KR100697746B1 - 키나제 저해제로서의 디아제피노인돌 유도체 - Google Patents

키나제 저해제로서의 디아제피노인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

단백질 키나제, 예컨대 CHK-1 저해 삼환 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물 (여기서 R2, R3, 및 R4는 명세서에 정의된 바와 같음) 또는 이의 염의 유효량을 함유하는 제약 조성물은 단일 제제로서 또는 항-신생물 효과를 갖는 항-신생물제 또는 치료 방사선과 조합으로 암과 같은 질병 또는 증상 치료에 유용하다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112005037065101-pct00631
단백질 키나제, CHK-1, 항-신생물제, 방사선 요법, 항-신생물 효과, 암

Description

키나제 저해제로서의 디아제피노인돌 유도체 {DIAZEPINOINDOLE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나제, 바람직하게는 CHK-1을 저해하는 화학식 Ⅰ의 신규한 삼환 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 항-신생물제, 방사선 요법과 조합으로, 또는 단일 제제로서 상기 화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 단백질 키나제, 바람직하게는 CHK-1의 저해로 치료될 수 있는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
진핵 세포 주기는 단계 (초기 갭 (G1), DNA 합성 (S), 이차 갭 (G2), 및 유사분열 (M))의 철저히 조절된 진행을 한다. G1, S, G2는 간기 (interphase)로 알려져 있다. G1기에서, 유사분열 동안 그 생합성 경로가 느려졌던 세포는 높은 RNA 및 단백질 생합성률을 회복한다. DNA 합성을 개시할 때 S기가 시작되고 핵의 DNA 함량이 배가되었을 때 S기가 종료된다. 이어서 세포는 다시 RNA와 단백질 생합성이 일어나는 G2기로 돌입한다. G2기에 이어, 세포는 핵 분열이 시작되는 M기에 돌입하고 세포질이 두 개의 딸세포로 완벽하게 나뉘면 M기가 종료된다. 새로운 세포에게는 이것이 간기의 시작이 된다. 비-분열 세포는 유사분열 후 및 DNA 합성 전의 시 간인 G0기로 존재한다.
체크포인트 키나제 1 (CHK-1 또는 p56CHK-1)이라 불리는 세린/트레오닌 단백질 키나제와 같은 체크포인트 효소는 세포 주기에서 사건 (event)의 순서 및 충실성을 유지하는 역할을 한다. CHK-1은 DNA 손상 감지 복합체에서 오는 신호를 전달하여 유사분열 진입을 촉진하는 Cdc2-시클린 B 복합체의 활성을 저해시킨다 (문헌 [Science, 277, 1501-1505 (1997); Science, 277, 1497-1501, (1997)]). 진핵 세포에서, Cdc2는 Cdk1 (시클린 의존성 키나제 1)로 알려져 있다. CHK-1은 Cdc2를 활성화시키는 이중 특이성 포스파타제인 Cdc25를 조절한다. 따라서, CHK-1은 G2기 체크포인트와 Cdc2의 네가티브 조절 사이의 직접적인 링크로서 작용한다.
건강한 세포에는 G1기 및 G2기 체크포인트 및 이들과 관련된 복구 과정이 있어서 DNA 손상의 치료 (화학요법 및(또는) 방사선 요법) 후의 생존력을 증진시킨다. 그러나, 암 세포는 G2기 체크포인트 및 그와 관련된 복구 과정에만 배타적으로 의존하여 생존력을 유지하고 복제를 계속한다. G2기 체크포인트가 취소되면 암세포는 DNA 손상 후에 유사분열로의 진행을 지연시키지 못하게 된다. CHK-1의 불활성화는 항암제 또는 내인성 DNA 손상으로 인한 DNA 손상으로 유도된 G2기 중지를 취소하는 것으로 나타난다. 또한, CHK-1의 불활성화는 DNA가 손상되고, 체크포인트에 결함이 있는 세포를 우선적으로 파괴시킨다 (문헌 [Cell, 91, 865-867 (1997); Science, 277, 1450-1451 (1997); Nature, 363, 368-371 (1993); Molec. Biol. 세포, 5, 147-160 (1994)]). 따라서 G1기 보다 G2기 체크포인트를 우선적으 로 취소시켜 여러 유형의 암에서 나타나는 단일 체크포인트 조절을 효과적으로 제거하는 소분자 CHK-1 저해제가 필요하다. 항-신생물제, 방사선 요법, 면역요법 및 항혈관형성 요법을 이용하는 화학 요법과 같은 DNA 손상 사건의 과정 동안 CHK-1 저해제를 투여할 경우, CHK-1 저해제는 암세포를 인지하여 이로써 손상-매개 아폽토시스를 촉발할 수 있다. 따라서 DNA 손상 사건의 과정 동안 CHK-1 저해제가 관여하는 조합 요법이 필요하다.
단백질 키나제는 어디에나 존재하고 상호관계성이 있기 때문에, CHK-1와 같은 단일 키나제, 또는 키나제 군의 선택적 변경은 효과적인 요법 치료를 가져올 수 없다. 따라서 전체적으로 취한 저해가 목적하는 요법 치료를 가져올 하나 이상의 표적화 단백질 키나제에 영향을 주는 소분자 저해제가 필요하다. 키나제 선택도와 일반화된 독성에 대한 관계가 중요하지만, 요법 효능은 하나 이상의 단백질 키나제의 저해성에 의해 좌우될 수 있다. 표적화 단백질 키나제와 선택적이고 유력하게 상호 작용하도록 적절하게 추가될 수 있다. 적절한 화학적 코어 구조는 약물 발견 및 과학적 연구에 중요한 도구이다. 따라서 하나 이상의 단백질 키나제의 저해제로서 이러한 코어 구조가 필요하다. 단일 제제로 투여되든지 또는 공동-요법으로 투여되든지, 본 발명의 CHK-1 저해제와 같은 단백질 키나제 저해제는 암과 같은 많은 인류 질병의 치료에 유익함이 판명될 수 있다.
특정 CHK-1 저해제가 암 치료용으로 제안되었다 (문헌 [Sanchez, Y. 등 (1997) Science 277: 1497-1501 및 Flaggs, G. 등 (1997), Current Biology 7: 977-986; 미국 특허 제6,413,755호, 제6,383,744호, 및 제6,211,164호; 및 국제 공 개 WO 01/16306, WO 01/21771, WO 00/16781, 및 WO 02/070494)] 참고).
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 CHK-1와 같은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성을 저해하는 화합물을 제공하는 것이다.
일반적으로, 본 발명은 단백질 키나제 저해제, 바람직하게는 CHK-1 저해제인 화학식 Ⅰ의 삼환 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112005037065101-pct00001
상기 식에서,
X는 =0 또는 =S이고;
A는 =CR1- 또는 =N-이고;
-Y-Z- 기는 화학식 -O-CH2- 또는 -N=CH-를 가지며;
R1은,
(a) (C1-C8)알킬;
(b) -C(=O)-R5;
(c) -C(=O)-NR6R7; 또는
(d) R35, 또는 R36, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐 {여기서, 상기 각 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 F, Cl, OH, -NH2, R40, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환됨}이고;
R2는,
(a) H, OH, 또는 (C1-C8)알킬;
(b) -C(=O)-R8;
(c) -(C=S)-R9 또는 -(C=S)-NR10R11; 또는
(d) R38 또는 R39이고;
R3은,
(a) (C1-C8)알킬;
(b) -C(=O)-R12;
(C) -C(=O)-NR13R14;
(d) -NR15-C(=O)-R16;
(e) -NR17-SO2R18;
(f) -NR19-SOn-NR20R21 {여기서 n은 1 또는 2임};
(g) -NR22-(C=S)-R23 또는 -NR22-(C=S)-NR23R24;
(h) R36, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐 {상기 각 R3 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -O-(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, R40, R41, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환됨};
(i) R37, -NH2, -NH((C2-C8)알케닐), -NH((C2-C8)알키닐), -N((C1-C8)알킬)((C2-C8)알케닐), 또는 -N((C1-C8)알킬)((C2-C8)알키닐) {상기 각 R26 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 R40, R41, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환됨}; 또는
(j) R38이고;
R4는 H, F, Br, Cl, 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬-O-, 및 R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
R6 및 R7은 각각 H, (Cl-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R8은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NH2, R36, 및 R37로 이루어진 군에서 선택되고;
R9, R10 및 R11은 각각 H, (C1-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R12는 H, OH, (Cl-C8)알킬, (C1-C8)알킬-O-, 및 R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
R13은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R14는 H, (C1-C8)알킬, -CH2-(C=O)-O-(Cl-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
R15는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R16은 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NH2, R36, 및 R37로 이루 어진 군에서 선택되고;
상기 각 R15 및 R16 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 R40, R41, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
R17은 H, (C1-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
R18은 (C1-C8)알킬 또는 R36이고;
R19, R20, 및 R21은 H, (C1-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R22, R23 및 R24는 H, (C1-C8)알킬, 및 R36으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R25는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R26은 -C(=O)-O-C(CH3)3, (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되거나;
또는 R25 및 R26은 임의로 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 8-원 헤 테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R27은 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R28은 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R29는 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R30은 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴이거나;
또는 R29 및 R30은 임의로 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 8-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R31은 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
R32는 (Cl-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10) 아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나;
또는 R31 및 R32는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 8-원 헤테로아 릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R33은 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
R34는 (C1-C8)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴이고;
각 R35는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, -NH2, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, 및 CF3으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R36은 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R37은,
(a) -NR25R26; 및
(b) R27-O-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R38은 R28-SOn- (여기서, -SOn-이 R28 탄소원자를 통해 R28에 결합될 때 n은 0, 1 또는 2이거나 -SOn-이 R28 고리 질소 원자를 통해 R28에 결합될 때 n은 1 또는 2 임)이고;
R39는 R29R30N-SOn- (여기서, n은 1 또는 2임)이고;
여기서, 상기 각 (Cl-C8)알킬은, 상기 R1(a)-(d), R2(a)-(d), R3(a)-(j), R4, R37, R38, 또는 R39에 대해 기재된 모든 경우에 비치환되거나 (C2-C8)알케닐, R40, R41, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
여기서, 상기 각 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은, 상기 R36, R37, R38, 또는 R39에 대해 기재된 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 R40에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
R40은 (C1-C8)알킬, R41, R42, 및 R43로 이루어진 군에서 선택되고;
각 R41은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, -NH2, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, COOH, -C (=O)(C1-C8)알킬, -C(=O)-O-(C1-C8)알킬, -NH-SO2-(C1-C8)알킬, -NH-SO2-(C6-C10)아릴, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R42는 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10) 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R43은,
(a) -NR31R32;
(b) R33-O-; 및
(c) R34-SOn- (여기서, -SOn-이 R34 탄소 원자를 통해 R34에 결합될 때 n은 0,1, 또는 2이거나, -SOn-이 R34 고리 질소 원자를 통해 R34에 결합될 때 n은 1 또는 2임)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 각 (C1-C8)알킬은, 상기 R40에 대해 기재된 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나, R44 및 R45로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
여기서, 상기 각 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은, 상기 R42 또는 R43에 대해 기재된 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 (C1-C8)알킬, R44, 및 R45로 이루어진 군에서 선택된 R47로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
각 R44는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, -NH2, -CF3, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-O-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -0-(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-(Cl-C8)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(Cl-C8)알킬, -(C=O)-N<[(Cl-C8)알킬]2, -NH-(C=O)-(Cl-C8)알킬, R37, 및 R38로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R45는 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 각 (C1-C8)알킬은, R44 또는 R45에 대해 기재된 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나, 또는 R46 및 R47로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
여기서, 상기 각 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은, 상기 R43 또는 R44에 대해 기재된 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 (Cl-C8)알킬, R46 및 R47로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
각 R46은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)- NH-O-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -O-(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C8)알킬, -(C=O)-N<[(C1-C8)알킬]2, -NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-O-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -O-(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-NH2, -(C=O)-NH(C1-C8)알킬, -(C=O)-N<[(C1-C8)알킬]2, -NH-(C=O)-(C1-C8)알킬, R37, 및 R38로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
각 R47은 (C3-C10)시클로알킬; (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물 (prodrug), 제약상 활성 대사산물, 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 상기 활성 대사산물의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유리한 방법이 또한 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ 화합물의 모든 입체 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어 , R 및 S 거울상 이성질체), 또한 라세미체, 부분입체 이성질체 및 상기 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 모든 호변 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 올레핀-형 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기 결합이 존재할 때, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 구조 및 이의 혼합물로서 존재한다.
한 실시 양태에서, 본 발명은 R3이 F, OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C6-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 양태에서, 본 발명은 R3이 (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C6)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 F, OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 (C3-C6)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -C(=O)-NR13R14 {여기서, R13은 H 또는 (C1-C8)알킬임}이고, 상기 R13 (C1-C4)알킬은 비치환되거나 또는 F, OH, -NH2, R41, 및 R42로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 R36은 비치환되거나 또는 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C2-C10)헤테로시클릴, (C1-C8)알킬-NH-, 및 [(C1-C8)알킬]2>N-으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 (C6-C10)아릴 치환체는 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, Cl,-CF3, 및 OH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R15는 비치환되거나 또는 OH, CN, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, [(C1-C8)알킬][(C3-C10)시클로알킬]>N-, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 (C1-C8)알킬이고; 상기 (C6-C10)아릴 치환체는 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, Cl, Br, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 (C2-C10) 헤테로시클릴 치환체는 비치환되거나 또는 (Cl-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -S-(C1-C8)알킬, F, Br, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -NR15-C(=O)-R16이고; R16은 비치환되거나 또는 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 (C2-C8)알케닐이고; 상기 (C6-C10)아릴 치환체는 비치환되거나 또는 (Cl-C8)알킬, F, Cl, Br, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 (C2-C10)헤테로시클릴 치환체는 비치환되거나 또는 (Cl-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -S-(C1-C8)알킬, F, Br, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -NR15-C(=O)-R16이고; R16은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -S-(Cl-C8)알킬, F, Cl, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더 바람직하게는 R16 (C1-C10)헤테로 아릴은 피리디닐이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -NR15-C(=O)-R16이고; R16은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, Cl, CN, OH, NH2, CF3, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 (C3-C10)시클로알킬이고; 상기 (C6-C10)아릴 치환체는 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, Cl, Br, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 (C2-C10)헤테로시클릴 치환체는 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, -S-(C1-C8)알킬, F, Br, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 상기 R16 (C3-C10)시클로알킬이 시클로프로필 및 시클로헥실로 이루어진 군에서 선택된 경우가 더 바람직하다. (C6-C10)아릴 치환체가 비치환된 경우 더 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -NR15-C(=O)-R16이고; R16은 비치환되거나 또는 (Cl-C8)알킬, -(C=O)-(C1-C8)알킬, -(C=O)-O-(C1-C8)알킬, F, Cl, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환 된 (C2-C10)헤테로시클릴인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. R16 (C2-C10)헤테로시클릴이 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리딘일, 피롤리디노닐, 티아디아졸릴, 테트라히드로이소퀴놀린일, 테트라히드로나프탈레닐, 및 인다닐로 이루어진 군에서 선택된 것이 더 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3은 -NR15-C(=O)-R16이고; R16은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬-O-, F, Cl, Br, CN, OH, 및 CF3로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 F, Cl,-OH,-NH2, (Cl-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C1-C8)알킬-O-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 (Cl-C8)알킬이고; 상기 각 (C1-C8)알킬 치환체는, 모든 경우에 비치환되거나 -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, -O-(C=O)-(C1-C8)알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 비치환된 (Cl-C8)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이며; 상기 각 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐은 비치환되거나 또는 -NH2, (Cl-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C2-C10)헤테로시클릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 (Cl-C8)알킬 치환체는 모든 경우에 비치환되거나 또는 -NH2, (Cl-C8)알킬-NH-, [(Cl-C8)알킬]2>N-, -0-(C=O)-(Cl-C8)알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1은 H, Cl, 및 Br로 이루어진 군에서 선택된 R36인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 (C3-C6)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, Cl,-NH2,-OH, (C1-C8)알킬-NH-, 및 [(C1-C8)알킬]2>N-으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 (C1-C8)알킬 치환체는, 모든 경우에 비치환되거나 또는 -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, -0-(C=O)-(C1-C8)알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 이 실시양태 내에서, 바람직하게는 R1은 페닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐 또는 피리디닐이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 -C(=O)-R5이고, R5는 (C1-C8)알킬-O- 또는 (C2-C10)헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리닐이고; 상기 R5 (C2-C10)헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1은 -C(=O)-NR6R7이고; 상기 각 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고; 상기 각 R6 및 R7 (C1-C8)알킬은 비치환되거나 또는 OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C2-C10)헤테로시클릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2는 H 또는 비치환되거나 또는 OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C2-C10)헤테로시클릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 (C1-C8)알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A는 =N-인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 -C(=O)-R8이고, R8은 (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C1-C8)알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 R37, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, -NH2로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 R8 및 R37 (C1-C8)알킬은 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 또는 F, OH,-NH2, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, (C1-C8)알킬-NH- 및 [(C1-C8)알킬]2>N-로 이루어진 군에서 선택된 R40에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
상기 각 R40 (C1-C8)알킬은, 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 또는 OH,-NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬-NH-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 R44로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치 환되고;
상기 각 R40 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은, 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, OH,-NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬- NH-로 이루어진 군에서 선택된 R47에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
상기 각 R47 (C1-C8)알킬은, 모든 경우에 OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R2는 -C(=O)-R8이고, R8은 (C3-C6)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 또는 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 각 R8 (C3-C6)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, 페닐, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, F, OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10) 아릴, 및 (C1-C10)헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 R40에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 R40 (C1-C8)알킬은, 모든 경우에 독립적으로 비치환되거나 또는 OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬-NH-로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 R44에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 R40 (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)헤테로시클릴, (C6-C10) 아릴, 또는 (C1-C10)헤테로아릴은 비치환되거나 또는 (C1-C8)알킬, OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬-NH-로 이루어진 군에서 선택된 R47에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고; 상기 각 R47 (C1-C8)알킬은, 모든 경우에 비치환되거나 또는 OH, -NH2, (C1-C8)알킬-NH-, [(C1-C8)알킬]2>N-, 및 (C3-C10)시클로알킬-NH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3이 화학식 Ⅰ의 화합물의 7, 8 또는 9 번 위치 중 임의의 한 곳에 있는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 R3이 화학식 Ⅰ의 화합물의 8 번 위치에 있는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 화학식 Ⅰ의 화합물의 7 번 위 치 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 상기 R3은 화학식 Ⅰ의 화합물의 8 번 위치에 있고 상기 R4는 화학식 Ⅰ의 화합물의 7 번 위치에 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 화학식 Ⅰ의 화합물의 7 번 위치 상의 Cl 또는 Br인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 화학식 Ⅰ의 화합물의 7 번 위치 상의 H인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 O인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 -Y-Z-기가 화학식-N=CH-를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는,
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐-아세트아미드;
2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3- 페닐-프로피온아미드;
3-플루오로-2-메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드;
2-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
2-(3-클로로페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티엔-2-일부탄아미드;
1-아세틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
3-(2-메틸페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드;
트리플루오로-아세트산을 갖는 (2S)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드 화합물;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제 피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 트리플루오로아세테이트;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
2-에틸술파닐-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-니코틴아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
N-[2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
6-옥소-2-페닐-N-(2-페닐시클로프로필)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드;
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
아세트산 3-{6-옥소-8-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-벤질 에스테르;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-히드록시메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드;
2,3-디플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
N-(4-플루오로벤질)-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-시클로부틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드(히드로클로라이드 염);
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]시클로프로판카르복스아미드 트 리플루오로아세테이트;
(2R)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
(2R)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드 (히드로클로라이드 염);
(3E)-4-페닐-부트-3-엔산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
2-인단-2-일-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드;
(1,2-트랜스)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염);
(1,2-트랜스)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
2-인단-2-일-(6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드;
(2R)-2-히드록시-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐에탄아미드;
(1,2-트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디 히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 아세트산;
(1,2-트랜스)-2-(1H-이미다졸-4-일)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 아세트산;
(2R)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염);
(2S)-2-아미노-3-시아노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-프로피온아미드 아세트산;
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 (히드로클로라이드 염);
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(2R)-3-(4-히드록시페닐)-2-(메틸아미노)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 (히드로클로라이드 염);
(2R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 (히드로클로라이드 염);
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 (히드로클로라이드 염);
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1,2-트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1,2-트랜스)-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로- 피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드;
N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일시클로프로판카르복스아미드;
N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로 프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (디히드로클로라이드염);
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (디히드로클로라이드염);
(1,2-트랜스)-N-[1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-페닐시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-디메틸아미노메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [1-(2-아미노-에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 및
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [1-(2-아미노-에틸)-2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-시아노-6-옥소-5,6-디히드로-1H- [1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-아미드; 및
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드로 이루어진 군에서 선택된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
다른 바람직한 화합물은,
3-플루오로-2-메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-벤즈아미드;
2-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티엔-2-일부탄아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
아세트산 3-{6-옥소-8-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-벤질 에스테르;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-히드록시메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-시클로부틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
2-인단-2-일-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드;
(1,2-트랜스)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드;
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드;
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2-cd]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-시아노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드; 및
(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 히드로클로라이드; 또는
이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물은,
2-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티엔-2-일부탄아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-히드록시메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드);
6-옥소-2-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(2R)-2-히드록시-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐에탄아미드;
(1,2-트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염);
(1,2-트랜스)-2-(1H-이미다졸-4-일)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염);
(2R)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염);
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
실시예 182: (1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드; 및
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [1-(2-아미노-에틸)-2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 또는
이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 약 5 배 내지 약 5000 배, 바람직하게는 약 50 배 내지 약 1000 배, 더 바람직하게는 약 70 배 내지 약 830 배의 선택도 비율로 CHK-2에 비해 CHK-1에 대해 선택적인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다. 상기 실시양태 내에서, 더 바람직한 화합물은,
2-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인 돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티엔-2-일부탄아미드;
N-[2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드);
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드;
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 히드로클로라이드;
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드; 및
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드; 또는
이의 제약상 허용되는 염 또는 이의 용매화물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 신생물 치료, 및 항-신생물제와 방사선 요법의 항신생물 효과를 증진시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 신생물 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 및 항-신생물제를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신생물 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 및 항-신생물제를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 항-신생물제는 알킬화제, 항생제 및 식물 알칼로이드, 호르몬 및 스테로이드, 항-신생물 활성을 갖는 합성 제제, 항 대사산물 및 항-신생물 활성을 갖는 생물학적 분자로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 신생물 치료에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물 및 항-신생물제를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 여기서 항-신생물제는 Ara-c, VP-16, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 2-클로로-2-데옥시아데노신, 9-(3-D-아라비노실-2-플루오로아데닌, 카보플라틴, 겜시타빈, 캄프토테신, 파크리탁셀, BCNU, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 독소루비신으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 신생물의 치료방법을 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합된 항-신생물제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 신생물 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합된 항-신생물제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 신생물 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 항-신생물제는 Ara-c, VP-16, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 2-클로로-2-데옥시아데노신, 9-p-D-아라비노실-2-플루오로아데닌, 카보플라틴, 겜시타빈, 캄프토테신, 파크리탁셀, BCNU, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 독소루비신으로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 항-신생물제는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 조합하여 사용된다.
본 발명의 또 다른 목적은 방사선 요법의 항-신생물 효과를 증진시키는 방법을 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물과 조합으로 항-신생물 효과를 갖는 방사선 요법을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 신생물 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항-신생물제의 항신생물 효과를 증진시키는 방법을 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 항-신생물제와 조합으로 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 항-신생물제의 항-신생물 효과를 증진시키는 방법에 관한 것이다. 항-신생물제에는 알킬화제, 항생제 및 식물 알칼로이드, 호르몬 및 스테로이드, 항-신생물 활성을 갖는 합성 제제, 항 대사산물 및 항-신생물 활성을 갖는 생물학적 분자가 포함된다. 특정 항신생물제는 Ara-c, VP-16, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 2-클로로-2-데옥시아데노신, 9-β-D-아라비노실-2-플루오로아데닌, 카보플라틴, 겜시타빈, 캄프토테신, 파크리탁셀, BCNU, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 독소루비신을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 항-신생물 효과를 갖는 방사선 요법과 조합하여 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방사선 요법의 항-신생물 효과를 증진시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나제의 저해로 치료될 수 있는 증상의 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 체크포인트 키나제 1 (CHK-1), 체크포인트 키나제 2 (CHK-2), 시클린 의존성 키나제 1 (CDK1), 세럼 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 (SGK), 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)-활성화 단백질 키나제 (AMPK), 림포이드 T 세포 티로신 키나제 (LCK), 미토겐 활성화 단백질 키나제-2 (MAPK-2), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), Rho 키나제 (ROCK-Ⅱ), P70 S6 키나제 (p70S6K), cAMP (아데노신 3'5' 시클릭 모노포스페이트)-의존성 단백질 키나제 (PKA), 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐 활성화 단백질 키나제-1 (MAPK-1), 단백질 키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 3'-포스포이노시티드 의존성 키나제 1 (PDK1), Fyn 키나제 (FYN), 단백질 키나제 C (PKC), 단백질 키나제 C 베타 2 (PKCßⅡ), 단백질 키나제 C 감마 (PKCγ), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2), 섬유아세포 (fibroblast) 성장 인자 수용체 (FGFR), 포스포릴라제 키나제 (PHK), Wee1 키나제 (Wee1), 및 단백질 키나제 B (PKB)로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 단백질 키나제는 체크포인트 키나제 1 (CHK-1), 체크포인트 키나제 2 (CHK-2), 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐 활성화 단백질 키나제-1 (MAPK-1), 미토겐 활성화 단백질 키나제-2 (MAPK-2), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2), 섬유아세포 (fibroblast) 성장 인자 수용체 (FGFR), 포스포릴라제 키나제 (PHK), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), 및 Wee1 키나제 (Wee1)로 이루어진 군에서 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 투여함으로써 단백질 키나제의 저해로 치료될 수 있는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 단백질 키나제의 저해로 치료될 수 있는 상기 증상은 연결 조직 질환, 염증성 질환, 면역/알레르기 질환, 감염성 질병, 호흡기 질병, 심장혈관 질병, 안과 질병, 대사성 질병, 중추 신경계 (CNS) 질환, 간/신장 질병, 생식계 질환, 소화기 질환, 피부 질환 및 암으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 면, 장점 및 바람직한 특성은 하기의 명세서에 나타낼 것이다.
<발명의 상세한 설명 및 바람직한 실시양태>
본원에서 개시되고 청구된 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어 및 약어를 다음과 같이 정의한다:
다른 표시가 없는 한, 용어 "모든 경우에 (whenever it occurs)"는 본원에 나타낸 임의의 관능기의 임의의 성분의 모든 경우 (예를 들어, (Cl-C8)알킬-O-의 (Cl-C8)알킬 성분)를 비롯하여, 임의의 관능기의 모든 경우 (예컨대 R1, R2 또는 이의 임의의 치환체)를 가리킨다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(Cl-C8)알킬" 또한 본원에 나타낸 다른 용어의 (Cl-C8)알킬 성분 (예를 들어, (Cl-C8)알킬-O-의 (Cl-C8)알킬 성분)은 선형 또는 분지형 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸)일 수 있다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C2-C8)알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 치환체, 잔기 또는 부-잔기를 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 또는 2-부테닐을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C2-C8)알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 치환체, 잔기 또는 부- 잔기를 의미하며, 에티닐 (-C=C-H), 프로피닐 (-CH2-C≡C-H 또는 -C≡C-CH3), 또는 부티닐 -(CH2-CH2-C≡C-H, 또는 -CH2-C≡C-CH3 또는 -C≡C-CH2CH3을 포함하되, 이에 제한되지 않는다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C3-C10)시클로알킬"은 총 3 개 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 5-8 고리 탄소 원자를 함유하는 것으로 본원에 나타낸 비-방향족, 포화 또는 부분 포화, 단일환 또는 융합, 스피로 또는 비융합 이환 또는 삼환 탄화수소 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 가리킨다. 대표적인 (C3-C10)시클로알킬에는 3 내지 7 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 단일환 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. (C3-C10)시클로알킬의 예는 하기로부터 유도되되, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112005037065101-pct00002
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C2-C10)헤테로시클릴"은 총 2 내지 10 개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 5 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 것으로 본원에 나타낸 비-방향족, 포화 또는 부분 포화, 단일환 또는 융 합, 스피로 또는 비융합 이환 또는 삼환 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 가리킨다. (C2-C10)헤테로시클릴의 예에는 아제티디닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 크로메닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티오라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자시클로도데실 등이 포함된다. (C2-C10)헤테로시클릴의 추가 예는 하기로부터 유도되되, 이에 제한되지는 않으며:
Figure 112005037065101-pct00003
다른 표시가 없는 한, 상기 (C2-C10)헤테로시클릴은, 가능할 경우, C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피페리딜은 피페리드-1-일 (N-부착됨) 또는 피 페리드-2-일 (C-부착됨)일 수 있다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C6-C10)아릴"은 총 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 것으로 본원에 나타낸 방향족, 단가, 단일환 또는 융합 또는 비융합 이환 또는 삼환 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 가리킨다. (C6-C10)아릴의 예는 하기로부터 유도되되, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112005037065101-pct00004
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C1-C10)헤테로아릴"은 총 1 내지 10 개의 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황에서 선택된 1 내지 5 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 것으로 본원에 나타낸 방향족, 단가 단일환, 융합 또는 비융합 이환 또는 삼환 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 가리킨다. (C1-C10)헤테로아릴의 예에는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀸졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. (C1-C10)헤테로아릴 의 추가 예는 아래로부터 유도되되, 이에 제한되지는 않으며;
Figure 112005037065101-pct00005
다른 표시가 없는 한, 가능할 경우 상기 (C1-C10)헤테로아릴은 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피리딜은 피리드-1-일 (N-부착됨) 또는 피리드-3-일 (C-부착됨)일 수 있다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "((C3-C10)시클로알킬)((C1-C8)알킬)>N-"은 하기 화학식을 갖는 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 나타내는데,
Figure 112005037065101-pct00006
여기서, 용어 "(C3-C10)시클로알킬" 및 "(C1-C8)알킬"은 앞서 정의된 대로이다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "((C6-C10)아릴)((C1-C8)알킬)>N-"은 본원에서 하기 화학식을 갖는 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 나타내는데,
Figure 112005037065101-pct00007
여기서, 용어 "((C6-C10)아릴)" 및 "((C1-C8)알킬)"은 앞서 정의된 대로이다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C1-C10)헤테로아릴-NH-"는 본원에서 하기 화학식을 갖는 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 나타내는데,
Figure 112005037065101-pct00008
여기서, 용어 "(C1-C10)헤테로아릴"은 앞서 정의된 바와 같고 상기 (C1-C10)헤테로아릴은 고리 (C1-C10)헤테로아릴 탄소 원자를 통해 -NH-에 결합된다.
다른 표시가 없는 한, 용어 "(C2-C10)헤테로시클릴-NH-"는 본원에서 하기 화학식을 갖는 라디칼, 치환체, 잔기, 또는 부-잔기를 나타내는데,
Figure 112005037065101-pct00009
여기서, 용어 "(C2-C10)헤테로시클릴"은 앞서 정의된 바와 같고 상기 (C2-C10)헤테로시클릴은 고리 (C2-C10)헤테로시클릴 탄소 원자를 통해 -NH-에 결합된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로가 아니면 바람직하지 않는 특정 화합물의 자유 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하는 염을 가리킨다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성 또는 산성 및 염기성 관능기를 가지므로, 임의의 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염에는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기의 반응으로 제조된 염, 예컨대 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 및 만델레이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 (또는 이의 염)의 대사 전구체를 가리킨다. 전구약물은 화학식 Ⅰ의 활성화 화합물을 체내로 전환시키는 물질로 투여할 때 불활성이 될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "활성 대사산물"은 제약상 허용되고 효과적인 화학식 Ⅰ의 화합물의 대사 생성물을 가리킨다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 알려진 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조하 시오.
본 발명의 CHK-1 저해제를 항-신생물제 및 방사선 요법을 포함한 다른 항-신생물 요법과 조합하여 투여할 수 있다.
용어 "조합하여"는 화학식 Ⅰ의 화합물을 다른 항-신생물 요법, 직전, 직후, 동시 또는 직전, 직후, 또는 동시의 조합으로 투여하는 것을 가리킨다. 따라서, 상기 화합물과 항-신생물제는 단일 조성물로서 또는 2 개의 분리된 조성물로서 동시에 투여하거나 또는 두 개의 분리된 조성물로서 순차적으로 투여할 수 있다. 유사하게, 상기 화합물과 방사선 요법은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 하나 이상의 항-신생물 요법과 조합하여 투여할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 임의의 화학요법 2 주 내지 1일 전에 투여하거나, 임의의 방사선 요법 2 주 내지 1 일 전에 투여할 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, CHK-1 저해제는 항-신생물 화학 요법 및 방사선 요법 동안 투여할 수 있다. 상기 화학 요법 또는 방사선 요법 이후에 투여할 경우, CHK-1 저해제는 1차 치료 이후 1 내지 14 일 내에 투여될 수 있다. CHK-1 저해제는 또한 약 2 주 내지 약 5 년의 기간에 걸쳐 만성적으로 또는 준-만성적으로 투여될 수 있다. 당업계의 숙련자는 다른 항-신생물제 또는 요법과 조합하여 본 발명에 따라 투여될 CHK-1 저해제의 양은 항-신생물제 또는 방사선 요법의 항-신생물 효과를 증진시키기에 충분하거나 항-신생물 또는 방사선 요법과 함께 아폽토시스 또는 세포 사멸을 유도하고(하거나) 항 혈관형성 효과를 유지하기에 충분한 양임을 인지할 것이다. 투여량은 다른 인자 중, 신생물의 크기와 유형, 치료 제형 중 화합물의 농도, 사용 된 특정 항-신생물제, 다른 요법에 대한 CHK-1 저해제의 투여 시간, 환자의 연령, 체격 및 증상에 따라 달라진다.
본원에 사용된, 용어 "단백질 키나제"는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상의 히드록시 기의 인산화를 촉진하는 효소를 가리킨다. 상기 단순하게 보이는 활성의 중요성은 세포 성장, 분화 및 증식에 있어서 매우 크다: 즉, 세포 생존의 사실상 모든 면이 단백질 키나제 활성에 달려있다. 또한, 비정상적인 단백질 키나제 활성은 건선 (psoriasis)과 같은 비교적 비-치명적인 질병에서 신경교아세포종 (glioblastoma) (뇌암)과 같은 악성 질병에 이르는 질병의 숙주와 연관되어 있다. 단백질 키나제는 편리하게도 주요한 두 부류, 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)로 나뉜다. 또한, 티로신과 세린-트레오닌 잔기를 모두 인산화시킬 수 있는 제 3 부류의 이중 특이성 키나제가 알려져 있다. 본 발명 내에서 고려된 단백질 키나제 및 이의 동형물 (isoform)의 예에는 체크포인트 키나제 1 (CHK-1), 체크포인트 키나제 2 (CHK-2), 시클린 의존성 키나제 1 (CDK1), 세럼 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 (SGK), 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)-활성화 단백질 키나제 (AMPK), 림포이드 T 세포 티로신 키나제 (LCK), 미토겐 활성화 단백질 키나제-2 (MAPK-2), 미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1), 단백질 키나제 B (PKB), 단백질 키나제 B 알파 (PKBα), Rho 키나제 (ROCK-Ⅱ), P70 S6 키나제 (p70S6K), cAMP (아데노신 3'5' 시클릭 모노포스페이트)-의존성 단백질 키나제 (PKA), 미토겐 활성화 단백질 키나제-1 (MAPK-1), 단백질 키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2), 3'-포스포이노시티드 의존성 키나제 1 (PDK1), Fyn 키나제 (FYN), 단백질 키나제 C (PKC), 단백질 키나제 C 베타 2 (PKCβⅡ), 단백질 키나제 C 감마 (PKCγ), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2), 섬유아세포 (fibroblast) 성장 인자 수용체 (FGFR), 포스포릴라제 키나제 (PHK), Wee1 키나제 (Wee1), 및 단백질 키나제 B (PKB)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
체크포인트 키나제 2 (CHK-2)는 DNA 손상에 대한 반응으로 세포 주기 체크포인트 조절자로서 작용한다. CHK-2는 p53 단백질을 인산화시키고 G1기에서 S기까지의 세포 주기 진행에 영향을 주는 ATM의 하류 이펙터 (effector)이다. CHK-2 활성화는 또한 S기 진행에 영향을 준다. 또한, CHK-1과 함께 CHK-2는 G2/M 전이에 영향을 주고 손상이 복구될 수 없을 경우 아폽토시스에서 역할을 한다. CHK-2는 암 세포를 DNA-손상 요법에 대해 민감하게 하는 역할을 할 수 있다. CHK-2는 또한 종양 억제제로서 작용할 수 있다 (문헌 [Bartek, J. et.al. (2001) Nature Reviews, Molecular Cell biology 2:877-886]).
시클린 의존성 키나제 1 (CDK1)은 또한 효모 세포에서 Cdc2로 알려져 있다. 세포 주기는 세포의 성장 및 증식을 조절하는 특정 사건을 안내한다. 시클린 B/Cdk1 복합체는 유사분열로의 진입을 증진시킨다. 시클린 B1 과발현은 결장 암종의 90%에서 발견된다. 세포 주기는 인간 암에서 조절되지 않기 때문에, CDK 활성의 조절이 가능한 요법이다. CDK 저해제인 올로무신 (olomoucine)은 인간 암 세포에서 세포 증식을 저해하는 것으로 나타났다. 임파종 세포에서, 올로무신은 시클린 E/CDK2 및 시클린 B/CDK1을 저해함으로써 G1기 및 G2기에서 세포 주기를 정지시 킨다 (문헌 [Buolamwini, J.K. (2000) Current Pharmaceutical Design 6:379-392; Fan, S. et.al. (1999) Chemotherapy 45:437-445]).
세럼 및 글루코코르티코이드 조절 키나제 (SGK)는 mRNA와 단백질 수준에서 A6 세포 내의 코티코스테로이드에 의해 신속하게 및 고도로 조절된다. SGK는 또한 부신 적출 (adrenalectomized) 쥐의 신장 내 알도스테론에 의해 유도된다. SGK는 3'-포스포이노시티드 의존성 키나제 1 (PDK1)에 의해 활성화된다. SGK는 알도스테론 표적 세포에서 중요한 역할을 담당하며 알도스테론에 대한 조기 반응에서 생리적으로 중요할 수 있다. 알도스테론 수용체 길항제는 최근 심부전 환자에 대한 임상 실험에서 엄청난 전망을 보여주었다. 알도스테론에 대한 생리적 반응을 매개하는 능력은 유사하게 유익한 것으로 입증될 수 있다 (문헌 [Leslie, N.R. et.al. (2001) Chemical Reviews 101(8):2365-2380; Funder, J. W. (1999) Molecular and cellular Endocrinology 151(1-2):1-3; Verrey, F. et.al. (2000) Kidney International 57(4):1277-1282]).
α1 동형물은 광범위하게 분포한 반면, 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 동형물 α2 (AMPK α2)는 골격근, 심장 및 간에 고농도로 존재한다. AMPK, 아마 α2 동형물은 아세틸-CoA 카르복실라제 ß 동형물 (ACCß)을 인산화시키고 전기 자극 또는 운동 하에 이를 불활성시킨다. 쥐의 골격근 내에서, 말로닐-CoA는 ACCß에 의해 조절되고, 장쇄 지방산을 이들이 산화되는 미토콘드리아 내로 전달하는 조절 기전에 관여한다. 따라서 AMPK는 비만 및(또는) 인슐린 내성과 연관될 수 있고, AMPK의 조절은 잠재적으로 상기 질병의 치료에 유 리할 수 있다. AMPK는 글리코겐 및 콜레스테롤 합성에 관여하는 효소를 저해한다. AMPK는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP) 고갈에 대한 반응으로 ATP 수준을 유지하는 방향으로 세포 조정을 개시함으로써 추가 ATP 소모를 감소시키는 가능한 조절 효소이다. 또한, AMPK는 전사, 크레아티닌 키나제 조절, 아폽토시스, 및 글루코스 수송과 연관되어 있다 (문헌 [Kemp, B. E. et.al. (1999) Trends in Biochemical Sciences 24(1):22-25; Friedman, J. (2002) Nature 415(6869):268-269; Ruderman, N. B. et.al. (1999) American Journal of Physiology 276 (1, Pt. 1): E1-E18] 참조).
림포이드 T 세포 티로신 키나제 (LCK)는 시토졸 비-수용체 티로신 키나제 및 Src 계의 일원인 T-림프구이다. LCK는 항원에 의한 조기 단계 T-세포 수용체 활성화에 관련되고 T-세포 매개 면역 반응에 중요한 역할을 한다. 자기 인산화에 의한 활성화로, LCK는 이어서 이차 세포질 단백질-티로신 키나제 ZAP-70을 보충하여 T-세포 활성화를 촉진시킬 수 있는 T-세포 수용체 ξ-체인을 인산화시킨다. 저해제는 류마티즘 관절염, 면역 반응에 관련된 질병 및 T-세포 기재 백혈병 및 임파종의 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Garcia-Echeverria, C. (2001) Current Medicinal Chemistry 8(13):1589-1604; Majolini, M. B. et.al. (1999) Leukemia & 림프종 35(3/4):245-254] 참조).
미토겐- 및 스트레스-활성화 단백질 키나제 1 (MSK1)는 Ras-미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로의 자극시 및 또한 p38 스트레스 키나제 경로에 의해 활성화된다. 두 경로는 종양 생성과 연관되어 있다. 성장 인자 또는 포르볼 (phorbol) 에스테르에 의한 Ras-MAPK 신호 전달 경로의 자극은 히스톤 H3를 인산화시킨다. MSK1은 H3의 인산화를 유도하는 상피 성장 인자 (EGF) 또는 TPA (12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 포르볼 에스테르)를 매개하는 것으로 나타났다. 인산화된 H3 수준의 증가를 가져오는 Ras-MAPK 경로 및 MSK1의 지속적인 활성화가 종양 형성 유전자-변환 세포에서 관찰되는 이상 유전자 발현에 기여할 수 있다는 증거가 존재한다. MSK1의 저해는 모세포 및 종양 형성 유전자 변환 세포에서 c-fos (원시-종양 형성 유전자) 및 uPA 유전자의 유도를 억제한다. c-fos 및 uPA 모두 종양 발병 및 전이에 관여한다 (문헌 [Strelkov, I. et.al. (2002) 암 Research 62(1):75-78; Zhong, S. et.al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(35):33213-33219; Nomura, M. et.al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276(27);25558-25567]참조).
Rho 키나제 (ROCK-Ⅱ)는 또한 ROKα로 알려져 있다. ROCK-Ⅱ를 저해함으로써, 액틴 동력학 (actin dynamics), 세포-주기 진행, 및 세포 부착을 비롯한 여러 세포 과정을 조절하는 분자 조절자로 작동하는 Rho GTP아제에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. ROCK의 특이 저해제인 Y-27632의 시험관 내 및 생체 내 생물학적 효과는 문헌에 기재되어 있고 고혈압 쥐의 혈압 저하, Rho-유도 스트레스 섬유 형성 및 병소 (focal) 유착 (adhesion) 저해, 및 종양 성장의 저해를 포함한다 (문헌 [Narumiya, S. et.al (2000) Methods in Enzymology 325 (Regulators and effectors of Small GTPases, Part D): 273-284 (and associated references listed therein); Bishop, et al. (2000) Biochem. J. 348: 241- 255]).
P70 S6 키나제 (p70S6K)는 두 동형물- 세포질에 있는 하나 및 핵에 있는 다른 하나로 발견된다. 그들은 N-말단을 제외하고는 유사하고, 둘다 p70S6K 또는 S6K1로 불린다. 제 2 기능성 상동물 S6K2가 또한 식별되었다. p70S6K는 지질 키나제 포스포이노시티드 3-OH 키나제 (PI(3)K)의 하류 표적이다. p70S6K는 세포 주기 조절 및 신경 세포 분화에 관련된다. p70S6K는 또한 종양 전이, 면역 반응, 및 조직 복구에 영향을 줄 수 있는 세포 운동성을 조절하는 기능을 할 수 있다. PKB/Akt와 함께, p70S6K는 종양 형성 단백질-티로신 키나제 (PTK) 시그날링에서 중요한 이펙터이다. p70S6K는 인슐린 성장 인자 1 (IGF-1) 자극에 대한 반응으로 PKB/Akt (위 참조)보다 BAD에 대해 더 잠재적인 키나제가 될 수 있다. 따라서 p70S6K는 중요한 항-아폽토시스의 역할을 할 수 있다. 문헌 [Blume-Jensen, P. et.al. (2001) Nature 411 (6835): 355-365; AcC1li, D. (2001) Journal of Clinical Investigation 108 (11): 1575-1576; Hidalgo, M. et al. (2000) Oncogene 19 (56): 6680-6686; Berven, L. et.al. (2000) Immunology and Cell Biology 78 (4): 447-451]을 참조하시오.
cAMP (아데노신 3',5' 시클릭 모노포스페이트)-의존성 단백질 키나제 (PKA)는 cAMP와 상호작용에 따른 넓은 범위의 생리적 반응에 관여한다. cAMP는 많은 다른 세포 활동 예컨대 유전자 전사, 세포 성장 및 분화, 이온 채널 전도도 및 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 제 2 메신저이다. cAMP/PKA 상호작용은 포유동물에서 주요 조절 기전으로 작용하고, PKA는 수많은 생리 기질을 인산화하는 것으로 나타난다. PKA는 두 가지 주요한 동형물- PKAI 및 PKAⅡ를 갖는다. PKAI 저해제는 특정 세포 독성 암 요법과 조합으로 사용될 때 효능이 증진되는 것으로 나타난다. PKAI 서브유닛 RIα를 표적화하는 상보 올리고누클레오티드는 탁솔과 조합될 때 항-종양 효능을 증진시키는 것으로 나타난다. 글루카곤은 PKA를 활성화시키고 PKA는 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 및 단백질 키나제 C와 함께 인슐린 반응에 영향을 미친다. PKA는 심장 L-유형 칼슘 채널 조절에 관여하고, 관련된 조절 경로의 조절은 심장 질환 치료에 유용함이 입증되었다. 또한, HIV 환자로부터 단리한 기능 장애 T-세포는 PKAI 길항제의 첨가로 회복되었다. 문헌 [Skalhegg, B. S. et.al. (2000) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 5: D678-D693; Brandon, E. P. et.al. (1997) Current Opinion in Neurobiology 7 (3): 397-403; Nesher, R et al. (2002) Diabetes 51 (Suppl. 1) : S68-S73; Shabb, J. B. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2381- 2411; Kamp, T. J. et.al. (2000) Circulation Research 87 (12); 1095-1102; Tortora, G. et.al. (2002) Clinical Cancer Research 8: 303-304; Tortora, G. et.al. (2000) Clinical Cancer Research 6: 2506-2512]을 참조하시오.
미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK)는 또한 ERK로 알려져 있다. 종양생성에서, ras 종양 형성 유전자는 세포외 성장 신호를 전달한다. MAPK 경로는 막-결합 ras와 핵 사이에 중요한 신호 전달 루트이다. 3 개의 핵심 키나제가 관여하는 인 산화 캐스케이드가 관련된다. 이들은 Raf, MEK (MAP 키나제) 및 MAPK/ERK이다. Raf 동형물은 동형물 MEK1 및 MEK2를 인산화시키고 활성화시킨다. MEK1 및 2는 MAPK 동형물 MAPK1/ERK1 및 MAPK2/ERK2를 인산화시키고 활성화시키는 이중 특이성 키나제이다. 섬유아세포에서, MAPK1/ERK1 및 MAPK2/ERK2는 성장 인자 및 종양-촉진 포르볼 (phorbol) 에스테르에 의해 강하게 활성화된다. MAPK1/ERK1 및 MAPK2/ERK2는 글루코스 조절, 신경 전달 물질 조절, 및 세세타고그 (secetagogue) 조절 (내분비 조직 내)에 관여한다. MAPK 경로는 또한 시클린 D1 mRNA의 유도와 관련되어 세포 주기의 G1기와 관련되어 있다. 문헌 [Webb, C.P. et.al. (2000) Cancer Research 60 (2), 342-349; Roovers, K. et.al. (2000) BioEssays 22 (9): 818-826; Chen, Z. et.al. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2449- 2476; Lee, J.C. et.al. (2000) Immunopharmacology 47 (2-3): 185-201, Sebolt-Leopold J.S. (2000) Oncogene 19: 6594-6599; Cheng, F.Y. et.al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32552-32558; Cobb, M.H. et.al. (2000) Trends in Biochemical SC1ences 25 (1) : 7-9; Cobb, M.H. et.al. (1995) Journal of Biological Chemistry 270 (25): 14843-14846; Deak, M. et.al. (1998) EMBO Journal 17 (15): 4426-4441; Davis, J.D. (1993) Journal of Biological Chemistry 268 (20): 14553-14556]을 참조하시오
cSrc (또한 p60 c-src로 알려져 있음)는 세포성, 비-수용체 티로신 키나제이다. c-Src는 많은 폴리펩티드 성장 인자 예컨대 상피 성장 인자 (EGF) 및 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)에서 나오는 미토겐 신호의 전달에 관여한다. c-Src는 유방 암, 췌장암, 신경모세포종 등에서 과발현된다. 변이 c-Src가 인간 결장암에서 발견된다. c-Src는 세포외 간질과 세포질 액틴 세포골격 사이의 연락 (cross-talk) 조절에 관련된 많은 단백질을 인산화시킨다. cSrc 활성의 조절은 세포 증식, 분화 및 사멸과 관련된 질병에 연관될 수 있다. 문헌 [Bjorge, J.D. et.al. (2000) Oncogene 19 (49): 5620-5635; Halpern, M.S. et.al. (1996) Proc. Natl. Acad. SC1. U.S.A. 93 (2), 824-7; Belches, A.P. et.al. (1997) Frontiers in BiosC1ence [Electronic Publication] 2: D501-D518; Zhan, X. et.al (2001) Chemical Reviews 101 : 2477-2496; Haskell, M.D. et.al. (2001) Chemical Reviews 101: 2425-2440]을 참조하시오.
단백질 키나제 C-관련 키나제 2 (PRK2)는 G-단백질 Rho에 의해 조절된다. PRK2는 많은 액틴 전환 영역에서 발견된다. 내인성 PRK2 키나제 활성은 케라티노사이트 분화에 의해 증가되고 케라티노사이트 세포-세포 접착 및 Fyn 키나제 활성과 연관된다. 문헌 [Gross, C., et.al. (2001) FEBS Letters 496 (2,3) : 101-104; Calautti, E. et.al. (2002) Journal of Cell Biology 156 (1) : 137-148]을 참조하시오.
3'-포스포이노시티드 의존성 키나제 1 (PDK1)는 포스포이노시티드 3-키나제 (Pl3K)의 하류에서 활성화되는 AGC (cAMP-의존성, cGMP-의존성, 및 단백질 키나제 C) 키나제군의 일원을 인산화 및 활성화시킨다. P13K는 인슐린 자극을 통해 활성화된다. PDK1은 많은 단백질 키나제를 활성화시키고 따라서 많은 인슐린 특이 사건 (event)의 조절과 연관될 수 있다. PDK1 인산화 및 PKCξ의 활성화는 인슐린- 의존성 GLUT4 전위에 필요하다. 인슐린-유도 GLUT4 전위는 생리적으로 액틴-기재 세포 골격과 연관되어 있다. 액틴 필라멘트 내 교란은 글루코스 전달에 대한 인슐린 효과의 상실 및 GLUT4의 감소된 전위와 연관된다. 문헌 [Wick, K.L. et.al. (2001) Current Drug Targets : Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 1 (3): 209-221; Peterson, R.T. et.al. (1999) Current Biology 9 (14): R521-R524; Toker, A. et al. (2000) Cell 103 (2): 185-188; Leslie, N.R. (2001) Chem. Rev. 101: 2365-2380]을 참조하시오.
Fyn 키나제 (FYN)는 티로신 키나제의 Src 군의 일원이다. Fyn은 케라티노사이트 세포-세포 접착의 포지티브 조절에 관여한다. 접착은 유기화된 조직의 확립 및 유지에 중대한 역할을 한다. Fyn 넉아웃 (knockout) 및 형질 전환 쥐는 Fyn이 T 세포 수용체 (TCR) 신호 전달에 참여하도록 한다. 형질전환 유전자 fyn (T)의 과발현은 TCR 신호 전달에 대해 증진된 반응성을 갖는 T 세포를 생성시킨다. 반대로, 불활성 키나제 형태의 발현은 이를 억제한다. Fyn은 자가 면역 질병의 치료에 적절한 표적이 될 수 있다. Fyn -/- 쥐는 Fyn이 알코올 중독 치료에 대해 표적이 될 수 있음을 암시하는, 알코올에 대해 과민성이다. 또한 Fyn 수준의 변화는 피부 질환 치료에 도움이 될 수 있다. Fyn은 프로그램된 세포 사멸의 조절에 관여하고, Fyn -/- 쥐는 감소된 아폽토시스를 보인다. 또한 PRK2를 참조하시오. 문헌 [Calautti, E. et.al. (2002) Journal of Cell Biology 156 (1): 137-148; Resh, M.D. (1998) Journal of Biochemistry &amp; Cell Biology 30 (11): 1159-1162]을 참조하시오.
혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2)는 또한 FLK-1 및 KDR (키나제 삽입 도메인 수용체)로 알려져 있다. 다른 VEGF 수용체 티로신 키나제에는 VEGFR-1 (Flt-1) 및 VEGFR-3 (Flt-4)이 포함된다. 혈관 형성 또는 신규 맥관의 발생은 고체 종양이 성장하는 과정에 필수적이다. 맥관 형성의 정도는 증가된 전이 가능성과 연관되어 있다. 오직 내피 세포에서만 발현되는 VEGFR-2는 잠재적 혈관 생성 성장 인자 VEGF와 결합하여 후속 신호 전달을 매개한다. VEGF-R2 활성의 저해는 체내 모델에서 혈관 형성과 종양 성장을 감소시키고, VEGFR-1의 저해제는 현재 암 치료를 위한 임상 시험 중이다. 문헌 [Strawn et al., (1996) Cancer Research 56: 3540-3545; Millauer et al., (1996) Cancer Research 56: 1615-1620; Sakamoto, K.M. (2001) IDrugs4 (9): 1061-1067; Ellis, L.M. et.al. (2000) Oncologist 5 (Suppl. 1): 11-15; Mendel, D.B. et.al (2000) Anti-Cancer Drug Design 15: 29-41; Kumar, C.C. et.al. (2001) Expert Opin. Emerging Drugs 6 (2): 303-315; Vajkoczy, P. et.al (1999) Neoplasia 1 (1): 31-41]을 참조하시오.
섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR)는 혈관 형성 성장 인자 aFGF 및 bFGF와 결합하여 후속의 세포 내 신호 전달을 매개한다. 성장 인자 예컨대 bFGF는 특정 크기에 이른 고체 종양 내 혈관 형성을 유도하는데 중요한 역할을 할 수 있다. FGFR은 신체 내 많은 다른 세포 유형에서 발현되고 성인 인간의 정상 생리적 과정에 중요한 역할을 담당할 수도 있고 또는 그렇지 않을 수도 있다. FGFR의 소-분자 저해제의 전신 투여는 쥐에서 bFGF-유도 혈관 형성을 막는 것으로 보고되었다. 문헌 [Yoshiji et al., (1997) Cancer Research 57: 3924-3928; Mohammad et al., (1998) EMBO Joumal 17 : 5996-5904]을 참조하시오.
포스포릴라제 키나제 (PHK)는 글리코겐 포스포릴라제를 활성화시킨다. 이 활성화의 1차 결과는 글리코겐으로부터 글루코스 1-포스페이트를 방출하는 것이다. 글리코겐으로의 전환은 포유동물 내에 글루코스를 저장하는 주요 수단이다. 세포 내 글리코겐 저장은 금식 동안 혈당 항상성을 유지시키는데 사용되고 근육 수축을 위한 에너지원이다. 체내에서, PHK는 PHK의 특이적 활성을 증가시키는 cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA)에 의해 인산화된다. 유형 1 및 2 당뇨병은 간과 근육 세포 내의 감소된 글리코겐 수준을 나타낸다. 글리코겐 수준은 호르몬 및 대사 신호 전달에 의해 철저하게 조절된다. 세포 내 글리코겐 수준을 증가시킬 수 있는 키나제 저해제는 당뇨병 치료에 유익함이 입증되었다. 문헌 [Brushia, R.J. et.al. (1999) Frontiers in BiosC1ence [Electronic Publication] 4: D618-D641; Newgard, C.B. et.al. (2000) Diabetes 49: 1967-1977; Venien-Bryan, C. et.al. (2002) Structure 10: 33-41; Graves, D. et.al. (1999) Pharmacol. Ther. 82: (2-3) 143-155; Kilimann, M.W. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease Chapter 4: 57-75]을 참조하시오.
Mik1 키나제와 함께 Wee1 키나제 (Wee1)는 Cdc2를 인산화시키는 것으로 나타났다. Cdc2의 인산화는 감소분열로의 진입을 예방하는 것으로 나타났다. Wee1은 세포의 정상적인 성장 주기에 중요한 역할을 하고 세포-주기 체크포인트 조절에 관여한다 (문헌 [Rhind, N. et.al. (2001) Molecular and Cellular Biology 21 (5): 1499-1508]).
단백질 키나제 B (PKB)는 또한 Akt로 알려져 있다. PKB α,β 및 γ (또는 Akt 1, 2 및 3)로서 알려진 매우 유사한 3 가 동형물이 있다. 290-320 nm 범위 내의 자외선 복사선은 태양광의 유해 효과와 관련되어 있다. 이러한 복사선은 PKB/Akt의 활성화를 야기하고 종양 생성과 연관되어 있다. 과발현된 PKB/Akt는 난소, 전립선, 유방 및 췌장암에서 나타난다. PKB/Akt는 또한 세포 주기 진행과 연관된다. PKB/Akt는 여러 방식으로 세포 생존을 증진시킨다. 이것은 프로아폽토시스 단백질, BAD를 인산화시켜서 항아폽토시스 단백질 Bcl-xl과 결합 및 불활성화시킬 수 없도록 한다. 또한 PKB/Akt는 카스파제 9 및 포크헤드 (forkhead) 전사 인자를 저해하고 IkB 키나제를 활성화시킴으로써 아폽토시스를 저해하도록 작용한다. 문헌 [Barber, A.J. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32814-32821; Medema, R.H. et al. (2000) Nature 404: 782-787; Muise-Helmericks, R.C. et.al (1998) Journal of Biological Chemistry 273 (45): 29864-29872; Nomura, M. et.al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27): 2558-25567; Nicholson, K.M. et.al. (2002) Cellular Signal 14 (5): 381-395; Brazil, D.P. et.al. (2001) Trends in Biochemical Sciences 26 (11): 657-664. Leslie, N.R. (2001) Chem Rev 101: 2365-2380]을 참조하시오.
단백질 키나제 C (PKC)의 전형적인 동형물은 α, ß1, ß2 및 γ로 칭하고 모두 Ca2 +에 의존한다. PKC 동형물은 막 수송, 세포 분화 및 증식, 세포 골격 단백질의 조직화 및 유전자 발현을 포함한 많은 생리적 반응과 관련된 신호 전달 경로 와 연관되어있다. 종양 촉진 포르볼 에스테르는 전형적인 PKC 동형물을 활성화시키고 상보 올리고누클레오티드는 이러한 활성화를 막을 수 있다. PKC 동형물은 종종 다양한 암에서 과발현한다. PKC 저해제는 p-글리코단백질-매개 멀티-약물 내성을 역전시키고 다른 항암제의 세포 내 농도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타난다. 근세포에서, PKC 동형물은 특정 심장 병리학에 연관되어 있다. PKC-γ는 뇌 및 척수에서 고도로 발현되고 주로 수지상 돌기 및 신경 세포체에 위치한다. PKC-β2는 세포 증식에 관여하고 과발현은 암에 대한 민감성을 증가시킨다. PKCß 저해제는 임상 실험이 진행되고 있는 당뇨 망막증에 대한 잠재적 신규 요법이다. 문헌 [Magnelli, L. et.al. (1997) Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 123 (7): 365-369; Clerk, A. et.al (2001) C1rculation Research 89 (10): 847-849; Carter, C. (2000) Current Drug Targets1 (2): 163-183; Greenberg, S. et.al. (1998) Alcohol 16 (2); 167-175; Rosenzweig, T. et.al. (2002) Diabetes 51 (6): 1921-1930; Deucher, A. et.al. (2002) Journal of Biological Chemistry 277 (19): 17032-17040; Frank, R.N. (2002) American Journal of Ophthalmology 133 (5): 693-698; Parekh, D. et.al. (2000) EM80 Journal 19 (4): 496-503; Newton, A. C. (2001) Chem. Rev. 101: 2353-2364]을 참조하시오.
본원에 사용된, 용어 "치료하는 (treating)" 또는 "치료된 (treated)"은 상기 용어가 적용되는 질환 또는 증상이나 이러한 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후의 진행을 전환, 경감, 억제하거나 이를 예방하는 것을 나타낸다. 본원에 사용된, 용어 "치료"는 바로 앞서 정의한 "치료하는"과 같은, 치료의 행위를 가리킨다.
본원에 사용된, "연결 조직 질환"은 외상성 관절 손상 후 퇴행성 연골 손실, 골관절염, 골다공증, 파제트병, 인공 관절 임플랜트 완화, 치주질환 및 치은염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된, "관절 연골 파괴"는 관절 연골 파괴를 가져오는 연결 조직 질환, 바람직하게는 관절 손상, 반응성 관절염, 급성 피로인산염 관절염 (의사통풍), 건선 관절염, 또는 청소년 류마티즘 관절염, 더 바람직하게는 골관절염을 나타낸다.
본원에 사용된, "염증 질환"은 류마티즘 관절염, 강직성 척추염, 건선 관절염, 건선, 연골석회화증, 통풍, 염증성 장병, 궤양성 대장염, 크론병, 섬유근종, 및 악액질증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된, "면역/알레르기 질환"은 예컨대 장기 이식 독성, 알레르기 반응, 알레르기 접촉 과민성, 섬유아세포 염증/조직 리모델링 (예컨대 천식)과 같은 자가 면역 질환, 면역 억제 및 유육종을 나타낸다.
본원에 사용된, 바이러스, 박테리아, 곰팡이 또는 진균 박테리아 감염에 의해 매개되는 것을 포함하는 "감염성 질병"은 패혈성 관절염, AIDS, 성홍열; 프리온 질병, 근무력증 그라비스, 말라리아, 패혈증, 혈류 역학 쇼크 및 패혈성 쇼크와 같은 질병을 나타낸다.
본원에 사용된, "호흡기 질병"은 만성 폐색성 폐 질병 (폐기종 포함), 급성 호흡기 디스트레스 신드롬, 천식, 과산소 폐포 손상증 및 자발성 폐 섬유증 및 다른 섬유증 폐 질병과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된, "심장 혈관 질병"은 죽상경화판 파열을 비롯한 죽상경화증; 복부 대동맥류 및 뇌 대동맥류를 비롯한 대동맥류; 울혈 심부전증; 심근 및 뇌 경색; 발작; 뇌 국소빈혈; 응고 및 급성 반응증; 좌심실 확장증; 후 허혈성 재관주 상해증; 혈관 섬유종; 혈관종; 및 재발협착증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된, "안과 질병"은 이상 혈관형성증; 안구 혈관형성증, 안구염, 원추각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안구 종양, 각막이식 거부, 각막 손상, 혈관신생 녹내장, 각막 궤양, 각막 반흔, 반점 퇴색 (습식 및 건식 형태를 포함하는 "연령 관련 황반 변성 (ARMD)"을 비롯), 증식성 유리체 망막증 및 조기 망막증과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "대사성 질병"은 당뇨 (비-인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막 병증, 인슐린 내성, 당뇨성 궤양을 포함)와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "중추 신경계" (CNS) 질환은 두부 외상, 척수 손상, 중추 신경계의 염증성 질병, 신경- 퇴행성 질환 (급성 및 만성), 알츠하이머병, 신경계의 탈수질 질병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 말초성 신경병증, 동통, 뇌 아밀로이드 맥관 장애, 향신경성 또는 인지 증강, 근위축성 외측 경화증, 다발성 경화증, 편두통, 우울증 및 식욕부진과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "간/신장 질병"은 사구체 신염 및 신장의 사구체 질병, 단백뇨증, 간경변증 및 간질성 신장염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "생식성 건강 질환"은 자궁내막증, 피임 (남성/여성), 월경 불순, 기능장애 자궁 출혈, 태아 막의 조기 파열 및 낙태와 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "위 질환"은 결장 문합 및 위궤양과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "피부 질환"은 피부 노화, 욕창, 건선, 습진, 피부염, 방사선 상해, 조직 궤양, 욕창 궤양, 물집 표피 박리증, 이상 창상 치유 (국소성 및 경구성 처방), 화상 및 공막염과 같은 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 "암"은 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암, 종양 발병, 종양 성장, 종양 전이를 비롯한 고체 종양 암, 구강암 및 인두 (입술, 혀, 경구, 인두), 식도, 위, 소장, 대장, 직장, 간 및 담낭 통로, 췌장, 인두, 폐, 뼈, 연결 조직, 피부, 자궁목, 자궁내막체, 난소, 정소, 방광, 신장 및 다른 비뇨 조직, 안구, 뇌 및 중추 신경계, 갑상선 및 다른 내분비선, 호지킨병, 비-호지킨 임파종, 다발성 골수종 및 백혈병을 비롯한 조혈성 악성 종양, 림프구성, 과립구성 및 단핵구성을 비롯한 임파종과 같은 질환을 나타낸다.
다음의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 기술한다. 각 A에 대해 다르게 나타내지 않은 경우, 반응식 및 아래 토의의 -Y-Z-, X, R1, R2, R3, 및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112005037065101-pct00010
Figure 112005037065101-pct00011
Figure 112005037065101-pct00012
Figure 112005037065101-pct00013
Figure 112005037065101-pct00014
Figure 112005037065101-pct00015
반응식 1은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1에서, -Y-Z-기는 화학식-N=CH-를 갖고 R2는 수소 이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 R2는 수소 이외의 것이고 Lv는 이탈기인 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매 중 히드라진과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Lv 이탈기는 메톡시, 에톡시, 또는 벤질옥시, 바람직하게는 메톡시를 포함한다. 적합한 용매는 알코올 (예컨대 에탄올), 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 상기 반응은 약 25 ℃ 내지 90 ℃, 바람직하게는 약 65 ℃의 온도에 서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 0.5 시간 동안 수행될 수 있다.
R2는 수소 이외의 것이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물은 R2가 수소 이외의 것이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물을 용매 중 빌스마이어-유형 포르밀화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 빌스마이어-유형 포르밀화제에는 POC13 및 DMF 또는 (CF3SO2)2O 및 DMF; 바람직하게는 POC13 및 DMF가 포함된다. 적합한 용매는 클로로포름, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 메틸렌 클로라이드; 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 시약 첨가 동안 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 수행될 수 있고 이어서 반응 혼합물을 23 ℃로 약 0.5 시간에 걸쳐 가온한다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 0.5 시간 동안 수행될 수 있다.
R2가 수소 이외의 것이고 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물은 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물을 극성 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 화학식 R2-Lv1 (Lv1은 할로, 바람직하게는 브롬 또는 염소와 같은 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염기는 알콕시드 염기 (예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 또는 칼륨 tert-부톡시드); 수소화물 염기 (예컨대 수소화나트륨); 또는 탄산염 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘); 바람직하게는 탄산칼륨을 포함한다. 적합한 극성 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 또는 알코올 (예컨대 에탄올), 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 0.5 시간 내지 약 72 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
-Y-Z-기가 -O-CH2-이고 R2는 수소 이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 R2가 수소 이외의 것이고 Pg는 보호기이며, Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 Pg 탈보호제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Pg는 프탈로일, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 에톡시카르보닐; 바람직하게는 프탈로일을 포함한다. 적합한 Pg 탈보호제는 히드라진, 트리플루오로아세트산, 염화수소산, 염화수소, 아세트산 중 브롬화수소, 또는 수소 기체 및 Pd 촉매, 바람직하게는 히드라진을 포함한다. 삼차 아민 (예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 탄산염 염기 (예컨대 탄산칼륨), 바람직하게는 트리에틸아민을 비롯한 적합한 염기로 탈보호한 후에 산성 반응물은 중화될 수 있다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 알코올 (예컨대 메탄올), 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 130 ℃, 바람직하게는 약 65 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 0.5 시간 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 수행될 수 있다.
R2는 수소 이외의 것이고, Pg는 보호기이며, Lv는 상기 기재한 바와 같은 화 학식 V의 화합물은 R2는 수소 이외의 것이고, Lv2는 이탈기이며 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물을 용매 중 염기 존재 하에 화학식 Pg-N-OH의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Lv2 이탈기는 할로, 톨루엔술포닐, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 또는 미쯔노부 (Mitsunobu)-형 반응 부가 생성물을 포함한다. 화학식 Pg-N-OH의 적합한 화합물은 N-히드록시프탈이미드, tert-부틸 N-히드록실카르바메이트, N-히드록시우레탄, 또는 벤질 N-히드록시카르바메이트를 포함한다. 적합한 염기는 수소화나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 삼차 아민 (예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 탄산염 염기 (예컨대 탄산나트륨), 바람직하게는 탄산나트륨을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 알코올 (예컨대 메탄올), 바람직하게는 디메틸술폭시드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 -25 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 20 시간 동안 수행될 수 있다.
R2는 수소 이외의 것이고 Lv2 및 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅵ의 화합물은 R2는 수소 이외의 것이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 화합물을 용매 중 Lv2 생성제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Lv2 생성제는 (C6H5)3P 및 CC14; (C6H5)3P 및 PBr3; 파라-CH3C6H4SO2Cl; CH3S02C1; (CF3SO2)20; 또는 미쯔노부 (Mitsunobu)-유형 시약 (예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 및 (C6H5)3P); 바람직하게는 (C6H5)3P 및 CC14를 포함한다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 탄소 테트라클로라이드, 벤젠, 또는 톨루엔; 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 -25 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 20 시간 동안 수행될 수 있다.
R2는 수소 이외의 것이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 화합물은 R2는 수소 이외의 것이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매 중 환원제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 소듐 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 디보란, 보란 착체, 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 또는 리튬 시아노보로히드라이드; 바람직하게는 소듐 보로히드라이드를 포함한다. 적합한 용매는 알코올 (예컨대 메탄올), 테트라히드로푸란, 메탄올과 무수 HCl의 혼합물, 또는 메탄올과 아세트산의 혼합물; 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 23℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 15 분 동안 수행될 수 있다.
반응식 2는 R2가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물인 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조 를 나타낸다. 반응식 2에서, -Y-Z-기가 화학식 -N=CH-를 갖는 화학식 Ⅰa의 화합물은 Lv가 상기 기재한 바와 같은 이탈기인 화학식 Ⅷ의 화합물을 용매 중 히드라진과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅷ의 화합물은 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물을 용매 중 빌스마이어 시약과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 화학식 Ⅱ의 화합물 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
-Y-Z-기가 -O-CH2-인 화학식 Ⅰa의 화합물은 Pg2가 보호기인 화학식 XⅣ의 화합물을 용매 중 Pg2 탈보호제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Pg2 보호기는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐을 포함한다. 적합한 Pg2 탈보호제는 트리플루오로아세트산, 염화수소산, 염화수소, 아세트산 중 브롬화수소, 수소기체 및 Pd 촉매, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드; 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드, 또는 알코올 (예컨대 메탄올); 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 15 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 수행될 수 있다.
Pg2가 상기 기재한 바와 같은 화학식 ⅩⅣ의 화합물은 Pg가 반응식 1의 화학식 V의 화합물의 화합물에서 기술된 보호기이고, Pg2기 및 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 XⅢ의 화합물을 Pg 탈보호제와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 V의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Pg2, Lv 및 Lv2가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XⅢ의 화합물은 Pg2, Lv 및 Lv2가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XⅡ의 화합물을 용매 중 염기의 존재 하에 화학식 Pg-N-OH (Pg는 상기 기재한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Pg2, Lv2 및 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XⅡ의 화합물은 Pg2 및 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 용매 중 Lv2 생성제와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅶ의 화합물로부터 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Pg2 및 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XI의 화합물은 Pg2 및 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 ⅠX의 화합물을 용매 중 환원제와 반응시켜 제조될 수 있 다. 반응 조건은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅶ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
Pg2 및 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 ⅠX의 화합물은 Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅷ의 화합물을 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 Pg2 보호제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Pg2 보호제는 디-tert-부틸 디카르보네이트, 벤질 클로로포르메이트, 또는 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드; 바람직하게는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 포함한다. 적합한 염기는 수소화물 염기 (예컨대 수소화나트륨, 수소화리튬, 또는 수소화칼륨); 바람직하게는 수소화나트륨을 포함한다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드; 바람직하게는 테트라히드로푸란을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 15 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 3은 A가 =CR1-인 화학식 Ⅰ의 화합물인 화학식 화학식 Ⅰb의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 3에서, 화학식 Ⅰb의 화합물은 할로겐이 브롬 또는 요오드에서 선택된 화학식 Ⅰc의 화합물을 용매 중 팔라듐 및 구리 촉매 존재 하에 화학식 R1-M (M은 H 또는 금속임)의 커플링제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 금속은 붕소 및 주석, 바람직하게는 붕소를 포함한다. 적합한 커플링제는 스틸 (Stille) 커플링제 (참고문헌으로 본원에 도입된 문헌 [Chamoin, S., Houldsworth, S., Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4175-4178] 참조), 스즈끼 (Suzuki) 커플링제 (참고문헌으로 본원에 도입된 문헌 [Littke, A.F., Chaoyang, D., Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 4020-4028] 참조), 또는 소노가쉬라 (Sonogashira) 커플링제 (참고문헌으로 본원에 도입된 문헌 [Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 44467-4470] 참조); 바람직하게는 스즈끼 커플링제 또는 스틸 커플링제를 포함한다. 적합한 팔라듐 및 구리 촉매는 Pd(C6H5)3P)4, Pd(dba)2, Pd(P(C6H5)3)C12 및 CuI를 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란; 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 22 ℃ 내지 약 110 ℃, 바람직하게는 약 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 수행될 수 있다.
R1이 치환된 알킬 (예를 들어 메틸아미노프로피닐)인 화합물과 같은 화학식 Ⅰb의 일부 화합물은 보호기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)의 사용이 필요한 추가 단계를 필요로 할 수 있다. 상기 보호기 및 이들의 제거 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌 [Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 2nd Ed.]에 기재되어 있다. 또한, 예컨대 R1, R2 또는 R3이 치환된 알킬, 알키닐, 방향족 또는 비닐인 화합물과 같은 화학식 Ⅰb의 화합물은 추가 표준 화학 전환 (예를 들어 촉매적 수소화, OsO4/NMMO/NaIO4 산화성 분해, 메실 화/치환, 환원 및 환원성 아민화) 될 수 있다. 이 공정은 당업계에 널리 알려져 있고 문헌 [Larock, R.C.,"Comprehensive Organic Transformations" (Wiley-VCH, 2nd Ed.]에 기재되어 있다.
A가 =CR1-이고 R1이 -(C=O)-O-(C1-C6)알킬인 화학식 Ⅰb의 화합물은 할로겐이 브롬 또는 요오드에서 선택된 화학식 Ⅰc의 화합물을 용매 중 팔라듐 촉매, 염기, 및 화학식 H-O-(C1-C6)알킬 (목적하는 R1의 (C1-C6)알킬부에 따라 달라짐)의 화합물의 존재 하에 일산화탄소와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)C12를 포함한다. 적합한 염기는 삼차 아민 염기 예컨대 트리에틸아민을 포함한다. 화학식 H-O-(C1-C6)알킬의 적합한 화합물은 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란; 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 22 ℃ 내지 약 110 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 30 분 내지 약 48 시간 동안, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행될 수 있다.
A가 =CR1-이고 R1은 -(C=O)-NH-(C1-C6)알킬 또는 -(C=O)-NH-(C1-C6)알킬-OH 또는 -(C=O)-NH-(C1-C6)알킬-N(CH3)2 또는 -(C=O)-1-(4-N-메틸피페라진)인 화학식 Ⅰb의 화합물은 할로겐이 브롬 또는 요오드에서 선택된 화학식 Ⅰc의 화합물을 용매 중 팔라듐 촉매, 염기 및 화학식 H2N-(C1-C6)알킬 또는 H2N-(C1-C6)알킬-OH 또는 H2N-(C1-C6)알킬-N(CH3)2 또는 N-메틸피페라진 (목적하는 R1의-(Cl-C6)알킬부에 따라 달라짐)의 화합물의 존재 하에 일산화탄소와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매는 Pd(dppf)C12을 포함한다. 적합한 염기는 삼차 아민 염기 예컨대 트리에틸아민을 포함한다. 화학식 H2N-(C1-C6)알킬 또는 H2N-(C1-C6)알킬-OH 또는 H2N-(C1-C6)알킬-N(CH3)2 또는 N-메틸피페라진의 적합한 화합물은 2-아미노에탄올, N,N-디메틸에틸렌디아민, 메틸아민 N-메틸피페라진을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드 또는 톨루엔; 바람직하게는 디메틸포름아미드을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 22 ℃ 내지 약 110 ℃, 바람직하게는 약 85 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 16 시간 동안 수행될 수 있다.
할로겐이 브롬 또는 요오드인 화학식 Ⅰc의 화합물은 화학식 Ⅰd의 화합물을 용매 중 적합한 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드; 바람직하게는 N-브로모숙신이미드를 포함한다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃, 바람직하게는 약 22 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 , 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있다.
할로겐이 염소인 화학식 Ⅰc의 화합물은 화학식 Ⅰd의 화합물을 용매 중 적합한 염소화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염소화제는 N-클로로숙신이미드를 포함한다. 적합한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드; 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃, 바람직하게는 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 4는 A가 =CH-인 반응식 1의 화학식 Ⅳ의 화합물인 화학식 Ⅳa의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 4에서, Lv는 상기 기재한 바와 같은 화학식 Ⅳa의 화합물은 Lv는 상기 기재한 바와 같고 각 Lv3은 이탈기인 화학식 XV의 화합물을 극성 양성자성 용매 중 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다 (본원에 참고문헌으로 도입된 문헌 [Coe, J.W., Vetelino, M.G. , Bradlee, M.J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045-6047] 참조). 적합한 Lv3 이탈기는 메톡시 또는 에톡시, 바람직하게는 메톡시를 포함한다. 적합한 산은 HCl, H2SO4, 파라 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 또는 루이스산; 바람직하게는 HCl을 포함한다. 적합한 극성 양성자성 용매는 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올), 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 상기 기재한 반응 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 65 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있다.
Lv 및 Lv3가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XV의 화합물은 Lv 및 Lv3가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 극성 용매 중 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제는 촉매적 전달제 예컨대 히드라진 히드레이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 클로라이드, 시클로헥센, 또는 촉매 {예컨대 탄소 상 Pd (본원에 도입된 문헌 [Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M.J. Tetrahedron Lett. 1996,37, 6045-6047] 참조), Ru, Rh, Raney 니켈, 또는 Pt}의 존재 하에 수소 가스; In, Fe, Sn, 또는 Zn의 존재 하에 HCl 또는 아세트산; HCl/SnC12; SnC12·2H2O; Bu3SnH/AIBN; 또는 Fe3(CO)12; 바람직하게는 SnC12·2H20 또는 탄소 상 Pd의 존재 하에 수소 기체 또는 라니 (Raney) 니켈을 포함한다. 적합한 극성 용매는 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올), 바람직하게는 메탄올을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 23 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 수소 기체가 사용될 때 반응 압력은 1 내지 4 atm, 바람직하게는 1 atm일 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, 바람직하게는 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Lv 및 Lv3가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XVI의 화합물은 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XVⅡ의 화합물을 화학식 Lv3-H의 무수 극성 양성자성 용매 중 적합한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 산은 HCl, H2SO4, 또는 파라 톨루엔술폰산, 바람직하게는 HCl을 포함한다. 별법으로, HCl은 동일 반응계에서 무수 극 성 양성자성 용매 예컨대 메탄올 중 HCl 발생제 예컨대 TMS-Cl 또는 아세틸 클로라이드, 바람직하게는 TMS-Cl을 사용하여 발생될 수 있다. 화학식 Lv3-H의 적합한 무수 극성 양성자성 용매는 무수 알코올 (예컨대 메탄올 또는 에탄올), 바람직하게는 무수 메탄올을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 23 ℃ 내지 약 78 ℃, 바람직하게는 약 65 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 30 분 내지 약 48 시간 동안, 바람직하게는 약 24 시간 동안 수행될 수 있다.
Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XVⅡ의 화합물은 Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XⅧ의 화합물을 극성 용매 중 화학식
Figure 112005037065101-pct00016
(각 Lv3은 상기 언급한 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (CH3)2-N-CH-(Lv3)2의 적합한 화합물은 디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 포함한다. 적합한 극성 용매는 디메틸포름아미드, 톨루엔, 또는 알코올 (예컨대 에탄올), 바람직하게는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 22 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 110 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 15 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 6 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 (CH3)2-N-CH-(Lv3)2의 화합물은 시판되고 있다.
Lv가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XVⅡ의 화합물은 시판되고 있고 별법으 로 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5는 A가 =CR1-인 반응식 1의 화학식 Ⅳ의 화합물인 화학식 Ⅳb의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 5에서, 화학식 Ⅳb의 화합물은 Lv가 상기 기재한 바와 같고 Lv4가 이탈기인 화학식 XIX의 화합물을 극성 용매 중 금속 촉매의 존재 하에 화학식 M1-C≡C-R1 (여기서 M1은 H 또는 금속 (예컨대 Sn 또는 B), 바람직하게는 H 또는 Sn임)의 적합하게 치환된 알킨과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 Lv4 이탈기는 할로 바람직하게는 브롬 또는 요오드를 포함한다. 적합한 금속 촉매는 팔라듐 또는 구리 촉매를 포함한다 (본원에 참고문헌으로 도입된 문헌 [Fagnola, M.C. et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2307-2310] 참조). 적합한 극성 용매는 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸술폭시드, 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 디옥산의 혼합물을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 22 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 90 ℃에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 8 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 M1-C≡C-R1의 화합물은 시판되거나 또는 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법대로 제조될 수 있다.
Lv 및 Lv4가 상기 기재한 바와 같은 화학식 XIX의 화합물은 Lv 및 Lv4가 상 기 기재한 바와 같은 화학식 XX의 화합물을 극성 용매 중 (CH3CO)2O의 존재 하에 환원제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 촉매 예컨대 Pd/C (본원에 참고문헌으로 도입된 문헌 [Coe, J. W., Vetelino, M.G., Bradlee, M.J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045-6047] 참조), Rd, 라니 니켈, 또는 Pt의 존재 하에 수소 기체; In, Fe, 또는 Zn의 존재 하에 아세트산; SnCl2; 또는 Fe3(CO)12; 바람직하게는 Pd/C의 존재 하에 수소기체; 또는 Fe의 존재 하에 아세트산을 포함한다. 적합한 극성 용매는 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 또는 아세트산; 바람직하게는 메탄올 또는 아세트산을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 22 ℃에서 수행될 수 있다. 수소 기체가 사용될 때 반응 압력은 1 내지 4 atm, 바람직하게는 1 atm일 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, 바람직하게는 약 24 시간 동안 사용될 수 있다.
화학식 XX의 화합물은 시판되거나 또는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법대로 제조될 수 있다.
반응식 6은 -Y-Z-기가 화학식-N=CH-를 갖고, A는 =N-이고, R2는 수소 이외의 것인 반응식 1의 화학식 Ⅰ의 화합물인 화학식 Ⅰf의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 6에서, 화학식 Ⅰf의 화합물은 -Y-Z-기가 화학식 -N=CH-를 갖고, A는 =N-이고, R2는 수소인 반응식 1의 화합물 Ⅰ의 화합물인 화학식 Ⅰe의 화합물을 극성 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 화학식 R2-Lv1 (Lv1은 이탈기, 예컨대 할로, 바람직 하게는 브롬 또는 염소임)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에서 기재된 바와 같다.
화학식 Ⅰe의 화합물은 A는 =N-이고 Lv는 상기 기재한 바와 같은 반응식 2의 화학식 Ⅷ의 화합물인 화학식 Ⅷa의 화합물을 용매 중 히드라진과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 조건은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 대한 반응식 1에서 기재된 바와 같다.
화학식 Ⅷa의 화합물은 반응식 4의 생성물인 화학식 Ⅳa의 화합물을 용매 중 산의 존재 하에 질산 생성제와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 질산 생성제는 NaNO2, KNO2, 이소아밀 니트라이트, 또는 tert-부틸 니트라이트; 바람직하게는 NaNO2를 포함한다. 적합한 산은 아세트산 또는 수성 HCl; 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 적합한 용매는 아세트산, 벤젠, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 또는 알코올 (예컨대 메탄올), 바람직하게는 아세트산을 포함한다. 상기 기재한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃에서 23 ℃로 가온한 온도에서 수행될 수 있다. 상기 기재한 반응은 약 5 분 내지 약 24 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명 내에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 호변 이성질화 현상을 나타낼 수 있고 본 명세서 내의 화학식 도면은 단지 하나의 가능한 호변 이성질체 형태를 나타내는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 키나제 활성을 조절하고(하거나) 저해하는 임의 의 호변 이성질체 형태를 포함하고 화학식 도면 내에 사용된 임의의 한 호변 이성질체 형태로만 국한되어서는 안 된다.
본 발명 화합물의 일부는 단일 입체 이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체 이성질체가 없음), 라세미체, 및(또는) 거울상 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도한다. 바람직하게는, 광학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
일반적으로 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같이, 하나의 키랄 센터 (즉, 비대칭 탄소 원자)를 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 본질적으로 두 개의 가능한 거울상 이성질체 (즉, 거울상 이성질체적으로 순수한)의 하나로 구성된 것이고, 하나 이상의 키랄 센터를 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체 이성질체적으로 순수하고 거울상 이성질체적으로 순수한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 90% 이상 광학적으로 순수한 형태, 즉 90% 이상 (80% 거울상 이성질체 초과 ("e,e") 또는 부분입체 이성질체 초과 ("d,e")), 더 바람직하게는 95% 이상 (90% e.e. 또는 d.e.), 훨씬 더 바람직하게는 97.5% 이상 (95% e.e 또는 d.e.), 및 가장 바람직하게는 99% 이상 (98% e.e 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태로 사용된다.
추가적으로, 화학식 Ⅰ은 식별된 구조의 용매화된 또한 비용매화된 형태를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ은 수화된 및 비-수화된 형태로 나타낸 구조의 화합물을 포함한다. 용매화물의 다른 예는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에 틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
본 발명 화합물이 염기일 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법 예를 들어, 자유 염기를 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피로브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산일 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 자유산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알카리 금속 수산화물 또는 알카리토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 일차, 이차 및 삼차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민에서 유도된 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유도된 무기염을 포함한다.
작용제가 고형물인 경우에, 당업계의 숙련자는 본 발명의 화합물 및 염은 모두 본 발명의 범주 및 특정 화학식 내에 속하는, 상이한 결정 또는 다중상 형태로 존재할 수 있는 것을 이해할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 다양한 용매화물로서 예컨 대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 함께 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물이 역시 제조될 수 있다. 상기 용매화물의 소스는 제조 또는 결정화의 용매 중에 고유하거나, 또는 그러한 용매에 외래적인 결정화 용매에 기인할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 신생물을 갖는 포유동물, 특히 인간을 치료하는 통상의 항신생물 요법과 조합으로 사용될 수 있다. 항-신생물제 및 방사선 요법을 사용하는 화학요법을 비롯한, 통상의 항-신생물 요법의 절차는 이미 유용하고 당업계 (예를 들어 문헌 [Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 11th edition, McGraw-Hill Book Company]을 참조하시오)에서 일상적으로 실시되고 있다.
신생물은 종종 정상 조직의 발병, 예를 들어, 일차 종양 또는 원거리 기관으로 확산되는, 예를 들어, 전이를 가져오는 비정상적 세포 성장을 특징으로 한다. 통상의 비-외과적 항-신생물 요법에 의한 임의의 신생물의 치료는 본 발명으로 개선될 수 있다. 상기 신생물 성장은 일차 종양, 외과 기술로 불완전하게 제거된 일차 종양, 적절하게 치료되었으나 후속으로 전이 질병으로 발전될 위험이 높은 일차 종양, 및 확정된 전이성 질병을 포함하되, 이에 국한되지 않는다.
특히, 화학식 Ⅰ의 CHK-1 저해제는 항-신생물제의 항-신생물 효과를 개선할 수 있다. 이용가능한 항-신생물제의 넓은 다양성이 본 발명에 따른 조합 요법에서 고려된다. 바람직한 실시양태에서, 프로그램된 세포 사멸 또는 아폽토시스를 활성화함으로써 세포 독성 효과를 갖는 항-신생물제가 기술된 CHK-1 저해제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명에서 고려된 항-신생물제는 부술판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 질소 무스타드, 스트렙토조신, 티오테파, 우라실 질소 무스타드, 트리에틸렌멜라민, 테모졸로미드, 및 SARCnu를 비롯한 알킬화제; 액티노마이신-D, 블레오마이신, 크립토피신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 이리노테칸, L-아스파라기나아제, 미토마이신-C, 미트라마이신, 나벨빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, VM-26, 및 VP-16-213을 비롯한 항생제 및 식물 알칼로이드; 5α-환원효소 저해제, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 클로로트리아니센, DES, 드로모스타놀론, 에스트라무스틴, 에티닐 에스트라디올, 플루타미드, 플루옥시메스테론, 고세렐린, 히드록시프로게스테론, 레트로졸, 루프롤리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 메틸 프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 미토탄, 니루타미드, 프레드니솔론, SERM3, 타목시펜, 테스토락톤, 테스토스테론, 트리아미크놀론, 및 졸라덱스를 비롯한 호르몬 및 스테로이드; 모든-트랜스 레티노산, BCNU (카르무스틴), CBDCA 카르보플라틴 (파라플라틴), CCNU (로무스틴), 시스-디아민디클로로플라티늄 (시스플라틴), 다카르바진, 글리아델, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 레바미솔, 미톡산트론, o, p'-DDD (리소드렌, 미토탄), 옥살리플라틴, 포르피머 소듐, 프로카르바진, 글리벡 (GleeVec)을 비롯한 합성물질; 클로로데옥시아데노신, 시토신 아라비노사이드, 2'-데옥시코포르마이신, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 5-FUDR, 겜시타빈, 캄프토테신, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, MTA, 및 티오구아닌을 비롯한 항대사약; 및 알파 인터페론, BCG, G-CSF, GM-CSF, 인터루킨-2, 헤르 셉틴을 비롯한 생물학적 제제 등을 포함하되, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항신생물제는 알킬화제, 항생제 및 식물 알칼로이드, 호르몬 및 스테로이드, 항-신생물 활성을 갖는 합성제, 항대사약 및 항-신생물 활성을 갖는 생물학적 분자로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항신생물제는 Ara-c, VP-16, 시스-플라틴, 아드리아마이신, 2-클로로-2-데옥시아데노신, 9-ß-D-아라비노실-2-플루오로아데닌, 카르보플라틴, 겜시타빈, 캄프토테신, 파클리탁셀, BCNU, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 및 독소루비신; 더 바람직하게는 겜시타빈으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 항-신생물제로 치료할 수 있는 모든 신생물 증상은 하나 이상의 항-신생물제와 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합을 사용함으로써 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 항-신생물제는 다양한 특이 신생물 증상에 대해 세포 독성 또는 항-신생물 효과를 갖는다. 예를 들어, Ara-c는 소아-널 (null) 급성 림포이드 백혈병 (ALL), 흉선 ALL, B-세포 ALL, 급성 골수 백혈병, 급성 과립 백혈병 및 이의 변종, 비-호지킨 림프종, 골수세포 백혈병, 급성 거대핵세포 백혈병 및 버킷 림프종, 성인-B-ALL, 급성 골수 백혈병, 만성 림포이드 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 T 세포 백혈병의 치료에 사용된다. VP-16은 고환 암종, 작은 및 큰 비-소형 세포 폐 암종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 융모막암종, 에빙스 육종, 및 급성 과립 백혈병의 치료에 사용된다. 시스-플라틴은 고환 암종, 배아 세포 종양, 난소 암종, 전립선 암, 폐암, 육종, 자궁암, 자궁내막암, 위암, 유방암, 및 두부 및 경부암의 치료에 사용될 수 있다. 2-클로로-2-데옥시아데노신 및 9-β-D-아라비노실-2-플루오로아데닌은 만성 림포이드 백혈병, 임파종 및 체모 세포 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 독소루비신은 급성 과립 백혈병 및 이의 변종, ALL, 유방암, 방광암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 육종, 위암종, 전립선암, 자궁내막암, 윌름스종양 및 신경모세포종의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급한 것들을 포함하는 항신생물제로 치료할 수 있는 모든 신생물 증상에서 항-신생물제의 임상 효과는 본 발명에 따라 식별된 CHK-1 저해제와 조합 요법을 사용하여 효력을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 식별된 CHK-1 저해제는 또한 방사선 요법의 항신생물 효과를 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 방사선은 고형물 종양의 부위를 직접 치료하거나 근접요법 임플랜트로 투여하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 조합 요법에 고려된 요법 방사선의 다양한 유형은 X-선, 감마선, 고 에너지 전자 및 고 LET (선형 에너지 전달) 방사선, 예컨대 양성자, 중성자 및 알파 입자를 포함하되, 이에 국한되지 않는 암의 치료에 사용된 것일 수 있다. 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 의하여 이온화 방사선이 사용될 수 있다. 예를 들어, 외부 및(또는) 틈새 수단에 의해 선형 가속기 또는 방사성 소스로부터 X-선 및 감마선이 적용될 수 있다. 고-에너지 전자는 선형 가속기에 의해 발생될 수 있다. 또한 틈새에 임플랜트된 방사성 소스로부터 고 LET 방사선이 적용된다.
치료 또는 저해 효과를 얻기 위해 투여되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 특정 투여량은, 예를 들어 투여되는 특이 제제, 투여 경로, 치료될 증상, 및 치료되는 환자 또는 숙주를 비롯한, 환자를 에워싸는 특정 주변 환경에 따라 당업계에 알려진 방식으로 결정될 수 있다. 단일 또는 다중으로 투여될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 예시적인 총 1 일 복용량은 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 50 mg/체중kg의 투약 수준을 포함한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 피부, 피하, 정맥, 근육 내 또는 비강 내를 통해 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게는 투여되기 전 목적하는 경로에 적합한 조성물로 제형화된다.
본 발명에 따른 제약 조성물 또는 제조물은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 임의로 하나 이상의 다른 활성제, 및 제약상 허용되는 캐리어, 예컨대 상기 제제의 희석제 또는 부형제를 포함하며 캐리어가 희석제로서 사용될 때, 활성 성분의 비히클, 부형제 또는 매체로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분을 캐리어와 혼합하거나, 또는 그것을 캐리어로 희석시키거나, 또는 그것을 캡슐, 작은 봉지, 종이 용기의 형태로 존재할 수 있는 캐리어 내에 넣거나 캡슐화시켜 제조될 수 있다. 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 임의의 다른 활성 성분에 추가하는 예시적인 성분은 아비셀 (Avicel) (미세결정성 셀룰로오스), 전분, 락토오스, 황산칼슘 디히드레이트, 테라 알바, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 피넛 오일, 올리브 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 트윈 (Tween) 80 (폴리소르베이트 80), 1,3-부탄디올, 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올, 글리 신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 디소듐 히드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 및 물을 포함한다.
조성물은 목적하는 투여 모드에 적합한 임의의 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴 정제, 작은 봉지, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 유탁액, 용액, 시럽, 에어로졸 (고형물로서 또는 액체 매체 중), 연고 (예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물을 10 중량% 이하 함유), 소프트-겔 및 하드-겔 캡슐, 좌약, 살균 주입 용액, 멸균 포장된 분말 등의 형태로 제조될 수 있다.
유사하게, 캐리어 또는 희석제는 당업계에 알려진 지연형 또는 서방형 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 제약형이 사용될 수 있다. 따라서, 고체 캐리어를 사용할 경우, 제조물은 정제로 되거나 분말 또는 펠릿 형태로 또는 알약 또는 정제의 형태로 단단한 젤라틴 캡슐 내에 넣을 수 있다. 고체 캐리어의 양은 다양할 수 있으나 일반적으로 약 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 액체 캐리어를 사용할 경우, 제조물은 시럽, 유탁액, 소프트 젤라틴 캡슐, 살균 주입 용액 또는 앰플 또는 바이알 내 현탁액 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해 본 발명 제제의 제약상 허용되는 염은 유기 또는 무기산의 수용액 예컨대 숙신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액 중에 용해시킬 수 있다. 가용성 염의 형태를 이용할 수 없을 경우, 제제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합에 용해시킬 수 있다. 적합한 공용매의 예는, 총 부피의 0-60%의 농도 범위로 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함하되, 이에 국한되지 않는다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 DMSO 중에 용해시키거나 물로 희석할 수 있다. 상기 조성물은 또한 적합한 수성 비히클 예컨대 물 또는 등장 염수 또는 덱스트로스 용액 중 활성 성분의 염 형태의 용액 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 제약 조성물의 제조에서 일반적으로 알려진 방식, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조와 같은 통상의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제조물로 용이하게 가공하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 통상의 방식으로 제형화될 수 있다.
적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 주입용인 경우, 본 발명의 제제는 수용액, 바람직하게는 한크스 (Hanks) 용액, 링거 용액과 같은 생리적으로 양립가능한 완충액, 또는 생리적 염수 완충액 중에 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 대해 적절한 침투제가 제형화에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 활성화합물을 당업계에 알려진 제약상 허용되는 캐리어와 조합하여 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 캐리어 사용으로 본 발명 의 화합물을 치료 환자의 경구 복용용 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화할 수 있다. 경구용 제약 제조물은 활성 성분 (제제)과 혼합물로 고체 부형제를 사용하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요할 경우 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 적합한 부형제는 충전제 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 슈가; 및 셀룰로오스 제조물, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리딘 (PVP)를 포함한다. 필요할 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알기네이트와 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해서, 임의로 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및(또는) 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 슈가 용액을 사용할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 제제의 다른 조합을 분류하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 제약 제조물은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 (push-fit) 캡슐, 또한 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀봉된 연질캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임 의로 안정화제와 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 제제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 적합한 투여량으로 투여되어야 한다. 구강 투여용의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다.
경비 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진체, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 압축팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무물 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압축 에어로졸의 경우에 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
화합물은 주입, 예를 들어, 환약 주입 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주입용 제형은 방부제를 첨가하여, 단위-투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중-투여 용기 중에 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일 중 또는 수성 비히클 중 유탁액과 같은 형태일 수 있고 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 배합 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성제의 현탁액은 적합한 오일성 주입 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방산, 예컨대 참기름과 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주입 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축된 용액의 제조를 허용하는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
안구 투여의 경우, 활성제는 제약상 허용되는 안과용 비히클 중에 전달되어서 화합물이 각막 및 안구의 내부, 예를 들어, 전안방, 후안방, 유리체, 안방수, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막, 공막으로 침투되도록 하기에 충분한 시간 동안 화합물이 안구 표면에 접촉 유지되도록 한다. 제약상 허용되는 안구 비히클은 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 직접 유리체액 및 안방수 (aqueous humor) 중에 주입될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 무균 살균수와 함께 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 또한 화합물은 좌약 또는 서방형 관장약과 같은, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 베이스를 함유하는 직장 투여 조성물로 제형화될 수 있다.
또한 화합물은 저장소 (depot) 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 오래 작용하는 제형은 이식 (피하 또는 근육 내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 유탁액으로서) 또는 이온-교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예 를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물용 제약 캐리어는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-혼화성 유기 중합체, 및 수성상을 포함하는 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중 부피의 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매계 (VPD:5W)는 수용액 중 5% 덱스트로스로 희석된 VPD를 함유한다. 이러한 공용매계는 소수성 화합물에 잘 용해되고, 전신 투여시 낮은 독성을 보인다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 매우 다양해질 수 있다. 또한, 공용매 성분의 종류는 다양할 수 있어서 예를 들어, 저-독성의 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 다양할 수 있고; 다른 생체 상용성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 대신 사용될 수 있고; 다른 슈가 또는 다당류가 덱스트로스 대신 사용될 수 있다.
별법으로, 소수성 제약 화합물의 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유탁액은 소수성 약물의 전달 비히클 또는 캐리어의 예로 알려져 있다. 일반적으로 상당한 독성이 있긴 하지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될수 있다. 추가적으로, 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 캡슐은, 화학적 성질에 따라, 몇 주에서 100 일 초과까지 방출될 수 있다. 치료제의 화학적 성질과 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략 을 사용할 수 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고체- 또는 겔-상 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 캐리어 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 제약상 양립 가능한 상대 이온과 함께 염으로서 제공될 수 있다. 제약상 양립가능한 염은 염화수소산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 여러 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 자유-염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 더 가용성이다.
화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물은 항-혈관형성제 및 단백질 키나제의 활성을 조절하고(하거나) 저해하여, 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포 증식과 연관된 암 또는 다른 질병의 치료를 제공하는 제제로서 유용하다.
본 발명의 제제의 치료적 유효량은 단백질 키나제의 개질 및 조절에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여할 때, 하나 이상의 키나제의 활성에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 충분히 효과가 있는 제제의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 치료적 유효량은 키나제 활성으로 매개되는 질병의 증상이 감소되거나 경감되도록 하나 이상의 키나제의 활성을 개질, 조절 또는 저해하기에 충분한 양이다.
<생화학적 및 생물학적 평가>
효소 분석
분석용 CHK -1 구조물
유럽 특허 공개 제1 096 014 A2호 (2000. 8.31 출원)에 기술한 바와 같이, C-말단 His-태깅된 인간 CHK-1의 키나제 도메인 (KH289) (아미노산 잔기 1-289)은 바큐로바이러스/곤충 세포계를 사용하여 발현시킬 수 있다. 이러한 구조물은 전체 길이 CHK-1보다 약 10-배 더 큰 촉매적 활성을 갖는 것으로 나타났다. Bac-to-Bac 시스템 (Life Technologies)은 각 지시에 따라 KH289의 발현을 위한 재조합 바큐로바이러스를 발생시키는데 사용될 수 있다. 재조합 바이러스는 CHK-1 cDNA의 존재 여부를 위해 PCR로 확인할 수 있다. 단백질 발현은 SDS-PAGE 또는 CHK-1 폴리클로날 항체에 의한 웨스턴 블롯으로 확인할 수 있다. Sf9 곤충 세포 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)는 재조합 바이러스 스톡의 초기 증폭에 사용될 수 있다. 재조합 바이러스의 고 농도 스톡은 Sf21 곤충세포를 사용한 2 내지 3 라운드 증폭으로 발생시킬 수 있다. Hi-S 곤충 세포 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)는 단백질 생산에 사용될 수 있다. Sf9 및 Hi-S 세포라인 모두는 1% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum) (Life Technologies, Grand Island, NY, USA)을 함유하는 곤충 배지에서 성장하도록 조절될 수 있다. 바이러스 스톡은 10 ℃에서 저장되고 바이러스 불안정성을 방지하기 위해 2 개월 내에 단백질 대량 생산에 사용된다. 단백질 생산에서, 감염된 Hi-S 세포는 원심분리하여 채취하고 -80 ℃에서 저장한다. 정제 후 상기 세포에서 6X-His 태깅된 KH289 (SDS-PAGE로 식별)를 수득하고 액체 질소에서 살짝 냉동시키고 -80 ℃에서 저장한다. 5% 글리세롤을 포함하는 500 mM NaCl 정도의 염 농도를 유지하는 것은 정제 및 저장 동안 CHK-1 단백질의 응집을 예방하기 위해 매우 중요함을 발견하였다.
CHK -1 분석
유럽 공개 특허 제1 096 014 A2호 (2000. 8. 31 출원)에서 기술한 바와 같이, 키나제의 효소 활성은 뉴클레오시드 트리포스페이트의 포스페이트 잔기의 선택된 단백질 표적 중 아미노산 측쇄로의 전달을 촉진하는 능력으로 측정할 수 있다. ATP에서 ADP로의 전환은 일반적으로 촉매 반응을 수반한다. 여기서, PLARTLSVAGLPGKK의 아미노산 서열을 갖는 합성 기질 펩티드인, Syntide-2를 사용할 수 있다. 기질로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP에서 ADP의 생성은 피루베이트 키나제 및 락트산 가수분해 효소 (LDH)의 작용을 통해 포스포에놀피루베이트 (PEP)를 사용한 NADH의 산화와 관련될 수 있다. NADH의 산화는 HP8452 분광계를 사용하여 340 nm에서 흡광도 (e340= 6.22 cm-1 mM-1)의 감소에 의해 모니터링할 수 있다. 전형적인 반응 용액은: 4 mM PEP, 0.15 mM NADH, 28 단위 LDH/ml, 16 단위 PK/ml, 3 mM DTT, 0.125 mM Syntide-2, 50 mM TRIS, pH 7.5 중 0.15 mM ATP 및 25 mM MgCl2; 400 mM NaCl을 함유한다. 분석은 CHK-1의 키나제 도메인인 KH289 10 nM로 개시될 수 있다. Ki값은 다양한 농도의 저해제의 존재 하에 초기 효소 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다. 데이타는 효소 동력학 및 카레이다그래프 (Kaleidagraph) 소프트웨어를 사용하여 분석할 수 있다.
분석용 VEGF - R2 구조물
이 구조물은 시험 화합물의 티로신 키나제 활성 저해능을 결정한다. 키나제 삽입 도메인의 68 개의 잔기 중 50 개의 중심 잔기가 결여된 (인간) 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGF-R2)의 세포질 도메인의 구조물 (VEGF-R2△50)을 바큐로바이러스/곤충 세포 시스템 내에 발현시킬 수 있다. 전체 길이 VEGF-R2의 1356인 잔기 중, VEGF-R2△50은 야생형 VEGF-R2에 비하여 키나제 삽입 도메인 내에 잔기 806-939 및 990-1171, 및 또한 하나의 점 돌연변이 (E990V)를 함유한다. 정제된 구조물의 자기인산화는 5% 글리세롤 및 5 mM DTT를 함유하는 pH 7.5의 100 mM HEPES 중 3 mM ATP 및 40 mM MgCl2의 존재 하에 4 uM의 농도로 4 ℃에서 2 시간 동안 효소를 배양하여 수행될 수 있다. 자기인산화 후에, 구조물은 야생형 자기인산화 키나제 도메인 구조물과 본질적으로 등가의 촉매적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 문헌 [Parast et al. (1998) Biochemistry 37: 16788-16801]을 참조하시오.
VEGF - R2 분석
커플링된 분광계 ( FLVK -P) 분석
포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터 ADP의 생성은 포스포에놀피루베이트 (PEP)와 피루베이트 키나제 (PK) 및 젖산 가수분해 효소 (LDH)를 갖는 시스템을 사용한 NADH 산화와 관련될 수 있다. NADH의 산화는 Beckman DU 650 분광계를 사용하여 340 nm에서의 흡광도 (e340 = 6.22 cm-1 mM-1)의 감소에 의해 모니터링할 수 있다. 포스포릴화 VEGF-R2△50에 대한 분석 조건은 다음과 같다: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 단위 LDH/ml; 20 단위 PK/ml; 5 mM DTT; 5.1 mM 폴리(E4Y1); 1 mM ATP; 및 200 mM HEPES 중 25 mM MnCl2, pH 7.5. 비-포스포릴화 VEGF-R2△50에 대한 분석 조건은 다음과 같다: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 단위 LDH/ml; 20 단위 PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM 폴리(E4Y1); 3 mM ATP; 및 200 mM HEPES 중 60 mM MgCl2 및 2 mM MnCl2, pH 7.5. 분석은 효소 5 내지 40 nM로 개시할 수 있다. 효소 백분율 저해값은 0.05 μM 시험 화합물의 존재 하에 효소 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다. 데이타는 효소 동력학 및 카레이다그래프 소프트웨어를 사용하여 분석할 수 있다.
FGFR
분석용 FGF - R1 구조물
(인간) FGF-R1의 세포내 키나제 도메인은 문헌 [Mohammadi et al. (1996) Mol. Cell, Biol. 16: 977-989]의 잔기 수치화 체계에 따라 내인성 메티오닌 잔기 456에서 시작하여 글루타메이트 766까지의 바큐로바이러스 벡터 발현 체계를 사용하여 발현될 수 있다. 또한, 본 구조물은 다음의 3 개의 아미노산 치환부: L457V, C488A, 및 C584S를 갖는다.
FGF -R 분석
분광광도 분석은 다음과 같은 농도 변화: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, 및 폴리(E4Y1)= 15 mM를 제외하고는 VEGF-R2에 대해 상기 기재한 바와 같이 수행될 수 있다. Ki값은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 효소 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다.
PHK
분석용 포스포릴라제 키나제 구조물
포스포릴라제 키나제의 절단된 촉매 서브유닛 (아미노산 1- 298) (감마 서브유닛)이 이. 콜리 (E. coli)에서 발현되어 내포체로부터 단리될 수 있다. 이어서 포스포릴라제 키나제는 리폴딩 (refolding) 되고 -20 ℃에서 글리세롤 중에 저장된다.
포스포릴라제 키나제 분석
분석에서, 정제된 촉매 서브유닛은 방사선 표지된 ATP를 사용하여 포스포릴라제 b의 포스포릴화에 사용할 수 있다. 간략하면, 포스포릴라제 b 1.5 mg/ml을 10 mM MgCl2, 50 mM Hepes, pH 7.4, 37 ℃에서 10 nM 포스포릴라제 키나제와 함께 배양할 수 있다. 반응은 ATP를 100 uM까지 첨가하여 시작할 수 있고 25 ℃ 또는 37 ℃에서 15 분 동안 배양시킨다. 반응을 종결시키고 TCA를 10% 최종 농도로 첨가하여 단백질을 침전시킬 수 있다. 침전된 단백질을 96 웰 Millipore MADP NOB 필터 플레이트 상에서 단리할 수 있다. 필터 플레이트를 20% TCA로 잘 세척하고 건조시킨다. 이어서 섬광 유체를 플레이트에 첨가하고 혼입된 방사선 표지를 왈락 마이크로베타 계수기 (Wallac microbeta counter) 상에서 계수하였다. 이어서 10 μM 화합물의 존재 하에 ATP에서 포스포릴라제 b로의 포스포릴 전달의 % 저해를 측정할 수 있다.
CHK -2 분석
업스테이트 그룹, 인크. (Upstate Group, Inc.)로부터 입수된 CHK-2 효소는 이.콜리 (Mr~ 87kDa)에 발현된 다량의 트립틱 핑거프린팅으로 확인된 바와 같이 인간 CHK-2의 아미노산 5-543에 상응하는 N-말단, GST-태깅 및 C-말단 His-태깅된 융합 단백질이다. CHK-2의 분석 조건은 KH289 대신에 효소 CHK2 (0.059 μM)를 사용하였다는 점을 제외하고는 CHK-1에 대해 상기 기재한 바와 같다. 또한, NaCl은 첨가하지 않았다.
CDK -1 분석
업스테이트 그룹 인크. (Upstate Group, Inc.)에서 입수된 활성 복합체인 CDK-1/시클린 B는 다량의 트립틱 핑거프린팅, 단백질 서열화로 확인되고, Sf21 세포 내에서 각각 생산되고 이어서 시험관 내에서 복합체화된, C-말단 His-태깅된 CDK-1 및 N-말단 GST-태깅된 시클린 B이다. CDK-1의 분석 조건은 KH289 대신에 효소 복합체 CDK-1/시클린 B (0.2 μM)를 사용하였고, Syntide-2 대신에 기질로서 히스톤 -H1 (Upstate USA, Inc.) (0.059 μM)을 사용하였다는 점을 제외하고는 CHK-1에 대해 상기 기재한 바와 같다. 또한, NaCl은 첨가하지 않았다.
WEE-1 분석
WEE-1용 Delfia (등록상표) 분석 프로토콜
업스테이트 그룹 인크. (Upstate Group, Inc.)에서 입수된 WEE-1 효소는 이.콜리 (E. coli)에서 발현된 (Mr~100kDa), 전체 길이의 쥐 WEE-1에 대한 N-말단 GST-태깅된 융합 단백질이다. 키나제 분석은 코팅된 폴리(Glu-Tyr) 4:1 (랜덤 공중합체) 96-웰 필터 플레이트 (NoAb Diagnostics) 상에서 수행하였다. 분석 부피는 각 웰 당 100 μl 추가 2 μl DMSO (대조군) 또는 DMSO 중 화합물 2 μl일 수 있다. 완충액 A는 10% 글리세롤, 20 mM TRIS (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl 및 5 mM DTT일 수 있다. 상기 플레이트는 자동화로 제조될 수 있다.
적절한 웰에 DMSO (대조군) 2 μl 또는 DMSO 중 화합물 2 μl를 첨가할 수 있다. 포지티브 대조군 웰에 0.5 M EDTA 30 μl를 첨가할 수 있다. 각각의 웰에 완충액 A 중 50 μl ATP를 첨가하여 ATP 분석 농도는 33 μM이 될 수 있다. 반응을 개시하기 위하여, 완충액 A 중 50 μl Wee1을 각각의 웰에 첨가하여 Wee1 분석 농도는 0.1 ng/μl이 될 수 있다. 플레이트를 진탕하여 혼합하고 이어서 실온에서 30 분 동안 두었다. 반응을 정지시키기 위하여, 플레이트를 EL405 플레이트 세척기 상에서 델피아 세척액 (Delfia Wash)으로 한 차례 세척하였다. 각각의 웰에 Delfia (등록상표) 분석 완충액 중 EuPY 100 μl를 첨가하여 EuPY 분석 농도는 0.0149 ng/μl이 될 수 있다. 플레이트를 1 시간 동안 또는 밤새 방치하였다. 플레이트를 Delfia (등록상표) 세척액 (EL405 플레이트 세척기)으로 다시 한 차례 세척하고, 건조되도록 두었다. 각 웰에 Delfia (등록상표) 촉진 (Enhancement) 용액 100 μl를 첨가하고 플레이트를 10 분 동안 두었다. 플레이트를 왈락 빅터 (Wallac's Victor) 형광 판독기 (Europium Protocol) 상에서 판독할 수 있다. Ki값은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 효소 활성을 측정하여 결정할 수 있다.
SGK 분석
SGK (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 30 μM 크로스티드, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1μM에서 시험하였다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시하였다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 50 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 메탄올 중에 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험의 평균값을 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
AMPK 분석
AMPK (쥐) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 50 mM Hepes pH 7.4, 1 mM DTT, 0.02% Brij35, 200 μM AMP, 200 μM AMARAASAAALARRR, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도가 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μ를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 3 차례, 메탄올 중에 한 차례 세척하 고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험의 평균값으로 나타내었고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
LCK 분석
LCK (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)을 50 mM Tris pH 7.5, 0. 1 mM EGTA, 0.1 mM NaVanadate, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (CDC2 펩티드), 10 mM Mg아세테이트 및 [γ33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 농도가 25 μl이 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ33P-ATP]를 첨가하여 상기 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 메탄올 중에 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수 하였다. 결과는 두 실험의 평균으로 나타내었고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
MAPK2 분석
MAPK2 (쥐) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 25 mM Tris pH 7.5, 0.02 mM EGTA, 0.33 mg/ml 미엘린 염기성 단백질, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험하였다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도가 10μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 3 차례 및 메탄올 중에 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
MSK1 분석
MSK1 (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 30 pM 크로스티드, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl이 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 50 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PKBa 분석
PKBa (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 30 uM 크로스티드, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험하였다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 50 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
ROCKⅡ 분석
ROCKⅡ (쥐) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 30 μM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
p70 S6K 분석
p70S6K (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 100 μM KKRNRTLTV, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PKA 분석
PKA (소) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 30 μM LRRASLG (Kemptide), 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)를 배양하여 최종 반응 부 피가 25 μl가 되도록 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 50 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
MAPK1 분석
MAPK1 (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 25 mM 트리스 pH 7.5, 0.02 mM EGTA, 1 mM 합성 펩티드, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
cSRC 분석
cSRC (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (CDC2 펩티드), 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 하였다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PRK2 분석
PRK2 (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0. 1 mM EGTA, 0.1% ß-머캅토에탄올, 30μM AKRRRLSSLRA, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가 하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PDK1 분석
PDK1 분석 PDK1 (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5 내지 10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 100 μM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFR DFDYIADWC (PDK티드), 0.1% ß-머캅토에탄올, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
FYN 분석
FYN 분석 FYN (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM 나바나데이트, 250 μM KVEKIOEGTYGVVYK (CDC2 펩티드), lO mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PKCβⅡ (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10mU)를 20 mM Hepes pH 7.4, 0.03% 트리톤 X-100, 0.1 mM CaCl2, 0.1 mg/ml 포스파티딜세린, 10 μg/ml 디아실글리세롤, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
PKC γ 분석
PKCγ (인간) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER (상표명)) (5-10 mU)를 20 mM Hepes pH 7.4, 0.03% Triton X-100, 0.1 mM CaCl2, 0. 1 mg/ml 포스파티딜세린, 10 μg/ml 디아실글리세롤, 0.1mg/ml 히스톤 H1, 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-33P-ATP] (약 500 cpm/pmol의 비 액티비티, 필요 농도)로 배양하여 최종 반응 부피가 25 μl가 되게 할 수 있다. 화합물을 1 μM에서 시험할 수 있다. Mg2 + [γ-33P-ATP]를 첨가하여 반응을 개시할 수 있다. ATP 농도는 10 μM일 수 있다. 실온에서 40 분 동안 배양한 후에, 3% 인산 용액 5 μl를 첨가하여 반응을 정지시킬 수 있다. 이어서 반응물 10 μl를 P30 필터매트 상에 스포팅하고 75 mM 인산 중에 5 분 동안 세 차례, 및 메탄올 중 한 차례 세척하고 건조시키고 섬광 계수하였다. 결과는 두 실험을 평균하여 나타내고 효소 활성은 시험 화합물 없는 대조군 배양물의 활성의 백분율로서 나타낼 수 있다.
전체 세포 체크포인트 파기 분석
Chk1 유사분열 인덱스 ELISA 분석
Chk1 저해성 화합물의 시험관 내 효과를 조사하기 위해, DNA 손상-유도 체크포인트 조절의 파기를 모니터링하도록 ELISA 분석을 디자인할 수 있다. 분석은 DNA 손상-유도 저지 후 유사분열 세포의 포획 및 검출에 기초할 수 있다. 세린 10 상의 히스톤 H3의 포스포릴화는 유사분열과 상관 관계가 있음을 보여주므로 염색체 응축을 필요로 할 수 있다: 결과적으로 히스톤 H3 상의 감수분열 특이적 인-에피토프가 체크포인트 파기의 신호로서 사용될 수 있다.
CA-46 (림프종) 세포는 DNA 손상 제제 예컨대 캄프토테신 (Sigma) 50 nM으로 9 시간 동안 처리하여 DNA 손상을 유도할 수 있다. 이어서 대조 화합물 또는 Chk1 저해제를 0.11l g/ml의 노코다졸 (Sigma)과 함께 증가하는 농도로 첨가하고 플레이트를 16 시간 동안 배양할 수 있다. 저해제 단독으로는 세포 주기에 어떠한 효과도 미치지 않음을 확증하기 위해, Chk1 저해제만 첨가한 대조 세포를 제조할 수 있다. 이어서 세포를 채취하고, PBS로 세척하고, 조 산 추출을 수행하였다. 펠렛을 산 추출 완충액 (10 mM Hepes pH 7.9, 1.5 mM MgCl2, 10 mM KCl, 0.5 mM DTT, 1.5 mM PMSF, 0.4 N 황산) 80 μl 중에 재현탁시키고, 간단히 와류시키고, 얼음 상에 30 분 동안 배양시킬 수 있다. 이어서 샘플을 원심분리하고 상청액 75 μl를 96 웰 평-바닥 플레이트 (VWR 3596)로 전달할 수 있다. 다음에 15 μl 중화 칵테일 (샘플 갯수 × (10 μl 10 N NaOH + 5 μl 1 M Tris Base)을 각 웰에 첨가하고, 혼합 후에, 이중에서 5 u1를 각 웰 내에 100 μl 50 mM Tris base (pH 9.6)를 갖는 다른 96 웰 플레이트에 전달할 수 있다. 샘플을 밤새 건조시킬 수 있다. 이어서 상기 웰을 200 μl ELISA 세척 완충액 (20 mM Tris pH 7.5을 갖는 PBS, 0.05% Tween 20)으로 5 시간 동안 세척하고 200 μl 블로킹 완충액 (20 mM Tris pH 7.5를 갖는 PBS, 0.05% Tween 20, 3.5% 건조 우유, 1.5% BSA, 제조 후 pH 7.5)으로 1 시 간 동안 실온에서 블로킹하였다. 세척 및 블로킹에 이어, 항-인 히스톤 H3 항체 (Upstate USA, Inc., 토끼 폴리클로날)를 블럭 (웰 당 100 μl) 내에 0.5 μg/ml로 첨가하고 2 시간 동안 실온에서 배양할 수 있다. 웰을 다시 세척하여 비결합된 일차 항체를 제거할 수 있고 블럭 내에 0.3 mg/ml (Pierce, 염소 항-토끼 IgG (HOURS+L))에서 이차 항체와 접합된 100 μl 알카리성 포스파타제를 1 시간 동안 실온에서 첨가하였다. 웰을 5 차례 세척하여 비결합된 2차 항체를 제거하고, PBS 단독으로 3 차례 다시 세척하여 세제를 제거할 수 있다. 이어서 100 μl 알카린 포스파타제 기질 (Pierce 1-단계 pNPP)를 웰에 첨가할 수 있다. 플레이트를 빛으로부터 차단하고 실온에서 1 시간 동안 배양할 수 있다. 405 nm에서 Molecular Devices Vmax Kinetic Microplate Reader 상에서 OD를 판독할 수 있다. 화합물 처리 샘플 대 노코다졸 단독으로 처리된 샘플 (약 100% 감수분열 또는 파기)의 OD (광학 밀도) 비율은 백분율로 표현될 수 있고 체크포인트의 파기 백분율을 정량화 할 수 있다. 화합물이 체크포인트 50% 파기를 야기하는 농도를 EC50이라 부를 수 있다. 원 OD값을 엑셀에서 그래프화할 수 있고 EC50값은 카레이다그래프 (Kaleidograph) 소프트웨어를 사용하여 산출할 수 있다. 강한 신호는 노코다졸 단독으로 처리된 세포로부터 생성되고, 이 분석에서 100% 감수분열과 동일하다. 캄프토테신 + 노코다졸로 처리된 대조군 샘플은 감수분열 및 결과적으로 체크포인트 파기가 없음을 나타내는 약한 신호를 팔생한다. 유력한 Chk1 저해제를 노코다졸과 함께 캄프토테신 처리 세포에 첨가할 때, 조합 치료에 의한 체크포인트 파기 활성 으로 인해 강한 신호가 발생될 수 있다 (일반적으로 1회 투여량 종속 방식으로).
상기 실시예는 화학식 Ⅰ에 따른 화합물과 다양한 키나제 복합체에 대한 활성 수준을 결정하도록 용이하게 수행할 수 있는 분석을 기술한다. 선택된 표적에 대하여 목적하는 활성 수준을 갖는 저해제를 선택하는데 당업계에 알려진 상기 분석 또는 다른 적합한 분석을 사용할 수 있음이 분명하다.
상기 기술한 예시적인 화합물은 다음의 일반적인 실시예에 따른 제약 조성물로 제형화 될 수 있다.
비경구 조성물
주입 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO 중에 용해시키고 이어서 0.9% 살균 염수 10 ml와 혼합할 수 있다. 혼합물을 주입 투여에 적합한 투여 단위 형태로 혼입할 수 있다.
경구 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 100 mg을 락토오스 750 mg과 혼합할 수 있다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투여 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 중에 혼입할 수 있다.
상기 실시예에 사용된 출발 물질은 시판되고(되거나) 당업계에 알려진 기술로 제조될 수 있다. 제조된 출발 물질 및 중간체의 자유 염기 및 염은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 자유 염기는 염에 삼차 염기를 첨가하고 이어서 필요할 경우 생성된 자유 염기를 실리카 겔 크로마토그래피하여 제조하였다. 적절한 산의 당량을 슬러리 또는 용액 중 자유 염기에 첨가하여 염을 제조하였다.
본 발명의 특정 바람직한 화합물의 제조는 하기의 실시예에 자세하게 기술되어 있다. 당업자는 기재된 화학반응이 본 발명의 많은 다른 키나제 저해제를 제조하도록 쉽게 개조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업계의 기술자에게 자명한 변형으로 예를 들어, 간섭기를 적절하게 보호하거나, 당업계에 알려진 다른 적합한 시약으로 바꾸거나, 또는 반응 조건을 일상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 것이다. 별법으로, 본원에 개시되거나 당업계에 알려진 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용할 수 있음을 이해해야 한다.
하기에 기재된 실시예에서, 다른 표시가 없는 한 모든 온도는 섭씨 온도이고 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 한다. 시약은 상업적 공급원, 예컨대 Aldrich Chemical Company 또는 Lancaster Synthesis Ltd.로부터 구매하였고 다른 표시가 없는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF)은 수소화칼슘으로부터 증류하였고 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)는 밀봉 병으로 Aldrich로부터 구입하였고 입수한 대로 사용하였다. 다른 표시가 없는 한, 모든 용매는 당업계의 숙련자들에게 알려진 표준법을 사용하여 정제하였다.
하기의 반응은 일반적으로 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브로 주변온도에서 (다른 언급이 없는 한), 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에 시린지를 통해 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장치된다. 초자류는 오븐 건조 및(또는) 가열 건조하였다. 분석용 박 층 크로마토그래피 (TLC)를 유리-지지 실리 카 겔 60 F 254 플레이트 Analtech (0.25 mm) 상에서 수행하고 적절한 용매 비율 (v/v)로 용리하고, 적절할 경우, 표시하였다. 반응물은 TLC로 분석하고 출발 물질의 소모로 판단하여 종결시켰다.
TLC 플레이트의 시각화를 요오드 용기, UV, p-아니스알데히드 분무 시약 또는 포스포몰리브텐산 시약 (Aldrich Chemical 에탄올 중 20 wt%), 닌히드린 시약으로 수행하고 열로 활성화시켰다. 전형적으로 후처리는 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피를 배가시키고 이어서 다른 표시가 없는 한 추출 부피의 25 부피%를 사용하여 나타낸 수용액으로 세척하여 수행하였다. 생성물 용액을 무수 Na2SO4 또는 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 회전 증발기 상에서 감압 하에 용매를 증발시키고 진공하에 용매를 제거하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (문헌 [Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)])는 베이커 (Baker) 등급 플래쉬 실리카 겔 (47-61 μm) 및 다른 표시가 없는 한 약 20:1 내지 50:1의 실리카 겔:조 물질 비율을 사용하여 행하였다. 가수소화는 실시예에 나타낸 압력 또는 대기압에서 행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 M Hz, 400 M Hz 또는 500 M Hz에서 작동하는 브루커 기기 (Bruker instrument) 상에 기록하였고 13C-NMR 스펙트럼은 75 M Hz에서 작동하여 기록하였다. NMR 스펙트럼은 적절할 경우 참고 표준으로서 클로로포름 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-D6 (2.50 ppm 및 39.51 ppm) 또는 CD30D (3.4 ppm 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 내부 테트라메틸실란 (0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액 (ppm으로 기록된)으로서 수득하였다. 다른 NMR 용매를 필요할 경우 사용하였다. 피크 다중성 (multiplicity)을 기록할 때, 하기의 약자를 사용하였다: s (일중항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (넓음), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 주어진 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz)로 나타내었다.
실시예에 사용된 출발 물질은 시판되고(거나) 당업계에 알려진 기술로 제조될 수 있다. 제조된 출발 물질 및 중간체의 자유 염기 및 염은 상호교환적으로 사용될 수 있고 표시하였다. 자유 염기는 삼차 염기를 염에 첨가하고 이어서 필요할 경우 생성된 자유 염기를 실리카 겔 크로마토그래피하여 제조하였다. 적절한 산의 등가량을 슬러리 또는 용액 중 자유 염기에 첨가하여 염을 제조하였다.
본원에 하기의 약자를 사용하였다: Et2O (디에틸 에테르); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); MeOH (메탄올); EtOH (에탄올); EtOAc (에틸 아세테이트); THF (테트라히드로푸란); Ac (아세틸); Me (메틸); Et (에틸); 및 Ph (페닐).
<실시예 1>
7-피리딘-3-일-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00017
단계 1. 6-아미노-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 1(a)의 제조
문헌 [Abood, N.A., et.al. (1997) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 7: 2105-2108]에 기재된 대로 2-아미노-6-메틸-벤조산 (Aldrich)으로부터 제조한 5-메틸-6-니트로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (8 g, 36.0 mmol) 및 탄산나트륨 (3.82, 36.0 mmol)을 메탄올 (180 ml, 0.1 M) 중 0 ℃에서 0.5 시간 동안 이어서 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 중성 pH까지 강산성 이온-교환 수지 (Dowex (등록상표) 50 WX4-200)를 첨가하고 용액을 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피 (60:40 헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 1(a) (6.59 g)를 87% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00018
단계 2. 6-브로모-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 1(b)의 제조
중간체 1(a) (0.29 g, 1.38 mmol)를 HBr (아세트산 중 30%, 1.6 ml) 및 물 (3.0 ml)의 빙-냉 용액에 첨가하였다. 물 (2.0 ml) 중 아질산나트륨 (0.103 g, 1.5 mmol)을 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 우레아를 첨가하여 과량의 질산을 파괴하였다. 디아조늄염 용액을 35 ℃에서 CuBr (0.6 g, 4.18 mmol), HBr (아세트산 중 30%, 3.5 ml) 및 물 (5.0 ml)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하여 중간체 1(b) (0.307 g)를 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00019
단계 3. 5-브로모-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 1(c)의 제조
중간체 1(b) (2.6 g, 9.5 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 M, 20 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.0 당량, 3.8 ml, 28.5 mmol)을 교반하면서 아르곤 분위기 하에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 및 미반응 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 감압 (35 ℃에서, 약 5 mm Hg) 하에 제거하였다. 톨루엔 (~50 ml)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 엔아민을 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M, 50 ml) 중에 용해시키고 이어서 Ra/Ni (~300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 7 시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (80:20 헥산/에틸 아세테이트)하여 중간체 1(c) (1.1 g)를 46% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00020
단계 4. 5-브로모-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 1(d)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (1.2 ml, 15.6 mmol) 중 POCl3 (0.53 ml, 5.7 mmol)로 이루어진 예비혼합된 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약을 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 무수 CH2Cl2 (13 ml, 0.2 M) 중 중간체 1(c) (0.66 g, 2.6 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 수성 아세트산 나트륨 (2.0 M, 10 ml)로 켄칭하고 고체 Na2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 H20 (10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (1 × 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 중간체 1(d) (0.51 g)를 69% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00021
단계 5. 3-포르밀-5-피리딘-3-일-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 1(e)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 중간체 1(d) (0.05 g, 0.18 mmol), 3-보론산 피리딘 (0.034 g, 0.27 mmol), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.004 g, 0.0018 mmol), 트리페닐포스핀 (0.009 g, 0.035 mmol) 및 트리에틸아민 (0.08 ml, 0.55 mmol)의 용액 (0.7 ml, 0.25 M)을 100 ℃에서 96 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피하여 중간체 1(e) (0.015 g) 를 30% 수율로 수득하였다.
LCMS: (M+H+)281.1
단계 6. 표제 화합물: 7-피리딘-3-일-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온의 제조
무수 메탄올 중 중간체 1(e) (0.015 g, 0.054 mmol), 히드라진 (0.008 ml, 0.135 mmol) 및 아세트산 (0.020 ml, 2%)의 용액 (1.0 ml, 0.05 M)을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 예비 HPLC로 정제하여 23% 수율로 표제 화합물 (0.0035 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00022
<실시예 2>
8-아미노-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00023
단계 1. 2-메틸-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르 2(a)의 제조
농축 황산 (0.5 ml)을 주변 온도에서 교반하면서 무수 메탄올 (200 ml) 중 2-메틸-3,5-디니트로-벤조산 (5.22 g, 23.06 mmol)에 느리게 첨가하였다. 아르곤 분위기 하에 밤새 환류한 후에, 반응은 약 50% 완료된 것으로 측정되었다. 톨루엔 (100 ml)을 사용하여 상기 반응에서 생성된 H20를 공비 증류하고, 새로운 무수 메탄올 (300 ml) 및 H2SO4 (0.5 ml)를 첨가하고 혼합물을 다시 아르곤 분위기 하에서 밤새 환류시키고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 5% 수성 NaOH를 교반하면서 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트를 5% 수성 NaOH 및 포화 수성 NaHC03로 각각 2 회, 염수로 1 회 세척하고 Na2SO4로 건조시켜서, 중간체 2(a) (4.65 g, 19.37 mmol)를 백색 고형물로서 84% 수율로 수득하였다.
단계 2. 6-아미노-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 2(b)의 제조
문헌 [Coe, J. W., et.al. (1996) Tetrahedron Letters 37(34): 6045-6048]에 기재된 절차의 변형을 사용하여, 중간체 2(a) (268 mg, 1.12 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.56 ml) 중에 용해시키고 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.445 ml, 3.35 mmol)을 교반하면서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하고 미반응 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공 하 (35-40 ℃에서, 약 5 mm Hg)에 제거하였다. 생성된 적색 엔아민에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (약 10 ml) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (230 mg)을 첨가하고 혼합물을 55 p.s.i.에서 5 시간동안 가수소화시켰다. Pd 촉매를 규조토를 통해 여과하고 물을 여과액에 첨가하였다. 이어서 수성 성분을 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하고 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 성분을 진공 하에 제거해서 조 중간체 2 (90 mg)를 갈색 유리로서 수득하였다. 실리카 플러그를 통해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 20% 에탄올로 용리시켜 정제하여 중간체 2(b) (45 mg, 0.24 mmol)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물: 8-아미노-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 6-온 (히드로클로라이드 염)의 제조
아르곤 하에 빙조 냉각하면서 무수 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 중간체 2(b) (45 mg, 0.24 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.77 ml) 중 POCl3 (0.47 ml)로 이루어진 예비혼합된 빌스마이어 시약 (0.1 ml)을 적가하였다. 빙조를 제거한 후에, 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 반응물을 다시 빙조에서 냉각시키면서 추가 빌스마이어 시약 (0.1 ml)를 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 반응물을 0.5 시간 동안 교반하고 이어서 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트 이어서 수성 포화 NaHC03를 첨가하였다. 이어서 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 (LCMS에 의해) 디-N-포르밀화 3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (37 mg, 0.13 mmol)를 갈색 유리로서 수득하고 이어서 무수 메탄올 (2.2 ml) 중에 용해시켰다. 아세트산 (0.022, 0.384 mmol) 및 H2NNH2·H20 (0.038 ml, 0.78 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거한 후에, 조 생성물을 H20 중 에 용해시키고 여과하고 물을 동결 건조하고 생성된 황색 유리 (36 mg)를 CH2Cl2 중 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 순수하다고 판단된 분획을 모으고 메탄올 중 생성물을 1 M HCl로 산성화시켰다. 휘발성 성분을 아세토니트릴을 사용하여 진공 하에 제거하고 잔류하는 물을 공비시켜서 표제 화합물 (4 mg, 0.016 mmol)을 갈색 고형물로서 7% 수율로 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 11.99 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H).
HRMS (MALDI M+H+) C10H8N4O에 대한 계산치: 201.0771. 실측치: 201.0776
<중간체 2(b) 히드로클로라이드 제조의 별법>
Figure 112005037065101-pct00024
단계 4. 2-(2,2-디메톡시-에틸)-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르 2(c)의 제조
[주의; 엔아민의 형성 (단계 4의 제 1 단계)동안 발생한 2-(2-디메틸아미노-비닐)-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르는 폭발적인 분해를 야기할 수 있다!]
2-메틸-3,5-디니트로-벤조산 (100 g, 0.442 mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 M, 400 ml) 중에 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (188 ml, 1.33 mol)을 아르곤 분위기 하에서 주변 온도에서 교반하면서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 차폐물 뒤에서 110 ℃로 5 시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 및 미반응 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 감압 하에 (35 ℃에서, 약 5 mm Hg) 제거하였다. 톨루엔 (~50 ml)을 첨가하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 흑적색 고형물로서 단리한 2-(2-디메틸아미노-비닐)-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르를 무수 메탄올 (880 ml)과 혼합하고 클로로트리메틸실란 (140 ml, 1.10 mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤 하에서 20 시간 동안 환류 (오일조 67-70 ℃) 가열하고 주변 온도로 냉각시키고, 혼합물의 부피를 진공 하에 약 100 ml로 감소시켰다. 침전된 고형물을 여과하여 수집하고 저온 메탄올 (100 ml)로 세척하였다. 흑갈색 고형물을 진공 하에 건조시키고, 아세톤 (100 ml)으로 분쇄시키고, 다시 여과하여 수집하고 디에틸 에테르 (150 ml)로 세척하여 중간체 2(c) (79 g)를 수득하였다. 제 1 침전으로부터 얻은 모액과 다양한 분쇄액을 합하고 농축시켰다. 이어서 추가 중간체 2(c) (21 g)를 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로부터 재결정화시켜 제 2 배치를 수득하였다. 다시 생성된 모액을 진공 하에 감소시키고 중간체 2(c) (4 g)의 제 3 베치를 아세톤/H2O (6:4)로부터 재결정화시켰다. 모든 중간체 2(c)의 배치 (104 g)의 합한 수율은 75%였다.
단계 5. 6-아미노-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 2(b)의 제조
중간체 2(c) (20 g, 63.6 mmol)를 무수 에틸 아세테이트 (350 ml) 중에 용해하고 탄소 상의 10% 팔라듐 (7.4 g, 6.36 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. LCMS로 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 혼합물을 1 atm에서 가수소화하였다. Pd 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 하에 감소시켰다. 조 3,5-디아미노-2-(2,2-디메톡시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르를 무수 메탄올 (40 ml) 중에 용해하고, 디옥산 (160 ml) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 한 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하여 수집하고 CH2Cl2 및 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 중간체 2(b) (히드로클로라이드) (11.85 g)를 회색 고형물로서 수득하였다. 여과액을 농축하여 추가 중간체 2(b) 히드로클로라이드 (1.48 g)를 침전시켰다. 두 배치의 중간체 2(b) (13.33 g)의 합한 수율은 92%였다.
<실시예 3>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00025
단계 1. 5-아세틸아미노-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 3(a)의 제조
문헌 [Cannon et.al. (1984) J. Med. Chem. 27: 386-389]에서 기술한 대로 제조한 CH2Cl2 (4 ml) 중 5-아미노-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (428 mg, 2.04 mmol)에 트리에틸아민 (1.71 ml, 12.2 mmol), 아세트산 무수물 (0.77 ml, 8.14 mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘 (30mg, 0.25 mmol)을 주변 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, LCMS는 모노 및 디아세틸화 생성물의 혼합물을 나타내었다. 포화 수성 NaHC03를 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 추가 CH2Cl2를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 감소시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 수성 NaHC03, H2O, 포화 수성 KHS04, 염수로 세척하고 (Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고 이어서 증발시키고 이어서 수득된 오일을 에틸아세테이트 최소량 중에 재용해시켰다. 헥산을 첨가하고 생성된 침전물을 갈색 고형물 (469 mg)로서 단리하고 이어서 1:2 에틸 아세테이트:헥산 이어서 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 중간체 3(a) (133 mg, 0.53 mmol)를 크림색 고형물로서 26% 수율로 수득하였다. (5-디아세틸아미노-2-메틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (248 mg, 0.84 mmol)를 또한 단리함)
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.46 (br s, 1H, 교환), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
LCMS: (M-H-) 251.3
단계 2. 6-아세틸아미노-1-히드록시-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 3(b)의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 중간체 3(a) (117 mg, 0.46 mmol)에 아르곤 분위기 하에 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.185 ml, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 5 내지 6 시간 동안 가열하고 비반응 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공 하에 (35-40 ℃에서, 약 5 mm Hg) 제거하였다. 생성된 적색 엔아민에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (약 20 ml), 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (150 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 55 p.s.i.에서 4 시간 동안 가수소화하고 N,N-디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고 메탄올을 첨가하고, Pd 촉매를 여과하여 제거하였다. 다시 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 디에틸 에테르 분쇄 후, 분쇄액을 증발시켜 조 중간체 3(b) (70 mg, 0.28 mmol)를 갈색 고형물로서 61% 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: (M-H)-247.3.
단계 3. 6-아세틸아미노-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 3(c)의 제조
아세트산 (1 ml) 중 중간체 3(b) (39 mg, 0.16 mmol)에 아연 분말 (206 mg, 3.15 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 0.5 시간 동안 이어서 65 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, 그 동안 혼합물은 녹색이 되었다. 실온으로 냉각시킨 후에 메탄올을 첨가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 메탄올로 여러 차례 헹궜다. 증발 후 생성된 갈색 고형물을 메탄올로 분쇄하고 분쇄액의 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 조 중간체 3(c) (35 mg, 0.15 mmol)를 갈색 고형물로 94%의 조 수율로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: (M-H)-231.2.
단계 4. 6-아세틸아미노-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 3(d)의 제조
아르곤 하에 빙조 냉각하면서, N,N-디메틸포름아미드 (0.77 ml) 중 POCl3 (0.47 ml)로 이루어진 예비혼합된 빌스마이어 시약 0.2 ml을 1:1 CH2Cl2:N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 중간체 3(c) (35 mg, 0.15 mmol)에 두 번의 동일 분획으로 첨가하였다. 0.5 시간 후에 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 수성층을 5% 수성 NaOH로 약 pH 8로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 중간체 3(d) (19 mg, 0.07 mmol)을 황색 고형물로서 44% 조 수율로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: (M-H)- 259.3.
단계 5. 표제 화합물: N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드의 제조
무수 메탄올 (2.0 ml) 중 중간체 3(d) (19 mg, 0.07 mmol)에 아세트산 (0.006 ml, 0.1 mmol) 및 H2NNH2·H20 (11 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 혼합물을 약 1 시간 동안 환류시키고 이어서 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 황색 유리를 메탄올 중에 재용해시켰다. 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화 후에 표제 화합물 (9 mg, 0.04 mmol)을 황색 분말로서 51% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00026
<실시예 4>
2,2,2-트리플루오로-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00027
교반하면서, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.032 ml, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 트리에틸아민 (0.088 ml, 0.63 mmol) 및 실시예 2의 표제 화합물 (자유염기) (43 mg, 0.21 mmol)에 적가하였다. 2.5 시간 후에, 추가 트리플루오로아세트산 무수물 (0.032 ml, 0.23 mmol)을 첨가하여 반응을 완료시키고 이 순간에 디에틸 에테르를 첨가하여 갈색 고형물 (25 mg)을 침전시키고 이를 폐기하였다. 분쇄액의 부피를 감소시키고 HPLC (MetaChem Metasil AQ C18 역-상 10 ㎛, 120A, 20 분에 걸쳐 5-95% CH3CN의 구배를 사용하여 20 ml/분의 유속으로 H20 중 CH3CN/0.1% TFA로 용리하는 250 × 21.2 mm 칼럼) 정제하여, 단리 후에 표제 화합물 (3.7 mg, 0.01 mmol)을 갈색 고형물로서 6% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00028
<실시예 5>
7-아미노-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00029
단계 1. 3-아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르 5 (a)의 제조
2-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (12.9 g, 49.5 mmol) (특허 출원 제WO 01/16136 A2호, Webber E. S. et al에 기재된 대로 2-아미노-3-니트로-벤조산으로부터 제조됨) 및 SnCl2 (42 g, 223 mmol)를 메탄올 (225 ml, 0.2 M) 및 H20 (5.3 g, 243 mmol) 중에 2 시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 규 조토 (20 g) 및 디클로로메탄 (1 L) 이어서 3 N 수성 수산화 나트륨 (150 ml)을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 5 (a) (11.4 g)를 98% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00030
단계 2. 3-아세틸아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르 5 (b)의 제조
중간체 5 (a) (2.21 g, 9.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.82 ml, 19.2 mmol)을 CH2Cl2 (100 ml, 0.1 M) 중에 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피하여 중간체 5 (b) (2.08 g)를 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00031
단계 3. 3-아세틸아미노-2-브로모-6-니트로-벤조산 메틸 에스테르 5 (c)의 제조
중간체 5(b) (1.0 g, 3.7 mmol)를 실시예 2의 단계 1과 유사한 방식으로 니트로화 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 중간체 5(c) (1.0 g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00032
단계 4. 3-아세틸아미노-6-니트로-2-페닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르 5 (d)의 제조
중간체 5 (c) (0.85 g, 2.7 mmol)를 실시예 6의 단계 3과 유사한 방식으로 아세틸화하고 실리카 겔 크로마토그래피하여 중간체 5 (d) (0.4 g, 44%)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00033
단계 5. 5-니트로-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 5(e)의 제조
중간체 5(d) (0.096 g, 0.28 mmol), 요오드화 구리 (0.076 g, 0.4 mmol), N,N,N,N-테트라메틸구아니딘 (0.36 ml, 2.8 mmol)을 디메틸포름아미드/디옥산 (1:4, 2 ml, 0.15 M)의 혼합물 중에 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (30 ml)에 부었다. 이어서 유기층을 포화 염화암모늄 용액 (3 × 5 ml), H20 (2 × 5 ml), 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 × 5 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 중간체 5 (e) (0.073 g)를 86% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00034
단계 6. 5-아미노-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 5(f)의 제조
실시예 2 (단계 5)의 제조와 유사한 방식으로, 중간체 5(e) (0.072 g, 0.24 mmol)를 가수소화하여 중간체 5(f) (0.06 g, 95%)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00035
단계 7. 표제 화합물: 7-아미노-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd] 인돌-6-온의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로, 중간체 5(f) (0.055g, 0.21 mmol)를 포르밀화 및 고리화하여 표제 화합물 (0.012g, 21%)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00036
<실시예 6>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00037
단계 1. 2-브로모-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르 6(a)의 제조
농축 황산 (20 ml)을 교반하면서 천천히 2-브로모-5-니트로-벤조산 메틸 에 스테르 (20.52 g, 78.91 mmol)에 첨가하였다. 몇 분 후에, 발연 질산 (20 ml)을 첨가하고 혼합물을 캡핑하고 40 ℃에서 약 60 시간 동안 가열하고 플라스크를 주변 온도로 냉각시키고, 조심스럽게 개봉하고, 반응물을 빙수 및 에틸 아세테이트에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 두 차례, 포화 수성 NaHC03로 두 차례, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 중간체 6(a) (15.64 g, 51.26 mmol)를 크림 고형물로서 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00038
단계 2. 3,5-비스-아세틸아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르 6(b)의 제조
아세트산 (250 ml)에 중간체 6 (a) (15.49 g, 50.79 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 오일조에 약 10 분 동안 두고 아르곤 분위기 하에 용액이 투명할 때까지 격렬하게 교반하였다. 철 분말 (25.34 g, 453.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 약 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 메탄올로 헹궜다. 합한 여과액과 헹굼액을 증발시켜 오렌지 색 고형물을 수득하였는데, 이는 니트로기의 불완전 환원으로 인한 생성물의 혼합물 (13.2 g)인 것으로 측정되었다. 이어서 CH2Cl2 (48 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 상기 혼합물 (13.1 g)을 아세트산 무수물 (36 ml, 382 mmol)로 처리하고 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHC03 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 두 차례 추출하고 합한 추출액을 연속해서 1:1H20:포화 수성 NaHC03 (다중 세척), 0.5 M 수성 HCl (×2), 포화 수성 NaHC03 (×2) 및 염수로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 증발시켜 황색 고형물을 수득하고 이어서 디에틸 에테르 (약 75 ml)로 분쇄하여 아세틸화 생성물의 혼합물 (11.4 g)을 황색 고형물로서 수득하였다. 이어서 아세트산 (17.4 ml) 중 아세틸화 생성물의 혼합물 (5.5 g)의 한 분획을 아세트산 무수물 (16.5 ml, 174 mmol) 및 철 분말 (9.74 g, 174 mmol)로 처리하고 아르곤 분위기 하에서 40 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 메탄올을 첨가하고 반응물을 실온에서 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 9:1 CH2Cl2:메탄올을 첨가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 9:1 CH2Cl2:메탄올로 헹궜다. 합한 여과액과 헹굼액을 증발시키고 다시 메탄올을 첨가하고 혼합물을 약 0.5 시간 동안 교반하고 이후 메탄올을 증발시켰다. 에틸 아세테이트 이어서 헥산을 첨가하고 오렌지색 고형물 (6.9 g)을 침전시키고 수집하였다. 1:1 아세톤:헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하고 단리하여 중간체 6 (b) (4.1 g, 12.46 mmol)를 크림색 고형물로서 49% 수율로 수득하였다.
단계 3. 3,5-비스-아세틸아미노-2-페닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르 6(c)의 제조
교반하면서, 아르곤을 중간체 6 (b) (1.08 g, 3.29 mmol)를 함유하는 무수 톨루엔 (18 ml) 중에 버블링시켰다. 트리부틸-페닐에티닐-스탄난 (1.73 ml, 4.94 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (310 mg, 0.28 mmol)을 순차적으로 첨가하고 추가 아르곤을 반응물 중에 버블링시켰다. 철저하게 캡핑한 후에, 혼 합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, H2O, 및 포화 수성 KHS04를 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 단리시켰다. 2:3 아세톤:헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피한 후에, 순수하다고 판단되는 분획을 모았다. 약 5-10% 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 것으로 확인되는 중간체 6(c) (1.14 g, 3.25 mmol)를 단리하고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112005037065101-pct00039
단계 4. 6-아세틸아미노-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 6 (d)의 제조
불순한 중간체 6 (c) (853 mg, 2.4 mmol)에 농축 황산 (15 ml)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 격렬하게 소용돌이치는 메탄올 (30 ml) 중에 조심해서 부었다. 에틸 아세테이트 (약 300 ml) 및 H20 (약 100 ml)를 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 차례 추출하고, C02 발생이 멈출 때까지 합한 추출액을 포화 수성 NaHC03로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 중 생성물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 휘발성 성분을 증발시켜서 조 중간체 6(d) (790 mg, 약 2.4 mmol)를 황색 분말로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112005037065101-pct00040
단계 5. 표제 화합물: N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-아세트아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 및 CH2Cl2 (5 ml) 중 조 중간체 6 (d) (312 mg, 약 1 mmol)를 실시예 3, 단계 4에서 기술한 것과 유사한 방식으로 빌스마이어 시약 (0.9 ml)으로 처리하였다. CH2Cl2를 제거한 후에, 1 N NaOH로 pH를 약 8로 조정하고 진공 하에 휘발성 성분을 제거하고, 황색 고형물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 분쇄하였다. 분쇄액을 증발시켜 조 6-아세틸아미노-3-포르밀-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (405 mg)를 수성 켄칭에 의해 염으로 오염된 황색 고형물로서 수득하였다. 이어서 실시예 3, 단계 5에서 기술한 것과 유사한 절차로, 무수 메탄올 (15 ml), 아세트산 (0.084 ml, 1.47 mmol) 및 H2NNH2·H20 (0.147 ml, 3.03 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 성분을 증발시키고 생성된 고형물을 메탄올로 분쇄하여 불용성 고형물의 대부분은 남겨두고 생성물을 용해시켰다. 분쇄액을 증발시키고 이 공정을 반복하였다. 제 2 분쇄액을 증발시키고 생성물 농후 황색 고형물 (70 mg)을 수득하고 이어서 헥산:에틸 아세테이트:에탄올 (4:1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하고 단리하여 표제 화합물 (12 mg, 0.04 mmol)을 황색 분말로서 약 4% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00041
<중간체 6(b)의 제조의 별법>
Figure 112005037065101-pct00042
실온에서 아세트산 (10 ml)에 아세트산 무수물 (10.0 ml, 106 mmol), 철 분말 (5.5 g, 98 mmol) 및 중간체 6(a) (3.0 g, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 43 ℃의 오일조에 두고 아르곤 하에서 48 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 진한 슬러리의 색은 오렌지색에서 갈색으로 되었다. 추가 아세트산 (2 ml), 아세트산 무수물 (2 ml, 21.2 mmol), 및 철 분말 (1.0 g, 17.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 43 ℃에서 추가 24 시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 CH2Cl2 (300 ml) 중 10% 메탄올에 붓고 규조토를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 에틸 아세테이트 (300 ml) 및 H20 (300 ml)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 추출하고 H2O로 두 차례, 염수로 두 차례 세척하고 건조시키고 (MgS04) 여과하였다. 고온의 에틸 아세테이트 (10 ml)로부터 재결정화한 후에, 여과하여 수집하고 이어서 CH2Cl2 (5 ml) 및 디에틸 에테르 (30 ml)로 고형물을 세척하여, 중간체 6(b) (1.8 g, 5.47 mmol)를 백색 고형물로서 56% 수율로 수득하였다.
<실시예 7>
8-아미노-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00043
단계 1. 6-아미노-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 (히드로클로라이드 염) 염 7(a)의 제조
실시예 6의 중간체 6(d) (9.3 g, 30.2 mmol) 및 디옥산 중 무수 4 M HCl (160 ml, 604 mmol)을 무수 메탄올 (160 ml) 중에서 3 시간 동안 환류 하에 가열하고, 주변 온도로 냉각시키고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트/CH2Cl2 (1:1, 50 ml)로 분쇄하고 건조시켜 중간체 7 (a) (8.7 g)를 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00044
단계 2. 표제 화합물: 8-아미노-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 두 단계로, 중간체 7(a) (8.7 g, 28.7 mmol)를 고리화하여 표제 화합물 (5.47 g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00045
<실시예 8>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-숙시남산
Figure 112005037065101-pct00046
숙신산 무수물 (3 당량, 0.022 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.7 M, 1 ml) 및 메탄올 (2.5 M, 0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (0.02 g, 0.072 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 황색 고형물을 메탄올 (1.0 ml)로 분쇄하고 여과하여 수집하였다. 메탄올 (4 ml) 및 디에틸 에테르 (5.0 ml)로 세척한 후에 표제 화합물 (21 mg)을 77% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00047
<실시예 9>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-메탄술폰아미드
Figure 112005037065101-pct00048
메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량, 0.003 g)를 CH2Cl2 (0.045 M, 0.4 ml) 및 피리딘 (0.045 M, 0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (0.005 g, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (트리에틸아민/메탄올/CH2Cl2; 1:5:94)하여 30% 수율로 표제 화합물 (1.7 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00049
<실시예 10>
1-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-피롤리딘-2,5-디온
Figure 112005037065101-pct00050
트리에틸아민 (0.18 mmol, 0.025 ml) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.04 mmol, 0.013 g)를 N,N-디메틸포름아미드 중 실시예 8의 표제 화합물 (0.013 g, 0.036 mmol)의 용액 (0.05 M, 0.75 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 황색 고형물을 메탄올 (3.0 ml)로 분쇄하고 여과하여 수집하고 메탄올 (4.0 ml) 및 디에틸 에테르 (5.0 ml)로 세척하여 표제 화합물 (5.8 mg)을 47% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00051
<실시예 11>
2-메틸-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00052
트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol) 및 2-메틸-시클로프로판카르복실산 (6 mg, 0.062 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중에서 교반하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고 반응물을 밤새 교반하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 가장 순수한 분획을 합하고 용매를 제거한 후에 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (7 mg, 0.020 mmol)을 황색 분말로서 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00053
<실시예 12>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-테트라졸-1-일-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00054
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 테트라졸-1-일-아세트산 (8 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 12의 제조를 수행하였다. 추가 테트라졸-1-일-아세트산 (1.0 mg, 0.008 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (3.0 mg, 0.008 mmol)를 첨가하고 약 18 시간 후에 반응이 완료되도록 하였다. 여과하고, 농축하고 재결정화하여 황색 분말로서 58% 수율로 표제 화합물 (12 mg, 0.031 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00055
<실시예 13>
2-시클로펜틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4 5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00056
실시예 11과 유사한 방식으로 디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물(15 mg, 0.054 mmol), 시클로펜틸-아세트산 (8 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 13의 제조 를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)하고 디에틸 에테르 분쇄하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (3 mg, 0.008 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00057
<실시예 14>
2-메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)- 니코틴아미드
Figure 112005037065101-pct00058
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 2-메틸-니코틴산 (9 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 14의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 황색 분말로서 33% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.018 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00059
<실시예 15>
4,4,4-트리플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]인돌-8-일)-부티르아미드
Figure 112005037065101-pct00060
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 4,4,4-트리플루오로부티르산 (9 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 15의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 황색 분말로서 32% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00061
<실시예 16>
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00062
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 (8 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 16의 제조를 수행하였다. 약 18 시간 후에 추가 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 (1.0 mg, 0.006 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.0 mg, 0.006 mmol)를 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 이어서 디에틸 에테르 분쇄하여 황색 분말로서 32% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00063
<실시예 17>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐-프로피온아미드
Figure 112005037065101-pct00064
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 2-페닐-프로피온산 (9 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 17의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세 테이트:헥산) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 황색 분말로서 32% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00065
<실시예 18>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페녹시-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00066
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (15 mg, 0.054 mmol), 페녹시-아세트산 (9 mg, 0.062 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.22 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)로부터 실시예 18의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트: 헥산에서 100% 에틸 아세테이트까지 증가하는) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (4.5 mg, 0.011 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00067
<실시예 19>
메틸-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바 모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00068
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (18 mg, 0.065 mmol), (tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-아세트산 (12 mg, 0.065 mmol), 트리에틸아민 (0.012 ml, 0.085 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (27 mg, 0.072 mmol)로부터 실시예 19의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (10:9:1 헥산:CH2Cl2:메탄올) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 황색 분말로서 96% 수율로 표제 화합물 (28 mg, 0.063 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00069
<실시예 20>
2-메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-메틸]-아세트아미드;트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00070
CH2Cl2 (0.65 ml) 중 실시예 19의 표제 화합물 (19 mg, 0.042 mmol)을 트리 플루오로아세트산 (0.45 ml)으로 처리하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하고 세 차례 증발시켜 표제 화합물 (19 mg, 0.041 mmol)을 황색, 오렌지색 분말로서 98% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00071
<실시예 21>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-부티르아미드
Figure 112005037065101-pct00072
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (22 mg, 0.080 mmol), n-부티르산 (0.007 ml, 0.080 mmol), 트리에틸아민 (0.014 ml, 0.10 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (32 mg, 0.084 mmol)로부터 실시예 21의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (10:9:1 헥산:CH2Cl2:메탄올 이어서 9:5:1 CH2Cl2:헥산:메탄올)하여 황색 분말로서 50% 수율로 표제 화합물 (14 mg, 0.04 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00073
<실시예 22>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-니코틴아미드
Figure 112005037065101-pct00074
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (21 mg, 0.076 mmol), 니코틴산 (7 mg, 0.076 mmol), 트리에틸아민 (0.014 ml, 0.10 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (32 mg, 0.084 mmol)로부터 실시예 22의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:메탄올)하여 황색 분말로서 69% 수율로 표제 화합물수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00075
<실시예 23>
2-메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00076
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (22 mg, 0.08 mmol), 2-메틸-벤조산 (11 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.014 ml, 0.10 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (33 mg, 0.088 mmol)로부터 실시예 23의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올)하여 황색 분말로서 73% 수율로 표제 화합물 (23 mg, 0.058 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00077
<실시예 24>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00078
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (23 mg, 0.082 mmol), 벤 조산 (11 mg, 0.09 mmol), 트리에틸아민 (0.016 ml, 0.115 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (34 mg, 0.090 mmol)로부터 실시예 24의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (10:9:1 헥산:CH2Cl2:메탄올 이어서 8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올)하여 황색 분말로서 64% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.053 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00079
<실시예 25>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00080
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (20 mg, 0.072 mmol), 페닐-아세트산 (11 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (0.014 ml, 0.10 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (30 mg, 0.080 mmol)로부터 실시예 25의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올)하여 황색 분말로서 95% 수율로 표제 화합물 (27 mg, 0.068 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00081
<실시예 26>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디-트리플루오로아세트산 염
Figure 112005037065101-pct00082
디클로로메탄 (0.3 M, 0.6 ml) 중 실시예 27의 표제 화합물의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (0.3 M, 0.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (3.0 ml)으로 분쇄하고 여과하여 수집하고 디에틸 에테르 (5.0 ml)로 세척하여 95% 수율로 표제 화합물 (9.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00083
<실시예 27>
4-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2l디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00084
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.025g, 0.09 mmol), 4-카르복시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.044 g, 0.18 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.4 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 1.8 ml)로부터 실시예 27의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 33% 수율로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00085
출발 물질인 4-카르복시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 아래와 같이 제조하였다:
Figure 112005037065101-pct00086
단계 1. 4-메톡시카르보닐메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 27(a)의 제조
피페라진-1-일-아세트산 에틸 에스테르 (2.84 g, 15.7 mmol), 트리에틸아민 (7.6 ml, 55.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.45 g, 20.4 mmol)를 CH2Cl2 (0.3 M, 55 ml) 중에 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피 (60:40 에틸 아세테이트/헥산)하여 94% 수율로 중간체 27(a) (4.01 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00087
단계 2. 4-카르복시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 27(b)의 제조
중간체 27(a) (3.6 g, 13.2 mmol) 및 5% 수성 KOH 용액 (90 ml, 80.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 ml, 0.44 M) 중에서 22℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 강산성 Dowex-50 (상표명) (WX8-200)으로 처리하고, 수산화암모늄 (1.0 N)으로 용리하고 Amberlite (상표명) CG-50으로 처리하여 37% 수율로 중간체 27 (b) (1.2 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00088
<실시예 28>
2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00089
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.025g, 0.09 mmol), 시클로헥실-아세트산 (0.015 g, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.4 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 1.8 ml)로부터 실시예 28의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 36% 수율로 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00090
<실시예 29>
4-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00091
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (22 mg, 0.07 mmol), 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (19 mg, 0.084 mmol), 트리에틸아민 (0.015 ml, 0.105 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (32 mg, 0.084 mmol)로부터 실시예 29의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올)로 황색 분말로서 70% 수율로 표제 화합물 (24 mg, 0.049 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00092
<실시예 30>
4-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모 일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00093
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (22 mg, 0.07 mmol), 4-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.084 mmol), 트리에틸아민 (0.015 ml, 0.105 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (32 mg, 0.084 mmol)로부터 실시예 30의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올)하여 황색 분말로서 100% 수율로 표제 화합물 (35 mg, 0.070 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00094
<실시예 31>
피페리딘-4-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드; 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00095
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 29의 표제 화합물 (20 mg, 0.041 mmol) 및 CH2Cl2 (1 ml) 중 45% TFA로부터 실시예 31의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리시켜서 황색 분말로서 97% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.040 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00096
<실시예 32>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-피페리딘-4-일-아세트아미드: 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00097
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 30의 표제 화합물 (31 mg, 0.062 mmol) 및 CH2Cl2 (1 ml) 중 45% TFA로부터 실시예 32의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 91% 수율로 표제 화합물 (29 mg, 0.056 m수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00098
<실시예 33>
tert-부틸 (1S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00099
24 시간 후에 추가 (2S)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실)에탄산 (17 mg, 0.065 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (25 mg, 0.065 mmol)를 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다는 점을 제외하고는 실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (35 mg, 0.13 mmol), (2S)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실)에탄산 (39 mg, 0.15 mmol), 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.52 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (58 mg, 0.15 mmol)로부터 실시예 33의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 이어서 디에틸 에테르 분쇄로 표제 화합물 (45 mg, 0.087 mmol)을 황색 분말로서 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00100
<실시예 34>
(2S)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00101
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 33의 표제 화합물 (40 mg, 0.078 mmol), 및 1:1 TFA/CH2Cl2 (5 ml)로부터 실시예 34의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하고 메탄올/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 24% 수율로 표제 화합물 (10 mg, 0.019 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00102
<실시예 35>
3-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00103
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.025g, 0.09 mmol), 3-플루오로-벤조산 (0.015 g, 0.11 mmol), 트리에틸아민 (0.05 ml, 0.4 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg, 0.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 1.8 ml)로부터 실시예 35의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 42% 수율로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00104
<실시예 36>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드
Figure 112005037065101-pct00105
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.030g, 0.11 mmol), 4-페닐-부티르산 (0.027 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.44 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (63 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실시예 36의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 33% 수율로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00106
<실시예 37>
1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드: 2,2,2-트리플루오로-아세트산 염
Figure 112005037065101-pct00107
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.030 g, 0.11 mmol), 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (0.023g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.44 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (63 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실시예 37의 제조를 수행하였다. HPLC 정제하여 황색 분말로서 41% 수율로 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00108
<실시예 38>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112005037065101-pct00109
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.030 g, 0.11 mmol), 3-페닐-프로피온산 (0.025 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.44 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (63 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실 시예 38의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 34% 수율로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00110
<실시예 39>
6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00111
단계 1. 4-브로모-5-니트로이소프탈산 39(a)의 제조
기계식 교반기, 온도계, 250-ml 첨가 깔대기를 장착하고 농축 H2SO4 (577 ml)로 충전한 3-L 4-목 둥근바닥 플라스크에 4-브로모이소프탈산 (75.0 g, 306 mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 빙조 온도로 냉각시키고 내부 온도를 15 ℃ 미만으로 유지시키면서 니트로화 시약 (HN03 (107 ml)에 H2SO4 (169 ml)를 조심스럽게 첨가하여 예비-제조함)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 빙-조를 제거하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 약 14 시간 후에, 플라스크를 빙-조에 두고 으깬 얼음을 첨가하여 내부 온도를 40 ℃ 미만으로 유지시키면서 과량의 니트로화 시약을 켄칭시켰다. 크림-색 현탁액을 여과하고, 고형물을 여과하여 수집하고 소량의 빙-냉수로 세척하였다. 고형물을 메탄올 중에 용해시키고 휘발성 성분을 증발시켰다. 생성된 고형물을 진공 하에 60 ℃에서 밤새 건조시켜서 87% 수율로 중간체 39(a) (79.6 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00112
단계 2. 디메틸 4-브로모-5-니트로이소프탈레이트 39(b)의 제조
메탄올 (500 ml) 중 중간체 39(a) (77.6 g, 267 mmol)의 용액에 농축 H2SO4 (10 ml)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 약 8 시간 동안 오일조에서 환류 하에 교반하면서 가열하고, 이 순간에 LC/MS 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키면 백색 고형물이 플라스크에서 결정화되기 시작하였다. 밤새 방치한 후에, 결정을 여과하여 수집하고 여과액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 결정 (51.9 g)을 Abderhalden 건조 장치에서 환류 아세톤 하에서 건조시켰다. 모액을 농축시켜서 제 1 생성물과 합한 제 2 생성물 (7.58 g)을 얻어 70% 수율로 중간체 39(b) (59.4 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00113
단계 3. 디메틸 5-니트로-4-(페닐에티닐)이소프탈레이트 39 (c)의 제조
1,4-디옥산 (16 ml)를 함유한 플라스크를 질소로 퍼징하였다. CuI (0.12 g, 0.628 mmol) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 (Ⅱ) (0.361 g, 0.942 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 트리-tert-부틸포스핀 (7.83 ml, 1.88 mmol)을 1,4-디옥산 중 0.24 M 용액으로서 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 약 5 분 동안 교반하고 시린지를 통해 디이소프로필아민 (2.65 ml, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 중간체 39 (b) (5.00 g, 15.7 mmol) 고체 분획으로 이어서 페닐아세틸렌 (2.08 ml, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 곧 침전물이 형성되었다. 반응물을 캡핑하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 이어서 에틸 아세테이트로 세척하고 임의의 획득한 생성물을 회수하였다. 합한 여과액과 세척액을 농축하고 고온의 에틸 아세테이트 최소량 중에 용해시켰다. 헥산을 첨가하여 갈색 바늘 결정으로 재결정화시키고 여과 수집하고 추가로 헥산으로 세척하였다. 바늘 결정 (4.5 g)을 진공 하에 60 ℃에서 밤새 건조시켰다. 모액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 제 1 배지와 합한 흑갈색 고형물 추가 1.2 g을 수득하여 53% 수율로 중간체 39(c) (5.7 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00114
단계 4. 디메틸 2-페닐-1H-인돌-4,6-디카르복실레이트 39 (d)의 제조
중간체 39(c) (6.37 g, 18.8 mmol)에 무수 메탄올 (120 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리에 주석 (Ⅱ) 클로라이드 (35.6 g, 188 mmol)를 첨가하고 반응 플라 스크를 55 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 생성된 잔기를 에틸 아세테이트 소량 중에 현탁시켰다. 이어서 디클로로메탄을 첨가하여 생성된 농도는 약 95% 디클로로메탄: 5% 에틸 아세테이트였다. 이어서 현탁액을 짧은 실리카 겔 플러크를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축하고 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 두 차례 정제하여 53% 수율로 중간체 39(d) 3.1 g을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00115
단계 5. 디메틸 3-포르밀-2-페닐-1H-인돌-4,6-디카르복실레이트 39(e)의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 39(d) (0.052 g, 0.17 mmol)의 용액에 POCl3 (0.2 ml, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 자주색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 (15 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (33% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 71% 수율로 중간체 39 (e) (0.0404 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00116
단계 6. 표제 화합물: 6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
무수 메탄올 (70 ml) 중 중간체 39 (e) (1.39 g, 4.12 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (0.19 ml, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 황색 침전물을 여과하여 수집하고 빙-냉 메탄올로 세척하였다. 진공 하에 60 ℃에서 밤새 건조시킨 후에, 담황색 고형물로서 72% 수율로 표제 화합물 (1.06 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00117
<실시예 40>
3-플루오로-2-메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00118
실시예 7의 표제 화합물 (0.030 g, 0.11 mmol), 3-플루오로-2-메틸-벤조산 (0.025 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.44 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (63 mg, 0.16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 40의 제조를 실행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 33% 수율로 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00119
<실시예 41>
2-플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00120
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.1 g, 0.36 mol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조산 (0.113 g, 0.54 mmol), 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.45 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.207 g, 0.54 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 3.6 ml)로부터 실시예 41의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 87% 수율로 표제 화합물 (0.147 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00121
<실시예 42>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00122
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.1 g, 0.36 mmol), 2-트리플루오로메틸-벤조산 (0.103 g, 0.54 mmol), 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.45 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.207 g, 0.54 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 3.6 ml)로부터 실시예 42의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 46% 수율로 표제 화합물 (0.075 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00123
<실시예 43>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00124
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.03 g, 0.11 mmol), 3-트리플루오로메틸-벤조산 (0.031 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.078 ml, 0.43 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.062 g, 0.11 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실시예 43의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 61% 수율로 표제 화합물 (0.030 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00125
<실시예 44>
3-클로로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00126
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.03 g, 0.11 mmol), 3-클로로메틸-벤조산 (0.025 g, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.078 ml, 0.43 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.062 g, 0.11 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M, 2.0 ml)로부터 실시예 44의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/메탄올)하여 황색 분말로서 33% 수율로 표제 화합물 (0.015 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00127
<실시예 45>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드: 및
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디 아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00128
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (30 mg, 0.11 mmol), ±트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 (26 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.55 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (62 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 45의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)이어서 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (6.5 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00129
<실시예 46>
2-(3-클로로페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 8-일) 아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00130
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (30 mg, 0.11 mmol), (3-클로로페닐)아세트산 (28 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.55 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테 트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (62 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 46의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산) 이어서 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (6.5 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00131
<실시예 47>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티엔-2-일부탄아미드
Figure 112005037065101-pct00132
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (30 mg, 0.11 mmol), 4-티엔-2-일부탄산 (24 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.55 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (62 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 47의 제조를 수행하였다. 또한, 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% 메탄올에서 CH2Cl2 중 6% 메탄올까지 증가시킴) 이어서 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (6.5 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00133
<실시예 48>
1-아세틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4 5,6-cd]인돌-8-일) 피페리딘-4-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00134
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (30 mg, 0.11 mmol), 1-아세틸피페리딘-4-카르복실산 (28 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.55 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (62 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 48의 제조를 수행하였다. 또한, 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중 3% 메탄올에서 CH2Cl2 중 6% 메탄올까지 증가시킴) 이어서 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 25% 수율로 표제 화합물 (12 mg, 0.028 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00135
<실시예 49>
6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복실산 포타슘 염
Figure 112005037065101-pct00136
실시예 39의 표제 화합물 (3.0 g, 9.39 mmol)에 DMSO (20 ml)를 첨가하였다. 상기 반-현탁액에 2 N KOH (19 ml, 37.8 mmol)를 첨가하였다. 용액이 암적색으로 변했고 실온에서 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 HPLC (5-60% CH3CN/H2O)로 60 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 동결 건조하여 오렌지색 고형물로서 25% 수율로 표제 화합물 (0.8 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00137
<실시예 50>
3-(2-메틸페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드
Figure 112005037065101-pct00138
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (30 mg, 0.11 mmol), 3-(2-메틸페닐)프로판산 (27 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.55 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (62 mg, 0.16 mmol)로부터 실시예 50의 제조를 수행하였다. 또한, 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% 메탄올에서 CH2Cl2 중 5% 메탄올까지 증가시킴) 이어서 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 13% 수율로 표제 화합물 (6 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00139
<실시예 51>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드
Figure 112005037065101-pct00140
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (31 mg, 0.10 mmol), 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 (46 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (46 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 51의 제조를 수행하였다. 또한, 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (5:4:1 헥산:CH2Cl2:메탄올 중 3% 트리에틸아민)하여 황색 분말로서 62% 수율로 표제 화합물 (40 mg, 0.062 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00141
<실시예 52>
3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-프로피온아미드: 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00142
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 51의 표제 화합물 (32 mg, 0.050 mmol) 및 CH2Cl2 (1 ml) 중 45% TFA로부터 실시예 52의 제조를 수행하였다 (tert-부톡시카르보닐 보호기 제거와 동일한 조건을 사용하여 트리틸기 보호기 제거함). 또한 유사한 방식으로 단리하고, 추가로 메탄올/에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 황색 분말로서 62% 수율로 표제 화합물 (16 mg, 0.031 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00143
<실시예 53>
[(S)-1-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-3-페닐-프로필l-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00144
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (31 mg, 0.10 mmol), (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-페닐-부티르산 (34 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (0.021 ml, 0.15 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (46 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 53의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (5:4:1 헥산:CH2Cl2:메탄올)하여 황색 분말로서 74% 수율로 표제 화합물 (40 mg, 0.074 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00145
<실시예 54>
(2S)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드; 트리플루오로 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00146
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 53의 표제 화합물 (30 mg, 0.056 mmol) 및 CH2Cl2 (1 ml) 중 45% TFA로부터 실시예 54의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 황색 분말로서 84% 수율로 표제 화합물 (26 mg, 0.047 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00147
<실시예 55>
N-메틸-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00148
DMSO (4 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.058 g, 0.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.069 ml, 0.5 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.084 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 약 5 분 후에, 테트라히드로푸란 (0.5 ml, 0.25 mmol) 중 2.0 M 메틸아민을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% HOAc를 함유한 20-100% CH3CN/H20)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결 건조하여 6.7% 수율로 표제 화합물 (0.0036 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00149
<실시예 56>
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00150
실시예 58과 유사한 방식으로 DMSO (6 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0956 g, 0.28 mmol), 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아민 디히드로클로라이드 (0.0618 g, 0.34 mmol), 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.4 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.129 g, 0.34 mmol)로부터 실시예 56의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 HPLC (10-80% CH3CN/H20)를 사용하여 18% 수율로 표제 화합물 (0.0021 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00151
<실시예 57>
4-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-부티르아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00152
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (27 mg, 0.086 mmol), 4-디메틸아미노-부티르산 (히드로클로라이드) (17 mg, 0.104 mmol), 트리에틸아민 (0.036 ml, 0.258 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (40 mg, 0.104 mmol)로부터 실시예 57의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 자유 염기를 실리카 겔 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:메탄올 중 2% 트리에틸아민)하고 HCl로 산성화 한 후에, 황색 분말로서 49% 수율로 표제 화합물 (18 mg, 0.042 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00153
<실시예 58>
6-옥소-2-페닐-N-(2-피리딘-2-일에틸)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00154
DMSO (1.8 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0548 g, 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.0268 ml, 0.192 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.0669 g, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 약 5 분 후에, 2-피리딘-2-일에틸아민 (0.0215 g, 0.176 mmol)을 첨가 하고 상기 용액을 밤새 교반하였다. 생성물을 HPLC (5-35% CH3CN/H2O)를 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 동결 건조하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (0.013 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00155
<실시예 59>
tert-부틸 (1R)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00156
24 시간 후에 추가 (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실)에탄산 (32 mg, 0.13 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하여 반응을 완료시켰다는 것을 제외하고는 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (70 mg, 0.25 mmol), (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](시클로헥실) 에탄산 (98 mg, 0.38 mmol), 트리에틸아민 (0.139 ml, 1.0 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (144 mg, 0.38 mmol)로부터 실시예 59의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)하고 이어서 디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 분말로 서 70% 수율로 표제 화합물 (90 mg, 0.17 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00157
<실시예 60>
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00158
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 59의 표제 화합물 (90 mg, 0.17 mmol), 및 1:1 TFA/CH2Cl2 (5 ml)로부터 실시예 60의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 추가로 메탄올/디에틸 에테르로 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 78% 수율로 표제 화합물 (70 mg, 0.013 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00159
<실시예 61>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00160
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (198 mg, 0.72 mmol), (1R,2R)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (175 mg, 1.08 mmol; 문헌 [A. Thurkauf, et al., J. Med. Chem. 43, 3923-3932, (2000)에 기재]), 트리에틸아민 (0.401 ml, 2.88 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (411 mg, 1.08 mmol)로부터 실시예 61의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% 메탄올)하고 이어서 프릿 (frit) 상에 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 황색 분말로서 28% 수율로 표제 화합물 (86 mg, 0.20 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00161
<실시예 61 제조의 별법>
Figure 112005037065101-pct00162
단계 1. 2-페닐-6-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 61(a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (6.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 ml) 중 중간체 7(a) (3.83 g, 12.64 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2.27 mg, 13.97 mmol), 트리에틸아민 (3.52 ml, 25.28 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (5.31 g, 13.97 mmol)로부터 제조를 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로부터 추출하여 N,N-디메틸포름아미드 중 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르 (약 500 ml) 및 CH2Cl2 (80 ml)를 첨가하고 혼합물을 캡핑하고 밤새 격렬하게 교반하여 오일이 초록빛을 띤 갈색 고형물로 변하면 여과하여 수집하고 디에틸 에테르, 메탄올 및 물로 세척하였다. 여과액을 오일로 증발시키고 물을 첨가하여 고형물 제 2 배치를 침전시키고 여과하여 수집하고 메탄올과 물로 세척하였다. 침전 및 세척된 고형물 두 배치를 합하여 목적 생성물 4.18 g을 수득하였다. 또한, 최종 여과액을 증발시키고 1:1 헥산:아세톤으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 소량의 추가 생성물 (0.275 mg)을 수득하였다. 배치를 합하여 중간체 61(a) (4.46 g, 10.86 mmol)를 갈색 고형물로서 86% 수율로 수득하였다.
단계 2. 3-포르밀-2-페닐-6-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 61(b)의 제조
중간체 61(a) (4.02 g, 9.79 mmol)를 CH2Cl2 (80 ml) 중에 용해시키고 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 빌스마이어 시약 (2.94 ml)으로 처리하였다. 약 10 분 동안 빙조 온도, 이어서 약 10 분 동안 실온에서 교반한 후에 CH2Cl2의 부피를 진공 하에 감소시켰다. 빙조 냉각 및 교반하면서, H20 (10 ml) 중 Na2CO3 (약 1.2 g)을 페이스트로서 반응물에 첨가하였다. 이어서 추가 H20 (20 ml)를 여전히 차가운 반응물에 첨가하였다. 메탄올 (약 100 ml)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하고, 교반하면서 기체가 천천히 분출되는 것을 관찰하였다. 4 시간 후에, 혼합물의 부피를 진공 하에 감소시키고 CH2Cl2를 첨가하여 용매의 조성이 약 4:1 CH2Cl2:메탄올이 되도록 하였다. 이어서 침전된 Na2CO3를 여과하여 제거하고, 여과액의 부피를 진공 하에 감소시키고 용매로서 주로 메탄올이 남는다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 이어서 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 헥산:아세톤에서 1:1 헥산:아세톤까지 증가시켜 용리함)로 황색 분말로서 약 98%의 수율로 중간체 61(b) (4.2 g, 9.64 mmol)를 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
무수 메탄올 (100 ml) 중 중간체 61(b) (4.1 g, 9.41 mmol), 아세트산 (0.78 ml, 13.63 mmol) 및 H2NNH2·H20 (1.37 ml, 28.23 mmol)을 실시예 3, 단계 5에서 기술한 것과 유사한 방식으로 환류시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 메탄올의 최소량으로 세척하여 황색 분말로서 88% 수율로 표제 화합물 (3.5 g, 8.28 mmol)을 수득하였다.
실시예 62: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00163
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (79 mg, 0.28 mmol), (1S,2S)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (60 mg, 0.37 mmol; 문헌 [A. Thurkauf, et al., J. Med. Chem. 43, 3923-3932, (2000)]에 기재), 트리에틸아민 (0.160 ml, 1.14 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (141 mg, 0.37 mmol)로부터 실시예 62의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% 메탄올) 이어서 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 22% 수율로 표제 화합물 (26 mg, 0.06 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00164
<실시예 63>
6-옥소-2-페닐-N-[2-(1H-테트라아졸-5-일)에틸]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00165
실시예 58과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0989 g, 0.288 mmol), 2-(1H-테트라아졸-5-일)에틸아민 (0.072 g, 0.317 mmol), 트리에틸아민 (0.0883 ml, 0.634 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.121 g, 0.317 mmol)로부터 실시예 63의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (25-80% CH3CN/H20)하여 1.7% 수율로 표제 화합물 (0.002 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00166
<실시예 64>
N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00167
실시예 58과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0991 g, 0.289 mmol), 2-모르폴린-4-일에틸아민 (0.041 g, 0.317 mmol), 트리에틸아민 (0.0483 ml, 0.347 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.121 g, 0.317 mmol)로부터 실시예 64의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (10-80% CH3CN/H2O)하여 15% 수율로 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00168
<실시예 65>
6-옥소-N-[3-(2-옥소-1-피롤리딘일)프로필]-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00169
실시예 58과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.109 g, 0.319 mmol), 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (0.05 g, 0.351 mmol), 트리에틸아민 (0.0534 ml, 0.383 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.133 g, 0.351 mmol)로부터 실시예 65의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (10-80% CH3CN/H20)하여 26% 수율로 표제 화합물 (0.035 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00170
<실시예 66>
2-에틸술파닐-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd] 인돌-8-일)-니코틴아미드
Figure 112005037065101-pct00171
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (30 mg, 0.096 mmol), 2-에틸술파닐-니코틴산 (22 mg, 0.12 mmol), 트리에틸아민 (0.020 ml, 0.14 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (46 mg, 0.12 mmol)로부터 실시예 66의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 3% 트리에틸아민으로 실리카를 미리 헹구고, 19:6:1 에틸 아세테이트: 헥산:메탄올 중 3% 트리에틸아민으로 용리함)하여 황색 분말로서 17% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.016 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00172
<실시예 67>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 : 및
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00173
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (21 mg, 0.105 mmol), ±트랜스-2-페닐-1-시클로프로판카르복실산 (20 mg, 0.126 mmol), 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.315 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (48 mg, 0.126 mmol)로부터 실시예 67의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (5:4:1 헥산:CH2Cl2:메탄올 이어서 9:1 CH2Cl2:메탄올)하여 황색 분말로서 55% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.058 mmol) (트랜스 부분입체 이성질체의 혼합물)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00174
<실시예 68>
8-(3-클로로-벤질아미노)-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00175
교반하면서 N,N-디메틸포름아미드 (0.9 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히 드로클로라이드) (40 mg, 0.13 mmol), 및 트리에틸아민 (0.053 ml, 0.38 mmol)에 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠 (0.17 ml, 0.13 mmol)을 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하고 단리하여 황색 분말로서 71% 수율로 표제 화합물 (36 mg, 0.090 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00176
<실시예 69>
8-[비스-(3-클로로-벤질)-아미노]-2-페닐-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00177
실시예 68의 합성의 부산물로서 표제 화합물 (7 mg, 0.013 mmol)을 황색 분말로서 10% 수율로 단리하였다.
Figure 112005037065101-pct00178
<실시예 70>
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00179
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (6 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.08 g, 0.23 mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.0247 g, 0.28 mmol), 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.2 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.106 g, 0.28 mmol)로부터 실시예 70의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산를 함유한 20-100% CH3CN/H2O)하여 6.8% 수율로 표제 화합물 (0.0076 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00180
<실시예 71a>
(S)-2-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00181
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), (S)-2-디메틸아미노-3-페닐-프로피온산 (30 mg, 0.154 mmol), 트리에틸아민 (0.071 ml, 0.512 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (59 mg, 0.154 mmol)로부터 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1.5% 트리에틸아민 이어서 9:1 CH2Cl2:메탄올 중 1.5% 트리에틸아민으로 용리함)하여 3 번의 별도의 배치로 합한 80% 수율로 표제 화합물의 자유 염기 (46 mg, 0.10 mmol)를 수득하였다. 두 배치에 실시예 71 b 및 71c가 각각 수행하였다. 제 3 배치 (8 mg, 0.018 mmol)에 테트라히드로푸란 및 디옥산 중 HCl 1.2 당량 (4 M 원액으로부터)을 첨가하였다. 증발시킨 후에, 디에틸 에테르 및 1:1 CH2Cl2:헥산으로 분쇄하여 황색 분말로서 염 형성용으로 67% 수율로 표제 화합물 (6 mg, 0.012 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00182
<실시예 71b>
(S)-2-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드
Figure 112005037065101-pct00183
실시예 71a로부터의 자유 염기 (S)-2-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드 (13 mg, 0.029 mmol)의 한 배치를 1:1 디에틸 에테르:헥산으로 분쇄하여 황색 분말로서 분 쇄용으로 93% 수율로 정제된 표제 화합물 (12 mg, 0.027 mmol)을 수득하였다.
<실시예 71c>
(S)-2-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드; (2R,3R)-2,3-디히드록시-숙신산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00184
실시예 71a로부터의 자유 염기 (S)-2-디메틸아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-프로피온아미드 (22 mg, 0.049 mmol)의 한 배치를 1:1 디에틸 에테르:헥산으로 분쇄하여 정제된 물질 (20 mg, 0.044 mmol)을 수득하였다. 분획 (10 mg, 0.022 mmol)을 소량의 약 1:1 테트라히드로푸란:메탄올 중에 용해하고 L-타르타르산 (3.3 mg, 0.022 mmol)으로 처리하였다. 생성된 투명 용액의 휘발성 성분을 아르곤 기류 하에 제거하였다. 생성된 황색 오일에 디에틸 에테르와 메탄올 한 방울을 첨가하여 미세한 황색 침전물을 수득하고 대부분의 액체를 경사분리하여 단리하고 이어서 잔류 휘발성 성분을 고 진공 하에 제거하여 타르트레이트 염으로서 정량적 수율로 표제 화합물 (13 mg, 0.022 mmol)을 수득하였다.
<실시예 72>
N-(2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00185
단계 1. 메틸 6-(아세틸아미노)-2-(3-{[{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}(메틸)아미노]메틸}페닐)-1H-인돌-4-카르복실레이트 72(a)의 제조
교반하면서 CH2Cl2 (2.5 ml) 중 실시예 73의 중간체 73 (c) (54 mg, 0.16 mmol)에 2,4,6-트리메틸피리딘 (0.11 ml, 0.80 mmol) 이어서 메탄술폰산 무수물 (42 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 3.5 시간 후에, 추가 메탄술폰산 무수물 (7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하고 테트라히드로푸란 중 메틸아민 (2.0 ml, 2.0 M)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 증발시키고, CH2Cl2 (2.0 ml), 트리에틸아민 (0.064 ml, 0.46 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (50 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고 반응물을 2.5 시간 동안 교반하고 휘발성 성분을 제거한 후에 조 생성물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 64% 수율로 중간체 72 (a) (46 mg, 0.10 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: N-(2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
실시예 3, 단계 4에서 기술한 것과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1.5 ml) 중 중간체 72 (a) (45 mg, 0.10 mmol)를 POCl3 (0.021 ml, 0.23 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 ml, 0.65 mmol)로 이루어진 예비 혼합된 빌스마이어 시약으로 처리하였다. 2 시간 후에, 물 중 2 N 소듐 아세테이트를 첨가하고 조 3-포르밀화 생성물을 에틸 아세테이트를 사용한 추출성 후처리로 단리하였다. 휘발성 성분을 제거한 후에, 메탄올 (1.5 ml), H2NNH2·H20 (0.015 ml, 0.31 mmol) 및 아세트산 (0.010 ml, 0.17 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 70 ℃ 오일조에서 45 분 동안 가열하였다. 3:2 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 실시예 20 과 유사하게 보호된 중간체, 1,1-디메틸에틸 {4-[8-(아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일]페닐}메틸(메틸)카르바메이트를 1:1 TFA/CH2Cl2 (5 ml)로 처리하였다. 단리하여 4% 수율로 표제 화합물 (2 mg, 0.004 mmol)을 수득하였다.
LCMS: (M+H+) 362.3.
<실시예 73>
N-[2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00186
단계 1. 2-(3-아세톡시메틸-페닐에티닐)-3,5-비스-아세틸아미노-벤조산 메틸 에스테르 73 (b)의 제조
디옥산 (35 ml, 2.0 M) 중 (C6H5CN)2PdCl2 (0.8 g, 2 mmol), CuI (0.267 g, 1.4 mmol), 및 트리-tert-부틸-포스판 (1.05 ml, 4 mmol)의 혼합물을 22 ℃에서 0.25 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필아민 (17.1 ml, 122 mmol), 실시예 6 의중간체 6(b) (23 g, 69.9 mmol), 아세트산 3-에티닐-벤질 에스테르 (17 g, 98.0 mmol) (하기 제조 참조) 및 N,N-디메틸포름아미드 (35 ml, 2.0 M)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 ml)를 첨가하고 염을 규조토를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 고형물을 에틸 아세테이트 (25 ml), 디클로로메탄 (50 ml) 및 디에틸 에테르 (25 ml)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르 (100 ml) 중 5% 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 백색 분말로서 87% 수율로 중간체 73(b) (25.7 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00187
단계 1에서, 화합물 73(a) (아세트산 3-에티닐-벤질 에스테르)를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112005037065101-pct00188
단계 1a: 조 3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 73 (a1)의 제조
3-브로모벤즈알데히드 (30 g, 162 mmol), 에티닐-트리메틸-실란 (30 ml, 211 mmol), 트리페닐포스핀 (2.13 g, 8 mmol), 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (0.91 g, 4 mmol) 및 트리에틸아민 (540 ml, 0.3 M)을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하고 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 4:96 디에틸 에테르/헥산)하여 3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 73 (a1)를 수득하였다.
단계 1b : 조 (3-에티닐-페닐)-메탄올 73 (a2)의 제조
메탄올 (540 ml, 0.3 M) 중 단계 1a의 3-트리메틸실라닐에티닐-벤즈알데히드 73 (a1)에 KF (18.8 g, 324 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, NaBH4 (6.13 g, 162 mmol)를 0.5 시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 수성 포화 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가하고 유기상을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 조 (3-에티닐-페닐)-메탄올 73 (a2)를 수득하였다.
단계 1c: 아세트산 3-에티닐-벤질 73 (a)의 제조
단계 1b의 조 (3-에티닐-페닐)-메탄올 73(a2), 아세트산 무수물 (20 ml, 21 mmol), 디이소프로필에틸아민 (85 ml, 486 mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (0.3963, 2 mmol)를 CH2Cl2 (540 ml, 0.3 M) 중에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl (100 ml)을 조심스럽게 첨가하고 유기상을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 내지 12:88 디에틸 에테르/헥산)하여 63% 수율로 아세트산 3-에티닐-벤질 (a) (17.83 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00189
단계 2. 6-아세틸아미노-2-(3-히드록시메틸-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 73 (c)의 제조
실시예 6의 단계 4와 유사한 방식으로, 중간체 73 (b) (24 g, 56.8 mmol)를 52% 수율로 중간체 73 (c) (10.1 g)로 고리화하였다.
Figure 112005037065101-pct00190
단계 3. 8-아미노-2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온 73 (d)의 제조
디클로로메탄 중 중간체 73 (c) (1 g, 3 mmol)의 용액 (0.1 M, 30 ml)에 2,4,6-콜리딘 (1.56 ml, 12 mmol) 이어서 (CH3SO2)20 (0.62 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 디메틸아민 (에탄올 중 5.6 M 용액, 2.6 ml, 15 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 혼합물을 메탄올 (15 ml) 중에 용해시켰다. 디옥산 중 무수 4 M HCl (15 ml, 60 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 용액을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 22 ℃로 냉각시킨 후에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 조 6-아미노-2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로 포르밀화하고 고리화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10 내지 75:25 CH2Cl2/이소프로필 알코올 중 2 M 암모니아)하여 30% 수율로 중간체 73(d) (0.3 g, 0.9 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00191
단계 4. 표제 화합물: N-[2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H- [1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 중간체 73 (d) (0.11 g, 0.4 mmol), 2-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조산 (0.103 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.183 ml, 1.6 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.188 g, 0.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0,2 M, 1.7 ml)로부터 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10 내지 80:20 CH2Cl2/이소프로필 알콜 중 2 M 암모니아)하여 황색 분말로서 64% 수율로 표제 화합물 (0.11 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00192
<실시예 74>
메틸 1-[3-(메틸아미노)프로필]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노 [4,5,6-cd]인돌-8-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00193
무수 DMSO (10 mL) 중 실시예 39의 표제 화합물 (0.32 g, 1 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 현탁액) (0.088 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고 1,2-디브로모프로판 (0.24 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤 새 실온에서 교반하고 메탄올 (4 mL, 8 mmol) 중 메틸아민 2 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-50% CH3CN/H2O)하였다. 가장 순수한 분획을 합하고 동결 건조하여 4.1 % 수율로 표제 화합물 (0.0209 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00194
<실시예 75>
6-옥소-2-페닐-N-(1,2-트랜스)-2-페닐시클로프로필)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00195
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 mL) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.34 g, 1 mmol), ±(1,2-트랜스)-2-페닐시클로프로필아민 히드로클로라이드 (0.2 g, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (0.28 mL, 2 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.46 g, 1.2 mmol)로부터 실시예 75의 제조를 수행하였다. HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산 함유 20-100% CH3CN/H2O)하여 3.5% 수율로 표제 화합물 (0.0145 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00196
<실시예 76>
N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00197
DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.105 g, 0.306 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.085 ml, 0.612 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.232 g, 0.612 mmol)를 첨가하였다. 약 5 분 후에, 2-아미노-1-페닐에탄올 (0.084 g, 0.612 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하고, 가장 순수한 분획을 합하고 동결 건조하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00198
<실시예 77>
6-옥소-2-페닐-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00199
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.1 g, 0.291 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.102 g, 0.582 mmol), 트리에틸아민 (0.081 ml, 0.582 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.221 g, 0.582 mmol)로부터 실시예 77의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H20)하여 황색 분말로서 18% 수율로 표제 화합물 (0.024 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00200
<실시예 78>
6-옥소-2-페닐-N-(1-페닐에틸)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00201
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.103 g, 0.3 mmol), 1-페닐에틸아민 (0.0727 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.6 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사 플루오로포스페이트 (0.228 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 78의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 6.6% 수율로 표제 화합물 (0.0081 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00202
<실시예 79>
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00203
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0979 g, 0.285 mmol), 1-(4-플루오로페닐)에틸아민 (0.0793 g, 0.57 mmol), 트리에틸아민 (0. 079 ml, 0.57 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.217 g, 0.57 mmol)로부터 실시예 79의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H20)하여 황색 분말로서 3.5% 수율로 표제 화합물 (0.0043 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00204
<실시예 80>
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00205
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.1 g, 0.291 mmol), 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아민 (0.0775 g, 0.582 mmol), 트리에틸아민 (0.081 ml, 0.582 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.221 g, 0.582 mmol)로부터 실시예 80의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)를 황색 분말로서 3.7% 수율로 표제 화합물 (0.0045 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00206
<실시예 81>
6-옥소-2-페닐-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00207
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.103 g, 0.3 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아민 (0.0883 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.6 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.228 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 81의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 10% 수율로 표제 화합물 (0.0136 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00208
<실시예 82>
N-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00209
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 49 (0.103 g, 0.3 mmol), 1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸아민 (0.0895 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.6 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.228 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 82의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유 하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 23% 수율로 표제 화합물 (0.0304 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00210
<실시예 83a>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00211
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 73의 중간체 73 (d) (0.11 g, 0.33 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (0.08 g, 0.5 mmol), 트리에틸아민 (0.183 ml, 1.32 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.188 g, 0.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M, 1.7 ml)로부터 실시예 83a의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10 내지 80:20 CH2Cl2/이소프로필 알코올 중 2 M 암모니아)하여 황색 분말로서 76% 수율로 표제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.
<실시예 83b>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 HCl 염
Figure 112005037065101-pct00212
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 실시예 83a의 표제 화합물 (0.075 g, 0.16 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl (0.043 ml, 0.17 mmol)로 처리하였다. 무수 상태로 건조시킨 후에, 정량적 수율로 표제 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00213
<실시예 84>
N-(2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00214
단계 1. 3,5-비스-아세틸아미노-2-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-벤조산 메틸 에스테르 84 (a)의 제조
실시예 6의 중간체 6 (b) (10 g, 30.4 mmol) 및 프로파르길 알코올을 실시예 73의 단계 1과 유사한 방식으로 반응시켰다. 중간체 84 (a) (0.85 g)를 9% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00215
단계 2. 3,5-비스-아세틸아미노-2-[3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-프로프-1-이닐]-벤조산 메틸 에스테르 84(b)의 제조
클로로-tert-부틸-디페닐-실란 (1.3 g, 2 mmol), 이미다졸 (0.54 g, 7.9 mmol) 및 중간체 84 (a) (0.48 g, 1.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M, 15 ml) 중에서 22 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 유기상을 1 N 수성 HCl, 염수로 세척하고 MgS04 상에서 건조시키고 여과하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (80:20 에틸 아세테이트/헥산)하여 59% 수율로 중간체 84 (b) (0.5 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00216
단계 3. 6-아세틸아미노-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 84(c)의 제조
실시예 5의 단계 5와 유사한 방식으로, 중간체 84(b) (0.46 g, 0.84 mmol)로부터 반응시켜 57% 수율로 중간체 84(c) (0.24 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00217
단계 4. N-[2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 84(d)의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로, 중간체 84 (c) (0.2 g, 0.4 mmol)를 포르밀화하고 고리화하여 69% 수율로 중간체 84 (d) (0.14 g)를 수득하였다.
LCMS: (M-H+) 509.1.
단계 5. 표제 화합물: N-(2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드의 제조
테트라히드로푸란 중 중간체 84 (d) (0.085 g, 0.17 mmol)의 용액 (0.1 M, 1.6 ml)에 테트라히드로푸란 중 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (0.184 ml, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 황색 고형물을 여과하여 수집하고 메탄올 (5.0 ml) 및 디에틸 에테르 (5.0 ml)로 세척하여 64% 수율로 표제 화합물 (0.029 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00218
<실시예 85>
아세트산 3-{6-옥소-8-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히 드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-벤질 에스테르
Figure 112005037065101-pct00219
단계 1. 2-(3-히드록시메틸-페닐)-6-[(1R,2R)-(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 85 (a)의 제조
실시예 73의 중간체 73 (c) (1.8 g, 5 mmol)를 메탄올 (22 ml) 중에 용해하였다. 디옥산 중 4 M HCl (22 ml, 75 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 상기 용액을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 22 ℃로 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 6-아미노-2-(3-히드록시메틸-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하고 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M, 25 ml) 중 (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2 g, 12.5 mmol), 트리에틸아민 (3.5 ml, 25 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.7 g, 12.5 mmol)와 합하고 22 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 조 혼합물을 메탄올 (25 ml, 0.2 M) 중에 용해하고 K2CO3 (1.38 g, 10 mmol)로 22 ℃에서 1 시간 동안 처리하였다. 과량의 K2CO3를 여과하여 제거하고 아세트산 (2 방울)을 여과액에 첨가하였다. 이어서 여과액을 증발시키고, 잔기를 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10 내지 100:0 에틸 아세테이트/헥산)하여 50% 수율로 중간체 85 (a) (1.1 g, 2.5 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00220
단계 2. 2-(3-아세톡시메틸-페닐)-6-[(1R,2R)-(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 85 (b)의 제조
에틸 아세테이트 (22 ml, 0.1 M) 중 중간체 85 (a) (1.1 g, 2.3 mmol)의 현탁액에 4-(디메틸아미노)-피리딘 (0.28 g, 2.3 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.47 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (70:30 내지 100:0 에틸 아세테이트/헥산)하여 정량적 수율로 중간체 85 (b) (1.1 g, 2.3 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00221
단계 3. 표제 화합물: 아세트산 3-{6-옥소-8-[((1R,2R)-2-페닐)-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-벤질 에스테르의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로, 중간체 85 (b) (0.75 g, 1.56 mmol)를 포르밀화하고 고리화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40:60 내지 100:0 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 분말로서 66% 수율로 표제 화합물 (0.505 g, 1.03 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00222
<실시예 86>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-히드록시메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00223
실시예 85의 표제 화합물 (0.288 g, 0.58 mmol) 및 K2CO3 (0.161 g, 1.17 mmol)를 메탄올 (0.2 M, 1.7 ml) 및 테트라히드로푸란 (0.2 M, 1.7 ml) 중에서 22 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과한 후에 빙초산 2 방울로 산성화시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40:60 내지 0:100 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 분말로서 95% 수율로 표제 화합물 (0.26 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00224
<실시예 87>
N-(2,4-디플루오로벤질)-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00225
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.102 g, 0.297 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (0.085 g, 0.594 mmol), 트리에틸아민 (0.083 ml, 0.594 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.226 g, 0.594 mmol)로부터 실시예 87의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 3.4% 수율로 표제 화합물 (0.0044 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00226
<실시예 88>
4-[2-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바 모일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00227
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (44 mg, 0.141 mmol), 4-(2-카르복시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.169 mmol), 트리에틸아민 (0.059 ml, 0.423 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (64 mg, 0.169 mmol)로부터 실시예 88의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (8:5:2 CH2Cl2:헥산:메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 85% 수율로 표제 화합물 (62 mg, 0.120 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00228
<실시예 89>
(E)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-페닐-아크릴아미드
Figure 112005037065101-pct00229
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), (E)-3-페닐-아크릴산 (23 mg, 0.154 mmol), 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.384 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (59 mg, 0.154 mmol)로부터 실시예 89의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 헥산:아세톤으로 용리)하고 메탄올로 최종 분쇄하여 황색 분말로서 90% 수율로 표제 화합물 (47 mg, 0.116 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00230
<실시예 90>
(2E,4E)-헥사-2,4-디엔산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00231
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (41 mg, 0.131 mmol), (2E, 4E)-헥사-2,4-디엔산 (18 mg, 0.157 mmol), 트리에틸아민 (0.055 ml, 0.393 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트 (60 mg, 0.157 mmol)로부터 실시예 90의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 헥산:아세톤으로 용리)하고 메탄올로 최종 분쇄하여 황색 분말로서 16% 수율로 표제 화합물 (8 mg, 0.022 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00232
<실시예 91>
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드)
Figure 112005037065101-pct00233
실시예 59의 표제 화합물 (210 mg, 0.41 mmol)을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고 철저하게 캡핑하고 슬러리로 약 4 시간 동안 교반하고 이후 휘발성 성분을 증발시키고 디에틸 에테르를 첨가하고 여러 차례 증발시켰다. 생성된 고형물을 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전하고 수집하여 황색 분말로서 87% 수율로 표제 화합물 (161 mg, 0.36 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00234
<실시예 92>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-피페리딘-4-일-프로피온아미드: 트리플루오로-아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00235
실시예 20과 유사한 방식으로 실시예 88의 표제 화합물 (52 mg, 0.101 mmol) 및 CH2Cl2 (1 ml) 중 45% TFA로부터 실시예 92의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 82% 수율로 표제 화합물 (50 mg, 0.084 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00236
<실시예 93>
6-옥소-2-페닐-N-[(1R)-1-페닐에틸]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00237
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.105 g, 0.306 mmol), (1R)-1-페닐에틸아민 (0.0742 g, 0.612 mmol), 트리에틸아민 (0.085 ml, 0.612 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.233 g, 0.612 mmol)로부터 실시예 93을 제조 하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 19% 수율로 표제 화합물 (0.0235 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00238
<실시예 94>
6-옥소-2-페닐-N-[(1S)-1-페닐에틸]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00239
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.0976 g, 0.284 mmol), (1S)-1-페닐에틸아민 (0.0688 g, 0.568 mmol), 트리에틸아민 (0.079 ml, 0.568 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.216 g, 0.568 mmol)로부터 실시예 94의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 17% 수율로 표제 화합물 (0.0197 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00240
<실시예 95>
N-[1-(4-클로로페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00241
실시예 76과 유사한 방식으로 DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.104 g, 0.303 mmol), 1-(4-클로로페닐)에틸아민 (0.0943 g, 0.606 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.606 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.606 mmol)로부터 실시예 95의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 1.9% 수율로 표제 화합물 (0.0025 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00242
<실시예 96>
N-[1-(4-히드록시페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5 6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00243
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.104 g, 0.303 mmol), 1-(4-히드록시페닐) 에틸아민 (0.0831 g, 0.606 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.606 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.606 mmol)로부터 실시예 96의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 16% 수율로 표제 화합물 (0.0205 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00244
<실시예 97>
2,3-디플루오로-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00245
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), 2, 3-디플루오로-벤조산 (24 mg, 0.154 mmol), 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.384 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페 이트 (59 mg, 0.154 mmol)로부터 실시예 97의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1 헥산:아세톤에서 1:1 헥산:아세톤까지 용리함)하여 황색 분말로서 45% 수율로 표제 화합물 (24 mg, 0.058 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00246
<실시예 98>
2,3-디메틸-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일 벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00247
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (42 mg, 0.134 mmol), 2, 3-디메틸-벤조산 (24 mg, 0.161 mmol), 트리에틸아민 (0. 056 ml, 0.402 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (61 mg, 0.161 mmol)로부터 실시예 98의 제조를 수행하였다. 상기 혼합물을 진한 슬러리로서 교반하고 추가 2,3-디메틸-벤조산 (12 mg, 0.08 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (30 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고 48 시간 후 반응을 완료시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물 을 수집하고 이어서 메탄올로 세척하였다. 고형물을 진공 하에 건조하여 황색 분말로서 58% 수율로 표제 화합물 (32 mg, 0.078 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00248
<실시예 99>
3-플루오로-2-메틸-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00249
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (21 mg, 0.105 mmol), 3-플루오로-2-메틸-벤조산 (19 mg, 0.126 mmol), 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.315 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (48 mg, 0.126 mmol)로부터 실시예 99의 제조를 수행하였다. 혼합물을 진한 슬러리로서 교반하고 추가 3-플루오로-2-메틸-벤조산 (11 mg, 0.07 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (27 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고 24 시간 후에 반응을 완료시켰다. 또한 두 번 연속하여 실리카 겔 크로마토그래피 (둘 다 2:1 헥산:아세톤에서 1:1 헥산:아세톤까지 용리함)하였다는 점을 제외하고는 유사한 방식으로 정제하여, 황색 분말로서 40% 수율로 표제 화합물 (14 mg, 0.042 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00250
<실시예 100>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00251
단계 1. 6-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 100 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 2의 중간체 2 (b) (111 mg, 0.49 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (119 mg, 0.73 mmol), 트리에틸아민 (0.273 ml, 1.96 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (278 mg, 0.73 mmol)로부터 중간체 100 (a)의 제조를 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로부터 추출성 후처리하여 갈색 고형물로서 추가 정제 없이 사용하는 조 중간체 100 (a) (222 mg)를 수득하였다.
단계 2. 3-포르밀-6-[((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 100 (b)의 제조
실시예 3, 단계 4에서 기술한 것과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 ml) 중에 중간체 100 (a) (214 mg)를 용해시키고 빌스마이어 시약 (0.147 ml)으로 처리하였다. 첨가시 형성된 중간체 침전물은 슬러리를 진하게 하였다. 추가 CH2Cl2 (5.0 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 ml)를 첨가하여 교반을 촉진시켰다. 또한 추가 빌스마이어 시약 (0.147 ml)을 첨가하였다. 약 10 분 후에, 추가 헥산을 첨가하고, 고형물을 침전시켰다. 상청액을 경사분리한 후에, 추가 헥산을 첨가하고 분쇄물을 분쇄와 폐기를 반복하였다. 잔류 고형물에, 메탄올 (8 ml)을 K2CO3 (750 mg, 5.43 mmol) 및 H2O (4 ml)와 함께 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 약 30 분 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액 중 생성물을 경사분리하여 K2CO3/H20 응집물을 제거하였다. 이어서 용매의 부피를 감소시키고, 추가 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 추출성 후처리하여 단계 1과 2에 걸쳐서 약 66%의 합한 조 수율로 중간체 100 (b) (117 mg, 0.32 mmol)를 갈색 분말로서 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 3, 단계 5에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 무수 메탄올 (4.4 ml) 중 중간체 100 (b) (105 mg), 아세트산 (0.048 ml, 0.84 mmol) 및 H2NNH2·H2O (0.084 ml, 1.74 mmol)를 환류시켰다. 조 생성물을 2:1 이어서 1:1 헥산:아세톤으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 마지막 단계에서 약 57% 수율로 표제 화합물 (61 mg, 0.17 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00252
<실시예 100 제조의 별법>
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (30.0 ml, 0.4 M) 중 실시예 2의 표제 화합물 (3.0 g, 12.7 mmol), (1R,2R)-2-페닐시클로프로판카르복실산 (2.36 g, 14.6 mmol) (문헌 [A. Thurkauf, et al. (2000) J. Med. Chem. 43: 3923-3932)]에 기술된 대로 제조), 트리에틸아민 (8.8 ml, 63.4 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (5.3 g, 14.5 mmol)로부터 실시예 100의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (5:50:45 메탄올/에틸 아세테이트/CH2Cl2)하여 황색 분말로서 84% 수율로 표제 화합물 (3.67 g, 10.7 mmol)을 수득하였다
<실시예 101>
N-[2-히드록시-2-(3-히드록시페닐)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00253
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.238 g, 0.693 mmol), 2-히드록시-2-(3-히드록시페닐) 에틸아민 히드로클로라이드 (0.264 g, 1.39 mmol), 트리에틸아민 (0.29 ml, 2.08 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.528 g, 1.39 mmol)로부터 실시예 101의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (0.0414 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00254
<실시예 102>
메틸-6-옥소-2-페닐-1,3,5,6-테트라히드로[1,2]옥사제피노[6,5,4-cd]인돌-8-카르복실레이트
Figure 112005037065101-pct00255
단계 1. 1-tert-부틸-4,6-디메틸-3-포르밀-2-페닐-1H-인돌-1,4,6-트리카르복실레이트 102 (a)의 제조
테트라히드로푸란 (150 ml) 중 실시예 39의 중간체 39 (e) (2.25 g, 6.7 mmol), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.68 g, 54 mmol)의 용액에 광유 중 NaH의 60% 현탁액 (1.60 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 67% 수율로 중간체 102 (a) (1.97 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00256
단계 2. 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(히드록시메틸)-6-(메톡시카르보닐)-2-페닐-1H-인돌-4-카르복실산 102 (b)의 제조
중간체 102 (a) (1.95 g)를 메탄올 (200 ml) 중에 용해하고 NaBH4 (1.70 g)를 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 실리카 겔 크로마토그래피하여 92% 수율로 중간체 102 (b) (1.81 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00257
단계 3. 1-tert-부틸-4,6-디메틸-3-(클로로메틸)-2-페닐-1H-인돌-1,4,6-트리카르복실레이트 102 (c)의 제조
디클로로메탄 (20 ml) 중 중간체 102 (b) (1.68 g, 3.8 mmol) 및 CCl4 (3.50 g, 23 mmol)의 용액에 Ph3P (2.42 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 87% 수율로 중간체 102 (c) (1.53 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00258
단계 4. 1-tert-부틸 4,6-디메틸 3-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일) 옥시]메틸}-2-페닐-1H-인돌-1,4,6-트리카르복실레이트 102 (d)의 제조
중간체 102 (c) (0.23 g, 0.5 mmol), N-히드록시프탈이미드 (0.24 g, 1.5 mmol) 및 Na2CO3 (0.32 g, 3 mmol)의 혼합물을 무수 DMSO (10 ml) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출성 후처리하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 55% 수율로 중간체 102 (d) (0.16 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00259
단계 5. 표제 화합물 메틸-6-옥소-2-페닐-1,3,5,6-테트라히드로[1,2]옥사제피노 [6,5,4-cd]인돌-8-카르복실레이트의 제조
메탄올 (15 ml) 중 중간체 102 (d) (0.15 g, 0.26 mmol) 및 히드라진 (0.20 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔기를 CH2Cl2 (15 ml) 및 트리플루오로아세트산 (7.5 ml)과 혼합하고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 역-상 HPLC하여 42% 수율로 표제 화합물 (34.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00260
<실시예 103>
N-(4-플루오로벤질)-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00261
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.108 g, 0.314 mmol), 4-플루오로벤질아민 (0.079 g, 0.628 mmol), 트리에틸아민 (0.088 ml, 0.628 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.239 g, 0.628 mmol)로부터 실시예 103의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 9.3% 수율로 표제 화합물 (0.0121 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00262
<실시예 104>
6-옥소-2-페닐-N-(2,3,5-트리플루오로벤질)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00263
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.101 g, 0.294 mmol), 2,3,5-트리플루오로벤질아민 (0.0947 g, 0.588 mmol), 트리에틸아민 (0.082 ml, 0.588 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.224 g, 0.588 mmol)로부터 실시예 104의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 4.5% 수율로 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00264
<실시예 105>
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00265
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.101 g, 0.294 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.143 g, 0.588 mmol), 트리에틸아민 (0.082 ml, 0.588 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.224 g, 0.588 mmol)로부터 실시예 105의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 2.6% 수율로 표제 화합물 (0.004 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00266
<실시예 106>
N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00267
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.105 g, 0.306 mmol), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.118 g, 0.612 mmol), 트리에틸아민 (0.085 ml, 0.612 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.233 g, 0.612 mmol)로부터 실시예 106의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 14% 수율로 표제 화합물 (0.0205 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00268
<실시예 107>
N-[(1-히드록시-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00269
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.104 g, 0.303 mmol), 1-(아미노메틸)-5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올 (0.124 g, 0.606 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.606 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.606 mmol)로부터 실시예 107의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 9.7% 수율로 표제 화합물 (0.0145 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00270
<실시예 108>
N-[(1R)-1-(1-나프틸)에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00271
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.105 g, 0.306 mmol), 1-(1-나프틸)에틸아민 (0.105 g, 0.612 mmol), 트리에틸아민 (0.085 ml, 0.612 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.233 g, 0.612 mmol)로부터 실시예 108의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 12% 수율로 표제 화합물 (0.0161 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00272
<실시예 109>
디에틸 2-{[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일) 카르보닐]아미노}말로네이트
Figure 112005037065101-pct00273
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (2 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물(0.106 g, 0.309 mmol), 디에틸 2-아미노말로네이트 히드로클로라이드 (0.131 g, 0.618 mmol), 트리에틸아민 (0.129 ml, 0.926 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.235 g, 0.618 mmol) 로부터 실시예 109의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 4.5% 수율로 표제 화합물 (0.0064 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00274
<실시예 110>
N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노 [4,5,6-cd]인돌-8-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00275
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (8 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.17 g, 0.5 mmol), (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올 (0.0822 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 110의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 17% 수율로 표제 화합물 (0.0351 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00276
<실시예 111>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-시클로부틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]-디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00277
단계 1. (1R,2R)-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐-시클로부틸-아미노)-메틸]-페닐}-6-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 111 (a)
디클로로메탄 (6.0 ml, 0.1 M) 중 실시예 85의 중간체 85 (a) (0.260 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘 (0.312 ml, 2.4 mmol) 이어서 (CH3SO2)20 (0.123 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 시클로부틸아민 (0.252 ml, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 디클로로메탄 (6.0 mL), 트리에틸아민 (3.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 40% 수율로 중간체 111 (a) (0.14 g, 0.24 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00278
단계 2. (1R,2R)-시클로부틸-(3-{6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 111(b)의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로, 중간체 111 (a) (0.13 g, 0.22 mmol)를 포르밀화하고 고리화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 후에, 황색 분말로서 81 % 수율로 중간체 111 (b) (0.107 g, 0.18 mmol)를 수득하였다
Figure 112005037065101-pct00279
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-시클로부틸아미노메틸-페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노l4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 111 (b) (0.105 g, 0.17 mmol) 및 디옥산 (1.7 ml) 중 4 M HCl로부터 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 96% 수율로 표제 화합물 (0.09 g, 0.17 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00280
<실시예 112>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00281
단계 1. (1R,2R)-6-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-2-(3-피롤리딘-l-일메틸-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 112 (a)의 제조
디클로로메탄 (6.0 ml, 0.1 M) 중 실시예 85의 중간체 85 (a) (0.260 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 2,4,6-콜리딘 (0.312 ml, 2.4 mmol) 이어서 (CH3SO2)20 (0.123 g, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 피롤리딘 (0.252 ml, 3.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 22 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 조 중간체 112 (a)를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미 드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 3의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로 중간체 112 (a) (0.42g, 0.85 mmol)를 포르밀화하고 고리화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10:0 내지 70:20:10 CH2Cl2/이소프로필 알코올 중 2.0 M 암모니아/메틸 알코올)하고 HCl 염 (디옥산 중 4 M HCl)으로 전환하여 황색-오렌지색 분말로 9% 수율로 표제 화합물 (0.04 g, 0.18 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00282
<실시예 113>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]시클로프로판카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112005037065101-pct00283
단계 1. 3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산 메틸 에스테르 113 (a)의 제조
0 ℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 중 트리에틸 포스파이트의 용액 (25 ml)에 광유 중 수소화나트륨의 60% 현탁액 (472 mg, 19.7 mmol)을 소량으로 분할하여 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 저온에서 30 분 동안 교반하고 냉각조를 제거하고 상기 혼합물을 60 분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고 무수 테트라히드로푸란 중 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드의 용액 (20 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 19 시간 후에, 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 연한 녹색 오일로 농축하였다. 5:95 이어서 1:9 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축하여 백색 고형물로서 42% 수율로 중간체 113 (a) (1.68 g, 6.85 mmol)를 수득하였다.
단계 2. (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판카르복실산 113 (b)의 제조
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (574 mg, 2.61 mmol)을 광유 중 60% NaH (63 mg, 2.61 mmol)에 첨가하고 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 메틸 술폭시드 (10 ml)를 수소 방출이 정지될 때까지 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 뿌연 용액에 메틸 술폭시드 (15 ml) 중 중간체 113 (a) (493 mg, 2.01 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 26 시간 후에 과량의 NaH를 물 (100 ml)로 조심스럽게 켄칭하였다. 에틸 에테르 (100 ml)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 수 성층을 새로운 에틸 에테르 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 1:9 이어서 1:4 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 두 순수한 분획을 수득하고 이를 합하고 감압 하에 농축하여 백색 고형물로서 53% 수율로 중간체 113 (b) (275 mg, 1.06 mmol)를 수득하였다.
단계 3. (1,2-트랜스)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]시클로프로판카르복실산 113 (c)의 제조
테트라히드로푸란:물의 1:1 혼합물 (4 ml) 중 중간체 113 (b) (275 mg, 1.06 mmol)의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 (133 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 반-현탁액을 실온에서 2 일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 염산 (약 2 ml)으로 산성화시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 동결 건조하여 추가 정제 없이 바로 사용하는 리튬 클로라이드를 함유하는 백색 분말로서 중간체 113 (c)를 수득하였다.
단계 4. 표제 화합물: N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]시클로프로판카르복스아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
메틸 술폭시드 (2 ml) 중 중간체 113 (c) (85 mg, 0.368 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.056 ml, 0.405 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (154 mg, 0.405 mmol)를 첨가하였다. 약 10 분 후에, 실시예 7의 표제 화합물 (0.102 g, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반 응물을 캡핑하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% 아세토니트릴/물)하였다. 순수한 분획을 합하고 동결 건조하여 오렌지색 분말로서 12% 수율로 표제 화합물 (27 mg, 0.045 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00284
<실시예 114>
(2R)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-2-페닐-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00285
실시예 91과 유사한 방식으로 불순한 표제 화합물 117 (90 mg, 0.18 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 114의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여, 2 단계에 걸쳐 (실시예 117 포함) 황색 분말로서 71% 수율로 표제 화합물 (65 mg, 0.10 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00286
<실시예 115>
(2R)-2-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 8-일)-3-페닐-프로피온아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00287
실시예 91과 유사한 방식으로 표제 화합물 118 (71 mg, 0.136 mmol) 및 디옥산 (20 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 115의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여, 2 단계에 걸쳐 (실시예 118 포함) 황색 분말로서 87% 수율로 표제 화합물 (66 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00288
<실시예 116>
1-아미노-시클로헥산카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5 6-cd]-인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00289
실시예 91과 유사한 방식으로 불순한 표제 화합물 119 (311 mg, 0.062 mmol) 및 디옥산 (5 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 116의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고, CH2Cl2/헥산으로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 85% 수율로 표제 화합물 (29 mg, 0.053 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00290
Figure 112005037065101-pct00291
<실시예 117>
[(R)-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-페닐-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00292
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (44 mg, 0.141 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐-아세트산 (42 mg, 0.169 mmol), 트리에틸아민 (0.059 ml, 0.423 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (64 mg, 0.169 mmol)로부터 실시예 117의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리함)하여 미지의 불순물로 오염된 황색 분말로서 표제 화합물 (102 mg)을 수득하였다. 상기 화합물은 중간체이고 추가 정제 없이 실시예 91에 사용되었다.
Figure 112005037065101-pct00293
<실시예 118>
[(R)-1-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00294
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (43 mg, 0.138 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 (44 mg, 0.166 mmol), 트리에틸아민 (0.058 ml, 0.414 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (63 mg, 0.166 mmol)로부터 실시예 118의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 미지의 불순물로 오염된 황색 분말로서 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 실시예 115에 사용하였다.
Figure 112005037065101-pct00295
<실시예 119>
[1-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00296
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (45 mg, 0.142 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (42 mg, 0.171 mmol), 트리에틸아민 (0.059 ml, 0.426 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (65 mg, 0.171 mmol)로부터 실시예 119의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 53% 수율로 표제 화합물 (38 mg, 0.076 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00297
<실시예 120>
(3E)-4-페닐-부트-3-엔산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-아미드
Figure 112005037065101-pct00298
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (44 mg, 0.141 mmol), (E)-4-페닐-부트-3-엔산 (27 mg, 0.169 mmol), 트리에틸아민 (0.059 ml, 0.423 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트 (64 mg, 0.169 mmol)로부터 실시예 119의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 혼합물을 여과하여 고형물을 수집하고 이어서 메탄올로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 황색 분말로서 68% 수율로 표제 화합물 (41 mg, 0.095 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00299
<실시예 121>
2-인단-2-일-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00300
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (41 mg, 0.131 mmol), 인단-2-일-아세트산 (28 mg, 0.157 mmol), 트리에틸아민 (0.055 ml, 0.393 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (60 mg, 0.157 mmol)로부터 실시예 121의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 혼합물을 여과하여 고형물을 수집하고 이어서 메탄올로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 황색 분말로서 77% 수율로 표제 화합물 (45 mg, 0.101 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00301
<실시예 122>
N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00302
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (100 mg, 0.362 mmol), 2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 (158 mg, 0.542 mmol), 트리에틸아민 (0.201 ml, 1.446 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (206 mg, 0.542 mmol)로부터 실시예 122의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, N,N-디메틸포름아미드를 증발시키고 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 고형물을 수집하고 이어서 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 황색 분말로서 61% 수율로 표제 화합물 (121 mg, 0.220 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00303
<실시예 123>
6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-카르복실산 펜에틸-아미드
Figure 112005037065101-pct00304
실시예 76과 유사한 방식으로, DMSO (8 ml) 중 실시예 49의 표제 화합물 (0.17 g, 0.5 mmol), 펜에틸아민 (73 mg, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (100 mg, 1.0 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸 1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.6 mmol)로부터 실시예 123의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 20-100% CH3CN/H2O)하여 황색 분말로서 9% 수율로 표제 화합물 (0.021 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00305
<실시예 124>
(1,2-트랜스)-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00306
단계 4에서 (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-(4'-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113과 유사한 방식으로 실시예 124의 제조를 수행하였다. 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드 대신에 4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113의 단계 1-3에서 기술한 것과 유사한 방식을 사용하여 (1,2-트랜스)-2-(4'-플루오로페닐)-시클로프로판카르복실산을 제조하였다. 또한 실시예 113과 유사하게 최종 HPLC 정제하여 황색 분말로서 62% 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.228 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00307
<실시예 125>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00308
단계 4에서 (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판 카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-피리딘-3'-일-시클로프로판카르복실산를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113과 유사한 방식으로 실시예 125의 제조를 수행하였다. 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드 대신에 피리딘-3-카르브알데히드를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 113의 단계 1-3에서 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여 (1,2-트랜스)-2-피리딘-3'-일-시클로프로판카르복실산을 제조하였다. 또한 실시예 113과 유사하게 최종 HPLC 정제하여 오렌지색 플러피 고형물로서 정량적 수율로 표제 화합물 (230 mg, 0.381 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00309
<실시예 126>
(1,2-트랜스)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00310
단계 4에서 (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-(3'-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113과 유사한 방식으로 실시예 126의 제조를 수행하였다. 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드 대신에 3-메톡시-벤즈알데히드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113의 단계 1-3에서 기술한 것 과 유사한 방식을 사용하여 (1,2-트랜스)-2-(3'-메톡시페닐)-시클로프로판카르복실산을 제조하였다. 또한 실시예 113과 유사하게 최종 HPLC 정제하여 연오렌지색 고형물로서 74% 수율로 표제 화합물 (132 mg, 0.293 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00311
<실시예 127>
(R)-2-아미노-2-시클로헥실-(6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00312
단계 1. [(R)-시클로헥실-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 127 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (105 mg, 0.445 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (172 mg, 0.668 mmol), 트리에틸아민 (0.248 ml, 1.782 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (254 mg, 0.668 mmol)로부터 중간체 127 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 56% 수율로 중간체 127 (a) (110 mg, 0.250 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00313
단계 2. 표제 화합물: (R)-2-아미노-2-시클로헥실-(6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 127 (a) (66.1 mg, 0.150 mmol) 및 디옥산 (1.5 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 92% 수율로 표제 화합물 (52.0 mg, 0.138 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00314
<실시예 128>
2-인단-2-일-(6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00315
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (88.7 mg, 0.443 mmol), 인단-2-일-아세트산 (117 mg, 0. 665 mmol), 트리에틸아민 (0,247 ml, 1.774 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (253 mg, 0.665 mmol)로부터 실시예 128의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, N,N-디메 틸포름아미드를 증발시키고 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고형물을 수집하고 이어서 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 (115 mg, 0.321 mmol)을 황색 분말로서 72% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00316
<실시예 129>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00317
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (200 mg, 1.00 mmol), (1,2-트랜스)-2-피리딘-3'-일-시클로프로판카르복실산 (약 75%의 순도로 제조한 실시예 125 참조) (240 mg, 약 1.10 mmol), 트리에틸아민 (0.550 ml, 3.96 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (570 mg, 1.50 mmol)로부터 실시예 129의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (100:10:1 에틸 아세테이트:메탄올:수산화암모늄으로 용리)하여 황색 분말로서 11% 수율로 표제 화합물 (38 mg, 0.110 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00318
<실시예 130>
(1,2-트랜스)-2-(1'-트리틸-1H-이미다졸-4'-일)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00319
단계 4에서 (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-(1'-트리틸-1H-이미다졸-4'-일)-시클로프로판카르복실산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113과 유사한 방식으로 실시예 130의 제조를 수행하였다. 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드 대신에 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복스알데히드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113의 단계 1-3에서 기술한 것과 유사한 방식을 사용하여 (1,2-트랜스)-2-(1'-트리틸-1H-이미다졸-4'-일)-시클로프로판카르복실산을 제조하였다. 메탄올 분쇄로 최종 정제하였다. 생성된 고형물을 여과하여 단리하고, 저온 메탄올로 세척하고 실온에서 진공 하에 밤새 교반하여 황색 분말로서 정량적 수율로 표제 화합물 (263 mg, 0.366 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00320
<실시예 131>
(6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,21디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-(피리딘-2-일옥시)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00321
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.125 mmol), 3-(피리딘-2-일옥시)-벤조산 (88 mg, 0.348 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 ml, 1.04 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (159 mg, 0.42 mmol)로부터 실시예 131의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 40% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.05 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00322
<실시예 132>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-티오펜-2-일- 부티르아미드
Figure 112005037065101-pct00323
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (200 mg, 1.00 mmol), 4-티오펜-2-일-부티르산 (187 mg, 1.10 mmol), 트리에틸아민 (0.550 ml, 3.96 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (570 mg, 1.50 mmol)로부터 실시예 132의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리)하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (72 mg, 0.204 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00324
<실시예 133>
(2R)-2-히드록시-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐에탄아미드
Figure 112005037065101-pct00325
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (46 mg, 0.147 mmol), (2R)-히드록시(페닐)에탄산 (27 mg, 0.177 mmol), 트리에틸아민 (0.061 ml, 0.44 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (67 mg, 0.177 mmol)로부터 실시예 133의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:에탄올로 용리)하고 이어서 두 차례 연속 분쇄 (에틸 아세테이트/디에틸 에테르 이어서 메탄올/디에틸 에테르)하여 황색 분말로서 56% 수율로 표제 화합물 (34 mg, 0.082 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00326
<실시예 134>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염)
Figure 112005037065101-pct00327
단계 4에서 (1,2-트랜스)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-피리딘-2'-일-시클로프로판카르복실산를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113과 유사한 방식으로 실시예 134의 제조를 수행하였다. 6-트리플루오로메틸-3-피리딘 카르복스알데히드 대신에 피리딘-2-카르복스알데히드를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 113의 단계 1-3에서 기술한 것 과 유사한 절차를 사용하여 (1,2-트랜스)-2-피리딘-2'-일-시클로프로판카르복실산을 제조하였다. 또한 0.1% TFA 대신에 0.1% 아세트산을 사용하였다는 제외하고는 유사한 방식으로 최종 HPLC 정제하여 녹-황색 고형물로서 69% 수율로 표제 화합물 (107 mg, 0.254 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00328
<실시예 135>
(1,2-트랜스)-2-(1H-이미다졸-4-일)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염)
Figure 112005037065101-pct00329
실시예 130의 표제 화합물 (260 mg, 0.398 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중에 현탁하고 무수 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 실온에서 첨가하여 실시예 135의 제조를 수행하였다. 30 분 후에, 실시예 134와 유사한 방식으로, 상기 혼합물을 농축하고 HPLC하여 황색 플러피 고형물로서 44% 수율로 표제 화합물 (72 mg, 0.175 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00330
<실시예 136>
(2R)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00331
단계 1. (2R)-2-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 136 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.11 g, 0.4 mmol), (2R)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.143 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 136 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 88% 수율로 중간체 136 (a) (0.21 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00332
단계 2. 표제 화합물: (2R)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 136 (a) (0.16 g, 0.33 mmol) 및 디옥산 (1.6 ml, 6.6 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 96% 수율로 표제 화합물 (0.137 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00333
<실시예 137>
(2S)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00334
단계 1. (2S)-2-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 137 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.138 g, 0.5 mmol), (2S)-피페리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.143 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 137 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 84% 수율로 표제 화합물 (0.20 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00335
단계 2. 표제 화합물: (2S)-피페리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
중간체 137 (a) (0.16 g, 0.33 mmol) 및 디옥산 (1.6 ml, 6.6 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여, CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 95% 수율로 표제 화합물 (0.132 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00336
<실시예 138>
(2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00337
단계 1. (2S,4R)-4-히드록시-2-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 138 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.138 g, 0.5 mmol), (2S, 4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.144 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N- 디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 138 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 52% 수율로 중간체 138 (a) (0.127 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00338
단계 2. 표제 화합물: (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-2-페닐- 5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 138 (a) (0.105 g, 0.21 mmol) 및 디옥산 (1 ml, 4.2 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고, CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 71% 수율로 표제 화합물 (0.065 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00339
<실시예 139>
(2S)-2-아미노-3-시아노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-프로피온아미드 아세트산 염
Figure 112005037065101-pct00340
단계 1. (1S)-[2-시아노-1-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 139 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.138 g, 0.5 mmol), (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시아노-프로피온산 (0.134 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 139 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 40% 수율로 중간체 139 (a) (0.094g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00341
단계 2. 표제 화합물: (2S)-2-아미노-3-시아노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-프로피온아미드 아세트산 염의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 139 (a) (0.084 g, 0.18 mmol) 및 디옥산 (0.9 ml, 3.6 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC하여 오렌지색/황색 분말로서 49% 수율로 표제 화합물 (0.038 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00342
<실시예 140>
(2S)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2- 피롤리딘-2-일-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00343
단계 1. (2S)-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 140 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 7의 표제 화합물 (0.138 g, 0.5 mmol), (2S)-2-카르복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.143 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 140 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 64% 수율로 중간체 140 (a) (0.155 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00344
단계 2. 표제 화합물: (2S)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-피롤리딘-2-일-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 140 (a) (0.1 g, 0.20 mmol) 및 디옥산 (1 ml, 4.2 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사 한 방식으로, 단리하고, CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 63% 수율로 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00345
<실시예 141>
(3R)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[l,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00346
단계 1. (3R) 3-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 141(a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 2의 표제 화합물 (0.1 g, 0.5 mmol), (3R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (0.103 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 141 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 41% 수율로 중간체 141(a) (0.094 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00347
단계 2. 표제 화합물: (3R)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 141 (a) 117 (0.094 g, 0.20 mmol) 및 디옥산 (1 ml, 4.2 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 63% 수율로 표제 화합물 (0.051 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00348
<실시예 142>
(2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00349
단계 1. (2S,4R) 4-벤질옥시-2-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 142 (a)의 제 조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 2의 표제 화합물 (0.1 g, 0.5 mmol), (2S, 4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.103 g, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (0.3 ml, 2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.63 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 M, 5 ml)로부터 중간체 142 (a)의 제조를 수행하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 분말로서 50% 수율로 중간체 142 (a) (0.126 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00350
단계 2. 표제 화합물: (2S,4R)-4-벤질옥시-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 142 (a) (0.106 g, 0.21 mmol) 및 디옥산 (1 ml, 4.2 mmol) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 CH2Cl2/디에틸 에테르로 추가 분쇄하여 오렌지색/황색 분말로서 92% 수율로 표제 화합물 (0.085 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00351
<실시예 143>
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00352
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 150 (64 mg, 0.119 mmol) 및 디옥산 (5 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 트리에틸아민으로 자유염기화하고 3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:에탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 빙조에서 냉각시키면서, CH2Cl2 (5 ml) 중 정제된 자유 염기를 디옥산 (0.1 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 휘발성 성분을 제거한 후에, 표제 화합물 (32 mg, 0.067 mmol)을 오렌지색/황색 분말로서 57% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00353
<실시예 144>
(S)-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00354
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (190 mg, 0.95 mmol), N- 메틸프롤린 (129 mg, 1.47 mmol), 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.43 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (470 mg, 1.3 mmol)로부터 실시예 144의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10 % 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 34% 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.32 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00355
<실시예 145>
(2R)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[l,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00356
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (190 mg, 0.95 mmol), (R)-(+)-피롤리돈카르복실산 (167 mg, 1.29 mmol), 트리에틸아민 (0.25 ml, 1.77 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (538 mg, 1.42 mmol)로 부터 실시예 145의 제조를 수행하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 메탄올로 분쇄하였다. 이어서 생성된 고형물을 여과하여 수집하고 메탄올로 세척하여 황색 분말로서 60% 수율로 표제 화합물 (220 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00357
<실시예 146>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-피페리딘-4-일-아크릴아미드 아세트산 염
Figure 112005037065101-pct00358
단계 1. 4-[2-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-비닐]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 146 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (49 mg, 0.245 mmol), 4-(2-카르복시-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (99 mg, 0.39 mmol), 트리에틸아민 (0.069 ml, 0.49 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플 루오로포스페이트 (148 mg, 0.39 mmol)로부터 중간체 146 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10 % 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 55% 수율로 중간체 146 (a) (58 mg, 0.13 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-피페리딘-4-일-아크릴아미드 아세트산 염의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 146 (a) (58 mg, 0.13 mmol) 및 디옥산 (2 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 농축 후에, 잔류물을 20 ml/분의 유속으로 5-95% CH3CN의 구배로 40 분에 걸쳐 물 중 CH3CN 및 0.1 % 아세트산으로 용리하는 HPLC (Peeke Scientific, HI-Q C18 역상 5u, 100A, 250 × 21.2 mm 칼럼)로 정제하여 연황색 분말로서 31 % 수율로 표제 화합물 (16 mg, 0.04 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00359
<실시예 147>
8-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00360
단계 1. 6-tert-부톡시카르보닐아미노-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 147 (a)의 제조
트리에틸아민 (17.1 ml, 123 mmol)을 400 ml 무수 CH3CN 중에서 0 ℃로 냉각된 실시예 2의 중간체 2 (b)(히드로클로라이드) (27.5 g, 121 mmol)에 천천히 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 무수 CH3CN (50 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26.76 g, 123 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 H2O (500 ml)를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4 × 120 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트를 H20 (2 × 170 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 갈색 고형물로서 정량적 수율로 중간체 147 (a) (35.1 g, 121 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00361
단계 2. 6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르 147 (b)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (81.40 ml) 중 인 옥시클로라이드로 이루어진 예비혼합한 빌스마이어 시약 (33.67 ml, 3624 mmol)을 0 ℃에서 교반하면서 무수 CH2Cl2 (584 ml) 중 중간체 147 (a) (33.87 g, 116 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 2.0 M 아세트산나트륨 (700 ml)으로 0 ℃에서 켄칭하고, 고형물 Na2CO3로 중화시켰다. 고형물이 형성되고 혼합물을 에틸 아세테이트 (4000 ml) 및 H20 (2000 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트 (4 × 500 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 메탄올 (3500 ml) 이어서 K2CO3 (70 g)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 H2O (500 ml)를 첨가하였다. 이어서 전체 혼합물을 여과하고 불용성 고형물을 수집하고 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 중간체 147 (b) (14.35 g, 45.1 mmol)를 수득하였다. 수성층을 다시 에틸 아세테이트 (4 × 120 ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출액을 합하고, H2O (2 × 170 ml), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 백색 고형물로서 추가 중간체 147 (b) (10.74 g, 33.8 mmol)를 수득하였다. 두 배치를 합한 수율이 68%였다.
Figure 112005037065101-pct00362
단계 3. (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 147 (c)의 제조
아세트산 (7.89 ml)을 무수 메탄올 (789 ml) 중 중간체 147 (b) (25.1 g, 78.9 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 H2NNH2-H20 (21.43 ml, 395 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 10 분 동안 교반하고, 70 ℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류 오일을 메탄올 및 톨루엔으로 분쇄하여 황색 분말로서 정량적 수율로 중간체 147 (c) (23.6 g, 78.9 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00363
단계 4. (2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 147 (d)의 제조
중간체 147 (c) (1.00 g, 3.33 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (0.564 g, 3.17 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합 물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 N,N-디메틸포름아미드 (약 1.5 ml) 중 추가 N-브로모숙신이미드 (0.337 g, 2.00 mmol)를 분할하여 0.5 시간 동안 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 반응 혼합물을 H20 (70 ml)에 붓고, 암색 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고 진공 하에 건조시켜 암색 고형물로서 75% 수율로 중간체 147 (d) (0.95 g, 2.51 mmol) 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00364
단계 5. 표제 화합물: 8-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 147 (d) (0.200 g, 0.529 mmol), 트리에틸아민 (0.147 ml, 1.06 mmol) 및 무수 메탄올 (2 ml)를 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (86.4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하고 CO를 반응 혼합물에 5 분 동안 버블링시켰다. 이어서 반응물을 밀봉하고 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얇은 규조토 팩을 통과시키고 여과액을 진공 하에 감소시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)하여 황색 분말로서 35% 수율로 표제 화합물 (66 mg, 0.184 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00365
<실시예 148>
1-아미노-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2l디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00366
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 149의 표제 화합물 (52 mg, 0.097 mmol), 및 디옥산 (5 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 148의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 정량적 수율로 표제 화합물 (46 mg, 0.097 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00367
<실시예 149>
1,1-디메틸에틸 1-{[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]카르보닐}-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00368
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (52 mg, 0.17 mmol), 1-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복실산 (72 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.071 ml, 0.51 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (99 mg, 0.26 mmol)로부터 실시예 149의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 69% 수율로 표제 화합물 (63 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00369
<실시예 150>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00370
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (44 mg, 0.144 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로판산 (46 mg, 0.173 mmol), 트리에틸아민 (0.060 ml, 0.43 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (66 mg, 0.173 mmol)로부터 실시예 150의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 95% 수율로 표제 화합물 (74 mg, 0.137 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00371
<실시예 151>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸(메틸)카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00372
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), (2R)-2-[{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}(메틸)아미노]-3-(4-히드록시페닐) 프로판산 (57 mg, 0.192 mmol), 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.384 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (73 mg, 0.192 mmol)로부터 실시예 151의 제조를 수행하였다. 추가 (2R)-2-[[{(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}(메틸)아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로판산 (14 mg, 0.047 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (18 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고 24 시간 후에 반응이 완료되도록 하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 78% 수율로 표제 화합물 (55 mg, 0.099 mmol)을 수득하였 다.
Figure 112005037065101-pct00373
<실시예 152>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00374
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (54 mg, 0.192 mmol), 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.384 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (73 mg, 0.192 mmol)로부터 실시예 152의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 88% 수율로 표제 화합물 (61 mg, 0.113 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00375
<실시예 153>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-(4-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00376
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (42 mg, 0.134 mmol), (2R)-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)(4-히드록시페닐)에탄산 (54 mg, 0.202 mmol), 트리에틸아민 (0.056 ml, 0.402 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (77 mg, 0.202 mmol)로부터 실시예 153의 제조를 수행하였다. 추가 (2R)-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)(4-히드록시페닐)에탄산 (27 mg, 0.10 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (39 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고 24 시간 후에 반응이 완료되도록 하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 68% 수율로 표제 화합물 (48 mg, 0.091 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00377
<실시예 154>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-2-[(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00378
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.4 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.4 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (히드로클로라이드) (40 mg, 0.128 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-나프탈렌-2-일프로판산 (58 mg, 0.192 mmol), 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.384 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (73 mg, 0.192 mmol)로부터 실시예 154의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 94% 수율로 표제 화합물 (69 mg, 0.120 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00379
<실시예 155>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00380
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (71 mg, 0.30 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸 에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로판산 (121 mg, 0.45 mmol), 트리에틸아민 (0.125 ml, 0.9 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (171 mg, 0.45 mmol)로부터 실시예 155의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 72% 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.22 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00381
<실시예 156>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸(메틸)카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00382
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (74 mg, 0.31 mmol), (2R)-2-[{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}(메틸)아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로판산 (138 mg, 0.47 mmol), 트리에틸아민 (0.130 ml, 0.93 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (179 mg, 0.47 mmol)로부터 실시예 156의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 88% 수율로 표제 화합물 (131 mg, 0.27 mmol)을 수 득하였다.
Figure 112005037065101-pct00383
<실시예 157>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-옥소-2-[(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00384
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (80 mg, 0.34 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (145 mg, 0.51 mmol), 트리에틸아민 (0.142 ml, 1.02 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (193 mg, 0.51 mmol)로부터 실시예 157의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 35% 수율로 표제 화합물 (56 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00385
<실시예 158>
1,1-디메틸에틸 (1R)-1-(나프탈렌-2-일메틸)-2-옥소-2-[(6-옥소-5,6-디히드로-1H- [1,2]디아제피노[4 5,6-cd]인돌-8-일)아미노]에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00386
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (76 mg, 0.32 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-나프탈렌-2-일프로판산 (145 mg, 0.48 mmol), 트리에틸아민 (0.134 ml, 0.96 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (182 mg, 0.48 mmol)로부터 실시예 158의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 42% 수율로 표제 화합물 (67 mg, 0.13 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00387
<실시예 159>
1,1-디메틸에틸 (1R)-2-옥소-2-[(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미노]-1-{[(페닐메틸)옥시]메틸}에틸카르바메이트
Figure 112005037065101-pct00388
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (97 mg, 0.41 mmol), (2R)-2-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-3-[(페닐메틸)옥시]프로판산 (182 mg, 0.62 mmol), 트리에틸아민 (0.171 ml, 1.23 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (236 mg, 0.62 mmol)로부터 실시예 159의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (40 mg, 0.083 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00389
<실시예 160>
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00390
단계 1. 8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (히드로클로라이드 염) 160 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 147의 표제 화합물 (45.0 mg, 0.125 mmol) 및 디옥산 (0.32 ml) 중 4 M HCl로부터 중간체 160 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 (a) (36.9 mg, 0.125 mmol)을 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 중간체 160 (a) (36.9 mg, 0.125 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (22.0 mg, 0.136 mmol), 트리에틸아민 (0.175 ml, 1.26 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (72.0 mg, 0.189 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)하고 메탄올 및 에테르로 추가 분쇄하여 황색 분말로서 46% 수율로 표제 화합물 (23 mg, 0.0572 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00391
<실시예 161>
(2-메틸카르바모일-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00392
메틸아민 히드로클로라이드를 메탄올 대신 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 147의 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 161의 제조를 수행하였다. 따라서 실시예 147의 중간체 147 (d) (200 mg, 0.529 mmol), 트리에틸아민 (0.29 ml, 2.11 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (71 mg, 1.06 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐 (Ⅱ) (86 mg, 0.106 mm)의 혼합물을 통해 CO를 버블링시켰다. 반응물을 후처리하고 또한 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (46:4:25 디클로로메탄:메탄올:에틸 아세테이트로 용리)하여 29% 수율로 표제 화합물 (55 mg, 0.154 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00393
실시예 162: [2-(2-히드록시-에틸카르바모일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00394
2-아미노에탄올을 메탄올 대신 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 147의 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 162의 제조를 수행하였고, 크로마토그래피는 필요하지 않았다. N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (60 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민 (0.044 ml, 0.32 mmol), 2-아미노에탄올 (19 mg, 0.32 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐 (Ⅱ) (26 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 통해 CO를 버블링시켰다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 메탄올을 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 황색 분말로서 39% 수율로 표제 화합물 (24 mg, 0.062 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00395
<실시예 163>
(1,2-트랜스)-2-피페리딘-4-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염)
Figure 112005037065101-pct00396
단계 1. 4-((1,2-트랜스)-2-에톡시카르보닐-시클로프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 163 (a)의 제조
NaH (303 mg, 7.57 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.67 g, 7.57 mmol)의 혼합물에 디메틸 술폭시드 (10 ml)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 디메틸 술폭사이드 (5 ml) 중 4-(2-에톡시카르보닐-비닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 163 (a) (1.16 g, 67%)를 수득하였다.
단계 2. 4-((1,2-트랜스)-2-카르복시-시클로프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 163 (b)의 제조
3:1 테트라히드로푸란-H20 (12 ml) 중 중간체 163 (a) (555 mg, 1.87 mmol)의 혼합물에 수성 1 M LiOH (5.61 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 M HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 정량적 수율로 추가 정제 없이 사용하는 중간체 163 (b) (515 mg, 1.87 mmol)를 수득하였다.
단계 3. 4-[(1,2-트랜스)-2-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-시클로프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 163 (c)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유 염기) (374 mg, 1.87 mmol), 중간체 163 (b) (500 mg, 1.87 mmol), 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.24 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (782 mg, 2.06 mmol)로부터 중간체 163 (c)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% 아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 77% 수율로 중간체 163 (c) (649 mg, 1.44 mmol)을 수득하였다.
단계 4. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-피페리딘-4-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드 (아세트산 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (10 ml) 중 중간체 163 (c) (603 mg, 1.34 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 실시예 146과 유사한 방식으로 HPLC로 조 생성물을 정제하여 연황색 분말로서 7% 표제 화합물 (37 mg, 0.09 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00397
<실시예 164>
(6-옥소-2-비닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00398
아르곤 분위기 하에, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (0.250 g, 0.661 mmol), 트리부틸- 비닐-틴 (0.420 g, 1.32 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (38 mg, 0.033 mmol)을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 얇은 규조토 팩을 통해 여과하고 여과액을 진공 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:4 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 용리)하여 황색 분말로서 84% 수율로 표제 화합물 (0.18 g, 0.552 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00399
<실시예 165>
[2-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1 2]디아제피노[4,5 6-cd]인돌-8-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00400
N,N-디메틸에틸렌디아민을 메탄올 대신 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 147의 단계 5와 유사한 방식으로 실시예 165의 제조를 수행하였다. N,N-디메틸포름아미드 (30.0 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (1.5 g, 3.97 mmol), 트리 에틸아민 (1.1 ml, 7.92 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.7 g, 7.94 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐 (Ⅱ) (0.65 g, 0.796 mmol)의 혼합물을 통해 CO를 버블링시켰다. 또한 유사한 방식으로 반응물을 후처리하고 실리카 겔 크로마토그래피 (46:4:25 디클로로메탄:메탄올:에틸 아세테이트로 용리)하여 76% 수율로 표제 화합물 (1.25 g, 3.02 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00401
<실시예 166>
(2R,3R)-2-페닐-피롤리딘-3-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00402
단계 1. 2-페닐-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 166 (a)의 제조
디옥산 (2 ml) 및 H20 (2 ml) 중 (2R,3R)-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.556 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (127 mg, 0.583 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.1 M HCl 사이에 배치하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 100% 수율로 추가 정제 없이 사용하는 중간체 166 (a) (162 mg, 0.56 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 3-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-2-페닐-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 166 (b)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (300 mg, 1.0 mmol), 중간체 166 (a) (162 mg, 0.56 mmol), 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (254 mg, 0.667 mmol)로부터 중간체 166 (b)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 40% 아세톤으로 용리)하여 황색 분말로서 68% 수율로 중간체 166 (b) (180 mg, 0.38 mmol)을 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물: (2R,3R)-2-페닐-피롤리딘-3-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (5 ml) 중 중간체 166 (b) (180 mg, 0.38 mmol) 및 디옥산 (5 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 고형물을 여과하여 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 연 황색 분말 (154 mg, 0.37 mmol)로서 99% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00403
<실시예 167>
(2R)-3-(4-히드록시페닐)-2-(메틸아미노)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00404
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 151의 표제 화합물 (47 mg, 0.085 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 167의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하고 트리에틸아민으로 자유염기화하고 3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:에탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 빙조로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 ml) 중 정제된 자유염기를 디옥산 (0.1 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 휘발성 성분을 제거한 후에, 오렌지색/황색 분말로서 48% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.041 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00405
<실시예 168>
(2R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00406
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 152의 표제 화합물 (49 mg, 0.091 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 168의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 트리에틸아민으로 자유염기화하고 3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:에탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 빙조로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 ml) 중 정제된 자유 염기를 디옥산 (0.1 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 휘발성 성분을 제거한 후에 오렌지색/황색 분말로서 49% 수율로 표제 화합물 (21 mg, 0.044 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00407
<실시예 169>
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸아미드
Figure 112005037065101-pct00408
단계 1. 8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르 복실산 메틸아미드 (히드로클로라이드 염) 169 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 161의 중간체 161 (a) (55.0 mg, 0.154 mmol) 및 디옥산 (0.07 ml) 중 4.0 M HCl로부터 중간체 169 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 169 (a) (45.0 mg, 0.154 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00409
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 메틸아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 중간체 169 (a) (45.0 mg, 0.154 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (59.4 mg, 0.231 mmol), 트리에틸아민 (0.086 ml, 0.616 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (87.8 mg, 0.231 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때 N,N-디메틸포름아미드를 증발시키고 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 고형물을 수집하여 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조한 후에, 황색 분말로서 41 % 수율로 표제 화합물 (25.0 mg, 0.0623 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00410
<실시예 170>
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2] 디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112005037065101-pct00411
단계 1. 8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (히드로클로라이드 염) 170 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 162의 중간체 162 (a) (80.0 mg, 0.206 mmol) 및 디옥산 (1.10 ml) 중 4.0 M HCl로부터 중간체 170 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 170 (a) (66.7 mg, 0.206 mmol)를 수득하였다.
LCMS: (M+H+) 288.2
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 중간체 170 (a) (66.7 mg, 0.206 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (46.0 mg, 0.284 mmol), 트리에틸아민 (0.143 ml, 1.03 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (147 mg, 0.387 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 반응 혼합물의 부피를 감소시키고 HPLC (H1-Q C18 역-상 5 uM, 100A, 30 분에 걸쳐 20-60% CH3CN의 구배를 사용하여 20 ml/분의 유속으로 H2O 중 CH3CN/0.1% 아세트산으로 용리하는 150 × 20 칼럼)하여 황색 분말로서 17% 수율로 표제 화합물 (15 mg, 0.0348 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00412
<실시예 171>
(1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112005037065101-pct00413
단계 1. 8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 디히드로클로라이드 171(a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 165의 표제 화합물 (55.0 mg, 0.133 mmol) 및 디옥산 (0.66 ml) 중 4.0 M HCl로부터 중간체 171 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 171(a) (51.3 mg, 0.132 mmol)를 수득하였다.
LCMS: (M+H+) 315.2.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노l4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중 중간체 171 (a) (51.3 mg, 0.132 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (24.0 mg, 0.148 mmol), 트리에틸아민 (0.074 ml, 0.535 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (76.0 mg, 0.200 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 반응 혼합물의 부피를 감소시키고 HPLC (H1-Q C18 역-상 5 uM, 100A, 30 분에 걸쳐 20-60% CH3CN의 구배를 사용하여 20 ml/분의 유속으로 CH3CN/H2O 중 0.1% 아세트산으로 용리하는 150 × 20 칼럼)하여 황-녹색 분말로서 25% 수율로 표제 화합물 (15 mg, 0.0328 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00414
<실시예 172>
(1,2-트랜스)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00415
단계 1. 3-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 172 (a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 4-(3-요오도-벤질)-모르폴린 (3.44 g, 11.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.7 ml, 12.5 mmol), 에틸 아크릴레이트 (4.1 ml, 45.4 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (346 mg, 1.14 mmol) 및 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (127 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 농축 후에, 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 80% 수율로 중간체 172 (a) (2.37 g, 9.1 mmol)를 수득하였다.
단계 2. (1,2-트랜스)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 172 (b)의 제조
실시예 181의 단계 1과 유사한 방식으로 중간체 172 (a) (472 mg, 1.81 mmol), NaH (94 mg, 2.35 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (517 mg, 2.35 mmol)로부터 중간체 172 (b)의 제조를 수행하였다. 후처리 후에, 잔류물을 40% 에 틸아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 35% 수율로 중간체 172 (b) (175 mg, 0.64 mmol)를 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물 (1,2-트랜스)-2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 중간체 172 (b) (175 mg, 0.64 mmol)의 용액에 1 M 수성 LiOH (3.8 ml, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고 혼합물을 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 2-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-시클로프로판카르복실산을 수득하고 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (227 mg, 0.756 mmol), 트리에틸아민 (0.32 ml, 2.27 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (345 mg, 0.907 mmol)와 합하였다. 밤새 교반한 후에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 5% 수율로 표제 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00416
<실시예 173>
(1,2-트랜스)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00417
단계 1. 2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 173 (a)의 제조
톨루엔 (4 ml) 중 실시예 202의 중간체 202 (a) (165 mg, 0.616 mmol)의 용액에 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (34.5 mg, 0.055 mmol), 4-메틸피페라진 (0.082 ml, 0.74 mmol), CS2CO3 (281 mg, 0.862 mmol) 및 Pd (OAc) (8.3 mg, 0.037 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서 갈색 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축한 후에, 잔류물을 2-5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 63% 수율로 중간체 173 (a) (111 mg, 0.39 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 172의 단계 3에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 중간체 173 (a)를 1 M 수성 LiOH로 처리하여 조 2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르 복실산을 수득하였다. 또한 실시예 172의 단계 3에서 기술한 것과 유사한 방식으로 조 2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산을 실시예 2의 표제 화합물 (71 mg, 0.3 mmol)과 커플링하였다. 에틸 아세테이트로 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 3% MeOH＼CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 22% 수율로 표제 화합물 (38 mg, 0.086 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00418
<실시예 174>
(1,2-트랜스)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00419
단계 1. 2-[3-모르폴린-4-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 174 (a)의 제조
실시예 173과 유사한 방식으로 톨루엔 (5 ml) 중 실시예 202의 중간체 202 (a) (239 mg, 0.892 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (50 mg, 0.081 mmol), 모르폴린 (0.12 ml, 1.34 mmol), CS2CO3 (407 mg, 1.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (12 mg, 0.054 mmol)로부터 중간체 174 (a)의 제조를 수행하였다. 농축 후에, 잔기를 1-2 % MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 34% 수율로 중간체 174 (a) (84 mg, 0.31 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(3-모르폴린-4-일-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
중간체 172 (b) 대신에 중간체 174 (a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 172의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 표제 화합물을 27% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00420
<실시예 175>
(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)에탄아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00421
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 153의 표제 화합물 (38 mg, 0.072 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 175의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하고, 트리에틸아민으로 자유염기화 하고 3:1:1 헥산:에틸 아세테이트:에탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 빙조에서 냉각시키면서, CH2Cl2 (10 ml) 중 정제된 자유염기를 디옥산 (0.1 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 휘발성 성분을 제거한 후에, 표제 화합물 (20 mg, 0.043 mmol)을 오렌지색/황색 분말로서 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00422
<실시예 176>
(2R)-2-아미노-3-나프탈렌-2-일-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00423
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 154의 표제 화합물 (59 mg, 0.103 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 176의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 오렌지색/황색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (52 mg, 0.102 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00424
<실시예 177>
(2R)-2-아미노-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-3-[(페닐메틸)옥시]프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00425
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 159의 표제 화합물 (35 mg, 0.072 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 177의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여, 오렌지색/황색 분말로서 100% 수율로 표제 화합물 (30 mg, 0.072 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00426
<실시예 178>
(2R)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00427
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 155의 표제 화합물 (90 mg, 0.194 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 178의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여, 오렌지색/황색 분말로서 72% 수율로 표제 화합물 (56 mg, 0.140 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00428
<실시예 179>
(2R)-2-아미노-3-나프탈렌-2-일-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00429
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 158의 표제 화합물 (57 mg, 0.115 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 179의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 오렌지색/황색 분말로서 97% 수율로 표제 화합물 (48 mg, 0.111 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00430
<실시예 180>
2-(1,1'-비페닐-4-일)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00431
실시예 11과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1.0 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (75 mg, 0.38 mmol), 1,1'-비페닐-4-일아세트산 (93 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.15 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (167 mg, 0. 44mmol)로부터 실시예 180의 제조를 수행하였다. 1:1 헥산:아세톤으로 두 차례 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 헥산:아세톤으로 용리)하고 가장 순수한 분획을 합하여, 증발시키고 생성된 고형물을 메탄올로 분쇄하여 황색 분말로서 3% 수율로 표제 화합물 (5 mg, 0.012 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00432
<실시예 181>
(1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00433
단계 1. (1,2-트랜스)-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 181(a)의 제조
NaH (200 mg, 5.0 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.1 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 DMSO (10 ml)를 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, DMSO (5 ml) 중 3-(4-메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (400mg, 1.92 mmol)의 용액을 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재-추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 72% 수율로 중간체 181 (a) (318 mg, 1.44 mmol)를 수득하였다.
단계 2. (1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 181 (b)의 제조
CH2Cl2 (8 ml) 중 중간체 181(a) (318 mg, 1.45 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 (1.7 ml) 중 1 M BBr3를 -78 ℃에서 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 23 ℃로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03로 켄칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하고, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 무색의 오일로서 25% 수율로 중간체 181(b) (75 mg, 0.364 mmol)를 수득하였다.
단계 3. (1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 181(c)의 제조
테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중 중간체 181(b) (75mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 1 M LiOH (2.5 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 M HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 97% 수율로 추가 정제 없이 사용하는 중간체 181 (c) (63 mg, 0.35 mmol)를 수득하였다.
단계 4. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (66 mg, 0.278 mmol), 중간체 181(c) (62 mg, 0.348 mmol), 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.52 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (159 mg, 0.42 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 16% 수율로 표제 화합물 (20 mg, 0.056 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00434
<실시예 182>
(1,2-트랜스)-(4-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00435
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 7의 표제 화합물 (35 mg, 0.127 mmol), 실시예 181의 중간체 181(c) (66 mg, 0.372 mmol), 트리에틸아민 (0.062 ml, 0.45 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (156 mg, 0.41 mmol)로부터 실시예 182의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (32 mg, 0. 073 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00436
<실시예 183>
(2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00437
팔라듐 (활성화 탄소 상 10%) (0.23 g, 0.198 mmol)을 1:10 N,N-디메틸포름아미드:메탄올 (11 ml) 중 실시예 164의 표제 화합물 (0.65 g, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고 실온에서 H2 (1 atm.) 하에 5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 69% 수율로 표제 화합물 (0.45 g, 1.37 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00438
<실시예 184>
4-(8-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00439
아르곤 분위기 하에, 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.66 ml)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (100 mg, 0.265 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (122 mg, 0.395 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (10.8 mg, 0.013 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 얇은 규조토 팩을 통해 여과하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이 트:헥산으로 용리)하여 황색 분말로서 94% 수율로 표제 화합물 (120 mg, 0.249 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00440
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 출발 물질을 문헌 [Barrow, J. C. et.al. (2000) J. Med. Chem. 43 (14) 2703-2718]에 기재된 절차에 따라 제조한 트리플루오로메탄술폰산 1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 에스테르로부터 문헌 [Eastwood, P.R. (2000) Tetrahedron Letters 41 (19): 3705-3708]에 따라 제조하였다.
<실시예 185>
8-아미노-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00441
실시예 91과 유사한 방식으로, 실시예 184의 표제 화합물 (20 mg, 0.042 mmol) 및 디옥산 (0.1 ml) 중 4.0 M HCl로부터 실시예 185의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (14.7 mg, 0.042 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00442
<실시예 186>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00443
단계 1. 8-아미노-2-에틸-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노l4,5,6-cd]인돌-6-온 (히드로클로라이드 염) 186 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 183의 표제 화합물 (120 mg, 0.366 mmol) 및 디옥산 (0.92 ml) 중 4.0 M HCl로부터 중간체 186 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 186 (a) (95.5 mg, 0.366 mmol)를 수득하였다.
LCMS: (M+H+) 229.1.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 중간체 186 (a) (95.5 mg, 0.366 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (65.0 mg, 0.401 mmol), 트리에틸아민 (0.510 ml, 3.66 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (210 mg, 0.552 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 59% 수율로 표제 화합물 (80 mg, 0.215 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00444
<실시예 187>
(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00445
N-클로로숙신이미드 (0.47 g, 3.52 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 및 무수 클로로포름 (6.5 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (c) (1.00 g, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 실리카 겔 플 러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 플러그 상에 로딩하고 23:2:50 디클로로메탄:메탄올:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 90% 수율로 표제 화합물 (1 g, 2.99 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00446
<실시예 188>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00447
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 186의 중간체 186 (a) (90 mg, 0.341 mmol), 조 (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (약 75%의 순도로 제조한 실시예 125 참조) (79.5 mg, 약 0.341 mmol), 트리에틸아민 (0.237 ml, 1.73 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (194 mg, 0.510 mmol)로부터 실시예 188의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 50:3 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 59% 수율로 표제 화합물 (75 mg, 0.201 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00448
<실시예 189>
(R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00449
단계 1. (R)-[시클로헥실-(2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 189 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 186의 중간체 186 (a) (90 mg, 0.341 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (88 mg, 0.342 mmol), 트리에틸아민 (0.237 ml, 1.73 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (194 mg, 0.510 mmol)로부터 중간체 189 (a)의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄: 에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 91% 수율로 중간체 189 (a) (146 mg, 0.313 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00450
단계 2. 표제 화합물: (R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(2-에틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 189 (a) (136 mg, 0.291 mmol) 및 디옥산 (1.5 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물을 수득하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여, 황색 분말로서 64% 수율로 표제 화합물 (75 mg, 0.186 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00451
<실시예 190>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00452
단계 1. 8-아미노-2-클로로-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온 (히드로클로라이드 염) 190 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 187의 표제 화합물 (0.83 g, 2.48 mmol) 및 디옥산 (6.2 ml) 중 4.0 M HCl으로부터 중간체 190 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 98% 수율로 중간체 190 (a) (0.66 g, 2.44 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00453
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
중간체 190 (a) (120 mg, 0.443 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (86.0 mg, 0.531 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (102 mg, 0.534 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (65 mg, 0.533 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중에 실온에서 16 시간 동안 교반하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 45% 수율로 표제 화합물 (75 mg, 2.99 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00454
<실시예 191>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00455
실시예 190의 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중 실시예 190의 중간체 190 (a) (120 mg, 0.443 mmol), 조 2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (약 75% 순도로 추정됨) (124 mg, 약 0.532 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (102 mg, 0.534 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (65 mg, 0.533 mmol)로부터 실시예 191의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 50:3 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 48% 수율로 표제 화합물 (80 mg, 0.210 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00456
<실시예 192>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-N'-(페닐메틸)우레아
Figure 112005037065101-pct00457
실시예 2의 표제 화합물 (45 mg, 0.19 mmol) 및 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (49 mg, 0.19 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (0.5ml) 및 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 3 분 내지 5 분 후에, 벤질아민 (0.046 ml, 0.20 mmol)을 첨가하고 반응물을 약 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드:메탄올 (4:1)을 첨가하고 생성된 고형물을 분쇄하여 제거하였다. 분쇄액을 실리카 겔 플러그 상에 로딩하고 증발시켰다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 헥산:아세톤 (1:1)으로 용리하고 가장 순수한 분획을 합하였다. 용매를 제거한 후에, 갈색 분말로서 25% 수율로 표제 화합물 (16 mg, 0.048 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00458
<실시예 193>
(2R)-3-(4-히드록시페닐)-2-(메틸아미노)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00459
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 156의 표제 화합물 (121 mg, 0.25 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 193의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 오렌지색/황색 분말로서 72% 수율로 표제 화합물 (74 mg, 0.18 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00460
<실시예 194>
(2R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]프로판아미드 히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00461
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 157의 표제 화합물 (48 mg, 0.10 mmol) 및 디옥산 (10 ml) 중 4 M HCl로부터 실시예 194의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여, 오렌지색/황색 분말로서 80% 수율로 표제 화합물 (34 mg, 0.08 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00462
<실시예 195>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00463
실시예 19와 유사한 방식으로 무수 N,N-디메틸포름아미드 (9 ml) 중 8-아미노-1,5-디히드로-6H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온 히드로클로라이드의 교반 현탁액에 브로모아세트산 (168 mg, 1.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (553 mg, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 오렌지색 고형물을 여과하여 수집하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후에, 오렌지색 분말로서 35% 수율로 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00464
<실시예 196>
(1,2-트랜스)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00465
단계 1: (1,2-트랜스)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 196 (a)의 제조
실시예 113의 단계 2와 유사한 방식으로 DMSO (30 ml) 중 NaH (1.04 g, 26 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.72 g, 26 mmol), 3-(메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (4.12 g, 20 mmol)로부터 중간체 196 (a)의 제조를 수행하여 43% 수율로 중간체 196 (a) (1.89 g, 8.6 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(3-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
중간체 172 (b) 대신에 중간체 196 (a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 172의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 표제 화합물을 9% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00466
<실시예 197>
4-아세틸아미노-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)벤즈아미드
Figure 112005037065101-pct00467
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (124 mg, 0.525 mmol), 4-아세틸아미노-벤조산 (113 mg, 0.631 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (120 mg, 0.628 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (77 mg, 0.631 mmol)로부터 실시예 197의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 증발시키고 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 고형물을 수집하고 이어서 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, 황색 분말로서 17% 수율로 표제 화합물 (32 mg, 0.0886 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00468
<실시예 198>
(R)-2-아미노-N-(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-시클로헥실-아세트아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00469
단계 1. [(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-시클로헥실-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 198 (a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중 실시예 190의 중간체 190 (a) (100 mg, 0.369 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (114 mg, 0.443 mmol), (3- 디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (85 mg, 0.445 mmol), 및 4- 디메틸아미노피리딘 (54 mg, 0.443 mmol)로부터 중간체 198 (a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 46% 수율로 중간체 198 (a) (80 mg, 0.169 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00470
단계 2. 표제 화합물: (R)-2-아미노-N-(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-시클로헥실-아세트아미드 (히드로클로라이드 염) 의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 198 (a) (75 mg, 0.159 mmol) 및 디옥산 (0.8 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (65 mg, 0.159 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00471
<실시예 199>
2-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00472
단계 1. (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2일)-아세트산 에틸 에스테르 199 (a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (23 ml) 중 1,2,3,4-테트라-히드로이소퀴놀린 (2. 664 g, 20 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (3.647 g, 22 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.168 g, 22 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (33:66)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 오일로서 77% 수율로 중간체 199 (a) (3.39 g, 15.5 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00473
단계 2. (3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-아세트산 199 (b)의 제조
메탄올 (20 ml) 중 중간체 199 (a) (1.643 g, 7.5 mmol)의 현탁액에 2.5 N NaOH (7.8 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 48 ℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 냉각시키면서, 1 M HCl을 첨가함으로써 pH를 8로 조정하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 혼합물을 메탄올 중에 현탁하였다. 여과하여 불용성 고형물을 제거한 후에, 여과액을 증발시켜 백색 발포체로서 98% 수율로 중간체 199 (b) (1.4 g, 7.3 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00474
단계 3. 표제 화합물: 2-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 2의 표제 화합물 (185 mg, 0.79 mmol), 중간체 199 (b) (150 mg, 0.79 mmol), 트리에틸아민 (0.274 ml, 1.98 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (330 mg, 0.879 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 증발시키고 이어서 생성된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물 소량으로 분쇄하여 황색 고형물로서 42% 수율로 표제 화합물 (123.5 mg, 0.331 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00475
<실시예 200>
2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00476
단계 1. (1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 200 (a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 이소인돌린 (1.788 g, 15 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.756 g, 16.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.376 g, 16.5 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 혼합물을 33:66 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 오일로서 37% 수율로 중간체 200 (a) (1.14 g, 5.56 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00477
단계 2. 1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 200 (b)의 제조
메탄올 (20 ml) 중 중간체 200 (a) (1.14 g, 5.56 mmol)의 현탁액에 2.5 N NaOH (5.78 ml)를 첨가하였다. 반응 용액을 48 ℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 냉각시키면서, 1 M HCl을 첨가함으로써 pH를 8로 조정하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 혼합물을 메탄올 중에 현탁시켰다. 여과하여 불용성 고형물을 제거한 후 여과액을 증발시켜 담색 고형물로서 54% 수율로 중간체 200 (b) (531 mg, 3 mmol)를 수득하였다.
LCMS: (M+H+) 178.2
단계 3. 표제 화합물: 2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 실시예 2의 표제 화합물 (118 mg, 0.5 mmol), 중간체 200 (b) (88.5 mg, 0.5 mmol), 트리에틸아민 (0.274 ml, 1.98 mmol), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (209 mg, 0.55 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 및 물 소량으로 분쇄하여 황색 고형물로서 67% 수율로 표제 화합물 (121 mg, 0.337 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00478
<실시예 201>
(2-모르폴린-4-일-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00479
트리에틸아민 (0.039 ml, 0.28 mmol), 실시예 187의 표제 화합물 (46 mg, 0.14 mmol), 모르폴린 (96 mg, 1.1 mmol) 및 n-부탄올 (5 ml)을 콘덴서를 갖는 플라스크 내에서 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 이상 두었다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 혼합물을 95:5 디클로로메탄:메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 고형물로서 23% 수율로 표제 화합물 (12.5 mg, 0.032 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00480
<실시예 202>
(1,2-트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일-아미드
Figure 112005037065101-pct00481
단계 1. (1,2-트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 202 (a)의 제조
NaH (186 mg, 4.65 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1.02 g, 4.65 mmol)의 혼합물에 DMSO (5 ml)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, DMSO (2 ml) 중 트랜스-3-(브로모-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (933 mg, 3.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 10 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 무색 오일로서 43% 수율로 중간체 202 (a) (408 mg, 1.52 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(3-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
MeOH (10 ml) 중 중간체 202 (a) (505 mg, 2.25 mmol)의 교반 용액에 수성 10 M LiOH (10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 1 M HCl로 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 조 (2,3-트랜스)-3-(3'-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (632 mg)을 수득하고 실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (111 mg, 0.49 mmol), 트리에틸아민 (0.273 ml, 1.96 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (278 mg, 0.73 mmol)와 합하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 고형물로서 11 % 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.24 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00482
<실시예 203>
(1,2-트랜스)-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00483
단계 1. 2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 203 (a)의 제조
CH2Cl2 중 실시예 196의 중간체 196 (a) (1.56 g, 7.12 mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2 중 1.O M BBr3 (8.56 ml, 8.56 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 연갈색 고형물로서 54% 수율로 중간체 203 (a) (795 mg, 3.86 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 중간체 203 (a) (271 mg, 1.32 mmol)의 용액에 수성 1 M LiOH (6 ml, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. pH 2로 산성화시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 3-(3-히드록시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (235 mg)를 수득하고, 한 분획 (155 mg, 0.57 mmol)을 실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (137 mg, 0. 58 mmol), 트리에틸아민 (0.24 ml, 1.72 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (331 mg, 0.87 mmol)와 합하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하고 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 갈색 고형물로서 5% 수율로 표제 화합물 (10 mg, 0. 028 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00484
<실시예 204>
2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(6-옥소-2-페닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00485
실시예 11과 유사한 방식으로, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 8-아미노-1,5-디히드로-6H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온의 교반 용액에 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일아세트산 (62 mg, 0.33 mmol) 이어서 트리에틸아민 (0.14 ml, 0.98 mmol) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (372 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 물을 첨가하고 침전된 고형물을 여과하여 수집하였다. HPLC한 후에, 황색 분말로서 34% 수율로 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00486
<실시예 205>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00487
실시예 191의 표제 화합물 (20 mg, 0.053 mmol)을 디옥산 (0.026 ml) 중 4.0 M HCl로 무수 CH2Cl2 (2 ml) 중 HCl 염으로 전환시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 수집하고 CH2Cl2 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시킨 후에, 황색 분말로서 93% 수율로 표제 화합물 (20.4 mg, 0.049 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00488
<실시예 206>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00489
단계 1. 8-아미노-2-브로모-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온 (히드로클로라이드 염) 206 (a)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 147의 중간체 147 (d) (2 g, 5.29 mmol) 및 디옥산 (26.4 ml) 중 4.0 M HCl로부터 중간체 206 (a)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 96% 수율로 중간체 206 (a) (1.59 g, 5.04 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00490
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 ml) 중 중간체 206 (a) (120 mg, 0.380 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (74.0 mg, 0.457 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (88 mg, 0.461 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (56 mg, 0.459 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 33% 수율로 표제 화합물 (52.4 mg, 0.124 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00491
<실시예 207>
N-메틸-N-(2-메틸프로프-2-에닐)-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00492
실시예 192에 기술한 것과 유사한 방식으로, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol)을 첨가하면서, 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol) 및 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중에 함께 교반하였다. 3 분 동안 교반한 후에, N-2-디메틸프로프-2-엔-1-아민 (0.046 ml, 0.21 mmol)를 첨가하여 조 생성물을 수득하였다. 양이온-교환 폴리스티렌 스캐빈져 (scavenger) 수지 (Argonaut Technologies (상표명), MP-TsOH)를 혼합물에 바로 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 수지를 여과하여 제거하고 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)로 두 차례 세척하였다. 이어서 합한 N,N-디메틸포름아미드 용액을 음이온-교환 폴리스티렌 스캐빈져 수지 (Argonaut Technologies, MP-카르보네이트)로 처리하고 2 시간 동안 교반하였다. 다시 수지를 여과하여 제거하고 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)로 두 차례 세척하였다. 이어서 합한 N,N-디메틸포름아미드 용액을 진공 하에 감소시키고 30 분에 걸쳐 CH3CN 중 30-70% 0.1% 아세트산의 구배를 사용하여 20 ml/분의 유속으로 H2O 중 0.1% 아세트산 및 CH3CN 중 0.1% 아세트산으로 용리하는 RPHPLC (Peeke Scientific HI-Q, C18 역-상, 5 uM, 100A, 150 × 20 mm 칼럼)하였다. 순수하다고 판단된 분획을 모으고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트로 최종 분쇄한 후에, 갈색 분말로서 18% 수율로 표제 화합물 (6 mg, 0.019 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00493
<실시예 208>
N-메틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-N-(페닐메틸)우레아
Figure 112005037065101-pct00494
실시예 192와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (48 mg, 0.20 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (52 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민 (0.084 ml, 0.60 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (0.052 ml, 0.40 mmol)로부터 실시예 208의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 갈색 분말로서 12% 수율로 표제 화합물 (8 mg, 0.023 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00495
<실시예 209>
(1,2-트랜스)-2-(2'-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00496
단계 1: (1,2-트랜스)-2-(2'-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 209 (a)의 제조
실시예 113의 단계 2와 유사한 방식으로 디메틸술폭시드 (30 ml) 중 NaH (1.04 g, 26 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (5.72 g, 26 mmol), 2-(메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (4.12 g, 20 mmol)로부터 중간체 209 (a)의 제조를 수행하였다. 43% 수율로 중간체 209 (a) (1.89 g, 8.6 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-(2'-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
중간체 172 (b) 대신에 중간체 209 (a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 172의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 10% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00497
<실시예 210>
N-시클로헥실-N-메틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00498
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸아민 (0.028 ml, 0.021 mmol)로부터 실시예 210의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 19% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.021 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00499
<실시예 211>
N-시클로헥실-N-에틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00500
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'- 디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸아민 (0.032 ml, 0.021 mmol)로부터 실시예 211의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.020 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00501
<실시예 212>
N,N-디에틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00502
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N,N-디에틸아민 (0.022 ml, 0.021 mmol)로부터 실시예 212의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 15% 수율로 표제 화합물 (5 mg, 0.016 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00503
<실시예 213>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00504
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 피페리딘 (0.021 ml, 0.021 mmol)으로부터 실시예 213의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 20% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.022 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00505
<실시예 214>
N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-(페닐메틸)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00506
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 4-(페닐메틸)피페리딘 (0.021 ml, 0.021 mmol)으로부터 실시예 214의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 16% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00507
<실시예 215>
N-에틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-N-(페닐메틸)우레아
Figure 112005037065101-pct00508
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N-(페닐메틸)에탄아민 (0.032 ml, 0.021 mmol)으로부터 실시예 215의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 18% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.019 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00509
<실시예 216>
N-부틸-N-메틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00510
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N-에틸-N-프로필아민 (0.025 ml, 0.021 mmol)으로부터 실시예 216의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 12% 수율로 표제 화합물 (4 mg, 0.013 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00511
<실시예 217>
N-메틸-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-N-프로필우레아
Figure 112005037065101-pct00512
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 N-에틸-N-프로필아민 (0.022 ml, 0.021 mmol)으로부터 실시예 217의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 12% 수율로 표제 화합물 (4 mg, 0.013 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00513
<실시예 218>
(1,2-트랜스)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00514
단계 1. (1,2-트랜스)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-시클로프로판카르복실산 218 (a)의 제조
CH2Cl2 중 실시예 203의 중간체 203 (a) (125 mg, 0.607 mmol), 2-디메틸에탄올 (81 mg, 0.91 mmol) 및 트리페닐포스핀 (239 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (184 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 농축하고 20-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리가 켈 그로마토그래피하여 무색 오일로서 60% 수율로 중간체 218 (a) (101 mg, 0.36 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-시클로프 로판카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
중간체 172 (b) 대신에 중간체 218 (a)를 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 172의 단계 3과 유사한 방식으로 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 13% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00515
<실시예 219>
(R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8일]-아세트아미드: 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00516
단계 1. (R)-4-[8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 219 (a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 ml) 중 실시예 220의 중간체 220 (a) (100 mg, 0.262 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (74.3 mg, 0.289 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.288 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (35.2 mg, 0.288 mmol)로부터 중간체 219 (a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 88% 수율로 중간체 219 (a) (143 mg, 0.231 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00517
단계 2. 표제 화합물: (R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 219 (a) (143 mg, 0.231 mmol) 및 디옥산 (2.3 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 적색 분말로서 88% 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.203 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00518
<실시예 220>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘- 4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00519
단계 1. 4-(8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일)- 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 220 (a)의 제조
실시예 184와 유사한 방식으로 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.66 ml)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 실시예 206 중간체 206 (a) (1 g, 3.17 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.18 g, 3.82 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로 센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (0.13 g, 0.159 mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml), 메탄올 (5 ml) 및 H2O (500 ml)를 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출액을 H2O (2 × 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 CH2Cl2를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하여 수집하고 CH2Cl2 및 디에틸 에테르로 세척하여 적색 고형물로서 82% 수율로 중간체 220 (a) (1 g, 2.62 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00520
단계 2. (1R,2R)-4-{6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 220 (b)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 ml) 중 중간체 220 (a) (100 mg, 0.262 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (47.0 mg, 0.290 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드, 히드로클로라이드 (55 mg, 0.288 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (35.2 mg, 0.288 mmol)로부터 중간체 220 (b)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발 성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시켜서 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 94% 수율로 중간체 220 (b) (130 mg, 0.248 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00521
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3, 6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 220 (b) (130 mg, 0.248 mmol) 및 디옥산 (1.24 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 적색 분말로서 94% 수율로 표제 화합물 (107 mg, 0.232 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00522
<실시예 221>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00523
단계 1. (1,2-트랜스)-4-{6-옥소-8-[(2-피리딘-3-일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 221(a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로, N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ml) 중 실시예 220의 중간체 220 (a) (100 mg, 0.262 mmol), 조 2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (약 75% 순도로 평가됨) (67.3 mg, 약 0.289 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.288 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (35.2 mg, 0.288 mmol)로부터 중간체 221(a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 20:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 78% 수율로 중간체 221(a) (107.6 mg, 0.204 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00524
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 221(a) (100 mg, 0.190 mmol) 및 디옥산 (0.95 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물을 수득하였다. 또한 유사한 방식으로 단리하여 적색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (95 mg, 0.190 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00525
<실시예 222>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-피페리딘-4-일-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00526
단계 1. 4-(8-아미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 222 (a)의 제조
실시예 183과 유사한 방식으로, 팔라듐 (활성화 탄소 상 10%) (0.186 g)을 9:1 메탄올:N,N-디메트포름아미드 (50 ml) 중 실시예 220의 중간체 220 (a) (0.61 g, 1.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고 H2 (1 atm.) 하에 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 50:3 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 29% 수율로 중간체 222 (a) (0.18 g, 0.470 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00527
단계 2. (1R,2R)-4-{6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노l-5,6-디히드 로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 222 (b)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml) 중 중간체 222 (a) (60 mg, 0.157 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (27.9 mg, 0.172 mmol), 트리에틸아민 (0.086 ml, 0.617 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (71.5 mg, 0.188 mmol)로부터 중간체 222 (b)의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 다음 단계에 바로 사용하는, N,N-디메틸포름아미드로 오염된 황색 고형물로서 중간체 222 (b) (104 mg)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00528
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-피페리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 222 (b) (100 mg) 및 디옥산 (1 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 합한 90% 수율로 단계 2 및 3에서 표제 화합물 (65.3 mg, 0.141 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00529
<실시예 223>
(R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-피페리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드: 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00530
단계 1. (R)-4-[8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 223 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 실시예 222의 중간체 222 (a) (60 mg, 0.157 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (44.3 mg, 0.172 mmol), 트리에틸아민 (0.086 ml, 0.617 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (71.5 mg, 0.188 mmol)로부터 중간체 223 (a)의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분 을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 다음 단계에 바로 사용하는 N,N-디메틸포름아미드로 오염된 중간체 223 (a) (107 mg)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00531
단계 2. 표제 화합물: (R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(6-옥소-2-피페리딘-4-일- 5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 223 (a) (100 mg, 0.161 mmol) 및 디옥산 (1.6 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 합한 82% 수율로 단계 1 및 2에서 표제 화합물 (63.2 mg, 0.128 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00532
<실시예 224>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-피페리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드; 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00533
단계 1. 4-{6-옥소-8-[(1,2-트랜스)-(2-피리딘-3-일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 224 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 실시예 222의 중간체 222 (a) (60 mg, 0.157 mmol), (1,2-트랜스)-2-피리딘-3'-일-시클로프로판카르복실산 (40.2 mg, 75%, 0.172 mmol), 트리에틸아민 (0.086 ml, 0.617 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (71.5 mg, 0.188 mmol)로부터 중간체 224 (a)의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 25:1 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 72% 수율로 중간체 224 (a) (59.2 mg, 0.112 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00534
단계 2. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-(2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (6-옥 소-2-피페리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-y)-아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 224 (a) (50 mg, 0.095 mmol) 및 디옥산 (0.5 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (47.4 mg, 0.095 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00535
<실시예 225>
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00536
단계 1. tert-부틸 6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6- cd]인돌-8-일카르바메이트 225 (a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (0.50 g, 1.3 mmol), 4-피리딜 보론산 (0.25 g, 2.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ) (106 mg, 0.13 mmol) 및 3.0 M 수성 소듐 카르보네이트 (3.3 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 잔기를 CH2Cl2:메탄올 (95:5 내지 90:10)로 용리하여 중간체 225 (a) (0.41 g)를 82% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00537
단계 2. 8-아미노-2-피리딘-4-일-1,5-디히드로-6H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌- 6-온 히드로클로라이드 225 (b)의 제조
CH2Cl2 (30 ml) 중 중간체 225 (a) (0.38 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 디에틸 에테르 (20 ml) 중 1 M HCl을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하여 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하는 중간체 225 (b)를 수득하였다.
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 중간체 225 (b) (약 0.5 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (113 mg, 0.7 mmol), 트리에틸아민 (0.4 ml) 및 0- (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23 g, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC하여 단계 2 및 3에서 25% 수율로 표제 화합물 (107 mg, 0.25 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00538
<실시예 226>
N-(6-옥소-2-피리딘-4-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00539
단계 3에서 (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 225와 유사한 방식으로 3 단계로 실시예 147의 중간체 147 (d) (200 mg, 0.529 mmol)로부터 실시예 226의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 전체 25% 수율로 표제 화합물 (54 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00540
<실시예 227>
(2,9-디클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르 밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005037065101-pct00541
CHCl3 (10 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (c) (1.5 g, 5 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (701 mg, 5.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 및 물을 첨가하였다. 이어서 클로로포름으로 추출성 후처리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 암갈색 잔류물을 수득하고 여기에 메탄올을 첨가하였다. 여과하고 고형물을 수집하여 NMR 및 HPLC에 의한 순도가 약 70%로 추정되는 암갈색 고형물로서 표제 화합물 (648 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00542
<실시예 228>
(R)-8-(2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00543
단계 1. (R)-{시클로헥실-[2-(2-디메틸아미노-에틸카르바모일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일]-메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 228 (a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 중 실시예 171의 중간체 171 (a) (200 mg, 0.571 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (147 mg, 0.571 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (131 mg, 0.686 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (84 mg, 0.688 mmol)로부터 중간체 228 (a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 40:3:0.3 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황색 고형물로서 24% 수율로 중간체 228 (a) (77 mg, 0.139 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00544
단계 2. 표제 화합물: (R)-8-(2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디 히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 228 (a) (75 mg, 0.136 mmol) 및 디옥산 (1.36 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물을 수득하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 표제 화합물 (71.3 mg, 0.136 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00545
<실시예 229>
N-(시클로헥실메틸)-N'-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)우레아
Figure 112005037065101-pct00546
실시예 207과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (25 mg, 0.11 mmol), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (27 mg, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.024 ml, 0.21 mmol) 및 1-시클로헥실메탄아민 (0.028 ml, 0.021 mmol)로부터 실시예 229의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 정제하여 황색 분말로서 8% 수율로 표제 화합물 (4 mg, 0.009 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00547
<실시예 230>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-모르폴린-4-일메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (아세트산을 갖는 화합물)
Figure 112005037065101-pct00548
단계 1. (2-포르밀-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 230 (a)의 제조
1:1 테트라히드로푸란:H20 (4 ml) 중 실시예 164의 표제 화합물 (48 mg, 0.146 mmol)의 용액에 K2CO3 (30 mg, 0.219 mmol), K20s02(OH)4 (7 mg) 및 K3Fe(CN)6 (72 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 추출성 후처리한 후에, 이어서 유기층을 건조 시키고, 여과하고 농축하였다. 잔기를 1:1 테트라히드로푸란:H2O (2 ml) 중에 용해시키고 소듐 퍼요오데이트 (156 mg, 50.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 물 및 아세테이트를 첨가하였다. 추출성 후처리한 후, 유기층을 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 연황색 고형물로서 22% 수율로 중간체 230 (a) (11 mg, 0.034 mmol)를 수득하였다.
단계 2. (2-모르폴린-4-일메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 230 (b)의 제조
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 모르폴린 (0.32 ml, 3.64 mmol) 및 분말형 4A 분자체 (1.0 g)의 용액에 디옥산 (0.91 ml, 3.64 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 10 분 후에, 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 중간체 230 (a) (199 mg, 0.607 mmol)의 용액 이어서 NaBH(OAc)3 (254 mg, 1.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 규조토를 통해 여과시키고 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 추가 에틸 아세테이트를 여과액에 첨가하고 수성층을 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔기를 5 % MeOH/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 연황색 분말로서 71% 수율로 중간체 230 (b) (173 mg, 0.43 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00549
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-모르폴린-4-일메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조 (아세트산을 갖는 화합물)
실시예 91과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 230 (b) (173 mg, 0.433 mmol) 및 디옥산 (2 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 농축 후에, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해시켰다. (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (84 mg, 0.52 mmol), 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.3 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (247 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 후에, 혼합물을 농축하고 실시예 146, 단계 2와 유사한 방식으로 HPLC하였다. 연황색 분말로서 31 % 수율로 표제 화합물 (59 mg, 0.13 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00550
<실시예 231>
N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00551
단계 1에서 4-피리딜 보론산 대신에 3-피리딜 보론산을 사용하였다는 점과 단계 3에서 (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 대신에 (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 225의 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 147의 중간체 147 (d)로부터 실시예 231의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 전체 33% 수율로 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00552
<실시예 232>
(1R,2R)-N-(6-옥소-2-피리딘-3-일-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00553
단계 1에서 4-피리딜 보론산 대신에 3-피리딜 보론산을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 225의 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 147의 중간체 147 (d)로부터 실시예 232의 제조를 수행하였다. 유사한 방식으로 단리하여 총 8% 수율로 황색 분말로서 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00554
<실시예 233>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00555
단계 1. [2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 233 (a)의 제조
아르곤 분위기 하에, 디메틸-프로프-2-이닐-아민 (198 mg, 2.38 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (27.6 mg, 0.039 mmol), 구리 요오다이드 (7.8 mg, 0.041 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (912 mg, 7.93 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 및 디옥산 (12 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (300 mg, 0.794 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해 시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 20:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황색 고형물로서 43% 수율로 중간체 233 (a) (130 mg, 0.341 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00556
단계 2. 8-아미노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-1, 5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온; 디히드로클로라이드 233 (b)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 233 (a) (126 mg, 0.331 mmol) 및 디옥산 (1.68 ml) 중 4 M HCl로부터 중간체 233 (b)의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 99% 수율로 중간체 233 (b) (117 mg, 0.331 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00557
단계 3. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ml) 중 중간체 233 (b) (110 mg, 0.312 mmol), (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (55 mg, 0.339 mmol), 트리에틸아민 (0.189 ml, 1.36 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (155 mg, 0.408 mmol)로 부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 40:3:0.3 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황-갈색 고형물로서 76% 수율로 표제 화합물 (100 mg, 0.235 mmol)을 수득하였다
Figure 112005037065101-pct00558
<실시예 234>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (아세트산 염)
Figure 112005037065101-pct00559
단계 1. [2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 아세트산을 갖는 화합물 234 (a)
비스(디페닐포스피노)페로세네디클로로팔라듐 (Ⅱ) 대신에 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 161과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 실시예 147의 중간체 147 (d) (453 mg, 1.2 mmol), N-메틸피페라진 (0.66 ml, 6 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (105 mg, 0.09 mmol)으로부터 중간체 234 (a)의 제조를 수행하였다. 농축 후에, 잔류물을 40 분에 걸쳐 20 ml/분의 유속으로 5-95% CH3CN의 구배를 사용하여 물 중 CH3CN 및 0.1% 아세트산으로 용리하는 HPLC (Peeke Scientific, HI-Q C18 역상 5u, 100A, 250 × 21, 2 mm 칼럼)하여 연녹색 분말로서 50% 수율로 중간체 234 (a) (254 mg, 0.6 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00560
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (아세트산 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 CH2Cl2 (5 ml) 중 중간체 234 (a) (445 mg, 1.06 mmol) 및 디옥산 (5 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 농축 후에, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해하였다. (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (162 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.42 ml, 3 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트 (456 mg, 1.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 12 시간 후에, 상기 혼합물을 농축하였다. 실시예 146, 단계 2와 유사한 방식으로 조 생성물을 HPLC로 정제하여 연황색 분말로서 15% 수율로 표제 화합물 (74 mg, 0.16 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00561
<실시예 235>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로필)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00562
실시예 183과 유사한 방식으로, 활성화 탄소 상 10% 팔라듐 (20 mg)을 메탄올 (3 ml) 중 실시예 233의 표제 화합물 (20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고 실온에서 H2 (1 atm.) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 20:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황색 고형물로서 40% 수율로 표제 화합물 (8 mg, 0.0186 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00563
<실시예 236>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-디메틸아미노-프로페닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00564
실시예 233의 표제 화합물 (45 mg, 0.106 mmol), 린드라 (Lindlar) 촉매 (45 mg), 및 퀴놀린 (4.1 mg, 0.032 mmol)의 혼합물에 무수 메탄올 (3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고 실온에서 H2 (1 atm) 하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 20:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황색 고형물로서 66% 수율로 표제 화합물 (30 g, 0.070 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00565
<실시예 237>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소- 5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]아미드 (히드로클로라이드 염)
Figure 112005037065101-pct00566
단계 1. (1R,2R)-메틸-(3-{6-옥소-8-[(2-페닐-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 237 (b)의 제조
무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸-프로프-2-이닐-아민 (0.5 g, 7.23 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.74 g, 7.97 mmol) 및 2,6-디메틸-피리딘 (0.088 g, 0. 72mmol)를 실온에서 16 시간 동안 교반하여 중간체 237 (a)를 제조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 무색 오일로서 82% 수율로 중간체 237 (a) (1 g, 5.91 mmol)를 수득하였다. 실시예 233, 단계 1과 유사한 방식으로, 아르곤 분위기 하에, 중간체 237 (a) (66 mg, 0.39 mmol), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (Ⅱ) (4.6 mg, 0.0066 mmol), 구리 요오다이드 (1.2 mg, 0.0063 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (150 mg, 1.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 및 디옥산 (2 ml) 중 실시예 206의 표제화합물 (55 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 3:2 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 30% 수율로 중간체 237 (b) (20 mg, 0.039 mmol)를 수득하였다 .
Figure 112005037065101-pct00567
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염)의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 237 (b) (20 mg, 0.039 mmol) 및 디옥산 (0.5 ml) 중 4.0 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 황색 분말로서 97% 수율로 표제 화합물 (17 mg, 0.038 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00568
<실시예 238>
(1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1- 이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00569
단계 1. (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아미드 238(a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 ml) 중 실시예 206의 중간체 206 (a) (120 mg, 0.38 mmol), (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 (106 mg, 약 0.487 mmol, 순도 약 75%), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (88 mg, 0.461 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (56 mg, 0.459 mmol)으로부터 중간체 238 (a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해하고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 50:3 디클로로메탄:메탄올로 용리하여 황색 고형물로서 56% 수율로 중간체 238 (a) (90 mg, 0.212 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00570
단계 2. 메틸-(3-{6-옥소-8-[(2-피리딘-3일-시클로프로판카르보닐)-아미노]-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일}-프로프-2-이닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 238 (b)의 제조
실시예 233, 단계 1과 유사한 방식으로 아르곤 하에, 실시예 237의 중간체 237 (a) (54 mg, 0.32 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (3.7 mg, 0.0053 mmol), 구리 요오다이드 (1.0 mg, 0.0053 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (122 mg, 1.06 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 및 디옥산 (2 ml) 중 중간체 238 (a) (45 mg, 0.106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 20:1:0.1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용리하여 황색 고형물로서 37% 수율로 중간체 238 (b) (20 mg, 0.039 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00571
단계 3. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-2-피리딘-3-일-시클로프로판카르복실산 [2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 238 (b) (20 mg, 0.039 mmol) 및 디옥산 (0.5 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하여 암적색 고형물로서 85% 수율로 표제 화합물 (16 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00572
<실시예 239>
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드: 디히드로클로라이드
Figure 112005037065101-pct00573
단계 1. (R)-[(2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일카르바모일)-시클로헥실-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 239 (a)의 제조
실시예 190, 단계 2와 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중 실시예 206의 중간체 206 (a) (120 mg, 0.38 mmol), (R)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (120 mg, 0.466 mmol), (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (87 mg, 0.455 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (56 mg, 0.459 mmol)로부터 중간체 239 (a)의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 1.2:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 30% 수율로 중간체 239 (a) (60 mg, 0.116 mmol)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00574
단계 2. (R)-{3-[8-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-2-일]-프로프-2-이닐}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 239 (b)의 제조
아르곤 분위기 하에 실시예 233의 단계 1과 유사한 방식으로, 실시예 237의 중간체 237 (a) (65 mg, 0.38 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (4.5 mg, 0.0064 mmol), 구리 요오다이드 (1.2 mg, 0.0063 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸구아니딘 (146 mg, 1.27 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 및 디옥산 (2 ml) 중 중간체 239 (a) (66 mg, 0.127 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하고 휘발성 성분을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 이어 서 플러그를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고 4:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트로 용리하여 황색 고형물로서 미지의 불순물로 오염된 중간체 239 (b) (10 mg)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00575
단계 3. 표제 화합물: (2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[2-(3-메틸아미노-프로프-1-이닐)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드; 디히드로클로라이드의 제조
실시예 91과 유사한 방식으로 중간체 239 (b) (10 mg) 및 디옥산 (0.5 ml) 중 4 M HCl로부터 표제 화합물을 수득하였다. 또한 유사한 방식으로, 단리하고 CH2Cl2로 추가 분쇄하여 단계 2에서 얻은 불순물을 제거하였다. 황색 분말로서 단계 2 및 3을 합한 11% 수율로 표제 화합물 (6 mg, 0. 013 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00576
<실시예 240>
(1,2-트랜스)-N-[1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4, 5,6-cd]인돌-8-일]-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure 112005037065101-pct00577
단계 1. 메틸 6-{[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노}-1H-인돌-4-카르복실레이트 240 (a)의 제조
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 실시예 2의 중간체 2 (b) (2.27 g, 10 mmol), (1,2-트랜스)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (1.79 g, 11 mmol), 트리에틸아민 (3.0 g, 30 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.18 g, 11 mmol)로부터 중간체 240 (a)의 제조를 수행하였다. 에틸 아세테이트로 추출성 후처리하고, 이어서 CH2Cl2/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 74% 수율로 중간체 240 (a) (2.47 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00578
단계 2. 메틸 1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-{[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노}-1H-인돌-4-카르복실레이트 240 (b)의 제조
중간체 240 (a) (2.40 g, 7.2 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (1.32 g, 8.6 mmol) 및 K2CO3 (2.0 g, 14.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중에서 혼합하고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후에 여과액을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 79 % 수율로 중간체 240 (b) (2.31 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00579
단계 3. 메틸 1-(2-히드록시에틸)-6-{[(2-페닐시클로프로필)카르보닐]아미노}-1H-인돌-4-카르복실레이트 240 (c)의 제조
1:1 에탄올:테트라히드로푸란 (80 ml) 중 중간체 240 (b) (2.0 g, 49 mmol)에 NaBH4 (2.0 g, 53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 46% 수율로 중간체 240 (c) (0.85 g)를 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00580
단계 4. 표제 화합물: (1,2-트랜스)-N-[1-(2-히드록시에틸)-6-옥소-5,6-디히드로- 1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-2-페닐시클로프로판카르복스아미드의 제조
교반하면서, N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 중간체 240 (c)를 POCl3 (0.6 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 휘발성 성분을 증발시킨 후에, 잔류물을 히드라진 (1 ml)을 함유하는 메탄올 (50 ml)과 혼합하고 5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 생성된 황색 침전물을 여과하여 수집하고 메탄올로 세척하여 43% 수율로 표제 화합물 (0.37 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00581
<실시예 241>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2-cd]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00582
단계 1. (2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 241 (a)의 제조
메탄올 (2 ml) 중 실시예 230의 중간체 230 (a) (26 mg, 0.079 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 NaBH4 (6 mg, 0.16 mmol)로 처리하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 추출 후에, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 에틸 아세테이트:헥산)하여 50% 수율로 중간체 241 (a) (13 mg)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-히드록시메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2-cd]디아제피노[4,5,6] 인돌-8-일)-아미드의 제조
CH2Cl2 (2 ml) 중 중간체 241 (a) (76 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 디옥산 (2 ml, 8 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시켰다. (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (33.6 mg, 0.21 mmol), 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.69 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (131 mg, 0.345 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실시예 146, 단계 2와 유사한 방식으로 HPLC하였다. 표제 화합물 (9 mg, 0.024 mmol)을 연황색 분말로서 10% 수율로 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00583
<실시예 242>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 {1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일}-아미드
Figure 112005037065101-pct00584
실시예 100의 표제 화합물 (130 mg, 0.38 mmol), 2-(2'-브로모-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (0.48 g, 1.9 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 2.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중에서 80 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 67% 수율로 표제 화합물 (130 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00585
<실시예 243>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-디메틸아미노메틸-6-옥소-5,6-디히드로 -1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00586
단계 1. (2,2-디메틸아미노메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 243 (a)의 제조
실시예 230, 단계 2와 유사한 방식으로 실시예 230의 중간체 230 (a) (707 mg, 2.16 mmol), 테트라히드로푸란 (5.4 ml, 10.8 mmol) 중 2 M 디메틸아민, 디옥산 (10.8 ml, 10.8 mmol) 중 4 M HCl 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 NaBH(OAc)3 (2.29 g, 10.8 mmol), 분말형 4A 분자체 (400 mg)로부터 중간체 243 (a)의 제조를 수행하였다. 또한, 유사한 방식으로 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% 메탄올로 용리함)하여 연황색 분말로서 15% 수율로 중간체 243 (a) (112 mg, 0.31 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-디메틸아미노메틸-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조
실시예 230의 단계 3과 유사한 방식으로 중간체 243 (a) (112 mg, 0.31 mmol)로부터 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트 중 2% 메탄올로 용리함)하여, 황색 분말로서 90% 수율로 표제 화합물 (113 mg, 0.28 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00587
<실시예 244>
(lR,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [1-(2-아미노-에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]-디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드: 아세트산을 갖는 화합물
Figure 112005037065101-pct00588
실시예 242의 표제 화합물 (92 mg, 0.18 mmol) 및 히드라진 (0.2 ml)을 에탄올 (14 ml) 중에서 3 시간 동안 함께 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 잔류물을 HPLC하여 아세트산염으로서 89% 수율로 표제 화합물 (71.4 mg)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00589
<실시예 245>
2-나프탈렌-1-일-에탄술폰산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드
Figure 112005037065101-pct00590
질소 하에, 실시예 2의 표제 화합물 (260 mg, 1.1 mmol), 2-(1-나프틸) 에탄술포닐 클로라이드 (300 mg, 1.18 mmol), 및 트리에틸아민 (0.68 ml, 4.89 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에서 12 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% 메탄올로 용리)하여 황색 분말로서 13% 수율로 표제 화합물 (61 mg, 0.15 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00591
<실시예 246>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-6- 옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00592
단계 1에서 디메틸-프로프-2-이닐-아민 대신에 4-프로프-2-이닐-모르폴린을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 233의 제조에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 실시예 147의 중간체 147 (d) (300 mg, 0.794 mmol)로부터 실시예 246의 제조를 3 단계로 실행하였다. 테트라히드로푸란 중 3-브로모-프로핀, 모르폴린 및 K2CO3를 1 시간 동안 환류시켜 4-프로프-2-이닐-모르폴린을 제조하였다. 황색 분말 로서 18% 전체 수율로 표제 화합물 (34 mg, 0.073 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00593
<실시예 247>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [6-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00594
단계 1에서 디메틸-프로프-2-이닐-아민 대신에 1-프로프-2-이닐-피롤리딘을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 233의 제조에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 실시예 147의 중간체 147 (d) (300 mg, 0.794 mmol)로부터 실시예 247의 제조를 3 단계로 실행하였다. 테트라히드로푸란 중에서 실온에서 3-브로모-프로핀, 피롤리딘 및 트리에틸아민을 2 시간 동안 교반하여 1-프로프-2-이닐-피롤리딘을 제조하였다. 황색 분말로서 36% 전체 수율로 표제 화합물 (80 mg, 0.177 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00595
<실시예 248>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [1-(2-아미노-에틸)-2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00596
실시예 248의 제조를 2 단계로 실행하였다. 제 1 단계는 실시예 100의 표제 화합물 대신에 실시예 190의 표제 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 242의 제조에 대해 기술한 것과 동일한 방식으로 실행하였다. 이로써 프탈로일 보호된 중간체를 수득하였다. 제 2단계는 프탈로일 탈보호로 이루어지고, 조건은 실시예 244에 기술한 것과 동일하다. 실시예 244에 대해 기술한 것과 유사하게, 정제하여, 황색 분말로서 49% 전체 수율로 표제 화합물 (0.054 g)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00597
<실시예 249>
1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00598
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유염기) (100 mg, 0.500 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (100 mg, 0.567 mmol), 트리에틸아민 (0.278 ml, 2.00 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (285 mg, 0.750 mmol)로부터 실시예 249의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용리)하여 황색 분말로서 48% 수율로 표제 화합물 (87 mg, 0.243 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00599
<실시예 250>
2-(4-클로로-페닐술파닐)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00600
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유염기) (100 mg, 0.500 mmol), (4-클로로-페닐술파닐)-아세트산 (110 mg, 0.543 mmol), 트리에틸아민 (0.278 ml, 2.00 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (285 mg, 0.750 mmol)로부터 실시예 250의 제조를 수행하였다. 반응이 완료되었다고 판단될 때, N,N-디메틸포름아미드를 증발시키고 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 고형물을 수집하고 이어서 메탄올, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 하에 건조시켜, 황색 분말로서 72% 수율로 표제 화합물 (115 mg, 0.321 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00601
<실시예 251>
2-(4-클로로-페닐)-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드
Figure 112005037065101-pct00602
실시예 11과 유사한 방식으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (106 mg, 0.448 mmol), (4-클로로-페닐)-아세트산 (85.0 mg, 0.498 mmol), 트리에틸아민 (0.313 ml, 2.25 mmol), 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'.N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (257 mg, 0.676 mmol)로부터 실시예 251의 제조를 수행하였다. 또한 유사한 방식으로, 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리)하여 황색 분말로서 82% 수율로 표제 화합물 (130 mg, 0.369 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00603
<실시예 252>
8-(4-디메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
Figure 112005037065101-pct00604
단계 1. 2-클로로-4-디메틸아미노피리미딘 252 (a)
에탄올 (45 ml) 중 2,4-디클로로피리딘 (2.24 g, 15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.1 ml, 15 mmol) 이어서 디메틸아민 (7.5 ml, THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 30 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 55% 수율로 중간체 252 (a) (1.4 g, 8.2 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: 8-(4-디메틸아미노-피리미딘-2-일아미노)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6] 인돌-6-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 실시예 2의 표제 화합물 (자유염기) (320 mg, 1.6 mmol), K2CO3 (560 mg, 4.05 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 메탄올로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하여 수집하고 메탄올로 세척하여 황색 고형물로서 19% 수율로 표제 화합물 (83 mg, 0.26 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00605
<실시예 253>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드
Figure 112005037065101-pct00606
단계 1. [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 253 (a)
테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중 실시예 230의 중간체 230 (a) (274 mg, 0.835 mmol)의 용액에 15 N 수산화암모늄 (0.5 ml) 이어서 물 (0.5 ml) 중 40% 글리콜을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고, 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 24% 수율로 중간체 253 (a) (75 mg, 0.2 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: 2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1H-이미다졸-2-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일]-아미드의 제조; 아세트산을 갖는 화합물.
실시예 91과 유사한 방식으로 디옥산 (2 ml) 중 4 M HCl을 사용하여 CH2Cl2 (2 ml)중 중간체 253 (a) (41 mg, 0.11 mmol)의 탈보호를 수행하였다. 농축 후에, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 용해하였다. (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (35.6 mg, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.33 mmol), 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (51 mg, 0.13 mmol)를 차례로 첨가하였다. 12 시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 실시예 146, 단계 2와 유사한 방식으로 HPLC하여 정제하고 연황색 분말로서 15% 수율로 표제 화합물 (7 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00607
<실시예 254>
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-시아노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드, HOAc 염을 갖는 화합물.
Figure 112005037065101-pct00608
단계 1: 2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-포르밀-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2] 디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 254 (a)
실시예 91과 유사한 방식으로 실시예 164의 표제화합물을 탈보호하여 출발 물질인 2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-비닐-5,6-디히드로-1H-[1,2] 디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드의 제조를 수행하고 이어서 실시예 61과 유사한 방식으로 아미드에 커플링하였다. 이어서 실시예 230, 단계 1과 유사한 방식으로 2-페닐-시클로프로판카르복실산 (6-옥소-2-비닐-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노 [4,5,6-cd]인돌-8-일)-아미드 (542 mg, 1.46 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 물 (2 ml) 중 K3Fe(CN)6 (483 mg, 1.46 mmol) 및 NaIO4 (1.25 g, 5.84 mmol)로 처리하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피하여 71% 수율로 중간체 254 (a) (384 mg, 1.17 mmol)를 수득하였다.
단계 2. 표제 화합물: 2-페닐-시클로프로판카르복실산 (2-시아노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6]인돌-8-일)-아미드, HOAc 염을 갖는 화합물
에탄올 (2 ml) 중 중간체 254 (a) (103 mg, 0.276 mmol), NH2OH·HCl (38 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol)의 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하고 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 트리에틸아민 (0.077 ml, 0.55 mmol) 중에 용해시켰다. 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.046 ml, 0.33 ml)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHC03로 추출성 후처리하여 조 생성물을 수득하고 실시예 146, 단계 2와 유사한 방식으로 HPLC하여 정제하여 5% 수율로 표제 화합물 (5 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다.
Figure 112005037065101-pct00609
적절한 출발 물질로부터 제조한 다른 화합물은 다음을 포함한다:
<실시예 255>
(2R-2-아미노-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00610
<실시예 256>
(2R)-2-아미노-2-인단-2-일-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H- [1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00611
<실시예 257>
(2R)-2-아미노-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-4-페닐-부티르아미드(히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00612
<실시예 258>
(2R)-2-아미노-2-인단-2-일-N-(6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00613
<실시예 259>
(2R)-2-아미노-3-에틸-헵탄산 [2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00614
<실시예 260>
(2R)-2-아미노-N-(2-브로모-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00615
<실시예 261>
(2R)-2-아미노-2-인단-2-일-N-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H- [l,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00616
<실시예 262>
(2R)-2-아미노-N-(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00617
<실시예 263>
(1S,2R)-1-아미노-2-페닐-시클로프로판카르복실산 [2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00618
<실시예 264>
(2R)-2-아미노-3-(4-플루오로-페녹시)-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6- 디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-프로피온아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00619
<실시예 265>
(2R)-2-아미노-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-3-페녹시-프로피온아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00620
<실시예 266>
(2R)-2-아미노-N-(2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)-2-인단-2-일-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00621
<실시예 267>
(2R)-2-아미노-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00622
<실시예 268>
(2R)-2-아미노-N-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00623
<실시예 269>
(2R)-2-아미노-N-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-4-페닐-부티르아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00624
<실시예 270>
(2R)-2-아미노-2-인단-2-일-N-[2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H- [1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00625
<실시예 271>
2-벤질아미노-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00626
<실시예 272>
(2R)-2-아미노-2-시클로헥실-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00627
<실시예 273>
(2R)-2-아미노-2-인단-2-일-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00628
<실시예 274>
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-N-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-5,6-디히드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일]-아세트아미드 (히드로클로라이드 염);
Figure 112005037065101-pct00629
<실시예 275>
시험관 내 조합 연구
암 세포는 단독으로 또는 화학식 Ⅰ의 CHK-1 저해제와 조합으로 항신생물제와 함께 배양할 수 있다. 조합 연구 (고정된 농도의 시험 화합물과 함께 항신생물제)로부터의 세포 성장 데이타는 단일 제제 연구 (시험 화합물이 없는 항신생물제)로부터 수득한 데이타와 비교할 수 있다. 50% 세포 성장 저해 (IC50)를 야기하는 항신생물제의 농도가 단일 제제 치료 또는 조합 치료에 대해 모두 측정할 수 있다. IC50값은 항신생물제 농도 대 세포성장 저해 %의 준-로그 플롯의 선형 부분을 사용하여 계산할 수 있다. 항신생물제 단독의 IC50과 시험 화합물과 조합한 항신생물제의 IC50 사이의 비율은 상승작용 인자 50 (Potentiation Factor 50) (PF50)를 나타낸다. PF50은 조합 치료의 효능을 측정하는데 사용될 수 있다. 항신생물제와 화학식 I의 시험 화합물의 조합 치료는 암세포에서 2 내지 8 범위의 PF50을 제공할 수 있다.
암세포 생존력 및 증식은 테트라졸륨 염 환원 분석 (MTT 분석)을 사용하여 평가될 수 있다. 생존력 있는 세포에서, 이러한 비색계 (colorimetric) 분석은 테트라졸륨 성분의 불용성 포르마잔 생성물로의 미토콘트리아 환원을 측정할 수 있 다. 역으로, 이러한 분석은 예를 들어 아폽토시스 또는 괴저를 야기하는 대사성 사건에 의해 미토콘트리아 기능이 손상되는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 암세포 라인은 96-웰 플레이트 내에서 성장할 수 있고 100 ul/웰의 부피로 적절한 배지 내에서 배양될 수 있다. 플레이트는 시험 화합물을 첨가하기 전 4 시간 동안 배양될 수 있다. 96 웰 플레이트의 기저부에서, 세포는 증가하는 농도의 항신생물제로 처리될 수 있다. 플레이트의 상부에서, 세포는 고정된 농도의 시험 화합물과 조합된 증가하는 농도의 항신생물제로 처리될 수 있다. 세포는 4 내지 6 일 (세포 유형에 따라) 동안 37 ℃ (5% CO2)에서 배양될 수 있다. 배양의 말기에, 테트라졸륨 성분을 0.2 mg/ml의 최종 농도로 첨가할 수 있고, 세포는 37 ℃에서 4 시간 동안 배양될 수 있다. 플레이트를 원심분리하고 배지를 제거한 후에, 포르마잔 (디메틸술폭시드 중에 용해됨)의 흡광도를 540 nm에서 측정할 수 있다.
항신생물제는 시스플라틴, 히드록시우레아, 겜시티빈, 카르보플라틴, 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 (SN-38), 및 시토신 β-D-아라비노시드를 포함할 수 있다.
암세포는 하기와 같이 나타낼 수 있다.
세포주 암 유형
CA-46 (인간) 림프종
HT-29 (인간) 결장
Colo205 (인간) 결장
MV522 (인간) 폐
SW620 (인간) 결장
L1210 (인간) 백혈병
PANC-1 (인간) 췌장
BXPC-3 (인간) 췌장
MCF-7 (인간) 유방
HCT116 (인간) 결장
H23 (인간) 폐
<실시예 276>
생체 내 종양 모델
쥐에서 겜시티빈과 조합으로 종양 부피의 감소를 증가시키는 화학식 I의 CHK-1 저해제의 능력을 평가하기 위하여, HT-29, MV522 또는 Colo205 종양 세포주를 사용한 제노그라프트 종양 모델을 확립할 수 있다.
쥐는 치료군으로 무작위화 되고 (12 마리 쥐/군) 종양의 부피가 150-200 mm3에 이르렀을 때 사용하였다. 쥐에게 비히클 단독, 겜시티빈 단독 또는 화학식 Ⅰ의 시험 화합물과 조합한 겜시티빈으로 이루어진 복강내 (i.p) 주입을 실행하였다. 종양 부피는 2 내지 25 일의 범위로 측정할 수 있다. 대조군은 적절한 간격으로 비히클의 i.p. 주입으로 이루어질 수 있다. 병렬 대조군은 적절한 간격으로 15 mg/kg 내지 240 mg/kg으로 겜시티빈 단독의 i.p. 주입으로 이루어질 수 있다. 치료는 적절한 간격으로 화학식 I의 시험 화합물 (1 mg/kg 내지 100 mg/kg)의 i.p. 주입과 조합으로 적절한 간격으로 겜시티빈 (5 mg/kg 내지 240 mg/kg)의 i.p. 주입으로 이루어질 수 있다. 연구의 말기에, 종양 부피 (mm3)를 측정하였다. 겜시티빈 단독에 비해서 화학식 I의 시험 화합물과 조합으로 겜시티빈으로 치료된 쥐에서 종양 성장 지연의 개선이 관찰될 수 있다.
본 발명은 특정 및 바람직한 실시양태를 참고로 예시되었지만, 당업계의 숙련자들은 다양한 수정과 변형이 일상적 실험 및 본 발명의 실시를 통해 이루어질 수 있음을 자각할 것이다. 따라서, 본 발명은 앞의 명세서로 제한하려는 의도는 없고, 첨부된 청구항 및 그 등가물에 의해서 한정된다.

Claims (13)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112006079666408-pct00632
    상기 식에서,
    A는 =CR1- 또는 =N-이고;
    R1은
    (a) H, F, Cl, Br, -CN;
    (b) C1-C8 알킬, C1-C8 퍼플루오로알킬, -(C1-C8 알킬)-OH, -(C1-C8 알킬)-O-(C1-C8 알킬), -(C1-C8 알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴), -(C1-C8 알킬)-NH2, -(C1-C8 알킬)-NH-(C1-C6 알킬), -(C1-C8 알킬)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) (여기서, C2-C10 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (c) C2-C8 알케닐, -(C2-C8 알케닐)-NH2, -(C2-C8 알케닐)-NH(C1-C6 알킬), -(C2-C8 알케닐)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬);
    (d) C2-C8 알키닐, -(C2-C8 알키닐)-NH2, -(C2-C8 알키닐)-NH(C1-C6 알킬), -(C2-C8 알키닐)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬);
    (e) C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -(C1-C6 알킬)-OH, -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-NH2, -(C1-C6 알킬)-NH-(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-NH-(C3-C10 시클로알킬) 및 -(C1-C6알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 페닐 (여기서, C3-C10 시클로알킬 및 C2-C10 헤테로시클릴은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (f) C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C1-C6 헤테로아릴;
    (g) C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C2-C10 헤테로시클릴; 및
    (h) -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C1-C6 알킬)-OH, -C(O)NH-(C1-C6 알킬)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C1-C6 알킬)NH(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C1-C6 알킬)NH2로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬)-OH 및 -(C1-C6 알킬)-NH-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은
    (a) -NH2, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬)-페닐;
    (b) -NHC(O)-O-(C1-C6 알킬);
    (c) -NHC(O)-NH-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-NH-(C1-C6 알킬)-(C3-C10 시클로알킬);
    (d) -NHC(O)-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-(C1-C6 퍼플루오로알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-COOH, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-페닐, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-NH2, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-NH-(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-O-페닐, -NHC(O)-(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 헤테로아릴) (여기서, 각 C3-C10 시클로알킬, C1-C6 헤테로아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 페닐은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (e) -NHC(O)CH(NH2)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C2-C10 헤테로시클릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-CN, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-O-페닐 (여기서, 각 C3-C10 시클로알킬, C1-C6 헤테로아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 페닐은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬), -NH-C(O)-(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (f) -NHC(O)-(C1-C6 헤테로아릴) (여기서, C1-C6 헤테로아릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬), -NH-C(O)-(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (g) -NHC(O)-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, C2-C10 헤테로시클릴은 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, Br, -C(O)-(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (h) -NHC(O)-(C3-C6 시클로알킬)-페닐, -NHC(O)-(C3-C6 시클로알킬)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)-(C3-C6 시클로알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, 페닐, C2-C10 헤테로시클릴 및 C1-C6 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (i) -NHC(O)-페닐 (여기서, 페닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl 및 -NH-C(O)-(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음);
    (j) -NHC(O)-(C2-C8 알케닐), -NHC(O)-(C2-C8 알케닐)-페닐, -NHC(O)-(C2-C8 알케닐)-(C2-C10 헤테로시클릴);
    (k) -NH-S(O)(0)-(C1-C6 알킬);
    (l) -C(O)NH-(C1-C6 알킬), -C(O)NH-(C1-C6 알킬)-페닐, -C(O)NH-(C1-C6 알킬)--C(O)NH-(C1-C6 알킬)-N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬);
    (m) -C(O)O-(C1-C6 알킬);
    (n) -C(O)-(C1-C6 알킬);
    (o) C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C1-C6 헤테로아릴; 및
    (p) C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C2-C10 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 H, F, Br, Cl 및 (C1-C8)알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 H이고; R3이 -NHC(O)CH(NH2)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C2-C10 헤테로시클릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, 각 C3-C10 시클로알킬, C1-C6 헤테로아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 페닐은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬), -NH-C(O)-(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 H이고; R3이 -NHC(O)-시클로프로필-페닐, -NHC(O)-시클로프로필-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)-시클로프로필-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, 페닐, C2-C10 헤테로시클릴 및 C1-C6 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C1-C6 헤테로아릴이고; R2가 H인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C1-C6 헤테로아릴이고; R2가 H이고; R3이 -NHC(O)CH(NH2)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C2-C10 헤테로시클릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-페닐, -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C3-C10 시클로알킬), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)CH(NH2)-(C1-C6 알킬)-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, 각 C3-C10 시클로알킬, C1-C6 헤테로아릴, C2-C10 헤테로시클릴 및 페닐은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C3 알킬), -NH-C(O)-(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)(C1-C3 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F 및 Cl로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있는 C1-C6 헤테로아릴이고; R2가 H이고; R3이 -NHC(O)-시클로프로필-페닐, -NHC(O)-시클로프로필-(C1-C6 헤테로아릴), -NHC(O)-시클로프로필-(C2-C10 헤테로시클릴) (여기서, 페닐, C2-C10 헤테로시클릴 및 C1-C6 헤테로아릴은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, F, Cl, -C(O)-(C1-C3 알킬), -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 더 치환될 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112006079666408-pct00633
    상기 식에서,
    R1은 H, Cl,
    Figure 112006079666408-pct00634
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rp는
    Figure 112006079666408-pct00635
    (여기서, ----는 결합 부위를 나타냄)로 이루어진 군에서 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112006079666408-pct00636
  9. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112006079666408-pct00637
  10. 제1항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
  11. 항신생물제 또는 방사선 요법과 조합하여 투여되는, 제 1항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 암 치료용 제약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
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