище, у присутності основи у розчиннику, Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули М із сполуки формули МІ.

Сполуку формули ХІЇ, в якій Род, мг і Їм відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХІ, в якій Род? і Ім відповідають описаним вище, з їм утворюючим агентом у розчиннику.

Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули МІ із сполуки формули МІЇ.

Сполуку формули ХІ, в якій Род? і Їм відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ІХ, в якій Род 2 ії Їм відповідають описаним вище, з відновлюючим агентом у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули МІ! із сполуки формули ІІ.

Сполуку формули ІХ, в якій Род? і Їм відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули МІП, в якій Ім відповідає описаній вище, з Ра? захисним агентом у присутності придатної основи у розчиннику. Придатні Род? захисні агенти включають ди-трет-бутилдикарбонат, бензил хлорформіат, або. ЄМ 259 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид; переважно ди-трет-бутилдикарбонат. Придатними основами є гідридні Ге) основи (такі як гідрид натрію, гідрид літію, або гідрид калію); переважно гідрид натрію. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран або диметилформамід; переважно тетрагідрофуран. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09 до приблизно 609С, переважно приблизно 23260.

Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 24 годин, переважно і, приблизно 1 годину. со

Схема З стосується одержання сполуки формули ІБ, яка є сполукою формули І, в якій А є-СК ОС -,

Посилаючись на Схему 3, сполуку формули ІБ, можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іс, в якій - галоген вибраний з брому або йоду, з конденсуючим реагентом формули: ав!

В'!-М но ! ! и ! ! г) в якій М є М або металом, у присутності паладієвого і мідного каталізаторів у розчиннику. Придатними металами є бор і олово, переважно бор. Придатними конденсуючими реагентами є конденсуючий реагент Стілла

Див. публікацію Спатоїп, 5., Ноцідвуогій, 5., Зпіескиз, М. Тейгапедгоп І ей.1998, 39, 4175-4178 включену в якості посилання), конденсуючий реагент Сузукі |Див. публікацію ГійКе, А.Р., Спасуапо, О., Би, 15.0. У.Ат. « дю Спет. ос. 2000, 122, 4020-4028 включену в якості посилання), або конденсуючий реагент Соногашіра |Див. - публікацію Зоподазпіга, К., Топда, У., Надіпага, М. Тейгапедгоп Гей. 1975, 16, 44467-4470 включену в якості с посилання); переважно конденсуючий реагент Сузукі або конденсуючий реагент Стілла. Придатними паладієвим :з» і мідним каталізаторами є Ра(СеНв)зР)а, Ра(авра)», РЯ(Р(СеН»ь)з)СІ» і йодид Си. Придатними розчинниками є диметилформамід або тетрагідрофуран; переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 222С до приблизно 1102С, переважно приблизно 902С. Вищевказану реакцію со 175 можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 2 години.

Деяким сполукам формули ІБ, таким як такі, в яких К" є заміщеним алкіном (наприклад метиламінопропініл), о можуть бути необхідні додаткові стадії які вимагають застосування захисної групи (наприклад -І трет-бутоксикарбонілу). Такі захисні групи і способи їх видалення відомі у галузі і їх можна знайти у книзі Сгеепе апа УУцїв, "Ргогесііпд Сгоирв іп Огдапіс Зупіпевів," (ойп УМПеу б Бопв, 279 Ед). Окрім того, сполуки ІБ, о як такі, в яких В", 22 або ВЗ є заміщеним алкілом, алкінілом, ароматичними або вінілом, піддають додатковим сю стандартним хімічним перетворенням (наприклад каталітичній гідрогенізації, О5О //МММО/Ма, окисному розщепленню, мезилюванню/заміщенню, реакціям відновлення і відновного амінування). Ці реакції є також відомими у галузі і їх можна знайти у І агоск, Б.С., "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтайопвг" (МиПеу-МСН, 279 Ед).

Сполуку формули Б, в якій А є-СВ - і В! є -(С-0)-0-(С4-Св)алкілом, можна одержати шляхом реакції сполуки

ГФ! формули Іс, в якій галоген вибраний з брому або йоду, з монооксидом вуглецю у присутності паладієвого каталізатора, основи і сполуки формули Н-О-(С.-Св)алкіл (в залежності від -(С--Св)алкільної частини по бажаного К/) у розчиннику. Придатні паладієві каталізатори включають Ра(дффф)осСіІ». Придатними основами є третинні аміни, такі як триетиламін. Придатними сполуками формули Н-О-(С -Св)алкіл є метанол, етанол, або 60 пропанол. Придатними розчинниками є диметилформамід або тетрагідрофуран; переважно диметилформамід.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 222С до приблизно 1102, переважно приблизно 852. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 16 годин. 65 Сполуку формули ІБ, в якій А є-СВ 7. і В є -«С-0)-МН-(С4-Св)алкілом або -(С-0)-МН-(С.-Св)алкіл-ОН або -(С-0)-МН-(С 1-Св)алкіл-Щ(СНая)» або -(С-0)-1-(4-М-метилпіперазин) можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іс, в якій галоген вибраний з брому або йоду, з монооксиду вуглецю у присутності паладієвого каталізатора, основи і сполуки формули НьМ-(С4-Св)алкіл або НьМ-(С.-Св)алкіл-ОН, або

НьМ-(С4-Св)алкіл-Щ(СНя)» або М-метилпіперазин (в залежності від -(Сі-Св)алкільної частини бажаного Б"). у розчиннику. Придатними паладієвими каталізаторами є Ра(дффф)Сі». Придатними основами є третинні аміни, такими як триетиламін. Придатними сполуками формул Н 2М-(Сі-Св)алкіл або НоМ-(С.--Св)алкіл-ОН, або

Н2Мм-(С4-Св)алкіл-М(СНаз)» або М-метилпіперазин є 2-аміноетанол, М,М-диметилетилендіамін, метиламін

М-метилпіперазин. Придатними розчинниками є диметилформамід або толуол; переважно диметилформамід.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 222С до приблизно 1102, переважно 70 приблизно 85923. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 16 годин.

Сполуку формули Іс, в якій галогеном є бром або йод, можна одержати шляхом реакції сполуки формули Іа із придатним галогенуючим агентом у розчиннику. Придатними галогенуючими агентами є М-бромсукцинімід або

М-йодсукцинімід; переважно /М-бромсукцинімід. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран або 75 диметилформамід, переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 02С до приблизно 752, переважно приблизно 222. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 годину.

Сполуку формули Іс, в якій галогеном є хлор, можна одержати шляхом реакції сполуки формули Ід із придатним хлоруючим агентом у розчиннику. Придатними хлоруючими агентами є М-хлорсукцинімід.

Придатними розчинниками є тетрагідрофуран або диметилформамід; переважно диметилформамід.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09 до приблизно 752, переважно приблизно 459. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 годину.

Схема 4 стосується одержання сполуки формули ІМа, яка є сполукою формули ІМ Схеми 1, в якій А є-СН.-. с

Посилаючись на Схему 4, сполуку формули Ма, в якій Ім відповідає описаній вище, можна одержати шляхом г) реакції сполуки формули ХУ, в якій І м відповідає описаній вище і кожна з ГуЗ є відхідною групою, з придатною кислотою в полярному протоновмісному розчиннику |Див. публікацію Соє, У.МУ., Меїеійпо, М.О., Вгадієе, М.).

Тегапедгоп Ген. 1996, 37, 6045-6047 включену в якості посилання)|. Придатними Їм З відхідними групами є метокси або етокси, переважно метокси. Придатними кислотами є НСІ, Н»ЗО,, пара-толуолсульфонова кислота, о 3о камфорсульфонова кислота, або кислоти Льюіса; переважно НСІ. Придатними полярними протоновмісними со розчинниками є спирти (такі як метанол або етанол), переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 02С до приблизно 1002, переважно приблизно 6523. Вищевказану - реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 1 | «в) зв ГОДИНУ. со

Сполуку формули ХУ, в якій Ім і Їм відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХМІ, в якій Ім і їмЗ відповідають описаним вище, з відновлюючим агентом в полярному розчиннику.

Придатними відновлюючими агентами є реагенти каталітичного переносу такі як гідразингідрат, формат амонію, хлорид амонію, циклогексен, або водень у присутності каталізаторів (таких як Ра на вугіллі |Див. публікацію « 20 Соє, УМУ., Мейеййпо, М.б., Вгадієе, М.). Темгапедгоп Гей. 1996, 37, 6045-6047 включену в якості посилання), шщ с Ки, КИ, нікелевий каталізатор Ренея, або Р); НСІ або оцтова кислота у присутності Іп, Бе, Зп, або 7п; й НС/ЗпсСІ»; ЗпсСі»; 2Н20; ВизЗпН/АІВМ; або Рез(СО).42; переважно ЗпСі»; 2Н2О або водень у присутності Ра на «» вугіллі або нікелевого каталізатора Ренея. Придатними полярними розчинниками є спирти (такі як метанол або етанол), переважно метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09С до приблизно 1002С, переважно приблизно 232С. Якщо застосовується водень, тиск реакції може складати 1-4 (ее) атмосфер, переважно 1 атмосферу. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 2 години до о приблизно 48 годин, переважно приблизно 24 годин.

Сполуку формули ХМІ, в якій І м і Ії мЗ відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки -і формули ХМІЇ, в якій Їм відповідає описаній вище, з придатною кислотою в безводному полярному с 20 протоновмісному розчиннику формули І м3-Н. Придатними кислотами є НСІ, НоЗО,4, або пара-толуолсульфонова кислота, переважно НС. Альтернативно, НСІ можна одержати іп зйи із застосуванням НОСІ генеруючого агента, с» такого як ТМ5-СІ або ацетилхлорид, переважно ТМ5-СІ, в безводному полярному протоновмісному розчиннику, такому як метанол. Придатні полярні протоновмісні розчинники формули І м3-Н включають безводні спирти (такі як метанол або етанол), переважно безводний метанол. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі 29 від приблизно 232 до приблизно 782С, переважно приблизно 6592. Вищевказану реакцію можна проводити

ГФ) протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 48 годин, переважно приблизно 24 годин. т Сполуку формули ХМІЇ, в якій І м відповідає описаній вище, можна одержати шляхом реакції сполуки формули

ХМ, в якій І м відповідає описаній вище, із сполукою формули 60 М б5 На Є в якій кожна з їм відповідає описаній вище, в полярному розчиннику. Придатними сполуками формули (СНЗ»-М-СНА м)» є диметилформаміду диметилацеталь. Придатними полярними розчинниками є диметилформамід, толуол, або спирт (такий як етанол), переважно диметилформамід. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 22922 до приблизно 1502, переважно приблизно 11090.

Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 6 годин.

Сполуки формули (СНа)о-М-СН-(І 3)» є у продажі.

Сполуки формули ХМІЇ, в якій Їм відповідає описаній вище, є у продажі або альтернативно можуть бути одержані способами, відомими фахівцю у галузі. .

Схема 5 стосується одержання сполуки формули ІМ, яка є сполукою формули ІМ Схеми 1, в якій А є-СВ 7-,

Посилаючись на Схему 5, сполуку формули ІМЬ можна одержати шляхом реакції сполуки формули ХІХ, в якій І м відповідає описаній вище і Гм" є відхідною групою, з придатним заміщеним алкіном формули

Мм'-с-с-в! в якій М' є М або металом (таким як Зп або В), переважно М або 5п, у присутності металевого каталізатора в полярному розчиннику. Придатними Ім" відхідними групами є гало, переважно бром або йод. Придатними металевими каталізаторами є паладієві або мідні каталізатори |Див. публікацію Радпоїа, М.С. еї аї.

Тегапедгоп Гей. 1997, 38, 2307-2310 включену в якості посилання|). Придатними полярними розчинниками є диметилформамід, діоксан, диметилсульфоксид, або їх суміші, переважно суміш диметилформаміду і діоксану.

Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 222С до приблизно 1202С, переважно приблизно 902. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24 годин, переважно приблизно 8 годин.

Сполуки формули М"-С-С-В! є у продажі або можуть бути одержані способами, відомими фахівцю у галузі. с 29 Сполуку формули ХІХ, в якій І м і їм" відповідають описаним вище, можна одержати шляхом реакції сполуки (У формули ХХ, в якій Ім і їм" відповідають описаним вище, з відновлюючим агентом у присутності (СНУСО)»О в полярному розчиннику. Придатними відновлюючими агентами є водень у присутності каталізаторів, таких як

Ра/сС |Див. публікацію Соє, У.МУ., Мейфеійпо, М.О., Вгадієєе, М.О. Теїгапедгоп Гей. 1996, 37, 6045-6047 включену с в якості посилання), Ка, нікелевей каталізатор Ренея, або РЕ; оцтова кислота у присутності Іп, Ре, або 2п; ЗпСІ 5; або Рез(СО)42; переважно водень у присутності Ра/С; або оцтова кислота у присутності Бе. Придатними ФО полярними розчинниками є диметилформамід, метанол, етанол, або оцтова кислота; переважно метанол або М оцтова кислота. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 202 до приблизно 1002С, переважно приблизно 222. Якщо використаний водень, тиск реакції може складати 1-4 атмосфери, («2 з5 переважно 1 атмосферу. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 2 години до приблизно (у 48 годин, переважно приблизно 24 годин.

Сполуки формули ХХ є у продажі або можуть бути одержані способами, відомими фахівцю у галузі.

Схема 6 стосується одержання сполуки формули Її, яка є сполукою формули І Схеми 1, в якій група -у-27- має формулу -М-СН-, А є-М-,і БК? не є воднем. Посилаючись на Схему 6, сполуку формули Ії можна одержати « 70 шляхом реакції сполуки формули Іе, яка є сполукою формули І Схеми 1, в якій група -У-2- має формулу -МАСН-, - с А є-М-, і В? є воднем, із сполукою формули "з вм " в якій Їм" є відхідною групою, такою як гало, переважно бром або хлор, у присутності придатної основи в полярному розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполук формули ІІ із сполуки формули ІМ. со Сполуки формули Іе можна одержати шляхом реакції сполуки формули МПа, яка є сполукою формули МІ о Схеми 2, в якій А є-М- і Їм відповідає описаній вище, з гідразином у розчиннику. Умови проведення реакції відповідають описаним вище в описі Схеми 1 для одержання сполуки формули І із сполуки формули ІІ.

Ш- Сполуки формули МіПа - можна одержати шляхом реакції сполуки формули ІМа, яка є продуктом Схеми 4, з оо 20 продукуючим азотисту кислоту агентом у присутності кислоти у розчиннику. Придатними продукуючими азотисту кислоту агентами є Мамо», КМО», ізоамілнітрит, або трет-бутилнітрит; переважно Мамо». Придатними кислотами с» є оцтова кислота або водний НС; переважно оцтова кислота. Придатними розчинниками є оцтова кислота, бензол, диметилформамід, толуол, або спирти (такі як метанол), переважно оцтова кислота. Вищевказану реакцію можна проводити при температурі від приблизно 09С до приблизно 302С, переважно приблизно 09 з 29 нагріванням до 232С. Вищевказану реакцію можна проводити протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно 24

ГФ) годин, переважно приблизно 1 годину. юю У цьому винаході береться до уваги, що сполуки Формули | можуть проявляти феномен таутомеризму і малюнки формули у цьому описі демонструють лише одну із можливих таутомерних форм. Також має усвідомлюватись, що винахід включає будь-яку таутомерну форму, яка модулює і/або інгібує кіназну активність, 60 іне обмежується лише одною із таутомерних форм, представленою на малюнках формули.

Деякі із сполук за винаходом можуть існувати як окремі стереоізомери (тобто, в цілому вільні від інших стереоізомерів), рацемати, і/або суміші енантіомерів і/або діастереомерів. Всі окремі стереоізомери, рацемати і їх суміші включені в об'єм цього винаходу. Переважно, сполуки за винаходом, які є оптично активними, використовують в оптично чистій формі. бо Як буде цілковито зрозуміло фахівцю у цій галузі, оптично чиста сполука, яка має один хіральний центр

(тобто, один асиметричний атом вуглецю), є такою сполукою, яка в цілому складається лише з одного із двох можливих енантіомерів (тобто, є енантіомерно чистою), і оптично чистою сполукою, яка має більше, ніж один хіральний центр, є така, яка як діастереомерно чиста, так і енантіомерно чиста. Переважно, сполуки за цим Винаходом використовують у формі, яка містить принаймні 9095 окремого ізомеру (8095 енантіомерного надлишку ("е.н."7) або діастереомерного надлишку ("д.н.")), більш переважно принаймні 9595 (9095 е.н. або д.н.), навіть більш переважно принаймні 97,5905 (95905 е.н. або д.н.), ї найбільш переважно принаймні 9995 (9895 е.н. або д.н.).

Окрім того, Формула | також включає як сольватовані, так і несольватовані форми вказаних структур. 7/0 Наприклад, Формула І включає сполуки вказаної структури як в гідрованих, так і в негідрованих формах. Іншими прикладами сольватів є структури у комбінації з ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою, або етаноламіном.

Якщо сполука за винаходом є основою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати будь-яким придатним способом у галузі, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, такою як соляна /5 Кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібні, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидинова кислота, така як глюкуронава кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, така як лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспрагінова кислота 2о або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або подібні.

Якщо сполука за винаходом є кислотою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати будь-яким придатним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу або гідроксид лужноземельного металу, або с подібні. Ілюстративними прикладами придатних солей є органічні солі, які походять з амінокислот, таких як о гліцин і аргінін, аміаку, первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію.

Якщо агентами є тверді речовини, фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що сполуки за винаходом і солі с зо Можуть існувати у різних кристалічних і поліморфних формах, які включені у об'єм цього винаходу і наведеній формулі. о

Фармацевтично прийнятні солі сполуки Формули І! також можуть існувати як різноманітні сольвати, такі як з М водою, метанолом, етанолом, диметилформамідом, етилацетатом і т.д.. Також можна одержати суміші таких сольватів. Сольвати можна одержати з кристалізаційного розчину, споріднено з розчину з одержанням або о зв Ккристалізацією, або доповнюючого розчину. со

Сполуку Формули | можна використовувати у комбінації з відомими антинеопластичними терапіями для лікування ссавців, особливо людей, з неоплазією. Процедури відомих антинеопластичних терапій, включаючи хіміотерапію із застосуванням антинеолластичних агентів і терапевтичного опромінення, є відомими і часто використовуються в галузі, наприклад, (див. публікацію Нагтівоп РЕІМСІРЕЗ ОЕ ІМТЕВЕМАЇ МЕВІСІМЕ 11 й « еайоп, Месгам-НІЇЇ ВоокК Сотрапу). з с Неоплазія характеризується анормальним ростом клітин, в результаті чого часто пошкоджуються нормальні

Й тканини, наприклад первинні пухлини або поширення на віддалені органи, наприклад метастаз. Лікування и?» неоплазії відомими нехірургічними антинеопластичними методиками лікування може бути покращене завдяки цьому винаходу. Такий пухлинний ріст включає, але не обмежуючись, первинні пухлини, первинні пухлини, які

Неповністю видалені хірургічним втручанням, первинні пухлини, які були належним чином проліковані, але о залишився великий ризик поширення метастаз, і існуюче метастазування.

Зокрема, інгібітор СНК-1 наведеної вище Формули !/ може покращити антинеопластичний ефект о антинеопластичного агента. Великий спектр наявних антинеопластичних агентів розглядається для -І застосування у комбінованої терапії відповідно до цього винаходу. У переважному втіленні, антинеопластичні ор агенти, які забезпечують свою антинеопластичну дію шляхом активації запрограмованої смерті клітини або о апоптозу можна використовувати у комбінації з описаним інгібітором СНК-1. Антинеопластичні агенти, які сю розглядаються у цьому винаході, включають, без обмежень, алкілюючі агенти, включаючи бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, іприт, стрептозоцин, тіотепу, урациліприт, триетиленмеламін, темозоломід, і ЗАКСпи; антибіотики і рослинні алкалоїди, включаючи актиноміцин-О, блеоміцин, криптофіцини, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, ірінотекан, І -аспарагіназу, мітоміцин-С, мітраміцин, навелбін, паклітаксел, доцетаксел, топотекан, вінбластин, вінкрістин, ММ-26 і МР-16-213; гормони (Ф) і стероїди, включаючи інгібітор Бба-редуктази, аміноглутетиімід, анастрозол, бікалутамід, хлортріанізен, ОЕ5, ка дромостанолон, естрамустін, етинілестрадіол, флутамід, флуоксиместерон, гозерелін, гідроксипрогестерон, летрозол, лейпролід, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, во мітотан, нілутамід, преднізолон; 5ЕКМЗ, тамоксифен, тестолактон, тестостерон, триамікнолон і золадекс; синтетичні речовини, включаючи повністю транс ретіноєву кислоту, ВСМИО (кармустин), СВОСА карбоплатин (параплатин), СсМи (ломустин), цис-діаміндихлорплатину (цисплатин), дакарбазин, гліадель, гексаметилмеламін, гідроксисечовину, левамізоль, мітоксантрон, о, р-ООБО (лізодрен, мітотан), оксаліплатин, порфімер натрію, прокарбазин, СівеМес; антиметаболіти, включаючи хлордеоксиаденозин, цитозин арабінозид, 65 2"--деоксикоформіцин, фосфат флударабіну, 5-фторурацил, 5-РООК, гемцитабін, камптотецин, б-меркаптопурин, метотрексат, МТА і тіогуанін; і біологічні речовини, включаючи інтерферон альфа, ВСО, 5-С5Е, (ЗМ-С5Е,

інтерлейкін-2, герцептин; і подібні.

У переважному втіленні винаходу, антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає алкілюючі агенти, антибіотики і рослинні алкалоїди, гормони і стероїди, синтетичні агенти, які мають антинеопластичну активність, антиметаболіти і біологічні молекули, які мають антинеопластичну активність.

У переважному втіленні винаходу антинеопластичний агент вибраний з групи, яка включає Ага-с, МР-16, цис-платин, адріаміцин, 2-хлор-2-деоксиаденозин, 9-(3-0-арабінозил-2-фтораденін, карбоплатин, гемцитабін, камптотецин, паклітаксел, ВСМИ, 5-фторурацил, ірінотекан і доксорубіцин; більш переважно гемцитабін.

Всі неопластичні стани, які можна лікувати такими антинеопластичними агентами можуть лікуватись 7/о Відповідно до цього винаходу шляхом застосування комбінації сполуки Формули І з одним або більшою кількістю антинеопластичних агентів. Антинеопластичні агенти забезпечують свою цитотоксичність або антинеопластичну дію при багатьох певних неопластичних станах. Наприклад, Ага-с загалом використовують для лікування гострот лімфоТдної лейкемії (ГЛЛ)У раннього дитинства, тимусної ГЛЛ, ГЛЛ В-клітин, гострої мієлолейкемії, гострої гранулоцитарної лейкемії і її різновидів, не-ходжкінської лімфоми, мієломоноцитоїдної лейкемії, гострот /5 мегакариоцитоїдної лейкемії і лімфоми Беркітта, В-ГЛЛ дорослих, гострот мієлоїдної лейкемії, хронічної лімфоїдної лейкемії, хронічної мієлодної лейкемії і лейкемії Т-клітин. МР-1б6 загалом використовують для лікування карциноми яєчка, карциноми малих та невеликих клітин легень, лімфоми Ходжкіна, не-ходжкінської лімфоми, хоріокарциноми, саркоми Юінга, і гострот гранулоцитарної лейкемії. Цис-платин можна використовувати для лікування карциноми яєчка, гоноцитоми, карциноми яєчника, раку передміхурової залози, 2о раку легень, саркоми, раку шийки матки, раку ендометрію, раку шлунку, раку молочної залози і раку голови і шиї. 2-Хлор-2-деоксиаденозин і 9-Р-ЮО-арабінозил-2-фтораденін можна використовувати для лікування хронічної лімфоїдної лейкемії, лімфом і лейкемії ворсистих клітин. Доксорубіцин можна використовувати для лікування гострої гранулоцитарної лейкемії і її різновидів, ГЛЛ, раку молочної залози, раку сечового міхура, раку яєчників, раку щитовидної залози, раку легень, лімфоми Ходжкіна, не-ходжкінської лімфоми, саркоми, карциноми сч ов шлунку, раку передміхурової залози, раку ендометрію, пухлини Вілма і нейробластоми.

Клінччний вплив антинеопластичних агентів при всіх неопластичних станах, які лікуються і) антинеопластичними агентами, включаючи ті, які були вказані вище, може бути посилений при застосуванні комбінованої терапії із вказаним інгібітором СНК-1 відповідно до цього винаходу.

Інгібітор СНК-1, який вказаний у цьому винаході, може також покращувати антинеопластичну дію радіаційної с зо терапії. Зазвичай опромінення здійснюють для лікування сайту солідної пухлини безпосередньо, або здійснюють шляхом введення брахітерапічних імплантатів. Різноманітні види терапевтичного опромінення, які о розглядаються для комбінованої терапії відповідно до цього винаходу, можуть бути такими, які М використовуються для лікування раку і можуть включати, без обмежень, опромінення Х-променями, гамма-променями, електронами високої енергії і випромінювання Нідй ГЕТ (лінійної передачі енергії), таке як о з5 протонне, нейтронне і альфа-часточок. Іонізуюче випромінювання можна використовувати за допомогою со методик, відомих фахівцю у галузі. Наприклад, Х-промені і гамма-промені використовують зовнішньо і/або внутрішньо і одержують з лінійних акселераторів або радіоактивних джерел. Електрони високої енергії можна одержувати у лінійних акселераторах. Нідй ЕТ випромінювання також одержують з радіоактивних джерел, імплантованих у тканини. «

Конкретне дозування сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків, які з с вводяться для досягнення терапевтичної дії або інгібування, можна визначити шляхом, відомим у галузі, відповідно до особливих обставин у кожному випадку окремо, що включають, наприклад, певний агент, який ;» вводиться, шлях введення, стан, який лікують, та пацієнта. Ілюстративна загальна денна доза сполуки Формули

Ї, яка може бути введена одноразово або за декілька прийомів, передбачає рівень дозування від, приблизно, 0,О01мг/кг маси тіла до приблизно 5Омг/кг маси тіла. о Сполуки Формули | за винаходом можуть вводитись будь-яким із багатьох придатних шляхів, наприклад перорально, ректально, трансдермально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, або інтраназально. о Сполуки Формули | переважно одержують у формі рецептур композицій, придатних для бажаного шляху -І введення.

Фармацевтична композиція або рецептура за цим винаходом включає ефективну кількість сполуки Формули І, о необов'язково один або більшу кількість інших активних агентів і фармацевтично прийнятний носій, такий як сю розріджувач або екципієнт для агента; якщо носій виступає як розріджувач, він може бути у твердому стані, напівтвердому стані, або у рідкому стані і виступати як носій, екципієнт, або середовище для активного компонентаїй(ів). Композиції за цим винаходом можна одержати шляхом змішування активного компоненту(ів) з 5Б носієм, або розведення його в носії, або шляхом його включення або інкапсулювання у носії, який може мати форму капсули, пакету, паперового контейнера, і т.д. Прикладами компонентів у доповнення до однієї або

Ф) більше сполук Формули | і будь-якого іншого активного компонента є Амісе! (мікрокристалічна целюлоза), ка крохмаль, лактоза, дигідрат сульфату кальцію, каолін, цукроза, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота, арахісове масло, оливкове масло, гліцерилмоностеарат, Тмееп 80 во (полісорбат 80), 1,3-бутандіол, масло какао, віск, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, моностеарат сорбіту, полісорбат 60, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, гідрофосфат динатрію, хлорид натрію і вода.

Сполуки можна одержати у будь-якій формі, придатній для бажаного шляху введення. Наприклад, фармацевтичні композиції можна одержати як таблетки, пігулки, порошки, продовгуваті таблетки, пакети, 65 Капсули, еліксири, суспензії, емульсії, розчини, сиропи, аерозолі (як у вигляді твердих речовин або у рідкому середовищі), мазі (наприклад, які містять до 10 вагових 956 сполуки Формули І), м'які і тверді гелеві капсули,

супозиторії, стерильні розчини для впорскування, стерильні запаковані порошки, і тому подібне.

Подібно, носій або розріджувач може включати матеріал для затримки вивільнення або подовженого у часі вивільнення, відомий у цій галузі, такий як гліцерилмоностеарат, або гліцерилдистеарат окремо, або з воском, етилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, метилметакрилоатом і тому подібне.

Може застосовуватись велика кількість фармацевтичних форм. Тому, якщо застосовується твердий носій, рецептуру можна таблетувати, розміщувати у тверді желатинові капсули у вигляді порошку або драже, або у вигляді таблетки, або пігулки. Кількість твердого носія може бути різною, але в цілому може знаходитись у межах від приблизно 25мг до приблизно 1г. Якщо використано рідкий носій, рецептура може бути у формі 7/0 биропу, емульсії, м'яких желатинових капсул, стерильних розчинів для впорскування або суспензій в ампулі або пляшечці, або у формі неводневої рідкої суспензії.

Для одержання стабільної розчинної у води дозованої форми, фармацевтично прийнятну сіль агента за винаходом розчиняють в водному розчині органічної або неорганічної кислоти, такому як О0,3М розчин бурштинової кислоти або лимонної кислоти. Якщо не можна одержати розчинну сіль, агент можна розчинити у /5 придатному співрозчиннику або комбінації співрозчинників. Прикладами придатних співрозчинників є, без обмежень, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь З00, полісорбат 80, гліцерин і подібні і у концентрації у межах 0-6095 від загального об'єму. Сполуку Формули | можна розчинити в ДМСО і розвести в воді. Композиція може також бути у формі солі активного компонента в придатному водному носії, такому як вода або ізотонічний соляний розчин або розчин декстрози.

Композиції за винаходом можна виготовити способами, які в цілому відомі для одержання фармацевтичних композицій, наприклад із застосуванням таких відомих методик як змішування, розчинення, гранулювання, формування драже, розтирання в порошок, одержання емульсії, інкапсулювання, введення в матеріал або ліофілізування. Фармацевтичні композиції можна одержувати відомим способом із застосуванням одного або більшої кількості фізіологічно прийнятних носіїв, які можна вибрати з екципієнтів і допоміжних речовин, які сч сприяють формуванню активних речовин у рецептури, які можна використовувати фармацевтично.

Відповідна рецептура залежить від вибраного шляху введення. Для вливання, агенти за винаходом можуть і) бути у формі водного розчину, переважно в фізіологічно сумісному буфері, такому як розчин Хенка, розчин

Рінгера, або фізіологічному соляному буфері. Для введення через слизову оболонку в рецептурі використовують пенетранти в залежності від бар'єру, який необхідно пройти. Такі пенетранти в цілому відомі у галузі. с зо Для перорального введення рецептури сполук можна легко одержати шляхом об'єднання активних сполук із відомими у галузі фармацевтично прийнятними носіями. Такі носії допомагають формуванню рецептур сполук за о винаходом у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, суспензій і т.д. для М перорального заковтування пацієнтом, який проходить лікування. Фармацевтичні рецептури для перорального введення можна одержати із використанням твердого екципієнту у суміші з активним компонентом (агентом), о необов'язково розмелюванням одержаної суміші, і обробкою суміші гранул після додавання придатних со допоміжних речовин, якщо бажано, для одержання таблеток або ядра драже. Придатними екципієнтами є: наповнювачі такі як цукор, включаючи лактозу, цукрозу, манітол або сорбіт; і целюлозні рецептури, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, камедь, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, або полівінілпіролідон (ПВП). «

Якщо бажано, можна додати дезінтегруючі агенти, такі як поперечно злитий полівінілпіролідон, агар, або з с альгінова кислота або П сіль, така як альгінат натрію.

Ядра драже охоплені відповідним покриттям. З цією метою можна використовувати концентровані цукрові з розчини, які можуть, необов'язково, містити гуміарабік, полівінілпіролідон, гель Сагророї, поліетиленгліколь, і/або діоксид титану, глазурувальні розчини, і придатні органічні розчинники або суміші розчинників. Барвники або фарби можна додавати до таблеток або покриття драже для цілей ідентифікації або для виокремлення о різних комбінацій активних агентів.

Фармацевтичні рецептури, які можна використовувати перорально, включають желатинові капсули, що о складаються з двох частин, одна з яких щільно надіта на іншу, а також м'які запечатані капсули з желатину і -І пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Капсули, що складаються з двох частин, можуть містити активні інгредієнти у суміші з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язуючими агентами, такими як крохмалі, і/або о змащуючими агентами, такими як тальк або стеарат магнію, і, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах сю активні агенти можна розчиняти або суспендувати у придатних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін, або рідні поліетиленгліколі. Окрім того, можна додавати стабілізатори. Всі рецептури для перорального введення повинні бути дозовані придатно для такого шляху введення. Для букального введення, композиції

Можуть набирати форму таблеток або пігулок, одержаних відомим способом.

Для введення інтраназально або вдиханням, сполуки за цим винаходом зручно доставляються у формі (Ф, аерозольного спрею з контейнерів під тиском або розпилювачем із застосуванням придатного пропеланта, ка наприклад, дихлордифторетану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У разі аерозолю під тиском, одиничну дозу можна визначити шляхом оснащення клапаном для бо доставки виміряної кількості. Капсули і картриджі з желатину для застосування в інгаляторі або інсуфляторі і подібних пристроях можуть містити порошкову суміш сполуки і придатного порошку як основи, такого як лактоза або крохмаль.

Сполуки можна бути у формі рецептури для перентерального введення шляхом впорскування, наприклад шляхом болюсного вливання або тривалого вливання. Рецептури для ін'єкцій можуть бути у окремій дозованій 65 формі, наприклад у ампулах, або у багатодозових контейнерах, із додаванням консерванту. Композиції можуть набирати таких форм як суспензії, розчини або емульсії у масляних або водних носіях, і можуть містити агенти для одержання рецептури, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти.

Фармацевтичні рецептури для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у розчинній у воді формі. Окрім того, суспензії активних агентів можна одержати як відповідні масляні суспензії

Для ін'єкцій. Придатними ліофільними розчинниками або носіями є жирні кислоти, такі як кунжутне масло, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт, або декстран. Необов'язково, суспензія може також містити придатні стабілізатори або агенти, які підвищують розчинність сполук, що дає можливість одержати сильноконцентровані розчини. 70 Для введення в око, активний агент доставляється у фармацевтично придатному офтальмологічному носії таким чином, щоб сполука залишалась в контакті з поверхнею ока достатній проміжок часу для того, щоб сполука досягла корнеальної і внутрішньої ділянок ока, включаючи, наприклад, передню камеру, задню камеру, скловидне тіло, водянистої вологи, власне скловидного тіла, рогівки, райдужної/циліарної оболонки, кришталика, судинної оболонки/сіткувки і склери. Фармацевтично прийнятним офтальмологічним носієм може /5 бути мазь, рослинне масло, або інкапсулюючий матеріал. Сполуку за винаходом можна також впорскувати безпосередньо у власне скло видне тіло і у водянисту вологу.

Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування із придатним носієм, наприклад стерильною вільною від пірогену водою, перед застосуванням. Сполуки можуть також бути у формі рецептури для ректального введення, такої як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад які містять відомі основи для супозиторій, такі як масло какао або інші гліцериди.

Сполуки можуть бути також у формі таких рецептур як депо рецептура. Такі тривало діючі рецептури можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути у формі рецептури разом із полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії в придатному маслі) або іонообмінними смолами, або сч ов У вигляді слабкорозчинних похідних, наприклад, як слабкорозчинна сіль.

Фармацевтичним носієм для гідрофобних сполук є система співрозчинників, яка містить бензиловий спирт, і) неполярну поверхнево-активну речовину, розчинний у воді органічний полімер і водну фазу. Система співрозчинників може бути МРО системою співрозчинників. МРО є розчином 3905 вага/об'єм бензилового спирту, 8965 вага/об'єм неполярної поверхнево-активної речовини полісорбат 80, і 6595 вага/об'єм поліетиленгліколю З00, с зо що доведений до об'єму в чистому етанолі. МРО система співрозчинників (МРО:5МУ) містить МРО, розведений 1:1 з 596 декстрозою у водному розчині. Ця система співрозчинників добре розчиняє гідрофобні сполуки і сама є о низько токсичною при систематичному введенні. Звичайно, пропорції системи співрозчинників можуть значно М різнитись без погіршення її характеристик розчинності і токсичності. Окрім того, можна змінювати власне компоненти співрозчинника: наприклад, можна використовувати інші низькотоксичні / неполярні о поверхнево-активні речовини замість полісорбату 80; можна змінювати розмір фракцій поліетиленгліколю; інші со біосумісні полімери можуть заміщувати поліетиленгліколь, наприклад полівінілпіролідон; і інші цукри або полісахариди можуть заміщувати декстрозу.

Альтернативно, можуть застосовуватись інші системи доставки гідрофобних фармацевтичних сполук.

Ліпосоми і емульсії є відомими прикладами засобами доставки або носіями гідрофобних лікарських засобів. « 70 Деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, також можна використати, хоча зазвичай за рахунок в с підвищення токсичності. Окрім того, сполуки можна доставляти у системи уповільненого вивільнення, такої як напівпроникні матрикси твердих гідрофобних полімерів, які містять терапевтичний агент. Було виявлено ;» різноманітні матеріали сповільненого вивільнення, які відомі фахівцям у галузі. Капсули сповільненого вивільнення можуть, в залежності від їх хімічної природи, вивільняти сполуки протягом декількох тижнів і до 100 днів. В залежності від хімічної природи і біологічної стабільності терапевтичного реагенту, можуть

Го! використовуватись додаткові методики стабілізації протеїну.

Фармацевтичні композиції також можуть містити придатні носії із твердою або гелевою фазою, або о екципієнти. Прикладами таких носіїв або екципієнтів є карбонат кальцію, фосфат кальцію, цукри, крохмалі, -І похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі.

Деякі сполуки за винаходом можуть бути одержані як солі із фармацевтично сумісними протиіонами. о Фармацевтично сумісні солі можна одержати із багатьох кислот, включаючи соляну, сірчані, оцтову, молочну, 4) винну, яблучну, бурштинову кислоти і т.д. Солі схильні до більшої розчинності у водному або іншому протонному розчиннику, ніж відповідні вільні основи.

Сполуки Формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, або проліки корисні як антиангіогенезні в агенти і як агенти для модулювання і/або інгібування активності протеїнкіназ, що забезпечує лікування раку і інших захворювань, пов'язаних із клітинною проліферацією, опосередкованою протеїнкіназами. (Ф, Терапевтично ефективну кількість агентів за винаходом можна використовувати для лікування захворювань, ка опосередкованих модулюванням або регуляцією протеїнкіназ. "Ефективна кількість" означає, що кількість агента при введенні ссавцю, якому необхідне таке лікування, є достатньою для досягнення лікувального ефекту во відносно захворювання, обумовленого активністю однієї або більшої кількості кіназ. Таким чином, наприклад терапевтична кількість сполуки Формули !, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або проліків є кількістю, достатньою для модулювання, регулювання або інгібування активності однієї або більшої кількості кіназ таким чином, щоб досягти зменшення або полегшення стану захворювання, який опосередкований такою активністю. 65 Біохімічна і біологічна оцінка

Ензимні дослідження

Конструкція СНК-1 для дослідження

Як було (описано в Європейській патентній заявці Мої 096 014 А?2 (поданій 31 жовтня 2000)), С-термінальний

Ніз-мічений кіназний домен людської СНК-1 (КН289), амінокислотні залишки 1-289, можна експресувати за

Допомогою системи на основі бакуловірус/клітини комах. Було виявлено, що ця конструкція має каталітичну активність приблизно у 10 разів більшу, ніж СНК-1 повної довжини. Систему Вас-о-Вас (І Ше Тесппоіодіев) можна застосовувати для одержання рекомбінантного бакуловірусу для експресії КН289 відповідно до інструкції.

Рекомбінантні віруси можна перевірити шляхом ПЛР на наявність включення СНК-1 кКДНК. Експресію протеїну можна перевірити шляхом ЗО5-РАСЕ або вестерн-блоттінга з СНК-1 поліклональними антитілами. Клітини /0 Комах З (Іпмйгодеп, Карлсбад, СА, США) можна застосовувати для початкової ампліфікації партії рекомбінантного вірусу. Партії з високим титром рекомбінантних вірусів можна одержати 2-3 повторами ампліфікації із використанням клітин комах 5121. Клітини комах Ні-5 (Іпуйгодеп, Карлсобад, СА, США) можна застосовувати для одержання протеїну. Як і 5109, так і Ні-5 клітинні лінії можна адаптувати для вирощування в середовищі для комах із вмістом 195 ембріональної бичачої сироватки (І їе Тесппоіодіез, Гранд-Айленд, штат

Нью-Йорк, США). Вірусну партію зберігали при 102С і використовували для одержання протеїну в великій кількості протягом 2 місяців для уникнення вірусної нестабільності. Для одержання протеїну, інфіковані Ні-5 клітини можна виростити центрифугуванням і зберігати при -802С. З цих клітин можна одержати 6Х-Ніз-мічених

КН2г89 (визначену шляхом ЗО5-РАСЕ) після очищення, яку можна швидко заморозити в рідкому М о і зберігати при -802С. Було виявлено, що підтримання сольової концентрації приблизно 500мМ Мас! включаючи 590 гліцерин є важливим для уникнення агрегації СНК-1 протеїнів під час очищення і зберігання.

Дослідження СНК-1

Як було описано |в Європейській патентній заявці Мої 096 014 А? (поданій 31 жовтня 2000)), ензимну активність кінази можна виміряти через її здатність каталізувати перехід фосфатного залишку з нуклеозидтрифосфату до амінокислотного бокового ланцюга у вибраній протеїновій цілі Перетворення АТФУ СМ

АДФ звичайно супроводжує каталітичну реакцію. У цьому випадку можна застосувати синтетичний субстратний о пептид, Зупіїде-2, який має послідовність амінокислот РІАКТІ ЗМАСІ РОКК. Одержання АДФ з АТФ, яке супроводжує переніс фосфорилу у субстрат можна поєднати з окисленням МАН із застосуванням фосфоенолпірувату (ФЕП) опосередковано через дію піруваткінази (ПК) і молочної дегідрогенази (МДГ).

Окислення МАН можна контролювати слідкуючи за зменшенням абсорбції при З40нм (е340-6,22см мМ) із «о застосуванням НР8452 спектрофотометра. Звичайні реакційні розчини містять: 4АММ ФЕП, 0,15мММ МАБН, 28 со одиниць МДГ/мл, 16 одиниць РК/мл, ЗмМ ОТТ, 0,125мМ 5упііде-2, 0,15мМ АТФ і 25мМ Масі» в 50мМ ТКІЗ рнН,5; 400мМ Масі. Дослідження можна починати з 1ОНМ кіназного домену СНК-1, КМ289. Значення Кі можна визначити - шляхом вимірювання початкової кіназної активності у присутності різних концентрацій інгібіторів. Показники о можна проаналізувати за допомогою програмного забезпечення Епгуте Кіпеїйіс і КаІеідадгарн.

Конструкція МЕСЕ-К2 для дослідження (ее)

Конструкція визначає здатність тестової сполуки до інгібування активності тирозинкінази. Конструкцію (МЕСБ-К2АБО) цитозольного домейу (людського) рецептора 2 фактора росту судинного ендотелію (МЕСБ-К2), в якому відсутні 50 центральних залишків з 68 залишків домену кіназного інсерту, можна експресувати у системі « на основі бакуловірус/клітини комах. З 1356 залишків МЕСЕ-К2 повної довжини, МЕСЕ-К2АБО містить залишки 806-939 і 990-1171, і також мутацію в одній точці (Е99ОМ) у домені кіназного інсерту відносно МЕСБЕ-К2 дикого ші с типу. Аутофосфорилювання очищеної конструкції можна провести шляхом інкубування ензиму при концентрації "з 4мкМ у присутності ЗмМ АТФ і 40мМ Мас!» в 100ММ НЕРЕБ, рН,5, із вмістом 595 гліцерину і 5мМ ОТ, при 420 " 2 години. Після аутофосфорилювання, конструкція проявила каталітичну активність, яка була в цілому еквівалентною конструкції аутофосфорильованого кіназного домену дикого типу. |Див. публікацію Рагаві еї а). (1998) Віоспетівігу 37:16788-168011. (ее) Дослідження МЕСБЕ-К2 о Спарене спектрофотометричне (РГМК-Р) дослідження

Утворення АДФ з АТФ, яке супроводжує передачу фосфорилу, може бути поєднане з оксиленням МАН із - використанням фосфоенолпірувату (ФЕП) і системи, що включає піруваткіназу (ПК) і молочну дегідрогеназу

Фа 20 (МДГ). Окислення МАН можна контролювати шляхом відстеження зменшення абсорбції при З4Онм (езло-6,22см ММ) за допомогою спектрофотометра Весктап БО 650. Умови проведення дослідження для с» фосфорильованого МЕСЕ-К2АБО можуть бути наступними: ТММ ФЕП; 250мкМ МАБН; 50 одиниць МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; 5ММ ОТ; 5,1мМ полі(Е/м4); 1мМ АТФ і 25мМ МосСІі» в 200мММ НЕРЕЗ, рН7,5. Умови проведення дослідження для нефосфорильованого МЕСЕ-К2 дБбБО можуть бути наступними: їмМ ФЕП; 250мкМ МАОН; 50 одиниць МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; 5мМ ОТТ; 20мММ полі(Е/м); ЗММ АТФ; і бОмММ Масі» і 2ММ МпсІі» в 200ммМ

ГФ) НЕРЕЗ, рН7,5. Дослідження можна починати з 5-40НМ ензиму. Значення інгібування ензиму у відсотках можна т визначити шляхом вимірювання ензимної активності у присутності О0,05мМкМ тестової сполуки. Показники можна проаналізувати за допомогою програмного забезпечення Епгуте Кіпеїйіс і КаІеідадгари.

ЕСЕК

60 ЕСБ-К1 Конструкція для дослідження

Інтрацелюлярний кіназний домен (людського) ЕСБЕ-К1 можна експресувати за допомогою векторної системи для експресування бакуловірусу починаючи з ендогенного залишку метіоніну 456 до глутамату 766, відповідно до системи нумерації залишків |Мопаттаавді еї аї. (1996) Мої. СеїІ. Віої. 16: 977-989). Окрім того, конструкція також має наступні З амінокислотні заміщення: І 457У, С488А і С5845. бо Дослідження ЕСБ-К

Спектрофотометричне дослідження можна проводити як описано вище для МЕСБЕ-К2, за винятком наступних змін у концентрації: ЕОБ-К-5ОНМ, АТФ-2ММ, і полі(Е/М4)-15мММ. Значення Кі можна визначити шляхом вимірювання ензимної активності у присутності різних концентрацій тестових сполук.

РНК

Конструкція кінази Фосфорилази для дослідження

Усічену каталітичну субодиницю (гамма-субодиницю) кінази фосфорилази (амінокислоти 1-298) можна експресувати у Е.соїї і ізолювати від тілець включень. Кіназу фосфорилази можна повторно збирати і зберігати в гліцерині при -2026. 70 Дослідження Фосфорилази-кінази

У дослідженні, очищену каталітичну підодиницю можна застосовувати для фосфорилювання фосфорилази Б із використанням міченої радіоактивним ізотопом АТФ. Стисло, 1,5мг/мл фосфорилази 6 можна інкубувати з 1ОНМ кінази фосфорилази в 10ММ Масі», 50мМ Нерез рН7,4 при 3720. Реакцію можна починати з додавання

АТФ до 100мкМ і інкубувати 15хв. при 2593 або 372С. Реакцію можна припинити і осадити протеїни шляхом 75 додавання ТСА до 1095 кінцевої концентрації. Протеїни, що випали в осад, можна ізолювати на 96-луночній фільтрувальній планшеті Міййроге МАОР МОВ. Фільтрувальну планшету можна добре промити 2095 ТСА і висушити. До планшети можна додати сцинтиляційну рідину і включений мічений радіоактивний ізотоп можна визначити на мікробета-лічильнику УмаїІас. Потім можна визначити 95 інгібування передачі фосфорилу з АТФ до фосфорилази Б у присутності 1О0мкМ сполуки.

Дослідження СНК-2

Ензим СНК-2 можна одержати у Орзіай(е Сгоир, Іпс. і він буде М-термінальним, О5Т-міченим і С-термінальним

Ніз-мічений злитим протеїном, який відповідає амінокислотам 5-543 людської СНК-2, що підтверджено мас-триптичним ,відбитком пальців", експресованим в Е. соїї; Мг"-87кОа. Умови проведення дослідження відносно СНК-2 можуть відповідати описаним вище для СНК-1, за винятком того, що ензим СНК2 (0,059мкм) Ге можна використати замість КН289. Окрім того можна не додавати Масі. о

Дослідження СЮОК-1

СОК-1/циклін В активний комплекс можна одержати у МОрвіаїе Сгоцр, Іпс. і він буде С-термінальним,

Ніз-міченим СОК-1 і М-термінальним О5Т-міченим-цикліном В, що підтверджено мас-триптичним ;відбитком пальців" і секвенуванням протеїну, одержаним окремо у 5121 клітинах і потім об'єднаним іп мйго. Умови со проведення дослідження для СОК-1 можуть відповідати описаним вище для СНК-1, за винятком того, що ензимний комплекс СОК-1/циклін В (0,2мМкМ) можна використати замість КН289, і Нізіопе-Н1 (Орзіаїе США, Іпс.) о (0,059мкмМ) можна використати як субстрат замість Зупііде-2. Окрім того можна не додавати Масі. ї-

Дослідження УУЕЕ-1 о решта» протокол дослідження для ММЕЕ-1

Ензим М/ЕЕ-1 можна одержати у Орвіаїе Сгоишр, Іпс. і він буде відповідати М-термінальному, ЗОЗТ-міченому 00 злитому протеїну до повнодовжинного МУЕЕ-1 щурів, експресованого в Е. сої; МіІ-т00кОа. Це кіназне дослідження можна проводити на запечатаних полі(іІШ-Туг) 4:11 (випадковий співполімер) 9б-луночних фільтувальних планшетах (МоАБ Оіадпозіїсв). Об'єм дослідження може відповідати 100мкл на лунку плюс 2мкл «

ДМСО (контроль) або 2мкл сполуки в ДМСО. Буфером А може бути 1095 гліцерин, 20мМ ТКІЗ (рнН7,5), 10мММ Масі», 50мМ Масі їі 5мм ОТТ. Планшети можна підготувати автоматично. - с До відповідної лунки можна додавати або 2мкл ДМСО (контроль) або 2мкл сполуки в ДМСО. До позитивних м контрольних лунок можна додати ЗОмкл 0,5М ЕОТА. До кожної лунки можна додати 5Омкл АТФ у Буфері А таким я чином, що концентрація АТФ у дослідження складатиме З3мМкМ. Щоб почати реакцію 5Омкл У/ее1 в Буфері А можна додати до кожної лунки таким чином, що концентрація МУееї у дослідженні складатиме 0,нг/мкл. Планшету можна змішати струшуванням і потім залишити при кімнатній температурі на ЗО хвилин. Для со припинення реакції планшету можна промити один раз буфером для промивання Оеша на мийному пристрої для о планшет ЕЇ 405. До кожної лунки можна додати 100мкл ЕиРУ в буфері для досліджень Оеїйа "У таким чином, ЩО концентрація ЕР у дослідженні може становити 0,0149нг/мкл. Планшету можна залишити для осадження на 1 і годину або на ніч. Планшету можна ще раз промити буфером для промивання ЮОейіа ФО (мийний пристрій для (95) 50 планшет ЕІ! 405) і дати висохнути. До кожної лунки можна додати 100мкл Оеййа(гО Посилюючого розчину і їх со можна залишити для осадження на 10 хвилин. Планшету можна зчитати на флуоресцентному зчитувальному пристрої Місіог компанії Уаіїас (Ешйгорішт Ргоїосої). Значення Кі можна визначити шляхом вимірювання ензимної активності у присутності різних концентрацій тестових сполук.

Дослідження ОК 59 ЗОК (людини) (Орзіаїе Сгоир, Іпс., КІМАЗБЕРКОРІГ ЕКтм) (5-10мМО) можна інкубувати з ВММ МОР рН, (Ф) 0,2мММ ЕОТА, ЗОмкМ Стгоззвійде, 10ММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість ко на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Мд" Пу-ЗР-АТФІ. Концентрація АТФ бо може складати 10мкМ. Після інкубування протягом 40хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл З9о розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в ХОММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестових сполук. 65 Дослідження АМРК

АМРК (пацюків) (Орзіа(е сгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГ ЕК тм) (5-10мО) можна інкубувати з 50МмМ Нерез рнН7,4,

1мМ ОТтТ, 0,0296 Вгі35, 200мкМ АМР, 200мкМ АМАКААБАААІАВРЕЕ, 10мММ ацетатом Мао і |у/-Р-АТФ) (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Мод Іу-ЗрР-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1О0мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти. 10мкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 76мММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в 70 контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження СК

Ї СК (людини) (рзіайе Сгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІЇ ЕКтм) (5-10мО) можна інкубувати з 50мММ Ттгіз рН7,5, 0.1мММ

ЕОСТА, 01ММ ванадату Ма, 2500М КМЕКІСЕСТУСМУУК (СОС2 пептид), Л0ММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./лмоль при необхідній концентрації) для одержання 75 кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма?" у-ЗЗр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 7576мМ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній 720 показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження МАРК2

МАРК2 (миші) (Орвіаїе Сгоцир, Іпс., КІМАБЕРКОРІГ ЕК тм) (5-10мМО) можна інкубувати з 25мММ тів рнН7,5, сч 0,02ММ ЕСТА, 0,3Змг/мл основного протеїну мієліну, ТММ ацетатом Ма і Іу- ЗрР-АТФ) (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної (8) суміші 2бмкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання

Ма?" Іу-ЗрР-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1ОмкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної СО суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 756мМ фосфорній кислоті і с один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних - інкубуваннях без тестової сполуки. о

Дослідження М5К1

М5КІ1 (людини) (Орвіаге Сгоишр, Іпс., КІМАЗЕРКОРІЇ Еклтм) (5-10мО) можна інкубувати з ВММ МОРЗ рН7У,(, 0,2ММ ЕОТА, ЗОпМ Сгозвійіде, 10ММ ацетатом Ма і (у-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом « додавання Маг" у-ЗЗр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній З 70 температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної с суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 5ХОММ фосфорній кислоті і з один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки. со 15 Дослідження РКВа

РКВа (людини) (Орзіа(е ОСгоишр, Іпс., КІМА5БЕРКОРІЇ ЕКтм) (5-10мО) можна інкубувати з вмММ МОР рН, о 0,2мММ ЕОТА, ЗОмкМ Стгоззвійде, 10ММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість -1 на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки с 5р Можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 2хру-3зр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом с» додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в ХОММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження КОСКІЇ

Ф, КОСКІЇ (пацюків) (Орзіа(е ОСгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГЕктм) (5-10мО) можна інкубувати з 50мМ Ттгіз рнН7,5, іме) 0,1ММ ЕСТА, ЗООМ КЕАКЕКВОЕСІАКРРВІ 551 РАЗТЗКЗООЗОК, 10мМ ацетатом Мо і (у-ЗР-АТФ) (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хвУпмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму 60 реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання

Мд?"у-ЗЗр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1ОмкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 7576мМ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній 62 показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження р70 5бК р7о56К (людини) (Орзіа(е Сгоишр, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГ Ектм) (5-10мО) можна інкубувати з 8ММ МОРЗ рН, 0,2ММ ЕОТА, 100мкМ ККАКМКТІ ТМ, 10ММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл.

Сполуки можна тестувати при їмкМ. Реакцію можна ініцювати шляхом додавання Ма Іу-ЗрР-АТФІ.

Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 76мММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження РКА

РКА (бичача) (Орзіа(е Сгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГЕК:тм) (5-10мО) можна інкубувати з ЗММ МОРЗ рН 7,0, 712 02ММ ЕОТА, ЗОмкМ ІЕВАБІ о (Кетрійде), 10мММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при їмкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 2хру-3зр-АТФІ.

Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в ХОММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження МАРК1 ря МАРК! (людини) (Орзіа(е Сгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГЕКтм) (5-10мО) можна інкубувати з 25мМ Ттгіз рнН7,5, см 0,02ММ ЕСТА, 1мМ синтетичним пептидом, 10мММ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно і) 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при їмкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 7" Іу- Зр-АТФІ.

Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна «о зупинити шляхом додавання мкл 3905 розчину фосфорної кислоти. 10мкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 76мМ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед о висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень - і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження СЗКС о сЗКС (людини) (рзіайе сгоир, Іпс., КІМАБЕРКОРІГ ЕК тм) (5-10мМО) можна інкубувати з 8мММ МОРЗ рН7,0, ос 02мММ ЕОТА, 250мММ КМЕКІСЕСТУСМУУК (СОС2 пептид), 10ММ ацетатом Ма і Іу-ЗрР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма?" «

Іу-Зр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти, 1Омкл реакційної суміші в с можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 776мМ фосфорній кислоті і один раз "» в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник " двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження РЕК? со РКО (людини) (рзіафе Сгоцир, Іпс., КІМАБЕРКОРІ ЕКтм) (5-10МмО) можна інкубувати з 50мММ Ттгіз рнН7,5, (ав) О,1мММ ЕСТА, 0,195 п-меркаптоетанолом, ЗОмкМ АККККІ ЗІ КА, 10мМ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФІ (Специфічна -1 активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма?" і95) Іу-Зр-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, «со реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 776мМ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

ГФ) Дослідження РОК1 г РОКІ (людини) (Орзіафе Сгоир, Іпс., КІМАБЕРКОРІ ЕКтм) (5-10МмО) можна інкубувати з 50мММ Ттгіз рнН7,5, 100мкМ КТЕСОТРЕМГАРЕМККЕРКІЗЕЕЄЕОЕМЕКОРОМІАОМУС (РОКає), 0,195 п-меркаптоетанолом, 10ММ бо ацетатом Ма і Іу- Зр-АТФ) (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при ТмкМ.

Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма?" Іу-ЗрР-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1ОмкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 65 хвилин в 756ММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням.

Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

Дослідження ЕММ

ЕУМ (людини) (Орзіа(е Сгоишр, Іпс., КІМА5ЗЕРМКОРІГЕКтм) (5-10мО) можна інкубувати з 50мММ Тгіз рН 7,5, 0 1ММ ЕСТА, 0,1мММ вандатом Ма, 250мкМ КМЕКІОЕСТУСМУУК (СО0С2 пептид), 10мМ ацетатом Ма і Іу-ЗР-АТФ) (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкМ. Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 7" Іу-ЗрР-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1ОмкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання бмкл 395 розчину фосфорної кислоти. 10мкл 70 реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 76мММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки.

РКОВІЇ (людини) (Орзіайе Сгоир, Іпс., КІМАЗБЕРКОРІГЕКтм) (5-10мО) можна інкубувати з 20мМ Нерез рн? 4, 72 0,0395 Тпйоп Х-100, 0,1мМ Сасі», 0,1мг/мл фосфатидилсерину, 1Омкг/мл діацилгліцерином, 0,Тмг/мл гістону НІ, 10мММ ацетатом Ма і Іу- ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкм.

Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 2хру-33р-АТФІ). Концентрація АТФ може складати 10мкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричі за 5 хвилин в 756мММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням.

Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки. ря Дослідження РКСУу сч

РКСУ (людини) (Орзіа(е Сгоир, Іпс., КІМАЗЕРКОРІГ Ел м) (5-10мО) можна інкубувати з 20мМ Нерез рн? 4, (о) 0,0390 Топ Х-100, 01мММ Сасі», О0,1мг/мл фосфатидилсерину, 1Омкг/мл діацилгліцерину, О,Тмг/мл гістону НІ, 10мММ ацетатом Ма і Іу- ЗР-АТФІ (Специфічна активність приблизно 500 кількість на хв./пмоль, при необхідній концентрації) для одержання кінцевого об'єму реакційної суміші 25мкл. Сполуки можна тестувати при 1мкм. со

Реакцію можна ініціювати шляхом додавання Ма 2хру-33р-АТФІ. Концентрація АТФ може складати 1ОмкМ. Після інкубування 40 хвилин при кімнатній температурі, реакцію можна зупинити шляхом додавання 5мкл 395 розчину о фосфорної кислоти. 1Омкл реакційної суміші можна накрапати на фільтрувальну основу РЗО і промити тричіза5 її хвилин в 756мММ фосфорній кислоті і один раз в метанолі перед висушуванням і сцинтиляційним визначенням. о

Результати представляють як середній показник двох досліджень і ензимну активність можна виразити як відсоток від активності в контрольних інкубуваннях без тестової сполуки. (ее)

Аналіз усунення фази щільних клітин та аналіз ЕІ ІЗА визначення мітотичного індексу САК1

Для дослідження іп мігго дії сполук із інгібуючою активність відносно СИКТ, можна застосувати дослідження

ЕСІЗА для відстеження припинення контролю фази, індукованого пошкодженням ДНК. Дослідження може « грунтуватись на захопленні і виявленні мітотичних клітин після індукованого пошкодженням ДНК гальмування фази. Було виявлено, що фосфорилювання гістону НЗ на серпні 10 пов'язане з мітозом і тому може вимагатись - с для конденсації хромосоми; тому специфічний для мітозу фосфор-епітоп на гістоні НЗ можна застосовувати як а сигнал гальмування фази. ,» СА-46 (лімфома) клітини можна обробити ДНК-пошкоджуючим агентом, таким як камптотецин (Зідта), при

БОНМ 8 годин для індукування пошкодження ДНК. Контрольну сполуку або інгібітор СИК1І можна додавати при зростаючих концентраціях з нокодазолом (Зідта) при 0О,їмкг/мл і планшети можна інкубувати 16 годин. (ее) Контрольні клітини, в які можна додати тільки інгібітори СИК1, можна одержати також для підтвердження того, о що інгібітори окремо не впливають на клітинний цикл. Потім клітини можна виростити, промити РВ5, і здійснити попереднє кислотне екстрагування. Гранули можна пересуспендувати в 8Омкл буфером для кислотного -| екстрагування (10МмМ Нерез рН 7,9, 1,5мММ Масі.,10мМ КСІ, 0,5мММ ОТТ, 1,5мММ РМББЕ, 0,4М сірчана кислота), сю 50 Швидко перемішати і інкубувати ЗО хвилин на льоду. Зразки можна потім центрифугувати і 75мкл супернатанту можна перенести у 9б-лунучну планшету із пласким дном (МУМУК 3596). Додатково 15мкл нейтралізуючого сю коктейлю (Мо зразків х (ЛОмкл 10М МаОНябмкл 1М Ттіз основи) можна додати до кожної лунки, і після перемішування 5мкл суміші можна перенести до іншої 96-луночної планшети із 100мкл 50мМ тів основи (рнНОе,б) в кожній лунці. Зразки можна сушити протягом ночі. Лунки можна потім промити 200мкл буфером для промивання ЕГІЗА (РВ5 з 20мМ Ттгів рН7,5, 0,0590 Тмееп 20) 5 разів і блокувати 200мкл буферу для промивання

Ге! (РВЗ з 20мМ Ттгіз рН7,5, 00590 Гулееп 20, 3,590 сухе молоко, 1,595 ВЗА, рівень рН до 7,5 після одержання) за 1 годину при кімнатній температурі. Після промивання і блокування, (Орзіаїе США, Іпс., кролячі поліклональні) іме) можна додати антитіла до фосфогістону НЗ при 0,5мкг/мл у блок (100мкл на лунку) і інкубувати 2 години при кімнатній температурі. Лунки можна знову промити для видалення незв'язаного первинного антитіла і 10Омкл 60 вторинних антитіл кон'югованої лужної фосфатази при 0,Змг/мл (Ріегсе, козячий анти-кролячий ІДС (НОШКЗ)) можна додати у блок за 1 годину при кімнатній температурі. Лунки можна промити 5 разів для видалення незв'язаного вторинного антитіла, і знову промити З рази лише РВ5 для видалення детергентів. Потім до лунок можна додати 100мкл субстрату лужної фосфатази (Ріегсе 1-5Їер рРМРР). Планшети можна захистити від світла і інкубувати при кімнатній температурі Показники ОЩ можна зчитати за допомогою зчитульаного пристрою бо МоІесцаг ЮОемісез Мтах Кіпеїїс Місгоріаїе Кеадег при 405нм. Співвідношення ОЩ (оптичної щільності) обробленого сполукою зразка до зразка, обробленого тільки нокодазолом (приблизно 10090 мітоз них і їх повна відсутність) можна представити в відсотках, і підрахувати відсоток гальмування фази. Концентрацію, при якій сполука зумовлює 5095 гальмування фази, можна назвати ЕС 5о. Графік приблизних показників ОЩ можна накреслити в Ехсеї, і значення ЕСво можна одержати за допомогою програмного забезпечення Каїеіїдодгарн.

Сильний сигнал одержаний з клітин, які були оброблені тільки нокодазолом і відповідає 10095 мітозу у дослідженні. Контролі зразки, оброблені камптотецином і нокодазолом, мали слабкий сигнал, що свідчить про відсутність мітозу і, як наслідок, відсутність гальмування фази. Коли сильнодіючі інгібітори СИК1 додавали до оброблених камптотецином із нокодазолом клітин, одержували сильний сигнал (в цілому в залежності від дози), через уникнення гальмування фази, викликану комбінованою терапією. 70 Вищенаведені приклади ілюструють сполуки за Формулою І і дослідження, які можна легко здійснити для визначення рівня їх активності відносно різноманітних кіназних комплексів. Є очевидним, що такі дослідження або інші відомі у галузі придатні дослідження можна застосовувати для підбору інгібітора, який має бажаний рівень активності відносно вибраної цілі.

Ілюстративні сполуки, які були описані вище, можуть набирати форм фармацевтичних композиції відповідно /5 до наступних прикладів.

Парентеральна композиція

Для одержання парентеральної фармацевтичної композиції, придатної для введення шляхом ін'єкції, 100мг розчинної у воді солі сполуки Формули | або ІЇ можна розчинити в ДМСО і потім перемішати з 1Омл 0,995 стерильного сольового розчину. Суміш можна розмістити у одиничну дозовану форму, придатну для введення шляхом ін'єкцій.

Пероральна композиція

Для одержання фармацевтичної композиції для перорального введення, 100мг сполуки Формули І! або Ії можна змішати з 75Омг лактози. Суміш можна розмістити у пероральну одиничну дозовану форму, таку як тверда желатинова капсула, яка може бути придатною для перорального введення. с

Початкові матеріали, які використовуються в прикладах, є у продажі і/або можна одержати методиками, які є відомими у галузі. Вільні основи і солі готових початкових матеріалів і проміжних сполук використовувались і) взаємозамінно і вказані. Вільні основи одержують шляхом додавання третинної основи до солі з наступною хроматографією на силікагелі одержаної вільної основи за необхідністю. Солі одержували шляхом додавання еквівалентної кількості відповідної кислоти до вільної основи у суспензії або розчині. с зо Одержання окремих переважних сполук за винаходом детально описано у наступних прикладах. Фахівцю буде зрозуміло, що описані хімічні реакції можна легко адаптувати для одержання багатьох інших інгібіторів о кіназ за винаходом. Наприклад, синтез сполук, які не наведені у прикладах за винаходом, можна успішно ї- здійснити за умови внесення змін, очевидних фахівцю у галузі, наприклад шляхом відповідного захисту заважаючих груп, заміни на інші придатні реагенти, відомі у галузі, або шляхом внесення звичайних змін в о зв умови проведення реакції. Альтернативно, інші реакції, які описані тут, або відомі у галузі, вважаються со придатними для одержання інших сполук за винаходом.

В описаних нижче прикладах, якщо не вказано інше, всі температури вказані в градусах за Цельсієм і всі частини і відсотки є ваговими. Реагенти купляли у комерційних постачальників, таких як АїЇагіспй Спетісаї

Сотрапу або Іапсавзіег Зупіпезів ЦЯ. і застосовували без подальшого очищення, якщо не вказано інше. « Тетрагідрофуран (ТГФ), дистильований з гідридом кальцію, і М,М-диметилформамід (ДМФА) купляли у АЇдгісп у ще) с герметично закритих пляшках і використовували у одержаному вигляді. Всі розчинники очищували стандартними . способами, які добре відомі фахівцям у галузі, якщо не вказано інше. и?» Описані нижче реакції проводили в цілому під тиском аргону, який вище за атмосферний, або із сушильною трубкою, при температурі оточуючого середовища (якщо не зазначено інше), в безводних розчинниках, і реакційні колби оснащували гумовими мембранами для ведення субстратів через шприц. Скляні вироби сушили

Го! у печі або сушили під температурою. Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на планшетах із силікагелем на підложці з скловолокна бОЕ 254 АпаЦМесп (0,25мМ) і елюювали з відповідним співвідношенням о розчинника (об6./06.), про що вказувалось окремо. Де це було придатним, реакції аналізувались шляхом ТШХ і -І припинялись зважаючи на використання початкового матеріалу.

Візуалізацію ТШХ планшету здійснювали із використанням йодової камери, УФ, п-анісальдегідних реагентів о для розпилення або фософомолібденового кислотного реагенту (АЇагіспй СПпетіса! 20 ваг. 95 в етанолі), 4) нінгідринового реагента і активували при підвищеній температурі Обробку звичайно проводили шляхом подвоєння об'єму реакційної суміші реакційним розчинником або екстракційним розчинником з наступним промиванням вказаними водними розчинами із застосуванням 25 ваг. 95 від екстраційного об'єму, якщо не в Вказано інше. Розчини продуктів сушили над безводним Ма»зО, або Ма95О, перед фільтрацією і випарюванням розчинників при зниженому тиску на роторному випарювачі, які зазначались як розчинники, видалені у вакуумі.

Ф) Флеш-колонкову хроматографію (51 еї аїЇ.,, У. Огд. Спет., 43, 2923 (1978)) проводили із застосуванням ка рідкого силікагелю Вакег (47-61мкМ) і силікагелю: співвідношення неочищеного матеріалу від приблизно 20:1 до 5011, якщо не зазначено інше. Гідрогенування проводили при вказаному в прикладах тиску, або при бо атмосферному тиску.

Показники спектру "Н-ЯМР фіксувались на пристрої Брюкера при ЗООМ Н?, 400М Н?2 або 500М Не і показники спектру "ЗС-ЯМР фіксувались при 75М Но. Показники спектру ЯМР одержували як СОСІз розчини (представлені як м.ч.) із застосуванням хлороформу як контрольного стандарту (7,25м.ч. і 77,00м.ч.) або ДМСО-О 6 (2,50м.ч. і 39,51м.ч4.) або СОЗОЮО (34м.ч. і 4,8м.ч. і 49,3м.ч.), або внутрішній тетраметилсилан (0,00м.ч.), де це є 65 придатним. Інші розчинники ЯМР використовувались за необхідністю. При зазначенні форми піків використовували наступні скорочення: с (синглет), д (дуплет), т (триплет), м (мультиплет), ш (широкий), дд

(дуплет дуплетів), дт (дуплет триплетів). Константи розщеплення, якщо надаються, представлені в Герцах (Нз).

Використані в прикладах початкові матеріали є у продажі і/або їх можна одержати відомими у галузі методиками. Вільні основи і солі готових початкових матеріалів і проміжних сполук використовувались взаємозамінно і вказані окремо. Вільні основи одержують шляхом додавання третинної основи до солі з наступною хроматографією на силікагелі одержаної вільної основи за необхідністю. Солі одержували шляхом додавання еквівалентної кількості відповідної кислоти до вільної основи у суспензії або розчині.

Тут можуть вживатись наступні скорочення: Е.О (діетиловий етер); ДМФА (М,М-диметилформамід); ДМСО (диметилсульфоксид); МеонН (метанол); ЕН (етанол); ЕЮАс (етилацетат); ТГФ (тетрагідрофуран); Ас (ацетил); 7/0 Ме (метил); ЕК(етил); і РА (феніл).

Приклади:

Приклад 1: 7-піридин-З-іл-1,5-дигідро-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-б-он

Мк МеО

МагбОо5, МеОН Мамо, н зе но Но з ВГ ої 87 н зо96 НВг (СНУСОН) 0 сиві, о-809с, 81 Мо; ча) 1)

А Де ре 1. На уДМеА Ве РОСІВ-ДМФА Ве сч 2. Калі, На, ДМФА н бно, бою (о) ! н кімн. темп, 4890 " Ко ча со т7- нн-к со

О- «їв нео, асо р на МчнаМне.негО, щ ї- ненні ами рн нати ння

РАДА)». Ріо, ЕМ МеСН, кипіння із зворотним хоподильником, 2395 фо, о н

ДМФА, 100 7С, 3095 н со 1іе)

Стадія 1. Одержання метилового естеру 6б-аміно-2-метил-З-нітро-бензойної кислоти 1(а) 5-метил-6б-нітро-1Н-бензої|41(11,3)оксазин-2,4-діон (8г, Зб, ммоль) одержаний з 2-аміно-6-метил-бензойної « кислоти (Аїагісп) (як описано у Аросад, М.А., еї аї. (1997) Віоогдапіс 5 Мед. Спет. І ей. 7: 2105-2108) і карбонат З натрію (3,82, 36б,Оммоль) перемішували в метанолі (18Омл, 0,1М) при 02С 0,5 години і потім при температурі с оточуючого середовища З години. Сильнокислотну іонообмінну смолу (ЮОожехт? 50 МУХ4-200) додавали до "з досягнення нейтрального рівня рН і розчин фільтрували. Розчинник видаляли при зниженому тиску і хроматографією на силікагелі (60:40 гексан/етилацетат) одержували Проміжну сполуку (а) (6.59г) із 8790 виходом. со що 7Н-ЯМР (д6-ДМСО): 5 7,88 (д, 1Н, У-9,1 Не), 6,65 (д, 1Н, 9-9,2 Не), 6,55 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН).

РХМС: (М-НУ) 209,1 о Стадія 2. Одержання метилового естеру 6-бром-2-метил-З3-нітро-бензойної кислоти 1(Б) -І Проміжну сполуку 1(а) (0,29г, 1.3вммоль) додавали до дуже холодного розчину НВг (3095 в оцтовій кислоті, 5о 1,бмл) і води (З,Омл). Нітрит натрію (0,103г, 1.5ммоль) у воді (2,0мл) додавали по краплях і суміш і перемішували при 02С 0,5 годин. Надлишку азотної кислоти позбавлялись шляхом додавання сечовини. Розчин с» солі діазонію додавали до суміші СиВг (0,бг, 4,18ммоль), НВг (3095 в оцтовій кислоті, З,5мл) і води (5,Омл) при 3592 і реакційну суміш нагрівали при 802 1,5 години. Одержаний осад фільтрували і промивали водою з одержанням Проміжної сполуки 1(Б) (0,307г) із 8195 виходом. 7Н-ЯМР (д6-ДМСО): 5 7,99 (д, 1Н, У-8,8 Нг), 7,85 (д, 1Н, У-8,8 Нг), 3,94 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН).

ГФ! Стадія 3. Одержання метилового естеру 5-бром-1Н-індол-4-карбонової кислоти 1(с)

Проміжну сполуку 1 (Б) (2.6г, 9.5ммоль) розчиняли в безводному М,М-диметилформаміді (0,5М, 2Омл). о М,М-Диметилформаміду диметилацеталь (З,Оек, З, мл, 28, 5ммоль) додавали в атмосфері аргону при температурі оточуючого середовища при перемішуванні. Суміш нагрівали при 1302 5 годин і охолоджували до 60 температури оточуючого середовища. М,М-Диметилформамід і М,М-диметилформаміду диметилацеталь, який не прореагував, видаляли при зниженому тиску (35 2С, приблизно 5мм На). Толуол ("50мл) додавали і леткі речовини видаляли у вакуумі. Необроблений енамін розчиняли в М,М-диметилформаміді (0,2М, 5Омл) з наступним додаванням Каї/Ммі ("З0Омг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню 7 годин, фільтрували над целітом і концентрували. Хроматографією на силікагелі (80:20 гексан/"етилацетат) одержували Проміжну бо сполуку 1(с) (1,1г) із 4695 виходом.

"НА-ЯМР(Я6-ДМСО): 5 11,54(с, 1Н), 7,51 (д, ІН, 9-1,8 НІ), 7,49 (дд, ІН, 9-85, 0,8 Но), 7,33 (дд, МН, уУ-8,7 Но), 6,50-6,47 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 252,1

Стадія 4. Одержання метилового естеру 5-бром-3-форміл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 1(4)

Попередньо змішаний реагент Вільсмейера, що складається з РОСІЇ з (0,53мл, 5,/ммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,2мл, 15,6ммоль), додавали по краплях при 02С до Проміжної сполуки 1(с) (0,6бг, 2,бммоль) в безводному СНоСІ» (1Змл, 0,2М) при енергійному перемішуванні. Суміш перемішували 0,5 годин при температурі оточуючого середовища, гасили водним ацетатом натрію (2,0М, 1Омл) і нейтралізували твердим

Ма»СО»з. Суміш розділяли між етилацетатомом (5Омл) і Н2О (1Омл). Шари відділяли і водний шар екстрагували етилацетатомом (1х20Омл). Органічні шари відділялли, промивали розчином солі, сушили над Ма 2550, і концентрували з одержанням Проміжної сполуки 1 (а) (0,51г) із 6995 виходом. 7Н-ЯМР (до-ДМСО): 5 12,54 (с, 1Н), 9,80 (с, 1 М), 8,43 (с, 1Н), 7,59-7.48 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН). 75 РХМС: (М.Н) 306,0

Стадія 5. Одержання метилового естеру 3-форміл-5-піридин-З-іл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 1(е)

Розчин Проміжної сполуки 1(4) (0,05г, 0,18ммоль), піридин 3-борної кислоти (0,034г, 0,27ммоль), ацетату паладію (ІІ) (0,004г, О0,0018ммоль), трифенілфосфіну (0,009г, О,035ммоль) і триетиламіну (0,08мл, О0,55мМмоль) в

М,М-диметилформаміді (0,7мл, 0,25М) нагрівали при 1009С 96 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували через целіт, з одержанням після колонкової хроматографії Проміжної сполуки 1(е) (0,015г) із виходом 30905.

РХМС(МаН) 281,1

Стадія б. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 7-піридин-3-іл-1,5-дигідро-|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-б-ону сч

Розчин Проміжної сполуки 1(е) (0,015г, 0,054ммоль), гідразину (0,008мл, 0,135ммоль) і оцтової кислоти (0,020мл, 290) в безводному метанолі (1,0мл, 0,05М) нагрівали при 8092С 24 години. Реакційну суміш і) охолоджували при температурі оточуючого середовища і вказану в заголовку сполуку (0,0035г) одержували після очищення препаративною ВЕРХ із виходом 23905.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,03 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,69 (с, ІН), 8,65 (д, 1Н, 9-46 Но), 8,09 (д, ІН, «со дЕВ,ЗНІ), 7,77 (д, 1Н, 952,7 Нл), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,61 (д, 1Н, У-8,4 ІН?л), 7,54 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н,9-8,4Н2). со

РХМС: (М.Н) 263,1

Приклад 2: 5-Аміно-1,5-дигідро-|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-6б-он (сіль соляної кислоти) і - " ро г)

Навої, Мен 4. «ДМод чол денти інн ДИ» Ї нів опа он Іо; із зворотним холодильником, ок: 2. РУК, Но», 55 р.в. « кім. теме, 2196 - с 2(а) ;» нк о х со 1, РОСЬДМФАСНСЇ, о пн-нд - Нам н 2. МНОМНоНоЮ, АСОН НСіНЬн и ою 070 МеОН кип. із зворотним холодильником, 75 со 2)

Стадія 1. Одержання метилового естеру 2-метил-3,5-дин!тро-бензойної кислоти 2(а)

Концентровану сірчану кислоту (0,5мл) повільно додавали при температурі оточуючого середовища при перемішуванні до 2-метил-3,5-динітро-бензойної кислоти (5,22г, 23,0бммоль) в безводному метанолі (200мл).

Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі в атмосфері аргону, визначили, що реакція о приблизно на 5095 завершена. Толуол (100мл) застосовували для азеотропування Н.О, одержаної в результаті ко реакції, свіжий безводний метанол (З0Омл) і НьБО) (0,5мл) додавали, суміш знову нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі в атмосфері аргону, після чого леткі компоненти концентрували у вакуумі. бо Етилацетат і 595 водний Маон додавали при перемішуванні, і продукт екстрагували етилацетатом. Етилацетат потім промивали двічі кожного разу 596 водним Маон і насиченим водним Мансо», один раз розчином солі і сушили над Ма»зО, з одержанням Проміжної сполуки 2(а) (4,65г, 19,37ммоль) у вигляді білої твердої речовини із виходом 84905.

Стадія 2. Одержання метилового естеру б-аміно-1Н-індол-4-карбонової кислоти 2(Б) 65 Застосовуючи модифікацію методики, (описаної у Соє, .).МУ., еї. а). (1996) Теїапедгтоп Іейцегвз 37(34): 6045-6048), Проміжну сполуку 2(а) (268мг, 1,12ммоль) розчиняли в безводному М,М-диметилформаміді (0,56бмл) і

М,М-диметилформаміду диметилацеталі (0,445мл, З, 35ммоль) додавали в атмосфері Аг при перемішуванні.

Суміш нагрівали при 1209 протягом ночі після чого М, М-диметилформаміду диметилацеталь, який не прореагував, видаляли у вакуумі (35-402С, приблизно 5мм На). До одержаного червоного енаміну додавали безводний М,М-диметилформамід (приблизно 1Омл) і 1095 паладій на вугіллі (230мг), суміш гідрогенізували при 55р.5.і. 5 годин. Ра Каталізатор фільтрували через діатомову землю і НО додавали до фільтрату. Водний компонент потім екстрагували багато разів етилацетатом і об'єднані екстракти сушили над Ма»з5о,, фільтрували, і леткі компоненти видаляли у вакуумі з одержанням неочищеної Проміжної сполуки 2 (9Омг) у вигляді коричневої склоподібної речовини. Очищення проводили шляхом елюювання Через подушку з 70 силікагелем 2095 етилацетатом і 2095 етанолом в гексані з одержанням Проміжної сполуки 2(Б) (45мг, О,24ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини із виходом 2195.

Стадія 3. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 8-аміно-1,5-дигідро-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-б-ону (сіль соляної кислоти)

При охолодженні на льодяній бані в атмосфері аргону, до Проміжної сполуки 2(Б5) (45мг, 0,24ммоль) в 75 безводному СНоСі» (0,Змл) і М,М-диметилформаміді (0,Змл) додавали по краплях попередньо змішаний реагент

Вільсмейера (0,1їмл), що складається з РОСІ з (0,47мл) в М,М-диметилформаміді (0,77мл). Після видалення льодяної бані суміш перемішували 0,5 годин після чого реакційну суміш знову охолоджували на льодяній бані і додатково додавали реагент Вільсмейера (0,1мл). Після видалення льодяної бані реакційну суміш перемішували 0,5 годин і потім заливали на лід. Додавали етилацетат з наступним додаванням водного насиченого МансСо»з.

Продукт потім екстрагували етилацетатом, промивали розчином солі, сушили над Ма»5О,), і фільтрували з одержанням (шляхом РХМС) метилового естеру ди-М-формільованої 3-форміл-1Н-індол-4-карбонової кислоти (37мг, 0,1Зммоль) у вигляді коричневої склоподібної речовини, яку потім розчиняли в безводному метанолі (2.2мл). Додавали оцтову кислоту (0,022, 0,3в84ммоль) і НаММН».нНоО (0,038мл, 0,78ммоль), суміш кип'ятили із зворотним холодильником 2 години. Після видалення летких компонентів у вакуумі, неочищений продукт Га гр; розчиняли в Н 20 і фільтрували, воду ліофілізували і одержану жовту склоподібну речовину (Збмг) хроматографували на силікагелі елююючи 1095 метанолом в СНеоСі». Фракції, які вважали чистими, о об'єднували, і продукт в метанолі оксилювали 1М НС. Леткі компоненти видаляли у вакуумі за допомогою ацетонітрилу для азеотропування води, яка залишилась, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4мг, 0О.О01бммоль) у вигляді коричневої твердої речовини із виходом 7905. со "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,99 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н). НЗМС со (МАГОЇ Мен)

Розрах. для СіоНаМО: 201,0771. Знайдено: 201,0776. в.

Альтернативний спосіб одержання гідрохлориду проміжної сполуки 2(Б): о о г) 1. "дмФАЗІО С 1. РАЮ, На ЕЮАС пн чення, фр» пп нн нти» од 2. Мезвісі, МеОН, 70 С ож 2. «НН (Дюксан) « тк 2 меон, 925 - с ;» ій ре (ав) нь. Н - І 2(Б5) гідрохлорид і95) Стадія 4. Одержання метилового естеру 2-(2,2-диметокси-етил)-3,5-динітро-бензойної кислоти 2(с) «сю (Увага: метиловий естер 2-(2-диметиламіно-вініл)-3,5-динітро-бензойної кислоти, одержаний під час (перша стадія Стадії 4) утворення енаміну може викликати розклад із вибухом!) 2-Метил-3,5-динітро-бензойну кислоту (100г, 0,442 моль) розчиняли в безводному М,М-диметилформаміді (1М, 40Омл).. М,М-Диметилформаміду диметилацеталь (188мл, 1,33 моль) додавали в атмосфері аргону протягом 10хв. при температурі оточуючого середовища при перемішуванні. Суміш нагрівали при 11022 5 годин (Ф) за щитом, і охолоджували при температурі оточуючого середовища. М,М-Диметилформамід (рІ« ко М,М-диметилформаміду диметилацеталь, який не прореагував, видаляли при зниженому тиску (352С, приблизно бБмм На) Толуол (-50Омл) додавали і леткі речовини видаляли у вакуумі. Метиловий естер во 2-(2-диметиламіно-вініл)-3,5-динітро-бензойної кислоти, виділений у вигляді темно-червоної твердої речовини, змішували з безводним метанолом (88Омл) і хлортриметилсилан (14Омл, 1,10моль) додавали, протягом 10хв.

Розчин нагрівали при кипінні із зворотним холодильником (масляна баня 67-702С) в атмосфері аргону 20 годин, охолоджували до температури оточуючого середовища, і об'єм суміші зменшували у вакуумі до приблизно 10О0мл. Тверду речовину, яка випала в осад, збирали шляхом фільтрації і промивали холодним метанолом 65 (ООмл). Темно-коричневу тверду речовину сушили у вакуумі, розтирали з ацетоном (10Омл), знову збирали шляхом фільтрації і промивали діетиловим етером (150мл) з одержанням Проміжної сполуки 2(с) (79Гг).

Залишковий рочин після першого випадіння в осад і декількох розтирань об'єднували і концентрували.

Додаткову Проміжну сполуку 2(с) (21г) потім перекристалізовували з суміші циклогексан/(етилацетат (9:1) з одержанням другої партії. Знову одержаний залишковий розчин концентрували у вакуумі і третю партію

Проміжної сполуки 2(с) (4г) перекристалізовували з суміші ацетон/НьО (6:4). Об'єднаний вихід усіх трьох партій Проміжної сполуки 2(с) (104г) склав 75905.

Стадія 5. Одержання гідрохлориду метилового естеру б-аміно-1Н-індол-4-карбонової кислоти 2(Б)

Проміжну сполуку 2(с) (20г, 63,бммоль) розчиняли в безводному етилацетат (З5Омл) і 1095 паладій на вугіллі (7,4г, 6,3бммоль) додавали в атмосфері аргону. Суміш гідрогенізували при 1 атмосфер до завершення реакції, 7/0 що визначали шляхом РХМС. Ра Каталізатор видаляли шляхом фільтрування через діатомову землю, і фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений метиловий естер 3З,5-діаміно-2-(2,2-диметокси-етил)-бензойної кислоти розчиняли в безводному метанолі (40мл), і додавали 4,0М НСЇ в діоксані (1бО0мл). Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища одну годину. Тверду речовину, яка випала в осад, збирали шляхом фільтрації і промивали СНосСі» і діетиловим етером і сушили у вакуумі з одержанням Проміжної сполуки 2(Б) 7/5 (гідрохлорид) (11,85г) у вигляді сірої твердої речовини. Фільтрат концентрували і ще гідрохлорид Проміжної сполуки 2(Б) (1,48г) випадав в осад. Об'єднаний вихід з двох партій Проміжної сполуки 2(Б) (13,33г) склав 92905.

Приклад 3: М-(6б-оксо-5.6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (СнсОвО, Бан 1. б, ДМИФА

Енн пн пн ОО і ть іол» на 4-ДМАП, СН. 2. РИС, Нь 550. в в сч

З о со зо 2підорошок), СНУСО»Н РОС». ДМФА со пн нні що ; ння пп нн щі дон 50-65 С, ЗА АеНН со, ї- ' Н «в)

З) Хе со и «

МНамНно но, АСОН о с и ни нини нання ні хз» АечИ н Мен кп. в зворотним холодильником, Зани х за со 15 Стадія 1. Одержання метилового естеру 5-ацетиламіно-2-метил-З-нітро-бензойної кислоти З(а)

До метилового естеру 5-аміно-2-метил-З-нігро-бензойної кислоти (428мг, 2,04ммоль), одержаного (як описано (ав) у Саппоп еї. аї. (1984) У. Мед. Спет. 27: 386-389), в СНЬСІ» (4мл) додавали триетиламін (1,71мл, 12,2мМмоль), -1 ангідрид оцтової кислоти (0,77мл, 8,14ммоль) і 4--диметиламіно)піридин (ЗОмг, 0,25ммоль) при перемішуванні при температурі оточуючого середовища. Після перемішування протягом ночі, аналіз РХМС вказав на наявність (95) 50 суміші моно і диацетильованої продукції. Додавали насичений водний МанНсСО»з, і суміш знову залишали со перемішуватись протягом ночі. Додавали додатково СН-Сі», і шари відділяли. Органічний шар концентрували і додавали етилацетат. Органічний шар промивали насиченим водним Мансоз, НО, насиченим водним КНЗО,, розчином солі, сушили (Ма»зО)), фільтрували і випарювали до одержання масла, після чого повторно розчиняли в мінімальній кількості етилацетату. Додавали гексан і одержаний осад виділяли як золотаво-коричневі тверді 59 речовини (46Омг), які потім очищували на сілікагелі, елююючи сумішшю 1:2 етилацета:гексан з наступни

ГФ) елюювання сумішшю 1:1 етилацетат:ігексан, з одержанням Проміжної сполуки З(а) (13Змг, О0,5Зммоль) як 7 кремової твердої речовини із виходом 2695. (метиловий естер 5-діацетиламіно-2-метил-З-нітро-бензойної кислоти (248мг, О,84ммоль) також виділяли.) во ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 10,46 (ш с, ІН, обмінюється), 8,34 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,43 (с,

ЗН), 2,08 (с, ЗН).

РХМС: (М-Н) 251,3.

Стадія 2. Одержання метилового естеру б-ацетиламіно-1-гідрокси-1Н-індол-4-карбонової кислоти З(Б)

До Проміжної сполуки З(а) (117мг, О04бммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (0О,5мл) додавали, в в5 атмосфері Аг при перемішуванні, М,М-диметилформаміду диметилацеталь (0,185мл, 1,39ммоль). Суміш нагрівали при 12092 5 - б годин, після чого М,М-диметилформаміду диметилацеталь, який не прореагував,

видаляли у вакуумі (35-40 С, приблизно 5мм На). До одержаного червоного енаміну додавали безводний

М,М-диметилформамід (приблизно 20Омл), етилацетат (1Омл) і 1095 паладій на вугіллі (150мг). Суміш гідрогенізували при 55р.5.і. 4 години, після чого М,М-диметилформамід видаляли у вакуумі, додавали метанол, і ва каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Знову леткі компоненти видаляли у вакуумі. Після розтирання з діетиловим етером, порошок випарювали з одержанням неочищеної Проміжної сполуки З(Б) (7Омг, 0.28ммоль) як золотаво-коричневі тверді речовини із виходом 6195, яку застосовували далі без подальшого очищення.

РХМС: (М-Н) 247,3.

Стадія 3. Одержання метилового естеру б-ацетиламіно-1Н-індол-4-карбонової кислоти З(с) 70 До Проміжної сполуки З(Б) (З3Омг, О0,1бммоль) в оцтовій кислоті (їмл) додавали цинковий пил (206бмг,

З,15ммоль) при перемішуванні. Суміш нагрівали при 5092 0,5 годин і потім при 6590 0,5 годин, під час чого суміш стала зеленого кольору. Після охолодження до кімнатної температури додавали метанол і суміш фільтрували через діатомову землю із промиванням декілька разів метанолом. Після випарювання одержані золотаво-коричневі тверді речовини розтирали з метанолом і леткі компоненти порошку видаляли у вакуумі з 75 одержанням неочищеної Проміжної сполуки З(с) (З5мг, О,15ммоль) як золотаво-коричневі тверді речовини із неочищеним виходом 94595, який потім використовували далі без подальшого очищення.

РХМСМ-Н) 231,2.

Стадія 4. Одержання метилового естеру б-ацетиламіно-3-форміл-1Н-індол-4-карбонової кислоти З(4)

При охолодженні на льодяній бані в атмосфері аргону, 0,2мл попередньо змішаного реагенту Вільсмейера, що складається з РОСІ» (0,47мл) в М,М-диметилформаміді (0,77мл), додавали двома однаковими порціями до

Проміжної сполуки З(с) (З5мг, 0,15ммоль) в суміші 1:11 СНЬСІ»:М,М-диметилформамід (Імл). Через 0,5 годин реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар потім робили основним до приблизно рівня рН8 595 водним Маон і знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетаті екстракти сушили над

Ма»зО), фільтрували і випарювали з одержанням проміжної сполуки З(а) (19мг, О0,07ммоль) у вигляді жовтих с твердих речовин із неочищеним виходом 4495, який потім використовували далі без подальшого очищення. о

РХМС: (М-Н) 259,3.

Стадія 5. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

МУ-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетаміду

До Проміжної сполуки З(4) (19мг, 0.07ммоль) в безводному метанолі (2,0мл) додавали оцтову кислоту і, (0,006мл, 0,їммоль) і НоММНьНоО (11мг, 0,22ммоль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником приблизно 1 с годину, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі і одержану жовту склоподібну речовину знову розчиняли в метанолі. Після перекристалізації з суміші метанол/діетгиловий етер, вказану в заголовку сполуку (ЗмгГ, -

О.О4ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із виходом 51 905. о

Т"Н ЯМР (а6-ДМСО): 5 11,60 (ш с, 1Н, обмінюється), 10,10 (с, 1Н, обмінюється), 9,90 (с, 1Н, обмінюється), 8,00 (с, 1Н), 7,45 (ш с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 1,90 (с, ЗН). со

РХМС: (МН) 243,1, (М-Ма") 265,1.

Приклад 4: 2,2,2-Трифтор-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід « - с . и? НН н

При перемішуванні, трифторангідрид оцтової кислоти (0,032мл, О0,2З3ммоль) додавали по краплях до

Ге | триетиламіну (0,088мл, 0.бЗммоль) і вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (4Змг, 0,21ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл). Через 2,5 години додавали ще раз трифторангідрид оцтової кислоти ші (0,032мл, 0,23ммоль) для завершення реакції, після чого додавали діетиловий етер для осадження коричневих -і твердих речовин (25мг), які видаляли. Порошок зменшували в об'ємі і піддавали препаративній ВЕРХ (МеїаСпет Меїаві АО С18 з оберненою фазою 10мкМ, 120А, 250х2,2мм колонка, елюент СНУСМ/0О,1961ФО в НьО при

Мамі швидкості потоку 2Омл/хв. із градієнтом 5-9596 СНьЗСМ протягом 20хв.) внаслідок чого одержали, після (45) виділення, вказану в заголовку сполуку (3,7мг, 0,0їммоль) у вигляді коричневої твердої речовини із 695 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,01 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78 (С.1н), 7,61 (СН)

РХМС: (М-Н) 295,2.

ГФ) Приклад 5: 7-Аміно-2-феніл-1,5-дигідро-|1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-б-он іме) 60 б5

Ма Ммео.

Й Зась, НО (сносогьо нн ши нин щі енер орачнннДрое

МеОН кнп. із жоротним холодильником, СНЬоСь, кімн. тема. 8196 не ' 5(в) Ж уоф

НМОх, На8ОХ Ве - см ее та й 0 ос, везе РІ(РР з) а, топусл ну 90 ос, во ші 5) в щи йодид Си, МГ, ДМФА Оз ї | ; РЯСНЕ На ій чі Ге й - Дюксав дО бО, ВІК С ва хі меОн, Бе н Н о ее) щі со

Нш-я со 1. РОСівДдМех СНІСЬ нам М іні ні оон Ддь 2. МНичнНьнНю, АсОн о

МеСН, кипіння їз й Н с зворотним холодильником, 2115

Стадія 1. Одержання метилового естеру 3-аміно-2-бром-бензойної кислоти 5(а)

Метиловий естер 2-бром-3-нітро-бензойної кислоти (12,9г, 49,5ммоль) (одержаний з « 20 2-аміно-З-нітро-бензойної кислоти (як описано у УУербрег Е. 5. еї аї., див. патенту заявку Мо МО 01/16136 АЗІ) і -в с ЗАС» (42г, 223ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в метанолі (225мл, 0,2М) і НО (5,3г, 243ммоль) 2 години. Після охолодження при температурі оточуючого середовища, додавали діатомову землю (20г) і :з» дихлорметан (1л) з наступним додаванням ЗМ водного гідроксиду натрію (15О0мл) при енергійному перемішуванні. Суміш фільтрували і органічну фазу промивали насиченим водним хлоридом натрію. Органічний 15 розчин сушили над сульфатом натрію, фільтрували і всі леткі речовини видаляли при зниженому тиску з со одержанням Проміжної сполуки 5(а) (11,4г) із 9895 виходом. 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 7,12 (дд, ІН, 9-81, 7,5 Но), 6,93 (дд, ІН, 9У-8,1,1,6 Но), 6,80 (дд, 1Н, 9-7,4,1,6 ші На), 5,57 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН). -і Стадія 2. Одержання метилового естеру З-ацетиламіно-2-бром-бензойної кислоти 5(Б)

Проміжну сполуку 5(а) (2,21г, 9,бммоль) і ангідрид оцтової кислоти (1,82мл, 19,2ммоль) перемішували в о СНьСІЬ (10Омл, 0О,1М) при 2222 24 години. Леткі речовини видаляли у вакуумі і хроматографією на силікагелі с» одержували Проміжну сполуку 5(Б) (2,08г) із 7995 виходом. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 9,58 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1Н, 9У-6,9, 2,7 На), 7,50-7,41 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 272,0, 274,0

Стадія 3. Одержання метилового естеру З-ацетиламіно-2-бром-6-нітро-бензойної кислоти 5(с)

ГФ! Проміжну сполуку 5(Б) (1,0г, З3,/7ммоль) нітрували способом, аналогічним описаному в стадії 1 Прикладу 2.

Проміжну сполуку 5(с) (1,0г, 8995) одержували після хроматографії на силікагелі. о 7Н-ЯМР (д6-ДМСО): 5 9,83 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н, 9У-9,0 Нг), 8,15 (д, 1Н, 9У-9,0 Но), 3,93 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН). во РХМС: (М.Н) 315,0, 317,0

Стадія 4. Одержання метилового естеру З-ацетиламіно-б-нітро-2-фенілетеніл-бензойної кислоти 5(4)

Проміжну сполуку 5(с) (0,85г, 2,7ммоль) ацетилювали способом, аналогічним описаному в стадії З Прикладу 6 з одержанням Проміжної сполуки 5(а) (0,4г, 44965) після хроматографії на силікагелі.

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 9,93 (с, 1Н), 8,32-8,25 (м, 2Н), 7,65-7.59 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, ЗН), 3,97 (с, в5 ЗН), 2,25 (с, ЗН).

РХМС: (М-НУ) 337,1

Стадія 5. Одержання метилового естеру 5-нітро-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 5(е)

Проміжну сполуку 5(4) (0,096г, 0,28ммоль), йодид міді (0,076г, О4ммоль), М,М,М,М-тетраметилгуанідин (0,3бмл, 2,9ммоль) перемішували у суміші диметилформамід/дюксан (1:4, 2мл, О0,15М) при 90920 2 години. Реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища і вливали в етилацетат (ЗОмл).

Органічний шар промивали почергово насиченим розчином хлориду амонію (Зх5мл), НО (2х5мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (2х5мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і леткі речовини видаляли у вакуумі. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 5(е) (0,073Гг) із 8695 виходом. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,50 (с, 1Н), 7,98-7,88 (м, ЗН), 7,69-7,40 (м, 4Н), 7,13 (широкий с, 1Н), 3,97 (с, ЗН). 70 РХМС: (М-НУ) 295,1

Стадія 6. Одержання метилового естеру 5-аміно-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 5(Ї)

Способом, аналогічним способу одержання, який описаний в Прикладі 2 (стадія 5), Проміжну сполуку 5(е) (0,072г, О,24ммоль) гідрогенізували з одержанням Проміжної сполуки 5(Ї) (0.06бг, 9590). "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 11,68 (с, 1Н), 7,86 (д, 2М, 9-74 Ні), 7,52-7,43 (м, ЗН), 7,31 (дд, 1Н, 9-74, 72 т5 На), 7,20 (с, 1Н), 6,83 (д, 1Н, 9У-8,5 Но), 3,94 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 235,1

Стадія 7. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 7-аміно-2-феніл-1,5-дигідро

П1,2Ідіазепіно|4,5,6-са|індол-6-ону

Способом, аналогічним способу у стадіях 4 і 5 Прикладу 3, Проміжну сполуку 5(Ї) (0,055г, 0,21ммоль) формілювали і циклізували з одержанням вказаної в заголовку сполуку (0,012г, 2190).

ТН-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,17 (с, 1Н), 8,32 (с, ТН), 7,95-7,84 (м, ЗН), 7,74 (д, ІН, 9У-1,8 Но) 7,55-747 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н, 9У-8,6 Но), 7,37 (дд, 1Н, 9-74, 7,3 Но), 5,91 (с, 2Н).

РХМС: (МН) 277,1 с

Приклад 6: М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(|4,5,6-са|індол-8-іл-ацетамід о 1. Га, СНУСОЗН, 409 2. (сСнУСОДюЮ, СНСь, со

НО», НаОХ ДМА, кімн. тема. кімн. тама.-40 бс, вБ з. Ре СснНІюТь ю «м о оз СНІсОзн, 40 С, 49 о я (в) г) г « ас «З й 4 о) с і -- п ден Ра(РР на). топусл ден що Діоксан, 90 С, 9956 во с, 90 оо Й є) (с) («в) - МУ. а й ві х (95) кни ик ннанько, денний тк

МесН, киа. із зворотним холодильником, 496 о в(д іме) Стадія 1. Одержання метилового естеру 2-бром-3,5-динітро-бензойної кислоти б(а)

Концентровану сірчану кислоту (20мл) повільно додавали до метилового естеру 2-бром-5-нітро-бензойної 60о кислоти (20,52-г, 78,91ммоль) при перемішуванні. Через декілька хвилин, додавали азотну кислоту, що димить, (20мл) і суміш закривали і нагрівали при 409С приблизно 6О годин, після чого колбу охолоджували до температури оточуючого середовища, обережно відкривали, і реакційну суміш вливали в льодяну воду і етилацетат. Продукт екстрагували етилацетатом і промивали двічі НО, двічі насиченим водним Мансоз, розчином солі, сушили (Ма»зО,), і фільтрували з одержанням Проміжної сполуки б(а) (15,64г, 51,2бммоль) як 65 кремової твердої речовини із 6595 виходом.

ТН ЯМР (д5-ДМСО): 5 9,07 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН).

РХМС: (М-СОСН»У) 2451, 247 1.

Стадія 2. Одержання метилового естеру 3,5-біс-ацетиламіно-2-бром-бензойної кислоти 6(Б)

До оцтової кислоти (250мл) при кімнатній температурі додавали Проміжну сполуку б(а) (15,49г, 50,79ммоль).

Суміш розміщували на масляній бані при 402С на приблизно 10Охв. і енергійно перемішували в атмосфері Аг доки розчин не ставав прозорим. Порошок заліза (25,34г, 453,72ммоль) додавали і суміш нагрівали при 402С приблизно 6 годин. Суміш фільтрували через діатомову землю, промиваючи метанолом. Об'єднані фільтрат і промивні розчини випарювали з одержанням оранжевих твердих речовин, які були визначені як суміш продуктів (13,27), що утворились внаслідок неповного відновлення нітрогруп. Цю суміш (13,1г) в СН 25Сі» (48мл) і 70. М,М-диметилформаміді (5мл) потім оброблювали ангідридом оцтової кислоти (Збмл, 382ммоль) і перемішували протягом ночі в атмосфері Аг. СН Сі» випарювали і суміш розділяли між етилацетатом і насиченим водним

Мансоз. Водний шар екстрагували двічі етилацетатом і об'єднані екстракти промивали послідовно сумішшю 1:1

Н2О:насичений водний Мансо» (декілька промивань), 0,5М водним НСЇІ (х2), насиченим водним Мансо» (х2) і розчином солі. Етилацетатний розчин потім сушили (Ма»зО)), фільтрували і випарювали з одержанням жовтих 75 твердих речовин, які потім розтирали з діетиловим етером (приблизно 7бмл) з одержанням суміші ацетильованих продуктів (11,4г) як жовтих твердих речовин. Частину цієї суміші ацетильованих продуктів (5,5Гг) в оцтовій кислоті (17 4мл) потім оброблювали ангідридом оцтової кислоти (16,5мл, 174ммоль) і порошком заліза (9,74г, 174ммоль) і нагрівали при 402С в атмосфері Аг протягом ночі. Потім додавали метанол і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1,5 години. Потім додавали суміш 9:1 СНоСі»:метанол, і суміш фільтрували через діатомову землю, промиваючи 9:11 СНоСі»:метанол. Об'єднані фільтрат і промивні розчини випарювали і знову додавали метанол і суміш перемішували приблизно 0,5 годин, після чого метанол випарювали. Додавали етилацетат з наступним додаванням гексану для осадження оранжевих твердих речовин (6,9г), які збирали. Хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1:1 ацетонтексан одержували, після відділення, Проміжну сполуку 6(Б) (4 1г, 12,4бммоль) у вигляді кремової твердот речовини із 4995 виходом. с

Стадія 3. Одержання метилового естеру 3,5-біс-ацетиламіно-2-фенілетеніл-бвнзойної кислоти б(с) о

При перемішуванні, аргон барботували в безводний толуол (18мл) із вмістом Проміжної сполуки 6(Б) (1,08Гг, 3,29ммоль). Трибутил-фенілетеніл-станан (1,7З3мл, 4,94ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін) паладію (0) (31Омг, 0,28ммоль) додавали послідовно і ще Аг барботували у реакційну суміш. Після щільного закривання, суміш нагрівали при 9092 протягом ночі в атмосфері аргону. Після охолодження до температури оточуючого о середовища, додавали Н.О, і насичений водний КНЗО, і продукт екстрагували етилацетатом і ізолювали. с

Після хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю 2:3 ацетонхексан, фракції, визначені як чисті, об'єднували.

Проміжну сполуку б(с) (1,14г, 3.25ммоль) виділяли, визначали як таку, що забруднена приблизно 5-1095 оксидом - трифенілфосфіну, і застосовували у наступній стадії без подальшого очищення. о "ІН ЯМР (а5-ДМСО): 5 10,30 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,08 5, 1Н), 7,63-7.51 (м, 2Н, забруднений

РНЗРО), 7,50-7,38 (м, ЗН, забруднений РИЗРО), 3,90 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН). 09

РХМС: (МН) 351,1, (МА-Ма") 373,1, (МАМУ) 349,1.

Стадія 4. Одержання метилового естеру б-ацетиламіно-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 6(а)

До неочищеної Проміжної сполуки б(с) (853мг, 2,4ммоль) додавали концентровану сірчану кислоту (15мл). «

Після перемішування 0,5 годин, суміш обережно вливали в метанол (ЗОмл) із енергійним перемішування. 2 с Етилацетат (приблизно ЗбООмл) і НоьО (приблизної 100мл) додавали. Водний шар екстрагували тричі етилацетатом, і об'єднані екстракти промивали насиченим водним МанНсСоОз до припинення виділення СО »5. з Продукт в етилацетаті потім промивали розчином солі, сушили (Ма»зО)), фільтрували і леткі компоненти випарювали з одержанням неочищеної Проміжної сполуки 6(4) (79Омг, приблизно 2,4ммоль) у вигляді жовтого порошку, який застосовували без подальшого очищення. о "Н яЯМР (а6-ДМСО): 5 11,75 (с, 1Н, обмінюється), 10,07 (с, 1Н, обмінюється), 8,33 (с, 1Н), 7,90-7,80 (м,

ЗН), 7,66-7,23 (м, 4Н, частково закритий), 3,93 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН). ї-о РХМС: (М.Н) 309,1, (ММа") 331,1, (М-Н) 3071. -і Стадія 5. Одержання вказаної в заголовку сполуки: сю 50. М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл-ацетаміду

Неочищену проміжну сполуку 6б(а) (312мг, приблизно їІммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл) і СНЬСІ» (5мл) сю оброблювали реагентом Вільсмейера (0,У9мл) способом, подібним описаному у Прикладі З, стадія 4. Після видалення СНоСі», доведення рівня рН до приблизно 8 1М Маон і видалення летких компонентів у вакуумі, жовті тверді речовини розтирали з етилацетатом і метанолом. Порошок випарювали з одержанням неочищеного метилового естеру б-ацетиламіно-3-форміл-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти (405мг) у вигляді жовтої о твердот речовини, забрудненої солями після гасіння водою. Способом, подібним описаному у Прикладі 3, стадія 5, потім додавали безводний метанол (1б5мл), оцтову кислоту (0,084мл, 1,47ммоль) і НаММНьЬнНьО (0,147мл, іме) З,ОЗммоль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником 2 години. Леткі компоненти випарювали і одержані тверді речовини розтирали з метанолом для розчинення продукту, відділяючи більшу кількість нерозчинних бо твердих речовин. Порошок випарювали, і процес повторювали. Другий порошок випарювали з одержанням жовтих твердих речовин (7Омг), багатих на продукт, які потім піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю гексан:етилацетат:етанол (4:1:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12мг, 0.04ммоль) після відділення у вигляді жовтого порошку із приблизно 495 загальним виходом.

ІН яЯМР (ай56-ДМСО): 5 12,10 (с, 1Н, обмінюється), 10,33 (с, 1Н, обмінюється), 10,06 (с, 1Н, обмінюється), бо 8,17 (с, 1Н), 7,70-7,43 (м, 7Н), 2,05 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 319,1, (М-Ма") 341,1, (М-Н)- 317.

Альтернативний спосіб

Одержання Проміжної сполуки 6(Б). о жЕн К,

Ре, спсодю ом снасогн, 40 с, ба

Ф

70 До оцтової кислоти (1Омл) при кімнатній температурі додавали ангідрид оцтової кислоти (10,О0мл, 10бммоль), порошок заліза (5,5г, "вммоль) і Проміжну сполуку б(а) (3,0г, 9,вммоль). Суміш розміщували на масляній бані при 432С і енергійно перемішували в атмосфері аргону 48 годин. Густа суспензія змінювала колір з оранжевого на золотаво-коричневий. Додавали ще раз оцтову кислоту (2мл), ангідрид оцтової кислоти (2мл, 21,2ммоль) і порошок заліза (1,0г, 17, 9ммоль), суміш перемішували при 432С додаткові 24 години, після чого суміш вливали 75 В 10950 метанол в СНоСІ» (З0Омл) і фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували і додавали етилацетат (З0Омл) ії НоО (З0Омл). Продукт екстрагували етилацетатом і промивали двічі НО, двічі розчином солі, сушили (МаЗО,) і фільтрували. Після перекристалізації з гарячого етилацетату (1Омл), збирання шляхом фільтрації і наступного промивання твердих речовин СН 2Сіо (бмл) і діетиловим етером (ЗОмл), Проміжну сполуку 6(Б) (1,8г, 547ммоль) одержували у вигляді білої твердої речовини із 5695 виходом.

Приклад 7: 8-Аміно-2-феніл-1,5-дигідро-|1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-б-он ч І і Ма о Оу 2ОЛКЕ АН НС (діоксаму, МоСН, 90 9 Х сч

ПИ рол я п вва Я

Адонм Я сінна Кк о

Та) со со

А - я 1. РОСЬ.ДМФА,СНОСЇ, о пит нашо, « 2. МНН; НО, АсОН /

МС, кип. із зворотним холодильником, 3096 На н

Стадія 1. Одержання солі метилового естеру 6б-аміно-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти (сіль соляної « кислоти) 7(а) 70 Проміжну сполуку б(й) Прикладу 6 (9,3г, З30,2ммоль) і безводний 4М НС! в діоксані (16бОмл, 8 с бО4ммоль).нагрівали в безводному метанолі (1бО0мл) при кипінні із зворотним холодильником З години,

Із» охолоджували до температури оточуючого середовища і леткі речовини видаляли у вакуумі. Одержану тверду речовину розтирали з сумішшю етилацетат/СНосСі» (1:11, 5Омл) і сушили з одержанням Проміжної сполуки 7(а) (8,7г) із 9595 виходом. бо 15 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,26 (с, 1Н), 10,10 (широкий, 1Н), 7,93 (д, 2Н, 9-7,7 На), 7,71 (д, 2Н, 9-122

На), 7,52 (дд, 2Н, 957,7, 7,6 Но), 7,43-7,36 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН). о РХМС: (Мен) 267,2. -І Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 8-аміно-2-феніл-1,5-дигідро-/(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-б6-ону і У дві стадії, подібні стадіям 4 і 5 Прикладу 3, Проміжну сполуку 7(а) (8,7г, 28,7ммоль) циклізували з с» одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,47г, 6990). 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,53 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 7,62-7,40 (м, 6Н), 6,98 (д, 1Н, 9-1,8 Но), 6.65 (д, 1Н,9-1,8 Но), 5,21 (с, 2Н).

РХМС: (МН) 277,2. о Й Приклад 8:.М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)у-бурштинова кислота іме) Он з во о в У с ! мдноці с. : н й

Бурштиновий ангідрид (Зек., 0,022г) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,02г, 65 0,072ммоль) в М,М-диметилформаміді (0,7М, мл) і метанолі (2,5М, 0,Змл). Реакційну суміш перемішували при 2290 24 години і концентрували при зниженому тиску. Жовту тверду речовину розтирали з метанолом (1,Омл) і збирали шляхом фільтрації. Після промивань метанолом (4мл) і діетиловим етером (5,Омл), вказану в заголовку сполуку (21мг) одержували із 7790 виходом. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,03 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,68-7,45 (м, 7Н), 2,60-2,53 (м, 4Н).

РХМС(МН) 3771.

Приклад 9: М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)у-метансульаюнамід » мо

Н нн

Метансульфонілхлорид (1,5ек., 0,003г) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,005г, О0,018ммоль) в СНоСІ» (0,045М, 0,4мл) і піридині (0,045М, О,4мл). Суміш перемішували при 2290 24 75 години і концентрували при зниженому тиску. Хроматографією на силікагелі (триетиламін/метанол/СНесСі»; 1:5:94) одержували вказану в заголовку сполуку (1,7 мг) із ЗО95 виходом. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,15 (с, 1Н), 10.40 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 7,70-7,43 (м, 8Н), 2,30 (м, ЗН).

РХМС:((МаАН) 355,1.

Приклад 10: 1-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в-іл)-піролідин-2,5-діон (ушн У і 2О-у

І Ех о с -

Триетиламін (0,18ммоль, 0,025мл) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (0,04ммоль, 0,013г) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 8 (0.013г, 0.0З3бммоль) в «У

М,М-диметилформаміді (0,05М, 0,75мл). Реакційну суміш перемішували при 222С 12 годин і концентрували при зниженому тиску. Жовту тверду речовину розтирали з метанолом (З, Омл), збирали шляхом фільтрації, о промивали метанолом (4,Омл) і діетиловим етером (5,Омл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5,8мг)із її» 4795 виходом. о "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,38 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 7,74-7.42 (м, 8Н), 2,79 (м, ЗН).

РХМС:(МаН) 35941. со

Приклад 11: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 2-метил-циклопропанкарбонової кислоти ок . « ) мя не я 30 --

І» о ! ГАТУ, ЕВМ,ДМФАЗВУ,

Н н Н

Триетиламін (0,03Омл, 0,22ммоль), вказану в заголовку сполуку Прикладу 7 (15мг, 0,054ммоль) і (ее) 2-метил-циклопропанкарбонову кислоту (бмг, 0.06б2ммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (1,О0мл). о О-(7-Азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (25мг, 0,06бб5ммоль) додавали (і реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі Одержану суміш -і очищували на сілікагелі,, елююючи сумішшю 3:2 гексан'етилацетат. Найчистіші фракції об'єднували і після сю 50 видалення розчинника, одержані тверді речовини розтирали з діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7мг, 0,02О0ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3695 виходом. бю» "Н-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,03 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,67-7,48 (м, 7Н), 1,54 (м, 1Н), 1,11 (8,1Н), 1,09 (д, ЗН), 1,07 (м, 1Н), 1,03 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 359,1, (ММа") 381,1.

Приклад 12: М-(6-оксо-2-(феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-тетразол-1-іл-ацетаїінід

Ф) 7 Ь

Н Н

Одержання прикладу 12 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, 0,054ммоль), тетразол-1-іл-оцтової кислоти (вВмг, О,0б2ммоль), триетиламіну (0.03Омл, 0,22мМмоль) і 65 О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Додавали додатково тетразол-1-іл-оцтову -БО0-

кислоту (1,0мг, О,008ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (З,Омг,

О,008ммоль) через приблизно 18 годин для завершення реакції. Фільтруванням, концентруванням і перекристалізацією одержували вказану в заголовку сполуку (12мг, 0,031ммоль) у вигляді жовтого порошку із 5895 виходом.

ТН-ЯМР (а--ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 9.44 (с, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,68-7,47 (м, 7Н), 5,05 (с, 2Н).

РХМС: (МН) 387.2, (М-Ма") 409,1.

Приклад 13: 2-Циклопентил-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід й Ннн-м

ОО

Н н

Одержання прикладу 13 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, О0,054ммоль), циклопентил-оцтової

Кислоти (вВмг, О,0б2ммоль), триетиламіну (0,03Омл, 0,22мМмоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (1:1 етилацетатхексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (Змг, 0.008ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1495 виходом.

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,03 (с, 71Н), 10,32 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,17 (с, 71Н), 7,67-7,49 (м, 7Н), 2,33-2,26 (м, ЗН), 1,78 (м, 2Н), 1,65-1,53 (м, 4Н), 1,22 (м, 2Н). сч

РХМС: (М.Н) 387,2, (ММа") 409,2.

Приклад 14: 2-метил-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-11,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-нікотинамід (о)

Оси З і 9-9 й й б М с

Н

(т й

Одержання прикладу 14 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, О,054ммоль), 2-метил-нікотинової о

КИСЛОТИ (Омг, 0.0б2ммоль), триетиламіну (0,03Омл, 0,22мМмоль) і є

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (етилацетат), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку « сполуку (7мг, О0,018ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3395 виходом.

ТН-ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 8,57 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,90 (м, - с 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,61-7,50 (м, 4Н), 7,34 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН). "» РХМС: (М.Н) 396,2, (М'Ма") 418,1. " Приклад 15: 4,4,4-Трифтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бутирамід нем (ее) 2 ви -і й Н н (95) 50 Одержання прикладу 15 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, 0,054ммоль), со 4,4,4-трифтормасляної кислоти (Омг, О,0б2ммоль). триетиламіну (0,03Омл, 0,22мМмоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (1:1 етилацетатхексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували 59 вказану в заголовку сполуку (7мг, 0,017ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3290 виходом. (Ф) "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,68-7,50 (м, 7Н), 2,62 (м, 4Н). ко РХМС: (М.Н) 401,1, (МАМа") 423,0.

Прмкпяд і в- (б-оксо-2-(феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід бо 4-метилі1,2,3|)гриадіазол-5-карбонової кислоти б5

(Ул і Ка вва, чі І х /

І н н

Одержання прикладу 16 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, 0,054ммоль), 70 4-метил-|(1,2,3|Ігриадіазол-5--карбонової кислоти (8мг, 0,062ммоль), триетиламіну (0,03Омл, 0,22ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,Омл) проводили аналогічно Прикладу 11. Додавали додатково 4-метил-|1,2,3|Ігриадіазол-5-карбонову кислоту (1,Омг, О,0Обммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (2,0мг, О0,00бммоль) через приблизно 7/5 18 годин для завершення реакції. Хроматографією на силікагелі, також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (7мг, 0,017ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3295 виходом. "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,21 (с, 1Н), 10,85 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 4Н), 2,85 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 403,1, (ММа") 425,0.

Приклад 17: М-6-оксо-2-(феєніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-феніл-пропіонамід щі т г" "хх к с з СК, о г н

Одержання прикладу 17 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, О,054ммоль), 2-феніл-пропіонової

Кислоти (Омг, О,0б2ммоль), триетиламіну (0,03Омл, 0,22мМмоль) і і,

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в «з

М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (1:1 етилацетат:гексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували в вказану в заголовку сполуку (7мг, 0,017ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3290 виходом. Га») "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,08 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,64 (м, ЗН), 7,59 (м, со 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 3,31 (дачай., 1Н), 1,45 (д, ЗН).

РХМС: (М.Н) 409,1, (ММа") 431,1.

Приклад 18: М-(б-оксо-2-феніл-5,б6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенокси-ацетамід « н

У - с . » м п су н , . . оо Одержання прикладу 18 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (15мг, 0,054ммоль), фенокси-оцтової

Кислоти (Омг, О,0б2ммоль), триетиламіну (0,03Омл, 0,22мМмоль), і о О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (25мг, О,оббммоль) в -І М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (1:1 5р етилацетат:гексан із збільшенням до 10095 етилацетату), також аналогічним способом, з наступним розтиранням о з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (4.5мг, 0,011ммоль) у вигляді жовтого порошку із с 2095 виходом.

ТН-ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 7,31 (м, 2Н), 7,03 (м, ЗН), 4,71 (с, 2Н).

РХМС: (МН) 411,0 (МеМа") 433,1. о Приклад 19 трет-бутиловий естер метил-|(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-метил|-карбамінової кислоти т нн-м 60 ув н н

Одержання прикладу 19 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (18мг, 0,065ммоль), бо (трет-бутоксикарбоніл-метил-аміно)-оцтової кислоти (12мг, 0,065ммоль), триетиламіну (0,012мл, 0,085ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (27мг, 0,072ммоль) в СНьСІ» (0,5мл)

ії М,М-диметилформаміду (О0,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (10:9:1 гексан:СНоСіо:метанол), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (28мг, 0,06Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 9695 виходом. "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 9,11 (ш с, 1Н), 8,38 (ш с, 2Н), 7,62-7,46 (м, 7 Н), 7,43 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 1,50 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 448,1, (МАМа") 470, (М-НУ 4461.

Приклад 20: 2-метиламіно-М-|(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-1П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-метил|-ацетамід: сполука 70 із трифтороцтовою кислотою

НИ.

І тФОо,снІь, важ ТРА чи в А --- 5 /

Н н Н Н

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 19 (19мг, 0,042ммоль) в СНоСІ» (0,65мл) оброблювали трифтороцтовою кислотою (0,45мл) і залишали перемішуватись на 0,5 години. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, додавали діетиловий етер і випарювали тричі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19мг, 0,041ммоль) у вигляді жовтого, оранжевого порошку із 9895 виходом.

ІН ЯМ (до-метанол): 5 8,15 (с, частково обмінюється), 7,68-7,52 (м, 8Н), 4,00 (с, 2Н), 2,80 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 348,2.

Приклад 21: М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бутирамід с о й ;

Н н їй со

Одержання прикладу 21 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (22мг, 0,08Оммоль), н-масляної Кислоти (0,007мл, О,ОвОммоль), триетиламіну (0,014мл, О,1ОмМмоль) і -

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (32мг, О0,084ммоль) в СНЬСІ» (0,3мл) «з ії М,.М-диметилформаміді (О0,3мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (10:91

Зо гексан:СНосСі»:метанол, потім 9:5:1 СНоСі»:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в со заголовку сполуку (14мг, О,04ммоль) у вигляді жовтого порошку із 5095 виходом. "ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 12,05 (с, 1Н, обмінюється), 10,22 (с, 1Н, обмінюється), 10,00 (с, 1Н, обмінюється), 8,15 (с, 1Н), 7,39-7,71 (м, 7Н), 2,30 (м, 2)", 1,67 (м, 2Н)2, 0,95 (м, ЗН)". "Стає триплетом після додавання «

ОСІ, 2Стає квартетом після додавання ОСІ. 8 с РХМС: (МН) 3471, (М-Ма") 369,1. "з Приклад 22: М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-нікотинамід " Н й що (ав) Н нн -І 2) 20 Одержання прикладу 22 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (21мг, 0,07бммоль), нікотинової Кислоти (7мг, 0,07бммоль), триетиламіну (0,014мл, О,1ОмМмоль) і с» О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (32мг, 0,084ммоль) в СНоСІ» (0,Змл) ії М,.М-диметилформаміді (0,3мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (91

СНоСІі»:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (20мг, 0,052ммоль) у 29 вигляді жовтого порошку із 6995 виходом.

ГФ) "ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н, обмінюється), 10,59 (с, 1Н, обмінюється), 10,38 (с, 1Н, обмінюється), т 9,17(с, 71), 8,80 (с, ІН, частково закритий, з добрим розщепленням), 8,40-8,26 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,62-7,47 (м, 5Н). во "ЯН яЯМР (05-ДМСО/ОСІ): 5 9,44 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н, 9У-5,0 Но), 9,00 (д, 1Н, 7-95), 8,32 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1Н, 9-7,0, 7,5 Но), 7,92 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н, перекривається), 7,68 (с, 1Н, перекривається), 7,64-7,50 (м, 4Н).

РХМС: (М.Н) 3821, (МеМа") 404,1.

Приклад 23: 2-метил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід б5 ная

Одержання прикладу 23 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (22мг, 0,08ммоль), 70 2-метил-бензойної Кислоти (11мг, О,Овммоль), триетиламіну (0,014мл, О,1ОмМмоль) і 0-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (ЗЗмг, 0,088ммоль) в СНоСі» (0,Змл) ії М,М-диметилформаміді (О,Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (8:5:2

СНосСіо:сгексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (2Змг,

О,О058ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7390 виходом. "ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 12,11 (с, 1Н, обмінюється), 10,42 (с, 1Н, обмінюється), 10,34 (с, 1Н, обмінюється), 8,24 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,63-7,45 (м, ЗН), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, ЗН), 2,4 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 395,1, (М-Ма") 417,0.

Приклад 24: М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід

Ннк-ч

Ї; ; с ; с

Одержання прикладу 24 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (2Змг, 0,082ммоль), (о) бензойної Кислоти (11мг, О,09ммоль), триетиламіну (0,01бмл, 0О,115ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (Замг, 0.090ммоль) в СНосСІі» (0,Змл) ії М,.М-диметилформаміді (О0,3мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (10:91 с гексан:СНосСі»:метанол, потім 8:5:2 СНоСі»:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в й й заголовку сполуку (20мг, 0.053ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6495 виходом. со

ТН ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н, 9-8 Нд), їм 7,94 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н, перекривається), 7,67 (с, 1Н, перекривається), 7,63-7,48 (м, 7Н).

РХМС: (М.Н) 381.1, (ММа") 403,1. о

Приклад 25: М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-феніл-ацетамід ее я Н-я,

Я ХО-У 5 з ; - с 40 Н Н ч Одержання прикладу 25 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (20мг, 0,072ммоль), ни феніл-оцтової кислоти (11мг, О,Овммоль), триетиламіну (0,014мл, О.1ОмМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилутронію гексафторфосфату (ЗОмг, 0,08Оммоль) в СНьосСі» (0,Змл) і М,М-диметилформаміді (О0,Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (8:5:2 со СНосСіо:сгексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (27мг, о О,Ооб8ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9590 виходом.

ІН ЯМР (а06-ДМСО): 5 12,08 (с, 1Н, обмінюється), 10.31 (с, 2Н, обмінюється), 8,18 (с, 1Н), 7,72-7,62 (м, 7 ЗН), 7,60-7,45 (м, 4Н), 7,41-7,21 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н). сю 70 РХМС: (МУН") 3951, (МеМа") 417 1. со Приклад 26: Сіль ди-тоифтороцтової кислоти

ІМ-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-піперазин-1-іл-ацетаміду нн-я« а "БЖ ко Н нн о 2х тФо

До суспензії вказаної в заголовку сполуки Прикладу 27 в дихлорметані (0,3М, 0О,бмл), додавали трифтороцтову кислоту (0,3М, О,бмл). Реакційну суміш перемішували при 222 0,5 годин і концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину розтирали з дихлорметаномом (3, О0мл), збирали шляхом фільтрації і промивали діетиловим етером (5,Омл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (9,8мг) із 9595 виходом. бо ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 8,53 (широкий с, 2Н), 8,16 (д, 1Н, -Б4-

3-1,6 Нз), 7,66 (м, 2Н), 7,69-7,48 (м, 7Н), 3,32 (с, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н).

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СооНозМеО», 403,1882, знайдено 403,1902.

Приклад 21: трет-бутиловий естер 4-Кб-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-метил|-піперазин-1-карбонової кислоти

Ннн-н і А

Ї ХО-

Н н

Одержання прикладу 27 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,025д, 0,09ммоль), трет-бутилового естеру 4-карбоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти (0,044г, О,18ммоль), триетиламіну (0,05мл, 0,4ммоль),

О-(7-азобензотріазол-1іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (ЗВмг, О,Тммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,05М, 1,вмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5

СНоСі/метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (15мг) у вигляді жовтого порошку із 3395 виходом.

ТНА-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,07 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,69-7,64 (м, ЗН), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 3,29 (м закритий, 4Н), 3,18 (с, 2Н).

НЗМС: (МН) Розрах. для СоеНяіМеО4, 503,2407, знайдено 503,2407.

Вихідний матеріал трет-бутиловий естер 4-карбоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти одержували наступним чином: о о с щу (Восую, вм Шде ВУКОН, те (Туя о - Я Во М пи

СНоСі», кімн. темп., 94965 О - кімн. темп., 375 еа) 270) Ге)

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру 4-метоксикарбонілметил-піперазин-1-карбонової кислоти 27(а) со

Етиловий естер піперазин-1-іл-оцтової кислоти (2,84г, 15,7ммоль), триетиламін (7,бмл, 55,О0ммоль) і М ди-трет-бутилдикарбонат (4,45г, 204ммоль) перемішували в СНоСіІ» (0,3М, 5бмл) при 2220 24 години. Леткі речовини видаляли у вакуумі і хроматографією на силікагелі (60:40 етилацетат/гексани), одержували Проміжну «(2 з5 сполуку 217(а) (4,01г) із 9495 виходом. с 7Н-ЯМР (д6-ДМСО): 5 4.08 (кв, 2Н, 9-71 На), 3,35-3,21 (м, 6Н), 2,52-2,41 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 1,18 (т, 7,1 На). 1З36-ЯМР (а6-ДМСО): 5 170,2,154,2, 79,1, 60,2, 58,6, 52,0, 28,4, 14,5.

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру 4-карбоксиметил-піперазин-1-карбонової кислоти 27(Б) «

Проміжну сполуку 27(а) (3,бг, 13,2ммоль) і 590 водний розчин КОН (9Омл, 80,0ммоль) перемішували в тетрагідрофурані (ЗОмл, 0,44М) при 2220 2 години. Леткі речовини видаляли у вакуумі і обробкою - с сильнокислотним Юожех-5Отм (МУХ8-200), елююванням гідроксидом амонію (1,0М), і обробкою Атрбегійетм С(з-50 "» одержували Проміжну сполуку 27(Б) (1,2г) із 3796 виходом. " "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 3,35-3,31 (м, 4Н), 3,21 (с, 2Н), 2,52-2,41 (м, АН), 1,39 (с, 9Н).

Приклад 28: 2-циклогексил-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід со НН, ч о - . сю 70 н н

Одержання прикладу 28 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,025г, О,09ммоль), циклогексил-оцтової со Кислоти (0,015г, О,11ммоль), триетиламіну (0,О05мл, О 4ммоль)

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (ЗВмг, О,Тммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,05М, 1,вмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5 СНоСі/метанол), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували о вказану в заголовку сполуку (1Змг) у вигляді жовтого порошку із 3695 виходом.

ТН-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,03 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,68-7,45 (м, 7Н), 2,20 о (д, 2Н, 9-7,0 Нз), 1,86-1,58 (м, 6Н), 1,31-1,10 (м, ЗН), 1,10-0,91 (м, 2Н).

НЗМС: (МАН). Розрах. для СодНоБМО», 401,1978, знайдено 401,1987. бо Приклад 29: трет-бутиловий естер 4-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти б5 н х сут ;

Одержання прикладу 29 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (22мг, 0,07ммоль), моно-трет-бутилового естеру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (19мг, О,084ммоль), триетиламіну (0,015мл, 70 0 10Бммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (3З2мг, 0,084ммоль) в

СНЬСІ» (0,Змл) і М,М-диметилформаміді (О,Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (8:5:2 СНоСі»:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (24мг, 0,049ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7095 виходом.

ТН о яЯМР (42-ДМСО): 12.09 (с, 71Н), 10.38 (с, М1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,70-7,64 (м, ЗН), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 2Н), 4,01 (широкий д, 2Н, 9У-12,06 Но), 2,86-2,72 (м, 2Н), 1,81 (широкий д, 2Н, 2-13,00 Н2), 1,58-1,44 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,40 (м, 1Н, частково закритий).

РХМС: (М-Н) 486,2.

Приклад ЗО: трет-бутиловий естер 4-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-метилі|-піперидин-1-карбонової кислоти нич

Ох У в "АЮ о ; у (8)

В н

Одержання прикладу 30 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (22мг, 0,07ммоль), трет-бутилового естеру 4-карбоксиметил-піперидин-1-карбонової кислоти (20мг, 0.084ммоль), триетиламіну с (0015мл, 0,105ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (32мг,

О,Ов4ммоль) в СНЬСІ» (0,Змл) і М,М-диметилформаміді (0О,Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. о

Хроматографією на силікагелі (8:5:2 СНоСі»:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказанув /їЇче заголовку сполуку (З5мг, О0,07Оммоль) у вигляді жовтого порошку із 10095 виходом. о

ТН яЯМР (402-ДМСО): 12.08 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,70-7,46 (м, 7Н), 3.93 (широкий д, 2Н, 9У-12,24 НлІ), 2,81-2,66 (м, 2Н), 2,27 (д, 2Н, 9У-7,16 Н?л), 1,96 (ш с, 1Н), 1,67 (широкий д, 2Н, (ее) у-13,94 Н?з), 1,40 (с, 9Н), 1,17-1,01 (м, 2Н).

РХМС: (МаеМа") 524,2, (М-Н) 500,1.

Приклад 31 (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-І(1,2|діазепіно|(4,5,6-са|індол-8-іл)у-амід піперидин-4-карбонової « кислоти: сполука із трифтороцтовою кислотою

Н - с и М; " і229- тео Н н й (ее) о Одержання прикладу 31 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 29 (20мг, 0,041ммоль) і 4595 ТФО в СНоСІ» (Імл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в -і заголовку сполуку (20мг, О,04Оммоль) у вигляді жовтого порошку із 9795 виходом. сю 50 ТН ЯМР (й/-метанол): 8,03 (с, 1Н), 7,56-7,31 (м, 7Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,01-2,90 (м, 2Н), 2.61 (м, 1Н), 2,04-1,78 (м.4Н). с» РХМС: (МН) 388,1

Приклад 32:

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)-2-піперидин-4-іл-ацетамід: сполука із 259 трифтороцтовою кислотою

ГФ) де нн іме) пло 60 Н Н

Одержання прикладу 32 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 30 (З1мг, 0,062ммоль) і 4595 ТФО в СНоСІ» (Імл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (29мг, О,05бммоль) у вигляді жовтого порошку із 9195 виходом. б5 "ТН яЯМР (д/-метанол): 5 8,20 (с, 1Н), 7,70-7,50 (м, 7Н), 3,50-3,40 (м, 2Н, частково закритий), 3,10 (дд, -58в-

2Н, 99,0, 9,2 Нл), 2,45 (д, 2Н, 92-7,2 Но), 2,25 (широкий м, 1Н), 2,0-2,11 (м, 2Н), 1,68-1,45 (м, 2Н).

РХМС: (МН) 402,2

Приклад 33: трет-бутил (15)1-циклогексил-2-оксо-2-((6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно|етилкарбамат

Ннм-Я

С

Н н

Одержання прикладу 33 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (З5мг, 0,1Зммоль), (25)-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно) циклогексил)етанової кислоти (ЗОмг, 0,15ммоль), триетиламіну (0,07Змл, 0,52ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (58мг, 0О,15ммоль) в

М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11 за винятком того, що через 24 години додавали ще раз (25)-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|)(циклогексил)етанову кислоту (17мг, 0,065ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (25мг, 0,0б65ммоль) для завершення реакції. Хроматографією на силікагелі (1:11 етилацетат:гексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (45мг, 0,087ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6795 виходом.

ТН-ЯМР (а6--ДМСО): 5 12,08 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,71-7,44 (м, 6Н), 6,90 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 1,78-1,44 (м, 5Н), 1,43-1,24 (м, 1ОН, містить синглет на 1,39), 1,23-1,02 (м,5Н).

РХМС: (МН) 5141.

Приклад 34: сч (25)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанаміду Ге) трифторацетат

Нни-Я

З со ча

Н н тФо МН | «в)

Одержання прикладу 34 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 33 (4Омг, 0,078ммоль), і 111 ТФО/СН ОСІ» со (бмл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю метанол/діетиловий етер одержували вказану в заголовку сполуку (1Омг, 0,019ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 2495 виходом. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 12,19 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,25 (ш с, ЗН), 8,11 (с, 1Н), 7,71-7,46 « (М, 7Н), 3,69 (м, 1Н), 1,93-1,52 (м, 6Н), 1,29 -0,97 (м, 5Н). - с РХМС: (МН) 4151. "з Приклад 35: 3-Фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід я

Ни-" (ее) («в) - н н о 50 сю Одержання прикладу З5 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,025г, О0,09ммоль), З-фтор-бензойної

Кислоти (0,015г, О,11ммоль), триетиламіну (0,О05мл, О 4ммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (ЗВмг, О,Тммоль) і

М, М-диметилформаміду (0,05М, 1,в8мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5 о СНоСіІо/метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (15 мг) у вигляді жовтого порошку із 4296 виходом. о ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н, 9-1,3 На), 7,92 (д, МН, 9-1,5 Н?з), 7,90-7,81 (м, 2Н), 7,72-7,А41 (м, 8Н). 60 НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СозНів6МАО»Р, 399,1257, знайдено 399,1257.

Приклад 36: М-(6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід б5 о нм не вад,

Н н

Одержання прикладу 36 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,030г, 0,11ммоль), 4-феніл-масляної

Кислоти (0,027г, О,1бммоль), триетиламіну (0,077мл, О,44ммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бЗмг, О,1бммоль) і то М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5

СНоСі/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (15мг) у вигляді жовтого порошку із 3396 виходом. "Н-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,06 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н, 9У-1,5 Нл), 7,69-7,46 (м, 7Н), 7,33-7,16 (м, 5Н), 2,64 (дд, 2Н, 9-74, 7,0 Нл), 2,35 (м, 5Н), 1,97-1,86 (м, 2Н).

НЗМС: (МаАН") Розрах. для Со2Но»М4О», 423,1821, знайдено 423,1826.

Аналітичний аналіз розрахований для С 22Но2МаО».0,2 НьЬО: С, 73,29; Н, 5,30; М, 13,15. Знайдено: С, 73,33; Н, 5,28; М, 13,23.

Приклад 37: 1-метил-піперидин-4-карбонової кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід: 2,2,2-трифтор-сіль оцтової кислоти нн-н

Ь;

Ї Ї вн Н см о сіль ТФО

Одержання прикладу 37 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,030г, 0,11ммоль), 1-метил-піперидин-4-карбонової кислоти (0,023Гг, О,1бммоль), триетиламіну (0,077мл, О,44ммоль), со О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бЗмг, О,1бммоль) і со

М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Очищенням шляхом ВЕРХ одержували вказану в заголовку сполуку (2Змг) у вигляді жовтого порошку із 4195 виходом. в.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,10 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 9,17 (широкий с, 1Н), 8,12 (д, ІН, о 9-1,5 Но), 7,69-7,47 (м, 7Н), 3,05-2,93 (м, 2Н), 2,80 (д, ЗН), 2,65-2,48 (зкритий м, 71Н), 2,10-2,01 (м,2Н), 1,92-1,80 (м.2Н). со

НЗМС: (МаН") Розрах. для СозНодМ5О»,402,1930, знайдено 402,1937.

Приклад 38: М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід

НМА ч - с и р "» су н (ее) Одержання прикладу З8 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,030г, О,11ммоль), З-феніл-пропіонової о Кислоти (0,025Г, О,1бммоль), триетиламіну (0,077мл, О,44ммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бЗмг, О,1бммоль) і - І М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5 о 50 СНоСіго/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (15мг) у вигляді жовтого порошку із 3495 виходом. 7ТН-ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 9-1,5 Н2), бю» 7,68-7,46 (м, 11Н), 7,31 (д, 2Н, У-8,4 Но), 7,24 (д, 1Н, 2-8,2 Но), 3,65 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н).

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СоБНоїМ4О», 409,1665, знайдено 409,1683.

Приклад 39: метиловий естер 6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбонової 29 кислоти

Ф) іме) 60 б5 ання аа «Д. п ща» шк мій

К. Мн й най 7 рен І аж Як з й ій 7 А воль зо ша сен шо. Вк, 5 їй

Стадія 1. Одержання 4-бром-5-нітроізофталевої кислоти З9(а) о

До 4-літрової колби із круглим дном і 4 горлечками, оснащеної механічною мішалкою, термометром, 250-мл воронкою для додавання і завантаженої концентрованою Н 2550, (577мл), додавали 4-бромізофталеву кислоту 00 (75,0г, Зобммоль). Білу суспензію охолоджували до температури льодяної бані і повільно додавали нітруючий реагент (завчасно одержаний шляхом повільного додавання Н 550, (169мл) до НМО» (107мл)) при підтриманні внутрішньої температури реакції нижче 159. Після завершення додавання, льодяну баню знімали і суспензію « перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Через приблизно 14 годин колбу розміщували на льодяній бані і подрібнений лід додавали для гасіння надлишку нітруючого реагенту при підтриманні внутрішньої т с температури нижче 4092С. Суспензію кремового кольору фільтрували, і тверді речовини збирали шляхом "» фільтрації і промивали невеликою кількістю дуже холодної води. Тверді речовини розчиняли в метанолі і леткі " компоненти випарювали. Одержані тверді речовини сушили при 6б02С у вакуумній печі протягом ночі з одержанням Проміжної сполуки З9(а) (79.6г) із 8795 виходом. со 45 ІН ЯМ (а/-метанол): 5 8,47 (д, 1Н, 9У-1,8 Н?з), 8,39 (д, 1Н, 9У-1,8 Н?з).

РХМС: (М-Н) 289. (ав) Стадія 2. Одержання диметил 4-бром-5-нітроізофталату З9(Б) -1 До розчину Проміжної сполуки ЗУ(а) (77,6г, 267ммоль) в метанолі (500мл) додавали концентровану НоЗОХ (1Омл). Реакційну колбу нагрівали на масляній бані при кипінні із зворотним холодильником і при перемішуванні (95) 50 приблизно 8 годин, після чого аналіз шляхом РХ/МС вказав на використання початкового матеріалу. Суміш со залишали охолоджуватись до кімнатної температури і білі тверді речовини почали кристалізуватись в колбі.

Після відстоювання протягом ночі, кристали збирали шляхом фільтрації і промивали водою поки рівень рн фільтрату не став нейтральним. Кристали (51,9г) сушили на сушильному апараті Абдерхальдена над ацетоном, що кипів. Залишковий розчин концентрували з одержанням другої партії (7,58г), яку об'єднували з першою, з 59 одержанням Проміжної сполуки З9(Б) (59,4г) із 7095 виходом. (Ф) ТН ЯМР (а6-ДМСО): 5 8,62 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН). ко Стадія 3. Одержання диметил 5-нітро-4-(фенілетеніл)ізофталату З9(с)

Колбу із вмістом 1,4-діоксану (1бмл) промивали азотом. Модид Си (0,12г, 0,628ммоль) і во біс(бензонітрил)дихлорпаладій (ІІ) (0,361г, 0,942ммоль) додавали порціями. Три-трет-бутилфосфін (7,8Змл, 1,88ммоль) додавали у вигляді 0,24М розчину в 1,4-діоксані через шприц. Розчин залишали перемішуватись на приблизно 5хв., після чого диізопропіламін (2,65мл, 18,9ммоль) додавали через шприц. Проміжну сполуку З9(Б) (5,00г, 15,/ммоль) додавали однією твердою порцією з наступним додаванням фенілацетилену (2,08мл, 18,9ммоль). Одразу утворився осад. Реакційну суміш закривали і перемішували при кімнатній температурі дв протягом ночі. Суміш фільтрували через діатомову землю, яку потім промивали етилацетатом для вилучення продукту, який там залишився. Об'єднані фільтрат і промивні води концентрували і розчиняли в мінімальній кількості гарячого етилацетату. Додавали гексан для перекристалізації коричневих голочок, які збирали шляхом фільтрації і потім промивали гексаном. Голочки (4,5г) сушили у вакуумній печі при 602С протягом ночі.

Залишковий розчин концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі (10-3095 етилацетат/гексани) з виходом додаткових 1,2г темно-коричневої твердої речовини, яку об'єднували з першою партією з одержанням

Проміжної сполуки З9(с) (5,7г) із 5390 виходом. "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 8,73 (д, 1Н, 9-1,5 Но), 8,65 (д, 1Н, 9У-1,8 Но), 7,61-7,64 (м, 2Н), 7,37-7,46 (м, ЗН), 4,03 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН).

РХМС: (МАН) 340.

Стадія 4. Одержання диметил 2-феніл-1Н-індол-4,6-дикарбоксилату З9(а)

До Проміжної сполуки З9(с) (6,37г, 18,8ммоль) додавали безводний метанол (120мл). До одержаної суспензії додавали хлорид Тіп(І!) (35,6г, 18в8ммоль), і реакційну колбу кип'ятили із зворотним холодильником 55 годин.

Метанол видаляли при зниженому тиску і одержаний залишок суспендували в невеликій кількості етилацетату.

Потім додавали дихлорметан, після чого одержана концентрація складала приблизно 9595 дихлорметан: 595 75 етилацетат. Цю суспензію потім фільтрували крізь короткий шар силікагелю. Фільтрат концентрували і очищували двічі флеш-хроматографією на силікагелі (5-4095 етилацетат/дихлорметан) з одержанням 3З,1г

Проміжної сполуки З9(а) із 5390 виходом.

ТН яЯМР (42-ДМСО): 5 12,35 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 4Н), 3,99 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН).

РХМС:((МН) 310.

Стадія 5. Одержання диметил З-форміл-2-феніл-1Н-індол-4,6-дикарбоксилат З9(е)

До розчину Проміжної сполуки З39(4) (0,052г, 0,17ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (2мл) при кімнатній температурі додавали РОСІ» (0,2мл, 2,1ммоль). Одержаний розчин бузкового кольору перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Суміш вливали в насичений водний карбонат натрію (15мл) і екстрагували СМ етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували, і очищували хроматографією на о силікагелі (3395 етилацетат/гексани) з одержанням Проміжної сполуки З9(е) (0,0404г) із 7196 виходом.

ТН яЯМР (06-ДМСО): 5 13,00 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,85-7,75(м, 2Н), 7,70-7,55 (м, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН).

РХМС: (МАН) 338, (М-Н) 336. о

Стадія б. Одержання вказаної в заголовку сполуки: метилового естеру со б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбонової кислоти

До розчину Проміжної сполуки З9(е) (1,39г, 4,12ммоль) в безводному метанолі (7/Омл) додавали безводний - гідразин (0,19мл, 6,18ммоль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження, ав! жовтий осад збирали шляхом фільтрації і промивали дуже холодним метанол. Після висушування у вакуумі при 32 водес протягом ночі, вказану в заголовку сполуку (1,06бг) одержували у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини со із 7295 виходом.

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,58 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 813 (д, ІН, 7-1,3 НІ), 8,07 (д, 1Н, 9-1,3 Нл), 7,77-7,67 (м, 2Н), 7,65-7,54 (м, ЗН), 7,52 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН). «

РХМС: (М.Н) 320,3 8 с Приклад 40: З-фтор-2-метил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід ;» (ее) Не Н («в) -І

Одержання прикладу 40 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,030г, 0,11ммоль), о З-фтор-2-метил-бензойної Кислоти (0,025Г, О,1бммоль), триетиламіну (0,077мл, О,44ммоль), се» О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бЗмг, О,1бммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5

СНоСі/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (14мг) у вигляді жовтого порошку із 3396 виходом.

ТН-ЯМР (да--ДМСО): 5 12,15 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 9-1,5 Но), 7,84 (д, МН, о У 1,4 Н?з), 7,72-7,48 (м, 6Н), 7,39-7,27 (м, ЗН), 2,31 (с, ЗН).

РХМС: (М-НУ) 411,0. де Приклад 41: 2-Фтор-М-(6-оксо-2-азеніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-трифторметил-бензамід 60 б5 нн-М

Н н 70 Одержання прикладу 41 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (01г, 0,З3бммоль), 2-Фтор-З-трифторметил-бензойної кислоти (0,113г, 0,54ммоль), триетиламіну (0,2мл, 1,45ммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,207г, О,54ммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,1 М, З,бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5

СНеоСіг/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (0,147г) у вигляді жовтого порошку із 8795 виходом.

ТН-ЯМР (д--ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н, 9У-1,5 Но), 8,05-7,93 (м, 2Н), 7,79 (д, ІН, 9У-1,4 Нз), 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 5Н).

НЗМС: (МН) Розрах. для С24Нл5МАО» Е,, 467,1131, знайдено 467,1119.

Аналітичний аналіз розрахований для С 24Н4АМАОоБу.0,2 НьО: С, 61,33; Н, 3,09; М, 11,92; Р, 16,17.

Знайдено: С, 61,17; Н, 3,09; М, 11,93; Е, 16,65.

Приклад 42: М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-трифторметил-бензамід н- ч с

Н н (8)

Одержання прикладу 42 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (01г, 0,З3бммоль), 2-трифторметил-бензойної кислоти (0,103Гг, О,54мМмоль), триетиламіну (0.2мл, 14Бммоль), «( О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,207г, О,54ммоль) і со

М,М-диметилформаміду (0,1М, З,бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5

СНоСі/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (0,075г) у вигляді жовтого порошку із 4695 виходом. в.

ТН-ЯМР (д-ДМСО): 5 12,14 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,17 (д, ІН, 9У-1,4 Но), 7,89-7,66 (м, о

ТН), 7,62-7,49 (м, 4Н).

НЗМС: (МН) Розрах. для Со4Н46МАО» з, 449,1225, знайдено 449,1223. со

Приклад 43: М-(6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-трифторметил-бензамід о зу (7 З с | Ж х й н г» т ма (ее) Одержання прикладу 43 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,03г, 0,11ммоль), о З-трифторметил-бензойної кислоти (0,031г, О,1бммоль), триетиламіну (0,078мл, О,4Зммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,062г, О,11ммоль) і - І М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (95:5 о 50 СНоСіго/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (0,030г) у вигляді жовтого порошку із 6195 виходом.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,39-8,30 (м, ЗН), 7,98 (д, 1Н, 9-74 бю» На), 7,91 (д, 1Н, 9-1,6 Нл), 7,80 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,5 Но), 7,69 (д, 2Н, 9-7,2 Но), 7,62-7,48 (м, 4Н).

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для Со4Ні6МАО»з, 449,1225, знайдено 449,1229.

Приклад 44: 3-Хлор-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід

Нни-м

Ф) іме) 60 НН н

Одержання прикладу 44 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,03г, 0,11ммоль),

З-хлорметил-бензойної Кислоти (0,025Г, О,1бммоль), триетиламіну (0,078мл, О,4Зммоль), бо О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,062г, О,11ммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,05М, 2,Омл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (95:5 СНоСіо/метанол) одержували вказану в заголовку сполуку (0,015г) у вигляді жовтого порошку із 3395 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 8,32 (д, ІН, 9У-1,5 Но), 8,09 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н, 9-7,8 Но), 7,91 (д, 1Н, 9-1,6 Но), 7,72-7,65 (м, ЗН), 7,62-7,47 (м, 5Н).

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозН4і6М4О»5СІі, 415,0962, знайдено 415,0981.

Приклад 45: (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти 70. (6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід; (15,25)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід н - обо а юво

ПІ я н н

Одержання прикладу 45 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (ЗОмг, 0,11ммоль), ки транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонової кислоти (2бмг, 0,1бммоль), триетиламіну (0,07бмл, 0,55ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б2мг, О,1бммоль) в 20 М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (1:1 етилацетат:гексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з сумішшю етилацетат/діетиловий етер одержували вказану в заголовку сполуку (б,5мг, 0,015ммоль) (суміш транс діастереомерів) у вигляді жовтого порошку із 1495 виходом.

ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,37 (с, 1), 8,17 (с, 1), 7,71-7,44 (м, 7Н), с 29 7,35-1,25 (м, 2Н), 7,24-7,10 (м, ЗН), 2,39 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н). Го)

РХМС(МН) 4191.

Приклад 46: 2-(3-Хлорфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід со 30 со вва й са М Н о

Зо Одержання прикладу 46 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (ЗОмг, 0,11ммоль), (З-хлорфеніл)оцтової со

Кислоти (28мг, О,1бммоль), триетиламіну (0,07бмл, О,55ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б2мг, О,1бммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. «

Хроматографією на силікагелі (1:11 етилацетат:гексан), також аналогічним способом, з наступним 40 розтиранням з метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (6б,5мг, 0,01бммоль) у вигляді жовтого З с порошку із 1495 виходом. з» ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,10 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,16 (с, 1), 7,70 -7,18 (м. 11Н), 3,69 (С.1Н), 3,50 (с.1Н).

РХМС(МН): 4271. со Приклад 47: М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тиєн-2-ілбутанамід о З -І (95) 50 зве с» н н

Одержання прикладу 47 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (ЗОмг, О,11ммоль), 4-тиєн-2-іл бутанової

Кислоти (24мг, О,1бммоль), триетиламіну (0,07бмл, О,55ммоль), і вв о О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б2мг, О,1бммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (396 метанолу іФ) в СНосі» із збільшенням до 695 метанолу в СН»Сі»), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з ко метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (б,5мг, 0,015ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1490 виходом. во ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,07 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7.69-7,61 (м, ЗН), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 2,86 (т, 2Н, 9-7,53 Нл), 2,40 (т, 2Н, 9-7,35 Но), 2,02-1,89 (м, 2Н).

РХМС(МН) 4271.

Приклад 48: 65 /1-Ацетил-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)/піперидин-4-карбоксамід і

Нн н 70 Одержання прикладу 48 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (ЗОмг, 0,11ммоль), 1-ацетилпіперидин-4-карбонової кислоти (28мг, 0,1бммоль), триетиламіну (0,07бмл, 0,5бммоль) (

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б2мг, О,1бммоль) в

М,М-диметилформаміді (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (396 метанолу в СНосСі» із збільшенням до бо метанолу в СН Сі»), також аналогічним чином, з наступним розтиранням з /5 метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (12мг, 0,02вммоль) у вигляді жовтого порошку із 2590 виходом. "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,07 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 10,10, с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,72-7,43 (м, 7Н), 4,41 (дД, тн, 9-15,07 НІ), 3,87 (д, 1Н, 9-14,13 НІ), 3,07 (т, 1Н, у 9-12,81 Но), 2,65-2,53 (м, 2Н, частково закритий), 2,02 (с, ЗН), 1,76-1,90 (м, 2Н), 1,70-1,37 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 4301, (ММа") 452,1.

Приклад 49: 6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбонова кислота, сіль калію - Н с о н

До вказаної в заголовку сполуки Прикладу 39 (3,0г, 93ЗОммоль) додавали ДМСО (20мл). До цієї напівсуспензії додавали 2М КОН (19мл, 37,8ммоль). Розчин став темно-червоного кольору і його перемішували о приблизно 1,5 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ со (5-60965 СНУСМ/Н2С) протягом 60 хвилин. Фракції, які містили продукт, ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,8г) у вигляді оранжевої твердої речовини із 2590 виходом. в

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,21 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 816 (д, ІН, 7-1,0 НІ), 8,01 (д, ІН, 9-10 Н), Фо 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,62-7,46 (м, ЗН), 7,44 (с, 1Н). со

РХМС: (М.Н) 306,1

Приклад 50: 3-(2-Метилфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)упропанамід ни- « ' - с 2 Н н

Одержання прикладу 50 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (ЗОмг, 0,11ммоль), 3-(2-метилфеніл)пропанової кислоти (27мг, О,1бммоль), триетиламіну (0,07бмл, О,55ммоль) і

Ме О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б2мг, О,1бммоль) в ав) М,М-диметилформаміді (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (396 метанолу в СНосСі» із збільшенням до 595 метанолу в СН»Сі»), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (бмг, 0,014ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1390 9) 50 виходом. с» ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,08 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 10,10 (с, 1), 8,20 (с, 1), 7,72-7,42 (м, 7Н), 7,26-7,05 (м, 4Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 2,64-2,55 (м, 2Н, частково закритий), 2,32 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 4211. 5Б Приклад 51:

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)-пропіонамід о нв-М іме) 3 є х че

СУ як. В н бо Одержання прикладу 51 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (Зімг, 0,1Оммоль), 3-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)у-пропіонової кислоти (4бмг, О0,12ммоль), триетиламіну (0,021мл, 0О,15ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (46мг, 0,12ммоль) в СНьСіІ» (0,4мл) і М.М-диметилформаміді (О04мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (390 триетиламіну в суміші 5:4:1 гексан'СНоСі»:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в Заголовку сполуку (40мг, 0,062ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6295 виходом. "Н яЯМР (СОСІз/а,-метанол): 5 8,21 (с, 1Н), 7,65-7,25 (м, 15Н, частково закритий), 7,10-7,02 (м, 8Н), 6,65 (с, 1Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,71-2,62 (м, 2Н).

РХМС(МН) 641,2.

Приклад 52: 170... 3-(1Н-імідазол-4-іл)-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-пропіонамід: сполука із трифтороцтовою кислотою й Ннни-м с | фо, и тФо Фк . мн

Одержання прикладу 52 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 51 (З2мг, 0,05Оммоль) і 4595 ТФО в СНоСІ» (Імл) проводили аналогічно Прикладу 20. (Зняття захисту з тритилової групи проводили за тих же умов, що і для зняття захисту з трет-бутоксикарбонілу.) Виділенням, також аналогічним способом, додатково включеною перекристалізацією з суміші метанол/етилацетат і діетилового етеру одержували вказану в заголовку сполуку (1бмг, О0,03ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6295 виходом.

ТН ЯМР (й05-ДМСО): 13,95 (ш с, 1Н), 12,10 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,13 (с, сч ово 1Н), 7,70-7,63 (м, ЗН), 7,62-7,47 (м, 5Н), 7,38 (с, 1Н), 3,02-2,93 (м, 2Н), 2,78-2,70 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 399,2. о

Приклад 53 трет-бутиловий естер

І(5)-1-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-3-феніл-пропіл|-карбаміново ї кислоти со н-н с о о

СА о мнвоб н (ее)

Одержання прикладу 53 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (Зімг, 0,1Оммоль), (5)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-4-феніл-масляної кислоти (34мг, 0,12ммоль), триетиламіну (0,021мл, 0О,15ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (46бмг, 0,12ммоль) в «

СНЬСІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміду (0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі, (5:4:1 гексан:СНоСі»:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку - с (4Омг, О0,074ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7495 виходом. "» "ЯН яЯМР (а5-ДМСО): 12,11 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,40 (ш с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,71-7,45 " (м, 6Н), 7,35-7,15 (м, 6Н), 4,06 (м, 1Н), 2,77-2,53 (м, 2Н, частково закритий), 1,92 (м,2Н), 1,42 (с, 9 Н).

РХМС: (МаН") 538,1, (М-Ма") 560,2, (М-Н) 536,0.

Приклад 54: бо (25)-2-аміно-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|1,2)діазепіно|4,5,6-са)індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід: сполука о із трифтороцтовою кислотою - он, я СО О с» З то н н

Одержання прикладу 54 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 53 (ЗОмг, 0,05бммоль) і 4595 ТФО в СНоСІ» (Імл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в іФ) заголовку сполуку (2бмг, 0,047ммоль) у вигляді жовтого порошку із виходом 8490. іме) "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 12,22 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,38 (ш с, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,64-7,49 (М, 4Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,27-7,19 (М, 4Н), 4,05 (ш с, 1Н), 2,77- 2,65 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н). бо РХМС: (М.Н) 438,2, (МаМа") 460,1, (М-Н)- 436,1.

Приклад 55: М-метил-6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід б5 ни.

Нн пре: кі н

До розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,058г, 0,17ммоль) в ДМСО (4мл) додавали триетиламін (0,0бОмл, О,Бммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат 70 (0,084г, 0,22ммоль). Через приблизно 5хв. додавали 2,0М метиламін в тетрагідрофурані (О,5мл, 0,25ммоль) і розчин перемішували 2 години. Суміш очищували шляхом препаративної ВЕРХ (20-100956 СН 3зСМ/НЬО (із вмістом 0,195 НОАс). Чисті фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0036г) із 6,790 виходом. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 12,46 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,20-7,90 (м, 2Н), 7,85-7,35 (м, 6Н), 2,79 (с, ЗН).

РХМС: (Мен) 319,1.

Приклад 56:

І-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)-6-оксо-2-(феніл-5,б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксаїйід нин в і; с О-О й ! н сч

І Й І о

Одержання прикладу 56 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0956г, 0,28ммоль), дигідрохлориду 2-(1Н-імідазол-4-іл)етиламіну (0,0618Гг, О,З4мМмоль), триетиламіну (0,2мл, 1,4ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,129г, 0,34ммоль) в ДМСО (бмл) проводили аналогічно Прикладу 58. Препаративною ВЕРХ (10-8096 СНЗСМ/Н2О), також аналогічним способом, «се одержували вказану в заголовку сполуку (0,0021г) із 18906 виходом. "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,48 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,77 (т, ІН, уУ-5,7 Но), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), о 7,75-7,66(м, 2Н), 7,64-7,54 (м, 5Н), 7,51 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 2,84-2,73 (т, 2Н, 9-7,2 Нз). -

РХМС: (М.Н) 399,1 о

Аналітичний аналіз розрахований для С 22Ні8Ме6О».0,60 НСІ.0,75 НьЬО: С, 60,91; Н, 4,67; М, 19,37.

Знайдено: С, 60,74; Н, 4,74; М, 19,48. со

Приклад 57: 4-диметиламіно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бутирамід (сіль соляної кислоти) нн-ч « - «» Неї нн н

Одержання прикладу 57 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (27мг, 0,08бммоль), со 395 4-диметиламіно-масляної кислоти (гідрохлориду) (17мг, 0,104ммоль), триетиламіну (0,03бмл, 0,258ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (40мг, 0,104ммоль) в СНьСІ» (0,Змл) (ав) і М.М-диметилформаміді (О0,Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (290 -1 триетиламіну в суміші 9:11 СНоСі»:метанол) вільної основи одержували, після окислення НОЇ, вказану в заголовку сполуку (18мг, 0,042ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4995 виходом. (95) 50 ТН яЯМР (402-ДМСО): 5 12,10 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,60 (ш с, ІН, НС), 8,13 (с, 1Н), с 7,69-7,46 (м, 7Н), 3,15-3,04 (м, 2Н), 2,80 (с, 6Н, з добрим розщепленням), 2,45 (т, 2Н, частково закритий), 2,02-1,90 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 390,2.

Приклад 58: 6-оксо-2-феніл-М-(2-піридин-2-ілетил)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

Ф) що З СС іх

Й (209О- -- :

М'яа | їх нм М во ! я ГАТУ, ВізМ, ДМСО, 205, Сі Н .

До розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0548г, 0,1бммоль) в ДМСО (1,вмл) додавали триетиламін (0,0268мл, 0,192ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (0,0669г, 0,17бммоль). Через приблизно 5хв. додавали 2-піридин-2-ілетиламін (0,0215г, 0,17бммоль) і розчин бо залишали перемішуватись протягом ночі. Продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ (5-3590

СНЗСМ/Н2О). Чисті фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0.013г) у вигляді жовтого порошку із 2095 виходом.

ТН яЯМР (06-ДМСО): 5 10,37 (с, 1Н), 8,74 (с, 1), 8,51 (д, ІН, 9-30 НІ), 8,01 (д, 2Н, 9У-11 Нз), 5749-7771 (м, 7Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 3,62 (д, 1Н, У-4,9 Н?з), 3,02 (т, 1Н, 9У-6,4 Но). РХМС: (МАН) 410.

Приклад 59: трет-бутил (1К)-1-циклогексил-2-оксо-2-ІЇ(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)яаміно|детилкарбамат

Слеея ; З і, й

ХХ - - Внеоб н

Одержання прикладу 59 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (7Омг, 0,25ммоль), (2Н)-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно)/циклогексил)етанової кислоти (98мг, 0,3в8ммоль), триетиламіну (0,13О9мл, 1,0ммоль) О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М'М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (144мг, 0,З3вммоль) в

М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11 за винятком того, що Через 24 годин додавали додатково (2К)-(Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)етанову кислоту (32мг, 0,1Зммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (48мг, 0,1Зммоль) для завершення реакції. Хроматофафією на силікагелі (111 етилацетат:гексан), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (9Омг, 0,17ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7095 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н). 10,39 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,70-7,64 С (м, ЗН), 7,61-7,54 (м, 2Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 3.96 (м, 1Н), 1,79-1.49 (м, 6Н), 1,41-1,29 (м, 14Н, містить о синглет при 1,38).

РХМС: (МН) 514,2.

Приклад 60: (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-(феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанаміду і, трифторацетат со

А і їх у

АЮ й -4 " --й со

ТРА Мне М

Одержання прикладу 60 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 59 (9Омг, 0,17ммоль), і 1:1 ТФО/СН Сі» (бмл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше « дю розтирання з сумішшю метанол/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (7Омг, 0,01З3ммоль) у - с вигляді оранжевого/жовтого порошку із 7895 виходом.

ТНА-ЯМР (06-ДМСО): 5 12,22 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 822 (ш с, 2Н), 8,14 (с, МН), з 7,12-1,66 (м, ЗН), 7,64-7,49 (м, 4Н), 3,72 (м, 1Н), 1,91-1,59 (м, 6Н), 1,29-1,14 (м, 5Н, частково перекривається діетиловим етером).

РХМС: (М.Н) 416,2, (МеМа") 438,2.

Ге | Приклад 61: (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти о (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід -І | ; а я (2О-9

Н н

Одержання прикладу 61 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (198мг, 0,72ммоль), (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти (175мг, 1,08ммоль; |Як описано у А. Тпигкацї, еї аї., У. Меа. о Спет. 43, 3923-3932, (20001), триетиламіну (0,401мл, 2,8в8ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (411мг, 1,08ммоль) в іме) М,М-диметилформаміді (10,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (390 метанолу в СН,Сі), також аналогічним способом, з наступним збиранням на фреті і наступним промиванням 60 діетиловим етером одержували вказану в заголовку сполуку (8бмг, О0,20ммоль) у вигляді жовтого порошку із 2890 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 8,16 (д, ІН, 9У-1,6 Нл), 7,69-7,63 (м,

ЗН), 7,60-7,46 (м, 4Н), 7,34-7,17 (м, 5Н), 2,44-2,35 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 421,1. бо Альтернативний спосіб одержання Прикладу 61 до й. і зує вена) 70 ще м

С 4 555-Й- Я - с - С 5 У я Мен, --й й

М н н із зворотним холодильником, 8346 М нн Н 61(8)

Стадія 1. Одержання метилового естеру 2-феніл-6-І(18,22К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 61 (а)

Одержання з Проміжної сполуки 7(а) (3,83г, 12,64ммоль), (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (2,27мг, 13,97ммоль), триетиламіну (3,52мл, 25,28ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (5,31г, 13,97ммоль) в СНоСІ» (6,5мл) ї М,М-диметилформаміді (б,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Екстрацією етилацетатом і насиченим ЄМ водним МансСО»з одержували неочищений продукт у вигляді масла в М,М-диметилформаміді. Діетиловий етер г) (приблизно 50Омл) і СНЬСІ» (8Омл) додавали, суміш закривали і енергійно перемішували протягом ночі після чого масло перетворювалось у зеленуваті тверді речовини, які збирали шляхом фільтрації і промивали діетиловим етером, метанолом і водою. Фільтрат випарювали до одержання масла і додавали воду для осадження другої партії твердих речовин, які також збирали шляхом фільтрації і також промивали метанолом і о водою. Обидві партії осаджених і промитих твердих речовин об'єднували з одержанням 4,18г бажаного продукту. с

Окрім того, кінцевий фільтрат випарювали і піддавали хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю 1:1 гексангацетон з одержанням невеликої кількості додаткового продукту (0,275мг). Об'єднані партії відповідали в.

Проміжній сполуці 61 (а) (4,46г, 10,8бммоль) у вигляді золотаво-коричневої твердої речовини із 8695 виходом. о

Стадія 2. Одержання метилового естеру

Зо З-форміл-2-феніл-6-К(18,28)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 61 (Б) со

Проміжну сполуку 61 (а) (4,02г, 9,79ммоль) розчиняли в СНоСІі» (8Омл) і оброблювали реагентом Вільсмейера (2,94мл) способом, подібним описаному у стадії 4 Прикладу 3. Через приблизно 10хв. перемішування при температурі льодяної бані з наступним перемішуванням 7Охв. при кімнатній температурі, обєм СН 5Сі» « концентрували у вакуумі. При охолодженні на льодяній бані і перемішуванні, Ма»СО» (приблизно 1,2г) в НО (10мл) додавали у вигляді пасти до реакційної суміші. Потім додавали додатково НО (20мл) до все ще холодної о) с реакції. Метанол (приблизно 100мл) додавали і реакційну суміш залишали нагрітись до кімнатної температури, "» все ще із перемішуванням, під час чого спостерігали повільне виділення газу. Через 4 години об'єм суміші " концентрували у вакуумі, і СНьСІ»о додавали для доведення композиції розчинника до суміші приблизно 4:1

СНоСіІ»:метанол. Осаджений Ма»СО»з потім видаляли шляхом фільтрації, і об'єм фільтрату концентрували у вакуумі, залишаючи більшу кількість метанолу як розчинника. Додавали етилацетат і суміш потім сушили со (Ма»ЗО)), фільтрували і випарювали з одержанням жовтих твердих речовин. Хроматографією на силікагелі о (елююючи 4:1 гексан:ацетон із збільшенням до 1:1 гексан:ацетон) одержували Проміжну сполуку 61 (Б) (4,2г, 9,64ммоль) у вигляді жовтого порошку із приблизно 9895 виходом.

Ш- Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 2) 20 (6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|1,2Ідіазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду(1К,22К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти с» Проміжну сполуку 61 (Б) (4,1г, 94ммоль), оцтову кислоту (0,78мл, 13,63ммоль) і НаММН» НО (1,37мл, 28,2З3ммМмоль) в безводному метанолі (10О0мл) кип'ятили із зворотним холодильником способом, подібним описаному у Прикладі 3, стадія 5. Одержаний осад збирали шляхом фільтрації і промивали мінімальною кіл кістю 252 метанолу з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,5г, 8,28ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8895

Ф! виходом.

Приклад 62: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід де (15,25)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти 60 о нн «ант, - Нн н б5

Одержання прикладу 62 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (7Омг, 0,28ммоль),

(18,28)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти (бОмг, О0,37ммоль; |як описано у А. Тпигкацї, еї аї., 9У. Меа.

Спет. 43, 3923-3932, (2000))), триетиламіну 10,16Омл, 1,14ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (141мг, О,37ммоль) в

М.М-диметилформаміді (10,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (595 метанолу в СНосСі»), також аналогічним способом, з наступним розтиранням з метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (2бмг, О0,О0бммоль) у вигляді жовтого порошку із 2295 виходом.

ТНА-ЯМР (452-ДМСО): 5 12.10 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,37 (С, 1Н), 8,17 (с, 1), 7,72-743 (м, 7Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, ЗН), 2,40 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 421,3, (МеМа") 423,2.

Приклад 63: б-оксо-2-феніл-М-(2-(1Н-тетраазол-5-іл)етил/|-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід і) н ва Гоа ч у;

Одержання прикладу 6бЗ із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0989г, 0,288ммоль), 2-(1Н-тетраазол-5-іл)етиламіну (0,072г, 0,317ммоль), триетиламіну (0,088Змл, О,6З4мМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,121г, 0,317ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 58. Препаративною ВЕРХ (25-8095 СНУСМ/Н2О), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,002г) із 1,796 виходом. сч

ТН яЯМР (а5-ДМСО): 5 12,50 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,83 (т, 1Н, 9-4,9 Но), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, 9-7,6 Но), 7,51-7,62 (м, 4Н), 3,64 (кв, 2Н, 9У-6,1 Но), 3,14 (т, 2Н, У-6,8 Нз). о

НЗМС розрах. для С2оН47МаеО» 401,1474 (МАН), знайдено 401,1476.

Приклад 64:

ІМ-(2-(«4-морфолініл)етил)-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід с со н -

Фди й н г)

Одержання прикладу 64 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0991г, 0,289ммоль), 2-морфолін-4-ілетиламіну (0,041г, 0,317ммоль), триетиламіну (0,048Змл, 0,347ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,121г, 0,317ммоль) в ДМСО (2мл) « 20 проводили аналогічно Прикладу 58. Препаративною ВЕРХ (10-8095 СНУСМ/Н2О), також аналогічним способом, з одержували вказану в заголовку сполуку (0,018г) із 1590 виходом. с ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,48 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,62 (т, 1Н, 9У-5,3 Но), 8,07 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), з 7,70 (Д, 2Н, 2-68 Нл), 7,51-7,62 (м, 4Н), 3,57 (т, 4Н, 2У-4,3 Но), 3,37-3,43 (м, 2Н), 2,41 (ш с, 6Н).

НЗМС розрах. для СозНоМ5Оз 418,1879 (МАН), знайдено 418,1858.

Приклад 65: о б-оксо-М-|3-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіл|-2-фєніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід («в) й НКАУ в ке -І

ФО у- фо, У, с» | н

Одержання прикладу 65 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,109г, 0,319ммоль), 1--3-амінопропіл)піролідин-2-ону (0,05г, 0О,351ммоль), триетиламіну (0,0534мл, 0О,38З3ммоль) і 59 О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,133г, 0,351ммоль) в ДМСО (2мл)

ГФ) проводили аналогічно Прикладу 58. Препаративною ВЕРХ (10-8095 СНУСМ/Н2О), також аналогічним способом, 7 одержували вказану в заголовку сполуку (0,035г) із 2695 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,54 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, во 9У-7,2 Но), 7,53-7,62 (м, 4Н), 3,23-3,37 (м, 6Н), 2,21 (т, 2Н, 9-7,9 Но), 1,89-1,96 (м, 2Н), 1,72 (т, 2Н, У-6,8 Не).

НЗМС розрах. для С24Но«М5Оз 430,1879 (МАН), знайдено 430,1899.

Приклад 66: 2-етилсульфаніл-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-нікотинамід б5 он, й х Ї бо

ЇЇ А в н

Одержання прикладу 6бб із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (ЗОмг, 0,09бммоль), 2-етилсульфаніл-нікотинової // кислоти (22мг, О,12ммоль), триетиламіну (0,02Омл, О,14ммоль) і то О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (46мг, 0,12ммоль) в СНьСіІ» (0,4мл) і М,М-диметилформаміді (О,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (попередньо промитий силікагель із 395 триетиламіном в етилацетаті елююючи 395 триетиламіном в суміші 19:6:1 етилацетат:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мг,

О,01бммоль) у вигляді жовтого порошку із 1790 виходом. то ІН ЯМР (06-ДМСО): 5 12,15 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н, з добрим розщепленням), 8,22 (с, 1Н), 7,95 (м,1Н), 7,82 (с, 1), 7,72-748 (м, 6Н), 7,25 (м1Н), 3,21-3,10 (м, 2Н, частково закритий), 1,35-1,23 (м, ЗН).

РХМС: (М.Н) 442,3, (МеМа") 464,1.

Приклад 67: (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід. (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти: і (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (15,25)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти он, сні, см й чі о аа ск

Одержання прикладу 67 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (21мг, 0,105бммоль), ж с зо транс-2-феніл-і-циклопропанкарбонової кислоти (20мг, 0,12бммоль), триетиламіну (0,044мл, 0,315ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (48мг, 0,12бммоль) в СНоСІ» (0,Змл) ФО і М,.М-диметилформаміду (0,3мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (5:4:1 чн гексан:СНоСіо:метанол, потім 9:11 СНьоСіо:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (20мг, О,058ммоль) (суміш транс діастереомерів) у вигляді жовтого порошку із 5595 виходом. о

ТН ЯМР (й02-ДМСО): 5 11,72 (с, М1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н, со перекривається), 7,55 (с, 1Н, перекривається), 7,46 (с, 1Н), 7,37-7,13 (м, 5Н), 2,39 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,39 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 345,4, (М-Ма") 367,3. «

Приклад 68: 8-(3-хлор-бензиламіно)-2-феніл-1,5-дигідро-І|1,2)діазепіно|4,5,6-са|-індол-6-он нк-м т с (З ч бо До вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (40мг, 0,1Зммоль) і триетиламіну (0,05Змл, (ав) О,Звммоль) в М,М-диметилформаміді (0,бмл) додавали 1-бромметил-З-хлор-бензол (0,17мл, 0,1Зммоль) по -1 краплях при перемішуванні. Після перемішування протягом ночі, суміш хромотаграфували на силікагелі елююючи сумішшю 2:1 гексан'етилацетат з одержанням, після відділення, вказаної в заголовку сполуки (Збмг, (95) 50 О,090ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7190 виходом. «сю ІН ЯМ (д6-ДМСО): 5 11,59 (с, 1Н, обмінюється), 10.22 (с, 1Н, обмінюється), 7,60-7,27 (м, ТОН), 7,08 (с, 1Н), 6,60 (т, 1Н, 92-4,9 Н7, обмінюється), 6,45 (с, 1Н), 4,36 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 401,3, 403,3.

Аналітичний аналіз розрахований для СозН.7МОСІ.0,3 НО: С, 67,99; Н, 4,37; М, 13,79.

Знайдено: С, 67,98; Н, 4,35; М, 13,58.

Ф, Приклад 69: 8-І|біс-(З-хлор-бензил)-аміно|-2-феніл-1.5-дигідро-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|-індол-6-он іме) 60 б5 о З у

Вказану в заголовку сполуку (7мг, О0,01Зммоль) виділяли у вигляді жовтого порошку із 1096 виходом як побічним продуктом синтезу, описаного в Прикладі 68.

ТН ЯМР (й)-метанол): 5 7,51-7,31 (м, 6Н), 7,25-7,10 (м, 9Н), 6,64 (с, 1Н), 4,64 (с, 4Н).

РХМС: (М.Н) 525,3.

Приклад 70: -(2--(диметиламіно)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|-індол-8-карбоксаміду трифторацетат с о ння,

КА 29О- зи

В нН сч

Одержання прикладу 70 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,08г, 0,2Зммоль), Ге)

Мі-диметилетан-1,2-діаміну (0,0247т, О,28ммоль), триетиламіну (0,17мл, 1,2ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,106бг, 0,28ммоль) в ДМСО (бмл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти) також аналогічним способом одержували вказану в заголовку сполуку (0,0076г) із 6,895 виходом. і "ЯН яЯМР (06-ДМСО): 5 12,53 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 9,30 (С, 1Н), 8,84 (т, 1Н, 9У-5,5 Но), 8,12 (с, 1 Н), со 8,04 (с, 1 Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,66-7,53 (м, ЗН), 7,52 (с, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,86 (с, 6Н).

РХМС: (М.Н) 376,1 ї-

НЗМС: С24НаМ5О».Н: 376,1774. Знайдено: 376,1785. | «в)

Приклад 71 а: со (5)-2-диметиламіно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-3-среніл-пропіонамід (сіль соляної кислоти) й имя, «

Х ші я (29-47

І» Й Н

Ж н-а о що Одержання із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Омг, 0,128ммоль), (5)-2-диметиламіно-3-феніл-пропіонової кислоти (ЗОмг, 0.154ммоль), триетиламіну (0,071мл, 0.512ммоль) і («в») О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (59мг, 0,154ммоль) в СНьСІ» (0,4мл) -1 ії М,М-диметилформаміді (О,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи 1,596 триетиламіном в СНоСі», потім 1,590 триетиламіном в 9:11 СНоСі»:метанол), також аналогічним способом, і95) одержували вільну основи вказаної в заголовку сполуки (4бмг, 0О0,1Оммоль) трьома окремими партіями із «со об'єднаним 8095 виходом. Дві партії застосовували в Прикладі 71 Б і 71с відповідно. До третьої партії (мг,

О,018ммоль) додавали тетрагідрофуран і 1,2 еквіваленти НСІЇ в діоксані (із 4М основного розчину). Після випарювання, розтирання з діетиловим етером і 1:11 СН 5Сіо:гексан одержували вказану в заголовку сполуку (бмг, О0,012ммоль) у вигляді жовтого порошку із 67956 виходом для одержання солі.

ТН яЯМР (й46-ДМСО): 85 12,25 (с, 1Н, обмінюється), 10,76 (ш с, 2Н, обмінюється), 10,42 (с, 1Н, іФ) обмінюється), 7,95 (с, 1Н), 7,72-7,45 (м, 7Н), 7,35-7,16 (м,5Н), 4,28 (м, 1Н), 3,05 -2,90 (м, 6Н). ко РХМС (вільна основа): (МАН) 452,3, (М-Ма") 474,3.

Приклад 716: 60 /(3)-2-диметиламіно-1Н-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід со

Одну партію вільної основи (5)-2-диметиламіно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонаміду (1Змг, 0,029ммоль) із Прикладу 71а розтирали з сумішшю 1:1 діетиловий етертексан з одержанням очищеної вказаної в заголовку сполуки (12мг, 0,027ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9395 виходом для розтирання.

Приклад 71с: (5)-2-диметиламіно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід; сполука з (2К,3К)-2,3-дигідрокси-бурштиновою кислотою о НМ-й 70 Н о і; ен ХМ 20- фі ре й

Одну партію вільної основи (8)-2-диметиламіно-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонаміду (22мг, 0,049ммоль) з Прикладу 71а розтирали з сумішшю 1:1 діетиловий етерхексан з одержанням очищеного матеріалу (20мг, 0,044ммоль). Частину (1Омг, О0,022ммоль) потім розчиняли у невеликій кількості приблизно 1:1 суміші тетрагідрофуран:метанол і оброблювали І-винною кислотою (3,3мг, 0,022ммоль). Леткі компоненти одержаного прозорого розчину видаляли під потоком аргону. До одержаного жовтого масла додавали діетиловий етер і одну краплю метанолу з одержанням тонкодисперсного жовтого осаду, який виділяли шляхом відфільтровування більшої кількості рідини і наступним видаленням в умовах високого вакууму одержаних летких компонентів з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі винної кислоти (1Змг, 0,022ммоль) сч ов У кількісному виході. о

Приклад 72:

М-(2--4-Кметиламіно)метил|феніл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)іуацетаміду трифторацетат 3 Ме. о ав. ? зо 1. (снІОдю а як с

Проміжна сполука 73 (с) 2.8. Копідин, СНІСЇ, фо У -

Ї нн пнів ви щі прикладу 73 2. СНІМН; А, х о й п зв 3. ВосО, ЕМ, СНЬСі; й Фо 72(в ші с 1. РОСЬ ДигА, СНЬСЬ Ф ч Н . а 2, МНаЖНеНЬЮ, СОН тео сини шт, О-«й мес, кипінка із зворотним хоподильником ри (ее) н Їх! з. тео, снНиь, 4 («в)

Стадія 1. Одержання метил і 6-(ацетиламіно)-2-(3-4101,1-диметилетил)окси|карбонілметил)аміно|метил)феніл)-1Н-індол-4-карбоксилату с 20 Тт2(а)

При перемішуванні, до Проміжної сполуки 7З(с) Прикладу 73 (54мг, О,1бммоль) в СНьоСі» (2,5мл) додавали с» 2,4,6-триметилпіридин (0,11мл, 0,8Оммоль) з наступним додаванням ангідриду метансульфонової кислоти (42мгГ,

О,2Зммоль). Через 3,5 години додавали додатково ангідрид метансульфонової кислоти (7мг, О,04ммоль), суміш перемішували додаткову 1 годину, після чого додавали метиламін в тетрагідрофурані (2,Омл, 2,0ОМ), реакційну 255 суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після випарювання летких компонентів, додавали

ГФ! СНоСІ» (2,О0мл), триетиламін (0,0б4мл, 0,4бммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (5Омг, 0,2Зммоль), реакційну суміш перемішували 2,5 години, після чого, після видалення летких компонентів, неочищений продукт о очищували хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1:1 етилацетаггексан з одержанням Проміжної сполуки 72(а) (46бмг, О,1Оммоль) із 6495 виходом. бо Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

М-(2--4-Кметиламіно)метил|феніл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)іуацетаміду трифторацетату

Способом, подібним описаному у Прикладі 3, стадія 4, Проміжну сполуку 72(а) (45мг, О0,1Оммоль) в СН Сі» (1,5мл) оброблювали попередньо змішаним реагентом Вільсмейера, що складається з РОСІ з (0,021мл, бо 0,2З3ммоль) і М,М-диметилформаміду (0О0,05мл, О0,б5ммоль). Через 2год. додавали 2М ацетат натрію у воді, і неочищений 3-формільований продукт виділяли екстракцією із застосуванням етилацетату. Після випарювання летких компонентів, додавали метанол (1,5мл), НаММН». НО (0,015мл, 0,З!ммоль) і оцтову кислоту (0,010Омл, 0,17ммоль), суміш нагрівали на 709 масляній бані 4б5хв. Очищення проводили шляхом хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю 32 етилацетат:гексан. Захищену проміжну сполуку, 1,1-диметилетил(4-І(8-(ацетиламіно)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл|феніл)уметилі(метил) -карбамат, оброблювали сумішшю 1:11 ТФО/СНоСІ» (5мл) аналогічно до Прикладу 20. Виділенням одержували вказану в заголовку сполуку (2мг, 0.0б04ммоль) із 495 виходом.

РХМС: (МаН") 362,3.

Приклад 73: 70... М-(2-(З-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-3-трифтормет ил-бензамід

АКА ще до сі й а - ще проміжна сполука 6(5) тм) о - Ново 0 С, 5296 прикладу 6 тенета р ння сеююсься ДЛ ви

ЕВизР, ДІЕПА, Н

Діоксан, 7002, 8795 730) 1. (сного Н с

ЗО о " : е-- Ге) во - 2,АВ- Копідин, СНаСЬ о х ї вол Ул тт І фл о,

А, М 3. 4М НС (Діоксан), МЕОН, З0ОС 0 НМ М со зо н 4. РОСВДМФАСНІСЬ д с та) 5. МНоМНьНЬО, АСОН тм) щ

МесН, кипіння із зворотним холподильником, 3096 . ' Га») шкі нк-й со

Н о. З

І -/

Ез є фі « нн, рн чн дня Н то ГАТУ. ЕВМ,ДМФА, 6495 Е н а с в. у п З и?

Стадія 1. Одержання метилового естеру 2-(3-ацетоксиметил-фенілетеніл)-3,5-біс-ацетиламіно-бензойної со кислоти 7З(Б)

Суміш (СеНьСМ)оРасі» (0,8г, 2ммоль), йодиду Си (0,267г, 1,4ммоль), і три-трет-бутил-фосфану (1,05мл, (ав) 4ммоль) в діоксані (Збмл, 2,0М) перемішували при 2220 0,25 години. Диізопропіламін (17,їмл, 122ммоль), - Проміжну сполуку 6(Б) Прикладу 6 (23г, 69,9ммоль), З-етеніл-бензиловий естер оцтової кислоти (17г, 98,0ммоль) (нижче наведений спосіб одержання) і М,М-диметилформамід (З5мл, 2,0М) додавали послідовно. Реакційну (95) суміш перемішували при 70922 16 годин. Додавали етилацетат (З0Омл) і солі фільтрували через діатомову «с» землю.

Розчинник видаляли при зниженому тиску, і одержану тверду речовину розтирали з етилацетатом (25мл), дихлорметаном (5Омл) і діетиловим етером (25мл). Осад збирали шляхом фільтрації і промивали 5905 ов дихлорметаном в діетиловому етері (10Омл) з одержанням, після висушування, Проміжної сполуки 7З(Б) (25,7) із 8790 виходом у вигляді білого порошку. (Ф. ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 10,35 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,21 (д, ІН, уУ-21Н2), 8.08 (д, 1Н, 9У-21 Нз, ко 7,58-7,38 (м, 4Н), 5,12 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,07 (с, ЗН).

РХМС: (МН) 421,3 60 Для стадії 1, сполуку 7З(а) (З-етеніл-бензиловий естер оцтової кислоти) одержували наступним чином:

Стадії Та-1с. б5

РОС, ТПМ5--ЕЕ 4. КЕ, МеОН, ймн, тема, пепплннниаі оп пінних пні «Ко РизР, БМ, 9096 2. Навн., меон, ос 5 . - 7) а то , Ам (СНУСОЇО, ДІПЕА АК плен нн кі 4-ДМАП, СНоСТЬ 83

Т(аг) 7)

Стадія Та: Одержання неочищеного З-триметилсиланілетеніл-бензальдегіду 7З(а1)

З-Бромбензальдегід (ЗОг, 162ммоль), етеніл-триметил-силан (ЗОмл, 211ммоль), трифенілфосфін (2,13Гг, ммоль), ацетат паладію (ІІ) (0,91г, 4ммоль) і триетиламін (540О0мл, 0,3М) нагрівали при 9022 5 годин, після охолодження до температури оточуючого середовища суміш фільтрували. Фільтрат випарювали, і залишок піддавали хроматографії на силікагелі (гексан до 4:96 діетиловий етер/гексан) з одержанням

З-триметилсиланілетеніл-бензальдегіду 7З(а1).

Стадія 1р: Одержання неочищеного (З-етеніл-феніл)-метанолу 7З(аг2)

До З-триметилсиланілетеніл-бензальдегіду 7З(а1) із стадії Та в метанолі (540Омл, 0,3М) додавали КЕ (18,8г,

З24ммоль), і одержану суміш перемішували при 222 б годин. Після охолодження до 0 С, Мавн, (6,13Гг, сем 162ммоль) повільно додавали за 0,5 години. Водний насичений МНС! повільно додавали і леткі речовини о видаляли у вакуумі. Додавали етилацетат (200мл), органічну фазу промивали водою і насиченим водним розчином МасСі, сушили над Мо950; і фільтрували. Леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням неочищенного (З-етеніл-феніл)-метанолу 7З(аг2).

Стадія 1с: Одержання оцтової кислоти З-етеніл-бензилу 7З(а) о

Неочищений (З-етеніл-феніл)-метанол 7З(а2) із стадії 16, ангідрид оцтової кислоти (20мл, 21ммоль), со диізопропілетиламін (85мл, 48бммоль) і 4-диметиламіно-піридин (0,3963, 2ммоль) перемішували в СНосСі» (540мл, 0,3М) 0,5 годин. Водний насичений МНС! (100мл) повільно додавали і органічну фазу промивали /ї- розчином солі, сушили над Ма5зО, і фільтрували. Леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням, після о хроматографії на силікагелі (гексани до суміші 12:88 діетиловий етер/гексани), оцтової кислоти

З-етеніл-бензилу (а) (17.83г) із 6395 виходом. со "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 7,32-7,01 (м, 4Н), 4,85 (с, 2Н), 4,01 (с, 1Н), 1,89 (с, ЗН).

Стадія 2. Одержання метилового естеру б-ацетиламіно-2-(3-гідроксиметил-феніл)-1Н-індол-4-карбонової кислоти 73(с) «

Способом, аналогічним способу у Стадії 4 Прикладу 6, Проміжну сполуку 73(Б) (24г, 56,8ммоль) циклізували З до Проміжної сполуки 7З(с) (10,1г) із 5296 виходом. с ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,89 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,89 (широкий с, 2Н), 7,51 (д, 1Н, :з» У-7,9 На), 7.49 (дд, 1Н, 9У-7,7, 7,5 Ні), 7,33 (широкий с, 2Н), 5,37 (дд, 1Н, 9У-5,8, 5,7 Но), 4,64 (д, 2Н, 4-5,65 Н2), 3,99 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 339,0 со Стадія 3. Одержання 8-аміно-2--3-диметиламінометил-феніл)-1,5-дигідро-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-б-ону 73(а) о До розчину Проміжної сполуки 7З(с) (1г, Зммоль) в дихлорметані (0,1М, ЗОмл) додавали 2,4,6-колідин -1 (1,5бмл, 12ммоль) з наступним додаванням (СН 53502)20 (0,62г, З,бммоль). Після перемішування 2 години, 5ор додавали диметиламін (5,6 М розчин в етанолі, 2,бмл, 15ммоль) і реакційну суміш перемішували 24 години при о 2290. Леткі речовини видаляли у вакуумі, і неочищену суміш розчиняли в метанолі (15мл). Повільно додавали 4) безводний 4М НС в діоксані (15мл, бОммоль), розчин нагрівали при 9022 2,5 години. Після охолодження при 2296, леткі речовини видаляли у вакуумі і неочищений метиловий естер б-аміно-2-(З-диметиламінометил-феніл)-1Н-індол-4-карбонової кислоти формілювали і циклізували способом, аналогічним описаному в стадіях 4 і 5 Прикладу 3. Хроматографією на силікагелі (90:10 до 75:25 СН 5С15/2М аміак в ізопропіловому спирті) одержували Проміжну сполуку 7З(а) (0,3г, О,Уммоль) із 3095 виходом. о ТН-ЯМР (а5-ДМСО): 5 11,54 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 7,55-7,32 (м, 5Н), 6,98 (д, 1Н, 9У-1,3 Но), 6.65 (д, їмо) 1Н, 9-1,4 Н2), 5,2 (широкий с, 2Н), 3,49 (ш, 2Н), 2,20 (широкий с, 6Н).

РХМС: (М.Н) 334,2 60 Стадія 4. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

ІМ-(2--"3-диметиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-З-трифтормет ил-бензаміду

Одержання з Проміжної сполуки 73(а) (0,11г, О,4ммоль), 2-фтор-3-трифторметил-бензойної кислоти (0,103Гг,

О,бммоль), триетиламіну (0,18Змл, 1,бммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію бо гексафторфосфату (0,188г, О,бммоль) і М,М-диметилформаміду (0,2М, 1,7мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (90:10 до 80:20 СНЬСІ»/2М аміак в ізопропіловому спирті) одержували вказану в заголовку сполуку (0,11г) у вигляді жовтого порошку із 6495 виходом. "Н-ЯМР (452-ДМСО): 5 12.26 (с, 1Н), 10,84 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 9,62 (ш, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 9-14 Нз), 8,08-7,94 (м, 2Н), 7,85-7,53 (м, 7Н), 4,39 (с, 2Н), 2,73 (с, 6Н).

РХМС: (МН) 5242.

Приклад 74: метил 1-(З-«(метиламіно)пропіл|-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксилату трифторацетат .Нн-йМ ї ; й Я сЖ

Е ї

До розчину вказаної в заголовку сполуки з Прикладу 39 (0,32г, 1ммоль) в безводному ДМСО (10мл) додавали

Ман (6095 суспензія в мінеральному маслі) (0,088г, 2,2ммоль). Суміш залишали перемішуватись на 5 хв., після чого додавали 1,2-дибромпропан (0,24г, 1,2ммоль). Суміш залишали перемішуватись протягом ночі при кімнатній температурі після чого додавали 2М розчин метиламіну в метанолі (4мл, вммоль). Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (20-5095 СНаСМ/НЬО із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти). Найчистіші фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0209Гг) із 4,195 виходом. с

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 10,61 (с, 1Н), 8,39 (д, ІН, 94-1,0. Но), 8,22 (д, 1Н, 9У-1,0 Но), 7,70-7,55(м, 5Н), о 7,07 (с, 1Н), 4,41 (т, 2Н, 9У-7,2 Но), 3,92 (с, ЗН), 2,80-2,60 (широкий, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 1,95-1,75 (м,2Н).

РХМС: (М.Н) 391,2

НЗМС: Со2Но»МаОз.Н: 391,1770. Знайдено: 391,1768.

Приклад 75: о в-оксо-2-феніл-М-((1,2-транс)-2-фенілциклопропіл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід со ни- м

Ст со н

Одержання прикладу 75 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,34г, ммоль), гідрохлориду 5 « (1,2-транс)-2-фенілциклопропіламіну (0,2г, 1,2ммоль), триетиламіну (0,28мл, 2мМмоль) і 40. О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,46бг, 1,2ммоль) в ДМСО (10мл) но) с проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової "» кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0145Гг) із 3,596 виходом. " "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,46 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н, 9-44 Но), 8,10 (д, ІН, 9-14 Но), 8,02 (д, їн, 9-1,4 Нл), 7,75-7,66(м, 2Н), 7,64-7,53 (м, ЗН), 7,51 (с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,10 (м, ЗН), со 15 3,08 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 1,23 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 421,1. («в») Приклад 76: - М-(2-гідрокси-2-фенілетил)-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

М оз о о НК, сю нн 5 су й:

Ф) До розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,105г, О0,30бммоль) в ДМСО (2мл) додавали ка триетиламін (0,085мл, 0,612ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (0,232г, 0,612ммоль). Через приблизно 5бхв., додавали 2-аміно-1-фенілетанол (0,084г, 0,612ммоль), і суміш бо перемішували протягом ночі. Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (20-10095 СН 3зСМ/Н2О із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти), і найчистіші фракції об'єднували і ліофілізувапи з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,018г) у вигляді жовтого порошку із 1495 виходом.

ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,47 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,68 (т, ІН, 9-4,5 Но), 8,09 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, У2-6,8 Н?з), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,24-7,41 (м, 5Н), 4,80-4,84 (м, 1Н), 3,46-3,54 (м, 2Н). 65 НЗМС розрах. для СоБНо«МаО»з 425,1614 (МАН), знайдено 425,1633.

Приклад 77:

6-оксо-2-феніл-М-ІЗ-трифторметил)бензил|д-5,6-дигідро-1Н|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід нн-Я о і; й | Н .

Одержання прикладу 77 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (01г, 0,29ммоль), 70 З-«трифторметил)бензиламіну (0,102г, 0О,582ммоль), триетиламіну (0,081мл, 0О,582ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,221г, 0,582ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,024г) у вигляді жовтого порошку із 1895 виходом.

ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,49 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,33 (т, ІН, 9-6,0 Но), 8,14 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,52-7,72 (м, 1ОН), 4,58 (д, ЗН, 9У-5,7 Нз).

НЗМС розрах. для СоБНі8МАО» з 463.1382 (МАН), знайдено 463.1391.

Приклад 78: б-оксо-2-феніл-М-(1-фенілетил)-5,6-дигідро-1Н-|(1,21-діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід я Нм-я, е2О- (Дн сч

Одержання прикладу 78 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,103г, О,Зммоль), 1-фенілетиламіну (8) (0,0727тг, О,бммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,228г, Обммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової со зо кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0081г) у вигляді жовтого порошку із 6,696 виходом. о

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н, уУ-7,9 Нл), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), че 7,71 (д, 2Н, 9-7,2 Ноя), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,41 (д, 2Н, 9-7, Ні), 7,32 (т, 2Н, 9У-7,6 Ні), 7,22 (т, 1Н, 9-72

На), 5,16-5,25 (м, 1Н), 1,51 (д, ЗН, У-6,8 Н2з). о

НЗМС розрах. для Со5Н»їМАаО» 409,1665 (МН), знайдено 409,1679. ее

Приклад 79: М-(/1-(4-фторфеніл)етилі|-6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

Ннк-н о «

Н фі Ф - с ! н . ни Одержання прикладу 79 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0979г, 0,285ммоль), 1--4-фторфеніл)етиламіну (0,0793Гг, 0.57ммоль), триетиламіну (0,07У9мл, О,57ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,217г, 0,57ммоль) в ДМСО (2мл) со проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової о кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0043г) у вигляді жовтого порошку із 3,590 виходом. - ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н, уУ-7,9 Но), 8,13 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н),

Ге) 20 тт (д, 2Н, 9-6,8 Но), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 5,15-5,24 (м, 1Н), 1,50 (д, ЗН, 9У-7,2Н2).

НЗМС розрах. для СоБНооМАаО»о є 427,1570 (МАН), знайдено 427,1584. с» Приклад 80:

ІМ-(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід г ння, м що іме) М пу м 60

Одержання прикладу 80 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (01г, 0,29ммоль), 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іламіну (0,0775г, 0О,582ммоль), триетиламіну (0,081мл, 0О,582мМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,221г, 0,582ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової б5 Кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0045г) у вигляді жовтого порошку із 3,790 виходом.

ТН яЯМР (й05-ДМСО): 5 12,45 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,01 (д, ІН, 9У-8,3 Но), 8,15 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, 9У-6,8 Н?з), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,18-7,28 (м, 4Н), 5,56-5,64 (м, 1Н), 2,79-3,06 (м,2Н), 1,98-2,46 (м,2Н).

НЗМС розрах. для СоБНооМАаО»о є 427,1570 (МАН), знайдено 427,1584.

Приклад 81: б-оксо-2-феніл-М-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)-5,6-дигідро-1Н-|1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

М й нн- в; "55- о. | Н

Є.

Одержання прикладу 81 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,103г, 0,Зммоль), 1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іламіну (0,0883Гг, О,бммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,228г, Обммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0136бг) у вигляді жовтого порошку із 1095 виходом.

ТН яЯМР (й05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 9,01 (д, ІН, 9-8,7 На), 8,15 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н, 2-6,8 Ні), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,10-7,23 (м, 4Н), 5,23-5,30 (м, 1Н), 2,75-2,81 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 1,74-1,90 (м, 2Н).

НЗМС розрах. для С27НозМАаО» 435,1821 (МАН), знайдено 435,1810. см

Приклад 82: о

М-Н-метил-1(4-метилфеніл)етил1-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід 8) Ь: со 95; во, и із) ; н м

Одержання прикладу 82 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,103г, 0,Зммоль), 1-метил (ав) 1--4-метилфеніл)етиламіну (0,0895г, О,бммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бммоль) і со

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,228г, Обммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0304г) у вигляді жовтого порошку із 2395 виходом. « 20 "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,41 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, ш-в с 3-6,80 Н2з), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,26 (д, 2Н, 9У-8,3 Но), 7,08 (д, 2Н, 9-7,9 Но), 2,25 (с, ЗН), 1,67(с,6Н).

НЗМС розрах. для 057Но5МАО» 437,1978 (МАН), знайдено 437,1987. ; т Приклад 8За: (2-(З-диметиламінометил-феніл) б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти 75 Не-м -ї (ее) о: х : їм м ГІ нн сю 70 с.

Одержання прикладу 8За з Проміжної сполуки 7З3(4) Прикладу 73 (0,11г, 0О,3Зммоль), сю (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (0,08г, 0О,5ммоль), триетиламіну (0,18З3мл, 1,32мМмоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,188Гг, О,5ммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,2 М, 1,7мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (90:10 до 80:20 СНЬСІО2М аміак в ізопропіловому спирті) одержували вказану в заголовку сполуку (0,12г) у вигляді жовтого порошку із 7695 виходом. і) Приклад 8зр: НС сіль ко (2--"З-диметиламінометил-феніл-б-оксо-5,6-дигідро- ТН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-аміду (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти 7 Не -4 но о х ал3о 65 Н Н

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 8За (0,075г, 0,1бммоль) в дихлорметані (1,О0мл) оброблювали 4М НСІ в діоксані (0,04Змл, 0,17ммоль). Після концентрування до одержання сухого залишку, вказану в заголовку сполуку (0,08г) одержували у кількісному виході. "Н-ЯМР (4д5-ДМСО): 5 12,19 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,02 (ш, 1Н), 8,20 (д, 1Н, 9У-1,5 Нз), 7,84 (с, 1), 7,76 (д, 1Н, 9-7,4 Но), 7,71-7,59 (м, 4Н), 7,34-7.17 (м, 5Н), 4.38 (д, 1Н, 9-5.0 Нл), 2.78 (Д,

ЄН, 9-4,6 Но), 2.45-2.37 (м, 1Н), 2.14-2.07 (м, 1Н), 1,56-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,35 (м.1Н).

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СооНовМ5О», 478,2243, знайдено 478,2261.

Приклад 84: М-(2-гідроксиметил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід ме. он Мео. ж -- ХТБДФС, імідазол пн п --3--- (Свнвсм»Расів, Си! ДМФА, кімн. темп., 5995

АсНнМ НАс ЕВ, ДІЛА, АсНМ НАс

Діоксан, 70 УС, 996 ва(а)

І

Ме. МеО. о р Ток с, тмг. Дно ря. 1. РОСІЗ.ДМФАСНЬСЇ; нн неп нини мон денМ МНАс Діоксан, 90 ос, 57 АесНМ 2. МнНН..НоО, АсСОН Й см н й (8)

МеОН, кипіння із зворотним ва(Ь) вас) хоподильником, 6990

Ці | о

ОошуиМ о ча Ге) іх м

ОТвОР5 ТБАФ, ТГФ, 646 п

Фо, нина фо, з вон Н Аснм Н (се) ва(в)

Стадія 1. Одержання метилового естеру 3,5-біс-ацетиламіно-2-(3-гідрокси-проп-1-ініл)у-бензойної кислоти « 84(а) 8 с Проміжну сполуку 6(Б5) (10г, 3О04ммоль) Прикладу 6 і пропалгіловий спирт вступали в реакцію способом, й аналогічним описаному в стадії 1 Прикладу 73. Проміжну сполуку 84(а) (0,85г) «» 115 одержували із 995 виходом.

ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 10,29 (с, 1Н), 9,11 (с, 71Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 5,34 (т, 1Н, 9У-5,84Н2), 4,38 (д, 2Н, 9-5,84 Н?), 3,83 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН). (ее) Стадія 2. Одержання метилового естеру о 3,5-біс-ацетиламіно-2-(3З-(трет-бутил-дифеніл-силанілокси)-проп-1-ініл|-бензойної кислоти 84(Б)

Хлор-трет-бутил-дифеніл-силан (1,3г, 2ммоль), імідазол (0,54г, 7,9ммоль) і Проміжну сполуку 84(а) (0,48г, -| 1,бммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (0,2М, 15мл) 0,5 годин при 222С. Метанол додавали, леткі сю 50 речовини видаляли у вакуумі і додавали етилацетат (5Омл). Органічну фазу промивали 1М водним НС, розчином солі, сушили над МазО,), фільтрували і леткі речовини видаляли у вакуумі. Хроматографією на со силікагелі (80:20 етилацетат/гексани) одержували Проміжну сполуку 84(Б) (0,5г) із 5995 виходом.

ТНА-ЯМР (452-ДМСО): 5 10,31 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н, у-1,8 Но), 8,00 (д, ІН, 9-1,8 Нз), 7,74-7,68 (м, 4Н), 7,50-7,41 (м, 6Н), 4,67 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,05 (с, 6Н), 1,01 (с, 9Н). 99 РХМСХ(М-Н) 541,1

ГФ) Стадія З. Одержання метилового естеру т б-ацетиламіно-2-(трет-бутил-дифеніл-силанілоксиметил)-1Н-індол-4-карбонової кислоти 84(с)

Способом, аналогічним способу у стадії 5 Прикладу 5, після реакції з Проміжною сполукою 84(Б) (0,46г,

О,в4ммоль) одержували Проміжну сполуку 84(с) (0,24г) із 5790 виходом. бо "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,36 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 9У-1,5 Но), 7,74-7,66 (м,

АН), 7,50-7,41 (м, 6Н), 6,72 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 1,03 (с, 9Н).

РХМС: (М-Н") 499,1

Стадія 4. Одержання І-(2-«(трет-бутил-дифеніл-силанілоксиметил)-6-оксо-5,6- 65 дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-ацетамід. 84(а)

Способом, подібним стадіям 4 і 5 Прикладу З, Проміжну сполуку 84(с) (0,2г, О4ммоль) формілювали і циклізували з одержанням Проміжної сполуки 84(а) (0,14г) із 6995 виходом.

РХМС: (М-Н") 509,1.

Стадія 5. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 85 М-(2-гідроксиметил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетаміду

До розчину Проміжної сполуки 84(4) (0,085г, О0,17ммоль) в тетрагідрофурані (0,1М, 1,бмл) додавали 1М розчин тетра-бутиламонійфториду в тетрагідрофурані (0,184мл, 0,18ммоль).

Суміш перемішували при 22202 2 години, і жовту тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали метанолом (5,О0мл) і діегиловим етером (5,0мл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,029г) із 6490 70 виходом. "Н-ЯМР (452-ДМСО): 5 11,74 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,04 (д, ІН, 9-1,3 Но), 7,54 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 5,47 (дд, 1Н, 95,5, 5,5 Но), 4,68 (д, 2Н, 9У-5,4 Н2з).

РХМС: (М.Н) 273,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для С413Н415М4Оз, 273,1001, знайдено 273,0988.

Приклад 85: оцтової кислоти 3-(6-оксо-8-((1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-б ензиловий естер пана ЯН ка 2 ях Й -- МИ ен пращ Кана А щі ШЕ Ве

Пенн й Гаї лящ рий Й не с--Яй Ід ї Усій

ВЕК МОН, ВО. со 7 ай Ди; о о ее Й ще « й - со 45 ся У н а 1. о Стадія 1. Одержання метилового естеру 2-(3-гідроксиметил-феніл)-6-К1К,2К)-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 85(а) - Проміжну сполуку 7З(с) з Прикладу 7З (1,8г, Зммоль) розчиняли в метанолі (22мл). 4М НОЇ в діоксані (22мл, с 20 75ммоль) повільно додавали, і розчин нагрівали при 902С 1 годину. Після охолодження до 222С, леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням метилового естеру 6б-аміно-2-(3-гідроксиметил-феніл)-1Н-індол-4-карбонової с» кислоти, який потім об'єднували з (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбоновою кислотою (2г, 12,5мМмоль), триетиламіном (3З,5мл, 25ммоль) і (-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (4,77, 12,5ммоль) в М,М-диметилформаміді (0,Р2М, 25мл) і перемішували при 2290 12 годин. Леткі речовини 22 видаляли у вакуумі і неочищену суміш, розчинену в метанолі (25мл, 0,2М), оброблювали К.»сСоО» (1,38г,

Ф! 1Оммоль) 1 годину при 222Сбб. Надлишок К».СОз видаляли шляхом фільтрації, і оцтову кислоту (2 краплі) додавали до фільтрату. Після випарювання фільтрату, залишок піддавали хроматографії на силікагелі (90:10 до о 100:0 етилацетат/гексан) внаслідок чого одержали Проміжну сполуку 85(а) (1,1г, 2.5ммоль) із 5095 виходом. во ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,83 (с, 1Н), 10.41 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 9у-7,9 Но), 7,43 (дд, 1Н, 9-7,7, 7,5 Но), 7,35-7,17 (м, 7Н), 5,30 (дд, 1Н, 9У-5,8, 5,6 Но), 4,59 (д, 2Н, 4-54 Нз), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,14-2.07 (м, 1Н), 1,58-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для С27Но5М2О4, 441,1828, знайдено 441,1814.

Стадія 2. Одержання метилового естеру 65 2-(3-ацетоксиметил-феніл)-6-((1К,2Кк)-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 85(Б)

До суспензії Проміжної сполуки 85(а) (1,1г, 2,3ммоль) в етилацетаті (22мл, 0,1М) додавали

4-(диметиламіно)-піридин (0,28г, 2,3ммоль) і ангідрид оцтової кислоти (0,47г, 4,бммоль). Суміш перемішували при 229С Лгод., і леткі речовини видаляли у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (70:30 до 100:0 етилацетат/гексани) одержували Проміжну сполуку 85(Б) (1,1г, 2,3ммоль) у кількісному виході. "Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,85 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,92-7,81 (м, ЗН), 7,49 (дд, 1Н(9-7,7, 7,6 На), 7,37-7,13 (м, 7Н), 5,15 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 1,58-1,47 (м,1Н), 1,42-1,34 (м.1Н).

НЗМС: (МН) Розрах. для СооНо7МоОв, 483,1920, знайдено 483,1945.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: оцтової кислоти 3-16-оксо-8-((1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-б 70 ензилового естеру

Способом, подібним стадіям 4 і 5 Прикладу З, Проміжну сполуку 85(Б) (0,75г, 1,5бммоль) формілювали і циклізували. Очищенням хроматографією на силікагелі (40:60 до 100:0 етилацетат/гексани) одержували вказану в заголовку сполуку (0,505г, 1,0З3ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6695 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,16 (д, ІН, 9У-1,5 Нл), 7,68-7,45 (м, 19 6Н), 7,34-7,17 (м, 5Н), 5,18 (с, 2Н), 2,50-2,34 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 4Н), 1,58-1,47 (м, 1Н), 1,43-1,35 (м.1Н).

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СооНовМАО»4, 493,1876, знайдено 493,1882.

Аналітичний аналіз розрахований для С 29Но4МлО,.0,4 НьО: С, 69,70; Н, 5,00; М, 11,21. Знайдено: С, 69,71; Н, 5,03; М, 11,33.

Приклад 86: (2-(З-гідроксиметил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-ТН-/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілі-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти о Нв, но с и о ово о

Н н

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 85 (0,288г, 0.5в8ммоль) і К»СО» (0,161г, 1,17ммоль) перемішували в метанолі (0,2М, 1,7мл) і тетрагідрофурані (0,2М, 1,7мл) 1,5 години при 2226. Ше

Потім розчин фільтрували і оксилювали двома краплями холодної оцтової кислоти, леткі речовини видаляли со у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (40:60 до 0:100 гексан/етилацетат) одержували вказану в заголовку сполуку (0,26г) у вигляді жовтого порошку із 9595 виходом. - "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,11 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 8,15 (д, ІН, 9У-1,0 Н2), 7,64 (д, їН, Ф

У1,0 НІ), 7,61 (с, 1Н), 7,55-7,17 (м, 9Н), 5,35 (дд, 1Н, 9-5,8, 5,6 Но), 4,60 (д, 2Н, 95,6 Но), 2,45-2,36 со (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 1,58-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

РХМСХМ-Н) 449,1.

Аналітичний аналіз розрахований для С 27Н22МаОз5.0,1 СНьЬСІ».0,1 СоНьЬОоССНа: С, 70,61; Н, 4,96; М, 11,98. Знайдено: С, 70,01; Н, 4,95; М, 11,95. «

Приклад 87: М-(2,4-дифторбензил)-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід шщ с о ни-м ;» К вод, одящо | н о СО о Одержання прикладу 87 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,102г, 0,297ммоль), 2,4-дифторбензиламіну (0,085г, О,594ммоль), триетиламіну (0,08Змл, О,594ммоль) і -і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,226г, 0,594ммоль) в ДМСО (2мл) сю 50 проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-100965 СНУСМ/Н2О із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0044г) у вигляді жовтого (45) порошку із 3,496 виходом.

ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,48 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,20 (т, 1Н, 9-5,5 Но), 8,13 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,71 (д, 2Н, 9-7,2 Ні), 7,52-7,62 (м, 4Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 71Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 4,49 (д, 99 ?Н, 05,3 Не).

Ф! НЗМС розрах. для С24Н47М4О02Р» 431,1320 (МАН), знайдено 431,1324.

Приклад 88: трет-бутиловий естер о 4-(2-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-етил|-піперидин-1-карбонової кислоти 6о Нн-к«

Одержання прикладу 88 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (44мг, 0,141ммоль), трет-бутилового естеру 4-(2-карбокси-етил)-піперидин-1-карбонової кислоти (4Змг, 0,169ммоль), триетиламіну (005Омл, 0,42Зммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б4мг,

О,16боммоль) в СНЬСІ» (0О04мл) і М,М-диметилформаміді (О4мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 8:5:2 СНоСі»о:гексан:метанол), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (6б2мг, 0,120ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8595 виходом.

ТН о яЯМР (46-ДМСО): б 12,15 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70-7,46 (м, 7Н), 3,96-3,87 (м, 2Н), 2,75-2,63 (м, 2Н), 2,42-2,34 (м, 2Н), 1,72-1,55 (м, 5Н), 1,40 (с, 9Н), 1,06- 0,98 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 416,3, (ММа") 538,3.

Приклад 89: (Е)-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-11,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-акриламід нк-к

О ч і ,

Одержання прикладу 89 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (40мг, 0,128ммоль), (Е)-3-феніл-акрилової кислоти (23Змг, О,154ммоль), триетиламіну (0,054мл, О,З3в84ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (59мг, 0,154ммоль) в СНосСі» (0,4мл) ії М,.М-диметилформамідт (0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 2:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, після останнього розтирання з метанолом одержували вказану в заголовку сполуку (47мг, 0,11бммоль) у вигляді жовтого порошку із 9090 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,14 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,71-7,40 (м, 13Н), 6,87 с (д, ЯН, д-16,2 Но). о

РХМС: (М.Н) 4071, (МеМа") 429,0, (М-НУ) 4052.

Аналітичний аналіз розрахований для СоБНІівМАО» 2,7 НоО: С, 65,98; Н, 5,18; М, 12,31.

Знайдено: С, 65,62; Н, 4,63; М, 12,10. с 20 Приклад 90: (2Е,4Е)-гекса-2,4-дієнової Кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід со о їм- о т рова в, о, со

Н н

Одержання прикладу 90 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (41мг, 0,131ммоль), (2Е,4Е)-гекса-2,4-дієнової Кислоти (18мг, 0О,157ммоль), триетиламіну (0,055мл, О,39Зммоль) і «

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бОмг, 0,157ммоль) в СНоСі» (0,4мл) | М,М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи не) с 2:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, після останнього розтирання з метанолом одержували вказану "» в заголовку сполуку (8мг, 0,022ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1695 виходом. " ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12.13 (с, 1Н), 10.38 (с, 1Н), 10.21 (с, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 7.71-7.48 (м, 7Н), 7.15 15 (м, 1Н), 6.38-6.07 (м, ЗН), 1.84 (д, ЗН, У-5.8 Не). о РХМС: (М.Н) 371.1, (МАМа") 393.0.

Приклад 91: о (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід -1 (гідрохлорид) " о ок о

Фе : .

САД -е 003 2О-О том СН»Сів, 496 ум їн кнвой н Мне Я нео о Вказану в заголовку сполуку Прикладу 59 (210мг, 0,41ммоль) оброблювали 4М НСЇ в діоксані і залишали іме) перемішуватись щільно закритою у вигляді суспензії на приблизно 4 години, після чого леткі компоненти випарювали і діетиловий етер додавали і випарювали декілька разів. Одержані тверді речовини розчиняли в 60 метанолі, осаджували діетиловим етером, збирали з одержанням вказаної в заголовку сполуки (161мг, 0О.Збммоль) у вигляді жовтого порошку із 8795 виходом. "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 12,27 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,36 (ш с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,78-7,64 (м, ЗН), 7,63-7,48 (м, 4Н), 3,81 (ш с, 1Н), 1,91-1,58 (м, 6Н), 1,31-1,00 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 416,1, (МАМа") 438,2. бо Аналітичний аналіз розрахований для Со4НоБМ5О»-1,5 НСІ.2,0 НЬЮ: С, 56,94; Н, 6,07; М, 13,84.

Знайдено: С, 57,20; Н, 6,01; М, 13,57.

Приклад 92:

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-піперидин-4-іл-пропіонамід; сполука із 0 трифтороцтовою кислотою

НМ-М о о

Е. 7 й НМ н й

Одержання прикладу 92 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 88 (52мг, 0,101ммоль) і 4595 ТФО в СНоСІ» (Імл) проводили аналогічно Прикладу 20. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в /5 Заголовку сполуку (50мг, 0,084ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8270 виходом. "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 12,07 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,70-7,44 (м, 7Н), 3,31-3,20 (м, 2Н, частково закритий), 2,93-2,76 (м, 2Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,64-1,49 (м, ЗН), 1,38-1,19 (м, 2Н).

Аналітичний аналіз розрахований для С24НобМ5кО».1,5 ТФО.0,8 НО: С, 53,64; Н, 4,75; М, 11,58.

Знайдено: С, 53,59; Н, 4,74; М, 11,55.

Приклад 93: 6-оксо-2-феніл-Мм-(1К)-1-фенілетил/|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід о н-я, н с » СХ фі, Ф, о : В н

Одержання прикладу 93 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,105г, 0,30бммоль), (1Н)-1-фенілетиламіну (0,0742г, 0,612ммоль), триетиламіну (0,085мл, 0,612ммоль) і о

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,233г, 0,612ммоль) в ДМСО (2мл) с проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0235г) у вигляді жовтого - порошку із 1995 виходом. о

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н, уУ-7,9 Нл), 8,14 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, 9-6, Нл), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,42 (д, 2Н, 9-7,2 Но), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), со 5,16-5,25 (м, 1Н), 1,50 (д, ЗН, 9-7,2 Не).

НЗМС розрах. для СоБНої МО» 409,1665 (МАН), знайдено 409,1666.

Приклад 94: 6-оксо-2-феніл-М-К15)-1-фенілетил/)-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід « о НК, - с н

С со Одержання прикладу 94 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,0976г, 0,284ммоль), о (15)-1-фенілетиламіну (0,0688Гг, О,5бдммоль), триетиламіну (0,07У9мл, О,5бдммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,216г, 0,56д8ммоль) в ДМСО (2мл) - проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової с 20 кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0197г) у вигляді жовтого порошку із 1795 виходом. с» ТН яЯМР (й05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н, 9-7,9 Но), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, 9-8,3 Нл), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,42 (д, 2Н, 9-7,2 Но), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 5,16-5,25 (м, 1Н), 1,50 (д, ЗН, 9-7,2 Не). 59 НЗМС розрах. для СоБНої МО» 409,1665 (МАН), знайдено 409,1666.

ГФ) Приклад 95: М-(1-(4-хлорфеніл)етил|/|-6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід г) й Не, с 60 н

І. КО- н

Одержання прикладу 95 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,104г, 0,30Зммоль), в5 1--4-хлорфеніл)етиламіну (0,0943Гг, О,бобммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бобммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,60бммоль) в ДМСО (2мл)

проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0025г) у вигляді жовтого порошку із 1,996 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,45 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н, уУ-7,9 Нл), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н, 9-7,9 Нз), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,38-7,44 (м, 4Н), 5,13-5,22 (м, 1Н), 1,49 (д, ЗН, 9У-7,2Н2).

НЗМС розрах. для СоБНооМАаО»СІ 443,1275 (МАН), знайдено 443,1265.

Приклад 96:

ІМ-(1-(4-гідроксиФеніл)етил|-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

Ннк-Я о в но

ОЮО

М н

У

Одержання прикладу 96 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,104г, 0,30Зммоль), 1-(4-гідроксифеніл)етиламіну (0,0831г, О,бобммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бобммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,60бммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0205г) у вигляді жовтого порошку із 1695 виходом. "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,42 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,21 (ш с, 1Н), 8,91 (д, 1Н, 9-83 Но), 8,11 (с, 1Н), 8,02 (с, 1), 7,70 (д, 2Н, 9-6,8 Но), 7,51-7,61 (м, 4Н), 7,21 (д, 2Н, 7У-8,3 НІ), 6,71 (д, 2Н, 74-83 Н?з), 5,08-5,16 (м, 1Н), 1,46 (д, ЗН, 9У-7,2 Нз). с 29 НЗМС розрах. для СоБНо«МаО»з 425,1614 (МАН), знайдено 425,1626. Ге)

Приклад 97: 2,3-дифтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл).бензамід нМ-М о. о со

Н щі їч- й о

Зо Одержання прикладу 97 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Омг, 0,128ммоль), со 2,3-дифтор-бензойної кислоти (24мг, О,154ммоль), триетиламіну (0,054мл, О,З3в4мМмМоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (59мг, 0,154ммоль) в СНьСІ» (0,4мл) і М,М-диметилформаміді (0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи «Ф, 2:1 гексангацетон із збільшенням до 1:1 гексан:гацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (24мг, 0,058ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4595 виходом. З с "ЯН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 10,72 (с, 1 Н), 10,42 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,72-7,45 з (м, 8Н), 7,37 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 417,0, (ММа") 439,1. 15 Приклад 98: 2,3-диметил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід о о НМ, («в) -і н сю»

Одержання прикладу 98 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (42мг, 0,134ммоль), 2,3-диметил-бензойної Кислоти (24мг, О,161ммоль), триетиламіну (0,05бмл, 0О,402мМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б1імг, 0,161ммоль) в СНьСІ» (0,4мл)

ГФ) і М,.М-диметилформаміді (0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Суміш перемішували у вигляді густої з суспензії і додаткові 2,3-диметил-бензойну кислоту (12мг, О,ОвмМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (ЗОмг, О0,08ммоль) додавали через 48 во годин для завершення реакції. Суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом. Після висушування твердих речовин в умовах високого вакууму, вказану в заголовку сполуку (32мгГ, 0,078ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 5895 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,14 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,72-7,66 (м, 2Н), 7,63-7,49 (м, 4Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 2,31 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН). 65 РХМС: (М.Н) 409,1, (ММа") 431,1.

Приклад 99: 3-Фтор-2-метил-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід о г

Її ба

Н н

Одержання прикладу 99 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (21мг, 0,105ммоль),

З-фтор-2-метил-бензойної кислоти (19мг, 0О,12бммоль), триетиламіну (0,044мл, 0О,315ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (48мг, 0,12бммоль) в СНоСі» (0,2мл) 75. | М,М-диметилформаміді (0,2мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Суміш перемішували у вигляді густої суспензії і додаткову З-фтор-2-метил-бензойну кислоту (11мг, О,07ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (27мг, О0,07ммоль) додавали через 24 годин для завершення реакції. Очищенням, також аналогічним способом, за винятком того, що воно вимагало двох послідовних хроматографій на силікагелі, (обидві з елюентом 2:1 гексан:ацетон із збільшенням до 1:1 2о гексан:гацетон) одержували вказану в заголовку сполуку (14мг, 0,042ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4090 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,79 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,46-7,17 (м, ЗН), 2,30 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 3371, (МАМа") 359,1. с

Приклад 100: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід о (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Ме. 240

МФА

Проміжна сполука ЗБ) ГАТУ, РЗМ, ДМФА Її «Ось ДМА о прикладу 2 о М СНЬСІ, век со н нн 1002) о | со

Мей. Нни-ч

Ох х

М МеОН, кипіння з т0 ці н із зворотним холодильником, 5796 Н н с хз» 1095)

Стадія 1. Одержання метилового естеру 6-К1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 10Ф(а) со 15 Одержання проміжної сполуки 100(а) з Проміжної сполуки 2(5) Прикладу 2 (111мг, 049ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (119мг, 0,7Зммоль), триетиламіну (0,27Змл, 1,9бммоль) і (ав) О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (278мг, 0,7Зммоль) в СНьСІ» (0,4мл) - ії М,.М-диметилформаміді (О4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МанСоО» одержували неочищену Проміжну сполуку 10О(а) (222мг) у вигляді золотаво-коричневої твердої (95) 50 речовини, яку застосовували без очищення. сю» Стадія 2. Одержання метилового естеру

З-форміл-6-((1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1Н-індол-4-карбонової кислоти 100(Б)

Проміжну сполуку 10д(а) (214мг) розчиняли в СН Сі» (Змл) і М,М-диметилформаміді (О0,2мл) і оброблювали реагентом Вільсмейера (0,147мл) способом, подібним описаному у Прикладі 3, Стадія 4. Після додавання 59 одразу утворився осад, що зумовив утворення густої суспензії. Додавали додатково СН Сі» (5,Омл) і

ГФ) М,М-диметилформамід (0,2мл) для полегшення перемішування. Також додавали додатково реагент Вільсмейера

ГФ (0,147мл). Через приблизно 10хв., додавали гексан, і тверді речовини залишали відстоятись. Після відціжування супернатанту, додавали додатковий гексан і розтирання повторювали, відділлючи порошок. До твердих речовин, во які залишились, додавали метанол (д8мл), К 2СОз (750мг, 5,4Зммоль) і НьО (4мл), і суміш залишали перемішуватись. Через приблизно ЗОхв., етилацетатні і Ко»СО»5/НьО агрегати видаляли шляхом відфільтровування продукту в розчин. Розчинники потім конденсували, додатковий етилацетат додавали, і продукт піддавали екстракції з одержанням Проміжної сполуки 100(5Б) (117мг, 0,32ммоль) у вигляді коричнюватого порошку приблизно із 6695 об'єднаним неочищеним виходом із стадій 1 і 2.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 65 (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Проміжну сполуку 100О(Б) (105мг), оцтову кислоту (0,048мл, 0,в84ммоль) і НММН».НоО (0,084мл, 1,74ммоль) в безводному метанолі (4,4мл) кип'ятили із зворотним холодильником способом, подібним описаному у Прикладі

З, Стадія 5. Неочищений продукт очищували на сілікагелі елююючи сумішшю 2:1, потім 1:1 гексангацетон з одержанням вказаної в заголовку сполуки (б1мг, 0,17ммоль) із приблизно 5795 виходом з останньої стадії.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,74 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,15 (м, ЗН), 2,38 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 345,2, (МеМа") 367,1.

Аналітичний аналіз розрахований для С 20Н46М4О».0,6 НьО.0О,1 метанол.0,1ї СНоСІ»: С, 66,13; Н, 4,89; М, 70. 15,27. Знайдено: С, 66,19; Н, 5,03; М, 15,07.

Альтернативний спосіб одержання Прикладу 100.

Одержання прикладу 100 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (3,0г, 12,7ммоль), (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти (2,36г, 14,6ммоль) (одержаної (як описано у А. Тпигкаці, еї аї. (2000) у. Меа. Спет. 43:3923-39321), триетиламіну (8,вмл, 63,4мМмоль) і 75. О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (5,Зг, 14, 5ммоль) в

М,М-диметилформаміді (З30,Омл, 0,4М) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (5:50:45 метанол/етилацетат/СНосСі»), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (3,67г, 10,7ммоль) у вигляді жовтого порошку із виходом 84905.

Приклад 101:

М-(2-гідрокси-2-(3-гідроксифеніл)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід нМ-м в) х "АД о но М ! о і Н

С

Одержання прикладу 101 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,238г, 0,69Зммоль), гідрохлориду 2-гідрокси-2-(З-гідроксифеніл)етиламіну / (0,264"г, 1,39ммоль), триетиламіну (0,29мл, 2,08ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,528г, 1,39ммоль) в ДМСО (2мл) со проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10090 СНУСМ7/НЬО із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0414г) у - вигляді жовтого порошку із 1495 виходом. о "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,47 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,27 (ш с, 1Н), 8,68 (т, ІН, 9-5,7 На), 8,10 (с, 1Н),

Зо 8,02 (с, 1), 7,71 (д, 2Н, 9-7,2 Но), 7,51-7,62 (м, 4Н), 7,08-7,13 (м, 71Н), 6,76-6,81 (м, 2Н), 6,61-6,64 (м, со 1Н), 4,70-4,74 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для СоБНо/ МАО, 441,1563 (МАН), знайдено 441,1543.

Приклад 102: метил-6б-оксо-2-феніл-1,3,5,6-тетрагідро|1,2|оксазепіно|6,5,4-са|індол-8-карбоксилат « ші с ;» (ее) («в) -І о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

Ме ио 9

Проміжна сполука (збе) /- МаН, (бос Ммавн;, Меон інн нанні тт патини нанні прикладу 39 тФвІх Мео фо, р, 92У,

І Вос (2 102(а) о

Ме ов он Мео ра й що бо, РіаР 50 же 0-0 три не 0-0 риє во онов? Ме і Марсо), ДМСО

Вас І Вос ББУЬ в (3 1о2(6) 102

Я го. 20 1, МН,МН, МеоНн, кипіння із о Нн-о се зворотним холодильником о

СО --е2- 235 ОК

МеО | 2. ТФОСНоСТЬ, 4496 | Н

ЦД ве ; я 102(4) о

Стадія 1. Одержання 1-трет-бутил-4,6-диметил-3-форміл-2-феніл-1Н-індол-1,4,6-трикарбоксилату 102(а) і -

До розчину Проміжної сполуки З9(е) Прикладу 39 (2,25г, 6б,7ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонату (11,68Гг, о 5іммоль) в 150мл тетрагідрофурану додавали бОбо суспензію Ман в мінеральному маслі (1,60г, 4Оммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Екстракцією етилацетатом і насиченим 00 водним МансСо» з наступною хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 102(а) (1,97г) із 6790 виходом.

ТН ЯМР (й6-ДМСО): 5 9,56 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,70-7,50 (м, 5Н), 3,93 (с, ЗН), 3,83 « (с.ЗН), 1,20 (с,9Н).

Стадія 2. Одержання в с 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(гідроксиметил)-6-(метоксикарбоніл)-2-феніл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 102(Б) з» Проміжну сполуку 102(а) (1,95г) розчиняли в метанолі (20Омл) і Мавн у (1,70г) додавали і перемішували 15хв. Після видалення розчинника, хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 102(Б) (1,81г) із 9295 виходом. со 75 ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 8,97 (д, 1Н, 9У-1,5 Но), 810 (д, ІН, Н-1,5 Нл), 7,35-7,55 (м, 5Н), 4,61 (т, 1Н,

У-5,1 Но), 4,41 (д, 2Н, 9-5,0 Н?з), 3,92 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 1,16 (с, 9Н). (ав) Стадія 3. Одержання 1-трет-бутил-4,6-диметил-3-(хлорметил)-2-феніл-1Н-індол-1,4,6-трикарбоксилату 102(с) - До розчину Проміжної сполуки 102(р) (1,68г, З, ммоль) і ССІ; (3,50г, 23ммоль) в 20мл дихлорметану додавали РПзР (2,42г, 92ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 24 години. (95) 20 Реакційну суміш концентрували, їі залишок очищували шляхом хроматографії на силікагелі з одержанням сю» Проміжної сполуки 102(с) (1,53г) із 87906 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 8,97 (д, 1Н, 9У-1,5 Но), 8,10 (д, 1Н, 9У-1,5 Но), 7,35-7,55 (м, 5Н), 4,61 (т, 1Н,

У-5,1 Но), 4,41 (д, 2Н, 9-5,0 Н?з), 3,92 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 1,16 (с, 9Н). 5Б Стадія 4. Одержання 1-трет-бутил 4,6-диметил 3-Щ(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)окси|метил)-2-феніл-1Н-індол-1,4,6-трикарбоксилату 102(а) (Ф) Суміш Проміжної сполуки 102(с) (0,23г, О,5ммоль), М-гідроксифталіміду (0,24г, 1,5ммоль) і Ма»СО»з (0,32г, ка Зммоль) перемішували в безводному ДМСО (1Омл) при кімнатній температурі протягом ночі. Екстрацією етилацетатом, з наступною хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 102(а) (0,16г) із 5590 бор ВИХОДОМ. "ЯН ЯМР (45-ДМСО): 5 9,02 (д, 1Н, 9У-1,1 Но), 8,31 (д, ІН, Н-1,1Н2), 7,75-7,82 (м, 2Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,39 (т, ІН, 9У-7,6 Но), 7,26 (т, 2Н, 9-7,6), 7,18 (д, 2Н, 9У-7,8 Нл), 5,32 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 1,11 (с, 9Н).

Стадія 5. Одержання вказаної в заголовку сполуки: метил-6б-оксо-2-феніл-1,3,5,6-тетрагідро|1,2)оксазепіної|6,5,4-са|індол-8-карбоксилату 65 Суміш Проміжної сполуки 102(4) (0,15г, 0,2бммоль) і гідразину (0,20г, б,Зммоль) в метанолі (15мл) кип'ятили із зворотним холодильником 2 години. Після випарювання розчинника, залишок змішували з СН 5С1і2

(15мл) і трифтороцтовою кислотою (7,5мл) і перемішували 2 години. Після видалення розчинника, залишок піддавали препаративній ВЕРХ з оберненою фазою одержуючи вказану в заголовку сполуку (34,8 мг) із 4290 виходом.

ТН яЯМР (42-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), 8,30 (д, ІН, 9-1, НІ), 8,21 (д, ІН, Н-12 Нз, 7,40-7,75 (м, 5Н), 5,44 (д, 1Н, 9У-14,7 Но), 5,22 (д, 1Н, У-14,7 Но), 3,92 (с, ЗН).

РХМС(М 1): 323,0

Приклад 103: М-(4-Фторбензил)-6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-карбоксамід нк-к 70 Ос: З

Є. оо фогня,

М ;

І Н

ШО

Одержання прикладу 103 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,108г, 0,314ммоль), 4-фторбензиламіну (0,079Г, 0О,628ммоль), триетиламіну (0,088мл, 0О,628ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,239г, 0,628ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової о кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в

Ннн-М о З

Е.

ХО й

ЕС - ї Н г)

Одержання прикладу 3106 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,105г, 0,30бммоль), 4-фтор-3-(трифторметил)бензиламіну (0,118г, 0,612ммоль), триетиламіну (0085мл, 0612ммоль) і «95

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,233г, 0,612ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової о кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0205г) у вигляді жовтого ї- порошку із 1495 виходом. їн яЯМе (д6-ДМСО): 5 12,49 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,30 (т, ІН, 9У-5,9 Но), 8,13 (с, 1Н), 8,05 (м, ЗН), о 7,69-7,75 (м, 4Н), 7,45-7,63 (м, 5Н), 4,53 (д, 2Н, 9-5,7 Нз). с

НЗМС розрах. для СоБНооМАаО» а 481,1287 (МАН), знайдено 481,1291.

Приклад 107:

ІМ-((1-гідрокси-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)уметил/|-6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно «

І4,5,6-са|індол-8-карбоксамід

НМА 7 с о і

М М

І н (ее) - Одержання прикладу 3107 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,104г, 0,30Зммоль), -і 1--(амінометил)-5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагідронафталін-ї-олу (0,124г, 0,6Обммоль), триетиламіну (0,084мл, 9,60бммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,6Обммоль) в о ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-100906 СНЗСМ/НоО із вмістом 0,190

ГК) трифтороцтової кислоти) також аналогічним способом одержували вказану в заголовку сполуку (0,0145г) у вигляді жовтого порошку із 9,790 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,47 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 848-8,52 (м, 71Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7Т,Т0-7,73 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 4Н), 7,25 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 2,55-2,63 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,81-1,98 (м, 4Н). о НЗМС розрах. для СзоНооМаО»з 493,2240 (МАН), знайдено 493,2252. ко Приклад 108:

М-К1КО-(1-нафтил)етил/|-6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід 60 о Не-я, зольня,

М ї б5 Ф Ед й

Одержання прикладу 3108 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,105г, 0,30бммоль), 1-1-нафтил)етиламіну (0,1О5г, 0,612ммоль), триетиламіну (0,085мл, 0,612ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,233г, 0,612ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0161г) у вигляді жовтого порошку із 1295 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,44 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,14 (д, ІН, уУ-7,9 Но), 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87-7,90 (м, 4Н), 7,69-7,72 (м, 2Н), 7,46-7,63 (м, 7Н), 5,34-5,140 (м, 1Н), 1,61 (д, ЗН, У-6,8 Нз). 70 НЗМС розрах. для СооНозМАаО» 459,1821 (МАН), знайдено 459,1795.

Приклад 109: діетил 2-((6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)/укарбоніліамінодумалонат ня-м о З їх рон

С

Одержання прикладу 109 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,106г, О,309ммоль), гідрохлориду діетил 2-аміномалонату (0,131г, О,618ммоль), триетиламіну (0,129мл, 0,92бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,235г, 0,618ммоль) в ДМСО (2мл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0064г) у вигляді жовтого с 29 порошку із 4,596 виходом. Ге)

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,53 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 9,55 (т, 1Н, 9У-7,6 Нл), 8,14 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,71-7,73 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 4Н), 5,29-5,32 (м, 2Н), 4,15-4,25 (м, 4Н), 1,23 (т, 6Н, 9-72 Нз).

НЗМС розрах. для С24НозМАаОвб 463,1618 (МАН), знайдено 463,1606. со зо Приклад 110:

М-1КО-2-гідрокси-1-фенілетил1-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід о

Ннк--й ч- о. З х | «в)

Нн з5 фі ; и со н і н

Одержання прикладу 110 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,17г, 0,5ммоль), « 20 (2К)-2-аміно-2-фенілетанолу (0,0822г, О,бммоль), триетиламіну (0,14мл, ммоль) і з с О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, Обммоль) в ДМСО (Ввмл) проводили аналогічно Прикладу 76. Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНЗСМ/Н2О із вмістом 0,196 трифтороцтової :з» кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,0351г) із 1795 виходом. "ЯН яЯМР (й05-ДМСО): 5 12,45 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,92 (д, 1Н, 9-7,9 На), 8,17 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,65-7,50 (м, 4Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,15 (м, 1Н), 5,18-5,01 о (м,1Н), 3,83-3,60 (м,2Н). о РХМС(МАН) 425,1

Аналітичний аналіз розрахований для С »25Н20М4О53.0,2 трифтороцтова кислота.1,68 НЬЮ: С, 63,88; Н, 4,97; - і М, 11,73. Знайдено: С, 63,86; Н, 4,97; М, 11,66. сю 50 Приклад 111: (2-(3-циклобутиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль соляної сб» кислоти) (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5

1. (сневОрО о, щі проміжна спопука 85(а) 2,4,8- Копідин, СН2ОСІ» о сн АТО КО-КУ " Ф--, М . Н н 3. Вос;О, ЕБМ, СНОСЬ ме) су ! я о Нм Во 1. РОСІЗ-ДМФАСН»СІЬ о Грену АМ НСЇ (Діоксан) 2. МНЬМН».Н»О, АСОН че Ф | СНоСЬ, кім. тема, 96

Месн, хипіння н н із зворотним холодильником, 8175 1105) с о н-н виб о Ьх со й чи щ

Н н т «в)

Стадія 1. Одержання метилового естеру (1кК,2кК)-2-І3-Ктрет-бутоксикарбоніл-циклобутил-аміно)-метилі|-феніл)-6-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-1 со

Н-індол-4-карбонової кислоти 111 (а)

До суспензії Проміжної сполуки 85(2) Прикладу 85 (0,260г, О,бммоль) в дихлорметані (б,Омл, О0,1М) додавали 2,4,6-колідин (0,312мл, 2,4ммоль) з наступним додаванням (СНз5О2)20 (0,123г, 0,/ммоль). Після перемішування « 1 годину, додавали циклобутиламін (0,252мл, З,Оммоль), реакційну суміш перемішували 24 години при 2220. з то Леткі речовини видаляли у вакуумі і додавали дихлорметан (6б,Омл), триетиламін (Зммоль) і ди-трет-бутилди с карбонат (1,2ммоль). Суміш перемішували при 2292С 12 годин і леткі речовини видаляли у вакуумі. :з» Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 111 (а) (0,14г, О,24ммоль) із 4095 виходом.

ТН-ЯМР (а52-ДМСО): 5 11,82 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,89 (д, ІН, 9У-1,6 Нл), 7,72 (д, 1Н, 4509-81 На), 7,67 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1Н, 9У-7,7, 7,6 Нл), 7,36-7,08 (м, 7Н), 4,51 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), о 2,45-2,37 (М, 1Н), 2,14-1,95 (м, 5Н), 1,62-1,22 (м, 14Н).

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру о (1К,2К)-циклобутил-(3-(6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|і -і ндол-2-іл)-бензил)-карбамінової кислоти 111 (Б)

Способом, подібним стадіям 4 і 5 Прикладу З, Проміжну сполуку 111 (а) (0,13г, 0,22ммоль) формілювали і о циклізували. Після хроматографії на силікагелі, Проміжну сполуку 111(5) (0,107г, 0,18ммоль) одержували у с» вигляді жовтого порошку із 8195 виходом. "Н-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 9-1,2 НІ), 7,63 (д, 1Н, 9-1,4 Нз), 7,55-7,42 (м, 4Н), 7,35-7,16 (м, 6Н), 4,53 (с, 2Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,14-1,95 (м, 5Н), 1,60-1,23 (м, 14Н). 29 РХМС: (М-Н") 602,2.

ГФ! Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-(3-циклобутиламінометил-феніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-аміду (сіль о соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання з Проміжної сполуки 111(р) (0,105г, О,17ммоль) і 4М НС в діоксані (1,7мл) проводили аналогічно 60 Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю

СН.оСіо/діетгиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (0,09г, 0,17ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9695 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 9,32 (ш, 1Н), 8,18 (д, 1Н, 9-14 Нз), 7,83 (с, 1), 7,75-7,58 (м, 5Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 4,13 (с, 2Н), 3,80-3,50 (зкритий м, 1Н), 2,45-2,35 (м, бо 1Н), 2,28-2,08 (м, 5Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 504.2.

НЗМС: (МН) Розрах. для Сз41НаоМьО», 504,2400, знайдено 504,2378.

Приклад 112:

Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти 1. СНнзБов»Оо ви

Проміжна сполука 85(а) 2,4,6- Копідин, СНоСі» їх 2. Сн Н Н 112а) 1. РОСІЗДМФАСН»СЇ» ой, Мне 2.. МНачН»НЬО, АСОН с 7 4 20О-У о

Пк й

Меон, кипіння із зворотним холодильником М н 3. 4М НС(Діоксан) й со

СНгсСІЬ, 990 со

Стадія 1. Одержання метилового естеру Ик2к) ї- 6-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-2-(З-піролідин-1-ілметил-феніл)-1Н-індол-4-карбонової кислоти 112(а) о

До суспензії Проміжної сполуки 85(2) Прикладу 85 (0,260г, О,бммоль) в дихлорметані (б,Омл, О0,1М) додавали 2,4,6-колідин (0,312мл, 2,4ммоль) з наступним додаванням (СНьз5О2)20 (0,123г, О,7ммоль). Після перемішування (оо) 1 годину, додавали піролідин (0,252мл, З,Оммоль) і реакційну суміш перемішували 24 години при 2290. Леткі речовини видаляли у вакуумі, Її неочищену Проміжну сполуку 112(а) переносили безпосередньо у наступну стадію. «

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: |б-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметил-феніл)-5,6-дигідро-1Н-|/(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-аміду (сіль - с соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти и Способом, подібним стадіям 4 і 5 Прикладу З, Проміжну сполуку 112(а) (0,42г, О,в5ммоль) формілювали і є» циклізували. Хроматографією на силікагелі (90:10:0 до 70:20:10 СН.ЬСІ»/2,0М аміак в суміші ізопропіловий спирт/метиловий спирт) і перетворенням у сіль НСІ (4М НСЇІ в діоксані) одержували вказану в заголовку сполуку (0,04г, О,18ммоль) у вигляді жовто-оранжевого порошку із 995 виходом. бо "Н-ЯМР (4д5-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,43 (ш, 1Н), 8,19 (д, 1Н, 9У-1,3 Нз), о 8,13 (с, 1Н), 7,76-7,62 (м, 5Н), 7,34-7,16 (м, 5Н), 4,45 (д, 2Н, 9-5,5 Но), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,19-3,07 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,14-1,85 (м, 5Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,34 (м, 1Н). 7 РХМС: (МН) 504,2. (95) 50 НЗМС: (МаАН") Розрах. для С34НазоМ5О», 504,2400, знайдено 504,2404. с» Приклад 113:

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)-(1,2-транс)-2-І6-«трифторметил)піридин-3- ілІсиклопропанкарбоксаміду трифторацетат

Ф) іме) 60 б5

Е

ІА Ман, третил фосфіт зе мезво"г, Ман с ----НнНнНнНнн, М р е опо нн по

Ї ТЕФ, ОС - кімн. темп., 4296 . ДМСО, 53, 113(8) ' нь цонню пом ГАТУ, ЕзМ,ДМСО

Ї Ї ; ЕМ, ДМСО, 1295

Мах . 11 тгФіньО, 88 Бе Вказана в заголювку сполука прікладу 7 т зе м13( о а п н н

СгзСОН

Стадія 1. Одержання метилового естеру 3-(б--рифторметил-піридин-3-іл)-акрилової кислоти 113(а)

До розчину триетилфосфіту в безводному тетрагідрофурані (25мл), охолодженому до 02С, додавали 6095 (о) суспензію гідриду натрію в мінеральному маслі (472мг, 19,7ммоль) невеликими порціями. Цю суміш залишали перемішуватись на ЗОхв. при такій же низькій температурі, після чого охолоджуючу баню видаляли, і суміш залишали нагрітись до кімнатної температури на боОхв. Суміш охолоджували знову до 09 і розчин со зо б-трифторметил-З-піридинкарбоксальдегіду в безводному тетрагідрофурані (20мл) додавали по краплях.

Реакційну суміш залишали повільно нагрітись до кімнатної температури протягом ночі. Через 19 годин, реакційну Ше суміш гасили водою (100мл) і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні фракції сушили над р. безводним сульфатом магнію і концентрували до одержання блідо-зеленого масла. Очищення проводили флеш-хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 5:95, потім 1:19 етилацетат:гексан. Чисті фракції о об'єднували і концентрували з одержанням Проміжної сполуки 113(а) (1,68г, 6,85ммоль) у вигляді білої твердої с речовини із 4295 виходом.

Стадія 2. Одержання (1,2-транс)-2-(б--рифторметил-піридин-3-іл)-циклопропанкарбонової кислоти 113(Б)

Йодид триметилсульфоксонію (574мг, 2,61ммоль) додавали до 6095 МаН в мінеральному маслі (бЗмг, « 2,61ммоль), і колбу промивали азотом. Метилсульфоксид (1Омл) повільно додавали протягом 20 хвилин до закінчення виділення водню. До цьогомолочного розчину додавали Проміжну сполуку 113(а) (493Змг, 2,01ммоль) - с в метилсульфоксиді (15мл) по краплях. Розчин залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом ц ночі. Через 26 години надлишок Ман обережно гасили водою (100мл). Додавали етиловий етер (100мл) і шари "» відділлли. Водний шар екстрагували свіжим етиловим етером (З х5Омл). Об'єднані етерні шари промивали розчином солі, сушили над безводним сульфатом магнію і концентрували у вакуумі.

Флеш-хроматографією на силікагелі неочищеного залишку, елююючи сумішшю 1:9, потім 1:4 (ее) етилацетат:гексан одержали дві чисті фракції, які після об'єднання і концентрування при зниженому тиску утворили Проміжну сполуку 113(Б) (275мг, 1,0бммоль) у вигляді білих пір'їн із 5395 виходом. о Стадія 3. Одержання (1,2-транс)-2-Іб--трифторметил)піридин-3-іл|Іциклопропанкарбонової кислоти 113(с) - І До розчину Проміжної сполуки 113(Б) (275мг, 1,0бммоль) в 1:1 суміші тетрагідрофуран:вода (4мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (13Змг, З3,18ммоль). Напівсуспензію залишали перемішуватись при кімнатній о температурі на 2 дні. Реакційну суміш оксилювали 2М водним розчином соляної кислоти (приблизно 2мл). сю» Реакційну суміш потім концентрували і ліофілізували з одержанням Проміжної сполуки 113(с) у вигляді білого порошку із вмістом хлориду літію, який застосовували безпосередньо без подальшого очищення.

Стадія 4. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-(б--трифторметил)піридин-3-іл|циклопроп анкарбоксаміду трифторацетату

ІФ) До розчину Проміжної сполуки 113(с) (85мг, О0,36б8ммоль) в метилсульфоксиді (2мл) додавали триетиламін ко (0,05бмл, 0.40бммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (154мг, 0,405ммоль). Через приблизно 10хв. додавали вказану в заголовку сполуку Прикладу 7 (0,102г, 0,368ммоль). 60 Реакційну суміш закривали і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш піддавали препаративній ВЕРХ (20-10095 ацетонітрил/вода із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти). Чисті фракції об'єднували і ліофілізували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (27мг, 0,045ммоль) у вигляді оранжевого порошку із 1295 виходом. 7ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,11 (ш, 1Н), 10,50 (ш, 1Н), 10,39 (ш, 1Н), 8,71 (ш, 1Н), 8,15 (ш, 2Н), 7,90-7,80 бо (м, 2Н), 7,70-7,45 (м, 6Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н), 1,67-1,51 (м, 2Н).

РХМС: (МН) 490,1.

Приклад 114: (2К)-2-аміно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-феніл-ацетамід (сіль

СОлЯнНОї КИСЛОТИ) нн- в, х оАг6во

Н

2 н н-сі ВН» М

Одержання прикладу 114 з неочищеної вказаної в заголовку сполуки Прикладу 117 (9Омг, О,18ммоль) і 4М

НОЇ в діоксані (1Омл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували 75 вказану в заголовку сполуку (ббмг, О0,1Оммоль) у вигляді жовтого порошку із/1956 виходом за дві стадії (включаючи Приклад 117).

ІН яЯМР (а56-ДМСО): 5 12,26 (с, 1Н, обмінюється), 11,08 (с, 1Н, обмінюється), 10,42 (с, 1Н, обмінюється), 8,86 (ш с, ЗН, обмінюється), 8,07 (с, 1Н), 7,72-7,63 (м, 5Н), 7,62-7,41 (м, 7Н), 5,22 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 4101, (МАМа") 432,0.

Аналітичний аналіз розрахований для С 24НіоМь5О».5,6 НСІ.О,2 діетиловий етер: С, 47,40; Н, 4,27; М, 11,14.

Знайдено: С, 47,64; Н, 4,21; М, 10,91.

Приклад 115: (2К)-2-аміно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-феніл-пропіонамід (сіль соляної кислоти) с

НАМ о; х о ї2о-О со і Нн

Мн А Ос в-с со

Одержання прикладу 115 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 118 (71мг, 0,13бммоль) і 4М НСЇ в - діоксані (2Омл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували о вказану в заголовку сполуку (ббмг, 0,12ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8795 виходом за дві стадії (з 32 Прикладу 118). со

ІН яЯМР (ай56-ДМСО): 5 12,20 (с, 1Н, обмінюється), 10,66 (с, 1Н, обмінюється), 10,44 (с, 1Н, обмінюється), 8,39 (ш с, ЗН, обмінюється), 8,05 (с, 1Н), 7,73-7,46 (м, 7Н), 7,39-7,22 (м, 5Н), 4,19 (м, 1Н), 3,21-3,06 (м, 2Н, частково закритий). « 20 РХМС: (МН) 4241. -в

Аналітичний аналіз розрахований для О 25Н24М5О».2,8 НСІ.О,1 діетиловий етер.0,2 діоксан: С, 57,15; Н, с . 4,83; М, 12,72. :з» Знайдено: С, 57,33; Н, 5,01; М, 12,56.

Приклад 116: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) 1-аміно-циклогексанкарбонової кислоти нем со о З («в) -і НОМ К ПФ т сю 70 я в-а й сю

Одержання прикладу 116 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 119 (311мг, 0,062ммоль) і 4М НСЇІ в діоксані (бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН»осСіо/гексан, одержували вказану в заголовку сполуку (29мг, 0,053ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 8595 виходом.

Ф) ІН яЯМР (ай56-ДМСО): 5 12,29 (с, 1Н, обмінюється), 10,44 (с, 1Н, обмінюється), 10,28 (с, 1Н, обмінюється), іме) 8,36 (ш с, ЗН, обмінюється), 8,11 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,74-7,46 (м, 6Н), 2,37-2,14 (м,2Н), 1,96-1,35 (м,8Н). У

РХМС: (МН) 402,2, (М-Ма") 4241. 60 Аналітичний аналіз розрахований для С 23НозМ5О».3,1 НСЇ.О,1 діетиловий етер.О,3 діоксан: С, 53,88; Н, 5,42; М, 12,77. Знайдено: С, 53,86; Н, 5,60; М, 12,70.

Приклад 117: трет-бутиловий естер

КРО-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-феніл-метилі|-карбамінової кислоти б5

Ннн-М о. з 500 ОО

Мнвоб й

Одержання прикладу 117 із вказаної в заголовку сполуку Прикладу 7 (гідрохлориду) (44мг, 0,141ммоль), (К)-трет-бутоксикарбоніламіно-феніл-оцтової кислоти (42мг, 0,169ммоль), триетиламіну (0,059мл, 0,42З3ммоль) і 70. О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б4мг, 0,169ммоль) в СНоСі» (0,4мл) ії М,М-диметилформаміді (О,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (102мг) У вигляді жовтого порошку, забрудненого невідомою домішкою. Сполука була проміжною сполукою і застосовувалась без подальшого очищення як у Прикладі 91. "ЯН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,12 (с, 1Н), 10,41 (с, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,69-7,48 (м, ТОН), 7,42-7,27 (м, ЗН), 5,36 (д, 1Н, У-8,67 Н?з), 1,41 (с, 9Н).

РХМС: (М-НУ) 508,1, (МАН) 510,2, (МАМа") 532,2.

Приклад 118: трет-бутиловий естер

КРО-1-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-2-феніл-етил|-карбамінової кислоти

НнН-Хй іо; З с з | о-и о

Е н

Мнвеу

Одержання прикладу 118 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Змг, 0,138ммоль), с 20 (К)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-феніл-пропіонової кислоти (44мг, 0,16бммоль), триетиламіну (0,058мл, 0,414ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бЗмг, 01ббммоль) в. «о

СНЬСІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на М силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (8Омг) у вигляді жовтого порошку, забрудненого невідомою домішкою. Сполука застосовувалась без (ав) з подальшого очищення як у Прикладі 115. со "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 12,12 (1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,71-7,48 (м, 7Н), 7,38-7,11 (м, 6Н), 4,34 (ш с, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н, частково перекривається М,М-диметилформамідним синглетом), 1,34 (с, 9Н). «

РХМС: (М.Н) 524,2, (МеМа") 546,2. 40 Приклад 119; трет-бутиловий естер 2 с (1-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-циклогексил|-карбамінової кислоти . ни нк-М о 5 й вад, со Восні ц (ав) нн н -І о 20 Одержання прикладу 119 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (45мг, 0,142ммоль), (с 1-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексанкарбонової кислоти (42мг, 0,171ммоль), триетиламіну (0,059мл, 0,42бммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б5мг, 0,171ммоль) в

СНЬСІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (ЗВмг, 0,07бммоль) у вигляді жовтого порошку із 5395 виходом.

ГФ) ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,08 (с, 71Н), 10,37 (с, 71Н), 9,59 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,70-7,48 (м, 8Н),

Ге 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,47 (М, 5Н), 1,40-1,31 (м, ТОН).

РХМС: (МН) 502.1, (М-Ма") 524.1. 60 Приклад 120: (ЗЕ)-4-феніл-бут-3-енової кислоти (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід б5 онінт

СХ

? -Х М М

Нн Н

Одержання прикладу 120 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (44мг, 0,141ммоль), (Е)-4-феніл-бут-3-енової кислоти (27мг, О,169ммоль), триетиламіну (0,059мл, 0,423ммоль) і 70 О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б4мг, 0,169ммоль) в СНьСІ» (0,4мл) і М,.М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом. Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку (41мг, 0.0.095ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 6890 виходом. "ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 12,10, (с, 1Н, обмінюється), 10,38 (с, 1Н, обмінюється), 10,22 (с, 1Н, обмінюється), 8,21 (с, 1Н), 7,77-7,63 (м, ЗН), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,53-7,42 (м, 4Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,57 (д, 1Н, 9-16,01 Н?2), 6,45 (м, 1Н).

ТН ЯМР (05-ДМСО/ОСІ): 5 8,20 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,47 (м, 4Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н, 9У-16,23 Но), 6,44 (м, 1Н), 3,33 (д, 2Н, 9У-9,09 Нз).

РХМС: (МН 421,1, (МаМа") 443,1.

Аналітичний аналіз розрахований для С »о6Но2оМ4О».0,1 НьО.0,1 М,М-диметилформамід: С, 73,53; Н, 4,90; М, 13,37. Знайдено: С, 73,26; Н, 4,50; М, 13,61.

Приклад 121: 2-індан-2-іл-М-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід сч в-, і) болюво н Н о

Зо Одержання прикладу 121 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (41мг, 0,131ммоль), со індан-2-іл-оцтової Кислоти (28мг, 0О,157ммоль), триетиламіну (0,055мл, О,39Зммоль) і їм

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (бОмг, 0,157ммоль) в СНьСІ» (0,4мл) і М,.М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, | «в) суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом. Після висушування у со вакуумі, вказану в заголовку сполуку (45мг, 0,101ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 7795 виходом. "ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 12,08, (с, 1Н, обмінюється), 10,37 (с, 1Н, обмінюється), 10,11 (с, 1Н, обмінюється), 8,20 (с, 1Н), 7,70-7,45 (м, 7Н), 7,26-7,18 (м, 2Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 3,07 (дд, 2Н, 9-7,72, 15,83 Но), 2,87 (м, 1Н), 2,65 (дд, 2Н, 9У-6,59, 15,26 Н2). «

РХМС: (М.Н) 435,2, (ММа") 457,1. - с Аналітичний аналіз розрахований для С27Но2М402.0,5 НО: С, 73,12; Н, 5,23; М, 12,63. а Знайдено: С, 72,84; Н, 4,99; М, 12,99. ,» Приклад 122:

ІМ-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-(толуол-4-сульфоніламіно)-бензамід о нМ-М

Со о, х а дао з Ди оз 7

Одержання прикладу 122 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (1ООмг, 0,36б2ммоль), с» 2-(толуол-4-сульфоніламіно)-бензойної кислоти (158мг, 0,542ммоль), триетиламіну (0,201мл, 1,44бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (206бмг, 0,542ммоль) в

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, 99 М,М-диметилформамід випарювали і додавали метанол.

ГФ) Суміш фільтрували і тверді речовини збирали і промивали метанолом, дихлорметаном і діетиловим етером.

Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку (121мг, 0,220ммоль) одержували у вигляді жовтого о порошку із 6195 виходом. "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,19 (с, 1 Н), 10,63 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,85-7,78 бо (м, 2Н), 7,74-7,67 (м, 2Н), 7,64-7,56 (м, 4Н), 7,56-7,42 (м, 4Н), 7,29-7,20 (м, ЗН), 2,27 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 550,1; (М-НУ 548,2.

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СзоНо4М5О45, 550,1549, знайдено 550,1551.

Аналітичний аналіз розрахований для С з0НозМ5О45.0,5 НьЬО: С, 64,50; Н, 4,33; М, 12,54. Знайдено: С, 65 84,51; Н, 4,20; М, 12,71.

Приклад 123: Фенетил-амід 6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбонової кислоти нМ-А-М

Ів) іх і К2О-О

М штат (а 70 Одержання прикладу 123 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 49 (0,17г, О,бммоль), фенетиламіну (7Змг,

О,бммоль), триетиламіну (1ООмг, 1000ммоль) і /О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, О,бммоль)») в ДМСО (8мл) проводили аналогічно одержанню Прикладу 76.

Препаративною ВЕРХ (20-10095 СНУСМ/НьО із вмістом 0,195 трифтороцтової кислоти), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (0,021г) у вигляді жовтого порошку із 995 виходом. "ЯН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,49 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,77 (т, ІН, Н-5,5 Но), 8,07 (с, 1 Н), 8,00 (с, 1Н), 7,10-7,80 (м, 11Н), 3,48 (м, 2Н), 2,86 (т, 2Н, 9-7,5 Нз).

РХМС(М 1): 409,1

Приклад 124: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-транс)-2-(4-фтор-феніл)-циклопропа нкарбонової кислоти

Нн-М о х о нм Е

З ГАТУ, ЕІзЗМ,ДМСО, 6295 см пн и о

У т

М й н й ном Н (в)

Н со : со

Одержання прикладу 124 проводили аналогічно одержанню Прикладу 113 за винятком того, що (1,2-транс)-2-(4-фторфеніл)-циклопропанкарбонову кислоту застосовували замість їч- (1,2-транс)-2-(б-трифторметил-піридин-3-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти у стадії 4. о (1,2-транс)-2-(4-Фторфеніл)-циклопропанкарбонову кислоту одержували методиками, подібними описаним у стадіях 1-3 Прикладу 113 за винятком отого, що 4-фтор-бензальдегід застосовували замість (ее) б-трифторметил-З-піридинкарбоксальдегіду. Заключним очищенням шляхом ВЕРХ, також відповідно до

Прикладу 113, одержували вказану в заголовку сполуку (100Омг, 0,228ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6290 виходом. «

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,12 (ш, 1Н), 10,46 (ш, 1Н), 10,41 (ш, 1Н), 8,18 (ш, 1Н), 7,70-7,45 (м, 7Н), 40. 7,30-7 10 (м, 4Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,27-2,18 (м, 1Н), 1,67-1,51 (м, 2Н). в) с НЗМС: С24Н24М5О».Н: 439,1570. Знайдено: 439,1584. ч Приклад 125: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної » " кислоти) (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти

НннА-км о У

Го) й НиН-м

З ГАТУ, ЕїзМ,ДМСО, 10095 1 о їх (и («в) ім погнивет пит фур СІНМН ж 2-9 г - ню (а) и . н нн (95) на н сю»

Одержання прикладу 125 проводили аналогічно одержанню Прикладу 113 за винятком того, що (1,2-транс)-2-піридин-3'-іл-диклопропанкарбонову кислоту застосовували замість й й 2 - (1,2-транс)-2-(б-трифторметил-піридин-3-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти у стадії 4.

ГФ) (1,2-транс)-2-Піридин-3'-іл-диклопропанкарбонову кислоту одержували методиками, подібними описаним У

ГФ стадіях 1-3 Прикладу 113 за винятком того, що піридин-3-карбальдегід застосовували замість б-трифторметил-З-піридинкарбоксальдегіду. Заключним очищенням шляхом ВЕРХ, також відповідно до во Прикладу 113, одержували вказану в заголовку сполуку (23Омг, 0,381ммоль) у вигляді оранжевої пухкої твердої речовини у кількісному виході. 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,15 (с, 1 Н), 10,58 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,15 (ш, 2Н), 7,82-7,45 (м, 9Н), 2,35-2,25 (м, 1Н), 1,70-1,51 (м, 1Н), 1,35-1,10 (м, 1Н), 0,90-0,65 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 422,1. 65 Приклад 126: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(3-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти о нн-я,

Нни-«ч о ГАТУ, ЕВМ,ДМСО, 7495 писали уч аа

Ф) н н

Н

70 Одержання прикладу 126 проводили аналогічно одержанню Прикладу 113 за винятком того, що (1,2-транс)-2-(3'-метоксифеніл)-циклопропанкарбонову кислоту застосовували замість (1,2-транс)-2-(б-трифторметил-піридин-3-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти у стадії 4. (1,2-транс)-2-(3'-метоксифеніл)-циклопропанкарбонову кислоту одержували методиками, подібними описаним у стадіях 1-3 Прикладу 113 за винятком того, що З-метокси-бензальдегід застосовували замість 7/5 б-трифторметил-З-піридинкарбоксальдегіду. Заключним очищенням шляхом ВЕРХ, також відповідно до

Прикладу 113, одержували вказану в заголовку сполуку (132мг, 0,293ммоль) у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини із 7495 виходом.

ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,09 (с, 1 Н), 10,43 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,70-7,40 (м, 7Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,77 (ш, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,33 (м.1Н). 20 РХМС: (М.Н) 451,1.

Приклад 127: (К)-2-аміно-2-циклогексил-(6б-оксо-5,6-дигідро-1-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (сіль соляної кислоти) 25 сон о і | і о

Вказана в заголовку ГАТУ Сх ве АМ НОЇ (Діоксан) 1 сполука прикладу 2 77 ян

ЕМ, ДМФА м СНосів, 925 Н М

Янвой н в-сі юна с 30 1278) с

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру

КРО-циклогексил-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(|(4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-метилі|-карбамінової - кислоти 127(а) о

Одержання Проміжної сполуки 127(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (105мг, 0,445ммоль),

Зо (ВК)-трет-бутоксикарбоніламіно-цикгюгексил-оцтової кислоти (172мг, 0,6б68ммоль), триетиламіну (0,248мл, со 1,782ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (254мг, 0,668ммоль) в

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 гексан'етилацетат), також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 127(а) (11Омг, « 0,25Оммоль) у вигляді жовтого порошку із 5695 виходом. 70 "Н-ЯМР (9д5-ДМСО): 5 11,71 (д, ІН, 9У-2,26 Но), 10,23 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8 с 7,55 (д, 1Н, 9У-2,45 Но), 7,46 (с, 1Н), 6,86 (д, ІН, 9У-8,85 НІ), 3,92 (дд, 1Н, 9У-8,10, 7,91 Нз), 1,77-1,46 (м, :з» 6Н), 1,37 (с, 9Н), 1,24-0,93 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 4401, (МеМа") 462,2; (М-Н). 438,2.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: со (К)-2-аміно-2-циклогексил-(6б-оксо-5,6-дигідро-1-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетаміду (сіль соляної кислоти) («в) Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 127(а) (66,1мг, О,150ммоль) і 4,0М НСЇ в -1 діоксані (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (52,Омг, 0,13в8ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9295 виходом. і ТН ЯМР (а05-ДМСО): 5 11,86 (с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,29 (ш с, ЗН), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (с, сю 1Н), 7,49 (с, 1Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 1,93-1,55 (м, 6Н), 1,29-0,98 (м, 5Н).

РХМС: (МаН") 340,3, (М-Ма") 362,3.

Приклад 128: 2-індан-2-іл-(6-оксо-5,6-дигідро-1-11,2|)діазепіно(|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід

Ння- іа; У

Ф) то І З

Н н 60 й

Одержання прикладу 128 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (88,7мг, 0,44З3ммоль), індан-2-іл-оцтової Кислоти (117мг, О,6боммоль), триетиламіну (0,247мл, 1,774ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (253мг, О,6бб5ммоль) в

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, 65 М,М-диметилформамід випарювали і додавали метанол. Суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом, дихлорметаном і діетиловим етером. Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку (115мг, 0,321ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 7296 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,71 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,58(с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 9-2,26 НІ), 7,46 (с, 1Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 7,16-7,06 (м, 2Н), 3,06 (дд, 2Н, 9-7,54, 5,54 Ні), 2,92-2,79 (м, 55 1Н), 2,65 (дд, 2Н, 9У-6,59, 6,78 Н?2), 2,47 (д, 2Н, 9-9,80 Н2з).

РХМС: (М.Н) 359,1, (МеМа") 381,0; (М-Н) 357,2.

Приклад 129: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-пиклопропанкарбонової кислоти 76 ння ж я то Одержання прикладу 129 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (200мг, 1,00ммоль), (1,2-транс)-2-піридин-3'-іл-диклопропанкарбонової кислоти (див. Приклад 125 для одержання - визначена чистота приблизно 7595) (240О0мг, приблизної 1Оммоль), триетиламіну (0,55О0мл, З, Обммоль) і«|і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (57Омг, 1.БОммоль) в

М,М-диметилформаміді (8,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 100:10:1 етилацетат: метанол: гідроксид амонію), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (ЗВмг, О0,11О0ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1195 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,73 (д, 1Н, 9У-2,26 Но), 10,41 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н, 9-1,88 Н2), 8,41 (дд, 71Н, 9У-3,20, 1,51 НІ), 8,11 (д, ЯН, 9-1,51 Но), 7,61-7,48 (м, ЗН), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н, сч дво 5,09, 3,20 Нг), 2,45-2,36 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,36 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 346,1; (М-Н): 344 1. о

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для Счт9НівМ5О», 346,1304, знайдено 346,1316.

Приклад 130: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(1-тритил-1Н-імідазол-4"-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти (зе) о Ннк-М со

Ннн-м КА З о і; ГАТУ, ЕзМ,ДМСО, 1009; ве о - --я- 5 5 юю Її З - фо, У, о зв о У, Са (в) г М вн н Ге)

На нн -М

Ї А « д | ' ші с а Одержання прикладу 130 проводили аналогічно одержанню Прикладу 113 за винятком того, що "» (1,2-транс)-2-(1-тритил-1Н-імідазол-4"-іл)у-циклопропанкарбонову кислоту застосовували замість (1,2-транс)-2-(б-трифторметил-піридин-3-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти у стадії 4. (1,2-транс)-2-(1-Тритил-1Н-імідазол-4"-іл)у-циклопропанкарбонову кислоту одержували методиками, подібними (ее) описаним у стадіях 1-3 Прикладу 113 за винятком того, що 1 -тритил-1Н-імідазол-4-карбальдегід застосовували о замість б-трифторметил-З-піридинкарбоксальдегіду. Заключне очищення полягало у розтиранні з метанолом.

Одержані тверді речовини ізолювали шляхом фільтрації, промивали холодним метанолом, і сушили протягом - І ночі у вакуумі при кімнатній температурі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (263мг, 0,36бммоль) у о 50 вигляді жовтого порошку у кількісному виході.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,70-7,30 (м, 18Н), 7,25 бю» (с, 1Н), 7,15-7,05 (м, 6Н), 6,87 (с, 1Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 1Н), 1,38-1,23 (м.2Н).

РХМС: (МаеН") 653,3

Приклад 131: (6б-оксо-5,6-дигідро-1-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-(піридин-2-ілокси)-бензамід

Ф) ос ЯМ т і бо М У 7 Н ото

Одержання прикладу 131 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,125мМмоль), б З-(піридин-2-ілокси)-бензойної кислоти (88мг, 0,348ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (0,19мл, 1,04ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (159мг, О,42мМмоль) в

М,М-диметилформаміді (Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи 290 метанолом в СНьСІі»), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (20мг, 0,05ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4095 виходом. "ЯН ЯМР (аб-Ацетон): 5 7,92 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,55-7,52 (м, 4Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,77-6,73 (м, 5Н), 6,88 (м, 1Н).

РХМС:((МаН) 398,1.

Приклад 132: М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тіофен-2-іл-бутирамід

НК-мМ х а

Н є!

Одержання прикладу 132 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (200мг, 1,00ммоль), 4-тіофен-2-іл-масляної кислоти (187мг, 1,10ммоль), триетиламіну (0,55Омл, З,9бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (57Омг, 1,5О0ммоль) в

М,М-диметилформаміді (8,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи етилацетатом), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (72мг, 0,204ммоль) у вигляді жовтого порошку із 2095 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,70 (д, 1Н, 9У-2,07 Но), 10,22 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 9-1,51 Нз), 7,55 (д, 1Н, 9-1,51 Но), 7,53 (д, 1Н, 9У-2,45 Но), 7,45 (с, 1Н), 7,31 (дд, 1Н, 9У-4,33, 0,94 Н?л), 6,94 (дд, 1Н, 9У-3,39, 1,70 Но), 6,86 (д, 1Н, 9-2,83 Но), 3,84 (т, 2Н, 9-7,54 НІ), 2,37 (т, 2Н, 9У-7,35 Но), 1,93 (П, 2Н, 4-7,54, 7,35 Не). с 29 РХМС: (МаН") 353,2, (М-Ма") 375,2; (М-Н) 351,2. Ге)

НЗМС: (МАН) Розрах. для Сі8Н47М4О0»25, 353,1072, знайдено 353,1056.

Аналітичний аналіз розрахований для Сі8Н/6МиО»5: С, 61,35; Н, 4,58; М, 15,90.

Знайдено: С, 61,06; Н, 4,52; М, 15,71. с зо Приклад 133: (2К)-2-гідрокси-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілетанамід (зе) су З те о й

СЯ фо, У, г) бно й

Одержання прикладу 133 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4бмг, 0,147ммоль), (2К)-гідрокси(феніл)етанової кислоти (27мг, 0,177ммоль), триетиламіну (0,0бімл, 044ммоль) Ф(« « 40. О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (б7мг, 0,177ммоль) в СНоСІ» (04мл) У с ії М,М-диметилформаміді (О,4мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи . сумішшю 3:1:1 гексангетилацетат етанол), також аналогічним способом, з наступними двома послідовними а розтираннями (етилацетат/діетиловий етер, потім метанол/діетиловий етер) одержували вказану в заголовку сполуку (Замг, 0,082ммоль) у вигляді жовтого порошку із 5695 виходом. "ЯН яЯМР (й5-ДМСО): 5 12,12, (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,70-7,64 (ее) (м, 2Н), 7,61-7,45 (м, 6Н), 7,42-7,26 (м, ЗН), 6,35 (ш с, 1Н, частково обмінюється), 5,13 (с, 1Н). о РХМС: (М-Н) 409.2.

Приклад 134: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (ацетат) -і (1,2-транс)-2-піридин-2-іл-диклопропанкарбонової кислоти с І нк-й о З с» Нне-м н На

Ооху З ГАТУ, ЕвМ, ДМСО, 6995 й фі; и водо учи й ня в тм й й (Ф) н хо ін іме)

Одержання прикладу 134 проводили аналогічно одержанню Прикладу 113 за винятком того, що 60 (1,2-транс)-2-піридин-2-іл-дциклопропанкарбонову кислоту застосовували замість (1,2-транс)-2-(б-трифторметил-піридин-3-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти у стадії 4. (1,2-транс)-2-Піридин-2'-іл-дциклопропанкарбонову кислоту одержували методиками, подібними описаним У стадіях 1-3 Прикладу 113 за винятком того, що піридин-2-карбальдегід застосовували замість б-трифторметил-З-піридинкарбальдегіду. Заключним очищенням шляхом ВЕРХ, також аналогічним способом, бо але із використанням 0,195 оцтової кислоти замість 0,190 ФО, одержували вказану в заголовку сполуку (107мг, 0,254ммоль) у вигляді зеленувато-жовтої твердої речовини із 6995 виходом.

ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 10,38 (с, 1), 8,15 (с, 1Н), 7,70-7,40 (м, 7Н), 7,25-7,15 (м, 1Н), 6,77 (ш, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,42-1,33 (м.1Н).

РХМС: (МН) 422,1.

Приклад 135: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (ацетат) (1,2-транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти не о ч -: М алюо

Н Нн їх о от

Одержання прикладу 135 проводили шляхом суспендування вказаної в заголовку сполуки Прикладу 130 (260мг, 0,398ммоль) в безводному дихлорметані (5мл) і додавання безводної трифтороцтової кислоти (бмл) при кімнатній температурі. Через ЗО хвилин, суміш концентрували і піддавали препаративній ВЕРХ, способом, аналогічним Прикладу 134, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (72мг, 0,175ммоль) у вигляді пухкої жовтої твердої речовини із 4495 виходом. 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,43 те 1Н), 10,37 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,97 (ш, 1Н), 7,70-7,45 (м, 7Н), 7,13 (ш, 1Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,45-1,33 (м, 2Н).

РХМС(МаН) 422,1.

Приклад 136: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (2К)-піперидин-2-каобонової кислоти с

НМ нм Ге) ів) З о Ь

Її 4Н НОЇ (Діоксан) о. дя пами чииий «Ду со зо С н Н СНІ», 9835 ФІ Н Я

Вос н н-сі зе) 135(8) ї-

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру о (2К)-2-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|(4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїп)-піперидин-1-карбонової о кислоти 136(а)

Одержання Проміжної сполуки 136б(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,11г, О4ммоль), 1-трет-бутилового естеру (2К)-піперидин-1,2-дикарбонової кислоти (0,143г, О,бммоль), триетиламіну (0,Змл, « 2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,6бЗммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,1М, Бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі щ-й с одержували Проміжну сполуку 1З6б(а) (0,21г) у вигляді жовтого порошку із 8895 виходом. а ТНА-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 10,11 (с, 71Н), 8,10 (с, 1Н), 7,74-7,44 (м, 7Н), ни 4,64-4,55 (м, 71Н), 3,83 (д, 1Н, 9У-12,25 Но), 3,35-3,20 (зкритий м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,80-1,50 (м, ЗН), 1,45-1,25 (широкий с, 11Н).

РХМС: (М.Н) 488,2. со Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: о (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (сіль соляної кислоти) (2Н)-піперидин-2-карбонової кислоти

Ш- Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 136(а) (0,16г, О0,3Зммоль) і 4М НОСІЇ в діоксані 2) 20 (1,6мл, 6б,бммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН».Сіо/діетиловий етер і одержували вказану в заголовку сполуку (0,137г) у с» вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9695 виходом. "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 12,31 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,26 (ш, 1Н), 8,80-8,75 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,76-7,46 (м, 7Н), 3,95-3,81 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,10-2,92 (м, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,76-1,51 (м,5Н).

РХМС: (М.Н) 388,1.

ГФ) Приклад 137: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної

Ге кислоти) (25)-піперидин-2-карбонової кислоти 60 б5

НЧ--їм нн- я в» , о х

Е сан

Фе: М СНЬСь, 9596 се н н Н н

Вос МН п-ї 137(а)

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (25)-2-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти 137(а)

Одержання Проміжної сполуки 137(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,138г, 0,5ммоль), 75 1-трет-бутилового естеру (25)-піперидин-1,2-дикарбонової кислоти (0,143г, О,бммоль), триетиламіну (0,Змл, 2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,6бЗммоль) і

М,М-диметилформаміду (0,1М, Ббмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 137(а) (0,20г) у вигляді жовтого порошку із виходом 84905.

ТНА-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 10,11 (с, 1), 8,10 (с, 1), 7,74-7,44 (м, 7Н), 464-455 (м, 1Н), 3,83 (д, 1Н, 9-12,25 Но), 3,35-3,20 (зкритий м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,80-1,50 (м, ЗН), 1,45-1,25 (широкий с, 11Н).

РХМС:(МАН) 488,1.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (б-оксо-2-феніл- 5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)у-аміду (сіль соляної кислоти) (25)-піперидин-2-карбонової с 29 кислоти Ге)

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 137(а) (0,16г, О0,3Зммоль) і 4М НОСІЇ в діоксані (1,6мл, 6б,бммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН »Сіо/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (0,132г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9595 виходом. о 3о ТН-ЯМР (да--ДМСО): 5 12,31 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,26 (ш, 1Н), 8,80-8,75 (м, 1), 8,11 «о (с, 1Н), 7,76-7,46 (м, 7Н), 3,95-3,81 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,10-2,92 (м, 1Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 1,76-1,51 (м, 5Н). м

РХМС: (М.Н) 388,2.

Приклад 138: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної («в») кислоти) (25,4К)-4-гідрокси-піролідин-2-карбонової кислоти с сет 205: пп нн ані 70 НОпне. снюь, т нов їн Н о, с дос Й Н н н-с . з 138(а)

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (ее) (255,4кК)-4-гідрокси-2-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-піролідин-1-к о арбонової кислоти 138(а)

Одержання Проміжної сполуки 138(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,138г, 0,5ммоль), -і 1--рет-бутилового естеру /(25,4К)-4-гідрокси-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (0,144г, О,бммоль), сю 50 триетиламіну (0,Змл, 2ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, О,6Зммоль) і М,М-диметилформаміду (0,1М, мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на

І) силікагелі одержували Проміжну сполуку 138(а) (0,127г) у вигляді жовтого порошку із 5295 виходом.

ТН-яЯМР (ай6-ДМСО): 5 12,19 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,29 (с, 0,8Н, основний ротамер), 8,29 (с, 02Н, неосновний ротамер), 7,75-7,51 (м, 7Н), 4,50-4,35 (м, 2Н), 3,60-3,30 (м, ЗН), 2,30-2,17 (м, 1Н), 299 2,10-1,90 (м, 1Н), 1,48 (с, 2Н, неосновний ротамер), 1,34 (с, 2Н, основний ротамер).

ГФ) РХМС:(МАН) 490,1.

Стадія 2. Вказана в заголовку сполука: о (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (255,4К)-4-гідрокси-піролідин-2-карбонової кислоти 60 Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 138(а) (0,105г, 0,21ммоль) і 4М НОСІ в діоксані (Імл, 4,2ммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН »Сіо/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (0,065г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 7195 виходом.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,33 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 10,10-9995 (м, 1Н), 8,90-8,45 (м, 1Н), б5 8,08 (с, 1Н), 7,75-7,45 (м, 7Н), 4,75-4,35 (широкий м, ЗН), 3,45-3,30 (м, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,50-2,35

(м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н).

РХМС:((МаН) 390,1.

Приклад 139: (25)-2-аміно-З-ціано-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)у-пропіонаміду ацетат нк-м Ннк-м в х " о. х , еп нан во Н снНь, 49 Мо М н

Мн МН; о део-н 139(а)

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру 75. (15)-(2-ціано-1-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-етилі|-карбамінової кислоти 139(а)

Одержання Проміжної сполуки 139(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,138г, 0,5ммоль), (28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-ціано-пропіонової кислоти (0,134г, О,бммоль), триетиламіну (0,Змл, 2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,6бЗммоль) і М,М-диметилформаміду (0,1М, бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 139(а) (0,094г) у вигляді жовтого порошку із 4095 виходом.

ТНА-ЯМР (452-ДМСО): 5 12,15 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 10,37 (с, 71Н), 8,11 (с, 71Н), 7,75-7,48 (м, 8Н), 4,55-4,40 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н, 9У-17,1, 4,9 Но), 2,85 (дд, 1Н, 9У-17,0, 9,0 Нл), 1,43 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 473,2. с

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: Ге) (25)-2-аміно-3-ціано-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-пропіонаміду ацетату

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 139(а) (0,084г, 0,18ммоль) і 4М НОСІ в діоксані (0,Омл, З,бммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Препаративною ВЕРХ одержували вказану в заголовку сполуку (0,038г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 4995 виходом. і 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,31 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 10,35 (широкий с, ІН), 8,24 (с, 1Н), 7,80-7,55 (м, со 7Н), 3,84 (дд, 1Н, 9У-7,0, 6,9 Нз), 2,99 (дд, 1Н, У-16,8, 5,7 Но), 2,85 (дд, 1Н, 9У-16,6, 7,2 Но), 2,73 (с, 6Н).

РХМС:(МаН) 373,1. ї-

Приклад 140: (ав) (25)-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-піролідин-2-іл-ацетамід (сіль со соляної кислоти) о Нм о Н о 4М НОЇ (Діоксан) « 6 ОАСОО-н . (І Оу 5 с сНносі;, 6395 рос й й й На з 140(а) ' -

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (25)-2-((6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-метил|і|-піролідин-1-карбоно бо вої кислоти 14О(а) о Одержання Проміжної сполуки 14О(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (0,138г, 0,5ммоль), трет-бутилового естеру (25)-2-карбоксиметил-піролідин-1-карбонової кислоти (0,143г, 0,бммоль), триетиламіну і (О,Змл, 2ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, 0,б6Зммоль) і с 50 М,М-диметилформаміду (0,1М, Бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 14О(а) (0,155г) у вигляді жовтого порошку із 6495 виходом. с» ТН-ЯМР (йа6-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,17 їі 10,10 (2 с, 1Н, неосновний і основний ротамер), 8,20 (с, 1Н), 7,75-7,45 (м, 7Н), 4,10 (с, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,50-3,25 (м, 2Н), 2,10-1,75 (м,

АН), 1,40 і 1,29 (2 с, 9Н, неосновний і основний ротамер).

РХМО: (М-ВосеН") 3882.

ГФ) Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 7 (25)-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-їл)-2-піролідин-2-іл-ацетаміду (сіль соляної кислоти)

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 14О(а) (0,1г, О0,20ммоль) і 4М НС в діоксані бо (Імл, 4,2ммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН »Сіо/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (0.055г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 6395 виходом. основний ротамер; ТН-ЯМР (а6-ДМСО): 5 12,23 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,25-9,10 (м, тн), в5 8,95-8,80 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,75-7,45 (м, 7Н), 4,10 (закритий м, 1Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,25-1,55 (м, 5Н).

неосновний ротамер; ТН-яЯМР (а6ДМСО): 5 12,31 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,85-9,75 (м, 1Н), 8,75-8,60 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м, 2Н).

РХМС: (МаН") 388,2.

Приклад 141: (6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-4дІ)-амід (сіль соляної кислоти) (3К)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-3-карбонової кислоти я: щ ке 5 содою що в ; ; й Кк що.

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (ЗК) 3-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 141 (а)

Одержання проміжної сполуки 141 (а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (0,1г, О,5ммоль), 2-трет-бутилового естеру /(3К)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2,3-дикарбонової кислоти (0,103г, 0,бммоль), триетиламіну (0,Змл, 2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23Гг,

О,бЗммоль) і М,М-диметилформаміду (0,01М, бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 141 (а) (0,094г) у вигляді жовтого порошку із 4195 виходом. 7"Н-ЯМР (а5-ДМСО): 5 11,72 (широкий с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 10,14 (широкий с, 1Н), 8,09 І 7,96 (2 с, 1Н, с 729 основний і неосновний ротамер), 7,57 (с, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,30-7,10 (м, 4Н), 4,75-4,60 (м, 1н), 448-434 (У (м, 1Н), 3,40-3,00 (м, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,31 (с, 6Н).

РХМС: (М-Н") 458.3.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: с 20 (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (сіль соляної кислоти) (3К)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-3-карбонової кислоти (зе)

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 141 (а) (0,094г, О,20ммоль) і 4М НСЇ в М діоксані (Імл, 4,2ммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН»Сіо/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (З з (0,051 г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 6395 виходом. со 7"Н-ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,98 (с, 1Н), 11,08 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 9,93 (ш, ІН), 9,64 (ш, 1Н), 8,09 (с, 1НУ, 7,74 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (с, 5Н), 4,50-4,10 (зкритий м, ЗН), 3,53 (дд, 1Н, 9У-16,4, 4,0 Н2з), 3,14 (дд, 1Н, 9У-16,8, 12,06 Н2з).

РХМС: (М.Н) 360,1. «

Приклад 142: (6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) - с (25,4К)-4-бензилокси-піролідин-2-карбонової кислоти ;»

Нк-м НМ-н о о 5 7 ОА пет. 0 ОВ і п пивних й ; о «с М Н сносі», 825 "ЧайноЯ вн-ай -І с 20 142(а) с» Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (2554К) 4-бензилокси-2-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-піролідин-1-карбонової кислоти 142(а)

Одержання проміжної сполуки 142(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (0/1г, 0О,5ммоль), 1--рет-бутилового естеру (25,4К)-4-бензилокси-піролідин-1,2-дикарбоновоії кислоти (0,103г, 0,бммоль), (Ф) триетиламіну (0,Змл, 2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23Гг,

ГІ О,бЗммоль) і М,М-диметилформаміду (0,01М, бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 142(а) (0,126г) у вигляді жовтого порошку із 5095 виходом. во ТН-ЯМР (д6-ДМСО). 5 11,76 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,18 І 8,10 (с, ІН, гоїатегв), 7,60 (с, 1), 7,58 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,42-7,26 (м, 5Н), 4,53 (с, 2Н), 4,39-4,26 (м, 71Н), 4,22 (широкий с, 1Н), 3,54 (широкий с, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 1,27 (с, 6Н).

РХМС: (М-Н") 502,2.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 65 (6б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (25,4К)-4-бензилокси-піролідин-2-карбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 142(а) (0,106г, О0,21ммоль) І 4М НОСІЇ в діоксані (Імл, 4,2ммоль) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з сумішшю СН »Сіо/діетиловий етер, одержували вказану в заголовку сполуку (0,085г) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9295 виходом.

ТН-ЯМР (да-ДМСО): 5 11,96 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,12 (ш, 1Н), 8,89 (ш, 1Н), 8,06 (с, 1НУ, 7,70 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45-7,28 (м, 7Н), 4,40 (ш, 2Н), 3,47 (ш, 2Н), 2,80-2,65 (м, 1Н), 2,15-2,01 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 4042.

Приклад 143: (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропанамі ду гідрохлорид

НМА о К н

Одержання прикладу 143 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 150 (б4мг, 0,119ммоль), і 4М НСЇ в діоксані (бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Проводили виділення, також аналогічним способом, що включає основне вивільнення триетиламіном і наступною хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 3:1:1 гексан етилацетатетанол При охолодженні на льодяній бані, очищену вільну основу в СН Сі» (Бмл) оброблювали 4М НС в діоксані (0,1мл). Після видалення летких компонентів, вказану в заголовку сполуку (32мгГ, с 0,067ммоль) одержували у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 5790 виходом. "ІН яЯМР (ай56-ДМСО): 5 12,25 (с, 1Н, обмінюється), 10,71 (с, 1Н, обмінюється), 10,45 (с, 1Н, обмінюється), о 9,44 (ш с, 1Н, обмінюється), 8,45-8,31 (широкий м, 2Н, обмінюється), 8,08 (с, 1Н), 7,76-7,45 (м, 7Н), 7,09 (д, 2Н, 9-8 Но), 6,72 949, 2Н, 9-8 Н?л), 4,13 (м, 1Н), 3,19-2,97 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 440,0, (М-Н) 438,2. о

Приклад 144:.(6-оксо-5,6-дигідро-1-11,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід со (5)-1-метил-піролідин-2-карбонової кислоти ща

НнМ-М о. х | «в)

ФО х «

Одержання прикладу 144 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (190мг, 0,95ммоль), М-метилпроліну пт») с (129мг, 1,47ммоль), триетиламіну (0,19мл, 1,4Зммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (47О0мг, 1,3ммоль) в М,М-диметилформаміді (бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. з Хроматографією на силікагелі (влююючи 1095 метанолом в СНоСіо), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (100мг, 0,32ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3490 виходом.

ТН яЯМР (й5-ДМСО): 11,83 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), о 7,55 (с, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 1,91-1,88 (м, ЗН). о Аналітичний аналіз розрах. для С 6Н47М5О».0,2 НьО: С, 61,02; Н, 5,57; М, 22,24. Знайдено: С, 60,83; Н, 5,29; М, 22,23. -і РХМС:(МаН) 312,1. сю 50 Приклад 145: (б-оксо-5,6-дигідро-1-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (2К)-5-оксо-піролідин-2-карбонової кислоти с» НнН-м о 5 й літе о мно й іме) во Одержання прикладу 145 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (190мг, 0,95ммоль), (К)-()-піролідонкарбонової кислоти (167мг, 1,29ммоль), триетиламіну (0,25мл, 1,77ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (538мг, 1,42ммоль) в

М,М-диметилформаміді (5мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Суміш концентрували і залишок розтирали з метанолом. Одержані тверді речовини потім збирали шляхом б5 фільтрації і промивали метанолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (220мг, 0,57ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6095 виходом.

ТН яЯМР (а5-ДМСО): 11,79 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 2Н), 2,03 (м, 1Н).

Аналітичний аналіз розрах. для С 45Ніз3М5О3.1Н20: С, 54,71; Н, 4,59; М, 21,27. Знайдено: С, 54,51; Н, 4,68; М, 21,05.

РХМС:(МаН) 312,2.

Приклад 146: М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-піперидин-4-іл-акриламіду ацетат 76 Бказана в загоповку сполука Н прикладу 2 о -3 футоон ;

ВосМ

ГАТУ,ЕВМ,ДМФА БУ вк Н

Восм й 146(8)

Н

Оощм о і; с о 4М НОСІ «Діоксан) ре о фі

Ї нн нн ни щі Й я

СНоСІ», 31 Су

Н Н со

НИ с

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру їм 4-(2-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-вініл|-піперидин-1-карбонової кислоти 146(а) о

Одержання проміжної сполуки 146б(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (4Умг, с 0,245ммоль), трет-бутилового естеру 4-(2-карбокси-вініл)у-піперидин-1-карбонової кислоти (9О9мг, 0,39ммоль), триетиламіну (0,06О9мл, 0,49ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (148мг, 0,39ммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (влююючи 10 95 метанолом в СНоСіо), також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку « 20 146(а) (58мг, О,1Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 5595 виходом. 2 с Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-піперидин-4-іл-акриламіду ацетату :з» Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 146(а) (58мг, 0,1Зммоль) в СН Сі» (2мл) і 4М

НСЇ в діоксані (2мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Після концентрування, залишок очищували шляхом препаративної ВЕРХ (РеекКе Зсіепійіс, НІ-О С18 обернена фаза 5и, 100А, 250х21,2 мм колонка) елююючи СНЬУСМ со і 0,1 96 оцтової кислоти у воді при швидкості потоку 20 мл/хв. із градієнтом 5-95956 СНЗСМ за 40хв. з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1бмг, О,04ммоль) у вигляді блідо-жовтого порошку із 3195 виходом. о ТН ЯМР (д5-ДМСО): 11,55 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,32 (д, 9-8 Но, 2Н), 7,22 -і (с, 1), 6,50 (м, 1), 5,82 (м, 1Н), 2,77-2,74 (м, 2Н), 2,03 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 2Н), 1,29-1,28 (м, 2Н), 5ро01,10-1,02 (м,2Н). о РХМС: (М.Н) 337. сю Приклад 147: метиловий естер 8-трет-бутоксикарбоніламіно-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5 принади одн З й. яв Поні ЩО МБ. і ї чегву чаті ву у зву У

Вагленав шНа Шо Ка: І ся

Стадія 1. Одержання метилового естеру б-трет-бутоксикарбоніламіно-1Н-індол-4-карбонової кислоти 147 (а) со

Триетиламін (17,1мл, 12З3ммоль) повільно додавали до Проміжної сполуки 2(5) Прикладу 2 (гідрохлориду) (27,57, 121ммоль) охолоджували до 09С в 400Омл безводного СНьЗСМ. Через 0,5 годин додавали Ше ди-трет-бутилдикарбонат (26,76бг, 12З3ммоль) в безводному СНЗСМ (5Омл), і суміш залишали перемішуватисьпри че кімнатній температурі на 24год., після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Етилацетат (500мл) і Н 20 (5Б00мл) додавали, і водний шар екстрагували етилацетатом (4х120мл). Об'єднані етилацетатні екстракти о промивали НоО (2х17Омл) і розчином солі (Л0Омл) і залишали висушуватись над Ма»зО,). Після фільтрації (ее) леткі компоненти видаляли у вакуумі з одержанням Проміжної сполуки 147(а) (35,1г, 121ммоль) у вигляді коричневої твердої речовини у кількісному виході. "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 12,28 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 7,91 (ш с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н, 9У-2,73 Ндз), « 6,83 (т, 1Н, 9У-2,17 Но), 3,89 (с, ЗН), 1,50 (с, 9Н). т0 РХМС: (МеМа") 313,1; (М-Н)- 289,2. 8 с Аналітичний аналіз розрахований для С 45Ня8М2О;: С, 62,06; Н, 6,25; М, 9,65. Знайдено: С, 62.08; Н, з» 6.30; М, 9.59.

Стадія 2. Одержання метилового естеру б-трет-бутоксикарбоніламіно-3-форміл-1Н-індол-4-карбонової кислоти 147(Б)

Попередньо змішаний реагент Вільсмейера, що складається з оксихлориду фосфору (33,67мл, 3624ммоль) в

Ме М,М-диметилформаміді (81,4Омл) додавали по краплях при 02С до Проміжної сполуки 147(а) (33,87г, 11бммоль), (ав) перемішуючи в безводному СНоСіІ» (584мл). Суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі, гасили -1 водним 2,0М ацетатом натрію (70О0мл) при 092 і нейтралізували твердим Ма»СО»з. Утворювалась тверда речовина і суміш розділяли між етилацетатом (4000О0мл) і Н 20 (200О0мл). Шари відділлли і водний шар (95) 50 екстрагували етилацетатом (4х50Омл). Органічні шари об'єднували, промивали розчином солі, сушили над «со Ма»зО), фільтрували і концентрували. Метанол (3500мл) додавали до залишку з наступним додаванням КоСО»з (70г). Суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі.

Етилацетат (500мл) і НоО (500мл) додавали. Всю суміш потім фільтрували і нерозчинні тверді речовини збирали і сушили у вакуумі з одержанням Проміжної сполуки 147(5) (14,35г, 45,1ммоль) у вигляді білої твердої речовини. Водний шар знову екстрагували етилацетатом (4х120мл), і етилацетатні екстракти об'єднували, (Ф. промивали НьО (2Х17Омл), розчином солі і залишали висушуватись над Ма»5О). Після фільтрації леткі ко компоненти видаляли у вакуумі з одержанням додаткової Проміжної сполуки 147(Б) (10,74г, З33,8ммоль) у вигляді білої твердої речовини. Об'єднаний вихід з двох партій складав 6895. во ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,28 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,60 (с, 1). 8,23 (д, 1Н, У-3,01 Нг), 7,96 (д, 1 Н, 3-1,32 Н2з), 7,65 (д, 1 Н, 9У-1,88 Н?2), 3,84 (с, ЗН), 1,50 (с, 9Н).

РХМС: (МН) 319, (ММа") 341,1; (М-Н): 3171

Стадія З. Одержання трет-бутилового естеру (6-оксо-5,6-дигідро- ІН-ТН-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти 147(с) бБ Оцтову кислоту (7,89мл) додавали до Проміжної сполуки 147(Б) (25,1г, 78,9ммоль) в безводному метанолі (789мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі 10 хвилин і додавали НоММН».НЬО (21,4Змл,

З95ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ще 10 хвилин, нагрівали при 709С 0,5 годин і охолоджували до кімнатної температури. Леткі компоненти видаляли у вакуумі і залишкове масло розтирали з метанолом і толуолом з одержанням Проміжної сполуки 147(с) (23,6г, 78,9ммоль) у вигляді жовтого порошку у

Кількісному виході. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,63 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 945 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н, 3У-2,07 Н2), 7,44 (с, 1Н), 1,49 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 301,1, (МАМа") 323,1; (М-Н). 299,1.

Аналітичний аналіз розрахований для С 45Ні6МаО»5.0,5 НьО: С, 59,10; Н, 5,46; М, 18,38. Знайдено: С, 70 59,49; Н, 5,43; М, 17,97.

Стадія 4. Одержання трет-бутилового естеру (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти 147(а)

Проміжну сполуку 147(с) (1,00г, 3,3Зммоль) розчиняли в безводному М,М-диметилформаміді (15мл) і охолоджували до -782С. М-бромсукцинімід (0,564г, 3,17ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (З3,бмл) 75 додавали по краплях протягом 2хв. Реакційну суміш залишали нагрітись до кімнатної температури і перемішували 1 годину. Додатковий М-бромсукцинімід (0,337г, 2,00ммоль) в М,М-диметилформаміді (приблизно 1,5мл) потім додавали порціями протягом 0.5 годин для завершення реакції. Реакційну суміш вливали в Н 50 (7Омл), і випадала в осад темна тверда речовина. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації і сушили у вакуумі з одержанням Проміжної сполуки 147(а) (0,95г, 2,51ммоль) у вигляді темної твердої речовини із 7590 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,54 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 9-1,70 Нз), 7,31 (с, 1Н), 1,53 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 379,0, 381,0, (Ма-Ма") 401,0, 403,0; (М-Н)- 3771, 379,1. сч

Аналітичний аналіз розрахований для О 45Н45ВІМаОз: С, 47,51; Н, 3,99; М, 14,77. Знайдено: С, 47,42; Н, 3,99; М, 14,51. о)

Стадія 5. Одержання вказаної в заголовку сполуки: метилового естеру 8-трет-бутоксикарбоніламіно-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти

Проміжну сполуку 147(4) (0,200г, 0,529ммоль), триетиламін (0,147мл, 1,0бммоль) і безводний метанол (2мл) со зо В безводному М,М-диметилформаміді (2мл) промивали Аг. Додавали

І1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ) (86,4мг, 0,10бммоль) і СО барботували у реакційну суміш 5..«(О хвилин. Реакційну суміш потім запечатували і нагрівали при 859 16 годин. Суміш фільтрували через добре їч- напаковану діатомову землю і фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 етилацетат: гексан) одержували вказану в заголовку сполуку (ббмг, 0,184ммоль) у вигляді жовтого о з5 порошку із 3596 виходом. со "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,42 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н) 7,91 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 1,49 (с,9Н).

РХМС: (М.Н) 3591, (МеМа") 381,2; (М-Н) 357,0. «

Приклад 148: 1-аміно-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са)|індол-8-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксамі - с д гідрохлорид з» о Не,

Н н о мно НАС -і Одержання прикладу 148 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 149 (52мг, 0,097ммоль), і 4М НСЇ в сю 50 діоксані (бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (4бмг, 0,097ммоль) у вигляді жовтого порошку у кількісному виході. сю ТН о яЯМР (06-ДМСО): 5 12,42 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,05-8,86 (м, ЗН), 8,23 (с, 1Н), 7,90-7,73 (м, ЗН), 7,72-7,57 (м, б6Н), 7,55-7,41 (м, 2Н), 3,42 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н, частково закритий). 29 РХМС: (Мен) 436,2, 419,2.

ГФ) Приклад 149: 1,1-диметилетил 1-Ц46-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміноїкарбоніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-і о лкарбамат 60 о Не, і

М

Гая й б5

Одержання прикладу 149 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (52мг, О0,17ммоль),

1-4401,1-диметилетил)окси)карбоніл)аміно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбонової кислоти (72мг, О,2бммоль), триетиламіну (0,071мл, 0,51ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (99мг, 0,2бммоль) в СНьЬСІ» (О04мл) і М,М-диметилформаміду (04мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (бЗмг, 0,12ммоль) у вигляді жовтого порошку із 6995 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,05 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,01 (м, 1), 8,09 (м, 1), 7,87-7,74 (м, 2Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 7,52-7,47 (м, 2Н), 7,31-7,22 (м, ЗН), 3,08-2,95 (м, ЗН), 2,09 (м, 1Н), 1,40 (м,9Н).

РХМС: (М-Н) 534,0.

Приклад 150: 1.1-диметилетил (1Кк)-1-К4-гідроксифеніл)метил|)|-2-оксо-2-((6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)ам інодетилкарбамат н-М о х

Й се

М їх н но Мнвой

Одержання прикладу 150 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (44мг, 0,144ммоль), (2к)-2-44(11,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти (46бмг, 0,17З3ммоль), триетиламіну (0,0бОмл, 0,4Зммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (ббмг, 0.17Зммоль) в СНьЬсСіІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміді (О4мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували «С вказану в заголовку сполуку (74мг, 0,137ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9590 виходом. о

ТН-ЯМР (д5-ДМСО):5 12,11 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,17 (с, 1), 7,71-7,45 (м, 7Н), 7,14 (д, 2Н, У-8,50 Н?2), 6,68 (д, 2Н, У-8,40 Н?з), 4,24 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 1,35(8, 9Н).

РХМС: (М-НУ 538,1.

Приклад 151: 1.1-диметилетил о (185)-1-(4-гідроксифеніл)метил|)-2-оксо-2-((6б-оксо-2-Феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)іам со іно|детил(метил)карбамат нм - 2 в «в)

І суйтно »

Йвос и й ря «

Одержання прикладу 151 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Омг, 0,128ммоль), 7 70 (2к)-2-Щ(01,1-диметилетил)окси|карбонілуметил)аміно1|-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти (57 мг, с 0,192ммоль), триетиламіну (0,054мл, 0,384ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію з гексафторфосфату (7Змг, 0,192ммоль) в СНоСІі» (0,4мл) і М,М-диметилформаміді (О0,4мл) проводили аналогічно

Прикладу 11. Додаткові (2К)-2-Щ(01,1-диметилетил)окси|карбонілметил)аміно|-3-(4-гідроксифеніл)упропанову кислоту (14мг, 0,047ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (18мг, 75 0,047ммоль) додавали через 24 годин для завершення реакції. Хроматографією на силікагелі (елююючи

Со сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (55мгГ, (ав) 0О,099ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7895 виходом. -1 ТН яЯМР (д06-ДМСО) багаторазово: 5 12,10 (ш с, 1Н), 10,38 (ш с, 1Н), 9,20 (м, 71), 8,13 (м, 1), 7,12-71,63 (м, ЗН), 7,61-7,43 (м, 4Н), 7,09-7,00 (м, 2Н), 6,72-6,62 (м, 2Н), 4,82-4,60 (м, 1Н), 3,19-3,08 (м, о 1Н), 2,93-2,85 (м, 1Н), 2,80-2,62 (м, ЗН), 1,37-1,21 (м, 9Н). с» РХМС: (МН) 554,2, (М-Ма") 576,2 (М-Н) 552,0.

Приклад 152: 1,1-диметилетил (1Кк)-1-К4-фторфеніл)метил)-2-оксо-2-|(6-оксо-2-Феніл-5,6-дигідро-1Н-|/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в-іл)аміно) дв етилкарбамат о о З й бо ї сла ;

Одержання прикладу 152 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Омг, 0,128ммоль), (2к)-2-4(1,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-(4-фторфеніл)пропанової кислоти (54мг, 0,192ммоль), б5 триетиламіну (0,054мл, 0,384ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (7Змг, 0,192ммоль) в СНьЬСІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміді (О4мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (б1мг, 0,11З3ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8895 виходом.

ТН о яЯМР (06-ДМСО): 5 12,12 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,71-7,46 (м, 7Н), 007,42-7,34 (м, 2Н), 7,21-7,09 (м, ЗН), 4,41 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н).

РХМС: (М-Н) 540,2.

Приклад 153: 1,1-диметилетил (1К)-1-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2-((б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно|ети лкарбамат то Нм-м о х "а и 5 Мнвой й

Одержання прикладу 153 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (42мг, 0,134ммоль), (2к)-4((1,1-диметилетил)окси|карбоніл)аміно)(4-гідроксифеніл)етанової кислоти (54мг, 0,202ммоль), триетиламіну (0,05бмл, 0,402ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (7Т7мг, 0,202ммоль) в СНоСІ» (04мл) і М,М-диметилформаміді (04мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Додаткові (2К)-4((1,1-диметилетил)окси|)карбоніл)аміно)(4-гідроксифеніл)етанову кислоту (27мг, 0,1Оммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (3О9мг, О0,1Оммоль) додавали через 24 годин для завершення реакції. Хроматографією на силікагелі (евелююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (48мг, 0.091ммоль) у вигляді жовтого порошку із с 5890 виходом. о

ТНА-ЯМР (а6-ДМСО): 5 12,11 (с, 1Н), 1040(с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 946 (с, 1Н), 8,12 (сн), 7,71-7,48 (м, 7Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 6,80-6,69 (м, 2Н), 5,22 (м, 1Н), 1,41 (с, 1Н).

РХМС: (МН) 526,2.

Приклад 154: 1,-диметилетил. (1Кк)-1-(нафталін-2-ілметил)-2-оксо-2-Ї(6б-оксо-2-Феніл-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно) со етилкарбамат ча нн в; х | «в) о (се)

Фе Мнвоб й «

Одержання прикладу 154 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (гідрохлориду) (4Омг, 0,128ммоль), З т0 (2к)-2-4(11,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-нафталін-2-ілпропанової кислоти (5вмг, 0,192ммоль), с триетиламіну (0,054мл, 0,3в4ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату "з (7Змг, 0,192ммоль) в СНьЬСІ» (О4мл) і М,М-диметилформаміді (О4мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 1:1 гексан:ацетон), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (бО9мг, 0,120ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9495 виходом. бо 35 ТН о яЯМР (06-ДМСО): 5 12,12 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,90-7,81 (м, 4Н), 7,71-7,66 (м, ЗН), 7,62-7,56 (м, ЗН), 7,54-7,46 (м, 4Н), 7,23 (д, 1Н, 9У-8,1 Но), 4,46 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), («в) 3,02 (м,1Н), 1,30 (с,9Н). -І РХМС: (М-Н)У 572,2.

Приклад 155: 1.1-диметилетил і (1Кк)-1-К4-гідроксифеніл)метил|)|-2-оксо-2-((6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно|етил с» карбамат

НМ в; З

Ф, Я;

ГІ н Мнвоб 60 Одержання прикладу 155 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (71мг, 0,ЗОммоль), (2к)-2-44(11,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-(4-гідроксифеніл)упропанової кислоти (121мг, 0,45ммоль), триетиламіну (0,125мл, О,Уммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (171мг, 0,45ммоль) в СНосСІ» (О,5мл) і М,М-диметилформаміді (О,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Очищенням, також аналогічним способом (елююючи сумішшю 1:1 гексан:гацетон) одержували вказану в 65 Заголовку сполуку (100мг, О0,22ммоль) у вигляді жовтого порошку із 7295 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,75 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,61-7,56

(м, 2Н), 7,14 (д, 2Н, 9У-8,10 Но), 7,04 (д, 1Н, 92-8,48 Но), 6,66 (д, 2Н, 9-8,10 Но), 4,22 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 1,34 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 464,2, (МеМа") 486,2.

Приклад 156: 1.1-диметилетил (1Кк)-1-К4-гідроксифеніл)метил|)|-2-оксо-2-Ї(6-оксо-5,6-дигідро-1НІ1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в-іл)яаміно)етилі( метил)карбамат нм-- о. х 70 їх

Н " Н н АКвВос

Одержання прикладу 156 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (74мг, 0,3ммоль), (2к)-2-Щ(01,1-диметилетил)окси|карбонілуметил)аміно1|-3-(4-гідроксифеніл)пропанової кислоти (138мг, 0,47ммоль), триетиламіну (0,13Омл, 0,9Зммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (179мг, О0,47ммоль) в СНосСі» (0,5мл) і М,М-диметилформаміді (0,5мл) проводили аналогічно

Прикладу 11. Очищенням, також аналогічним способом (елююючи сумішшю 1:1 гексан:"ацетон) одержували вказану в заголовку сполуку (131мг, 0,27ммоль) у вигляді жовтого порошку із 8895 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,77 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 9-1,32 Нз), 7,58 (д, 1), 9-2,26 Но), 7,48 (с, 1Н), 7,07 (д, 2Н, 2-8,29 Нл), 6,73-6,64 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,86-2,65 (м, 4Н, частково перекривається М, М-диметилформамідом), 1,35-1,25 (м, 9Н).

РХМС: (М.Н) 478,3, (ММа") 500,3. с

Приклад 157: 1,1-диметилетил о (1Кк)-1-К4-фторфеніл)метил/|-2-оксо-2-((6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно|)етилкарб амат м-- о. 5 со

Зх со

ЕІ Н -

Мнвоб о

Одержання прикладу 157 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (8Омг, 0,34ммоль), (ее) (2Н)-2-(4(1,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-(4-фторфеніл)пропанової кислоти (145мг, О,5ммоль), триетиламіну (0,142мл, 1,02ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (193мг, О,5їммоль) в СНоСіоь (0,5мл) і М,М-диметилформаміді (О,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. «

Очищенням, також аналогічним способом (елююючи сумішшю 1:1 гексан:гацетон) одержували вказану в 70 заголовку сполуку (56бмг, О0,12ммоль) у вигляді жовтого порошку із 3590 виходом. - с ТН ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,73 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,55 (с, ІН з добрим "» розщепленням), 7,45 (с, 1Н), (7,38-7,29 (м, 2Н), 7,16-7,04 (м, ЗН), 4,25 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,79 (м,1Н), 1,30 (с,9Н). " РХМС: (М.Н) 466,2, (МаМа") 488,3.

Приклад 158: 1,1-диметилетил со 45 (18)-1-(нафталін-2-ілметил)-2-оксо-2-((б-оксо-5,6-дигідро-1Н(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-в-іл)ламіно|їетилкарбамат нн о о З - о З

М А

(95) ї

СЯ б й сю»

Одержання прикладу 158 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (7бмг, 0,32мМмоль), (2к)-2-4(11,1-Диметилетил)окси|карбоніл)аміно)-3-нафталін-2-ілпропанової кислоти (145мг, О,48ммоль), ов триетиламіну (0,134мл, 0,9бммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (182мг, 0,48ммоль) в СНосСІ» (О,5мл) і М,М-диметилформаміді (О,5мл) проводили аналогічно Прикладу 11. (Ф, Очищенням, також аналогічним способом (елююючи сумішшю 1:1 гексан:гацетон) одержували вказану в ка заголовку сполуку (6б7мг, 0,1Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 4295 виходам.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,76 (ш с, 1Н). 10,27 (с, 1Н), 10,27 (ш с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,90-7,79 (м, 4Н), бо 7,62-7,42 (м, 5Н), 7,21 (д, 1Н, 9У-7,73 Но), 4,43 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 1,29 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 498,2, (МеМа") 520,2.

Приклад 159: 1,1-диметилетил (1К)-2-оксо-2-((6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)аміно|-1--«фенілметил)окси|метил)ети лкарбамат б5 нн-М о х о б

Мнво й

Одержання прикладу 159 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (97мг, 0,41ммоль), 70 (2к)-2-44011,1-диметилетил)окси|карбоніліаміно)-3-Кфенілметил)окси|пропанової кислоти (182мг, 0,62ммоль), триетиламіну (0,171мл, 1,2Зммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (23бмг, О,6б2ммоль) в СНьЬСІ» (О,5мл) і М,М-диметилформаміді (0..5мл) проводили аналогічно Прикладу 11.

Очищенням, також аналогічним способом (елююючи сумішшю 1:1 гексан:гацетон) одержували вказану в заголовку сполуку (40мг, О,08Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 2095 виходом. "ЯН ЯМР (а05-ДМСО): 5 11,78 (ш с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н, з добрим розщепленням), 7,75 (с, 1Н), 7,38-7,26 (м, 4Н), 7,08 (д, 1Н, 9У-6,02 Нл), 4,54 (с, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).

РХМС: (МН) 478,3, (М-Ма") 500,2.

Приклад 160: метиловий естер 20. (1кК,2К)-6-оксо-8-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти нМ-м о

Вказана в заголовку . 4М НОЇ (Діок о? у А он с : сан М спопука прикладу 147 ) ФІ ; Я Ге) и ША -. - А - А - Ж - Ж їх

СНоСіо, 9995 сінНним М о ГАТУ, ЕВМ,ДМФАДВ 160(а) і , со о те і о 5 (ге) т

Їх! н

Стадія 1. Одержання метилового естеру « 8-аміно-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти (сіль соляної кислоти) 16О(а) - с Одержання проміжної сполуки 1бО(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 147 (45,Омг, 0,125ммоль) і ц 4,0М НСЇ в діоксані (0,32мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, ,» одержували Проміжну сполуку 16О(а) (36,Умг, О0,125ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: метилового естеру (1К,2К)- б-оксо-8-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти (ее) Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 16бО(а) (36б,9мг, 0,125ммоль), о (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (22,0мг, 0,13бммоль), триетиламіну (0,175мл, 1,2бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (72,Омг, О,189ммоль) в - І М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сю 50 сумішшю 1:1 етилацетат: гексан), також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з метанолом і етером, одержували вказану в заголовку сполуку (23мг, 0,0572ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4690

Фо виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,53 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н, 9-1,51Н2), 8,15 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н, 2-1,51 Но), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,14 (м, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,58-1,47 (м, 1Н), 1,45-1,33 (м, 1Н).

ГФ) РХМС: (М.Н) 403,3, (ММа") 425,1; (М-Н). 401,0. юю НЗМС: (МаАН") Розрах. для Со2Ні9МАО», 403,1406, знайдено 403,1413.

Приклад 161: трет-бутиловий естер во (2-метилкарбамоїл-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-карбамінової кислоти б5

Н-я в; і:

Проміжна сполука 147 (4) "ен ніна Зіни»

ЕБМ, СО ДМФА29, ВосАМ її о

Одержання прикладу 161 проводили способом, аналогічним описаному в стадії 5 Прикладу 147, за винятком того, що гідрохлорид метиламіну заміщували метанолом. Потім СО барботували через суміш Проміжної сполуки 147(4) з Прикладу 147 (200Омг, 0,529ммоль), триетиламіну (0,29мл, 2,11ммоль), гідрохлориду метиламіну (71мг, 1,0обммоль) і 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (ІІ) (8бмг, О,10бммоль). Умови проведення реакції, обробку і хроматографію на силікагелі (влююючи сумішшю 46:4:25 дихлорметан: метанол: етилацетат) також проводили аналогічно і одержували вказану в заголовку сполуку (55мг, 0,154ммоль) із 2996 виходом. "ЯН ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,01 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,33-8,25 (м, 1Н) 7,98 (с, 1Н), 7,80 (с, 1НУ, 7,71 (д, 1Н, 9-1,51 Н?л), 2,81 (д, ЗН, 9У-4,52 Н?з), 1,48 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 358,3, (МаМа") 380,1; (М-НУ) 356,1.

Приклад 162: трет-бутиловий естер (2-(2-гідрокси-етилкарбамоїл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-карбамінової кислоти о 7 н йо

Воснк с й

Одержання прикладу 162 проводили способом, аналогічним описаному в стадії 5 Прикладу 147, за винятком о) того, що 2-аміноетанол заміщували метанолом, і хроматографія не вимагалась. СО барботували через суміш

Проміжної сполуки 147(а) з Прикладу 147 (бОмг, О,1бммоль), триетиламіну (0,044мл, 0,32ммоль), 2-аміноетанолу (19мг, 0О,32мМмоль) і 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (ІІ) (2бмг, 0,032мМмоль) в « зо М,М-диметилформаміді (З,Омл). Після завершення реакції, суміш фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували і додавали метанол. Одержані тверді речовини збирали шляхом фільтрації і промивали і метанолом, дихлорметаном і діегиловим етером. Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку ча (24мг, О0,062ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 3995 виходом.

ТН яЯМР (й5-ДМСО): 5 12,08 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,30 (т, ІН, 9-5,84 Но) 8,06 (с, 1Н), о 7,19 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 4,80 (ш с, 1Н), 3,60-3,48 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н, частково закритий), 1,48 (с, 9Н). о

РХМС: (МН) 388,1, (М-Ма") 410,1.

Приклад 163: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (ацетат) (1,2-транс)-2-піперидин-4-іл-дциклопропанкарбонової кислоти «

Кк то дутсожвЕ, Ман, Меззо'г Са МЦОн, пе,ню як с --нян т іі пн тннсннтн вн "» дисо, 879 1005 п 163(а) со н о Ох -і СОН о / Вказана в заголовку Восм сполука прикладу 2 З (65) ВосМ М

Ї ня пн й н с» ГАТУ, ЕЗМ,ДМФАТ7 У н 1865) 16(с) о Н

Ф) ХА, о Ту, іме) й Н 4М НОЇ (Дюксан) НМ о вх ник 60

СНСЇЬ, 7 М Н

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру 4-(1,2-транс)-2-етоксикарбоніл-циклопропіл)-піперидин-1-карбонової кислоти 163(а)

До суміші Ман (30Змг, 7,57ммоль) і йодиду триметилсульфоксонію (1,67г, 7,57ммоль) додавали бо диметилсульфоксид (1Омл). Після перемішування ЗоОхв., розчин трет-бутилового естеру

4-(2-етоксикарбоніл-вініл)-піперидин-1-карбонової кислоти в диметилсульфоксиді (бмл) додавали по краплях.

Після перемішування протягом ночі, додавали етилацетат і воду до суміші. Водний шар екстрагували етилацетатом декілька разів. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зоО,, фільтрували і концентрували.

Залишок очищували хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 1095 етилацетат/гексан з одержанням

Проміжної сполуки 163(а) (1,16г, 67905).

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру 4-((1,2-транс)-2-карбокси-циклопропіл)-піперидин-1-карбонової кислоти 163(Б)

До суміші Проміжної сполуки 163(а) (555мг, 1,87ммоль) в суміші 3:1 тетрагідрофуран-НьО (12мл) додавали 70 водний 1М ПОН (5,61мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Суміш потім окислювали 1М НОСІ до рівня рН і екстрагували декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні шари потім промивали розчином солі і концентрували з одержанням Проміжної сполуки 163(5Б) (515мг, 1.87ммоль) у кількісному виході, який застосовували без подальшого очищення.

Стадія З. Одержання трет-бутилового естеру 75. 8-Ї1,2-транс)-2(6-оксо-5,6-дигідро-ТН-|1 «2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-циклопропіл|-піперидин-1-к арбонової кислоти 163(с)

Одержання Проміжної сполуки 163(с) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (374мг, 1,87ммоль), Проміжної сполуки 163(5Б) (500мг, 1,8/ммоль), триетиламіну (0,3їмл, 2,24ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (782мг, 2,0бммоль) в

М,М-диметилформаміді (10мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (влююючи 4090 ацетоном в гексані), також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 163(с) у вигляді жовтого порошку (649мг, 1,44ммоль) із 7790 виходом.

Стадія 4. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (б-оксо-5, б-дигідро-1-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (ацетат) сч (1,2-транс)-2-піперидин-4-іл-дциклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 163(с) (б0Змг, 1,34ммоль) в СН»оСІі» (1Омл) і і) 4М НОЇ в діоксані (1Омл) проводили аналогічно Прикладу 91. Після концентрування, неочищений продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ способом, аналогічним Прикладу 146, Стадія 2, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (37мг, 0,09ммоль) із 795 виходом. с "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 11,71 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,55 (д, 9-8 Но, 2Н), 7,46 (с, 1), 3,05-3,03 (м,2Н), 2,51 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, ЗН), 1,29-1,28 (м, 2Н), 1,10 (м, 1Н), 0,99 (м, 1), о 0,96 (м,1Н), 0,73 (м, 1Н). -

РХМС: (МаеН") 352.

Приклад 164: трет-бутиловий естер о (6-оксо-2-вініл-5,б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)у-карбамінової кислоти (ее)

НнМ-м о У

Проміжна сполука 147(Ф), (н-Ви)збаснесн» У, « 20 прикпаду 147 ----- я тр з с РІВРАЗІДМФА ВВС осн » ;» 9996

В атмосфері аргону Проміжну сполуку 147(4) Прикладу 147 (0,250г, 0,66б1ммоль), трибутил-вініл-олово (ог) (0,420г, 1,32ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (ЗВмг, 0,о0З3Зммоль) в безводному о М,М-диметилформаміді (бмл) нагрівали при 859 16 годин. Реакційну суміш фільтрували Через добре напаковану діатомову землю, і фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (елююючи - сумішшю 1:4 етилацетат: дихлорметан) одержували вказану в заголовку сполуку (0,18г, 0,552ммоль) у вигляді о 20 жовтого порошку із виходом 84905.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,80 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 9,51 (с, 1), 7,72-7,62 (м, ЗН), 7,05 (дд, МН, с» 4-11,87, 6,59 Н?л), 5,89 (д, 1 Н, 9У-17,33 Но), 5,43 (д, 1 Н, 9-11,11 Но), 1,49 (с, 9Н).

РХМС: (МН) 327,2, (М-Ма") 349,1.

Приклад 165: трет-бутиловий естер 59 (2--2-диметиламіно-етилкарбамоїл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти іФ) ню-м ю У щи ім бо '

БосиМ Н

Одержання прикладу 165 проводили способом, аналогічним описаному в стадії 5 Прикладу 147, за винятком того, що М,М-диметилетилендіамін заміщували метанолом. СО барботували через суміш Проміжної сполуки 147(4) з Прикладу 147 (1,5г, 3,97ммоль), триетиламіну (1,1мл, 7,92ммоль), М,М-диметилетилендіаміну (0,7г, бо 7,94ммоль) і 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (ІІ) (0,65г, 0,79бммоль) в М,М-диметилформаміді (30, Омл). Умови проведення реакції, обробку і хроматографію на силікагелі (влююючи сумішшю 46:4:25 дихлорметан:метанол:етилацетат) також проводили аналогічно і одержували вказану в заголовку сполуку (1,25Г,

З,02ммоль) із 7695 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 10,55 (с, 1Н). 9,59 (с, 1Н), 8,25 (т, ІН, уУ-5,65, 4,71 Но) 8,06 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 3,45-3,37 (м, 2Н, частково закритий), 2,42 (т, 2Н, 9У-6,59, 6,41 Н?з), 2,20 (с, 6Н), 1,49 (с,9Н).

РХМС: (М.Н) 415,3, (МеМа") 437,1; (М-Н). 413,1.

Приклад 166: (6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (2кК,3К)-2-феніл-піролідин-3З-карбонової кислоти вказа н заголовку спопука

А. (Боср2О, ЕОМ й прикладу. 2 пет а ше: Подання зон о - «Щ ' (' ' '('А----

СсНЬСь, ГАТУ, ЕМ ДМФА БВ кімн. темп., 10095 196(8) н н ох ОТ о Х ЗМ НС (Діоксан) о Х в. сНнось, 8955 ! До М

Н Н н Н вс Н 1665) с

І І І І Й о

Стадія 1. Одержання 1-трет-бутилового естеру 2-феніл-піролідин-1,3-дикарбонової кислоти 166(а)

До суспензії (2К,3К)-3-фенілпіролідин-2-карбонової кислоти (100Омг, 0,55бммоль) в діоксані (2мл) і НО (2мл) додавали триетиламін з наступним додаванням ди-трет-бутилдикарбонату (127мг, 0,583ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Суміш потім розділяли між етилацетатом і 0,1М НСЇ. Об'єднані органічні шари со

Зо сушили над безводним Ма»зЗО,, фільтрували, і концентрували з одержанням Проміжної сполуки 166(а) (162мг, 0О,5бммоль) із 10095 виходом, який застосовували без очищення. і,

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру ї- 3-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-2-феніл-піролідин-1-карбонової кислоти 166(Б5) -

Одержання проміжної сполуки 166(р) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (ЗООмг, 1,Оммоль), Ге)

Проміжної сполуки 166(а8) (162мг, О,5бммоль), триетиламіну (0,15мл, 1,Тммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (254мг, О,6б7ммоль) в

М,М-диметилформаміді (1Омл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 4095 ацетон в гексані), також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 166(р5) у вигляді «

Жовтого порошку (180мг, 0,38ммоль) із 6875 виходом. 8 с Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: й (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (сіль соляної кислоти) «» (2кК,3К)-2-феніл-піролідин-3-карбоновоїкислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 166(Б) (180мг, О,3в8ммоль) в СНоСІі» (5мл) і 4М

НСЇ в діоксані (мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Тверді речовини збирали шляхом фільтрації і о промивали діетиловим етером з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (154мг, О,37ммоль) із 9995 виходом. о "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 12,03 (с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,20 (ш с, 1Н), 9,24 (ш с, 1Н), 8,17 (с, -І 1), 7,79 (д, 9У-4,0 Но, 1Н), 7,69 (д, 9У-4,0 Но, 1Н), 7,58-7,52 (м, 5Н), 7,48 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,77 (кв, сю 50 у-8,0 Нл, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 374,2. сб» Приклад 167: гідрохлорид (2кК)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-|1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа наміду о ння, щі о м СО-4У бо но Мн ОНон-сі

Одержання прикладу 167 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 151 (47мг, 0,085ммоль) і 4М НСЇ в діоксані (ТОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Проводили виділення, також аналогічним способом, що включає основне вивільнення триетиламіном і наступною хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 3:1:1 б5 гексангетилацетатетанол. При охолодженні на льодяній бані, очищену вільну основу в СН 25Сі» (1Омл) оброблювали 4М НС в діоксані (0,1мл). Після видалення летких компонентів, вказану в заголовку сполуку (2Омг,

0,041ммоль) одержували у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 4895 виходом.

ТН о яЯМР (06-ДМСО): 5 12,21 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 944-906 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,12-7,64 (м, 2Н), 7,61-7,54 (м, ЗН), 7,53-7,47 (м, 2Н) 7,05 (д, 2Н, 24-8,0 Но), 6,65 (д, 2Н, 9-8,0 Нл), 4,09 (м, 1Н), 3,40-3,31 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1Н,9У-6,07, 13,90 Н?2), 3,07 (дд, 1Н, 9У-7,58, 13,89 Нл), 2,55 (С,ЗН).

РХМС: (М.Н) 4541, (МеМа") 476,1.

Приклад 168: гідрохлорид (2К)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)упропанаміду ю о НН,

Ї т М сю НН в-а М

Одержання прикладу 168 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 152 (49мг, 0,09їммоль) і 4М НСЇ в діоксані (ТОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Проводили виділення, також аналогічним способом, що включає основне вивільнення триетиламіном і наступною хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 3:1:1 гексан"гетилацетатетанол. При охолодженні на льодяній бані, очищену вільну основу в СН 25Сі» (1Омл) оброблювали 4М НС! в діоксані (0,1мл). Після видалення летких компонентів, вказану в заголовку сполуку (21мгГ,

О,044ммоль) одержували у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 4995 виходом. "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,26 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,48 (ш с, ЗН), 8,08 (с, 1Н), 7,73-7,48 (м, 7Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,24-7,13 (м, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 442,1. (М-Ма") 4641. с 29 Приклад 169: метиламід Ге) (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти нн-к ча о со зо о х «М он с

Проміжна сполука 161 (а)4М НОЇ (Діоксан) Ме прикладу 161 -- ---»- фо; -- - --2- - « - --- 2 -

СНьСІв, 995, ; шо ч ГАТУ, ЕВ ДМФАІУ о 165(8) со он, « о мНнМе - с За й. У

Ка ;» Н н

Стадія 1. Одержання метиламіду 8-аміно-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|(4,5,6-са|індол-2-карбонової 75 кислоти (сіль соляної кислоти) 169(а) со Одержання проміжної сполуки 169(а) з 161 (а) Прикладу 161 (55,Омг, 0,154ммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані

І ав | (0,77мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Проводили виділення, такожаналогічним чином, і одержували -І Проміжну сполуку 169(а) (45,Омг, 0,154ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

ТН яЯМР (42-ДМСО): 5 12,46 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,34 (с, о 1Н), 2,81 (с, ЗН). сю РХМС: (М.Н) 258,1; (М-Н). 256,1.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: метиламіду (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-феніл-іиклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоно дв ВОЇ КИСЛОТИ

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 169(а) (45,Омг, 0,154ммоль),

Ф) (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (59,4мг, 0,231ммоль), триетиламіну (0,08бмл, 0,61бммоль) і ка О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (87,8мг, 0,231ммоль) в

М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, бо М.М-диметилформамід випарювали і додавали метанол. Суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які промивали метанолом і діетиловим етером. Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку (25,0мг, 0,0623ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 4195 виходом. "ЯН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,13 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н, 9-4,52 На), 8,17 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,14 (м, ЗН), 2,83 (д, ЗН, 9У-4,52 Но), 2,45-2,35 (м, 1Н), 65 2,14-2,04 (м, 1Н), 1,57-1,47 (м, 1Н), 1,45-1,33 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 4021, (МеМа") 424,1.

НЗМС: (МН) Розрах. для Со2оНооМьОз, 402,1566, знайдено 402,1551.

Приклад 170: (2-гідрокси-етил)-амід (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов

ОЇ КИСЛОТИ нк-йп 9 Й о х Н щі то Проміжна сполука 162 атм НО (Діоксан) но прикладу 162 пн ГО Х 8-х

СНаСі», 9995 сІН.НаМ В о ГАТУ, ЕМ, ДМФАЛ7 179с(а) он, ік і о ве ! 7 Сх М О- ме В .

Н н

Стадія 1. Одержання (2-гідрокси-етил)-аміду (сіль соляної кислоти) сч ре 8-аміно-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти 17ОФ(а)

Одержання проміжної сполуки 17Ф(а) з проміжної сполуки 162(а) Прикладу 162 (80,Омг, О,20бммоль) і 4,0М (о)

НОЇ в діоксані (1,10мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 17О(а) (66,7мг, О,20бммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

РХМС: (МН) 288,2. со зо Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-гідрокси-етил)-аміду (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов і) ої кислоти їм-

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 17О(а) (66,7/мг, 0,20бммоль), (1кК,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти (46,Омг, 0,284ммоль), триетиламіну (0,14Змл, 1,0Зммоль), і о

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (147мг, 0.387мМмоль) в о

М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Реакційну суміш зменшували в об'ємі і піддавали препаративній ВЕРХ (НІ1-0 С18 з оберненою фазою 5мкМ, 100А, 150х20 колонка елююючи сумішшю

СНУСМ?0,196 оцтової кислоти в НоО при швидкості потоку 2Омл/хв. із градієнтом 20-6096 СНЗСМ протягом ЗОхв.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15мг, 0,0348ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1795 виходом. « "ЯН ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,19 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 8,36 (т, 1Н, 9-5,65 Но), 8,18 (д, 1Н, ЩО с У-1,70 Но), 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, ЗН), 4,82 (т, 1Н, 9-5,46 ц НІ), 3,54 (дд, 2Н, 9-5,84, 5,65 Но), 3,43-3,32 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,14-2,04 (м, 1Н), 1,57-1,47 (м, "» 1Н), 1,44-1,33 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 432,0, (ММа") 454,0.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозНогоМ5Оз, 432,1672, знайдено 432,1648. бо Приклад 171: (2-диметиламіно-етил)-амід о (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов ої кислоти -І с» 7 секр А М пе о Ванна ковому ок ДиКВН й; я У КО о янв іме) 60 ак ТВ : Кк і; Ж «СН с С си СИ С

Мк 65 й : ЖЕ

Стадія 1. Одержання (2-диметиламіно-етил)-аміду 8-аміно-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти; дигідрохлорид 171(а)

Одержання проміжної сполуки 171(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 165 (55,Омг, 0,13З3ммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (0,6бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 171(а) (51,З3мг, О,132ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

РХМС(МАН") 315,2.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-диметиламіно-етил)-аміду (1кК,2К)-6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбонов 70 ої кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 171(а) (51,З3мг, 0,132ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти (24,0мг, 0,14в8ммоль), триетиламіну (0,074мл, 0,535ммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (76,Омг, О,200ммоль) в

М,М-диметилформаміді (2,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Реакційну суміш зменшували в об'ємі і 75 піддавали препаративній ВЕРХ (НІ1-0 С18 з оберненою фазою 5мкМ, 100А, 150х20 колонка елююючи

СНьУСМ/О,195 оцтова кислота в НоО при швидкості потоку 2Омл/хв. із градієнтом 20-6095 СНЗСМ протягом ЗОхв.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (15мг, 0,0328ммоль) у вигляді жовто-зеленого порошку із 2590 виходом. "ЯН ЯМР (45-ДМСО): 5 10,63 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 8,71 (ш с, 1Н), 8,20 (д, ІН, 9У-1,13 Нл), 8,06 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 94-0,94 Но), 7,37-7,26 (м, 2Н), 7,26-7,15 (м, ЗН), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 2Н), 2,76 (с, 6Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, 1Н), 1,58-1,46 (м, 1Н), 1,46-1,33 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 4591, (МаМа") 481,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СоБНо/МеОз, 459,2145, знайдено 459,2151.

Приклад 172: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід с 29 (1,2-тоанс)-2-(3-морфолін-4-ілметил-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти Ге)

Кох дви ко | : ска зло кіт тю 2 о зв ве іт; со й - НЩ-К « сій жни

ЕК ще і мне чи АН ЧИ в)

І» (З я ТАТУ ЕБНДНОХ, МВ в і жує сю г. со жк о Стадія 1. Одержання етилового естеру 3-(З-морфолін-4-ілметил-феніл)-акрилової кислоти 172(а)

До розчину 4-(3-йод-бензил)-морфоліну (3,44г, 11,4ммоль) в М,М-диметилформаміді (20мл) додавали - триетиламін (1,7мл, 12,5ммоль), етилакрилат (4,1мл, 45,4ммоль), три-о-толілфосфін (З4бмг, 1,14ммоль) і ацетат о 20 паладію (І) (127мг, 0,57ммоль). Суміш нагрівали при 809 протягом ночі. Після концентрування, суміш хроматографували на силікагелі з одержанням Проміжної сполуки 172(а) у вигляді безбарвного масла (2,37тг, бю» 9 ммоль) із 8095 виходом.

Стадія 2. Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(3-морфолін-4-ілметил-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 172(Б) 29 Одержання проміжної сполуки 172(Б) з Проміжної сполуки 172(а) (472мг, 1,8ммоль), Ман (94мг, 2,35ммоль) і

ГФ! йодиду триметилсульфоксонію (517мг, 2,35ммоль) проводили аналогічно стадії 1 Прикладу 181. Після обробки, залишок очищували хроматографією на силікагелі, елююючи 4095 етилацетат/гексан, з одержанням Проміжної о сполуки 172(Б) у вигляді безбарвного масла (175мг, О,б4ммоль) із 3595 виходом.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 60 (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1,2-транс)-2-(3-морфолін-4-ілметил-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

До розчину Проміжної сполуки 172(Б) (175мг, О,б4ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додавали 1М водний Гн (3,вмл, З,8ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі після чого суміш окислювали до рівня рнаег і екстрагували етилацетатом. Концентруванням органічного шару одержали неочищену бо 2-(З3-морфолін-4-ілметил-феніл)-циклопропанкарбонову кислоту, яку об'єднували із вказаною в заголовку сполукою з Прикладу 2 (227мг, О,75бммоль), триетиламіном (0,32мл, 2.2тмМмМоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (345мг, 0,907ммоль) в

М,М-диметилформаміді (мл). Після перемішування протягом ночі, леткі компоненти видаляли у вакуумі і залишок очищували хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (15мг, О,0Зммоль) із 590 виходом.

ТН ЯМР (С0О500): 5 8,30 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,51-7,28 (м, 4Н), 3,84 (с, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 2,61 (с, 4Н), 2,45 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н).

РХМС: (МаеН") 4442

Приклад 173: (6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 70. (1,2-транс)-2-І3--4-метил-піперазин-1-іл)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти

Проміжна спопука 202(а), рай що ХХ, прикладу 202 - ОзЕ

РІОАс)з, ВІМАР цу

С8аСО», топуол, 53965 17Ха) нН- (і - 1. ШОН, ПФ ню сч

З т, ї о фі; 6) 2. ГАТУ, БМ, ДМФА, АХ

Вказана в заголовку -й Н н сполука прикпаду 2 ИЙ со 7 229 со

Стадія 1. Одержання етилового естеру 2-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти - 173(а) о

До розчину Проміжної сполуки 202(а) Прикладу 202 (165мг, 0,61бммоль) в толуолі (4мл) додавали

Зо 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (34,5мг, 0,055ммоль), 4-метилпіперазин (0,082мл, 0,74ммоль), С82СО»з со (281мг, О,8б2ммоль) і РІ(ОАс)» (8,Змг, 0,037ммоль). Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі.

Коричневу суміш потім фільтрували і осад на фільтрі промивали етилацетатом. Після концентрування фільтрату залишок очищували хроматографією на силікагелі елююючи 2-5905 Меон/СнНьЬсСіІ», з одержанням Проміжної « сполуки 173(а) у вигляді безбарвного масла (111мг, О,39ммоль) із 6395 виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: З с (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду "з (1,2-транс)-2-ІЗ-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти " Способом, подібним описаному у стадії З Прикладу 172, Проміжну сполуку 173(а) оброблювали 1М водним

ПОН з одержанням неочищеної 2-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти. Неочищену 2-І3-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл|-циклопропанкарбонову кислоту конденсували із вказаною в заголовку со сполукою Прикладу 2 (71мг, О,Зммоль) також способом, подібним описаному у стадії З Прикладу 172. Екстрацією о етилацетатом і насиченого водного МансСоО» одержували неочищений продукт, який очищували хроматографією на силікагелі, елююючи 396 МеоніСНосСі», з одержанням вказаної в заголовку сполуки (ЗВмг, О,08бммоль) із

Ш- 2295 виходом. 9) 50 ТН ЯМР (а45-ДМСО): 5 11,70 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, со 1Н)У, 7,47 (с, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6,79-6,74 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 3,22-3,12 (м, 4Н), 2,51-2,47 (м, 4Н), 2,33 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,08 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н).

РХМС: (МаеН") 443,2

Приклад 174: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід й й й . (1,2-транс)-2-(3-морфолін-4-іл-феніл)у-циклопропанкарбонової кислоти

Ф) іме) 60 б5

Проміжна сполука 202(а), ч прикладу 202 -ННнНнНнНя (С

РООАсу» ВІМАР Я то СеобО», толусл.34у; 174(а)

НМ о х 1. ПОН, ТгФ, НО тундра Я 2. ГАТУ, ЕМ, ДМФА,

Вказана в заголовку 5 Н н спопука прикладу 2 тю

Стадія 1. Одержання етилового естеру 2-ІЗ-морфолін-4-іл)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти 174(а)

Одержання проміжної сполуки 174(а) з Проміжної сполуки 202(а) Прикладу 202 (239мг, 0,892ммоль), і) 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (5Омг, 0,081ммоль), морфоліну (0,12мл, 1,34ммоль), С8в»СО» (407мг, 1,25ммоль) і РА(ОАс)» (12мг, О,054ммоль) в толуолі (Змл) проводили аналогічно до Прикладу 173. Після концентрування залишок очищували хроматографією на силікагелі, елююючи 1-296 МеОН/СН-СІ» з одержанням со зо Проміжної сполуки 174(а) у вигляді безбарвного масла (84мг, 0,31ммоль) із 3495 виходом:

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: і, (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду ч- (1,2-транс)-2-(3-морфолін-4-іл-феніл)у-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки проводили аналогічно стадії З Прикладу 172 за винятком того, що о з5 Проміжну сполуку 174(а) застосовували замість Проміжної сполуки 172(5). Вказану в заголовку сполуку (с одержували із 2795 виходом.

ТН ЯМР (д5-ДМСО): 5 10,37 (д, 1Н, 9У-2,26 Но), 10,24 (с, 1Н), 8,24 (д, ІН, 9У-1,88 Но), 7,58 (д, 1Н, 9-1,51 НІ), 7,56 (д, 71Н, 9У-3,30 НІ), 7,47 (с, 1Н), 7,15 (т, 9У-8,0 Но, 1Н), 6,79-6,77 (м, 2Н), 6,61 (д, 1Н, «

У-8,0 Нл), 3,74-3,72 (м, 4Н), 2,23 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н). РХМС: (МАН) 430,2

Приклад 175: - с (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)уетанаміду ч гідрохлорид 2 нв- 9; Ьх

Мо 700 ТО ДО-О о Мн» Но н-сі Н і Одержання прикладу 175 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 153 (Звмг, 0,072ммоль) і 4М НСЇ в со 20 діоксані (ТОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Проводили виділення, також аналогічним способом, що включає основне вивільнення триетиламіном і наступною хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 3:1:1 с» гексан"гетилацетатетанол. При охолодженні на льодяній бані очищену вільну основу в СН 25Сі» (1Омл) оброблювали 4М НС в діоксані (0,1мл). Після видалення летких компонентів вказану в заголовку сполуку (20мг, 0,04Зммоль) одержували у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 6095 виходом. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 12,23 (с, 1Н), 10,82 (с; 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,71 (ш с, ЗН), 8,10 (с, 1Н), 7,75-7,65 (Ф) (м, ЗН), 7,63-7,49 (м, 4Н), 7,43 (д, 2Н, У-8,47 Н?о), 6,86 (д, 2Н, 9-8,47 Но), 5,02 (м, 1Н).

ГІ РХМС: (М.Н) 426,2.

Приклад 176: гідрохлорид во (2К)-2-аміно-3-нафталін-2-іл-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро- ЯН-1П1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)упропанаміду б5 нм о: х о

М !

Фе Мн. А несе Й

Одержання прикладу 176 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 154 (59мг, 0,10Зммоль) і 4М НСЇ в діоксані (МОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом одержували то вказану в заголовку сполуку (52мг, 0,102ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9995 виходом. "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 12,24 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,43 (ш с, ЗН), 8,07 (с, 1Н), 7,93-7,81 (м, 5Н), 7,71-7,45 (м, 9Н), 4,32 (ш с, 1Н), 3,44 (м, 1Н, частково закритий), 3,28 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 474,2, (МеМа") 496,3.

Приклад 177: гідрохлорид (2К)-2-аміно-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-Кфенілметил)окси|пропанаміду

Ннн-м о. З о З ша М

Мн. Мо н-сі

Одержання прикладу 177 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 159 (З5мг, 0,072ммоль) і 4М НСЇ в сч діоксані (МОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом одержували й й вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 0,072ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 10095 виходом. (о) "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,89 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 8,45 (ш с, ЗН), 8,06 (с, 1Н), 7,63 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 4,59 (ДД, 2Н, 9-12,25, 17,33 Но), 4,24 (ш с, 1Н), 3,89 (д, 2Н, 9-4,15

Н2, частково закритий). с

РХМС: (М.Н) 378,2, (МаМа") 400,1.

Приклад 178: гідрохлорид о (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)упропанаміду ч-

Мнм-м о іх о фі й (ге)

М в Н Н н се нс «

Одержання прикладу 178 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 155 (9Омг, 0,194ммоль) і 4М НСЇ в - с діоксані (МОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували ц вказану в заголовку сполуку (56бмг, 0,14О0ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 7290 виходом. є» "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,89 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,38 (ш с, 1Н), 8,34 (ш с, ЗН), 8,03 (с, 1), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,08 (д, 2Н, 9У-8,29 Н?л), 6,70 (д, 2Н, 9-8,29 Н?з), 4,11 (ш с, 1Н), 2,93-3,15 (м,2Н). со РХМС:(МаМа") 386,5, (М-Н) 362,4. о Приклад 179: гідрохлорид (2К)-2-аміно-3-нафталін-2-іл-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в-іл)/пропанаміду

Ше Ннк-м о 50 (І сю» з Н

Фо Мне М н-сї й (Ф) Одержання прикладу 179 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 158 (57мг, 0,115ммоль) і 4М НСЇ в ка діоксані (МОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом одержували вказану в заголовку сполуку (48мг, 0,111ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 9795 виходом. во "ЯН ЯМР (а.-ДМСО): 5 11,88 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 8,43 (ш с, ЗН), 8,04 (с, 1Н), 7,93-7,78 (м, 4Н), 7,64-7,57 (м, 2Н), 7,54-7,45 (м, 4Н), 4,32 (ш с, 1Н), 3,22-3,46 (м, 2Н, частково закритий).

РХМС: (М.Н) 398,5, (ММа") 420,4.

Приклад 180: 2-(1,1"-біфеніл-4-іл)-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)яацетамід б5

Ннни-м очи а

Ф н н

Одержання прикладу 180 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (75мг, 0,38ммоль), 1,1-біфеніл-4-ілоцтової кислоти (9Змг, О,44ммоль), триетиламіну (0,16бмл, 1,15ммоль) і 70. О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (167мг, О44ммоль) в СНьоСІ» (1,О0мл) ії М,.М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографію на силікагелі проводили двічі елююючи в обох випадках сумішшю 1:1 гексан'ацетон, найчистіші фракції об'єднували, випарювали і одержані тверді речовини розтирали з метанолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (5мг, 0,012ммоль) у вигляді жовтого порошку із 390 виходом.

ТН яЯМР (д5-ДМСО): 5 11,74 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,69-7,54 (м, 6Н), 7,51-7,33 (м, 6Н), 3,69 (с, 2Н).

РХМС: (М.Н) 395,4, (М'Ма") 417,4.

Приклад 181: (б-оксо-5,6-дигідро-Н-/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

Кк теща; о

Що я Ран ЧИЙ й зах як Е с г га Е Я шо гей Ж ше як: пав ав

Шо Я8КО; о п

Я

Є; С Р й й Ех й казана аакоповку: се и че ДИ « вона пВНкннАИ і ке я Ше но. ко а З Фо З ЩЕ . з» ке Є п

Стадія 1. Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(4-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 181 (в) со но До суміші Ман (20Омг, 5,Оммоль) і йодиду триметилсульфоксонію (1,1г, 5,Оммоль) додавали ДМСО (1Омл).

Після перемішування ЗОхв. розчин етилового естеру 3-(4-метокси-феніл)-акрилової кислоти (40Омг, 1,92ммоль) в («в) ДМСО (5мл) додавали по краплях. Після перемішування протягом ночі, суміш розділяли між етилацетатом і -1 водою. Водний шар знову екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари сушили над Ма»б5Оо, і концентрували. Очищенням хроматографією на силікагелі елююючи 1095 етилацетатом в гексані одержували (95) Проміжну сполуку 181 (а) (З318мг, 1,44ммоль) із 7290 виходом. сю» Стадія 2. Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбоновоїкислоти 181(Б)

До перемішаного розчину Проміжної сполуки 181 (а) (318мг, 1,45ммоль) в СНьЬСІі» (Вмл) при -789С додавали 1М ВВгз в СНЬСІ» (1,7мл). Одержану суміш потім нагрівали до 232С і перемішували ЗОхв. Суміш гасили насиченим водним МансСоОз і екстрагували СНьСіІ». Органічний шар сушили над безводним Ма»зо,, фільтрували, концентрували і піддавали хроматографії на силікагелі елююючи 1595 етилацетатом в гексані з (Ф. одержанням Проміжної сполуки 181(Б) у вигляді безбарвного масла (75мг, 0,3б4ммоль) із 2595 виходом. ко Стадія 3. Одержання (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 181(с)

До перемішаного розчину Проміжної сполуки 181(в) (75мг, 0,3бммоль) в тетрагідрофурані (2,5мл) додавали во водний 1М ГІОН (2,5мл). Одержану суміш перемішували при 232С 12 годин. Суміш потім окислювали 1М НСЇ до рівня рНІ і екстрагували етилацетатом. Органічний шар потім промивали розчином солі і концентрували з одержанням Проміжної сполуки 181 (с) (бЗмг, О,ЗБммоль) із 9795 виходом, який застосовували без подальшого очищення.

Стадія 4. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 65 (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (ббмг, 0,278ммоль),

Проміжної сполуки 181 (с) (б2мг, О,348ммоль), триетиламіну (0,07Змл, 0О,52мМмоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (159мг, О,42мМмоль) в

М,М-диметилформаміді (2мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи 290 метанолом в СНосСі»), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (20мг, 0,05бммоль) у вигляді жовтого порошку із 1695 виходом.

ТН яЯМР (й5-ДМСО): 12,09 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 9,26 (ш с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,65-7,67 (м, 2Н), 7,58 (т, 9-8,0 Нл, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,00 (д, У-8,0 Нл, 2Н), 6,70 (д, 9У-8,0 Нл, 2Н), 2,33 (м, МН), 70...1,98 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н).

РХМС:(МАН) 361,3.

Приклад 182: (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|)діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(4-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

Ннш-к но о т, Н Нн

Одержання прикладу 182 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 7 (З5мг, 0,127ммоль), Проміжної сполуки 181 (с) Прикладу 181 (ббмг, 0,372ммоль), триетиламіну (0,062мл, О,45ммоль)

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (15бмг, О,41ммоль) в

М,М-диметилформаміді (Змл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи 290 метанолом в СНосСі»), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (32мг, 0,07Зммоль) «С у вигляді жовтого порошку із 2095 виходом. (5)

ПН ЯМР (й,/-метанол): 8,04 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,91 (д, 9-90 Н7, 2Н), 6,62 (д, 9-9,0 Не, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 437,4. І со й Нм, со

Вказана в заголовку РОС, НАДМФАМеОН те сполука прикпаду 164 7-77 фо; о зв 69 БоснМ "м со

Приклад 183: трет-бутиловий естер (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти «

Паладій (1095 на активованому вугіллі) (0,23г, 0,198ммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку 70 сполуки Прикладу 164 (0,65г, 1,р99ммоль) в 1:10 М,М-диметилформамід: метанол (11мл). Реакційну суміш - с промивали Но і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (1 атмосфера) 5 годин. Паладій а фільтрували і леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували "» на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан: етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,45г, 1,37ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 6995 виходом. (ее) ТН яЯМР (д6-ДМСО): 5 11,54 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (с, о 1Н), 2,80 (дд, 2Н, 9У-7,35, 7,54 Н?з), 1,48 (с, 9Н), 1,23 (т, ЗН, 9-7,54 Нз).

РХМС: (М.Н) 329,5, (МеМа") 351,5; (М-Н). 327 4. це. Приклад 184: трет-бутиловий естер г) 20 д-(8-трет-бутоксикарбоніламіно-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-3.6-дигідро-2Н-піриди н-1-карбонової кислоти сю» ЩІ «у- ва о

Во / В ке,

ГФ) Проміжна сполука 14749) бо прикл ю РИМУ Ра(дффф) Сі», 2 М МазСОз Воснм Н во ДМФА, ВО С, 949,

В атмосфері аргону 2,0М водний Ма»СО»з (0,6бмл) додавали до суміші Проміжної сполуки 147(а) Прикладу 147 (10Омг, О,265ммоль), трет-бутилового естеру 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборонал-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової Кислоти (122мг, 0395ммоль) і 11,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І) (10,8мг, 0,01Зммоль) в безводному бо /М,М-диметилформаміді (мл). Суміш нагрівали при 802 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через добре напаковану діатомову землю, і леткі компоненти видаляли у вакуумі. Хроматографією на силікагелі (елююючи сумішшю 1:1 етилацетат: гексан) одержували вказану в заголовку сполуку (12Омг, 0,249ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9495 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,62 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 9-1,70 Нз), 7,49 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,56 (т, 2Н, 9У-5,65, 4,90 НІ), 3,31 (м, 2Н, частково закритий), 1,49 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н).

РХМС: (МН) 482,5, (М-Ма") 504,5; (М-Н) 480,5.

НЗМС: (МН) Розрах. для СовНаоМьОв, 482,2403, знайдено 482,2417.

Початковий матеріал, трет-Бутиловий естер 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2|діоксаборонал-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової Кислоти, одержували відповідно до Еазімоса, Р.К. (2000) Теггапедгоп Ї еНегв 41(19):3705-3708 Кк! 1-трет-бутоксикарбоніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілового естеру трифторметансульфонової кислоти, який в свою Чергу одержували відповідно до методики, (описаної в публікації Вагому, У. С. еї. аІ(2000) 9. Меа. 75 Спет. 43(14) 2703-2718).

Приклад 185: 8-аміно-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-1,5-дигідро-/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-6б-он

НМА о х 5-0 нс н-сі нм ; н

Одержання прикладу 185 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 184 (20мг, 0,042ммоль) і 4,0М НС в діоксані (О,1мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували сч вказану в заголовку сполуку (14,7мг, 0,042ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом. Ге)

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,20 (ш с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,14 (с, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,74 (с, 2Н).

РХМС: (МаМа") 304,3; (М-Н) 280,2. с

НЗМС: (МаАН") Розрах. для Сі5НівМБО, 282,1355, знайдено 282,1349.

Приклад 186: (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід о (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти ч- «в) сшкояе дб, ву се)

Й Ді : Коса: ЗА нас ев ее й ЖК й Др щй т т ; й "КИ

Десснвьнивену ЧНО ДвсяЮ, овен Й у Й « с зндчттьї ї- хз» тВБіе) 35 Бащю Ж шкі о шт иа «у ех: си АЩНИЙ п т й ть І с» Стадія 1. Одержання 8-аміно-2-етил-1,5-дигідро-/1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-б-ону (сіль соляної кислоти) 186(а)

Одержання проміжної сполуки 186б(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 183 (12Омг, 0,36ббммоль) і 25 4,0М НСЇ в діоксані (0,92мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом,

ГФ) одержували Проміжну сполуку 186(а) (95,5мг, О,3ббммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом. 7 РХМС(МаН) 229,1.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: во (2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)-аміду. (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 186б(а) (95,5мг, 0,36бммоль), (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (65,О0мг, 0,401їммоль), триетиламіну (0,51Омл, 3,6ббммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (210мг, 0,552ммоль) в в М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан: етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8Омг, О0,215ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 5995 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,63 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н, 9У-1,51Н2), 7,52 (д, 1Н, 591,51 Но), 7,45 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,13 (м, ЗН), 2,81 (кв, 2Н, 9У-7,54 Но), 2,41-2,31 (м, 1Н), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,40-1,29 (м, 1Н), 1,23 (т, ЗН, 9У-7,54 Н?з).

РХМС: (М.Н) 373,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. Для Со»Н»4М4О», 371,1665, знайдено 373,1672.

Приклад 187: трет-бутиловий естер 70. (2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти нМ-« о й» 75 Проміжна сполука 147(с), МХС, ДМФА, пн іон перен ін одних прикладу 147 З І

БО 9с, 906 ВоснМ н

М-Хлорсукцинімід (0,47г, З3,52ммоль) додавали до розчину Проміжної сполуки 147(с) Прикладу 147 (1,00Гг,

З,ЗЗммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (1Омл) і безводному хлороформі (б,5мл). Реакційну суміш нагрівали при 502 З години, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 23:2:50 дихлорметан: метанол: етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1г, 2,р99ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 9095 виходом. с 29 ТН ЯМР (а6-ДМСО): 5 12,52 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 1,47(с,9Н). г)

РХМС: (МаН") 335,1, (М-Ма") 357,0; (М-Н) 333,0.

Приклад 188: (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти с | Мк-я, со

В н н що

Одержання прикладу 188 з Проміжної сполуки 186б(а) Прикладу 186 (9Омг, 0,341ммоль), неочищеної со (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти (див. Приклад 125 для одержання - визначена чистота приблизно 7590) (79,5мг, приблизно 0,341ммоль), триетиламіну (0,237мл, 1,7Зммоль), і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (194мг, 0О,51О0ммоль) в «

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і -о 70 одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на с колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 50:3 дихлорметан: метанол з одержанням вказаної в заголовку :з» сполуки (75мг, О,201ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 5995 виходом. "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 11,65 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,51 (д, ІН, 9-1,88 Но), 8,42 (дд, 1Н, 9-1,32, 1,32 НІ), 8,01 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,57 (дт, 1Н, 9У-7,91, 1,88 Но), 7,53 (д, 1Н, 9-1,70 Нз), 7,47 (с, оо 1), 7,33 (дд, 7Н, 9-4,90, 4,71 НІ), 2,82 (кв, 2Н, -7,54 Но), 2,47-2,38 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 1Н), 1,24 (т, ЗН, 9У-7,54 Н?з). о РХМС: (МН) 374,2, (М-Ма") 396,0; (М-Н) 372,0. -І НЗМС: (МаАН") Розрах. для С24НооМьО», 374,1617, знайдено 374,1620. сю 50 Приклад 189: (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|І1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетаміду сю (гідрохлоридна сіль)

Ф) іме) 60 б5 в) ни-м ви ок,

Проміжна сполука 156(а) ї АМ НС (Діоксан)

СОТ вве (20 яхт

ГАТУ, ЕБМДМФА,ЯІТ М сньсь, важ : н

Мінвов 189(а)

Ннщ- в! х и о м х н н-сі Мн, М

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (К)-Їциклогексил-(2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-ілкарбомоїл)-метил|-карбаміново ї кислоти 189(а)

Одержання проміжної сполуки 189(а) з Проміжної сполуки 18б(а) Прикладу 186 (9Омг, 0,341ммоль), (К)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (88мг, 0,342ммоль), триетиламіну (0,237мл, 1,7Зммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (194мг, 0,510ммоль) в. СІ

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і (5) одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан: етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 189(а) (146мг, 0,31Зммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 9195 виходом.

ТН ЯМР (ас-ДМСО): 5 11,64 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47 (с, (ФО 1Н), 6,87 (д, 1Н, 9-7,72 Но), 3,92 (т, ІН, 9У-848 Но), 2,82 (кв, 2Н, 9У-7,54 Но), 1,78-1,46 (м, 6Н), 1,38 (с, со

ОН), 1,24 (т, ЗН, 9-7,54 Н?л), 1,19-0,94 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 468,2, (МаМа") 490,2. -

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: ав (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-етил-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетаміду (сіль соляної кислоти) со

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 189(а) (13бмг, 0,29їммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (1,5мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (75мг, 0,18бммоль) у вигляді жовтого порошку із 6490 виходом. « дю ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,81 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,42-8,20 (м, ЗН), 7,98 (с, 1Н), 7,59 -о с (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,82-3,66 (м, 1Н), 2,84 (кв, 2Н, 9У-7,54 Н?з), 1,94-1,53 (м, 6Н), 1,30-0,98 (м, 8Н).

РХМС: (МаН") 368,1, (М-Ма") 390,2; (М-Н) 366,1. . и? НЗМС: (МН) Розрах. для СооНовМьО», 368,2087, знайдено 368,2084.

Приклад 190:(2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-феніл-ииклопропанкарбонової кислоти (ее) н-м о о З С А, і Вказана в заголовку. ЗМ НСІ (Діоксан)

СНесіз, 5896 СІіННИМ Кк ЕОСІ, ЕМ, 4- ДМАП с» ДМА, 4595 180се) І нН-У (Ф) в) іх іме)

ЇМ о-е бо М нн Нн

Стадія 1. Одержання 8-аміно-2-хлор-1,5-дигідро-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-б-ону (сіль соляної кислоти) бе 190(а)

Одержання проміжної сполуки 19О(а) із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 187 (0.83г, 2,48ммоль) і 4,0М

НОЇ в діоксані (6б,2мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували

Проміжну сполуку 19О(а) (0,66г, 2,44ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9895 виходом.

ТН ЯМР (а6-ДМСО): 5 12,87 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н).

РХМСМ-Н) 233,1.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-со|індол-8-іл)-аміду (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти

Проміжну сполуку 190(а) (120мг, 0,44Зммоль), (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонову кислоту (86,Омг, 70 0,531ммоль), (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлорид (102мг, О,534ммоль) і 4-диметиламінопіридин (б5мг, 0,53З3ммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (7,0мл) при кімнатній температурі 16 год., після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан: етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (75мг, 2,99ммоль) у вигляді жовтої 75 твердої речовини із 4595 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,65 (с, 1Н), 10,46 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,12 (м, ЗН), 2,44-2,30 (м, 1Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 1,57-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 1Н).

РХМС(М-Н) 377,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СооН4і6М2О»5СІі, 379,0962, знайдено 379,0941.

Приклад 191: (2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти о нн, с 2. у. (о) с

Н н

Одержання прикладу 191 з Проміжної сполуки 190(а) Прикладу 190 (120мг, 0,44З3ммоль), неочищеної с

Зо 2-піридин-З-іл-диклопропанкарбонової кислоти (визначена чистота приблизно 75795) (124мг, приблизно 0,532ммоль), (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлориду (102мг, О,534ммоль) і о 4 диметиламінопіридину (б5мг, 0,53З3ммоль) в. М,М-диметилформаміді (7,0мл) проводили аналогічно Прикладу М 190, Стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і о

Зз5 елюювали сумішшю 50:3 дихлорметан: метанол з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8Омг, 0,210ммоль) со у вигляді жовтої твердої речовини із 4895 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,65 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н, У-3,20 Нз), 8,09 (д, 1Н, 92-1,13 Но), 7,63 (д, 1Н, 9-1,32 Ні), 7,57 (д, 1Н, 9У-7,91 Но), 7,40-7,28 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, « 1Н), 2,19-2,06 (м, 1Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,40 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 380,0, (М--Ма") 402,1; (М-Н) 378,0. ші с НЗМС: (МаАН") Розрах. для Сл19Ні5М5О»2сСІ, 380,0914, знайдено 380,0922. з» Приклад 192: М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-М'«(фенілметил)сечовина нМ-м

С, о З (о) Вказана в заголовку Мне ї фо, р спопука прикладу 2 поприрткн С М н 2596 їв. До вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (45мг, 0,19ммоль) і М,М-дисукцинімідилкарбонату (49мг,

Ге) 50 О,19ммоль) додавали М,М-диметилформамід (0,5мл) і триетиламін (0,084мл, 0,бОммоль). Через 3-5хв. додавали со бензиламін (0,04бмл, 0,20ммоль), реакційну суміш перемішували приблизно годину. Додавали суміш метиленхлорид:метанол (4:11) і одержані тверді речовини видаляли шляхом розтирання. Порошок мав завантажували на шар силікагелю і випарювали. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю гексан:ацетон (1:1) і найчистіші фракції об'єднували. Після видалення розчинника, вказану в заголовку 59 сполуку (1бмг, О0,048ммоль) одержували у вигляді коричневого порошку із 2590 виходом.

ГФ) "ІН ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,61 (с, 1Н, обмінюється), 10,19 (с, 1ТН, обмінюється), 8,75 (с, 1Н, обмінюється),

ГІ 7,93 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,40-7,30 (м, 7Н), 6,55 (м, 1Н, обмінюється), 4,31 (д, 2Н, 9У-5,84 Нз).

РХМС: (М.Н) 334,2, (МеМа") 356,3 во Приклад 193: гідрохлорид (2кК)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)-М-(б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)упропанаміду б5 нн- х

Ї ре ух н-СІ н

Одержання прикладу 193 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 156 (121мг, 0,25ммоль) і 4М НСЇ в 70 діоксані (МОмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (74мг, О,18ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 7296 виходом. "Но яЯМР (а402-ДМСО): основний компонент/конформер: 5 11,89 (с, ІН, обмінюється), 10,73 (с, 1Н, обмінюється), 10,31 (с, 1Н, обмінюється), 9,36 (ш с, 2Н, обмінюється), 9,11 (ш с, 1Н, обмінюється), 7,99 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н, 9-8,48 Н?2), 6,69 (д, 2Н, 9У-8,48 Нз2), 4,11 (м, 75. 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н). 2,55 (с, ЗН, частково закритий).

РХМС: (М.Н) 378,0, (МаМа") 400,1.

Приклад 194: гідрохлорид (2К)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)пропанаміду нМ-"

Є і с н-са Й с о

Одержання прикладу 194 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 157 (48мг, 0,1Оммоль) і 4М НСЇІ в діоксані (1Омл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (Замг, О.08ммоль) у вигляді оранжевого/жовтого порошку із 8095 виходом.

ІН яЯМР (а056-ДМСО): 5 11,88 (с, 1Н, обмінюється), 10,72 (с, 1Н, обмінюється), 10,32 (с, 1Н, обмінюється), о 8,37 (ш с, 4Н, обмінюється), 8,04 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), с 7,22-7,14 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 3,26-3,03 (м, 2Н).

РХМС: (М.Н) 366,0, (М--Ма") 388,1. т

Приклад 195: о

М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-(ЗН-(1,2,3)гриазоло|4,5-в|Іпіридин-3-ілокси)ацетамід г)

Ннк-к

У я ! а о Л Я у «

Н н - с Способом, аналогічним Прикладу 19, до перемішаної суспензії гідрохлориду :з» 8-аміно-1,5-дигідро-6Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-б6-ону в безводному М,М-диметилформаміді (дУмл) додавали бромоцтову кислоту (168мг, 1,2ммоль), О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (553мг, 1,4ммоль) і триетиламін. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Леткі о компоненти випарювали і додавали воду до залишку. Осад оранжевих твердих речовин збирали шляхом фільтрації і промивали водою і етилацетатом. Після висушування вказану в заголовку сполуку (158мгГг) о одержували у вигляді оранжевого порошку із 3595 виходом. -І "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 5,28 (ІН, с), 7,47 (1Н, с), 7,58 (ЗН, м), 8,09 (ІН, д, 9-1,77 Но), 8,63 (1Н, дд, 48,59 Нз), 8,83 (1Н, дд, уУ-4,55 Нзг), 10,27 (1Н, с), 10,52 (1Н, с), 11,77 (1Н, с). о РХМС: (МаеН") 377.

Фе» Приклад 196: (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-11,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід(1,2-тоанс)-2-(3-метокси-феніл)-циклопропанкарб онової кислоти

Ф) іме) 60 б5 р мезо" г, Ман 9 чинни: урн

Ме Ме ЕЄ дисо,435 1565(а) не-н о Ко 1. ШОН, тгФ, о 2. ГАТУ,ЕІМ, ДМА, Ме Н Н

Вказана є заголовку спопука прикпаду 2 99

Стадія 1: Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(3-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 196(а) с

Одержання проміжної сполуки 196б(а) з Ман (1,04г, 2бммоль) і йодиду триметилсульфоксонію (5,72Гг, 2бммоль), етилового естеру З-(метокси-феніл)-акрилової кислоти (4,12г, 2о0ммоль) в ДМСО (ЗОмл) проводили (о) аналогічно стадії 2 Прикладу 113 з одержанням Проміжної сполуки 196(а) (1,89г, 8,бммоль) із 4395 виходом.

Стадія 2: Одержання вказаної в заголовку сполуки: (1,2-транс)-2-(3-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти (б-оксо-5,6-дигідро-1-/(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду с

Одержання вказаної в заголовку сполуки проводили аналогічно стадії З Прикладу 172 за винятком того, що

Проміжну сполуку 196б(а) застосовували замість Проміжної сполуки 172(5). Вказану в заголовку сполуку с одержували із 995 виходом. їч-

ТН ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,85 (д, 1Н, 9-2,26 На), 10,37 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н, 93,20, 1,51 Но), 7,46 (с, 2Н), 7,20 (т, 9-8,0 Но, 1Н), 6,77-6,74 (м, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,36 (м, 1Н), 2,08 -

Зв (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). со

РХМС:(МаН) 375,1.

Приклад 197: 4-ацетиламіно-М-(б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід чі, « о ші с

Н Н г» Х

Ні со 15 Одержання прикладу 197 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (124мг, 0,525мМмоль), 4-ацетиламіно-бензойної кислоти (11Змг, 0,631ммоль), (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлориду

І ав | (120мг, 0,628ммоль) і 4-диметиламінопіридину (77мг, 0,63їммоль) в М,М-диметилформаміді (7,Омл) проводили -І аналогічно Прикладу 190, Стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти випарювали і додавали метанол. Суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом, (4) 50 дихлорметаном і діетиловим етером. Після висушування вказану в заголовку сполуку (32мг, 0,088бммоль) с одержували у вигляді жовтого порошку із 1795 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,79 (д, 1Н, 9У-2,64 Но), 10,25 (с, 1Н), 10,23 (с, 2Н), 8,27 (д, 1Н, 9-1,70 Нз), 7,96 (д, 2Н, 9У-8,67 Нл), 7,85 (д, 1Н, 9-1,70 Нл), 7,70 (д, 2Н, 2-8,67 Нл), 7,58 (д, 1Н, 9-2,64 Н?), 7,48 (с, 1Н), 2,09 (с, ЗН).

РХМС: (М-НУ 360,2.

Ф) НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для Счт9НівМ5Оз, 362,1253, знайдено 362,1280. ка Приклад 198: (К)-2-аміно-М-(2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-ГП1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-циклогексил-ацетамід (сіль бо соляної кислоти) б5

Нн-М

Н :

Проміжна сполука 190(а) ННВос «М НОЇ (Діоксан) прикладу 190 птнттнтмотнсняняя т Ве У І -Ж--25237-

ЕОСІ, ЕБМ, 4- ДМАП М СНоСіЬ, 9990 ї

ДМА яв Мнвої! н 70 та)

НнМ- о У и у ' н-сі Кн,

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл. карбамоїл)-циклогексил-метилі|-карбамінової кислоти 198(а)

Одержання проміжної сполуки 198(а) з Проміжної сполуки 190(а) Прикладу 190 (100мг, 0,369ммоль), (В)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (114мг, 0О,443ммоль), сч (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлориду (85мг, 0,445ммоль) і 4-диметиламінопіридину (54мг, 0.443ммоль) в М,М-диметилформаміді (7,0мл) проводили аналогічно Прикладу 190, Стадія 2. Коли реакцію (о) визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан: етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 198(а) (8Омг, О,169ммоль) у вигляді жовтої со зо твердої речовини із 4695 виходом.

ТН ЯМР (а05-ДМСО): 5 12,64 (с, 1Н), 10.47 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 9У-1,51Н2), 7,66 (д, 1 Н, Ше 921,51 Но), 7,936 (с, 1Н), 6,91 (д, 1 Н, 9У-9,04 Но), 3,92 (дд, 1 Н, 9У-8,29, 7,91 Но), 1,78-1,46 (м, 6Н), 1,8 р (с, 9Н), 1,21-0,92 (м, 5Н).

РХМС(М-Н) 472,1. о

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (оо) (К)-2-аміно-М-(2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-2-циклогексил-ацетаміду (сіль соляної кислоти)

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 198(а) (75мг, О0,15Оммоль) і 4,0М НС в « діоксані (О,бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (б5мг, 0,159ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом. - с "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,81 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 10,53 (с, ІН), 8,30 (ш с, ЗН), 8,03 (д, 1Н, 9-1,70 "» На), 7,70 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,39 (с, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 1,93-1,55 (м, 6Н), 1,27-1,01 (м, 5Н). " РХМС: (М.Н) 374,0; (М-Н); 372,2.

НЗМС: (МаН") Розрах. для Сл8М5О»СІ, 374,1384, знайдено 374,1369. со 45 Приклад 199: 2-(3.4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід («в) щ СО Ве и СОоСоне масн, меон пн птн пень фр

МН М су 50 СвосОз,ДМФА зи ООН дво, ов с 1992) о | ош МАЯ, де Вказана є заголовку спопука прикладу 2 о бо «с ибон 8-7; Ф

ГАТУ, ЕМ ДМ ФА

Н Нн 195(Ь) 65 Стадія 1. Одержання етилового естеру (3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-оцтової кислоти 199(а)

До розчину 1,2,3,4-тетра-гідроізохіноліну (2,664г, 20Оммоль) і етилбромацетату (3,647г, 22ммоль) в

М,М-диметилформаміді (2З3мл), додавали СвоСО» (7,168г, 22ммоль) в атмосфері Мо. Суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат/гексани (33:66) з одержанням Проміжної сполуки 199(а) (3,39Гг, 15,5ммоль) у вигляді жовтого масла із 7790 виходом.

ТН-ЯМР (СОСІя): 5 7,13-7,09 (м, ЗН), 6,99 (т, 1Н), 4,22 (кв, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,94 (с,

АН), 1,29 (т, ЗН).

РХМС: (МН) 220,3.

Стадія 2. Одержання (3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-оцтової кислоти 199(в)

До суспензії Проміжної сполуки 199(а) (1,643г, 7,5ммоль) в метанолі (20мл) додавали 2,5М Ммаон (7,8мл).

Реакційний розчин нагрівали при 482С і перемішували протягом ночі. При охолодженні рівень рН доводили до 8 шляхом додавання 1М НС. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержану суміш суспендували в метанолі.

Після фільтрації для видалення нерозчинних твердих речовин, фільтрат випарювали з одержанням Проміжної сполуки 199(Б) (1,4г, 7,3ммоль) у вигляді білої піни із 9895 виходом. 7Н-ЯМР (д6-ДМСО): 5 7,13-7,09 (м, ЗН), 7,02 (т, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,88-2,82 (м, 4Н).

РХМС: (М.Н) 192,2.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-М-(6-оксо-5,6-дигідро- ТН-1П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-ацетаміду

Одержання вказаної в заголовку сполуки із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (185мг, 0.79ммоль),

Проміжної сполуки 199(6) (15Омг, О,79ммоль), триетиламіну (0,274мл, 1,98ммоль)

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (3ЗОмг, 0О,879ммоль) і

М,М-диметилформаміду (Змл) проводили відповідно до Прикладу 11. Після випарювання летких компонентів одержаний залишок розтирали з невеликою кількістю М,М-диметилформаміду і води з одержанням вказаної в заголовку сполуки (123,5мМг, 0,331ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 4295 виходом. сч » ТНА-ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,73 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,62(с, 1Н), 7,55 (с, (о) 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,12-7,04 (м, 4Н), 3,72 (с, 2Н), 2,88-2,80 (м, 6Н).

РХМС: (МН) 374,4

Приклад 200: 2-(1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід со о со со Ві. СОоСзН5 Соя маОн, Меон

Нн птн р --- Я Ж - 5 -К»- в.

С82бОз ДМА, ав ос, БА о 200(8) (ее) « дю о НК, з с н Вказана в заголовку щ спопука прикладу 2 о ф

ГАТУ, ЕВМН,ДМФАВТ УЮ «АХ, н й со 20005)

Стадія 1. Одержання етилового естеру (1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-оцтової кислоти 20О(а) -і У розчин ізоіндоліну (1,788г, 15ммоль) і етилбромацетату (2,756г, 16, 5ммоль) в М,М-диметилформаміді сю 50 (20мл), додавали Св2СО» (5,376г, 16,5ммоль) в атмосфері Мо. Суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску і одержану суміш піддавали хроматографії на силікагелі, со елююючи сумішшю 33:66 етилацетаттексан з одержанням Проміжної сполуки 20О(а) (1,14г, 5,5бммоль) у вигляді жовтого масла із 3795 виходом. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 7,20 (с, 4Н), 4,22 (кв, 6Н), 3,66 (с, 2Н), 1,29 (т, ЗН). 259 РХМСО: (Мен) 206,3.

ГФ) Стадія 2. Одержання 1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-оцтової кислоти 200(Б) т До суспензії Проміжної сполуки 20О(а) (1,14г, 5,5бммоль) в метанолі (20мл) додавали 2,5М Маон (5,78мл).

Реакційний розчин нагрівали при 482С і перемішували протягом ночі. При охолодженні рівень рН доводили до 8 шляхом додавання 1М НС. Леткі компоненти видаляли у вакуумі і одержану суміш суспендували в метанолі. 60 Після фільтрації для видалення нерозчинних твердих речовин фільтрат випарювали з одержанням Проміжної сполуки 200(Б) (531мг, Зммоль) у вигляді блідих твердих речовин із 5495 виходом.

РХМС: (М.Н) 178,2.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 65 2-(1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)-ацетаміду

Одержання вказаної в заголовку сполуки із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (118мг, О,бммоль),

Проміжної сполуки 209(Б) (88,5мг, О,5ммоль), триетиламіну (0,274мл, 1,9вммоль),

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (209мг, О,55ммоль) і

М,М-диметилформаміду (бмл) проводили аналогічно Прикладу 11. Після випарювання летких компонентів одержаний залишок розтирали з невеликою кількістю М,М-диметилформаміду і водою з одержанням вказаної в заголовку сполуки (121мг, О0,337ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 6795 виходом.

ТН-ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,73 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,13 (с, 71Н), 7,66(с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,22 (д, 4Н), 4,07 (с, АН), 3,56 (с, 2Н).

РХМС: (МаеН") 360,4

Приклад 201: трет-бутиловий естер (2-морфолін-4-іл-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти

НМ--м ню-м о х о ьо т о х ЕБК, н-ВІОН о х і ост Ж

М 12096, 2396 М

Н н Н Н

Триетиламін (0,039мл, 0,28ммоль), вказану в заголовку сполуку Прикладу 187 (4бмг, О,14ммоль), морфолін (9бмг, 1,1ммоль) і н-бутанол (бмл) перемішували у колбі з конденсатором при 1209С протягом ночі. Суміш залишали відстоюватись при кімнатній температурі на два дні.

Леткі компоненти видаляли у вакуумі і одержану суміш піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 95:5 дихлорметан:метанол з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12,5мг, 0,032ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 2395 виходом. сч "Н-ЯМР (45-ДМСО): 5 9,53 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 3,74 (с, 8Н), (о) 1,48 (с, 9Н). РХМС: (МАН") 386,4

Приклад 202: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(3-бром-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти с

Мдшю н у М : нн днини

Я дмсол А - 202(а) о г) ни-м ситно р 4 нон нан ний 2. ГАТУБОМДМФА, УХА, М -в

Нн с Вказана в заголовку сполука прикладу 2 з че .

Стадія 1. Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(3-бром-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 202(а)

До суміші Ман (186мг, 4,65ммоль) і йодиду триметилсульфоксонію (1,02г, 4,65ммоль) додавали ДМСО (5мл). (ее) Після перемішування ЗОхв. розчин етилового естеру транс-3-(бром-феніл)-акрилової кислоти (93Змг, 3З,57ммоль) о в ДМСО (2мл) додавали по краплях. Після перемішування протягом ночі, суміш розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували і - і концентрували. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 10905 етилацетат/гексан, з с 50 одержанням Проміжної сполуки 202(а) у вигляді безбарвного масла (408мг, 1,52ммоль) із 4395 виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: сю (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду | (1,2-транс)-2-(3-бром-феніл)- циклопропанкарбонової кислоти

До перемішаного розчину Проміжної сполуки 202(а) (505мг, 2,25ммоль) в Меон (10мл) додавали водний 10М

ПОН (1Омл). Суміш перемішували при 2320 12 годин, окислювали 1М Несідо рівня рН, і екстрагували о етилацетатом. Об'єднані органічні шари потім промивали розчином солі і концентрували з одержанням неочищеної (2,3-транс)-3-(3'-бром-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти (632мГг), яку об'єднували із вказаною в ко заголовку сполукою Прикладу 2 (11їмг, О04У9ммоль), триетиламіну (0,27Змл, 1,9бммоль) Фг

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (278мг, О,7Зммоль) в бо М,.М-диметилформаміді (4мл) способом, аналогічним Прикладу 11. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МанНСО»з з наступною хроматографією на силікагелі одержували вказану в заголовку сполуку (10Омг,

О,24ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 1195 виходом. "ЯН яЯМР (й5-ДМСО): 11,85 (д, ЯН, 9-2,26 Но), 10,50 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 2-40 Но), 7,58 (с, 1Н), 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 2,53 (м, 71Н), 2,23 (м, 1Н), 1,62 бо (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н).

Приклад 203: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід

(1,2-транс)-2-(3-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

Проміжна спопука 196(а) ВВгз, СН2СІ: -78 оС, 54 205(а) ни в її: 1. нон, ТГФ,НОЮ ів увнтняннттнннннннннн (ОС 2. ГАТУ,ЕвМ, ДМФА, " Н

Вказана в загопонку сполука прикпаду 2

Б

Стадія 1. Одержання етилового естеру 2-(3-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 203(а)

До перемішаного розчину Проміжної сполуки 196(а) Прикладу 196 (1,56г, 7,12ммоль) в СНоСі»о при -7820 додавали 1,0М ВВгз в СНоСІ» (8,5бмл, 8,5бммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували 1 с ов годину. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МанСО»з з наступною хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 203(а) у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (795мг, З,8бммоль) із 5490 о виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду с 30. Й ,2-транс)-2-(3-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

До розчину Проміжної сполуки 203(а) (271мг, 1,32ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додавали водний 1М (іон і, (бмл, бммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Після окислення до рівня рН2, суміш екстрагували ч- етилацетатом. Концентруванням органічного шару одержали неочищену 3-(3-гідрокси-феніл)-циклопропанкарбонову кислоту (235мг), порцію якої (155мг, 0,57ммоль) об'єднували із о

Зз5 вказаною в заголовку сполукою Прикладу 2 (137мг, 0,58ммоль), триетиламіном (0,24мл, 1,/2ммоль) Її (с

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфатом (З331мг, О,87ммоль) в

М,М-диметилформаміді (Змл) способом, аналогічним Прикладу 11. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МансСоО»з з наступною хроматографією на силікагелі одержували вказану в заголовку сполуку (1Омг, 0,028ммоль) у вигляді золотаво-коричневої твердої речовини із 595 виходом. « "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 10,35 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,67 (дд, ІН, 9-3,20, 1,51 с На), 7,55 (с, 1Н), 7,48(с, 1Н), 7,15 (т, 9У-8,0 Нл7, 1), 6,77-6,74 (м, ЗН), 2,32 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,45 ц (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н). » РХМС: (М-Н") 359,1

Приклад 204: 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)уацетамід бо нм-м о З («в) чи МО 25-5 о 50 Н н с» Способом, аналогічним Прикладу 11, до перемішаного розчину 8-аміно-1,5-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-б6-ону в безводному М,М-диметилформаміді (бмл) додавали

З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілоцтову кислоту (б2мг, 0,33-ммоль) з наступним додаванням триетиламіну (0,14мл, 0,9в8ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (372мг, 0,98ммоль).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 17 годин. Після концентрування додавали воду і іФ) тверду речовину, яка випадала в осад, збирали шляхом фільтрації. Після препаративної ВЕРХ вказану в ко заголовку сполуку (50Омг) одержували у вигляді жовтого порошку із 3495 виходом.

ТН яЯМР (метанол-а)) 5 3,25 (2Н, м), 3,72 (2Н, широкий с), 4,27 (2Н, с), 4,58 (2Н, с), 7,22 (1Н, д, 60 097,58 Нл), 7,32 (ЗН, м), 7,52 (4Н, м), 7,63 (ЗН, м), 8,13 (1Н, д, 9У-1,52 Н2з).

РХМС: (МН) 450,1.

Приклад 205: (2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти б5 нн-« не і; й у-а - іх! н

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 191 (20мг, 0,053ммоль) перетворювали у сіль НСІ в безводному

СНьоСІ» (2мл) із 4,0М НОЇ в діоксані (0,02бмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Тверду /о речовину збирали шляхом фільтрації і промивали СН»оСі» і діетиловим етером. Після висушування вказану в заголовку сполуку (20,4мг, 0,049ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 9395 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,70 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,72 (д, 1Н, У-5,84 Нз), 8,25 (д, 1Н, 92-8,29 Но), 8,07 (д, 1Н, 9У-1,70 Но), 7,91 (дд, 1Н, 9-5,27, 5,27 Но), 7,63 (д, 1Н, 9У-1,70 Н?з), 7,35 (с, 1Н), 2,75-2,59 (м, 1Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 1,67-1,56 (м, 2Н).

Приклад 206: (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-ТН-(/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Ннк-м о У ик Н

Проміжна спопука 14т(4у и Діоксан) фі;

Ї нта щі ї Б п нн пн що прикладу 147 рикледу сНосі», 9696 сіннім м ЕЮСІ, ЗМ, 4-ДМАП

ДМФА З . 205(а) сч о нМ-М о 5 . зо І. Уві | со

М . со н Н "а

Стадія 1. Одержання 8-аміно-2-бром-1,5-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-б-ону (сіль соляної о кислоти) 206(а) 3 Одержання проміжної сполуки 206(а) з Проміжної сполуки 147(4) Прикладу 147 (2г, 5,29ммоль) і 4,0М НС в (2,0) діоксані (26,4мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували

Проміжну сполуку 206(а) (1,59г, 5,04ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9695 виходом.

ТН ЯМР (а6-ДМСО): 5 13,13 (с, 1Н), 10,67с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н). «

РХМС: (МН) 279,0, 281,1, (М-Ма") 401,0, 403,0; (М-Н) 277,0, 279,0. -о 70 Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: с (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової :з» кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 20б(а) (120мг, 0,380ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (74,Омг, 0,457ммоль), гідрохлориду со 395 (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду (88мг, 0,461ммоль) і 4-диметиламінопіридину (5бмг, 0.459ммоль) в

М,М-диметилформаміді (15,0мл) проводили аналогічно Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як (ав) завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на -1 шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1.27 дихлорметан:етилацетат з одержанням вказаної в заголовку сполуки (52,4мг, 0,124ммоль) у вигляді жовтої

Ге) 50 твердої речовини із 3395 виходом. «с» "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,59 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,08 (д, ІН, 9У-1,51 Но), 7,60 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,33-7,24 (м, ЗН), 7,24-7,13 (м, ЗН), 2,42-2,32 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,54-1,42 (м, 1Н), 1,42-1,30 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 423,0, 425,0, (ММа") 445,0, 447,0; (М-Н) 421,0, 423,0.

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СооНі6Ма4аО»2Вг, 423,0457, знайдено 423,0471. о Приклад 207: ко М-метил-М-(2-метилпроп-2-еніл)-М'-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)сечовина нн-М 60 і;

ХХ і МК зр ; М 65 Таким же способом, що описаний в Прикладі 192, вказану в заголовку сполуку Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль) і

М,М-дисукцинімідилкарбонат (27мг, О0,11ммоль) перемішували разом в М,М-диметилформаміді (Імл) при додаванні М,М-диізопропілетиламіну (0,024мл, 0,21ммоль). Після перемішування три хвилини додавали

М-2-диметилпроп-2-ен-1-амін, (0,04бмл, 0,21ммоль) з одержанням неочищеного продукту. Катіон-обмінну полістиролову очищуючу смолу (Агдопаці ТесппоіІодіевтм, МР-Т8ОН) додавали безпосередньо до суміші. Після перемішування 2 години смолу видаляли шляхом фільтрації і промивали двічі М,М-диметилформамідом (мл).

Об'єднані М,М-диметилформамідні розчини потім оброблювали катіон-обмінною полістироловою очищуючою смолою (Агдопаці Тесппоіодіеєтм, МР-карбонат) і перемішували 2 години. Знову смолу видаляли шляхом фільтрації і промивали двічі М,М-диметилформамідом (мл). Об'єднані М,М-диметилформамідні розчини потім концентрували у вакуумі і піддавали препаративній ОФВЕРХ (Рееке Зсіепіййс НІ-О, С18 з оберненою фазою, 70 5МКМ, 100А, 150х20мм колонка) елююючи 0,195 оцтовою кислотою в СНЗСМ і 0,196 оцтовою кислотою в НоО при швидкості потоку 20мл/хв. із градієнтом 30-7095 0,190 оцтова кислота в СНУСМ протягом ЗОхв. Фракції, які вважали чистими, об'єднували, і леткі компоненти видаляли у вакуумі. Після останнього розтирання з етилацетатом вказану в заголовку сполуку (бмг, О0,019ммоль) одержували у вигляді коричневого порошку із 1890 виходом. "ІН ЯМР (СОсСіцу/метанол-дд): 5 7,90 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 1,77 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 312,2, (МеМа") 334,1.

Приклад 208: М-метил-М'-(б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-М-(фенілметил)сечовина н- о) х

І їв,

Сл х о

Одержання прикладу 208 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (48мг, 0,20ммоль),

М,М'-дисукцинімідилкарбонату (52мг, О,20ммоль), триетиламіну (0,0в84мл, О,бомМмоль) і

М-метил-1-фенілметанаміну (0,052мл, О04Оммоль) в М,М-диметилформаміді (О,5мл) проводили аналогічно до

Прикладу 192. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (8мг, (зе) 0,02Зммоль) у вигляді коричневого порошку із 1295 виходом. с

ІН ЯМР (СОСіз/метанол-йд): 5 7,88 (с, 1Н), 7,46-7,23 (м, 8Н), 4,64 (с, 2Н, закритий), 3,03 (с, ЗН).

РХМС: (М.Н) 348,4, (МеМа") 370.4. -

Приклад 209: (6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-11,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амідї «3 (1,2-транс)-2-(2'і-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти г)

МезБО" г, Ман -- ОЕ! ---- -- 2- ог « дМСО, 43 М дю Ме е - с 209(а) ;»

Нм о в со 1. ПОН, т1гФ, ню - 2. ГАТУ,ЕБМ, ДМА, М с) 0 Вказана ва заголовку Ме Н Н сполука прикладу 2 с» 1095

Стадія 1: Одержання етилового естеру (1,2-транс)-2-(2'-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти 209(а) 59 Одержання проміжної сполуки 209(а) з Ман (1,04г, 2бммоль) і йодиду триметилсульфоксонію (5,72Гг,

ГФ) 26бммоль), етилового естеру 2-(метокси-феніл)-акрилової кислоти (4,12г, 20ммоль) в диметилсульфоксиді (ЗОмл) 7 проводили аналогічно стадії 2 Прикладу 113. Проміжну сполуку 209(а) (1,89г, 8,бммоль) одержували із 4390 виходом.

Стадія 2: Одержання вказаної в заголовку сполуки: 60 (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1,2-транс)-2-(2'і-метокси-феніл)-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки проводили аналогічно стадії З Прикладу 172 за винятком того, що

Проміжну сполуку 209(а) застосовували замість Проміжної сполуки 172(5). Вказану в заголовку сполуку одержували із 1095 виходом.

ТН ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,74 (д, 1Н, 9У-2,26 На), 10,35 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н,

93,20, 1,51 Но), 7,46 (с, 2Н), 7,20 (т, 9-8,0 Но, 1Н), 6,77-6,74 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 2,36 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,44 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).

РХМС:(М-Н У) 373,1.

Приклад 210: М-циклогексил-М-метил-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)усечовина

Ннн-мМ о; х вве, 70 М

ІЇ в Н

Одержання прикладу 210 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль),

М,М-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (0,024мл, 0,2Іммоль) (

М-циклогексил-М-метиламіну (0,028мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно 75 Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мгГ, 0,021ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1995 виходом. "ЯН ЯМР (СОсСіцу/метанол-дд): 5 7,90 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 1,91-1,80 (м, 2Н), 1,79-1,65 (м, ЗН), 1,56-1,37 (м, 4Н), 1,14 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 340,2, (МеМа") 362,1.

Приклад 211: М-циклогексил-М-етил-М'-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)сечовина не-к о Ьх

СХ їв. с ге ко .л й

Одержання прикладу 211 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль),

М,М'дисукцинімідилкарбонату (27мг, О,11ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) («| о

М-циклогексил-М-метиламіну (0,032мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно со

Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мгГг, 0,02Оммоль) у вигляді жовтого порошку із 2090 виходом. -

ІН ЯМР (СОСІз/метанол-ду;): 5 7,94 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н, закритий), 7,30 (с, 1Н, частково закритий), 7,26 о (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н, частково закритий), 3,36 (м, 2Н, частково закритий), 1,90-1,74 (м,4Н), 1,71 (м, 1),

Зо 1,58-1,33 (м, 4Н), 1,26 (т, ЗН, 9У-7,16 Нз), 1,14 (м, 1Н). со

РХМС: (М.Н) 354,2, (МеМа") 376,1.

Приклад 212: М,М-діетил-М'-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)усечовина

У « ші с о іх ів раль АХ, з Д Я М

Го) Одержання прикладу 212 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль),

М,М-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (0,024мл, 0,2Іммоль) ( о М,М-діетиламіну (0,022мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу 207. -і Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (5мг, 0,01бммоль) у вигляді 5р жовтого порошку із 1575 виходом.

Мн "ЯН яЯМР (СОСІіцз/метанол-а/): 5 7,91 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 342 (кв, 4Н, сю 97,16 Н?з), 1,24 (т, 6Н, 9У-7,16 Н?).

РХМС: (М.Н) 300,2, (ММа") 322,1.

Приклад 213: М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)/піперидин-1-карбоксамід о,

Ф) » ДА

І: Шо бо н н

Одержання прикладу 213 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль),

М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, О,11ммоль), М,М-диіїзопропілетиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) і піперидину (0,021мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 207. Очищенням, також 65 аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мг, 0,022ммоль) у вигляді жовтого порошку із 2095 виходом.

"Н яЯМР (СОСіз/метанол-а/): 5 7,77 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,43 (с, ІН, частково закритий), 7,32 (с, 1Н), 3,57-3,47 (м, 4Н), 1,76-1,56 (м, 6Н).

РХМС: (МН) 312,1, (М-Ма") 334,1.

Приклад 214:

М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-4-(фенілметил)піперидин-1-карбоксамід

Нни-км мо; х ; оо,

Одержання прикладу 214 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль), 75 М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диіїзопропілегиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) Ф(4 4-(фенілметил)піперидину (0,037мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно

Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мгГг, 0,017ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1695 виходом.

ІН ЯМР (СОСІз/метанол-ду;): 5 7,88 (с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н, частково закритий), 7,34-7,12 (м, 6Н), 4,16 (д, 2Н, 2-13,75 Нг), 2,91-2,78 (м, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, ЗН), 1,36-1,14 (м.2Н).

РХМС: (М.Н) 402,2, (МеМа") 424,1.

Приклад 215: М-етил-М-(6б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-М-(фенілметил)сечовина им сч й ІА й ран со

Одержання прикладу 215 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль), со

М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диіїзопропілегиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) Фі4

М-(фентметил)етанаміну (0,032мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно -

Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (7мгГг, о

О,019ммоль) у вигляді жовтого порошку із 1895 виходом.

ІН ЯМР (СОсСіз/метанол-ау/): 5 7,94 (с, 1Н), 7,46-7,21 (м, 8Н, частково закритий), 4,63 (с, 2Н), 3,51-3,34 со (м, 2Н, частково закритий), 1,28-1,19 (м, ЗН).

РХМС: (М.Н) 362,1, (ММа") 384,0.

Приклад 216: М-бутил-М-метил-М'-(б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)сечовина «

Ннюи-кй - о в с » І т

ІЇ н н (ее) Одержання прикладу 216 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль), о М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диіїзопропілегиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) Фі4

М-етил-М-пропіламіну (О0,025мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно Прикладу - І 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (4мг, 0,01Зммоль) у о 50 вигляді жовтого порошку із 1295 виходом. "Н яЯМР (СОСіз/метанол-а/): 5 7,92 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н, частково закритий), 7,29 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), бю» 3,04 (с, ЗН), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,45-1,21 (м, 4Н), 0,97 (т, ЗН, У-7,35 Не).

РХМС: (МН) 314,1, (М-Ма") 336,2.

Приклад 217: М-метил-М--(б-оксо-5,6-дигідро- ТН-/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-М-пропілсечовина ям-ч о о х аа 60 І н н

Одержання прикладу 217 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль),

М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диіїзопропілегиламіну (0,024мл, 0,21ммоль) Фі4

М-етил-М-пропіламіну (0,022мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно до б Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (4мгГг, 0,01Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 1290 виходом.

ТН яЯМР (СОСіз/метанол-дд): 5 7,87 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 1,72-1,58 (м, 2Н), 1,37-1,21 (м, 2Н), 0,96 (т, ЗН, 9-7,25 Нг)

РХМС: (МН) 300,2, (М-Ма") 322,1.

Приклад 218: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-І3--2-диметиламіно-етокси)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти то Проміжна слолука 203(а) и оН і нні нн Діод прикладу 203 - Е,

РР, ДІАД, СНІСІ, во 218(8) . нМ-к о. іх 1. ШОН, ТгФ, НЮ й й 2. ГАТУ,БІЗМ, ДМФА, й й

Вказана в заголовку сполука прикладу 2 сч 159 о

Стадія 1. Одержання (1,2-транс)-2-І3--2-Діметиламіно-етокси)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти 218(а)

До перемішаного розчину Проміжної сполуки 203(а) Прикладу 203 (125мг, 0,607ммоль), 2-диметилетанолу (81мг, 0,9їммоль) і трифенілфосфіну (239мг, О0,9їммоль) в СНоСі» додавали диізопропіл азодикарбоксилат (184мг, 0,91ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години, концентрували, і піддавали і. хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 20-3095 етилацетат/гексан, з одержанням Проміжної сполуки со 218(а) у вигляді безбарвного масла (101мг, 0,Збммоль) із 6095 виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: - (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду о (1,2-транс)-2-ІЗ-(2-диметиламіно-етокси)-феніл|-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки проводили аналогічно стадії З Прикладу 172 за винятком того, що со

Проміжну сполуку 218(а) застосовували замість Проміжної сполуки 172(5). Вказану в заголовку сполуку одержували із 1395 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,56 (д, 1Н, 9У-2,26 Но), 10,20 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н, 9-1,88 Н2), « дю 7,38 (дд, 1Н, 9У-3,20, 1,51 НІ), 7,29 (с, 1Н), 7,04 (т, 1Н, 9У-8,0 Но), 6,62-6,58 (м, ЗН), 6,36 (с, 1Н), з с 3,96-3,94 (м,2Н), 3,12-3,10 (м,2Н), 2,29 (м.1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,31 (м, 1Н), 1,20(м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 432,2. :з» Приклад 219: (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-|б-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно(4,5,6-са |індол-8-іл|-ацетамід: дигідрохлорид (ее)

Нн-м о 9) Ь; - : -І Проміжна сполука 220(а) ТІнБос прикладу 220 МВС о ГУ х ос (95) ЕОСІ, ЕїзМ, 4-ДМАП М

Е н с ДМФА,ВВоЄ Мнвоб 219(8) нН-М о о. х о АМ НСІ (Діоксан) о бо сносі:, 8895 : н н-сі мно 7

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (к)-4-І(8-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-циклогексил-ацетиламіко)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са 65 |індол-2-іл)|-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти 219(а)

Одержання проміжної сполуки 219(а) з Проміжної сполуки 220(а) Прикладу 220 (100мг, 0,262ммоль),

(К)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (74,Змг, О,289ммоль), гідрохлориду (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду (55мг, 0,288ммоль) і 4-диметиламінопіридину (35,2мг, 0,288ммоль) в

М,М-диметилформаміді (б,0мл) проводили аналогічно Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як

Завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1:1 дихлорметан:етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 219(а) (14Змг, 0,231ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 8895 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,70 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,06 (д, ІН, 9-1,51 Но), 7.59 (с, 1Н), 70. 7,51 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 9У-8,10 Нл), 6,17 (с, 1Н), 4,06 (ш с, 2Н), 3,92 (дд, 71Н, 9-8,48, 7,72 Нл), 3,55 (т, 2Н, 95,65, 5,27 Н?л), 3,32 (м, 2Н, закритий), 1,76-1,46 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н), 1,19-0,94 (м, 5Н).

РХМС(М-Н) 619,2.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-|б-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіної|4,5,6-са 15. |індол-8-іл|-ацетаміду; дигідрохлориду

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 219(а) (14З3мг, 0,23їммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (2,3мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (100мг, 0,20Зммоль) у вигляді жовтого порошку із 8895 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 9,32 (ш с, 2Н), 8,35 (ш с, ЗН), 8,07 (д, ЯН, 0-1,51Н2), 7,70 (д, МН, 9-1,51 Но), 7.55 (д, 1Н, 9У-1,51 Но), 6,19 (с, 1Н), 3,873,74 (м, ЗН), 3,41-3,26 (м, 2Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 1,90-1,55 (м, 6Н), 1,28-0,97 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 421,1, (МеМа") 443,1; (М-Н). 4191.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозНооМеО», 421,2352, знайдено 421,2338.

Приклад 220: с 29 Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль Го) соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти со р о НК воск/-я со

Проміжна спопука 206 (а) фі Ко в Вос - прикпаду 206 -ЙЩБИКЗзЗШ-Ш--2ШЗ нм о

Реєдффф) Сто, 2 М Ма20О3 Н г)

ДМА, 80 С, в2 229(3) «

Д о нн -

Ку і- Н АМ НО (Діоксан) ;» п п п о Ії в Х ос нопппл нт лнних пинй

ЕОСІ, ЕМ, 4- ДМАП зай І СгЬСІо, За

ДМА, 5496 н н (ее) 22005) ав) .

В. бі

З со че у унна

Н Н

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру о 4-(8-аміно-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-І(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти 22О(а) ко Способом, аналогічним Прикладу 184, 2,0М водний Ма»СО» (0,6бмл) додавали до суміші Проміжної сполуки 206(а) Прикладу 206 (1, З,17ммоль), трет-бутилового естеру 6о 4-(4,4,5,5-тетраметил-|1,2)діоксаборонал-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти (1,18г, З3,82ммоль) і 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (0,13г, О0,159ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (5Омл), і реакційну суміш нагрівали при 802С 16 годин.

Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі. Додавали етилацетат (50мл), метанол (Бмл) і Н»О (500мл), і водний шар екстрагували етилацетатом (Зх20мл). Об'єднані етилацетатні бо екстракти промивали НО (2х5Омл) і розчином солі (ббмл) і залишали висушуватись над Ма»б5О,. Після фільтрації, леткі компоненти видаляли у вакуумі і СН..СіІ» додавали до залишку. Одержану тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали СН-Сі» і діетиловим етером з одержанням Проміжної сполуки 220(а) (1г, 2,62ммоль) у вигляді твердої червоної твердої сполуки із 8290 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,15 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н, 9-1,88 Но), 6,56 (д, 1Н, 3-1,88 Но), 6,05 (ш с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,53 (т, 2Н, 929-565, 5,27 Но), 3,36 (м, 2Н, частково закритий), 1,42 (с, 9Н).

РХМС: (МаН") 382,1, (М-Ма") 404,3; (М-Н) 380,1.

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру 70. (1к,2кК)-4-16-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-3 «б-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти 229(Б)

Одержання проміжної сполуки 220(5Б) з Проміжної сполуки 220(а) (10Омг, 0,262ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (47 Омг, О,290ммоль), (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду, гідрохлориду (55мг, 0,288ммоль), і 4-диметиламінопіридину (35,2мг, 0,288ммоль) в М,М-диметилформаміді (б,0мл) проводили аналогічно Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1:1 дихлорметан:етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 229(Б) (13Омг, 0,248ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 9495 виходом. "ЯН яЯМР (06-ДМСО): 5 11,71 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,07 (д, ІН, 9У-1,70 Но), 7,57 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,50 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,15 (м, ЗН), 6,16 (с, 1Н), 4,08-4,04 (м, 2Н), 3,55 (т, 2Н, 3У-5,65, 5,7 Ні), 3,35 (м, 2Н, закритий), 2,41-2,33 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,53-1,46 (м, 1Н), 1,43 (с,

ОН), 1,40-1,30 (м, 1Н).

РХМСХ(М-Н): 5241. сч 29 Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: Ге)

Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|І-аміду (сіль соляної кислоти) (1К,2К)- 2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 220(8) (13Омг, 0,248ммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (1,24мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували о вказану в заголовку сполуку (107мг, 0,232ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9495 виходом. со

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,97 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 9,31-910 (ш с, 2Н), 811 (д, МН, м 9-1,70 НІ), 7,61 (д, 2Н, 9-1,70 НІ), 7,53 (с, 1Н), 7,34-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, ЗН), 6,17 (с, 1Н), 3,87-3,72 (м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,80-2,66 (м, 2Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1), 1,55-142 (м, Ф з 1Н), 1,42-1,29 (м, 1Н). со

РХМС: (М.Н) 426,0, (ММа") 448,1; (М-Н). 424.1.

НЗМС: (МН) Розрах. для СовНоМьО», 426,1930, знайдено 426,1924.

Приклад 221:

Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-амід(1,2-транс) « -2-піридин-З-іл-дциклопропанкарбонової кислоти: дигідрохлорид 8 с я о, . о А дк

Проміжна слолука 220 (а) СА, фі З Ф Вос прикладу 2 з» со ЕРСІ, ББМ, 4-ДМАП Н Н о ДдМФА, 789 221(а) -І о 50 сю» неї о Ну,

АМ НС «(Діоксан) б -- 5 А -- СА БА не

СНоСіЬ, 5995 в М

Н н о Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру ю (1,2-транс)-4-6-оксо-8-((2-піридин-3-іл-диклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіної|4,5,6-са|ін дол-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти 221(а) 60 Одержання проміжної сполуки 221(а) з Проміжної сполуки 220(а) Прикладу 220 (100мг, 0,262ммоль), неочищеної 2-піридин-З-іл-диклопропанкарбонової кислоти (визначена чистота приблизно 75905) (67,Змг, приблизно 0,289ммоль), (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодііміду гідрохлориду (55мг, 0,288ммоль) і 4-диметиламінопіридину (35,2мг, 0,28в8ммоль) в М,М-диметилформаміді (10,Омл) проводили аналогічно Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок 65 розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 20:1 дихлорметан: метанол з одержанням Проміжної сполуки 221(а) (107 ,бмг, 0,204ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 7895 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,72 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н, 9-4,71 Нд), 8,07 (с, 1Н), 7,57 (с, 1), 7,55 (д, 1Н, 9-7,91 Но), 7,50 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н, 9-4,71, 3,77 Нл), 6,16 (с, 1Н), 4,05 (ш с, 2Н), 3,55 (т, 2Н, 2-4,52, 4,71 Но), 3,35 (м, 2Н, закритий), 2,46-2,37 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н)У, 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48-1,38 (м, 1Н).

РХМС: (МАН) 527,2; (М-Н) 525,0.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-аміду(1,2-транс 70. )-2-піридин-3-іл-дциклопропанкарбонової кислоти; дигідрохлорид

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 221(а) (100мг, 0,190ммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (0,95мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (95мг, 0,190ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

ТН ЯМР (а6-ДМСО): 5 12,05 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 9,29 (ш с, 2Н), 8,89 (д, 1Н, 9-1,51Н2), 75 8,74 (д, 1Н, 9-5,27 Но), 8,32 (д, 1Н, 9У-8,48 Но), 8,10 (д, 1Н, 9У-1,51Н2), 7,94 (дд, ІН, 4-6,03, 5,65 НД), 7,65 (д, 1Н, 9-1,51 Но), 7,53 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,38-3,25 (м, 2Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,59 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 1,69-1,55 (м, 2Н).

РХМС: (МН) 4271, (МеМа") 449,1; (М-Н). 425,0.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для С24НозМеО», 427,1882, знайдено 427,1895.

Приклад 222: (б-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти о Н-я, сч о

Проміжна сполука 220(а) РОС, Но, МООН бл оє прикладу 220 нн пн нн ня

ДМА, 295, Нн 2228) о | со й -

А, хну о з нн 4М НС (Діоксан) с

ГАТУ, ЕВМ, ДМФА пе СНО, 905

Н н . 222(Б) « - с о ЯМ-Н :» у 9 Її. р; н.ної ие (ог) нн Нн (ав) Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру 4-(8-аміно-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-2-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 222(а) -і й не с.

Способом, аналогічним Прикладу 183, паладій (1095 на активованому вугіллі) (0,186г) додавали до розчину (95) 20 Проміжної сполуки 220(а) Прикладу 220 (0,61г, 1,6б0ммоль) в суміші 9:1 метанолі, М-диметилформамід (5Омл). сю» Реакційну суміш промивали Но і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (1 атмосфера) 6,5 годин. Суміш фільтрували, і фільтрат випарювали. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю.

Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 50:33 дихлорметан:метанол з одержанням Проміжної сполуки 222(а) (0,18г, 0,47Оммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 2995 виходом. (Ф. ТН ЯМР (а45-ДМСО): 5 11,03 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,04 (ш с, ко 2Н), 4,16-3,99 (м, ЗН), 2,95-2,67 (м, 2Н), 1,73-1,54 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н).

РХМС: (МаН") 384,1, (М-Ма") 406,2; (М-Н) 382,1. во Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру (1кК2к)- 4-(6-оксо-8-((2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-піперидин -1-карбонової кислоти 222(Б)

Одержання проміжної сполуки 222(5Б) з Проміжної сполуки 222(а) (бОмг, 0,157ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти (27,9мг, 0,172ммоль), триетиламіну (0,08бмл, 0,617ммоль) і 65 О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (71,5мг, О,18в8ммоль) в

М,М-диметилформаміді (5,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1:11 дихлорметан: етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 222(5) (104мг) у вигляді жовтої твердої речовини, забрудненої М,М-диметилформамідом, яку застосовували безпосередньо у наступній стадії. "ЯН ЯМР (д5-ДМСО): 5 11,57 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 9-1,32 Н2з), 7,54 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, ЗН), 4,19-4,00 (м, ЗН), 2,92-2,77 (м, 2Н), 2,41-2,30 (м, 1), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,56 (м, 4Н), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,38-1,29 (м.1 Н).

РХМС: (МН) 528,2, (М-Ма") 550,1; (М-Н) 526,1.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (б-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (сіль соляної кислоти) (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 222(в) (10Омг) і 4,0М НСЇ в діоксані (мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку 75 сполуку (65,Змг, 0,141ммоль) у вигляді жовтого порошку із комбінованим виходом 90595 із стадій 2 і 3.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,82 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,16-9,00 (м, 1Н), 8,93-8,73 (м, 1Н), 8,07 (с, 1), 7,58 (с, 2Н), 7,34-7,23 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, ЗН), 3,46-3,26 (м, ЗН), 3,10-2,90 (м, 2Н), 2,41-2,29 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 4Н), 1,53-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,27 (м.1Н).

РХМС: (М.Н) 428,1, (МеМа") 450,2; (М-Н). 426,2.

НЗМС: (МаеНУ) Розрах. для СоБНовМ5О», 428,2087, знайдено 428,2086.

Приклад 223: (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро-1ТН-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетам ід: дигідрохлорид сч о ва ос ут Тон у

Проміжна спопука 222 (а) МНвос со зо прикладу 222 - я і кю бо

ГАТУ,ЕБМ, ДМФА бе ' ; (зе)

Мнвоб й ї- 223(а) о г) о

АМ НОЇ (Діоксан) --- 0 сло» н-сї ч

СНьсі», 8296 - . - с Н-сі Мн» Я й ; » Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (Кк)-4-І(8-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-циклогексил-ацетиламіно)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са

Ііндол-2-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти 223(а)

Го! Одержання проміжної сполуки 223(а) з Проміжної сполуки 222(а) Прикладу 222 (бОмг, 0,157ммоль), (К)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (44,З3мг, 0,172ммоль), триетиламіну (0,08бмл, о 0,617ммоль), і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (71,5мг, 0,188ммоль) в -І М,М-диметилформаміді (8,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на о колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1:11 дихлорметан: етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 4) 223(а) (107мг) у вигляді жовтої твердої речовини, забрудненої М,М-диметилформамідом, яку застосовували безпосередньо у наступній стадії.

ТН ЯМР (а45-ДМСО): 5 11,57 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 2-8,48 Но), 4,15-3,99 (м, 2Н), 3,99-3,85 (м, 71Н), 2,92-2,76 (м, 2Н), о 1,78-1,45 (м, 1ОН), 1,42 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н), 1,22-0,97 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 623,2, (МеМа") 645,2; (М-Н). 621,2. ко Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро-1ТН-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетам 60 ід; дигідрохлорид

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 223(а) (10Омг, 0,16їммоль) і 4,0М НСЇ в діоксані (1,бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (63,2мг, 0,128ммоль) у вигляді жовтого порошку із об'єднаним виходом 8295 із стадій 1 і 2. бо ТН ЯМР (й05-ДМСО): 5 11,98 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 9,21-9906 (м, 1Н), 9,06-8,87 (м, 1Н),

8,35 (с, ЗН), 8,04 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 9У-1,70 Но), 7,60 (с, 1Н), 3,47-328 (м, 4Н), 3,10-3,29 (м, 2Н), 2,10-1,86 (м, 4Н), 1,86-1,52 (м, 6Н), 1,28-0,94 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 423,2, (МеМа") 445,1; (М-Н). 421,3.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозНазяМеО», 423,2508, знайдено 423,2492.

Приклад 224. (б-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти: дигідрохлорид 70 ря ни-М

СА, Й у щш-

Й Н

Проміжна сполука 222 (а) | Ге прикладу 222 ------- 5.

ГАТУ, ЕВ, ДМФА?Т29 м М н щі 224(а) нк- не о. » 4 НС «(Діоксан) М -------- А Гречани

СсносС», 8996 сх М сі

Н я о

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру 4-(6-оксо-8-К(1,2-транс)-(2-піридин-3-іл-диклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(4,5,6-сд|ін дол-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти 224(а) с

Одержання проміжної сполуки 224(а) з Проміжної сполуки 222(а) Прикладу 222 (бОмг, 0,157ммоль), (1,2-транс)-2-піридин-3'-іл-диклопропанкарбонової кислоти (40,2мг, 7595, 0,172ммоль), триетиламіну (0,08бмл, ФО 0,617ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (71,5мг, О,18в8ммоль) в їм

М,М-диметилформаміді (8,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на «2 колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 25:1 дихлорметан:метанол з одержанням Проміжної сполуки 224(а) 35 . й й ; со (59,2мг, 0,112ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 7295 виходом.

ТН ЯМР (д6-ДМСО): 5 11,59 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н, 9-2,07 Но), 8,53 (дд, 1Н, 4У-4,99, 1,41 Но), 7,98 (д, ЯН, 9У-1,70 Но), 7,84 (д, 1Н, 9-7,91 Но), 7,59-7,53 (м, ЗН), 4,16-4,02 (м, ЗН), 2,95-2,74 (м, 2Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,78-1,45 (м, 7Н), 1,42 (с, 9Н). «

РХМС: (М.Н) 529,1; (М-Н) 5272. - с Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: ц (б-оксо-2-піперидин-4-іл-5,6-дигідро- ТН-1П1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду "» (1,2-транс)-(2-піридин-3-іл-диклопропаннової кислоти; дигідрохлориду

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 224(а) (5Омг, О,095ммоль) і 4,0М НС в Ддіоксані (О,бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували (ее) вказану в заголовку сполуку (47 4мг, 0,095ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом. о ТН яЯМР (42-ДМСО): 5 11,87 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,18-9900 (м, 2Н), 8,89 (ш с, 2Н), 8,72(д, 1Н, 92-5,09 НІ), 8,33 (д, 1Н, 9У-8,10 НІ), 8,07 (с, 1), 7,96 (дд, 1Н, 9У-8,10, 7,72 Нл), 7,60 (д, 2Н, - 39-5,09 Но), 3,47-3,29 (м, ЗН), 3,11-2,84 (м, 2Н), 2,75-2,61 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,09-1,84 (м, 4Н), сю 50 1,70-1,54 (м,2Н).

РХМС: (МН) 429.2, (М-Ма") 451.1; (М-Н) 427 1. с» НЗМС: (МаАН") Розрах. для С24НовМеО», 429,2039, знайдено 429,2021.

Приклад 225: (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілідиклопропанкарбокс 29 амід

Ф) іме) 60 б5 но нм-м ія Оу З

Проміжна сполука 147 (0) но пон нні ііі Дн прикладу 147 Ф

Ра(дфффФІСь, 2М магооз ВоснМ ; нн б дМмФаА,80 ОС, 82 225(а) нМ-м о У

АМ НС (Діоксан) ГАТУ,ЕзМ, ДМФА учня водо лшечничи сносів сін ном М зч Я. че 2250) . 2595 нн-к о З см -е (8)

Я З хи

Н н со

Стадія 1. Одержання трет-бутил б-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілкарбамату 225(а) о

Суміш Проміжної сполуки 147(а) Прикладу 147 (0,50г, 1,3ммоль), 4-піридилборної кислоти (0,25г, 2,0мМмоль), ча

І1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І) (10бмг, О,1Зммоль) і 3,0М водного карбонату натрію (3,3мл) в М,М-диметилформаміді (2Омл) перемішували при 1002 4 години. Леткі компоненти видаляли у вакуумі о | залишок піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю СНеоСі»о:метанол (95:5 із збільшенням до (оо) 90:10). Проміжну сполуку 225(а) (0,41г) одержували із 8295 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,22 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н, 9-1,7 На), 7,75 (д, 1Н, 9-1,7 Но), 7,60-7,72 (м, ЗН), 1,51 (с, 9Н). «

РХМС (М'1): 378,1 -

Стадія 2. Одержання гідрохлориду с 8-аміно-2-піридин-4-іл-1,5-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-б-ону 225(Б) "» До суміші Проміжної сполуки 225(а) (0,38г, 1,0ммоль) в СНоСІ» (ЗОмл), додавали 1М НСЇІ в діетиловому етері " (20мл). Суміш потім перемішували при кімнатній температурі 2 години. Леткі речовини видаляли у вакуумі з одержанням Проміжної сполуки 225(Б), яку застосовували безпосередньо у наступній стадії без подальшого очищення.

Со Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: о (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарбокса міду це. Розчин Проміжної сполуки 225(5) (приблизно О,бммоль), (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти г) 20 (113мг, О,7ммоль), триетиламіну (0,4мл) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (0,23г, О,бммоль) в 1О0мл М,М-диметилформаміду перемішували при кімнатній температурі З с» години. Суміш піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки (107мг, О0,25ммоль) із 2595 виходом із стадій 2 і 3.

ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,25 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,16 (с, 59 1Н), 7,48-7,91 (м, 4Н), 7,20-7,46 (м, 2Н), 6,96-7,20 (м, ЗН), 2,26-2,40 (м, 1Н), 1,94-2,13 (м, 1Н) 1,39-1,60

ГФ) (м, 1Н), 1,22-1,39 (м, 1Н). 7 НЗМС розрах. для СоБНіоМьО» 422,1617 (МАН), знайдено 422,1626.

Приклад 226: во М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілциклопро панкарбоксамід б5 ни-м оз З

І ГУ с и

Н Н

Одержання прикладу 226 з Проміжної сполуки 147(4) Прикладу 147 (200мг, 0,529ммоль) проводили /о аналогічно одержанню Прикладу 225 у три стадії за винятком того, що (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонову кислоту застосовували замість (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти у стадії 3. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (54мг) у вигляді жовтого порошку із 2595 загальним виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,26 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,46 (с, 75 1Н), 8,30-8,43 (д, 1Н, -4,7 Но), 8,16 (с, 1Н), 7,57-7,88 (м, 4Н), 7,45-7,57 (м, 1Н), 7,19-7,41 (м, 1Н), 2,32-2,42 (м, 1Н), 2,01 -2,20 (м, 1Н), 1,46-1,65 (м, 1Н), 1,32-1,46 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для С24Н4і1з3МеО» 423,1569 (МАН), знайдено 423,1598.

Приклад 221. трет-бутиловий естер (2,9-дихлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-З3-ілі-карбамінової кислоти ни-м о х

Проміжна спопука 147 (с) М-ХС, ДМФА сч прикладу 147 --- я Ж Ф І о 0 60 с, 3599 БосіМ к! ще со зо До розчину Проміжної сполуки 147(с) Прикладу 147 (1,5г, зммоль) в СНСІз (1Омл) і М,М-диметилформаміді (15мл), додавали М-хлорсукцинімід (701мг, 5,25ммоль). Суміш нагрівали до б02С і перемішували З години. і

Додавали хлороформ, М,М-диметилформамід і воду. Після екстракції хлороформом, органічний шар сушили над. р

Ма»зО, і фільтрували. Випарюванням летких компонентів одержували темно-коричневий залишок, до якого додавали метанол. Фільтруванням і збиранням твердих речовин одержували вказану в заголовку сполуку -

Зз5 (648мг) у вигляді темно-коричневої твердої речовини, чистота якої шляхом ЯМР і ВЕРХ була оцінена приблизно со 7О9р. "Н-ЯМР (ас-ДМСО): 5 13,15 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

РХМС: (МН) 370,2. «

Приклад 228: (2-диметиламіно-етил)-амід 40. (К)-8-(2-аміно-2-циклогексил-ацетиламіно)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-2-карбонової т с кислоти: дигідрохлорид з (ее) Н Н х о Проміжна спопука71(а). 00. МНВОС о фі; Н 171 -1 прикладу ЕОСІ, ЕВвМ, 4- ДМАП , М їхя с) ДМФА,2495 Мнвой 228(а) сю»

Нм--М / є о і пд н-сі (ФІ 4М НОЇ (Діоксан) І н по сньсь, 9996 бана М к н во Нн-с мно й

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (К)-(циклогексил-І2-(2-диметиламіно-етилкарбамоїл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілкар бамоїл|-метил)-карбамінової кислоти 228(а)

Одержання проміжної сполуки 228(а) з Проміжної сполуки 171(а) Прикладу 171 (200мг, 0,571ммоль), бо (В)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (147мг, 0,571ммоль),

(З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлориду (131мг, О,68бммоль) і 4-диметиламінопіридину (84мг,

О,б88мМмоль) в М,М-диметилформаміді (8,0мл) проводили аналогічно Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в метанолі і Завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 40:3:0.3 дихлорметан:метанол:гідроксид амонію з одержанням Проміжної сполуки 228(а) (77мг, 0,139ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 2495 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,65 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 9,83 (ш с, 1Н), 8,98 (ш с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н, 9-9,23 Но), 4,18-4,03 (м, 1Н), 4,01-3,85 (м, 1Н), 3,71-3,56 (м, 2Н), 2,83 70 (с, 6Н), 1,78-1,45 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н), 1,21-0,93 (м, 5Н).

РХМС: (М.Н) 554,2, (МеМа") 576,1; (М-Н) 552,2.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-диметиламіно-етил)-аміду (Кк)-8-(2-аміно-2-циклогексил-ацетиламіно)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-2-карбонової кислоти; дигідрохлориду

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 228(а) (75мг, О,1З3бммоль) і 4,0М НС в діоксані (1,3бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (71,3мг, 0,13бммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом. "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12.95 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 10,08 (ш с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,37 (с,

ЗН), 8,21 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н, 9-1,32 Но), 7,79 (д, 1Н, 9-1,51 Но), 3,85-3,74 (м, 1Н), 3,65 (д, 2Н, 9-5,84

Но), 3,30 (д, 2Н, 9-6,41 Но), 2,83 (д, 6Н, 9-4,71 Не), 1,93-1,52 (м, 6Н), 1,29-0,97 (м,5Н).

РХМС: (М.Н) 454,2, (МеМа") 476,1; (М-Н). 4521.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозНа2М7Оз, 454,2567, знайдено 4542574.

Приклад 229: М-(циклогексилметил)-М'-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)сечовина сч нм--м о о х «А : о й Н Нн со

Одержання прикладу 229 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (25мг, 0,11ммоль), ге

М,М'-дисукцинімідилкарбонату (27мг, 0,11ммоль), М,М-диізопропілегиламіну (0,024мл, 0,2Іммоль) і «Ф 1-циклогексилметанаміну (0,028мл, 0,021ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0мл) проводили аналогічно со

Прикладу 207. Очищенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (4мгГг,

О,009ммоль) у вигляді жовтого порошку із 895 виходом. "ІН ЯМе (СОСІз/метанол-ду): 5 8,02 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 3,06 (д, 2Н, 9У-5,84

На), 1,82-1,71 (м, 5Н), 1,34-1,18 (м, 5Н), 0,97 (м, 1Н). «

РХМС: (М-Н): 338,1, (МеМа") 362,1. - с Приклад 230: (2-морфолін-4-ілметил-б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід й (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; сполука з оцтовою кислотою » п (ее) («в) -І о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 о ни-М 1. Коре(смв, КоОзОХОН у

Вказана є загаповку К»СОз, тгФ, НО З сполука прикладу 164 / Янтар 2. Маю пФ,НоО, 22 Воснм Н 230(а) б. 1. 4М НОЇ (Дюксан)

Морфолін, МАВН(ОА с)з сне нн ни пивних щі У п, ИН и

НС (Діоксан), ТГФ, 7195 Воснм 2. ГАТУ, ЕВМДМФАДІЄ н о 2305) че

Н нМ-йк і; чи: гео а М іх! н с о

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (2-форміл-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)у-карбамінової кислоти 23ОФ(а)

До розчину вказаної в заголовку сполуки Прикладу 164 (48мг, О,14бммоль) в суміші 1:1 тетрагідрофуран: НО (4мл) додавали КоСОз (ЗОмг, 0,219ммоль), К»ОзО5(ОН); (7мг) і КазРе(СМ)5 (72мг, 0,219ммоль). Суміш о перемішували при кімнатній температурі 2 години після чого додавали воду і етилацетат. Після екстракції, с органічний шар сушили, фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в суміші 1:11 тетрагідрофуран:Н 20 (2мл) і додавали перйодат натрію (15б6мг, 50,7Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ЗОхв., ї- після чого додавали воду і етилацетат. Після екстракції, органічний шар сушили, фільтрували і концентрували. о

Хроматографією на силікагелі залишку, елююючи 3090 етилацетатом в гексані одержували Проміжну сполуку

Зо 23О(а) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (11мг, 0,034ммоль) із 2295 виходом. со

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру (2-морфолін-4-ілметил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-І(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-карбамінової кислоти 23О(Б)

До розчину морфоліну (0,32мл, 3,б4ммоль) і порошкоподібних 4А молекулярних сит (1,0г) в « тетрагідрофурані (5мл) додавали 4М НОСІ в діоксані (0,91мл; З3,б4ммоль). Через 10хв. розчин Проміжної сполуки 23О(а) (199мг, 0,607ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додавали по краплях з наступним додаванням Мавн(одс) з З с (254мг, 1,2ммоль). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі 24 години. Суміш гасили "» насиченим водним бікарбонатом натрію і фільтрували через діатомову землю, яку потім промивали " етилацетатом. Додавали ще раз етилацетат до фільтрату, і водний шар екстрагували. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи 590 МеонН/етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 230(Б) у вигляді блідо-жовтого порошку (17Змг, 0,4Зммоль) із со 7195 виходом. ав) ТН яЯМР (й5-ДМСО): 11,71 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,63-3,61 (м,

АН), 2,43-2,41 (м, 4Н), 1,52 (с, 9Н). їм РХМС: (М.Н) 400. (95) 20 Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: с» (2-морфолін-4-ілметил-б-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; сполуки з оцтовою кислотою

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 230(Б) (17Змг, 0,43Зммоль) в СН Сі» (2мл) і 4М НОЇ в діоксані (2мл) проводили аналогічно одержанню Прикладу 91. Після концентрування, залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (бмл). Додавали (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонову кислоту (84мгГ,

ГФ) 0,52ммМоль), триетиламін (0,18мл, 1,3ммоль) (і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію 7 гексафторфосфат (247мг, 0,65ммоль). Через 12 годин суміш концентрували і піддавали препаративній ВЕРХ способом, аналогічним Прикладу 146, Стадія 2. Вказану в заголовку сполуку (59мг, 0,1З3ммоль) одержували у вигляді блідо-жовтого порошку із 3195 виходом. бо ТН яЯМР (д5-ДМСО): 11,84 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,39-7,24 (м, 5Н), 3,78 (с, 2Н), 3,68-3,64 (м, 4Н), 2,49-2,47 (м, 4Н), 2,14 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,42 (м.1Н).

РХМС: (М.Н) 444,1

Приклад 231: 65 М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілциклопро панкарбоксамід нМи-м о З

З З У с ік

М

Н н

Одержання прикладу 231 з Проміжної сполуки 147(4) Прикладу 147 проводили аналогічно одержанню 7/0 Прикладу 225 у три стадії за винятком того, що З-піридилборну кислоту застосовували замість 4-піридилборної кислоти у стадії 1 ії (1,2-транс)-2-піридин-З-іл-дциклопропанкарбонову кислоту застосовували замість (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонові кислоти у стадії 3. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (бУмг) у вигляді жовтого порошку із 3390 загальним виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): а 12,19 (с, 1Н), 10,30-10,50 (м, 2Н), 8,81 (м, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 8,36 75. (м, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,93-8,08 (м, 1Н), 7,37-7,69 (м, 4Н), 7,27 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,28-1,60 (м,2Н).

НЗМС розрах. для С24НівМеО» 423,1569 (МАН), знайдено 423,1590.

Приклад 232: (1К,К)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарбоксамід ни-мМ о і; зчевод? п н сч

Одержання прикладу 232 з Проміжної сполуки 147(4) Прикладу 147 проводили аналогічно одержанню о

Прикладу 225 у три стадії за винятком того, що З-піридилборну кислоту застосовували замість 4-піридилборної кислоти у стадії 1. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (18мг) у вигляді жовтого порошку із 895 загальним виходом.

ТН ЯМР (й6-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н), 10,28-10,54 (м, 2Н), 8,81 (м, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,13 (м, 1Н), і, 7,95-8,08 (м, 1Н), 7,57-7,70 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 1Н), 7,38-7,48 (м, 1Н), 7,01-7,34 (м, ЗН) 4,05 (м, 1Н), со 2,32 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,46 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для СоБНіоМьО» 422,1617 (МАН), знайдено 422,1598. в

Приклад 233: (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти «з (2-(З-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід г)

Нни-м - ро

Проміжна сполука 147 (4) Б:Е фі; - « прикладу 147 -ЖТ-- 06«НТННННнНнНнНнНННнНт ВоснМ 7 РІ(РРАО)аСт йодид си, ТМ Я з з ДМФА, ВО С, 4396 23358) со нк-м о о о і: н-с «Кон 4М НОСІ (Діоксан) Ж- 2) 20 СНІ», 95 н- нм н ГАТУ, ЕМ ДМ ФАТУ с» 233(5) нН--м .

Ф! о йо й і «М щи й о в

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (2-"З-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл|-карбамінової кислоти 233(а) бо В атмосфері аргону диметил-проп-2-ініл-амін (198мг, 2,3в8ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладіюцІ!)

(27,б6мг, 0,089ммоль), йодид міді І (7,8мг, 0,04їммоль) і М,М,М,М-тетраметилгуанідин (912мг, 7,9З3ммоль) додавали до розчину Проміжної сполуки 147(4) з Прикладу 147 (З0Омг, 0,794ммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл) і діоксані (12мл). Реакційну суміш нагрівали при 902С 4 години, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 20:1:0.1 дихлорметан: метанол: гідроксид амонію з одержанням Проміжної сполуки 233(а) (130мг, 0,341ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 4395 виходом.

ТН яЯМР (й05-ДМСО): 5 12,09 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 9У-1,51 Наг), 7,40 (с, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н).

РХМС: (МаН") 382,1, (М-Ма") 404,1; (М-Н) 380,1.

Стадія 2. Одержання 8-аміно-2-(З3-диметиламіно-проп-1-ініл)-1,5-дигідро-ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-б-ону; дигідрохлорид 233(Б)

Одержання проміжної сполуки 233(5) з Проміжної сполуки 233(а) (12бмг, 0,331ммоль) і 4М НОЇ в діоксані (1,6вмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 233(Б) (117мг, О0,331ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9995 виходом.

ТН яЯМР (а45-ДМСО): 5 12,56 (ш с), 10,68 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,88 (с, 6Н).

РХМС: (МаеМа") 304,1; (М-Н)- 280,1.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-(З-диметиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл|-аміду (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 233(5Б) (11Омг, 0,312ммоль), (1кК,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (55мг, 0,33Оммоль), триетиламіну (0,189мл, 1,3бммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (155мг, О,408ммоль) в с 29 М,М-диметилформаміді (10,О0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, і Ге) одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали 40:3:0,3 дихлорметан:метанол:гідроксид амонію з одержанням вказаної в заголовку сполуки (100мг, 0,235ммоль) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини із 76905 виходом. со 20 "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,24 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,10 (д, ІН, 9У-1,32 Но), 7,62 (д, 1Н, 9-1,51 На), 7,45 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,15 (м, ЗН), 3,84 (с, 2Н), 2,44 (с, 6Н), 2,42-2,32 (м, Ф 1Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н), 1,42-1,32 (м, 1Н). чн

РХМС: (М.Н) 426,0, (ММа") 448,1; (М-Н). 424.1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СоБНодМ5О», 426,1930, знайдено 426,1911. о

Приклад 234: о (2-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|І-амід (ацетат) (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти « ню СН о - з З с Проміжна сполука 147 (4) ни МСНа о, "» " прикладу 147 рин..-. ПІНИ "ЧИ фі п

РОРРІЗМ, СО ДМА ВО 0 ВосНМ і»

Н со 234(а) («в) -І

Фо М НС (Ді сю 1. 4М НОЇ (Діоксан) з НМА сна ! ії о сн ); Х, 2. ГАТУ ЕБМ,ДМФАТ5У м У.

М

(Ф) Н Н

ГІ о «М бо ц , Й

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (2-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-карбамінової кислоти; сполуки з оцтовою кислотою 234(а) бо Одержання проміжної сполуки 234(а) з Проміжної сполуки 147(4) Прикладу 147 (453мг, 1,2ммоль),

М-метилпіперазину (0,6бмл, бммоль), і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (1О5мг, 0, 09ммоль) в

М,М-диметилформаміді (/мл) проводили аналогічно одержанню Прикладу 161 за винятком того, що тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) застосовували як каталізатор замість бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (ІІ). Після концентрування, залишок піддавали препаративній ВЕРХ (Рееке Зсіепійіс, НІС С18 обернена фаза 5и, 100А, 250х21,2мм колонка) елююючи СНЬСМ і 0,196 оцтовою кислотою у воді при швидкості потоку 2Омл/хв. із градієнтом 5-9596 СНЗУСМ протягом 40хв. з одержанням

Проміжної сполуки 234(а) (254мг, О,бммоль) у вигляді блідо-зеленого порошку із 5095 виходом.

ТН яЯМР (й5-ДМСО): 12,06 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 70. 3,49-3,48 (м, АН), 2,29-2,28 (м, 4Н), 2,20 (с, ЗН), 1,42 (с, 9Н).

РХМС: (М.Н) 426,1

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-ссфндол-8-іл|І-аміду (ацетату) (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 234(а) (445мг, 1,0бммоль) в СНоСІі» (5мл) і 4М

НСІЇ в діоксані (бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Після концентрування залишок розчиняли в

М,М-диметилформаміді (мл). Послідовно додавали (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонову кислоту (162мгГг, 1,О0ммоль), триетиламін (0,42мл, Зммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (456мг, 1,2ммоль).

Через 12 годин суміш концентрували. Неочищений продукт очищували шляхом препаративної ВЕРХ способом, аналогічним Прикладу 146, Стадія 2, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (74мг, 0,1бммоль) із 1595 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 12,25 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 5Н), 3,63 (ш с, 4Н), 2,56 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 4Н), 2,11 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н). с

РХМС: (МН) 444,1 о

Приклад 235: (2-(З-диметиламіно-пропіл)-6-оксо-5,6-дигідро-ТН-/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілі-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти о Нм, с

І шо, й «Ко че н Н о

Способом, аналогічним Прикладу 183, 1095 паладій на активованому вугіллі (20мг) додавали до розчину й ! що ! г) вказаної в заголовку сполуки Прикладу 233 (20Омг, 0,047ммоль) в метанолі (Змл). Реакційну суміш промивали Но і перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (1 атмосфера) 1 годину. Реакційну суміш мав завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювапи сумішшю 20:1:0,1 дихлорметан:метанол:гідроксид амонію з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8мг, 0,018бммоль) у « 20 вигляді жовтої твердої речовини із 4095 виходом. -в с "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,70 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,04 (д, ІН, 9-1,51 Но), 7,52 (д, 1Н, . 9-1,51 Но), 7,48 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, ЗН), 2,98-2,81 (м, 4Н), 2,66 (ш с, 6Н), 2,41 -2,31 "» (м, 1Н), 2,11 -2,02 (м, 1Н), 2,01 -1,87 (м, 2Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,41 -1,31 (м, 1Н).

РХМС: (МН) 430,1, (М-Ма") 452,1; (М-Н) 428,1.

НЗМС: (МН) Розрах. для СовНовМьО», 430,2243, знайдено 430,2240. (ее) Приклад 236: (2-(З-диметиламіно-пропеніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід о (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти нн-М -І о іх ММме» се 20 п Не, каталізатор Ліндпара Грет риклад 233 з о йх

Фе» хінолін, МЕОН, 8690 СА А,

Н Нн 5 До суміші вказаної в заголовку сполуки з Прикладу 233 (45мг, О,10бммоль), каталізатора Ліндлара (45мгГ) і хіноліну (4,1мг, 0,032ммоль) додавали безводний метанол (Змл). Реакційну суміш промивали Н»о і перемішували (Ф) при кімнатній температурі в атмосфері Н»о (1 атмосфера) 2,5 години. Реакційну суміш маз завантажували на шар

Ге силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 20:1:0,1 дихлорметан:метанол:гідроксид амонію з одержанням вказаної в заголовку сполуки (З0г, О0,07Оммоль) у вигляді во жовтої твердої речовини із 6695 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 13,07 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 8,11 (д, ІН, 9-1,70 Но), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 9-1,70 Нл), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, ЗН), 6,88 (д, 71Н, 9-12,25 Но), 5,91 (дт, 1Н, -12,06, 6,22), 3.16 (д, 2Н, 9-5,65 Но), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,53-1,44 (м, 1Н), 1,41-1,31 (м, 1Н). 65 РХМС: (М.Н) 428,1, (МеМа") 450,0; (М-Н) 426,0.

НЗМС: (МН) Розрах. для Со5НовМьО», 428,2087, знайдено 428,2082.

Приклад 231: (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти во они с шщ-

Вка че о У д- зана в заголовку 23иа) не сполука прикладу 206 ин «Й Восю-

РФРРІз)аСЬ, Йодид Си, ТМГ Н Н

ДМА, 90 ОС, 3096 237(Б) о НК

НЯ

АМ НОСІ (Дюксан) Тв Я і с- паніні птн нич Дфь- Ж т-ип як

СНоСі, 97 "М н ни

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру с (1К,2К)-метил-(3-16-оксо-8-(2-феніл-циклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол- о 2-іл)у-проп-2-ініл)-карбамінової кислоти 237(Б)

Проміжну сполуку 237(а) одержували шляхом перемішування метил-проп-2-ініл-аміну (0,5г, 7,2З3ммоль), ди-трет-бутилди карбонату (1,74г, 7,97ммоль) і 2,6-диметил-піридину (0,088г, 0,72ммоль) в безводному ацетонітрилі (1Омл) при кімнатній температурі 16 годин. Розчинник випарювали і залишок піддавали с хроматографії на силікагелі елююючи етилацетатом з одержанням Проміжної сполуки 237(а) (1г, 5,р91ммоль) у со вигляді безбарвного масла із 8295 виходом. Способом, аналогічним Прикладу 233, Стадія 1, в атмосфері аргону, проміжну сполуку 237(а) (ббмг, 0,39ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(І!) (4,6мг, 0,006бммоль), йодид її міді І (1,2мг, 0О.00бЗммоль) і М,М,М,М-тетраметилгуанідин (15Омг, 1,30ммоль) додавали до розчину вказаної в о заголовку сполуки з Прикладу 206 (55мг, 0,1Зммоль) в М,М-диметилформаміді (0,5мл) і діоксані (2мл). Реакційну суміш нагрівали при 9022 З години, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок г) розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 3:2 дихлорметан:еетилацетат з одержанням Проміжної сполуки 237(Б) (20мг, 0,039ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 3095 виходом. «

ТН ЯМР (д6-ДМСО): 5 12,22 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н, 9У-1,51 Нл), 7,61 (д, МН, З 10 9-1,70 НІ), 7,41 (с, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, ЗН), 4,37 (с, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,41-2,33 (м, с 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,39-1,32 (м, 1Н). :з» РХМС:(М-Н) 510,0.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 15 (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-аміду (сіль соляної со кислоти) (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 237(5) (20мг, О,03Оммоль) і 4,0М НС в (ав) діоксані (О,бмл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували - вказану в заголовку сполуку (17мг, 0,038ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9790 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,37 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 9,30 (ш с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,65 (с, о 1Н), 7,58 (с, 71Н), 7,36-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,12 (м, ЗН), 4,27 (с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,41- 2,29 (м, 1Н, сю частково закритий), 2,17-2,03 (м, 1Н), 1,56-1,44 (м, 1Н), 1,43-1,31 (м, 1Н).

РХМСМ-Н) 410,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для С24НооМь5О», 412,1774, знайдено 412,1768. 5Б Приклад 238: (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-ТН-/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілі-амід о (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти; дигідрохлорид іме) 60 б5

М

2 о вия,

Проміжна спопука 206 (а) | Кх прикладу 206 --8ВИБ3333тї; с

ЕРС, 4-ДМАП, ДМФАБОЗЬ С А, Н 236(а) сих

Проміжна сполука 237 (а) м 75 прикладу 237 А й - 4М НС «(Діоксан)

Я птн ой сх М М Восічн-- 77777777

РО(РРПа)аСі» йодид Си, ТМГ Н Н ОН, В59ю дмФаА, 90 С, 3795 258) ! о ни-м н-О і нс с щі ся о 0 -- с М Н

Н н со

Стадія 1. Одержання (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-аміду со (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти 238(а)

Одержання проміжної сполуки 238(а) з Проміжної сполуки 20б(а) Прикладу 206 (120мг, 0,38ммоль), і - (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти (10бмг, с.а 0,487ммоль, чистота приблизно 75965), о (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду гідрохлориду (88мг, 0,461ммоль), і 4-диметиламінопіридину (56бмг, 0,459ммоль) в М,М-диметилформаміді (15,Омл) проводили аналогічно одержанню Прикладу 190, стадія 2. Коли (ее) реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 50:3 дихлорметан:метанол з одержанням Проміжної сполуки 238(а) (ЗОмг, 0,212ммоль) у вигляді жовтої « твердої речовини із 5695 виходом. "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 12,60 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,50 (д, ІН, 9-1,88 Но), 8,40 (дд, 1Н, З с 4-4.62, 1,41 Но), 8,08 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 7,60 (д, 1Н, 9-1,51 Но), 7.56 (дт, 1Н, 9У-7,96, 1,86 Но), 7,32 (дд, "» 1Н, 9-7,91, 4,90 Н2з), 7,27 (с, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,40 (м, 1Н). " РХМС: (М-Н). 422,0, 424,0.

Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру 75 метил-(3-(6-оксо-8-((2-піридин-3-іл-дциклопропанкарбоніл)-аміно|-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-2

Со -ілу-проп-2-ініл)-карбамінової кислоти 238(Б) (ав) В атмосфері аргону аналогічно Прикладу 233, стадія 1, Проміжну сполуку 237(а) Прикладу 237 (54мг, 0,32ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(І!) (3,7мг, 0,0053ммоль), йодид міді | (1,О0мг, 0,005Зммоль) і ї М,М,М,М-тетраметилгуанідйн (122мг, 1,0бммоль) додавали до розчину Проміжної сполуки 238(а) (45мг, (95) 50 О,10бммоль) в М,М-диметилформаміді (мл) і діоксані (2мл). Реакційну суміш нагрівали при 902С 2 години після с» чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 20:1:0,1 дихлорметан:метанол:гідроксид амонію з одержанням Проміжної сполуки 238(Б) (20мг, 0,039ммоль) у вигляді жовтої твердої речовини із 37906 виходом. "ЯН ЯМР (д5-ДМСО): 5 12,23 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 8,45 (ш с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,61 (с, (Ф. 1Н)У, 7,56 (д, 1Н, 9У-7,91 НІ), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (ш с, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 2,45-2,38 (м, 1Н, ка частково закритий), 2,16-2,07 (м, 1Н), 1,59-1,49 (м, 1Н), 1,50-1,44 (м, 1Н, частково закритий), 1,42 (с,9Н).

РХМС: (МН) 513,2, (М-Ма") 535,1; (М-Н) 511,1. во Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-аміду (1,2-транс)-2-піридин-3-іл-диклопропанкарбонової кислоти; дигідрохлориду

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 238(Б) (20мг, О,039ммоль) і 4М НСЇІ в діоксані (О,5мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, одержували вказану в 65 заголовку сполуку (1бмг, 0,03Зммоль) у вигляді темно-червоної твердої речовини із 8595 виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,46 (с, 1Н), 10,77 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 946 (ш с, 2Н), 8,90 (с, 1Н), 8,76 (д,

1Н, 9У-3,77 НІ), 8,34 (д, 1Н, 2-7,35 Но), 8,11 (с, 1), 8,03-7,90 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,49 (м, 1Н, закритий), 2,41-2,29 (м, 1Н, частково закритий), 1,73-1,55 (м, 2Н).

РХМСМ-Н) 411,1.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для СозНоїМеО», 413,1726, знайдено 413,1753.

Приклад 239: (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол -8-іл|-ацетамід: дигідрохлорид нМ-й

С но

Проміжна сполука 206 (а) МНвВос 1 Се прикладу 206 іно ніх й

ЕОС, 4-ДМАП, ДМФА 3095 КО Н

МНВос 239(а)

Ннн-й ці й.

Проміжна спопука 237 (а) прикпаду 237 СА (З щ- 4М НОЇ (Дюоксан)

Ї нн нн ни нн щі М Ве: пит ре РФРРпа)2С1 Йодид Си, ТМГ МН дх Н СНносСь, 115 с о 238) о дМФА, 90 о со я ет, со н-с М

СО ДАО о

М Н

2 Н н (ее)

НАС Мне

Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру (Кк)-К2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілкарбамоїл)-циклогексил-метил|-карбаміново « 20 ї кислоти 239(а) -о

Одержання проміжної сполуки 239(а) з Проміжної сполуки 20б(а) Прикладу 206 (120мг, 0,38ммоль), с (К)-трет-бутоксикарбоніламіно-циклогексил-оцтової кислоти (12Омг, О,46бммоль), :з» (З-диметиламіно-пропіл)-етил-карбодіїміду пдрохлориду (87мг, 0,455ммоль), і 4-диметиламінопіридину (56бмг, 0,459ммоль) в М,М-диметилформаміді (7,0мл) проводили аналогічно одержанню Прикладу 190, стадія 2. Коли реакцію визначали як завершену, леткі компоненти видаляли у вакуумі, і одержаний залишок розчиняли в о метанолі і завантажували на шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали сумішшю 1,2:1 дихлорметан"етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 239(а) (бОмг, О,11бммоль) у вигляді («в) жовтої твердої речовини із 3095 виходом. -І ТН ЯМР (а5-ДМСО): 5 12,59 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,27 (с, 5р 1Н), 6,90 (д, 1Н, У-8,85 Нз), 3,91 (т, 1Н, У-8,29 Нз), 1,76-1,44 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н), 1,20-0,93 (м, 5Н). о РХМС(М-Н) 518,0, 516,0. сю Стадія 2. Одержання трет-бутилового естеру (КО-13-І8-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-2-циклогексил-ацетиламіно)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно(4,5,6-с дФіндол-2-іл|-проп-2-ініл)у-метил-карбамінової кислоти 239(Б)

В атмосфері аргону аналогічно Прикладу 233 стадія 1, Проміжну сполуку 237(а) Прикладу 237 (б5бмг, 0О,Звммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(І!) (4,5мг, О,00б4ммоль), йодид міді і (1,2мг, 0,006Зммоль) і і) М,М,М,М-тетраметилгуанідин (14бмг, 1,27ммоль) додавали до розчину Проміжної сполуки 239(а) (ббмг, ко 0,127ммоль) в М,М-диметилформаміді (О0,5мл) і діоксані (2мл). Реакційну суміш нагрівали при 90922 З години, після чого леткі компоненти видаляли у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в метанолі і завантажували на 60 шар силікагелю. Шар потім завантажували на колонку з силікагелем і елюювали 4:1 дихлорметан:етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 239(5) (1О0мг) у вигляді жовтої твердої речовини, забрудненої невідомою домішкою.

РХМС: (МаН") 607,2, (М-Ма") 629,3; (М-Н) 605,2.

Стадія З. Одержання вказаної в заголовку сполуки: б5 (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-|2-(3-метиламіно-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол -8-іл|-ацетаміду; дигідрохлориду

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 239(вБ) (1Омг) ії 4М НОЇ в діоксані (0,5мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Виділенням, також аналогічним способом, включаючи подальше розтирання з СНьЬСІ», яким видаляли домішку, перенесену із стадії 2. Вказану в заголовку сполуку (бмг, 0,01З3ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із об'єднаним виходом 1195 із стадій 2 і 3.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 12,52 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 9,37 (ш с, 2Н), 8,33 (ш с, ЗН), 8,08 (с, 1), 7,73 (д, 1Н, 9У-0,9 Но), 7,61 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,84-3,74 (м, 71Н), 2,67 (с, ЗН), 1,90-1,54 (м, 6Н), 1,27-0,97 (м,5Н).

РХМС: (МаеМа") 429,2; (М-Н) 405,2.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для Со2Но7МеО», 407,2195, знайдено 407,2209.

Приклад 240: (1,2-транс)-М-(1-(2-гідроксиетил)-6б-оксо-5,6-дигідро- ІН-ГП1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фенілциклопропан карбоксамід о Меб, ло . лу

Проміжна сполука 2 (5) о метил бромацетат

ГАТУ, ЕВМ,ДМФАТаЮ М М КосОзДМФАВО ОС н

Й ТУ

240(8) с (8)

Ме, 20 МеО.

Мавн,, Ф 1. РОСЗДМФАСН фі; 4 о Х із 22 р

М СсНУСНЬОН, 465, М МО2. мноМНо ною, АсОН с о. | МеоН, кипіння із М

Н зворотним хопо- дильником, 3796 о 240(Ь5) 24) чо с н -М 9) К « о У З с М М

М в и? Я

Н

(оо) Стадія 1. Одержання метил 6-(((2-фенілциклопропіл)карбонілІаміно)-1Н-індол-4-карбоксилату 24О(а) о Одержання проміжної сполуки 240(а) з Проміжної сполуки 2(5) Прикладу 2 (2,27г, 1Оммоль), (1,2-транс)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (1,79г, 11ммоль), триетиламіну (З3,0г, ЗОммоль) і -І О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (4,18г, 1ммоль) в

М,М-диметилформаміді (2Омл) проводили аналогічно Прикладу 11. Екстрацією етилацетатом, з наступним

Мамі очищенням на колонці з силікагелем елююючи сумішшю СН оСіо/етилацетат одержували Проміжну сполуку (Ф» 24О(а) (2,47г) із 7490 виходом.

ТН ЯМР (45-ДМСО): 5 11,39 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,10-7,40 (м, 5Н), 6,86 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,33-2,48 (м, 1Н), 2,04-2,21, (м, 1Н), 1,46-1,63 (м, 1Н), 1,29-1,45 (м, 1Н).

РХМС: (МАН): 3351. о Стадія 2. Одержання метил 1--2-метокси-2-оксоетил)-6-Щ(2-фенілциклопропіл)карбонілІаміно)-1Н-індол-4-карбоксилату 240(Б) іме) Проміжну сполуку 24О(а) (2,40г, 7,2ммоль), метилбромацетат (1,32г, 8,бммоль) і КСО» (2,0г, 14,4ммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (25мл) і перемішували при 802 З години. Після фільтрації фільтрат 60 випарювали, залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю СН»оСіо/етилацетат з одержанням Проміжної сполуки 240(Б) (2,31г) із 7996 виходом. "ЯН ЯМР (д6-ДМСО): 5 10,50 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,10-7,38 (м, 5Н), 6,90 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 2,30-2,44 (м, 1Н), 2,03-2,21 (м, 1Н), 1,44-1,58 (м, 1Н), 1,30-1,43 (м, 1Н).

РХМС: (МАН): 407 1. бо Стадія 3. Одержання метил

1-(2-гідроксиетил)-6-«(2-фенілциклопропіл)карбоніл|аміно)-1Н-індол-4-карбоксилату 240(с)

До Проміжної сполуки 240(Б) (2,0г, 49ммоль) в суміші 1:1 етанол:тетрагідрофуран (8Омл) додавали Мавну (2,0г, 5Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Очищенням хроматографією на силікагелі одержували Проміжну сполуку 240(с) (0,85г) із 4695 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 10,45 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,89 (д, ІН, 9-1,7 На), 7,49 (д, ІН, 9-1,5 Нз), 7,15-7,35 (м, 5Н), 6,87 (д, 71Н, 9У-3,0 НІ), 4,95 (т, 1Н, 9-52 Но), 420 (т, 2Н, 9-5,7 Но), 3,91 (с, ЗН), 3,60-3,80 (м, 2Н), 2,33-2,46 (м, 1Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 1,43-1,65 (м, 1Н), 1,30-1,43 (м.1Н).

РХМС: (МАН): 3791. 70 Стадія 4. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (1,2-транс)-М-(1-гідроксиетил)-6б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-2-феніл циклопропанкарбоксаміду

При перемішуванні, Проміжну сполуку 240(с) в М,М-диметилформаміді (Умл) додавали до суміші РОСІ»з (О,бмл) і М,М-диметилформаміді (бХмл) при 02С. Через 1 годину реакційну суміш гасили водою і екстрагували 75 етилацетатом. Органічну фазу сушили над Ма»зО, і фільтрували. Після випарювання летких компонентів, залишок змішували з метанолом (5Омл) із вмістом гідразину (мл) і кип'ятили із зворотним холодильником 5 годин. Потім суміш охолоджували до температури оточуючого середовища, і одержаний жовтий осад збирали шляхом фільтрації і промивали метанолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,37г) із 4395 виходом. "ЯН ЯМР (а5-ДМСО): 5 10,41 (с, 1Н), а 10,25 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 9-1,6 Но), 7,55 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,10-7,33 (м, БН), 4,12 (т, 2Н, 9-51 НІ), 3,67 (т, 2Н, 9-52 Ні), 2,29-2,40 (м, 1Н), 1,99-2,10 (м, 1Н), 1,41-1,52 (м, 1Н), 1,28-1,39 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для Со2Н2/М5Оз 389,1614 (МАН), знайдено 389,1627.

Приклад 241: (2-гідроксиметип-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-феніл-циклопропанкарбонової кислоти с й о не

Се; З

Проміжна сполука 230(а)ї- Мавну, Меон ОН со зо прикладу 230 -8---ШИНН фі, (зе) осн Н м 241(а) о г) 1. 4М НОЇ (Дюксан) о я « оНос де о; ївеча - і- 2. ГАТУ, ЕБМДМФАТОВ ; ко ;» Н н- о («в) -і Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру сю 50 (2-гідроксиметил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-карбамінової кислоти 241(а)

Розчин проміжної сполуки 230(а) Прикладу 230 (2бмг, 0,079ммоль) в метанолі (2мл) оброблювали Мавна со (бмг, О,1бммоль) при 09С 15хв. Розчин гасили насиченим водним МН.АСІ і розводили етилацетатом. Після екстрагування органічну фазу промивали розчином солі, сушили (Ма 2504), фільтрували і концентрували.

Хроматографією на силікагелі залишку (3:11 етилацетат: гексан) одержали проміжну сполуку 241(а) (1Змг) із 5090 22 виходом.

ГФ! Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-гідроксиметил-б-оксо-5,6-дигідро-ТН-/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду о (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

До суспензії Проміжної сполуки 241(а) (7/бмг, О0,2З3ммоль) в СНЬСІ» (2мл) додавали 4М НСЇ в діоксані (2мл, 60 В8ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі 2 години, суміш концентрували і залишок розчиняли в

М,М-диметилформаміді (2мл). Додавали (1К,2К)-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти (33,бмг, 0,21ммоль), триетиламін (0О,їмл, 0,б9ммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (131мг, 0,345ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі 2 години, суміш концентрували і залишок піддавали препаративній ВЕРХ способом, аналогічним Прикладу 146, стадія 2. Вказану в заголовку сполуку бо одержували у вигляді блідо-жовтого порошку (Умг, О0,024ммоль) із 1095 виходом.

"ЯН ЯМР (а5-ДМСО): 5 11,79 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, 9-1,88 На), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,32-7,19 (м, 5Н), 5,70 (т, 1Н, 9-4,0 Но), 4,70 (д, 2Н, 9-54 НІ), 2,35 (м, 1Н), 2,07 (м, тн), 1,50 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н).

РХМС: (МаеН") 375,2

Приклад 242: 11-(2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-ілметил)|-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-ам ід (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти то нк-м ве, зБоа

Нн

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 100 (13Омг, 0,З3вммоль), 2-(2'-бром-етил)-ізоіндол-1,3-діон (0,48г, 1,9ммоль) і К»СО» (0,28г, 2,0ммоль) перемішували в М,М-диметилформаміді (бмл) при 8022 20 годин. Після випарювання летких компонентів, залишок піддавали хроматографії на силікагелі елююючи сумішшю Га

СНосСІЛ/Меон з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1ЗОмг) із 67906 виходом. о

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 10,33 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,07-8,15 (д, ІН, 9У-1,5 На), 7,72-7,85 (м, 4Н), 7,58 (с, 1), 7,46-7,53 (д, 71Н, 9-1,5 Но), 7,40 (с, 1), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,12-7,27 (м, ЗН), 441 (т, 2Н, 2у-4,7

На), 3,95 (т, 2Н, 9У-4,9 Нл), 2,31-2,42 (м, 1Н), 1,96-2,07 (м, 1Н), 1,43-1,55 (м.1Н), 1,30-1,42 (м.1Н).

НЗМС розрах. для СзоНодаМ5О4 518,1828 (М.Н), знайдено 518,1852. со

Приклад 243: (2-диметиламінометил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-іл)-амід со (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

І -

НН І о о 5 35 . - 09

Проміжна сполука 230 (а). Морфопін, чавн(Одсо)в прикладу 230 нн ша ння нини щ

НС (Діоксан), ТГФ, 15 6 ВоснМ

Н « ші 2г4уа с ям) ;» 1... 4М НОЇ (Дюксам) нк-щ о і» (о) сна

Кн п п вин і о Й Ф 2. ГАТУ, ЕВМ,ДМФА509; і - М

Н Н с) 70 ге с» М он 99 Стадія 1. Одержання трет-бутилового естеру

ГФ) (2,2-диметиламінометил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-карбамінової кислоти 243(а) т Одержання проміжної сполуки 243(а) з Проміжної сполуки 230(а) Прикладу 230 (707мг, 2,1бммоль), 2М диметиламіну в тетрагідрофурані (5,4мл, 10,8ммоль), 4М НСЇ в діоксані (10,8мл; 10, вммоль) і Мавн(Одс)»з (2,29г, 10,8ммоль) в тетрагідрофурані (мл) з порошкоподібними 4А молекулярними ситами (400мг) проводили 60 аналогічно Прикладу 230, стадія 2. Хроматографією на силікагелі (евлююючи 295 метанолом в СН Сі»), також аналогічним способом, одержували Проміжну сполуку 243(а) у вигляді блідо-жовтого порошку (112мг,

О,ЗІммоль) із 1595 виходом.

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: (2-диметиламінометил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду бо (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти

Одержання вказаної в заголовку сполуки з Проміжної сполуки 243(а) (112мг, 0,Зїммоль) проводили аналогічно стадії З Прикладу 230. Хроматографією на силікагелі (елююючи 2905 метанолом в етилацетаті), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (11Змг, 0,28ммоль) у вигляді жовтого порошку із 9095 виходом.

ТН ЯМР (а5-ДМСО): 11,84 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,75 (д, 9-4 Но, 1Н), 8,53 (д, 9-4 Не, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,60 (м, 71Н), 7,51 (м, 1Н), 7,32-7,18 (м, ЗН), 3,31 (с, 2Н), 2,49 (с, 6Н), 2,33 (м, АН), 2,09 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,36 (м, 1Н).

РХМС: (М-Н) 400. 70 Приклад 244: Е1-(2-аміно-етил)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-11,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти: сполука з оцтовою кислотою

Нм--м " о ло)

А

2

Вказану в заголовку сполуку Прикладу 242 (92мг, 0,18ммоль) і гідразин (0,2мл) кип'ятили із зворотним холодильником разом в етанолі (14мл) З годин. Після випарювання летких компонентів, залишок піддавали препаративній ВЕРХ, яку одержували вказану в заголовку сполуку (71,4мг) як сіль оцтової кислоти із 8995 виходом.

ТН яЯМР (42-ДМСО): 5 10,44 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,46 (с, с 1), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,12-7,23 (м, ЗН), 3,99-4,13 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 1Н), 2,02-2,12 (м, о 1Н), 1,43-1,55 (м, 1Н), 1,30-1,41 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для Со2Но»М5О» 388,1774 (МАН), знайдено 388,1797.

Приклад 245: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід со зо 2-нафталін-1-іл-етансульфонової кислоти . со осв, ща «в) 55 у г)

М в атмосфері азоту вказану в заголовку сполуку Прикладу 2 (260мг, 1,Тммоль), « 2-(1-нафтил)етансульфонілхлорид (З0Омг, 1,1вммоль) і триетиламін (0,68мл, 4,89ммоль) кип'ятили із зворотним ств) с холодильником в тетрагідрофурані (5мл) 12 годин. Леткі компоненти випарювали і хроматографією на силікагелі (елююючи 295 метанолом в СНоСі») залишку одержували вказану в заголовку сполуку (б1мг, 0,15ммоль) у :з» вигляді жовтого порошку із 1395 виходом. "ЯН ЯМР (ДМСО): 5 11,58(с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,67 (д, 9-8,0 Нл, 1Н), 7,56 (дд, 9-80, 4,0 Но, 1Н), 7,43-7,17 (м, 8Н), 7,06 (м, 1Н), 3,22-3,15 (м, 4Н). (ее) РХМС:(МаН) 417,0. о Приклад 246: (2-(З-морфолін-4-іл-проп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід -і (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти с о не, сю» оду н Н о Одержання прикладу 246 з Проміжної сполуки 147(а) Прикладу 147 (З0Омг, 0,794ммоль) проводили у три іме) стадії способом, подібним описаному для одержання Прикладу 233 за винятком того, що 4-проп-2-ініл-морфолін застосовували замість диметил-проп-2-ініл-аміну у стадії 1. 4-Проп-2-ініл-морфолін одержували шляхом бо кип'ятіння із зворотнім холодильником З3-бром-пропіну, морфоліну і КСО» в тетрагідрофурані 1 годину. Вказану в заголовку сполуку (Замг, О0,07З3ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 1890 загальним виходом.

ТН яЯМР (а45-ДМСО): 5 12,21 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,61 (с, 1), 7,41 (С, 1Н), 7,33-7,24 (м, 2Н), 7,23-7,13 (м, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 3,62 (ш с, 4Н), 2,54 (ш с, 4Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,54-1,44 (м, 1Н), 1,42-1,32 (м, 1Н). бо РХМС: (МаН") 468,2, (М-Ма") 490,1; (М-Н) 466,1.

НЗМС: (МН) Розрах. для С27НовМьОз, 468,2036, знайдено 468,2049.

Приклад 247:

Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-амід 85 (1К,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти няа-м о і в ие, і -

Н н С

Одержання прикладу 247 з Проміжної сполуки 147(а) Прикладу 147 (З0Омг, 0,794ммоль) проводили у три стадії способом, подібним описаному для одержання Прикладу 233 за винятком того, що 1-проп-2-ініл-піролідин застосовували замість диметил-проп-2-ініл-аміну у стадії 1. 1-Проп-2-ініл-піролідин одержували шляхом 19 перемішування З3-бром-пропіну, піролідину і триетиламіну при кімнатній температурі в тетрагідрофурані 2 години. Вказану в заголовку сполуку (8Омг, 0,177ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 3696 загальним виходом. "ЯН яЯМР (05-ДМСО): 5 12,18 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 8,07 (д, ІН, 9-1,77 Но), 7,61 (д, 1Н, 9-1,52 Нл), 7,39 (с, 1), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, ЗН), 3,75 (с, 2Н), 2,60 (ш с, 4Н), 2,41-2,33 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н), 1,73 (ш с, 4Н), 1,52-1,46 (м, 1Н), 1,40-1,33 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 4521, (МеМа") 474,1; (М-Н). 450,2.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для С27НовМ5О», 452,2087, знайдено 452,2102.

Приклад 248: (1-(2-аміно-етил)-2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілі-амід п сч

В.28)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти о в; З со

Щ А, во, й Фо н М. «в)

Одержання прикладу 248 проводили двома стадіями. Першу стадію проводили способом. Описаними для со приготування Прикладу 242 за винятком того, що вказану в заголовку сполуку Прикладу 190 застосовували замість вказаної в заголовку сполуки Прикладу 100. Цим одержували проміжну сполуку, захищену фталоїлом.

Друга стадія полягала в знятті захисту фталоїлу, і умови відповідали описаним у Прикладі 244. Очищенням, « аналогічним описаному у Прикладі 244, одержували вказану в заголовку сполуку (0,054г) у вигляді жовтого порошку із 49956 загальним виходом. З с "ЯН ЯМР (а0-ДМСО): 5 10,56 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,00-8,18 (широкий д, 2Н), 7,57 (с, 1Н). :з» 7,36 (с, 1Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,05-7,18 (м, ЗН), 4,39 (т, 2Н, 9-6, Но), 3,06 (т, 2Н, 9У-6,5 Нз), 2,28-2,37 (м, 1Н), 2,00-2,13 (м, 1Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,26-1,38 (м, 1Н).

НЗМС розрах. для Со2Но»М5О» 422,1384 (МАН), знайдено 422,1403. 395 Приклад 249: (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбонової кислоти («в) НА ч -І с» н н

Одержання прикладу 249 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (10Омг, О,500ммоль), 1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбонової кислоти (100мг, 0,567ммоль), триетиламіну (0,278мл, 2,00ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (285мг, О,75О0ммоль) в (Ф, М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи ка етилацетат), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (87мг, 0,24З3ммоль) у вигляді жовтого порошку із 4895 виходом. во "ЯН яЯМР (05-ДМСО): б 11,73 (д, 1Н, 9-2,26 Но), 10,23 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 9-1,51 Н2з), 7,60 (д, л1Н, 9-1,70 НІ), 7,55 (д, 71Н, 9-2,64 НІ), 7,46 (с, 1Н), 7,14-7,06 (м, 4Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,86-2,70 (м, ЗН), 2,14-2,02 (м, 1Н), 1,86-1,68 (м, 1Н).

РХМС: (М.Н) 359,1, (МеМа") 381,0; (М-Н) 357,2.

НЗМС: (МаН") Розрах. дляС24НіюМАО», 359,1481, знайдено 359,1484. бо Аналітичний аналіз розрахований для С24Н.8МаО»: С, 70,38; Н, 5,06; М, 15,63.

Знайдено: С, 69,36; Н, 5,07; М, 15,21.

Приклад 250: 2-(4-Хлор-фенілсульфаніл)-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-11,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід нН-М

В» рве ду

Одержання прикладу 250 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної основи) (10Омг, О,500ммоль), (4-хлор-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти (11О0мг, 0,54З3ммоль), триетиламіну (0,278мл, 2,00ммоль) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (285мг, О,75О0ммоль) в

М,М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Коли реакцію визначали як завершену, 79 М,М-диметилформамід випарювали і додавали метанол. Суміш фільтрували для збирання твердих речовин, які потім промивали метанолом, дихлорметаном і діетиловим етером. Після висушування у вакуумі, вказану в заголовку сполуку (115мг, 0,321ммоль) одержували у вигляді жовтого порошку із 7296 виходом.

ТН ЯМР (05-ДМСО): 5 11,73 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 10,35 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 9-1,51 Н2з), 7,56 (д, 1Н, У-2,64 Нл), 7,52 (д, 1Н, 9-1,51 Но), 7,48-7,34 (м, 5Н), 3,86 (с, 2Н).

РХМС: (М-Н) 383,0.

НЗМС: (МаАН") Розрах. для Сі8Н414СІМАО»5, 385,0526, знайдено 385,0538.

Аналітичний аналіз розрахований для С 8Н43СІМ.О25.0,25 СНзОН: С, 55,79; Н, 3,59; М, 14,26; СІ, 9,02.

Знайдено: С, 55.49; Н, 3,65; М, 14,57, СІ, 8,87. с

Приклад 251: 2-(4-Хлор-феніл)-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1ТН-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід о

Н о Ко с о

М і о

Н Н со

Одержання прикладу 251 із вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (10бмг, 0,448ммоль), ч- (4-хлор-феніл)-оцтової кислоти (85,Омг, О,498ммоль), триетиламіну (0,313мл, 2,25мММОлЬ) і

О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (257мг, О,67бммоль) в з

М.М-диметилформаміді (4,0мл) проводили аналогічно Прикладу 11. Хроматографією на силікагелі (елююючи о сумішшю 1:1 етилацетат: гексан), також аналогічним способом, одержували вказану в заголовку сполуку (13Омг,

О,3бОммоль) у вигляді жовтого порошку із 8290 виходом.

ТН яЯМР (05-ДМСО): 5 11,73 (д, 1Н, 9-1,70 Но), 10,31 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н, 9-1,51 Н2з), « 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,37 (ддд, 4Н, У-8,67, 8,67, 2,64 Н?з), 3,64 (с, 2Н).

РХМС: (М.Н) 353,2; (М-Н); 351,2. ші с Аналітичний аналіз розрахований для С8Н.зСІМАО»: С, 61,28; Н, 3,71; М, 15,88; СІ, 10,05. "з Знайдено: С, 62,22; Н, 3,88; М, 15,80; СІ, 10,13. к Приклад 252: 8-(4-диметиламіно-піримідин-2-іламіно)-1,5-дигідро-ТН-/1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-б-он (ее) («в) -І о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5

М й сь (СнаюМН, ЕЮН /Ф сі | ВМ, 2390, 5595 о 252(а)

Н о що

Вказана а заголовку і сполука прикпаду 2

М х о с

Кобоз,дМФАТ00 ?С в.

Н н с 195 (8)

Стадія 1. 2-хлор-4-Диметиламінопіримідин 252(а8)

До розчину 2,4-дихлорпіридину (2,24г, 15ммоль) в етанолі (45мл) додавали триетиламін (2,1мл, 15ммоль) з наступним додаванням диметиламіну (7,5мл, 1,0М в ТГФ). Одержану суміш перемішували при 23290 2год. со

Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МансСО»з одержували неочищений продукт, який очищували 3о хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 3095 етилацетатуексан з одержанням Проміжної сполуки со 252(а) (1,4г, 8,2ммоль) із 5590 виходом. м

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки: 8-(4-диметиламіно-піримідин-2-іламіно)-1,5-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-б-ону І ав

Суміш Проміжної сполуки 252(а) (212мг, 1,35ммоль), вказаної в заголовку сполуки Прикладу 2 (вільної со основи) (32Омг, 1,бммоль), КоСО» (560мг, 4,05ммоль) в М,М-диметилформаміді (мл) нагрівали при 10092 4год.

Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МанСО» одержували неочищений продукт., який розтирали з метанолом. Суміш збирали шляхом фільтрації і промивали метанолом з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (8Змг, О,2бммоль) із 1995 виходом. «

ІН ЯМР (д5--ДМСО): 5 11,63 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н),815(д, 1Н, 9-1,8 Но), 7,94 (д, 1Н, 9-61 З с На), 7,92 (д, 1Н, 9-1,6 Н?з), 7,46 (д, 1Н, 9У-2,5 Нл), 7,43 (с, 1Н), 6,11 (д, 1Н, У-6,1 Но), 3,08 (с, 6Н). ц РХМС: (МН) 322,3. "» Приклад 253: (2-(Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (ее) («в) -І о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 о - н

Н Ощуи М

У ян

Проміжна сполука 230 га) прихпаду 230 --- а ч, - 0 МНАОН, т, 232С, воснм 24 І! 253Ха) 1. Ач На, сносСь, 23 96 Н 2. ГАТУ, ЕБКДМФАЛВЬ Ох п ин і; Н са 0 АЮ А,

Н н сч о

Стадія 1. трет-Бутиловий естер (2-(Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-карбамінової кислоти 253(а)

До розчину Проміжної сполуки 230(а) Прикладу 230 (274мг, 0,835ммоль) в тетрагідрофурані (бБмл) і етанолі СО (мл) додавали 15М гідроксид амонію (0,5мл) з наступним додаванням 4095 гліколю в воді (О,5мл). Одержану с суміш перемішували при 239С протягом ночі. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним Мансо 3 одержували неочищений продукт, який очищували хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 5090 в. етилацетатгексан з одержанням проміжної сполуки 253(а) (75мг, О,2ммоль) із 2495 виходом. о

Стадія 2. Одержання вказаної в заголовку сполуки:

Зо |2-(1Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл|-аміду с 2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти; сполуку з оцтовою кислотою.

Зняття захисту з Проміжної сполуки 253(а) (41мг, 0,11ммоль) в СН 25Сі»о (2мл) із використанням 4М НОСІ в діоксані (2мл) проводили аналогічно Прикладу 91. Після концентрування залишок розчиняли в «

М,М-диметилформаміді (бмл). Послідовно додавали (1К,2К)-2-феніл-дциклопропанкарбонову кислоту (З35,бмг, 0,22ммоль), триетиламін (0,04бмл, 0,ЗЗммоль) і О-(7-азобензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію т с гексафторфосфат (51мг, 0,1Зммоль). Через 12 год. суміш концентрували. Неочищений продукт очищували "» шляхом препаративної ВЕРХ способом, аналогічним Прикладу 146, Стадія 2, з одержанням вказаної в заголовку " сполуки у вигляді блідо-жовтого порошку (7мг, 0,017ммоль) із 1595 виходом. "ЯН яЯМР (а5-ДМСО): 12,27 (с, 1Н), 11,79 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, 9У-1,7 Нз), 7,90 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н, 9-1,7 На), 7,20 (с, 1Н), 7,13-6,99 (м, 5Н), 2,19 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,31 (м, бо 1Н), 1,18 (м, 1Н). ав) РХМС: (М.Н) 409.

Приклад 254: (2-ціано-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід і (1кК,2К)-2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти, сполука з сіллю НОАс о 50 сю»

Ф) іме) 60 б5 н н - о о х

Ь; г 1, Кзге(Скв, 050, о и Пл тЬ )

М 2.. Маба, ТГФ, 7196 М й

Н Н

25Ма) н о -М і; 1. МОН, Ебм, ЕЮН, 23 С о пенні плн т-ва онрр У 2. (СЕЗСОБО, ЕБМ, ТГФ, 59 М

Нн ян

Стадія 1: (2-форміл-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти 254(а)

Одержання початкового матеріалу, (6б-оксо-2-вініл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-аміду 2-феніл-дциклопропанкарбонової кислоти, проводили шляхом зняття захисту з вказаної в заголовку сполуки з сч ре Прикладу 164 способом, аналогічним Прикладу 91, і потім конденсуванням до аміду у спосіб, аналогічний

Прикладу 61. (б-оксо-2-вініл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (о) 2-феніл-циклопропанкарбонової кислоти (542мг, 1,4бммоль) потім оброблювали КзРе(СМ); (48Змг, 1,4бммоль) і Ма, (1,25г, 5,84ммоль) в тетрагідрофурані (бмл) і воді (2мл) аналогічно до Прикладу 230, стадія 1 .

Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МансСО»з одержували неочищений продукт, який очищували с хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 5095 етилацетат/гексан з одержанням проміжної сполуки 254(а) (Звамг, 1,17ммоль) із 7195 виходом. со

Стадія 2. Вказана в заголовку сполука: М (2-ціано-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-амід. 2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти, сполука з сіллю НОАс (ав)

Суміш Проміжної сполуки 254(а) (10Змг, 0,27бммоль), МНоОННЄЇІ (З8мг, О,55ммоль) і триетиламіну (0,15мл, ; | ! ! г) 1,Тммоль) в етанолі (2мл) перемішували при 232С год. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МансСоО»з одержували неочищений продукт, який розчиняли в тетрагідрофурані (2мл) і триетиламіні (0,077мл, О,55ммоль).

Трифторангідрид оцтової кислоти (0,04бмл, 0,3Змл) потім додавали по краплях. Одержану суміш перемішували протягом ночі. Екстракцією етилацетатом і насиченим водним МансСо » одержували неочищений продукт, який « очищували шляхом препаративної способом, аналогічним Прикладу ; Стадія 2, з одержанням вказаної 20 ї ВЕРХ б Ї п 146, Стадія 2 і з с в заголовку сполуки (5мг, 0,014ммоль) із 596 виходом. . ТН яЯМР (402-ДМСО): 9,05 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,24-7,12 (м, и? 5Н),2,19(м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 1,11 (м, 1Н).

РХМС:(МАН) 369,1.

Інші сполуки, які одержували з придатних вихідних матеріалів включають наступні: (оо) Приклад 255: (2к-2-аміно-М-(6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно(4,5,6-сда|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід (сіль соляної кислоти): («в) -і о Нм о 50 о сю» З

Її М нсня /Н Н

Приклад 256: о (2К)-2-аміно-2-індан-2-іл-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8 -іл|-ацетамід (сіль соляної кислоти) о нм в! вх што С-Оо-

У

Ї Й Н "сн нацнМ

Приклад 257: бо (2К)-2-аміно-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-4-феніл-

бутирамід (сіль соляної кислоти) нН-М о 5 "М;

Нсіня М

Приклад 258: 70. (28)-2-аміно-2-індан-2-іл-М-(6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (сіль соляної кислоти), нМ-к 6; х з Ух у

Ум Я нс Я

Приклад 259: (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сд|індол- 8-іл|-ацетамід (сіль соляної кислоти) их яке щи й Я Ба ія о ре»: ВШ НИ о

Приклад 260: со зо (2К)-2-аміно-М-(2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід (сіль соляної кислоти) со нщ-м о) х -

ОА бо. Й о

Ус (2,0) нен /Н Н

Приклад 261: (2К)-2-аміно-2-індан-2-іл-М-(2-(б6-метил-піридин-3-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл « )-ацетамід (сіль соляної кислоти) - то нм-м с о й» . й оці 5-5 де» ї М Н нення Я

Со Приклад 262: (ав) (2К)-2-аміно-М-(2-хлор-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-4-феніл-бутирамід (сіль соляної кислоти): -І нк- (95) с. іх сю»

Оу у; наш М нсіня МН н

ГФ) Приклад 263: (2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно(4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (сіль соляної кислоти) (15,2К)-1-аміно-2-феніл-диклопропанкарбонової кислоти: іме)

Ннт--М о х 60 А 5У-

У ме

М Ї мно 65 Приклад 264: (2К)-2-аміно-3-(4-фтор-фенокси)-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сад|і ндол-8-іл|-пропіонамід (сіль соляної кислоти):

Ннн-ч о. х

Е й о ї--я вади ін На нена -/Н н

Приклад 265: 70. (2К)-2-аміно-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-3-фенокс и-пропіонамід (сіль соляної кислоти): нк-ч 5 (А бос

Зх Мк

Бон .ї М "СНз нсіня НН

Приклад 266: (2К)-2-аміно-М-(2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл)-2-індан-2-іл-ацетамід (сіль соляної кислоти): нн-й

Оки

У-а

М с нсіной Н о

Приклад 267: (2К)-2-аміно-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-4-феніл -бутирамід (сіль соляної кислоти): с ню- о З і.

Оу фі У с М.

М я Н Н "она о

Нана со

Приклад 268: (2К)-2-аміно-ІМ-(2-(6-метил-піридин-3-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-4-феніл-бут ирамід (сіль соляної кислоти): « нн-м о З - я 2О-КУ- й з ;» нс М н

Приклад 269: со (2К)-2-аміно-ІМ-(2-(3-метил-ізоксазол-5-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-іл|-4-феніл-б о утирамід (сіль соляної кислоти):

Н

-і о З о 50 ч в 5- сю» У а носно Я н

Приклад 270: о (2К)-2-аміно-2-індан-2-іл-М-(2-(З-метил-ізоксазол-5-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8- іл|-ацетамід (сіль соляної кислоти): ко н

Ь: 60 ч З Ї і нан -нН н

Приклад 271: бо 2-бензиламіно-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно(4,5,6-са|індол-8-ілІ-ацетамі д (сіль соляної кислоти): ни. о. З - сіні !

Н н Са

Приклад 272: (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол 70. -8-ілІ-ацетамід (сіль соляної кислоти): нн о 5 " ак

У "сна

Мн н нан

Приклад 273: (2К)-2-аміно-2-індан-2-іл-М-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-ГП1,2|)діазепіно(4,5,6-са|індол- 8-іл|-ацетамід (сіль соляної кислоти): нН-м о З ч- і с їн н "она о анном

Приклад 274: (2К)-2-аміно-2-(4-фтор-феніл)-М-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно(4,5,6-сд|інд со зо ол-8-іл|-ацетамід (сіль соляної кислоти): нк- (зе) о У

Е ч- ієве С-О-

А | «в)

Її "чен сіння /-Н й з со

Приклад 275: Комбінаційні дослідження іп мйго

Ракові клітини можна інкубувати з антинеопластичним агентом або окремо, або у комбінації з інгібітором

СНК-1 формули 1. Показники росту клітин у комбінаційному дослідженні (антинеоплатичний агент із фіксованою « дю концентрацією тестової сполуки) можна порівнювати з відповідними показниками, одержаними в результаті з дослідження із агентом окремо (антинеопластичний агент без тестової сполуки). Концентрацію с антинеопластичного агента, що зумовлює 5095 інгібування росту клітин (ІСво) можна визначити як для аналізу із :з» одним агентом, так і для комбінаційного аналізу. Показники ІС 50 можна вирахувати із застосуванням лінійної частини семі-сд кривої концентрації непластичного агенту по відношенню до інгібування росту клітин. 15 Співвідношення між показником ІС»5о антинеопластичного агенту окремо і показником ІС5о антинеопластичного бо агенту у комбінації з тестовою сполукою є Фактором потенціації 50 (РЕво). РЕвюо можна застосовувати для визначення ефективності комбінаційної терапії. Комбінаційна терапія з антинеопластичним агентом і тестовими (ав) сполуками формули | може мати значення РЕ»о у межах 2-8 у ракових клітинах. - Стійкість ракових клітин і проліферацію можна визначити за допомогою дослідження відновлення солі тетразолю (дослідження МТ). В стійких клітинах за допомогою колориметричного дослідження можна визначити (95) мітохондріальне відновлення тетразольного компоненту у нерозчинний формазановий продукт. Це дослідження с» також можна застосовувати для визначення чи була послаблена мітохондріальна функція, наприклад, внаслідок метаболічних подій, що спричиняють апоптоз або некроз. Ракові клітинні лінії можна вирощувати на 96-луночних планшетах і можна розмістити у придатне середовище із об'ємом 1О0Омкл/лунка. Планшети можна інкубувати чотири години перед додаванням тестових сполук. На придонній частині 9б-луночної планшети клітини можна оброблювати зростаючими концентраціями антинеопластичного агента. У верхній частині планшети, клітини

ГФ) можна оброблювати зростаючими концентраціями антинеопластичного агента у комбінації з фіксованою

ГФ концентрацією тестової сполуки. Клітини можна інкубувати при 3722 (5956 СО») чотири-шість днів (в залежності від виду клітин). Наприкінці інкубування тетразольний компонент можна додати до кінцевої концентрації во О,2мг/мл, і клітини можна інкубувати 4 години при 372С. Після центрифугування планшет і видалення середовища, абсорбцію формазану (розчиненого в диметилсульфоксиді) можна виміряти при 54Онм.

Антинеопластичні агенти можуть включати цисплатин, гідроксисечовину, гемцитибін, карбоплатин, 7-етил-10-гідроксикамптотецин (ЗМ-38), і цитозин р-О-арабінозид. Раковими клітинами можуть бути наступні: б5 й

СА-Аб Лімфома (людини)

о

Приклад 276: Пухлинні моделі іп мімо

Для визначення здатності інгібіторів СНК-1 формули | сприяти зменшенню об'єму пухлини у комбінації з /5 Гемцитибіном у мишей, можна створити ксенотрансплантатні пухлинні моделі із застосуванням ліній клітин пухлини НТ-29, ММ522 або Соіо205.

Мишей можна довільно розділити (12мишей/групу) на лікувальні групи і використовувати коли пухлина досягне об'єму 150-200мм 3. Миші можуть пройти курс інтраперітоніальних ін'єкцій, що включали окремо носій, окремо гемцитибін, або гемцитибін у комбінації з тестовою сполукою формули І. Об'єм пухлини можна виміряти у проміжок часу у межах 2-25 днів. Контроль може полягати в і.п. ін'єкціях носія через відповідні проміжки часу. Паралельний контроль може полягати в і.п. ін'єкціях гемцитибіну окремо при 15мг/кг-24О0мг/кг через відповідні проміжки часу. Терапія може полягати в іп. ін'єкціями гемцитибіну (б5мг/кг-24Омг/кг) через відповідні проміжки часу у комбінації з іп. ін'єкціями тестової сполуки формули І! (Імг/кг-1їООмг/кг) через відповідні проміжки часу. Наприкінці дослідження можна виміряти об'єм пухлини (мм У). Можна спостерігати СМ

Збільшення затримки росту пухлини у мишей, яких лікували гемцитибіном у комбінації з тестової сполуки (5) формули І у порівнянні з лікуванням гемцитибіном окремо.

Хоча винахід був ілюстрований з посиланнями на окремі і переважні втілення, фахівцю у галузі буде зрозуміло, що можливі зміни і модифікації при звичайному експериментуванні і застосуванні винаходу. Таким чином, винахід не обмежується вищевикладеним описом, а лише доданою формулою винаходу і її со еквівалентами. с

Ф - ормула винаходу «в) 1. Сполука формули: Ге в

Н

-ї

Кк їз « в 7 Кх - с А

З М

"» Я х " ез в в якій:

Го) Х є хО або -5;

А є «СВ "- або -М.-; о група -У-2- має формулу -0-СН»о- або -М-СН-; -і В є: сю 50 (а) (С4-Св)алкілом; (5) -С(-0)-К5; с» (с) -С(50)-МВ9В7; або (4) КЗ або кб, (Со-Св)алкенілом або (Со-Св)алкінілом (де кожний (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл. є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Р, СІ,

ОН,-Мн;, Вів, (Ф. В є:

ГІ (а) Н, ОН або (С.-Св)алкілом; (5) -С(-0)-К8; во (с) -«С-8)-2? або -(С-5)-МЕ 98; або (4) 28 або 39;

ВЗ є: (а) (С4-Св)алкілом; (5) -С(-50)-К 2; бо (с) -С(50)-МА'ЗВя;

Claims (1)

1. (а) -МЕ5-с(50)-8 76; (е) -МВ"7-50288; (дО -МЕ"9-80,-МВ 987! где п є 1 або 2; 9 (9) -МЕ?2-(С-5)-К23 або -МА2-(С-5)-МВ 23в2я; (пу 36, (Со-Св)алкенілом або (Со-Св)алкінілом (де кожний із вказаних КЗ (Со-Св)алкенілу або (Со-Св)алкінілу є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає -(С-0)-0-(С 1-Св)алкіл, -О-(С-0)-(С1-Св)алкіл, -(С-0)-(С4-Св)алкіл, ВО, В і 22; 70 (ї) в, -МН», -МН((Со-Св)алкеніл), -МН((Со-Св)алкініл), -М(С.4-Св)алкіл)(Со-Св)алкеніл), або -М(С.-С.)алкілу(Со-Св)алкініл) де кожний із вказаних К?9 (Со-Св)алкенілу або (Со-Св)алкінілу є незаміщеним 1-8 або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з КО, В" і 223; або () 8; Ге вибраний з групи, яка включає Н, Е, Вг, СІ і (С4-Св)алкіл; 19 В? вибраний з групи, яка включає Н, (С4-Св)алкіл, (С41-Св)алкіл-О- і К36; кожний з 22 ї ЕК" незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, (С.4-Св)алкілу і 36; ВЗ вибраний з групи, яка включає (С.4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (Со-Св)алкініл, -МН»о, 835 ії 37; кожний з ВУ, ВО ії 2" незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, (С.4-Св)алкілу і К36: В"? вибраний з групи, яка включає Н, ОН, (С.-Св)алкіл, (С4-Св)алкіл-О- і К36; ВЗ є Н або (С.-Св)алкілом; В" вибраний з групи, яка включає Н, (С4-Св)алкіл, -«СНо-(С-0)-0-(С 1-Св)алкіл і Б 36; В" є Н або (С.-Св)алкілом; зв В "5 вибраний з групи, яка включає Н, (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С4-Св)алкініл, -МН», В6 ї В 37; с де кожний В"? ї б (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма (3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ВО, В і В2; В" вибраний з групи, яка включає Н, (С.-Св)алкіл і К36; В" є (С4-Св)алкіл або 36; с 2", 8298! незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, (С4-Св)алкілу і К36; р 22, З я незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, (С4-Св)алкілу і К36; 225 є Н або (С.-Св)алкілом; - 225 вибраний з групи, яка включає -С(-0)-О-С(СН 3)5, (С4-Св)алкіл, (Ся-Со)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, ав (Св-Сло)арил і (С4-С.о)гетероарил; або 25 і К26 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням со 5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця; вибраний з групи, яка включає 1-Св)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, (Со-С40)гетероцикліл, (Се-С-од)арил і В?" виб Й (С 4-Св)алкіл, (С5-С40) іл, (Со-Со) іл, (Се-С4о) і

   (С.-Со)гетероарил; « 28 вибраний з групи, яка включає (С 4-Св)алкіл, (Сз-Сзо)циклоалкіл, (Со-Сіо)гетероцикліл, (Се-Сіо)арил і ЩЕ с (С.-Со)гетероарил; "з В є Н або (С.-Св)алкілом; є 1-Св)алкілом, 3-С10)циклоалкілом, 2-С1о)гетероциклілом, 6-Сіо)дарилом або " Теж (С4-Св)алкі (С5-С40) і (Со-С10) і (Се-С4о) б

   (С.-С.у)гетероарилом; або і можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням со що бо В29 | д3о бов' б і і 5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця; о В є Н або (С.-Св)алкілом; -І ВЗ? незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 1-Св)алкілу, (С3-С.40)циклоалкілу, са 500 «СС д)гетероциклілу, (Св-Со)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; або КЗ ії 32 можуть необов'язково бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням сю 5-8--ленного гетероарильного або гетероциклільного кільця; Гек є (С4-Св)алкілом, (С3-С40)циклоалкілом, (Со-Сло)гетероциклілом, (Св-С3о0)арилом або

   (С.-С.у)гетероарилом; дя є (С4-Св)алкілом, (С3-С40)циклоалкілом, (Со-Сло)гетероциклілом, (Св-С3о0)арилом або ГФ) (С.-С.у)гетероарилом; ГІ кожний ВЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, Е, СІ, ВГ, І, СМ, ОН, МО 5, -МН», -МН-С(-0)-0О-С(СН 35) і СЕ»; кожний КЗ5 незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 3-С1о)циклоалкілу, (Со-С4о)гетероциклілу, 60 (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; кожний ВЗ" незалежно вибраний з групи, яка складається з: (с) -« МА? 26 і (4) 227-О-; бо ВЗ є 8.50, -; де п є 0, 1 або 2, якщо -50,- зв'язаний із К?8 через атом вуглецю КУ, або де п є 1 або 2,

   якщо -50,- зв'язаний із 28 через кільцевий атом азоту 28; ВЗ є В?2830М-50 у; де п є 1 або 2; де кожний (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся у будь-яких із вказаних Б "(а)-(4), К(а)-(4), ЕЗ(а)-(і), В", В, ВЗ або КЗ, є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (Со-Св)алкенілу, 79, В і 2; де кожний (С5-С4о)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, (Све-Сіод)арил або (С.-С.о)гетероарил, де б він не з'являвся у вказаних Б 39, 3, в або Б, є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма 70 замісниками, незалежно вибраними з К79; ВО вибраний з групи, яка включає (С.-Св)алкіл, 7", В? і ВЗ; кожний ВК" незалежно вибраний з групи, яка складається з Е, СІ, ВГ, І, СМ, ОН, МО 5, -МН», -МН-С(-0)-О-С(СН 3)», СсОоОн, -ФЩ0Х(С.-Св)алкілу, -6(50)-0-(С.4-Св)алкілу, -МН-5О»-(С4-Св)алкілу, -МН-5О»-(Св-Сод)арилу і СЕ»; кожний 27? незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 3-Сіо)циклоалкілу, (Со-Сіо)гетероциклілу, (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; кожний ВЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з: (с) -МА:З' в 32; (4) 833.0. і (с) 2-50, -; де п є 0, 1, або 2, якщо -50 4- зв'язаний із КЗ" через атом вуглецю КУ, або де п є 1 або 2, якщо -50,- зв'язаний із КЕ" через кільцевий атом азоту КУ; де кожний (С.-Св)алкіл, де б він не з'являвся у будь-якому К 79 є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з В" і В"; с де кожний (С5-С4о)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, (Све-Сіод)арил або (С.-С.о)гетероарил, де б він не о з'являвся у будь-яких із вказаних К 42 або ВЗ, є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з БК 7", вибраного з групи, яка включає

   (С.-Сд)алкіл, В? і В; р зо кожний В"? незалежно вибраний з групи, яка складається з РЕ, СІ, Вг, Ії, СМ, ОН, МО 5, -МН», -СЕ»з, -ФЩ(МН)-МН.О, -Ф(-МН)-МН-ОН, -С(-МН)-МН-О-(С1-Св)алкілу, -(С-0)-0-(С1-Св)алкілу, -0-(С-0)-(С1-Св)алкілу, і, -(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -(С-0)-МН(С1-Св)алкілу, -(С-0)-М«((С1-Св)алкіл|», -МНА(С-О)-(С4-Св)алкілу, ВЗ! чн і тв; о кожний Б"? незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 43-Сі0)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклілу, (Се Со)арилу і (С4-Со)гетероарилу; со де кожний (С.4-Св)алкіл, де 6 він не з'являвся у будь-яких із вказаних В або "5 є, незалежно, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з 75 і ВУ"; де кожний (С5-С4о)циклоалкіл, (Со-С.о)гетероцикліл, (Све-Сіод)арил або (С.-С.о)гетероарил, де б він не « з'являвся у будь-яких із вказаних К 43 або Б, є, незалежно, незаміщеним, або заміщеним одним-чотирма па) с замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С4-Св)алкілу, В і В"; а кожний 279 незалежно вибраний з групи, яка складається з Е, СІ, ВГ, Ії. СМ, ОН, МО 5, -С(-МН)-МН», ,» -Ф(-МН)-МН-ОН, -Ф(-МН)-МН-О-(С4-Св)алкілу, --6-0)-0-(С.4-Св)алкілу, -0-(2-0)-(С4-Св)алкілу, --(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -(С-0)-МН(С.4-Св)алкілу, -(С-0)-М«((С.4-Св)алкіл|»,, -МН-(С-0)-(С4-Св)алкілу, -С(ЕМН)-МН», -С(-МН)-МН-ОН, /-С(-МН)-МН-О-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-0-(С4-Св)алкілу, -0-(С-0)-(С4-Св)алкілу, со -(С-0)-(С4-Св)алкілу, -(С-0)-МН», -(С-20)-МН(С.-Св)алкілу, -(С-0)-М«(С4-Св)алкіл|», -МН-(С-0)-(С4-Св)алкілу, ВЗ" о ів; - кожний в" незалежно вибраний з групи, яка складається з (С 5-С40)циклоалкілу, (Со-С:о)гетероциклілу, (Со Сіо)арилу і (С4-С.о)гетероарилу; (95) 20 або її фармацевтично прийнятна сіль. с» 2. Сполука за пунктом 1, в якій КЗ є -МК5-С(-0)-В76; де КЗ є (С3-С4о)циклоалкілом, незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С 4-Св)алкілу, РЕ, СІ, СМ, ОН, МН», СЕ», (Со-С10)гетероциклілу, (Св-Сіо)арилу і (С4-Сіо)гетероарилу; де вказаний (Се-Сі0)арильний замісник є незаміщеним або заміщеним одним-чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з (С -Св)алкілу, Е, СІ, Вг, СМ, ОН і СРЕз, і де вказаний (Со-Сіо)гетероциклільний замісник є

   (Ф. незаміщеним або заміщеним одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ГІ (С4-Св)алкілу, -"2-0)-(С.4-Св)алкілу, -"2-0)-0-(С4-Св)алкілу, -5-(С4-Св)алкілу, Е, Вг, ОН і СЕЗ.

   3. Сполука за пунктом 1, в якій К 2? є Н або (Сі-Св)алкілом, незаміщеним або заміщеним одним-чотирма бо Замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ОН, -МН 5, (С4-Св)алкіл-МН-, КС--Св)алкіл|»2» М-, (Со-С.о)гетероциклілу і (С4-С.о)гетероарилу.

   4. Сполука за пунктом 1, в якій Х є 50.

   5. Сполука за пунктом 1, в якій група -У-2- має формулу -МАСН-.

   6. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: 65 М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілацетамід; 2-циклогексил-Іч-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл)-ацетамід;

   ІМ-(б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-фенілбутирамід; М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-фенілпропіонамід; З-фтор-2-метил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1НІ1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід; 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметилбензамід; М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-трифторметилбензамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 2-(3З-хлорфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1ІЧ-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; 70 М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тієн-2-ілбутанамід; 1-ацетил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)піперидин-4-карбоксамід; 3-(2-метилфеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)пропанамід; (25)-2-аміно-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-фенілбутирамід, сполука із трифтороцтовою кислотою; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1М-1П1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанаміду трифторацетат; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 2-етилсульфаніл-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіної|4,5,6-са|індол-8-іл)-нікотинамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; М-(2--"3-диметиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-З-трифтор метилбензамід; б-оксо-2-феніл-М-(2-фенілциклопропіл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; ІМ-(1-(4-фторфеніл)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; сч (2--З-диметиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; і) (2--З-диметиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід (сіль з хлорводневою кислотою) (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 3-16-оксо-8-((1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-(/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл с зо |-бензиловий естер оцтової кислоти; (2-(З-гідроксиметилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід о (1кК,2К)-2-фенілциклопрокарбонової кислоти; М (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (сіль з хлорводневою кислотою); о ІМ-(1-(4-гідроксифеніл)етилі|-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; со 2,3-дифтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; М-(4-фторбензил)-6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; (2-(3-циклобутиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-ілІ-амід (сіль з « Хлорводневою кислотою) (1К,2К)-2-фенілциклоп ропанкарбонової кислоти; з с Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметилфеніл)-5,6-дигідро-11ч-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (сіль з

   . хлорводневою кислотою) (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; и?» М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-(б--трифторметил)піриди н-3-іл|І(иклопропанкарбоксамідтрифторацетат; (2К)-2-аміно-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілацетамід (сіль з о хлорводневою кислотою); (2К)-2-аміно-М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-3-фенілпропіонамід о (сіль з хлорводневою кислотою); -І (6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (ЗЕ)-4-фенілбут-З-енової кислоти; 2-індан-2-іл-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід; і (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 4) (1,2-транс)-2-(4-фторфеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль з хлорводневою / кислотою) (1,2-транс)-2-піридин-3-ілдиклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(3-метоксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (Ф) 2-індан-2-іл-(6-оксо-5,6-дигідро-1-11,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-ацетамід; ка (2К)-2-гідрокси-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілетанамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід оцтової Кислоти бо 2-транс)-2-піридин-2-ілциклоп ропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід. ацетат (1,2-транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль з хлорводневою / кислотою) (2К)-піперидин-2-карбонової кислоти; 65 (2К)-2-аміно-3-ціано-ІМ-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-пропіонаміду ацетат; (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа намід (сіль з хлорводневою кислотою); метиловий естер (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; (2кК)-3-(4-гідроксифеніл)-2-(метиламіно)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-і л)пропанамід (сіль з хлорводневою кислотою); (2К)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)-М-(6-оксо-2-феніл-5,б-дигідро-ЯН-11,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропанамі д (сіль з хлорводневою кислотою); 70 метиламід (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; (2-гідроксіетил)-амід (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; (2-диметиламіноетил)-амід (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етана мід (сіль з хлорводневою кислотою); (б-оксо-5,6-дигідро-1-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|)діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1,2-транс|-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; сч (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; і) (2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід с зо (1,2-транс)-2-(3-бромфеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-5,6-дигідро-1-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід і (1,2-транс)-2-(3-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; М 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; (2-бром-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід о (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; со Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5,6-дигідро- ЯН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід (сіль з хлорводневою кислотою) (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; « М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілцикл з с опропанкарбоксамід; . М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-(1,2-транс)-2-піридин-3-ілцикл а опропанкарбоксамід; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; Го! (2-(З-диметиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; о (2-"З-диметиламінопропіл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід -І (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2--"З-диметиламінопропеніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-Г/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід о (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 4) (2-(З-метиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-амід (сіль соляної кислоти) (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-(З-метиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-амід дв (дигідрохлоридна сіль) (1,2-транс)-2-піридин-3-ілдиклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(З-метиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно|4,5,6-сд|ін (Ф) дол-8-іл|-ацетамід (дигідрохлоридна сіль); ка (1,2-транс)-М-(1-(2-гідроксіетил)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фенілциклопр опанкарбоксамід; во (2-диметиламінометил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1-(2-аміноетил)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-(З-морфолін-4-ілпроп-1-ініл)-б-оксо-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід 65 (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід

   (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1-(2-аміноетил)-2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-ціано-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти і (2-Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід ум М К,2кК)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

   7. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: З-фтор-2-метил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-І(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-бензамід; 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметилбензамід; М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тієн-2-ілбутанамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2--З-диметиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; оцтової кислоти 3-16-оксо-8-((1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-іл)-бе нзиловий естер; (2-(З-гідроксиметилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; сч (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ТН-ГП1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл)-ацетамід; (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; і) (2-(3-циклобутиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіної|4,5,6-са|індол-8-ілІ-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілметилфеніл)-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід с зол К,2кК)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 2-індан-2-іл-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід; і (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід М (1,2-транс)-2-(4-фторфеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа о намід; со метиловий естер (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; метиламід «

   40. (1к,2К)-6-оксо-8-((2-фенілциклоп ропанкарбоніл)-аміно!|-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново з с ї кислоти; . (2-гідроксіетил)-амід и?» (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; (2-гідроксіетил)-амід Го! (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново Її кислоти; о (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етанамід; -І (б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; і (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід 4) (1,2-транс)-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; Ф) 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; ка 2-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)ацетамід; Іб-оксо-2-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід во К,2кК)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-4-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід; 65 (2-(З-диметиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти;

   (2--"З-диметиламінопропеніл)-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-Г/1,2|діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-(З-метиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|діазепіно|4,5,6-сд|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(2-(З-метиламінопроп-1-ініл)-6-оксо-5,6-дигідро- ЯН-П1,2|)діазепіно|4,5,6-сд|ін дол-8-іл|-ацетамід; (2-гідроксиметил-б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2-са|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; 70 Іб-оксо-2-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)-5,6-дигідро-ТН-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-Н-імідазол-2-іл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2-ціано-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти і (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етана міду гідрохлорид; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

   8. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметилбензамід; М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тієн-2-ілбутанамід; (2-(З-гідроксиметилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-в8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід сч ов (гідрохлорид); б-оксо-2-феніл-М-(1К)-1-фенілетилід-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-карбоксамід; і) (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (2К)-2-гідрокси-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілетанамід; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (ацетат) с зо (1,2-транс)-2-піридин-2-ілцдиклопропанкарбонової кислоти; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (ацетат) о (1,2-транс)-2-(1Н-імідазол-4-іл)у-циклопропанкарбонової кислоти; М (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (сіль з хлорводневою / кислотою) (2К)-піперидин-2-карбонової кислоти; о (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6б-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)пропа со наміду гідрохлорид; (2-диметиламіноетил)-амід (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново ї кислоти; « (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід з с (1,2-транс)-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти; . (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід и?» (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; (1кК,2кК)-М-(6-оксо-2-піридин-3-іл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-фенілциклопропанкарб оксамід і Го! (1-(2-аміноетил)-2-хлор-6б-оксо-5,6-дигідро-1ТН-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; о або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. -І 9. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: 2-фтор-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-З3-трифторметилбензамід; о М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-2-трифторметилбензамід; 4) М-(б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-4-тієн-2-ілбутанамід; М-(2--"3-диметиламінометилфеніл)-6-оксо-5,6-дигідро-1Н-(/1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл|-2-фтор-З-трифтор метилбензамід; (2К)-2-аміно-2-циклогексил-М-(6-оксо-2-феніл-5,6-дигідро- ЯН-П1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-ацетамід (гідрохлорид); Ф) (6-оксо-5,6-дигідро-1Н-/1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти; ка (2-диметиламіноетил)-амід (1кК,2кК)-6-оксо-8-((2-фенілциклопропанкарбоніл)-аміно)|-5,6-дигідро-1Н-|(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-2-карбоново во ї кислоти; (2К)-2-аміно-2-(4-гідроксифеніл)-М-(6б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1Н-(1,2)діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)етана міду гідрохлорид; (б-оксо-2-феніл-5,6-дигідро-1-11,2|)діазепіно|4,5,6-сда|індол-8-іл)-амід (1,2-транс)-2-(4-гідроксифеніл)-циклопропанкарбонової кислоти і 65 (2-етил-6б-оксо-5,6-дигідро-1Н-(1,2|діазепіно|4,5,6-са|індол-8-іл)-амід (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

   10. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: ЩЕ її НІЧМ-- , ОО | що й і: й а | бот їх сн в Н

   МН. НМ--М. , а КЗ жк а ян - ' | і Й що шк М. г Н ї 7з

   МН . НМА , ще | ЩВ и їх з й о то х шк ЇЇ М. - м щі М тен. се ЕН Н о

   МН. НМ-А-ЩМ. о, Ко) й со Й ; й еф | й / й ще дк м. Не Н МН; о НМА-М , со о з І ! з ОМ : М не її "ен, - ЕН ін МН о НМ--м о їх - І сн що з ЕН о 50 В ЩЕ ОНА , с» де | нс М : а ота їх й | сі : ЩО ще о :Н Н з Мн. НІМ--М. , во с. о їх ще Ж км х м й СНУ бо МН

   . ОНА , ше оо оту м ки в в! що 5 Ме т Н 77

   МН. 70 або її фармацевтично прийнятна сіль.

   11. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка включає: НІЧ--М ,

   о. і ней МІ: їн Н

   МН. . НМА , ще | пз й їх ї чеше "сн, с ЕН Н о

   МН. . . НЯ--К ; ШЕ | О--щи з Мк й а хОоляа їх 7-6-т7 (зе) У о ле ян їм : Ге й М ЕН МН, о НМ--КІ , со ШЕ | о з Ж : . . 0 - ше 27 І І КО ек ЧА їх си и а СН, в) с ее Н Н мн, :» НМ-- це) М 5 их ре шо М о Оля у он, І Мамі ді йМ-м '

   с . ч с О-а тек 5 м ін ЩЕ "сн, г Н о МН. з НМ--к о ЩЕ 60 Ж "М -- о | У. ї ПИ ше АК В Н що 65 МНь

   НМА , о К Е дж. о ех лові оо З т М "сн, г Н Н

   Мн. або її фармацевтично прийнятна сіль.

   12. Сполука за пунктом 1 формули |(а) НМ--М ; Ка) о з о. Ше ш Ока п, чи св ЕН Н

   МН. де в! вибирають з групи, що включає Н, СІ, 720 - ! ок ! - та м ;

   К. ше ЧЕ фен, КА СНУ СНУ М СНУ КЕР вибирають з групи, що включає с

   25 . -ь - - ; пе , Е о , ко , о та ; о я АК КАСИ КИ де "--7 вказує точку приєднання; с зо або її фармацевтично прийнятна сіль.

   13. Фармацевтична композиція, яка містить: о (а) ефективну кількість СНК-1-інгібуючого агента, який є сполукою за пунктом 1 або її фармацевтично М прийнятною сіллю; (Б) фармацевтично прийнятний носій для вказаного СНК-1-інгібуючого агента. о

   14. Композиція, що містить сполуку за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват і со антинеопластичний агент у вигляді комбінованої рецептури для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні неоплазми.

   15. Застосування сполуки за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату у комбінації із антинеопластичним агентом або терапевтичним опроміненням, що має антинеопластичну дію, для лікування « 70 неоплазми у ссавця. в с 16. Застосування сполуки за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату для лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування протеїнкіназ у ссавця, включаючи людину. . » п Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Го! науки України. («в) -І о 50 сю» Ф) іме) 60 б5