UA80718C2

UA80718C2 - 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics

Info

Publication number: UA80718C2
Application number: UAA200502484A
Authority: UA
Inventors: Hans-Gunter Striegel; Volfgang Albrecht
Original assignee: Merckle Gmbh
Priority date: 2002-08-20
Filing date: 2003-08-20
Publication date: 2007-10-25
Also published as: RU2331638C2; US20060235054A1; IS7740A; RS20050131A; JP2005539035A; AU2003267000B2; HRP20050239A2; ZA200501455B; EP1539741A1; US7582660B2; CA2501849A1; WO2004018458A1; BR0313277A; DE10238045A1; KR20050058419A; CN100396677C; AU2003267000A1; CN1675197A; PL375793A1; RU2005107726A

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до 2-тіозаміщених похідних імідазолу, що володіють імуномодулюючою та 2 інгібуючою вивільнення цитокіну дією, до фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки, і їх застосування у фармацевтиці.

Фармакологічно активні сполуки імідазолу з протизапальною активністю вже відомі. Так, серед інших, сполуки, що мають 4,5-ді(гетеро)арилімідазольні фрагменти, були досліджені більш детально і була описана їх різна фармацевтична дія. Також відомі сполуки, які є заміщеними у 2-положенні. У (патенті США 45857711 70 описані похідні 4,5-дифенілімідазолу, які заміщені у 2-положенні піролільним, індолільним, імідазолільним або тіазолільним радикалом, і які володіють протизапальною і протиалергічною активністю. У (патентах США 4461770, 4528298 і 4584310 (ЕР 0046484А)| описані похідні 4-(5-арил)-5-(4-гетероарил)імідазолу, які заміщені у 2-положенні по тіо-, сульфінільній або сульфонільній групі заміщеним або незаміщеним аліфатичним вуглеводнем, і які, крім іншого, володіють протизапальною дією. Сполуки імідазолу, що володіють 12 імуномодулюючою та інгібуючою вивільнення цитокіну дією, описані у (МО 02/066458, МО 02/076951 і ОЄЕ 10222103). Крім того, у МУО 96/03387, ЕР 005545 (05 4440776, 4355039, 4269847), ЕР 236628 (патент США 4686231), патенті Німеччини 3504678, патенті США 4190666, патенті США 4402960 і патенті США 45857711 описані похідні імідазолу, що володіють протизапальною дією. У (патентах ЕР 372445 (патент США 5318984; патент США 5166214) і патенті США 5364875| описані сполуки імідазолу, що володіють антигіперхолестеринемічною активністю.

ІПатент УУО 00/17-192 (патент Німеччини 19842833))| відноситься до похідних 4-гетероарил-5-фенілімідазолу, які заміщені у 2-положенні фенілалкілтіо групою. Дані сполуки діють як протизапальні сполуки та інгібітори вивільнення цитокіну. У (МУО 99/03837 ії УМО 93/14081) описані 2-заміщені імідазоли, які інгібують синтез ряду запальних цитокінів. Сполуки, описані у (МИМО 93/14081), мають у 2-положенні приєднаний через атом сірки с фосфоровмісний замісник або арильний або гетероарильний замісник. У (МУО 91/10662 і УМО 91/13876) описані (9 похідні імідазолу, які інгібують трансферазу ацил-коензим А:холестерин О-ацил і зв'язування тромбоксану ТХА ».

У МО 95/00501) описані похідні імідазолу, які можна використати як інгібітори циклооксигенази.

У М.Месі Спеги, 1996, 39, 3927-37), описані сполуки, що володіють о5-ліпоксигеназа- « циклооксгеназа-інгібуючою дією, 2-(4-метилсульфінілфеніл)-4-(4-фторфеніл-5-(пірид-4-ил)імідазол, також що со володіє цитоксин-інгібуючою дією. «-

Крім того, 2-тіозаміщені похідні імідазолу описані в (патенті Японії 01-040467, патенті Росії 1415725,

Асіа СПіт,, 1969, 61-77, 9. Ргасї. Спет., 1972, 314, 785-792 і патенті Німеччини 10114775, Іпаіап 9. Спет., - зесі. В, 1983, 228(3), 268-269, Віоогдапіс 5: Медісаї Спет. Гей, Мої.5, Мо. 2, 177-180, 1995, Ррозрпогиз («3

ЗМййиг 1988, 35(1-2), 83-88, Агсп. Віоспет. Віорпувз., Мої. 297, 258-164, 1992, 9). Мей. Спет. 1995, Зз8, 1067-1083, Нем.Спіт.Асіа 82, 1999, 290-296, Нем. СпіпиАсіа 81, 1998, 1585-1595). со

Незважаючи на те, що відомі численні сполуки, все ще зберігається необхідність у сполуках, що володіють протизапальною дією, які інгібують вивільнення цитокіну.

Задачею даного винаходу є розробка таких сполук. «

Несподівано було встановлено, що деякі 2-заміщені похідні імідазолу володіють високою імуномодулюючою З уабо інгібуючою вивільнення цитокіну активністю. с Відповідно, даний винахід відноситься до 2-тіозаміщених похідних імідазолу формули ;» в '

Й, вюу-я й: М со М ! («в) т. , -і де шу 70 В' являє собою С 4-Св-алкіл, Са-С,-циклоалкіл або арил, який є незаміщеним або заміщеним атомом галогену, Сі-Св-алкілом або галоген-С.4-Сев-алкілом; со В? вибраний з групи, що включає а) арил-С.4-С.-алкіл, де арильний радикал може мати один, два або три замісники, незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з С .-Св-алкілу, С.і-Св-алкокси, галогену, С.--Св-алкілсульфанілу, 25 С.і-Св-алкілсульфінілу, С--Св-алкілсульфонілу і гідроксилу, і

Ф! 5) С4-Св-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним СМ або галогеном; о -Е -е 60 с (сну,

Іс ско (сн, 65 а)

ВЗ вибраний з групи, що включає а) МЕ"В'О; р) МАСОВО; 9 с) МА/"СООВ о; а) ме СОМ во; е) МЕА"СОМА "СО о; ово; тю) (От;

М) галоген; ї) ОН; )) Мз;

К) МН»;

І) БН; де КЗ не є ОН, галогеном, С.4-Св-алкілтіо або С.-Св-алкокси, якщо К 7 являє собою феніл-С 4-С.-алкіл, і фенільний радикал має С.-Со-алкілсульфанільний, С.і-Св-алкілсульфінільний або С.-Се-алкілсульфонільний замісник;

В" являє собою Н або фізіологічно відщеплювану групу, вів, які можуть бути однаковими або різними, являють собою Н, галоген, ОН, С 1-Св-алкокси, Сі-Св-алкш, галоген-С-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфаніл, МН», С4-Св-алкіламіно або ді-С.4-Се-алкіламіно;

В являє собою К", С.-Св-алкіл або бензил; КО має одне з наступних значень: а) А-В " т й -5 о тт сі в -5 де «- а) в че -її о в г) е) у те «

У С.4-Св-алкіл, який заміщений 2 або З фенільними групами; в с 9) трифторметил (зокрема, якщо З являє собою один з радикалів Б)-П). й А являє собою лінійний або розгалужений С.4-Св-алкілен, Со-Св-алкенілен або Сз-алкінілен; "» В вибраний з групи, що включає

С її 75 ві ж- й я пуб ; «Ян Й со Й -55

Ше (Ф; ві --о ве 60 У ОС.-Се-алкіл; 9) МА! в72; "ОН;

Ї) галоген; в Ї) С4-Св-алкілсульфаніл;

В" в, які можуть бути однаковими або різними, являють собою Н, С.-Се-алкіл або феніл;

Ну являє собою 3-10--ленний неароматичний, моно-, бі- або трициклічний карбоцикл, який може бути або може не бути конденсований з бензольним кільцем;

Аг являє собою 5- або б--ленний ароматичний гетероцикл, який має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з О, 5 і М, і який може бути або може не бути конденсований з бензольним кільцем;

Неї являє собою 5- або б--ленний неароматичний гетероцикл, який має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з О, 5 і М, який може бути або може не бути конденсований з бензольним кільцем, і який може бути або може не бути місточковим біциклічним або трициклічним; 70 т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5 і їх таутомерів, оптичним ізомерів і фізіологічно прийнятних солей.

Якщо сполуки згідно з винаходом мають центри асиметрії, в об'єм винаходу входять як рацемати, так і оптичні ізомери (енантіомери, діастереомери). Для сполук згідно з винаходом можливе існування наступної /5 таутомерної рівноваги: е -

Я, вою | У вюм-я н е ве

Даний винахід охоплює обидві таутомерні форми.

Винахід також охоплює фізіологічно прийнятні солі сполук формули І. В даному випадку вони зокрема являють собою кислотно-адитивні солі. Для одержання кислотно-адитивних солей використовують неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота, або органічні кислоти, така «С як винна кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, о аскорбінова кислота, глюконова кислота і тому подібні.

Термін "алкіл" (також в поєднанні з іншими групами, такими як фенілалкіл, алкілсульфоніл, алкокси і т.д.) охоплює лінійні і розгалужені алкільні групи, що мають від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як метил, етил, н- і ізопропіл, н-, ізо- і трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, ізоаміл, неопентил і н-гексил. (ее)

Відповідно, це застосовується до терміну "С.4-Сев-алкілен".

Термін "карбоцикл" охоплює насичені або ненасичені неароматичні моноциклічні, біциклічні і трициклічні -- вуглеводні. Вуглеводні можуть бути конденсовані з одним або двома бензольними кільцями. Моноциклічні - вуглеводні являють собою С 3-Со-циклоалкіл, такі як циклопропіл, циклопентил, циклогексил. Прикладами бі- і трициклічних вуглеводнів і бензоконденсованих карбоциклів є інданіл, декалініл, тетралініл, флуореніл, о дигідроантрацніл, дибензосубереніл, норборніл або адамантил. Прикладами заміщених карбоциклів є (с метилциклопропіл або метилциклогексил. Перевага віддається незаміщеним радикалам.

Термін "арил" охоплює ароматичні кільцеві системи, такі як феніл або нафтил. Термін "галоген" означає атом фтору, хлору, брому або йоду, зокрема, атом фтору або атом хлору. «

Термін "галоген-С.-Св-алкіл' охоплює моно- і полігалогеновані лінійні і розгалужені алкільні групи, що мають від 1 до 6 і, зокрема, від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно присутні 1, 2, 3, 4 або 5 атомів галогену. - с Переважними атомами галогену є Е і СІ. Прикладами галоген-С4-Св-алкілу є -СНЬСІ, -СНЬСНоСІ, -СНоССІ», а -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СНЬСЕ» і СРСР». Переважним є СЕ. "» Фізіологічно віддеплювана група являє собою групу, яка може відщеплюватись від залишку молекули при фізіологічних умовах, ферментативно або хімічно. Прикладами є -СОК"", - СО", -«СОМН», -«СОМНА"У, 45. -снНв"5 ов, «сн 0-сов я, -сос(К53-ОН, -СОВ 5, 502875 ї -БОВ", де В"? являє собою С.-Св-алкіл. або со СЕз5, В"? являє собою феніл або толіл (зокрема п-толіл), і В? являє собою Н або С.-Св-алкіл. (ав) Ароматичний 5- або б-ч-ленний гетероцикл зокрема являє собою незаміщений (В 7, К9-Н) або заміщений - 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2- або З-тієніл, 2- або З-фурил, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл або піримідил. Переважними замісниками є одна або дві групи, незалежно одна від одної - 70 вибрані з групи, що включає галоген, зокрема СІ, і Сі-Св-алкіл. Замісникки) приєднані до атома вуглецю або со атома азоту ароматичного радикалу. Переважними є незаміщені радикали. Прикладами заміщених радикалів є хлортієніл, зокрема 5-хлорфур-2-ил, прикладами конденсованих радикалів є бензофураніл, бензотіазоліл і бензотіофен.

Неароматичний 5- або б-членний гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим. Переважно це незаміщений або заміщений тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, М-метилпіролідиніл,

ГФ) М-етилпіролідиніл, піперазиніл або морфолініл, де гетероцикл може бути приєднаний через гетероатом азоту 7 або кільцевий атом вуглецю, або може бути заміщеним. Переважними замісниками є один або два радикали, незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, зокрема СІ, і Сі-Св-алкіл. Перевага віддається незаміщеним радикалам. 60 де являє собою заміщений або незаміщений циклопропіл, циклобутил, циклогептил і, зокрема, -(те сну, бо циклопентил і цкклогексил. 25 ії во переважно, незалежно один від одного, являють собою Н, галоген або

С.-Ср.-алкіл. Прикладами заміщених циклоалкільних груп є метилциклопропіл або метилциклогексил. Перевага віддається незаміщеним радикалам.

Феніл-С.4-С.,-алкіл являє собою, зокрема, бензил, 1-фенілетил або 2-фенілетил.

В переважно являє собою фенільний радикал і, зокрема, галоген-, СЕ 4- або С.-Св-алкіл-заміщений фенільний радикал, при цьому особливо переважним є фторзаміщений фенільний радикал. Замісник переважно знаходиться в 3- і, зокрема, в 4-положенні. Прикладами заміщених фенільних радикалів є 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, З-трифторметил, 3-толіл або З-хлорфеніл.

В? переважно являє собою обензильний, С /3-Се-циклоалкільний, С/-С,-метилциклоалкільний або 70. С.-С.-алкільний радикал, де фенільна група в бензильному радикалі може бути заміщеною, як указано вище.

Переважними замісниками фенільної групи в бензильному радикалі є /С.-Св-алкілсульфаніл,

С.-Се-алкілсульфініл і С4-Св-алкілсульфоніл. Прикладами В? є СНз, СНаЗСН», (СНУЗЬСН, СНЬСМ, СНоСЕ», СЕз і циклопропіл.

ВЗ переважно являє собою радикал формули т5 де ' ши - , де ВУ, 22 і РУ, а також А є такими, як визначено вище. Е? і 29 переважно являють собою Н, метил, метокси або хлор. Якщо фенільне кільце в даній групі є заміщеним, радикали 2? і 29 переважно розташовані в 3- і/або 4-положенні.

Крім того, ЕЗ переважно являє собою а) МАВ У, де КО являє собою циклопропіл, циклопропілметил, циклопентил, циклогексил або циклогептил;

Б) МОВО, де КО являє собою С 4-Св-алкіл, зокрема, метил, етил або ізопропіл, або являє собою с й й й й 3,3-дифенілпропіл або 1,3-дифенілпроп-2-іл; Ге) с) МА" 7, де ВК 79 являє собою А-В, і В являє собою ОН, С 1-Св-алкокси, МЕ"? або феніл; 4) МЕ СОВ У, де ВК "9 являє собою А-В, і В являє собою феніл; е) МЕ'/СОВ "У, де КО являє собою С.-Срь-алкіл. А переважно являє собою С.-Сь-алкілен і, зокрема, етиліден. со

Особливо переважним варіантом здійснення є сполуки формули І, в якій В являє собою 4-фторфеніл, Б. 2 являє собою С 4-Св-алкіл або бензил, де фенільна група в бензильному радикалі може бути заміщеною, як -- указано вище; ВЗ являє собою радикал формули - т | «в) -----(3 т со

Й де ВК", В? і 25. а також А є такими, як визначено вище, і т дорівнює 0.

Наступним переважним варіантом здійснення є сполуки формули І, в якій Б 2 являє собою С 4-Св-алкіл, « зокрема метил, і К' являє собою галогенфеніл або галоген-С 4-Св-алкілфеніл, зокрема, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 4-трифторметилфеніл або З-трифторметилфеніл. Далі КЗ переважно являє собою групи, т с визначені нижче: ч а) галоген, зокрема Е або Сі; » 5) ОН або ОС.-Се-алкіл, зокрема метокси і ізопропокси, с) феніламіно; а) феніл- або нафтил-С.-Се-аміно, де фенільна група може бути заміщена 1 або 2 галогенами, зокрема Е або со СІ, Сі-Св-алкокси або С.-Св-алкілом. Аміногрупа додатково може бути заміщена С.і-Св-алкілом. Прикладами о таких радикалів є бензиламіно, 4-метоксибензиламіно, 4-метилбензиламіно, 4-хлорбензиламіно, 3,4-дихлорбензиламіно, 2-фенілетиламіно, 1-фенілетиламіно, 1-нафт-1-ил-аміно, 1-нафт-2-иламіно; - 1-фенілпроп-З3-іламіно, З-фенілпропіламіно, 1-(4-ізобутилфеніл)етиламіно; - 50 е) 5 , со нн-к- (у, во де А являє собою С.-Со-алкілен, В ії 25 являють собою Н, і а00-9

ГІ являє собою тієніл, фурил, 2-, 3- або 4-піридил, тіазоліл, оксазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл, де гетероциклічні радикали можуть бути заміщені галогеном, зокрема Е або во СІ, або С.-Сев-алкілом.

У

Х) , до 65 о к-(к де А, ВЕ, ВЗ є такими, як визначено в пункті е). 9) МН-Сі-Св-алкіл, який заміщений 2 або З фенільними групами, наприклад, З3,3З-дифенілпропіламіно, 1,3-дифенілпроп-2-іламіно;

Р) в) ; ве? нн--к--(нео) не де А являє собою С.-Со-алкілен, В? і 85 являють собою Н, і і являє собою тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідин, М-метил або М-етилпіролідин;

І) і) , яб нен де В, ВЗ с (ні) о є такими, як визначено в нункті М);

Ї) --НСООВ 2, де КО являє собою Сз-Се-циклоалкіл; со зо Ю -«МН-СО-МНЕ У, де КО являє собою Саз-Св-циклоалкіл;

І) МН-СОК'О, де КО являє собою Со 3-Се-циклоалкіл-С.--С.-алкіл, наприклад, циклопентилметил, - циклогексилметил; - т) МНСОМНСО феніл; п) -А-Сз-Се-циклоалкіл, де А являє собою Со -Со-алкілен, наприклад, циклопентилметиламіно, о циклогексилметиламіно. (се)

Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані відповідним чином згідно зі способами, описаними в даній галузі і вказаними на початку даного опису, зокрема, у (МО 00/17192). Встановлено, що особливо відповідним є спосіб одержання згідно з наступним двостадійним способом. На першій стадії спочатку одержують заміщений « імідазол-2-тіон формули ІІ. На другій стадії його піддають взаємодії таким чином, що одержують 2-тіозаміщені похідні імідазолу формули І з введенням необхідного замісника в, - ді. х! - | М -о | У поле 7 і і з і зи у Її іч ; М ко т та та

Формула Ї Формула о 175 І) Одержання імідазол-2-тіону

Імідазол-2-тіони, де ЕЗ-Н, галоген (Вг, СІ, Р), О-алкіл або З-алкіл, одержують згідно зі способами А або о В. Як приклад, спосіб А проілюстрований для сполук, в яких КЕ являє собою 4-фторфеніл, і КЗ являє собою Н; -і спосіб В проілюстрований для сполук, в яких К являє собою 4-фторфеніл, і КЗ являє собою СІ, (25а), Е (255) -оУу 70 або О-алкіл (25с, 254). Номери в дужках відносяться до номерів прикладів. 2-Тіозаміщені похідні імідазолу, де

ЗМИВ одержують не з відповідних імідазол-2-тіонів, де ВБЗ-МЕ"ВО, а іншим чином згідно зі способом С. со 2-Тіозаміщені похідні імідазолу, де 2ЗО-алкіл або 5-алкіл, можуть бути одержані як згідно зі способом С, так і згідно зі способом В.

Спосіб А 29 Синтез заміщених імідазол-2-тіонів, де ВЗ являє собою Н, проводять відповідно до реакційного шляху за

ГФ) схемою 1 з використанням ізонікотинату і 4-фторфеніоацетонітрилу як вихідних речовин.

Вихідні речовини перетворюють в процесі реакції конденсації за допомогою металевого натрію в спирті, о наприклад, етанолі, в 2-ціано-2-(4-фторфеніл)-1-(4-піридил)етанон (Ша). Ціаногрупу потім видаляють гідролізом, наприклад, з використанням бромистоводневої кислоти, і декарбоксилуванням, одержуючи 60 2-(4-фторфеніл)-1-(4-піридил)етанон (Ма). На наступній стадії Ма перетворюють обробкою сумішшю хлориду амонію/ацетату натрію в спиртовому розчиннику, такому як метанол, в оксим (Ма). Взаємодією з п-толуолсульфонілхлоридом в піридині останній перетворюють в тозилат (Міа). З тозилату одержують тіонову сполуку (Па) обробкою етоксидом натрію і взаємодією проміжного азирену, що утворюється з тіоціанатом калію.

Схема 1 бо Синтез тіонів згідно з винаходом згідно зі способом А см он б) вето р меодс (ма) й є 76 овес ме 2) санеомеусанеон Й ма пи рт | і. я й й ме (в)

Спосіб В

Одержання сполук згідно з винаходом, в яких піридиновий радикал має галогеновий, О-алкільний або

З-алкільний замісник проводять згідно зі схемою 2 Через відповідні 2-галогенпіридилзаміщені імідазолтіони (спосіб В). Одержання даних імідазолтіонів проілюстроване з використанням як прикладу 2-фторзаміщеної піридинової сполуки (Б3-2-Е), де Б'-п-фторфеніл. Імідазолтіони, що містять в положенні 4 алкільний і циклоалкільний радикали (в'-с.-С,-алісіл. С3-С,.-циклоалкіл) одержують аналогічним чином, виходячи з відповідним чином заміщених 2-фтор-у-піколін кетонів.

Схема 2 ій в ви СТ ери оно. ся

Аро- С й о

Е

(Ех 20) Гі он сі мне (ее) (Мур Ї - о «- дод но

А й п он м «в)

Із) щі (міву- с, Ї ід со

Ра

ШО « у-Піколін (ВЗ-Н) і галоген- (БЗ-Е, СІ, Вг, І), метокси-(К-ОсСН»З) і метилтіо-(24, К3-8СН») заміщені у-піколіни с піддають введенню літію за у-метильною групою за відсутності вологи в розчинниках, відповідних для цієї и мети, таких як вуглеводні, прості ефіри і їх суміші (наприклад, гексан, тетрагідрофуран, етиленгліколь, ,» диметиловий ефір) з використанням діїзопропіламіду літію (ІГ0А), а потім конденсують з придатними похідними карбонових кислот (К!-СООБ, К!-СОМв», К!-СМ). Встановлено, що в цьому випадку особливо придатними є аміди М.О-диметилгідроксиламіну (В'-СОМСНаУ(ОСН»), 20). З використанням нітритів і основ, наприклад со суміші амілнітрит/метоксид натрію, або з використанням нітриту лужного металу і кислоти, у-піколілкетони ав | (МБ), що утворюються, нітрозують в у-піколільне положення. Встановлено, що особливо зручною є взаємодія у-піколілкетону, розчиненого в крижаній оцтовій кислоті, з водним розчином нітриту, натрію. В їх процесі реакції нітрозокетони повністю перетворюються в таутомерні оксими кетонів (МІІБ). - 70 Оксими кетонів відновлюють в спиртовому розчині у присутності водню і мінеральних кислот, наприклад, НОЇ, со з використанням паладію-на-вугіллі, одержуючи амонієві солі амінокетонів (МПІВ) (236).

Альтернативно, інші оксими кетонів можуть бути відновлені в спиртовому розчині у присутності мінеральних кислот, наприклад, НозоО,, з використанням цинкового пилу, з одержанням відповідних амонієвих кетонів (230).

Дані амонієві кетони дають, після дії тіоціанатів лужних металів, наприклад, тіоціанату калію, в сухому диметилформаміді (ДМФ) при кипінні зі зворотним холодильником, імідазолтіони формули ІВ, де 23-Е, СІ, Ву, (Ф) О-алкіл або 5-алкіл, у вигляді жовтих твердих речовин (246). ка Одержання сполук згідно з винаходом, в яких піридиновий радикал містить або простий ефірний (Б 3-09), тіоефірний (В3-58 79), або аміно (КЗ-МА"В 9) замісник, здійснюють згідно зі схемою 4 або схемою 5 через бо Відповідні 2-галогенпіридил-заміщені імідазолтіони (спосіб С, див. нижче). 2) Одержання 2-тіоїмідазольних сполук

Сполуки 2-імідазолтіону формули ІІ, одержані згідно зі способом А або В шляхом заміщення атома сірки у 2-положенні, перетворюють в сполуки формули І згідно з винаходом. Заміщення, як ілюстративно показано для деяких сполук на схемі 3, проводять звичайним чином з використанням реакції нуклеофільного заміщення. У б5 Цьому випадку сполуки Іа або ІБ піддають взаємодії з К2-Х в інертному полярному розчиннику, такому як спирт.

Х являє собою групу, що легко заміняється, таку як Наї, зокрема СІ, Вг, І, метилсульфоніл, тозил і т.д.

Відповідні способи відомі фахівцеві в даній галузі і описані, наприклад, у (МО 00/17192, ЕР 0372445 і патенті

США 4440776). Сполуки 2-Х є відомими або можуть бути одержані відомими способами, як описано, наприклад, у МО 00/171921.

Схема З 3. Заміщення сірки алкілгалогенідами і арилгалогенідами або спиртовими сульфонатами. 31.

Фф ! У вн Фі. в Гн в 70 мак, сн, "М

А; (Ся (Я «йа) (в 32. і Фі зт й ад вв з я

Й де С «о є)

Спосіб С

Сполуки згідно з винаходом, в яких Б З являє собою аміно замісник (Б З-МВ7В'У), одержують з 2-тіоїмідазолів з використанням 4(5)-(2-галогенпіридин-4-іл) заміщення. Спосіб (спосіб С) проілюстрований на схемі 4 з використанням як прикладу 2-бензиламіно (КЗ-МН-СНо-РІ), де К-п-фторфеніл.

Вихідні речовини (ІБ) можуть бути одержані описаним вище способом.

Схема 4 с 4.1. 4-(2-Амінопіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли Ге)

Е Ії ; Ще. со

ННнН-лу х з

Ї 8 й ча «в сс) (ав) 4.2. 4-(-2-Арилоксипіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли ; е г) е с не р. . пончо ФО | у 8, і йо Я; | « й 3 с Ко. ч» (в) с) " 4.3. 4-(2-Арилтіопіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли

Е на В фі со 5. ук ---2--- Оки («в) : -х -і - 4 - о (ав) со Ши 4.4. 4-(2-Арилсульфонілпіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли е. є сх че з о ше альо хе) і к І

Мах бо є й (в) (с

Доцільно проводити реакцію в аміні, що розглядається, який переважно використовують в кількості від 5 до 20 мольних еквівалентів на мольний еквівалент сполуки (ІБ). Температура реакції звичайно коливається від 100 до 2002С. За бажанням, також можливе використання інертного розчинника, такого як диіоксан, бо диметилформамід, діетилацетамід, тетраетилсечовина, метилпіролідон і т.д., і відповідних допоміжних домішок,

таких як карбонати лужних металів або галогеніди одновалентної міді (для нейтралізації кількості кислоти, що вивільняється, або для каталізу елімінування галогену).

Сполуки згідно з винаходом, в яких К З являє собою алкоксильний замісник або алкілтіо замісник (83-0-С.-Св-алкіл, 5-С1-Св-алкіл), можуть бути одержані не тільки способом В (виходячи з відповідним чином заміщених піколінів), але і способом С, виходячи з 4(5)-(2-галогенпіридин-4-іл)-заміщених 2-тіоімідазолів.

Спосіб О

Сполуки згідно з винаходом, в яких КЗ являє собою алкоксильний замісник (ВК 3-0-С.-Св-алкіл), можуть бути одержані не тільки способом В або С, але також і способом о, виходячи Кк! 70. 4(5)-(2-галогенпіридин-4-іл)-заміщених 2-тіоїмідазолів. Спосіб проїілюстрований на схемі 5 з використанням як приклад 2-ізопропілоксипіридинових сполук (КЗ-ОСН(СНяІ)»), де ВК -п-фторфеніл.

Вихідні речовини (ІВ) можуть бути одержані описаним вище способом. 4-(2-Алкоксипіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли й Х й

У - тт ру

М й

Е шо 28) во

Доцільно проводити реакцію в спирті, який переважно використовують в кількості від 5 до 20 мольних еквівалентів на мольний еквівалент сполуки (ІБ), у випадку нижчих спиртів також аж до ста мольних сч ов еквівалентів, у присутності сильної кислоти, такої як НОСІ або трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота і т.д. Температура реакції звичайно знаходиться в діапазоні температур кипіння нижчих спиртів, у випадку і) вищих спиртів в діапазоні від 100 до 2002С. Було встановлено, що вигідним є, наприклад, насичення спирту газоподібним НСІ або повторне насичення в процесі реакції.

Альтернативно, заміщення фтору на алкоксильну групу у 2-положенні піридильного замісника може бути с зо здійснене на більш ранній стадії синтезу, наприклад, на стадії оксимів кетонів або амінокетонів. У таких випадках реакції протікають в умовах, порівнянних з умовами, щойно описаними для проміжної сполуки ІБ (22с). -

Способи Е, Гі че

Сполуки згідно з винаходом, в яких ВЗ являє собою амідний замісник (в3-Ме СОУ), по-перше, одержують з 4(5)-(2-галогенпіридин-4-іл)-заміщених 2-тіоіїмідазолів. Спосіб (спосіб Е) проілюстрований на схемі 6.1 з о 35 використанням як прикладу 2-бензоїламідо (В З-МНОСОРИ), В -п-фторфеніл, По-друге, після гідролізу амідів до с аміно-заміщених (ЕЗ-МЕ"Н, МНЕ 9) 2-тіоїмідазолів і їх повторного адилювання або перетворення в аміди, сечовини і уретани, можуть бути одержані додаткові амідні замісники (спосіб Є). Це проілюстровано на схемі 6.2. По-третє, 2-амінопіридинові сполуки-попередники можуть бути одержані з 4(5)-(2-галогенпіридин-4-ільних) « сполук через 4(5)-(2-азидопіридин-4-ільні) сполуки (спосіб (5). У такому варіанті галоген нуклеофільно 40 заміщують азидом лужного металу, і азидну групу перетворюють в аміногрупу способами відновлення, див. в) с схему 6.3. "» Спосіб Н " Даний цікавий варіант також відкриває доступ до алкілованих амінів з альдегідних або кетонних сполук-попередників. Якщо перетворення азидогрупи в аміногрупу проводити в умовах гідрування з 45 використанням каталізатора гідрування у присутності даних альдегідів і кетонів, одержують алкіловані аміни, бо де КЗ-МН-СНо-В або МНСН(алкіл)У-В (спосіб Н, схема 6.4). Такий же результат одержують, коли азид о розщеплюють фосфіном з одержанням фосфіміду, і дані іміди, одержані реакцією аза-Віттіга з альдегідом (або кетоном), відновлюють в аміни з використанням комплексних гідридів (спосіб Н, схема 6.5).

Ше Вихідні речовини (ІБ) можуть бути одержані описаним вище способом. - 70 Схема 6 6.1. 4(2-Амідопіридин-4-іл)-заміщені 2-тіоїмідазоли

ІЧ е) ст ряд ---Н- с у- х о КСО, сь Ї р о щу о в; 0

Доцільно проводити реакцію в аміді, що розглядається, який, переважно, використовують в кількості від 5 до 20 мольних еквівалентів на мольний еквівалент сполуки (ІБ). Температура реакції звичайно коливається від 100 до 2009С. За бажання, також можливе використання інертного розчинника, такого як діоксан, диметилформамід, діетилацетамід, тетраетилсечовина, метилпіролідон і т.д., і відповідних допоміжних домішок, 65 таких як карбонати лужних металів або галогеніди одновалентної міді (для нейтралізації кількості кислоти, що вивільняється, або для каталізу елімінування галогену).

2-Амінопіридинові сполуки можуть бути одержані з 2-амідоацилпіридинів шляхом гідролізу (6.2) або, крім того, заміщенням на азид у 2-фторзаміщених сполуках і подальшим відновленням 2-азидопіридинів (6.3), наприклад, гідруванням на паладії-на-вугіллі у спиртових розчинниках. і дО дО дО дв щ г й . Її шк дич чай й ще че ва Е ; - В. до вх І о шо й й хо ве нь Ж ї о ! и Я м Й "Є зно Ві; | «в)

Н Де 70 же Мей , З ін а є ДИ "» ! ! Ще ! !

Можливі подальші перетворення одержаних амінів (ІК, І4) за допомогою одержання похідних (спосіб РЕ). При цьому використовуються реакції амінів їй і ІК як з ангідридами кислот, так і з хлорангідридами кислот з одержанням додаткових амідів, а також реакції з хлорформіатними складними ефірами з одержанням уретанів, з со ізоціанатами з одержанням сечовин і з ацилізоціанатами з одержанням ацилсечовин. Утворення даних похідних о проілюстроване на схемі 7.

Схема 7

Ш- Перетворення амінів (ІК, Іа) в аміди, уретани і сечовини - що м ї й йо око у "во со ї й і о її ї ще ра 7 «Ф "о тю т огдн-кю їй (Ф; щі ра уні е й ко С ще у їй ї в аа є. 60 й » і ме (в

Сполуки згідно з винаходом демонструють імуномодулюючу та інгібуючу вивільнення цитокіну активність іп в мійго і іп мімо. Цитокіни являють собою білки, такі як ТМЕ- о і І -р, які відіграють важливу роль в численних запальних захворюваннях. У світлі їх інгібуючої вивільнення цитокіну дії, сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування порушень, які пов'язані з розладом імунної системи. Вони є придатними, наприклад, для лікування аутоїмунних захворювань, рака, ревматоїдного артриту, подагри, септичного шоку, остеопорозу, невропатичного болю, поширення ВІЛ, недоумства при ВІЛ, вірусного міокардиту, інсулін-залежного діабету, перидонтальних порушень, рестенозу, алопеції, зменшення кількості Т-клітин, пов'язаного з ВІЛ-інфекцією або

СНІДом, псоріазу, гострого панкреатиту, реакцій відторгнення алогенних трансплантатів, алергічної пневмонії, артеріосклерозу, розсіяного склерозу, кахексії, хвороби Альцгеймера, інсульту, приступів, виразкового коліту, хвороби Крона, запального захворювання кишечнику (ЗЗК), ішемії, застійної серцевої недостатності, легеневого фіброзу, гепатиту, гліобластоми, синдрому Гуйлайна-Барра, системного червоного вовчака, респіраторного 7/0 дистрес-синдрому у дорослих (АКОЗ) і респіраторного дистрес-синдрому.

Сполуки згідно з винаходом можна вводити або як індивідуальні терапевтично активні сполуки, або у вигляді суміші з іншими терапевтично активними сполуками. Сполуки можна вводити самі по собі; однак, звичайно, їх вводять до складу лікарського засобу і вводять у вигляді фармацевтичних композицій, тобто у вигляді сумішей активних сполук з відповідними фармацевтичними носіями або розріджувачами. Сполуки або композиції можна /5 Вводити перорально або парентерально; переважно їх вводять у вигляді пероральних препаративних лікарських форм.

Тип фармацевтичної композиції або носія, або розріджувача залежить від бажаної форми введення.

Пероральні композиції, наприклад, можуть бути представлені у вигляді таблеток або капсул і можуть включати в себе звичайні ексципієнти, такі як зв'язувальні речовини (наприклад, сироп, аравійська камедь, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон), наповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцерин), гліданти (наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію), розпушувальні речовини (наприклад, крохмаль) або змочувальні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Рідкі пероральні препарати можуть мати вигляд водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів, еліксирів або спреїв і тому подібне. Вони також можуть являти собою сухий сч ов порошок, вологовміст якого відновлюють з використанням води або іншого відповідного носія. Такі рідкі препарати можуть включати звичайні домішки, наприклад, суспендуючі агенти, смакові агенти, розріджувачі або і) емульгатори. Для парентерального введення можливе застосування розчинів або суспензій зі звичайними фармацевтичними носіями.

Сполуки або композицій згідно з винаходом можна вводити ссавцям (людина або тварина) в дозі від со зо приблизно О,5мг до 1О0Омг на кг масу тіла на добу. їх можна вводити у вигляді однієї окремої дози або у вигляді множини доз. Спектр активності сполук як інгібіторів вивільнення цитокінів був досліджений з -- використанням наведеної нижче системи випробувань, як описано |С. Ропаї і 5. І ашег в Агсй. РНагт. Рнагт. М

Мед. Спет., 333, виррі.1, 1-40, 2000).

Випробування іп мімо з використанням цільної крові людини о

Речовину, що досліджується, додавали до зразків калій-ЕЮОТА цільної крові людини (по 400мкл кожний) і со зразки заздалегідь інкубували в інкубаторі з СО» (595 СО»; 9595 насичене вологою повітря) при 372 протягом 15 хвилин. Зразки потім стимулювали мкг/мл ГРЗ (Е.соїї 026:86) при 372С в інкубаторі з СО. (5956 СО»; 9590 насичене вологою повітря) протягом 4 годин. Реакцію зупиняли, вміщуючи зразки на лід, додаючи ОРВ5 буфер і « потім центрифугуючи при 10009 протягом 15 хвилин. Потім з використанням ЕГІЗА визначали кількість І -1Д і

ТМЕ-о в супернатанті плазми. - с Тест іп міго з використанням РВМС» и 1) Моноядерні клітини (РВМС з) з калій-ЕДТА цільної крові людини, розведеної 1:3, виділяли градієнтним за є» щільністю центрифугуванням (Нізіорадце Ф-1.077). Клітини промивали двічі буфером ОРВ5, повторно суспендували в макрофаговому середовищі ЗЕМ і доводили до числа клітин 1х1Обклітин/мл.

Одержану суспензію РВМСз» (зразок в кожному випадку З9Омкл) і речовину, що досліджується заздалегідь бо інкубували при 372С в інкубаторі з СО» (596 СО»; 9596 насичене вологою повітря) протягом 15 хвилин. Зразки о потім стимулювали в кожному випадку мкг/мл І РЗ (Е.соїї 026:86) при 372С в інкубаторі з СО» (595 СО»; 9596 насичене вологою повітря) протягом 4 годин. Реакцію зупиняли, вміщуючи зразки на лід, додаючи ОРВ5 буфер і

Ше потім центрифугуючи при 15880 9 протягом 12 хвилин. Потім з використанням ЕГІЗА визначали кількість 1-1 р і - 70 ТМЕ-о, в супернатанті плазми. со 2) Кіназний аналіз

При 372С мікротитрувальні планшети покривали протягом однієї години 5Омкл розчину АТЕ2 (20мкг/мл).

Планшети промивали три рази водою і в ямки додавали 5О0мкл кіназної суміші (50мМ трис-НСІ, 10мММ МасІі», 10мМ дД-гліцеринфосфату, 1Омкг/мл БСА, їмМ ОТТ, 100мкл АТФ, 100мкМ МазмО,, 1Онг активованого рЗво) У присутності або за відсутності інгібітору, і планшети інкубували при 372С протягом 1 години. Планшети (Ф. промивали три рази і потім інкубували з фосфор-АМР-2 антитілом протягом однієї години. Планшети ще раз ко тричі промивали і козячий ІдС проти антитіл кролика, мічений лужною фосфатазою, додавали при 372С і залишали на одну годину (для фіксації комплексу антитіло-фосфорильований білок/субстрат). Планшети тричі бо промивали і розчин лужна фосфатаза/субстрат (ЗММ 4МРР, 50ММ Мансо», 50мМ Мосі», 100мкл/ямку) додавали при 372С і залишали на 1,5 години. Утворення 4-нітрофеноляту вимірювали при 405нНМ з використанням рідера для мікротитрувальних планшетів. Розраховували величини ІСво.

Результати випробувань іп міїго показані нижче в таблиці 1. де

Результати випробувань

НЕ ЗМ ДЕ ПОВИ ПО ОО ПОЛЯ ПО

10717815 110111 41ою 11 вв

Еш ни ши ст я Но по ю не нини ших и нг о по кв 1ою1бою 0000 і пог НИ НИХ НИ НОГУ НО З ПОЛЕ НЯ вом 1омтвви 11 юю 1ої1ом 0000001 1001 ю61я 00 в 14301ю85018 ла 1в3я01ю0 яв 10 10000001 10016111 я 11161000 83168101 сч 11901000 о

Наведені нижче приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його.

Приклад 1 со а) 4--4-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроіїмідазол-2-тіон «- 2-(4-фторфеніл)-3-гідрокси-З-піридин-4-ілакрилонітрил (а1)

Суміш етилізонікотинату (75,8г; О,бмоль) і 4-фторфенілацетонітрилу (67,6бг; О,5моль) додавали краплями до ї- розчину металевого натрію (17,3г; 0,7моль) в абсолютному етанолі (250мл). Реакційну суміш перемішували при о 1002С протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і додавали бООмл дистильованої води. Коли суміш підкислювали концентрованою НОСІ (9Омл), при рН 1 утворювався жовтий осад со гідрохлориду а1. Осад відфільтровували, промивали НО і сушили при зниженому тиску над Роб»Б. Т. пл. 22690. 2-(4-Фторфеніл)-1 -піридин-4-ілетанон (аг)

Розчин аї (40,6бг; 0,15моль) в 4895-ній бромистоводневій кислоті (13О0мл) перемішували при кипінні зі « зворотним холодильником протягом 19 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані і одержаний осад З т0 (4-фторфенілоцтової кислоти) відфільтровували і промивали НьО. Коли фільтрат нейтралізували водним с аміаком (8Омл), одержували а2 у вигляді темно-зеленого осаду, який відфільтровували, промивали Н 20 і "з сушили при зниженому тиску над Роб; світло-сірий/бежевий порошок. Т. пл. 21596.

Оксим 2-(4-фторфеніл)-1-піридин-4-ілетанону (аЗ)

У суспензію а2 (21,5г; О,1моль) в 5096-ному метанолі (З35О0мл) вводили ацетат натрію (З36,1г; 0О,44моль) і 395 гідрохлорид гідроксиламіну (22,0г; 0,32моль). Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним со холодильником протягом 1 години. Коли прохолодний розчин охолоджували на крижаній бані, аЗ одержували у (ав) вигляді бежевого осаду, який відфільтровували, промивали НО і сушили при зниженому тиску над РоСБ. -1 Т. пл. 15596,

О-(4-Метилфеніл)сульфоніл|оксим 2-(4-фторфеніл)-1-піридин-4-ілетанону (а4) - В атмосфері аргону аз (10,1г; О0,04моль) розчиняли в абсолютному піридині (5Омл). Розчин охолоджували до со 6еС і потроху з плином часу додавали толуолсульфохлорид (10,1г; О,О05моль). По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Потім суміш виливали в 50Омл крижаної води.

Осад (а4) відфільтровували, промивали холодної НО і сушили в сушильній камері при 5020. Т. пл. 20126. а) 4-(4-Фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроімідазол-2-тіон (Та)

В атмосфері аргону розчин а4 (10,0г; О,0Змоль) в абсолютному етанолі (5бмл) охолоджували до 59С і (Ф, додавали краплями свіжоприготований розчин металевого натрію (0,75г; О,0Змоль) в абсолютному етанолі ка (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували при 52С протягом 5 годин. Після додавання діетилового ефіру (500мл) перемішування продовжували протягом ЗО хвилин. Осад (ТозОН) відфільтровували і промивали діетиловим во ефіром (4х5О0мл). Об'єднану ефірну фазу екстрагували 1095 соляною кислотою (З3х9Омл). Водний екстракт концентрували приблизно до об'єму 40мл і додавали тіоціанат калію (5,0г; О,О5моль). Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Коли суміш нейтралізували 590-ним розчином бікарбонату натрію (27О0мл), одержували аб у вигляді бежевого осаду, який відфільтровували, промивали НО і сушили в сушильній камері при 602С. Вихід 5,6бг (79965); т. пл. 38226. 65 ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 1,1 (м, 2Н, 4-Е-РМ), 7,3 (м, 2Н, 4-Руг), 7,5 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,5 (м, 2Н, 4-Руг), 12,7 (д, 2Н, що обмінюється, МН).

Відповідним чином були одержані наступні сполуки. 16: 3-(4-фторфеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроімідазол-2-тіон 1с: 4-(4-хлорфеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроіїмідазол-2-тіон 1а: 4-(4-бромфеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроімідазол-2-тіон

Те: 4-феніл-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроіїмідазол-2-тіон

Приклад 2 1-Хлорметил-4-метилсульфанілбензол (2) 4-Метилсульфанілбензиловий спирт (30,5г; 0,2моль) розчиняли в дихлорметані (18Омл). Розчин 7/0 тіонілхлориду (23,8г; 0,2моль) в дихлорметані (120мл) додавали краплями до первинної суміші, яку витримували при кипінні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником додатково протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури, промивали НО (2х25Омл), сушили над Ма»зоО, і концентрували. Маслянистий осад (6) очищали колонковою хроматографією (АІоОз, СНоСі»)., "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 2,46 (с, ЗН, СНа), 4,5 (с, 2Н, СН»), 7,2-7,3 (кв, 4Н, 4-Мес-РІ).

Приклад З 1-Хлорметил-4-метансульфінілбензол (3)

Розчин 2 (17,3г; О,Тмоль) в крижаній оцтовій кислоті (15О0мл) охолоджували до 109С. До спочатку завантаженого розчину додавали краплями розчин Н.О» (3595 розчин З590-ної концентрації; 13,1г; 0,1Змоль) в крижаній оцтовій кислоті. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш охолоджували на крижаній бані, додавали лід (200г) і суміш нейтралізували аміачною водою (29Омл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х300мл). Органічну фазу промивали НоО (2х300мл), сушили над Ма»зоО, і концентрували. Розтиранням і охолоджуванням маслянистого осаду одержували З в кристалічному вигляді. 7"Н-ЯМР (СОСІ»): 5 (м.ч.) 2,73 (3, ЗН, СН), 4,6 (с, 2Н, СН»), 7,5 (д, 2Н, 4-Мес(0)-РИ), 7,6 (д, 2Н, 4-Мес(О)-РпІ).

Приклад 4 с 1-Хлорметил-4-метансульфонілбензол (4) о м-Хлорпербензойну кислоту (7090; 8,6г; О0,04моль) вводили в розчин З (3,0г; 0,02моль) в хлороформі (5Омл).

Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат промивали насиченим розчином МансСо» (2х) і сушили над

Ма»5зО,у. Після концентрування органічної фази в залишку одержували 4 у вигляді кристалічної білої твердої со речовини. Т. пл. 10226. «- "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 3,07 (с, ЗН, СНа), 4,6 (с, 2Н, СН»), 7,6 (д, 2Н, 4-МесСо»-РІ), 7,9 (д, 2Н, 4-МесСо»-Р).

Приклад 5 -

Метил-5-хлорсульфоніл-2-гідроксибензоат (5а) (ав)

Ба одержували з метилсаліцилату (10,0г; 65,7ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 5с. со 7"Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 4,05 (с, ЗН, СНа), 7,18 (д, 1Н, 8,9 Гц, СЗ-Н), 8,09 (дд, 1Н, 2,5/9,0Гц, С"-Н), 8,57 (д, 1Н, 2,5 Гц, С9-Н), 11,55 (с, 1Н, обмінюваний, фенол-ОН).

Метил 5-хлор-3-хлорсульфоніл-2-гідроксибензоат (55) 5р одержували з метил(б-хлор)саліцилату (16,0г; 85,7ммоль) з використанням способу, описаного для « синтезу 5с. шщ с "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 (м.ч.) 4,06 (с, ЗН, СН), 8,11 (д, ІН, 2,7 Гц, С9-Н), 8,19 (д, 1Н, 2,7Гц, С-Н), 12,09 (с, 1Н, а обмінюваний, фенол-ОН). ,» Етил 3З-хлорсульфоніл-4-метоксибензоат (5с)

Розчин етил(4-метокси)бензоату (15,7г; 87,2ммоль) в ССІ. (бОмл) охолоджували до -1592С і додавали краплями протягом 15 хвилин хлорсульфонову кислоту (17,5мл; 263ммоль), що приводило до підвищення со температури до -102С. По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі о протягом 2 годин і потім нагрівали при 502 доти, доки вихідна речовина не переставала виявлятись за даними тонкошарової хроматографії. При охолоджуванні льодом та інтенсивному перемішуванні реакційну суміш

Ш- додавали до суспензії льоду (50г) в ССІ/; (100мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом З хвилин. Органічну - 20 фазу відділяли і водну фазу екстрагували СНоСі» (Зх10Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином Масі (Зх), сушили над Ма»5О, і концентрували. Розтирання маслянистого коричневого залишку з со діетиловим ефіром приводило до осадження 5с у вигляді кристалічної білої речовини. "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 1,41 (т, ЗН, 7,1Гц, СН), 4,14 (с, ЗН, СНУ), 4,42 (кв, 2Н, 7,1Гц, СН), 7,18 (д, 1Н, сь 88ГЦ, СО-Н), 8,37 (дд, 1Н, 2,1/8,8Гц, С9-Н), 8,63 (д, 1Н, 2,1Гц, С-Н).

Приклад 6 (Ф) 2-Гідрокси-5-меркаптобензойна кислота (ба)

Ге ба одержували з 5а (0,50г; 2,0ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 7с, без алкілування диметилсульфатом. во ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 6 (м.ч.) 5,39 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, карбоксил-ОН), 6,90 (д, 1Н, 8,7Гц, СсЗ-Н), 7,45 (дд, 1Н, 2,5/8,6Гц, С7-Н), 7,75 (д, 1Н, 2,5Гц, С9-Н), фенольний-ОН не видний.

Приклад 7 2-Гідрокси-5-метилсульфанілбензойна кислота (7а) 7а одержували з 5а (10,0г; 40, Оммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 7с. 65 "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 2,48 (с, ЗН, СНа), 6,97 (д, 1Н, 8,7Гц, С-Н), 7,51 (дд, 1Н, 2,5/8,7Гц, С"7-Н), 6,97 (д, 1Н, 8,7Гц, СсЗ-Н), 7,87 (д, 1Н, 24ГЦц, сен), 10,26 (ушир.с, 1Н, фенол-ОН), СОН не видний.

5-Хлор-2-гідрокси-3-метилсульфанілбензойна кислота (75) 7Ь одержували з 56 (13,0г; 45,бммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 7с. "Н-ЯМР (ДМСО-адйв): 5 (м.ч.) 2,47 (с, ЗН, СНа), 7,33 (д, 1Н, 2,4Гц, С9-Н), 7,52 (д, 1Н, 2,4Гц, С"7-Н), фенол-ОН і

СОН не видні. 4-Метокси-3-метилсульфанілбензойна кислота (7с)

Трифенілфосфін (20,5г; 78,2ммоль) поступово вводили в розчин 5с (5,1г; 18,3ммоль) в толуолі (5Омл).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. Осад (трифенілфосфіноксид) відфільтровували і жовтий фільтрат екстрагували водний розчином гідроксиду натрію 1095-ної концентрації (4х). 70 До об'єднаного водного екстракту додавали диметилсульфат (2мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний осад розчиняли шляхом нагрівання до температури кипіння зі зворотним холодильником. Прозорий розчин охолоджували і доводили до рН 1 з використанням соляної кислоти 2095-ної концентрації. Осад (7с) відфільтровували, промивали НоО і сушили при зниженому тиску над

Сасі». "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 2,43 (с, ЗН, 5-СНа), 3,93 (с, ЗН, О-СН»), 6,98 (д, 1Н, 8,4Гц, СР-Н), 7,79-7,86 (м, 2Н, с? ус8-Н) 4-Гідрокси-3-метилсульфанілбензойна кислота (7а)

Суспензію 7с (0,5г, 2,5ммоль) в суміші крижана оцтова кислота/4896-на бромистоводнева кислота (1--1,7мл) перемішували, нагріваючи при кипінні із зворотним холодильником, протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували, додавали до Но (20мл) і доводили до рН 2 з використанням розчину Ма 2СО3 10965-ної концентрації. Водний розчин екстрагували діетиловим ефіром (4х20мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином Масі (2х), сушили над Ма»зО, і концентрували. При зберіганні при кімнатній температурі бруднувато-коричневий маслянистий залишок (74) кристалізувався. Кристали розтирали з Н 20, відфільтровували і сушили. с 29 ТН-ЯМР (СОСІ»): 5 (м.ч.) 2,38 (с, ЗН, СН»), 7,05 (д, 1Н, 8,5Гц, С?-Н), 8,02 (дд, 1Н, 2,2/8,5Гц, С9-Н), 8,29 (д,. (У 1н,22ГЦ, С--Нн), фенол-ОН і СО5Н не видні.

Приклад 8 2-Гідроксиметил-4-метилсульфанілфенол (8а) со ва одержують з 7а (1,5г; 8,1ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 8с. "Н-ЯМР (СОС): 5 (м.ч.) 2,42 (с, ЗН, СНа), 4,79 (с, 2Н, СН»), 6,81 (д, ІН, 84Гц, С9-Н), 7,01 (д, ІН, 2,1Ггц, 0-7

СЗ-Н), 7,17 (дд, 1Н, 2,3/8,4Гц, СЗ-Н), ОН не видний. че 4-Хлор-2-гідроксиметил-б6-метилсульфанілфенол (86) 86 одержують з 76 (2,2г; 10,1ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 8с. о

ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 6 (мч) 2,38 (с, ЗН, СНУ»), 4,52 (с, 2Н, СНО), 5,3-5,5 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, (ее) гідроксил-ОН), 7,03 (д, 1Н, 2,6Гц, Се-Н), 7,11 (д, 24Гц, сЗ-н), 9,02 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, фенол-ОН) 4-Гідроксиметил-2-метилсульфанілфенол (8с)

При охолоджуванні льодом розчин 7а (1,37г; 7,4ммоль) в абсолютному тетрагідрофурані (ТГФ; 15мл) « додавали до суспензії ГІАІН; 9595-ної чистоти (0,55г; 14ммоль) в абсолютному ТГФ в тригорлій колбі (яка була висушена нагріванням і продуванням аргоном) таким чином, що відбувається тільки помірне виділення газу. По З с закінченні додавання охолоджування видаляли і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і при "» 55-6522 протягом наступної 21 години. При охолоджуванні льодом до реакційної суміші додавали крижану воду. " Осад АКОН)» розчиняли за допомогою додавання сірчаної кислоти 1095-ної концентрації і кислий водний розчин (рН 1) екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл). Об'єднані ефірні екстракти екстрагували водним розчином гідроксиду натрію 1095-ної концентрації (2х25мл). Об'єднаний розчин гідроксиду натрію нейтралізували соляною бо кислотою 20905-ної концентрації. Осад (8с) відфільтровували, промивали НьО і сушили. Додаткову порцію 8с о одержували екстракцією нейтрального водного розчину діетиловим ефіром. Ефірний екстракт промивали насиченим розчином Масі, сушили над Ма»5О), і концентрували, одержуючи кристалічну білу тверду речовину. їв. 7"Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 2,34 (с, ЗН, СНа), 4,60 (с, 2Н, СН»), 6,97 (д, 1Н, 8,3Гц, С9-Н), 7,24 (дд, 1Н, 2,0/8,4Гц, - 30 СО-Н), 7,50 (д, 1Н, 2,0Гц, СЗ-Н), ОН не видний. со Приклад 9 2-Гідрокси-5-метилсульфанілбензальдегід (9а)

Вказану в заголовку сполуку одержували як побічний продукт при синтезі 8а. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 (м.ч.) 2,48 (с, ЗН, СН»), 6,96 (д, 1Н, 9,8Гц, СЗ-Н), 7,48-7,54 (м, 2Н, С7-/С9-Н), 9,87 (с, 1Н, обмінюваний, ОН), 10,91 (с, 1Н, Н),

Ф) Приклад 10 ко 4-(3-Хлоретил)бензолсульфонілхлорид (10а)

При охолоджуванні льодом (2-хлоретил)бензол (14,0г; О,Т1моль) додавали краплями протягом 40 хвилин до бо хлорсульфонової кислоти (72г). Розчин коричневого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, охолоджували на крижаній бані і потроху додавали до льоду, де утворювалась в'язка речовина, яку не вдається відфільтрувати. Водний розчин екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднаний органічний екстракт промивали розчином Мансо» 1095-ної концентрації, сушили над Ма»зоО, і концентрували. Маслянистий залишок вміщували в суміш трет-бутилметиловий ефір/петролейний ефір. Розчин потирали скляною паличкою і 65 охолоджували. Білі кристали відфільтровували і сушили. Додаткову кількість реакційного продукту одержували з маточного розчину. Неочищений продукт використали без додаткового очищення для синтезу 11а.

ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 3,20 (т, 2Н, 6,8Гц, СН»), 3,79 (Т, 2Н, 6,8Гц, СН), 7,46-7,53 (м, 2Н, феніл), 7,97-8,04 (м, 2Н, феніл). 4-(3-Хлорпропіл)бензолсульфонілхлорид (105) 106 одержували з (З-хлорпропіл)бензолу (15,5г; О,1моль) з використанням способу, описаного для синтезу 1ба. Неочищений продукт використали без додаткового очищення для синтезу 1160.

Мас-спектр: т/2 (90) 253 (90, М"), 217 (100, М'-СІ), 189 (35), 153 (97, М'-505СІ), 125 (94), 119 (65, фенілпропілкарбеній 7), 91(90), 77 (29, феніл").

Приклад 11 1-(3-Хлоретил)-4-метилсульфанілбензол (11а)

Па одержували з 10а (12,0г; О,О5моль) з використанням способу, описаного для синтезу 1160. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 (м.ч.) 2,47 (с, ЗН, СН»), 3,02 (т, 2Н, 7,4Гц, СН), 3,68 (т, 2Н, 7,5Гц, СНо), 7,11-7,25 (м, 4Н, феніл). 1--3-Хлорпропіл)-4-метилсульфанілбензол (116)

При кімнатній температурі розчин 106 (12,7г; 5,О0ммоль) в діетиловому ефірі (75мл) додавали краплями протягом 2,5 годин до суспензії ГіАІН у; (2,9г; 7,бммоль) в діетиловому ефірі (5Омл). По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі час від часу додаючи ГіАІН; доти, доки вихідна речовина не перестане виявлятись з допомогою тонкошарової хроматографії (2,5год.). При охолоджуванні льодом в реакційну суміш вводили лід і водну фазу підкисляли 1095 соляною кислотою (рН 1). Органічну фазу видаляли і водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (3х). Об'єднаний органічний екстракт промивали водним розчином гідроксиду натрію 10905-ної концентрації (4х5О0мл) доти, доки він не стане візуально безбарвним. До об'єднаного розчину гідроксиду натрію додавали диметилсульфат (9,0г; 7,0ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16,5 годин. Маслянистий осад вміщували в діетиловий ефір. Органічну фазу відділяли і водну фазу знову екстрагували діетиловим ефіром (2х). Об'єднаний органічний екстракт сушили над сч 29 Ма»5зО, і концентрували. Коричневий маслянистий залишок піддавали перегонці з використанням трубки з Ге) кульовим розширенням (0,2мбар. 2502). 7"Н-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 2,01-2,11 (м, 2Н, СН»), 2,46 (с, ЗН, СН»), 2,73 (т, 2Н, 7,1Гц, СН»), 3,51 (т, 2Н, 6,5Гу,

СН»), 7,09-7,25 (м, 4Н, феніл). со зо Приклад 12 1--2-Хлоретил)-4-метансульфінілибензол (12а) --

При охолоджуванні до розчину 11а (1,5г; 8, Оммоль) в крижаній оцтовій кислоті (20мл) додавали розчин Н2О» їм

З590-ної концентрації (0,9г; 9У,Зммоль). По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, розбавляли при охолоджуванні крижаною водою і доводили до рН 8 з о зв ВИиКкористанням аміачної води 2595-ної концентрації. Маслянистий білий осад вміщували в діетиловий ефір і с водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5оО, і концентрували. "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 (м.ч.) 2,73 (с, ЗН, СН»), 3,14 (т, 2Н, 7,1Гц, СН»), 3,76 (т, 2Н, 7,1Гц, СНо), 7,38-7,42 (м, 2Н, феніл), 7,60-7,64 (м, 2Н, феніл) « 1--3-Хлорпропіл)-4-метансульфінілибензол (126) - с 126 одержували з 115 (2,0г; 10,Оммоль) з використанням способу, описаного при синтезі 12а. ц Т. пл. 46260. ,» Загальні способи одержання сполук формули І.

Одержання 2-арилалкіл- або алкілсульфанілімідазолів (загальний спосіб А)

Суспензію відповідного імідазол-2-тіону (1 еквівалент), відповідної основи (1,2 еквіваленту) і (ее) відповідного арилалкіл- або алкілгалогеніду (1 еквівалент) в суміші етанол/ТГФ (842) перемішували при кипінні зі зворотним холодильником доти, доки імідазол-2-тіон не перестане виявлятися за даними тонкошарової о хроматографії. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат, який в -І більшості випадків мав червоне/оранжеве забарвлення, концентрували і залишок очищали колонковою шу 20 хроматографією, перекристалізацією або розтиранням. Таким чином одержували сполуки 13За-с, 14а-с і 17а-т.

Одержання 2-бензилсульфанілімідазолів, що містять фенольну функціональну групу в радикалі В 2

ІЧ е) (загальний спосіб В).

Додаючи соляну кислоту 1095-ної концентрації (10-15 крапель), імідазол-2-тіон Та (1 еквівалент) розчиняли в крижаній оцтовій кислоті (5мл). До первинної суміші, що має світло-жовте забарвлення, додавали відповідний бензиловий спирт (1 еквівалент) і реакційну суміш перемішували при відповідній температурі (температура/час) доти, доки Та не перестане виявлятись за даними тонкошарової хроматографії. У випадку сульфоксидів 189-ї о додавали розчин НьОо З35905-ної концентрації, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ко додатково протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли Н 20 (Бмл) і доводили до рН 8 з використанням аміачної води 25905-ної концентрації. Осад відфільтровували і промивали водою. Неочищений продукт очищали бо колонковою хроматографією, перекристалізацією або розтиранням. Таким чином одержували імідазол-2-ілсульфанілметилфеноли 18а-і.

Одержання М-заміщених 2-амінопіридинів (загальний спосіб С)

В атмосфері аргону відповідний 5-(2-галогенпіридин-4-іл)іімідазол (1 еквівалент) суспендували у відповідному аміні (приблизно 10 еквівалентів). Реакційну суміш перемішували при відповідній температурі 65 доти, доки вихідна речовина більше не виявлялась тонкошаровою хроматографією. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і вміщували в 109о-ну лимонну кислоту, яку заздалегідь доводили до рн з використанням Маон 2095-ної концентрації. Водну емульсію екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднаний органічний екстракт промивали 10956-ною лимонною кислотою/рН 5 (1х), розчином Ма»СО»з 10905-ної концентрації (2хХ), Ї насиченим розчином Масі (1х), сушили над Ма»зО, і концентрували. Маслянистий залишок розділяли 5 Колонковою хроматографією. Амінопіридини 251-р, 26бс-а і 27с-4 одержували таким чином.

Приклад 13 3-І5-(4-Фторфеніл)-2-(4-метилсульфанілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (1За)

З використанням загального способу А, вказану в заголовку сполуку одержували з 16 (0,42г; 1,5ммоль) і 2 (0,25г; 1,4ммоль) після проведення реакції протягом 4,5 годин і розділення колонковою хроматографією (ЗО 2 70.80, СНоСІЛЕЮН 91).

Т. пл. 16390,

ІЧ (АТЕ) (затухаюче сумарне відображення): 1505, 1493, 1222 (С-Е), 837, 806 см". 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,45 (с, ЗН, СНа»), 4,38 (с, 2Н, СН»), 7,19-7,49 (м, ТОН, 3-Руг, 4-Е-РН і 4-Мез-РІИ), 7,78-7,82 (м, 71Н, З-Руг), 8,45-8,47 (м, 71Н, 3-Руг), 8,61 (с, 1Н, 3-Руг), 12,71 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 3-І5-(4-Фторфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (135)

З використанням загального способу А, вказану в заголовку сполуку одержували з 16 (0,42г; 1,5ммоль) і З (0,27г; 1,5ммоль) після проведення реакції протягом 8 годин і розділення колонковою хроматографією (5іО 2 60,

СНоСІУЕЮН 91).

Т. пл. 12726.

ІЧ (АТЕ): 1506, 1222 (С-Е), 1027 (8-0), 1013, 838, 811 см". 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (3,19 (с, ЗН, СНа), 4,46 (с, 2Н, СН»), 7,16-7,46 (м, 5Н, 3-Руг і 4-Е-РН), 7,56-7,66 (м, 4Н, 4-Мев(О)-РИ), 7,72-7,81 (м, 1Н, 3-Руг), 8,41-8,62 (м, 2Н, 3-Руг), 12,77 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 3-І5-(4-Фторфеніл)-2-(4-метансульфонілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (1Зс) см й

З використанням загального способу А, вказану в заголовку сполуку одержували з 16 (0,42г; 1,5ммоль) і 4 (о) (0,29г; 14Зммоль) з додаванням Ма 2СО53 (0,43г; 4,1ммоль) після проведення реакції протягом 6,5 годин і розтирання з гарячим етилацетатом.

Т. пл. 129960, со зо ІЧ (АТЕ): 1506,1296 (502), 1222 (С-Е), 1145 (805), 1089, 839, 812 см". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 3,19 (с, ЗН, СНая), 4,50 (с, 2Н, СН), 7,17-7,45 (м, Б5Н, 3-Руг і 4-БЕ-РІ), - 7,64-7,90 (м, 5Н, 3-Руг і 4-МезО5-Ри), 8,43-8,61 (м, 2Н, 3-Руг), 12,78 (ушир.с, Ш, обмінюваний, МН). че

Приклад 14 4-І5-«4-Хлорфеніл)-2-(4-метилсульфанілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (14а) о

З використанням загального способу А, вказану в заголовку сполуку одержували з 1с (0,26г; О,Уммоль) і 6 (ее) (0,15г; 0,87ммоль) з додаванням Ма осо» (дві порції на кінчику шпателя) після проведення реакції протягом 6,5 годин і розділення колонковою хроматографією (5іО» 60, СНЬСІЛ/ЛЕЮН 91).

Т. пл. 23690. «

ІЧ (АТЕ): 1600, 1492, 1094, 1005, 968, 829, 684 (С-СІ), 561 см". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,44 (с, ЗН, СН»), 4,38 (с, 2Н, СН), 7,18-7,56 (м, ТОН, 4-Руг, 4-СІ-РІ і в с 4-Мез-Ри), 8,45-8,55 (м, 2Н, 4-Руг), 12,86 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН).

Із» 4-І5-(4-Хгюрфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (145)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 1с (0,26г; О,Уммоль) і З (0,16г; О,в5ммоль) з додаванням Ма»СО» після проведення реакції протягом 6,5 годин і розділення колонковою хроматографією (5105 60, СНоСІЛ/ЕЮН 91).

Ме Т. пл. 22420. (ав) ІЧ (АТЕ): 1600, 1510, 1490, 1033 (5-0), 1001, 967, 829, 677 (С-СІ) см". -І "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,70 (с, ЗН, СНа), 4,47 (с, 2Н, СН), 7,31-7,65 (м, ТОН, 4-Руг, 4-СІ-РІ і 4-Мез(0)-РИ), 8,44-8,54 (м, 2Н, 4-Руг), 12,87 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). - 4-І5-(«4-Хлорфеніл)-2-(4-метансульфонілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (14с) с З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 1с (0,26г; 0,9ммоль) і З (0,16г; О0,85ммоль) з додаванням Ма осо» (дві порції на кінчику шпателя) після проведення реакції протягом 6,5 годин і розділення колонковою хроматографією (5іО» 60, СНЬСІЛ/ЛЕЮН 91).

Т. пл. 232960, о ІЧ (АТЕ): 1603, 1490, 1300 (505), 1141 (505), 1086, 1002, 952, 829, 681 (С-СІ), 550 см". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 3,19 (с, ЗН, СНУ»), 4,52 (с, 2Н, СН»), 7,32-7,58 (м, 6Н, 4-Руг і 4-СІ-РМ), 1,61 о (д, 2Н, 8,2 Гц, 4-Ме5О.-РІ), 7,88 (д, 2Н, 8,3Гц, 4-Ме5О.-РІ), 8,45-8,55 (м, 2Н, 4-Руг), 12,89 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 60 Приклад 15 4-І5-(4-Бромфеніл)-2-(4-метилсульфанілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (15а)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 1а (0,25г; 0,75ммоль) і 2 (0,13г; 0,72ммоль) після проведення реакції протягом 5 годин і розділення колонковою хроматографією (БІО 5 60, СНоСІЛ/ЕЮН 91). бо ІЧ (АТЕ): 1600, 1517, 1490, 1089, 1069, 1003, 968, 826 см".

ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,43 (с, ЗН, СНа), 4,36 (с, 2Н, СН»), 7,16-7,87 (м, ТОН, 4-Руг, 4-ВІ-РІ і 4-Мез-Ри), 8,45-8,55 (м, 2Н, 4-Руг), 12,90 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-І5-(4-Бромфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (155)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 14 (0,25г; О0,75ммоль) і З (0,14г; О0,72ммоль) після проведення реакції протягом 10 годин і розділення колонковою хроматографією (510 2 60, СНоСІЛ/ЕЮН 91).

Т.пл.22296.

ІЧ (АТЕ): 1604,1487, 1035 (5-0), 1010, 1000, 966, 822 см". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мч) 2,71 (с, ЗН, СНая), 4,48 (с, 2Н, СН), 7,40-7,62 (м, 20ОН, 4-Руг, 4-ВІ-РІ і 4-Мез(0)-РИ), 8,49-8,57 (м, 2Н, 4-Руг), 12,90 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-І5-«4-Бромфеніл)-2-(4-метансульфонілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (15с)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з та (0,25г; 0,75ммоль) і 4 (0,15г; 0,72ммоль) після проведення реакції протягом 5 годин і розділення колонковою хроматографією (БІО 5 19. 80, СНОСПО/ЕЮН 941).

Т. пл. 22620.

ІЧ (АТЕ): 1605, 1318, 1303 (505), 1145 (505), 1003, 967, 957, 827, 822 см". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мл.) 3,18 (с, ЗН, СНа), 4,50 (с, 2Н, СН), 7,33-7,89 (м, ЮН, 4-Руг, 4-ВІ-РІ і 4-МезО,-РІ), 8,45-8,54 (м, 2Н, 4-Руг), 12,89 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН).

Приклад 16 4-(2--4-Метилсульфанілбензилсульфаніл)-5-феніл-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (16ба)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Те (0,38г; 1,5ммоль) і 2 (0,25г; 1 4ммоль) після проведення реакції протягом 5,75 годин і розділення колонковою хроматографією (ЗО 25 Га 80, СНоСІЛ/ЛЕЮН 9-1).

Т. пл. 21390, і)

ІЧ (АТЕ): 1601, 1491, 1417, 1094, 1004, 967, 828, 771, 700 см". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (2,44 (с, ЗН, СНа), 4,38 (с, 2Н, СН»), 7,18-7,58 (м, 11Н, 4-Руг, РИ і 4-Ме8-РІ), 8,44-8,47 (м, 2Н, 4-Руг), 12,82 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). со 4-(2--4-Метансульфінілбензилсульфаніл)-5-феніл-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (1665) -

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Те (0,38г; 1,5ммоль) і З (0,27г; 1,4Зммоль) після проведення реакції протягом 5,5 годин і розділення колонковою хроматографією (510 » - 60, СНоСІЛ/ЕЮН 91). о

Т. пл. 18990,

ІЧ (АТЕ): 1603, 1494, 1051 (5-0), 1003, 833, 701 см". со 7"Н-ЯМР (ДМСО-дйв): 5 (м.ч.) 2,71 (с, ЗН, СНа), 4,48 (с, 2Н, СН»), 7,32-7,52 (м, 7Н, 4-Руг і РІ), 7,57-7,67 (м, 4Н, 4-Ме5(0)-Рпи), 8,45-8,54 (м, 2Н, 4-Руг), 12,84 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(2--4-Метансульфонілбензилсульфаніл)-5-феніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (16с) « 20 З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Те (0,38г; 1,5ммоль)і 4 У с (0,29г; 1,4Зммоль) після проведення реакції протягом 4,25 годин і розділення колонковою хроматографією (510 2 60, СНоСІУ/ЕЮН 91). :з» Т. пл. 24726.

ІЧ (АТЕ): 1602, 1298 (805), 1145 (805), 1006,953, 827, 775, 701 см". 7Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5 (м.ч.) 3,21 (с, ЗН, СНа), 4,54 (с, 2Н, СН»), 7,31-7,58 (м, 7Н, 4-Руг і РІ), 7,70 (д, 2Н, (ее) 8,3Гц, 4-Ме5оО2-РИ), 7,91 (д, 2Н, 8,3Гц, 4-Мебзо.5-РІ), 8,45-8,59 (м, 2Н, 4-Руг), 12,87 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). ї-о Приклад 17 -і 4-55-(4-Фторфеніл)-2-(2-(4-метансульфінілфеніл)етилсульфаніл|-1Н-імідазол-4-іл)іпіридин (17а) -л 20 З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,25г; О,Уммоль) і 12а (0,22г; 1,1ммоль) з додаванням Ма 2СО3 (1 порція на кінчику шпателя) і каталітичної кількості Маї, після і42) проведення реакції протягом 50 годин і розділення колонковою хроматографією (51025 60, СНОСІЛЛЕЮН 91).

Т. пл. 17796,

ІЧ (АТЕ): 1221 (С-Б), 1032 (5-0) см". 99 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 2.71 (с, ЗН, СНУ), 3,06-3,13 (м. 2Н, СНо), 3,42-3,49 (м, 2Н, СН»), 7,25-7,65 (м,

ГФ) 1ОН, 4-Руг, 4-Р-Ри ії 4-Ме5(0)-РИ), 8,40-8,58 (м, 2Н, 4-Руг), 12,80 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 7 4-55-(4-Фторфеніл)-2-(2-(4-метансульфінілфеніл)пропілсульфаніл|-1Н-імідазол-4-іліпіридин(175)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,25г; О,Уммоль) і 126 (0,22г; 1,0ммоль) з додаванням Ма 2СО3 (1 порція на кінчику шпателя) і каталітичної кількості Маї, після бо проведення реакції протягом 40 годин і розділення колонковою хроматографією (51025 60, СНОСІЛЛЕЮН 91).

Т. пл. 142960,

ІЧ (АТЕ): 1222 (С-Р), 1043 (5-0) см". 7Н-ЯМР (ДМСО-ав): 5 (м.ч.) 1,95-2,09 (м, 2Н, СН»), 2,71 (с, ЗН, СНУ), 2,82 (т, 2Н, 7,А4Гц, СН»), 3,15 (т, 2Н, 65 7,ОГц, СН»), 7,25-7,62 (м, ОН, 4-Руг, 4-Р-Ри і 4-Ме5(0)-Ри), 8,46-8,49 (м, 2Н, 4-Руг), 12,86 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН).

4-(2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин (17с)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,28г; 1,О0ммоль) і 1-хлорметилбензолу (0,13г; 1,0ммоль) після проведення реакції протягом 6 годин і розтирання з меон.

Т. пл. 22390,

ІЧ (АТЕ): 1233 см"! (С-БР). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 4,41 (с, 2Н, СН»), 7-23-7,51 (м, 11Н, 4-Руг, 4-Е-Ри і Во), 8,44-8,47 (м, 2Н, 4-Руг), 12,82 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-фенетилсульфаніл-1Н-імідазол-4-іл|Іпіридин (174)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,5г; 1,О0ммоль) і 2-хлоретилбензолу (0,28г; 2,0ммоль) з додаванням Ма 2СО»з (1 порція на кінчику шпателя) і каталітичної кількості Ма! після проведення реакції протягом 70 годин і розтирання з ЕН.

Т. пл. 257260,

ІЧ (АТЕ): 1223 см"! (С-БР). т "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,99 (т, 2Н, 7,4Гц, СН), 3,40 (т, 2Н, 7,5Гц, СН), 7,17-7,53 (м, 11Н, 4-Руг, 4-Б-РІ і В2), 8,44-8,46 (м, 2Н, 4-Руг), МН не видний. 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-(3-фенілпропілсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин (17е)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,5г; 1,О0ммоль) і

З-хлорпропілбензолу (0,28г; 2,0ммоль) з додаванням Ма 2СО3 (1 порція на кінчику шпателя) і каталітичної кількості Ма! після проведення реакції протягом 70 годин і розтирання з ЕН.

Т. пл. 18390,

ІЧ (АТЕ): 1226 см"! (С-Б). 7"Н-ЯМР (ДМСО-айв): 5 (м.ч.) 1,90-2,04 (м, 2Н, СН»), 2,72 (т, 2Н, 7,АГц, СН»), 3,12 (т, 2Н, 7,0Гц, СН), 7,18-7,51 с (М, 11Н, 4-Руг, 4-Б-РН і В2), 8,37-8,44 (м, 2Н, 4-Руг), 12,82 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсулдьфаніл|ацетонітрил (177) о

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (1,1г; 4,Оммоль) і хлорацетонітрилу (0,30г; 4,0ммоль) після проведення реакції протягом 18 годин і очищення колонковою хроматографією (5іО» 60, етилацетат). (ее)

Т. пл.21996,

ІЧ (АТЕ): 2243 (СМ), 1226 см"! (С-Б). т 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 4,32 (с, 2Н, СН»), 7,34-7,57 (м, 6Н, 4-Руг і 4-Б-РІ), 8,50-8,52 (м, 2Н, 4-Руг), - 13,20 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). о 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-(нафталін-1-ілметилсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин (179) 3о З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,28г; 1,О0ммоль) і со 1-хлорметилнафтолу (0,18г; 1,0ммоль) після проведення реакції протягом 6,5 годин і очищення колонковою хроматографією (5іО» 60, етилацетат).

Т. пл. 364260. « дю ІЧ (АТЕ): 1225 см"! (С-БР), - с "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 (м.ч.) 4,90 (с, 2Н, СН), 7,25-7,62 (м. ТОН, 4-Руг, 4-Е-Рі і нафтил), 7,80-7,98 (м, 2Н, . нафтил), 8,20-8,23 (м, 1Н, нафтил), 8,48-8,52 (м, 2Н, 4-Руг), 12 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). и?» 4--2-2-ДЦиклогексилметилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин (17Й)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з та (0,25г; 0,Уммоль) і 1-хлорметилциклогексану (0,18; 1,0ммоль) з . додаванням Ма 2СО3 (1 порція на кінчику шпателя) і

Го! каталітичної кількості Ма! після проведення реакції протягом 47 годин і розтирання з ЕЮН.

Т. пл. 23590, о ІЧ (АТЕ): 2922,2852 (с-Нех), 1222 см"! (С-БР), -| ТН-ЯМР (ДМСО-ав): 5 (м.ч.) 0,95-1,23 (м, 5Н, цикло-Нех), 1,51-1,85 (м, 6Н, цикло-Нех), 3,06 (д, 2Н, 6,7Гц, -оУу 70 СНО), 7,22-7,51 (м, БН, 4-Руг і 4-Р-РН), 8,43-8,45 (м, 2Н, 4-Руг), 12,76 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н-імідазол-4-іл|піридин (171) со З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,41г; 1,5ммоль) і йодистого метилу (0,27г; 1,9ммоль) після проведення реакції протягом 8 годин і розтирання з ЕЮН.

Т. пл. 26390. 59 ІЧ (АТЕ): 1226 см"! (С-БК). (Ф) "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мл.) 2,61 (с, ЗН, СНа), 7,22-7,51 (м, 6Н, 4-Руг і 4-Е-РІ), 8,42-8,45 (м, 2Н, 4-Руг), ко МН не видний. 4-І5-(4-Фторфеніл)-2-(2-метилсульфанілбензилсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|Іпіридин (17) во З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,28г; 1,О0ммоль) і 1-хлорметил-2-метилсульфанілбензолу (0,17г; 1,0ммоль) після проведення реакції протягом 5,5 годин і очищення колонковою хроматографією (5105 60, етилацетат).

Т. пл. 22390,

ІЧ (АТЕ): 1228 см"! (С-БР). 65 "Н-ЯМР (СО5О0): 5 (м.ч.) 2,51 (с, ЗН, СН), 4,44 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,48 (м, 1ОН, 4-Руг, 4-Е-Рі і 2-Ме8-РІ), 8,43-8,46 (м, 2Н, 4-Руг).

4-І5-(4-Фторфеніл)-2-(2-метансульфінілбензилсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|Іпіридин (17К)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,28г; 1,О0ммоль) і 1-хлорметил-2-метансульфінілбензолу (0,18г; 1,0ммоль) після проведення реакції протягом 4 годин і перекристалізації з суміші метанол/етилацетат (1-1).

Т. пл. 205960,

ІЧ (КВо): 1213 (С-Р), 1033 см" (5-0). 7"Н-ЯМР (СО3зО0): 5 (м.ч.) 2,87 (с, ЗН, СН), 4,50 (д, 1Н, 13,6Гц, СНо), 4,62 (д, 1Н, 13,6Гц, СН»), 7,24-7,33 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,47-7,62 (м, 5Н, 4-Е-Ри, С7-/С5-/С5-Н2-Мев(О)-РІ), 7,95 (д, 1Н, 7,2Гц, СЗ-Н 2-Мев(0)-РІ), 7,99-8,03 70 (м, 2Н, 4-Руг), 8,55-8,58 (м, 2Н, 4-Руг). 4-І5-(4-Фторфеніл)-2-(3-метилсульфанілбензилсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|Іпіридин (171)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з Та (1,1г; 4,1ммоль) і 1-хлорметил-З-метилсульфанілбензолу (0,7г; 4,1ммоль) після проведення реакції протягом 11 годин і перекристалізації з ЕЮН. 12 Т. пл.2189С.

ІЧ (КВК):1225 см"! (С-БР). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 2,40 (с, ЗН, СНУ), 4,46 (с, 2Н, СН), 7,16-7,43 (м, 6Н, 4-Е-Ри і 3-Ме8-РІ), 7,56-7,63 (м, 2Н, 4-Б-РП), 7,90-7,93 (м, 2Н, 4-Руг), 8,66-8,69 (м, 2Н, 4-Руг), МН не видний. 4-І5-(4-Фторфеніл)-2-(3-метансульфінілбензилсульфаніл)-1Н-імідазол-4-іл|піридин. (17т)

Розчин НО» (0,1З3мл; 1,3ммоль) 3596-ної концентрації додавали краплями до суспензії 171 (0,50г; 1,2ммоль) в крижаній оцтовій кислоті (7мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20,5 годин, розбавляли НО (5мл), доводили до рН 9 з використанням аміачної води 2595-ної концентрації і екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином Масі (Зх) і сушили над сч

Ма»ЗОд. Маслянистий неочищений продукт, одержаний після видалення розчинника, розтирали з сумішшю діетиловий ефір/етилацетат (1-41) і напівтвердий залишок очищали колонковою хроматографією (КР-18, МОН). о)

Т. пл. 17196,

ІЧ (КВг): 1228 (С-Е), 1019 см" (8:50). 7"Н-ЯМР (СО3500): 5 (м.ч.) 2,67 (с, ЗН, СНУ), 4,37 (с, 2Н, СН»), 7,13-7,21 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,37-7,58 (м, 8Н,..00 4-Руг, 4-Е-Рі і 3-Ме5(0)-РиП), 8,40-8,43 (м, 2Н, 4-Руг). «-

Приклад 18 2-(І5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|фенол (18а) -

З використанням загального способу В (23 години, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку о одержували з Та (0,20г; О,7ммоль) і 2-гідроксиметилфенолу (0,10г; О,вммоль) після розтирання з ЕЮН.

Т. пл. 2002С (розкладання). с

ІЧ (АТК): 1266 (ОН вигин), 1222 (С-Р), 1005 (0-0). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мл.) 4,37 (с, 2Н, СН»), 6,70-6,85 (м, 2Н, 2-НО-РІ), 7,05-7,14 (м, 1Н, 2-НО-РІ), 7,23-7,53 (м, 7Н, 4-Руг, 4-Р-Ри їі 2-НО-РІ), 8,46-8,49 (м, 2Н, 4-Руг), 9,95 (ушир.с, ІН, обмінюваний, ОН), « 12,81 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 3-І5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|фенол (1865) З с З використанням загального способу В (9 годин, нагрівання при кипінні із зворотним холодильником) вказану

Із» в заголовку сполуку одержували з Та (0,20г; 0О,7ммоль) і З-гідроксиметилфенолу (0,10г; 0, вммоль) після очищення колонковою хроматографією (5105 60, СНЬСІЛЕЮН 9-1).

Т. пл. 230960, со що ІЧ (АТЕ): 1287 (ОН вигин), 1241 (С-Е), 1007 см"! (С-0). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 4,34 (с, 2Н, СН), 6,65 (дд, 1Н, 1,/8,0Ггц, З-НО-РИ С"-Н), 6,79-6,82 (м, 2Н, о 3-НО-Ри С? уСб-Н), 7,07-7,15 (м, 1Н, 3-НО-РА С5-Н), 7,27-7,53 (м, бН, 4-Руг і 4-Е-РІ), 945 (с, 1Н, -І обмінюваний, ОН), 12,83 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). цу 4-(5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|фенол (18с)

З використанням загального способу В (14 годин, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку (Че одержували з Та (0,20г; 0,7ммоль) і З-гідроксиметилфенолу (0,10г; 0, вммоль) після очищення колонковою хроматографією (5105 60, СНЬСІЛ/ЕЮН 9-1).

Т. пл. 25022 (розкладання).

ІЧ (АТЕ): 1271 (ОН вигин), 1232 (С-Е), 1004 см"! (С-0).

Ге) 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 4,32 (с, 2Н, СН»), 6,69 (д, 2Н, 7,5Гц, 4-НО-РІ), 7,19 (д, 2Н, 7,9 Гц, 4-НО-РІ), 7,27-1,51 (м, 6Н, 4-Руг і 4-БР-РІ), 8,43-8,53 (м, 2Н, 4-Руг), 9,41 (с, 1Н, обмінюваний, ОН), 12,79 (ушир.с, де 1Н, обмінюваний, МН). 2-(5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|-4-метилсульфанілфенол (184) 60 З використанням загального способу В (1 година, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,50г; 2,9ммоль) і ва (0,50г; 2,9Уммоль) після розтирання з Меон.

Т. пл. 24396,

ІЧ (КВо): 1275 (ОН вигин), 1230 (С-Е), 1005 см"! (С-0). в5 "Н-ЯМР (ДМФА-а,). 5 (мл.) 2,36 (с, ЗН, СН), 4,46 (с, 2Н, СН»), 6,90 (д, ІН, 84Гц, 2-НО-Ри СЗ-Н), 7,13 (дд, 1Н, 2,3/8,3Гц, 2-НО-Ри С"-Н), 7,27-7,35 (м, ЗН, 4-Е-Ри і 2-НО-Ри С9-Н), 7,51-7,53 (м, 2Н, 4-Руг), 7,58-7,65 (м,

2Н, 4-Б-РІ), 8,52-8,55 (м, 2Н, 4-Руг), 10,30-10,70 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН), ОН не видний. 4-Хлор-2-І5-(4-фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|-б-метилсульфанілфенол (18е)

З використанням загального способу В (1,5 години, 752) вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,80г; З,Оммоль) і 85 (0,60г; З,О0ммоль) після розтирання з меон.

Т. пл. 22022 (розкладання).

ІЧ (КВо): 1259 (ОН вигин), 1225 (С-Е), 1007 см"! (С-0). "Н-ЯМР (ДМСО-айв): 5 (м.ч.) 2,34 (с, ЗН, СНа), 4,38 (с, 2Н, СН»), 6,97 (д, 1Н, 2,3Гц, 3-СІ-Ри С?-Н), 7,17 (д, 1Н, 2,3Гц, 3-СІ-РИ СН), 7,23-7,51 (м, бН, 4-Руг і 4-Б-РМ), 8,48-8,50 (м, 2Н, 4-Руг), 12,74 (ушир.с, 1Н, 70 обмінюваний, МН), ОН не видний. 4-(5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|-4-метилсульфанілфенол (181)

З використанням загального способу В (2 години, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,20г; 0,7ммоль) і вс (0,14г; О,вммоль) після розтирання з меон.

Т. пл. 2302С (розкладання). 79 Ч(КВо) 1227 (С-Б), 1019 см"! (С-О). 7"Н-ЯМР (СО300): 5 (м.ч.) 2,21 (с, ЗН, СНа), 4,17 (с, 2Н, СН»), 6,69 (д, 1Н, 8,0Гц, 4-НО-Ри СЗ-Н), 6,90-7,01 (м, 2Н, 4-НО-Ри С?-/С9-Н), 7,12-7,21 (м, 2Н, 4-Е-РП), 7,32-7,53 (м, 4Н, 4-Руг і 4-Е-РІ), 8,39-8,43 (м, 2Н, 4-Руг). 2-І5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил)|-4-метансульфінілфенол (189) 20 З використанням загального способу В (1 година, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,27г; 1,Оммоль) і ва (0,17г; 1,0ммоль) з додаванням розчину НьО» З590-ної концентрації після перекристалізації з суміші толуол/ТГФ (1-1).

Т. пл. 216960.

ІЧ (КВо): 1278 (ОН вигин), 1232 (С-Р), 1031 (5-0), 1003 см"! (С-0). с 25 "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 2,60 (с, ЗН, СНа), 4,33 (с, 2Н, СН»), 6,96 (д, 1Н, 8,2Гц, 2-НО-Ри СЗ-Н), 7,11-7,21 о (м, 2Н, 4-Е-РМ), 7,41-7,47 (м, БН, 4-Руг, 4-Е-Рпі і 2-НО-Ри С7-/С9-Н), 8,39-8,42 (м, 2Н, 4-Руг). 4-Хлор-2-І5-(4-фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|-б-метансульфінілфенол (18)

З використанням загального способу В (1,5 години, 752) вказану в заголовку сполуку одержували з Та (0,27г; 1,0ммоль) і 86 (0,21г; 1,0ммоль) з додаванням розчину Н 2025 З590-ної концентрації після очищення со 30 колонковою хроматографією (5105 60, ацетон). --

Т. пл. 17592 (розкладання). м

ІЧ (КВо): 1265 (ОН вигин), 1236 (С-Е), 1051 (50), 1005 см"! (С-0).

ТН-ЯМР (СО3О0): 5 (м.ч.) 2,72 (с, ЗН, СНУ»), 4,39 (с, 2Н, СН»), 7,14-7,23 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 7,39 (д, МН, - з5 2,6Гц, 3-СІ-Ри С2-Н), 742-749 (м, БН, 4-Руг, 4-Е-РН і 3-СІ-Ри С"-Н), 8,43-8,46 (м, 2Н, 4-Руг). (се)

Приклад 19 4-(5-(4-Фторфеніл)-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-ілсульфанілметил|-2-метансульфінілфенол (19)

З використанням загального способу В (2,5 години, кімнатна температура) вказану в заголовку сполуку « одержували з Та (0,27г; 1,О0ммоль) і вс (0,14г; О,вммоль) з додаванням розчину НьО» 3595-ної концентрації після 40 розтирання з ацетоном. - с Т. пл. 18522 (розкладання). "» ІЧ (КВо): 1296 (ОН вигин), 1230 (С-Р), 1062 (5-0), 1013 см"! (С-0). " "Н-ЯМР (СО500): 5 (2,70 (с, ЗН, СНУ), 4,28 (с, 2Н, СН»), 6,78 (д, 1Н, 8,3Гц, 4-НО-Ри СЗ-Н), 7,12-7,21 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 7,28 (дд, 1Н, 2,2/8,3Гц, 4-НО-РИ С2-Н), 7,39-7,46 (м, 5Н, 4-Руг, 4-Е-РН і 4-НО-Ри СУ-Н), 8,40 (м, 2Н, 4-Руг). со Приклад 20 4-Фтор-М-метокси-М-метилбензамід (20) (ав) Суспензію 4-фторбензойної кислоти (20г, 14З3ммоль) в хлористому тіонілі (130г; 1,1моль) перемішували при - кипінні зі зворотним холодильником протягом 6 годин; інтенсивне виділення газу, прозорий розчин приблизно через 10 хвилин, поглиблення забарвлення з жовтого до оранжевого. Надлишок хлористого тіонілу видаляли - перегонкою (спочатку атмосферний тиск/402С, потім мембранний вакуумний насос/402С). Перегонкою залишку «со 4-фторбензоїлхлорид відганяли з використанням мембранного вакуумного насосу при 90 С над короткою колоною. Продукт реакції кристалізувався при зберіганні в холодильнику (п 29 у 1,5315; т. пл. 99С; вихід 20г/8995). Свіжоперегнаний триетиламін (29мл) додавали до суспензії гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну (9,0г; 92ммоль) в СНЬСІ» (75мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім охолоджували до -109С. При охолоджуванні до первинного завантаження протягом 6 хвилин додавали о краплями 4-фторбензоїлхлорид (13,5г; 85ммоль). По закінченні додавання охолоджування видаляли і реакційну іме) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Світло-коричневу суспензію виливали на

НО (100мл). Органічну фазу видаляли і водну фазу екстрагували діетиловим ефіром (2х). Об'єднаний екстракт 60 промивали насиченим розчином Масі, сушили над Ма»зоО, і концентрували. Маслянистий коричневий залишок кристалізувався при охолоджуванні і потиранні. Неочищений продукт сушили з використанням масляного насосу (залишковий триетиламін) і вводили в реакції без додаткового очищення. 7ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 (м.ч.) 3,37 (с, ЗН, МОНУ), 3,54 (с, ЗН, ОСН»), 7,04-7,13 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 7,71-7,78 (м, 2Н, 4-Б-РН). 65 Приклад 21 2-(2-Хлорпіридин-4-іл)-1-(4-фторфеніл)етанон (2148)

У двогорлу колбу, висушену нагріванням і продуванням аргоном, додавали краплями п-Виї і (розчин 1595-ної концентрації в н-гексані, 45мл, 104ммоль) до охолодженого до -859С розчину діізопропіламіну (15мл, 1О0бммоль) в абс. ТГФ (150мл), при цьому температура підвищувалась до -502С. По закінченні додавання світло-жовтий розчин перемішували при -859С протягом 55хв. При -85 9С до первинної суміші додавали розчин 2-хлор-4-метилпіридину (2-хлор-у-піколін, 8,бг; бдммоль) в абс. ТГФ (75мл); температура підвищувалась до -502С, первинне забарвлення змінилось на пурпурне. По закінченні додавання реакційну суміш перемішували при -852С протягом 1 години і протягом З хвилин при даній температурі додавали розчин 20 (12,4г; бдммоль) в абс. ТГФ (75мл); при цьому температура підвищувалась до -602С. Реакційну суміш, що являла собою пурпурну 70 суспензію, перемішували при -859С протягом 1 години і потім, протягом 1 години, нагрівали до 0 «С. Суміш виливали в насичений розчин Масі (З0Омл), понад якого знаходився етилацетат (З0Омл). Органічну фазу видаляли і водну фазу екстрагували етилацетатом (2х250мл), при цьому світло-жовтий пінистий осад 1,3-біс-(2-хлорпіридин-4-іл)-2-(4-фторфеніл)упропан-2-олу відділявся на межі розділу фаз. Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином Масі, сушили над Ма»5ЗО, і концентрували. Маслянистий 12 залишок вміщували в невелику кількість трет-бутилметилового ефіру і зберігали при 49С протягом ночі.

Кристали відфільтровували і сушили. "Н-ЯМР (СОСІВв): 5 (м.ч.) 4,26 (с, 2Н, СНО), 7,11-7,26 (м, 4Н, СЗУС5-Н 2-СІ-Руг і 4-Е-РІ), 7,99-8,06 (м, 2Н, 4-Е-РП), 8,35 (дд, 1Н, 0,6/5,1Гц, С9-Н 2-СІ-Руг). 1--4-Фторфеніл)-2-(2-фторпіридин-4-іл)етанон (2165) 216 одержували з 2-фтор-4-метилпіридину (13,9г; 125ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 21а. 7"Н-ЯМР (СОСІв): 5 (м.ч.) 4,32 (с, 2Н, СНо), 6,85-6,86 (м, 1Н, СЗ-Н 2-БЕ-Руг), 7,08-7,19 (м, ЗН, СР-Н 2-Е-Руг і 4-Е-РІ), 8,00-8,07 (м, 2Н, 4-Е-Р), 8,18 (д, 1Н, 51Гц, С9-Н 2-Е-Руг). с 2-(2-Бромпіридин-4-іл)-1--4-фторфеніл)етанон (21с) о 21с одержували з 2-бром-4-метилпіридину (9,6г; 5бммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 21а. "Н-ЯМР (СОС): 5 (м.ч.) 4,35 (с, 2Н, СН), 7,17-7,37 (м, ЗН, 2-ВІі-Руг і 4-Е-РІ), 7,50 (с, ТН, СЗ-Н. 2-ВІ-Руг), 8,07-8,15 (м, 2Н, 4-БЕ-Р), 8,42 (д, 1Н, 5,1 Гц, С9-Н 2-ВІ-Руг). со

Приклад 22 ч 1--2-Хлорпіридин-4-іл)-2-(4-фторфеніл)етан-1,2-діон-1-оксим (22а)

При перемішуванні і охолоджуванні на водяній бані (приблизно 102С) розчин Мамо» (0,85г; 12,3ммоль) в НО - (1Омл) додавали краплями протягом 2,5 хвилин до розчину 21а (3,0г; 12ммоль) в крижаній оцтовій кислоті. По («в закінченні додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, додавали

НО (бОмл) і перемішування при кімнатній температурі продовжували протягом З годин. Світло-бежевий осад со відфільтровували, промивали водою і сушили при зниженому тиску над Сасі». "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 7,34-7,52 (м, 4Н, СЗ/С5-Н 2-СІ-Руг і 4-Е-РІ), 7,93-8,00 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,47 (д, 1Н, 5,2Гц, С9-Н 2-СІ-Руг), 12,71 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, ОН). « 1--2-Фторпіридин-4-іл)-2-(4-фторфеніл)етан-1,2-діон-1-оксим (225) шщ с 226 одержували з 216 (10,0г; 43ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 22а. ц "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 7,19-7,20 (м, ІН, СЗ-Н 2-Е-Руг), 7,35-7,47 (м, ЗН, СН 2-Е-Руг і 4-БЕ-РІ), -» 7,91-7,98 (м, 2Н, 4-Б-РП), 8,29 (д, 1Н, 5,3Гц, сн 2-Е-Руг), 12,69 (ушир.Хс, 1Н, обмінюваний, ОН). 1--4-Фторфеніл)-2-(2-ізопропоксипіридин-4-іл)етан-1,2-діон-1-оксим (22с)

Розчин 225 (200мг; 0,7бммоль) в насиченому НОСІЇ ізопропанолі (15мл) перемішували при кипінні зі зворотним со холодильником протягом 2,5 годин. Розчин концентрували і жовтувато-білий залишок розтирали з невеликою о кількістю етанолу, відфільтровували і сушили. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 1,24 (д, 6Н, 6,2Гц, 2хСНа), 5,15-5,27 (м, ІН, метин-Н), 6,54 (с, ІН, СН їв. 2-ізо-О-Руг), 7,08 (дд, 1Н, 1,2/5,3Гц, С2-Н 2-ізо-О-Руг), 7,36-7,49 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,88-7,97 (м, 2Н, 4-Е-РМ), - 8,19 (д, 1Н, 54ГЦц, сн 2-ізо-О-Руг), 12,44 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, ОН). со 1--2-Бромпіридин-4-іл)-2-(4-фторфеніл)етан-1,2-діон-1-оксим (229) 224 одержували з 21с (5,0г; 17ммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 22а. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 7,40-7,48 (м, ЗН, СЗ-Н 2-ВІ-Руг і 4-Е-РІ), 7,65 (д, 1Н, 0,8Гц, С2-Н. 2-Ві-Руг), 7,93-8,01 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 8,45 (д, 1Н, 5,2Гц, сн 2-Ві-Руг), 12,72 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, ОН).

Приклад 23 о Гідрохлорид 2-аміно-2-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-(4-фрторфеніл)етанону (23л) ко При обережному нагріванні 22а (1,5г; 45,4ммоль) розчиняли в метанолі (15мл). Розчин охолоджували до кімнатної температури, додавали НСІ-вмісний метанол і суміш переносили в двогорлу колбу. Вводили в колбу з бо первинною сумішшю 1095 Ра-С (15мг). Реакційну колбу вакуумували з використанням масляного насосу і потім вводили Но через капіляр для введення газу (4х). При кімнатній температурі суспензію струшували в закритій тригорлій колбі в атмосфері Н»е (240 ударів на хвилину) доти, доки вихідна речовина не переставала виявлятись за даними тонкошарової хроматографії (6 годин). Суспензію фільтрували і каталізатор промивали великою кількістю метанолу. Об'єднаний фільтрат концентрували і твердий аморфний залишок кольору гірчиці сушили з 65 використанням масляного насосу. Неочищений продукт використали без додаткового очищення на наступній реакційній стадії.

7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 6,53 (ушир.с, 1Н, метин-Н), 7,35-7,45 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,59 (дд, 1Н, 1,5/5,2ГЦ,

СН, 2-С1-Руг), 7,85 (д, 1Н, 0,9Гц, СЗ-Н, 2-СІ-Руг), 8,17-8,25 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,49 (д, 1Н, 4,9Гц, С9-Н, 2-СІ-Руг), 9,33 (ушир.с, ЗН, що обмінюється, МНаз 7).

Гідрохлорид 2-аміно-2-(2-фторпіридин-4-іл)-1--4-фторфеніл)етанону (236Б)

При обережному нагріванні 225 (5,0г; 19ммоль) розчиняли в НеСІ-вмісному ізопропанолі (ІЗОН/ІЗОН, насичений НОЇ, 14-41, бОмл). Жовтуватий розчин охолоджували до кімнатної температури і переносили в двогорлу колбу (100мл). Реакційну колбу вакуумували з використанням масляного насосу і потім вводили Н 5 Через капіляр для введення газу (4х). При кімнатній температурі суспензію струшували в закритій тригорлій колбі в 70 атмосфері Но (240 ударів на хвилину) доти, доки вихідна речовина не переставала виявлятись за даними тонкошарової хроматографії (6,5 годин). Каталізатор відфільтровували. Залишок після фільтрування промивали великою кількістю метанолу (приблизно 80О0мл). Об'єднані фільтрати концентрували і твердий аморфний залишок сушили на масляному насосі. Неочищений продукт використали без додаткового очищення на наступній реакційній стадії. 12 "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 6,58 (ушир.с, ІН, метин-Н), 7,33-7,41 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,54 (м, 2Н, СЗУС»З-Н 2-Б-Руг), 8,14-8,25 (м, 2Н, 4-Б-РП), 8,30 (д, 1Н, 5,5ГцЦ, сен 2-Е-Руг), 9,40 (ушир.с, ЗН, що обмінюється, МНз 7).

Гідрохлорид 2-аміно-1-(4-фторфеніл)-2-(2-ізопропоксипіридин-4-іл)етанону (23с) 23с одержували з 22с (2,0г; 7,бммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 23а. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч) 1,23 (д, 6Н, 5,6Гц, 2хСНУ»), 5,09-5,22 (м, ІН, метин-Н, СН(СН»)2), 6,38-6,41 (ушир.с, 1Н, метин-Н, СН-МНа"), 7,0077,08 (м, 2Н, 2-ізо-О-Руг), 7,33-7,46 (м, 2Н, 4--РМ), 8,14-8,23 (м, ЗН, 2-ізо-О-Руг і 4-Е-РН), 9,21 (ушир.с, ЗН, що обмінюється, МНа 7).

Гідрохлорид 2-аміно-1-(4-фторфеніл)-2-(2-метоксипіридин-4-іл)етанону (234) 234 одержаний при обробці 2265 (7,5г; 29ммоль) в умовах, описаних для синтезу 23а. с 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мл.) 3,83 (с, ЗН, СНа), 6,44 (ушир.с, 1Н, метин-Н), 7,13-7,16 (м, 2Н, СЗУС»Н ге) 2-Мео-Руг), 7,34-7,46 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,16-8,25 (м, ЗН, С9Н 2-МеО-Руг і 4-Е-РІ), 9,29 (ушир.с, ЗН, що обмінюється, МН з"). Гідрохлорид 2-аміно-1-(4-фторфеніл)-2-піридин-4-ілетанону (23е) 23е одержаний при обробці 22с (4,0г; 12,4ммоль) в умовах, описаних для синтезу 23р. со зо ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 6,78 (ушир.с., 1Н, метин-Н), 7,32-7,38 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,07-8,13 (м, 2Н, 4-Руг), 8,17-8,27 (м, 2Н, 4-Е-РН), 8,92-8,95 (м, 2Н, 4-Руг), 9,43 (ушир.с, ЗН, що обмінюється, МНа"). -

Гідрохлорид 2-аміно-2-(2-бромпіридин-4-іл)-1-(4-фторфеніл)етанону (23) Розчин 22а (1,8г; 5,бммоль) в |ч абсолютному етанолі (ЗОмл) охолоджували до -109С і додавали концентровану сірчану кислоту (1,3мл). При охолоджуванні до первинної суміші додавали поступово цинковий пил (1,1г). Реакційну суміш перемішували при о -109С7 протягом 30 хвилин і потім нагрівали до кімнатної температури. Сіро-зелену суспензію фільтрували і (ее) білий залишок (7150) промивали великою кількістю етанолу. Об'єднаний жовтий фільтрат концентрували і твердий жовтуватий залишок сушили з використанням масляного насосу. "Н-ЯМР (ДМСО-д5): 5 (м.ч.) 6,39 (ушир.с, 1Н, метин-Н), 7,35-7,44 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,56 (дд, 1Н, 1,4/5и1Гц, СН « 2-Ві-Руг), 7,91 (с, 1Н, СЗ-Н2-Ві-Руг), 8,12-8,19 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,46 (д, 1Н, 51Гц, СЯ-Н2-Ві-Руг), 8,94 (ушир.с, З 70 ЗН, що обмінюється, МНаі 7). с Приклад 24 ; » 4-(2-Хлорпіридин-4-іл)-5-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроіїмідазол-2-тіон. (24а)

При обережному нагріванні 23а (2,9г; приблизно 9У,бммоль) розчиняли в абсолютному ДМФ (7бмл). У прозорий оранжево-червоний розчин вводили тіоціанат калію (1,9г; 19,бммоль), при цьому відразу ж со 395 спостерігалась опалесценція і забарвлення ставало більш світлим. Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і, при (ав) охолоджуванні НоО, розбавляли краплями Н 20 (приблизно 140Омл). Жовтий осад відфільтровували, -1 промивали НО і сушили при зниженому тиску над Сасі». 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв): 5 (мл.) 7,12-7,52 (м, 6Н, СЗ/С2З-Н 2-СІ-Руг і 4-Б-РІ), 8,27 (д, ІН, 52Гц, С9-Н. 2-СІ-Руг), - 12,82 (ушир.с, 2Н, що обмінюється, 2ХМН). со 4-(4-Фторфеніл)-5-(2-фторпіридин-4-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-тіон. (245) 246 одержували з 235 (6б,1г; 2оммоль) з використанням способу, описаного для синтезу 24а. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 7,12-7,16 (м, 2Н, СЗУС5-Н 2-Е-Руг), 7,28-7,27 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,46-7,55 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 8,13 (д, 1Н, 51Гц, сн 2-Е-Руг), 12,85 (ушир.с, 2Н, що обмінюється, 2ХМН). 4-(4-Фторфеніл)-5-(2-ізопропоксипіридин-4-іл)-1,3-дигідроімідазол-2-тіон. (24с) о 24с одержували з 23с (2,5г; 7,6 моль) з використанням способу, описаного для синтезу 24а. ко "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 1,24 (д, 6Н, 6,2Гц, 2хСНа), 5,10-5,19 (м, 1Н, метин-Н), 6,69-6,76 (м, 2Н, 2-ізо-О-Руг), 7,24-7,32 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,42-7,49 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,02 (д, 1Н, 5,5Гц, СОУ-Н 2-ізо-О-Руг), 12,68 бо (ушир.с, 2Н, що обмінюється, 2ХМН). 4-(4-Фторфеніл)-5-(2-метоксипіридин-4-іл)-1,3-дигідроіїмідазол-2-тіон. (244)

Тіоціанат калію (2г, 20,бммоль) вводили в розчин 23а (3,2г; 10,8ммоль) в соляній кислоті 1095-ної концентрації (5Омл). Реакційну суміш перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин.

Оранжевий розчин охолоджували і нейтралізували з використанням розчину Мансо з 1095-ної концентрації. бо Осад відфільтровували, промивали НьО і сушили при зниженому тиску над СаСі». Неочищений продукт розтирали з етанолом і нерозчинні компоненти відфільтровували. При зберіганні 244 випадав в осад з етанольного фільтрату. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 3,81 (с, ЗН, ОСНУ), 6,79-6,82 (м, 2Н, С3-/С5-Н2-МеоО-Руг), 7,26-7,50 (м, 4Н, 4-Б-РІ), 8,06 (д, ІЕ, 5,3Гц, сен 2-Мео-Руг), 12,65 (ушир.с, 2Н, що обмінюється, 2ХМН).

Приклад 25 2-Хлор-4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (25а)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 24а (0,5г; 1,бммоль) і йодистого метилу (0,35г; 2,5ммоль) після проведення реакції протягом 12 годин і очищення колонковою 70 хроматографією (АІ2Оз, СНоСіо/етилацетат 1-1).

Т. пл. 23620.

ІЧ (АТЕ): 3126, 3057, 2929, 1591, 1529, 1499, 1389, 1231 (С-Е), 1159, 996, 976, 844,780 см". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (мл.) 2,62. (с, ІН, СНая), 7,27-7,36 (м, ЗН, 2-СІ-Руг і 4-Е-РІ), 7,45-7,55 (м, ЗН, 75 2-Сі-Руг і 4-Р-РП), 8,24 (д, 1Н, 51ГЦ, сен 2-СІ-Руг), 12,85 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 2-Фтор-4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (255)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 246 (1,4г; 9,9ммоль) і йодистого метилу (1,4г; 9,9ммоль) після проведення реакції протягом 40 годин. Неочищений продукт кип'ятили з сумішшю СН»оСіо/етилацетат (14-41). Об'єднаний органічний екстракт знебарвлювали з використанням АЇ»О» і одержаний після концентрування фільтрату залишок розтирали з невеликою кількістю ЕЮН. Т. пл. 22426,

ІЧ (АТЕ): 3073, 1609, 1497, 1421, 1234 (С-Е), 1159, 1002, 883, 851, 833, 815 см" і 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 2,62 (с, ЗН, СНа), 7,08 (с, 1Н, СЗ-Н 2-Е-Руг), 7,26-7,35 (м, ЗН, С?-Н. 2-Е-Руг і 4-Б-РИ), 7,46-7,54 (м, 2Н, 4-Р-РП), 8,08 (д, 1Н, 5,9Гц, с8-н 2-БЕ-Руг), 12,85 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|-2-ізопропоксипіридин (25с) с ман (55-6590; 1,0г; приблизно 23ммоль) вводили в розчин 24с (4,0г; 13,8ммоль) в абсолютному ТГФ (бОмл). о

Цю первинну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і додавали краплями розчин йодистого метилу (2,2г; 17,3ммоль) в абсолютному ТГФ (бБмл) при охолоджуванні НьО. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Прозорий коричневий розчин концентрували і залишок вміщували в НоО. Водний розчин нейтралізували з використанням соляної кислоти 1095-ної со концентрації і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином «- масі, сушили над Ма»5ЗО, і концентрували. Напівтвердий залишок екстрагували киплячим трет-бутилметиловим ефіром (2х) і фільтрували. Прозорий ефірний фільтрат концентрували, і твердий залишок розтирали з ї- невеликою кількістю трет-бутилметилового ефіру, фільтрували і сушили. Додаткову кількість реакційного о продукту одержували розділенням маточного розчину колонковою хроматографією (5іО» 60, СНоСіо/етилацетат, 1-1). Т. пл. 14196. с

ІЧ (АТЕ): 2928, 1610, 1544, 1509, 1412, 1314, 1222 (С-Р), 1104, 1005, 954, 865, 843,816 см". "Н-ЯМР (ДМСО-д): 5 (м.ч.) 1,28 (д, 6Н, 6б.1Гц, 2хСНа), 2,63 (с, ЗН, ЗСНа), 5,08-5,14 (м, 1Н, метин-Н), 6,76 (с, ІН, СУЗН 2-ізо-О-Руг), 6,88 (дд, 1Н, 1,4/54Гц, С?З-Н 2-ізо-О-Руг), 7,10-7,19 (м, 2Н, 4-Б-РІ), 7,40-7,47 (м, « 40. 2Н, 4-Б-РН), 7,95 (дд, 1Н, 0,7/5,4ГЦ, С85-Н 2-ізо-О-Руг). з с 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|-2-метоксипіридин (254) . Розчин 24а (1,0г; З3,Зммоль) і йодистого метилу (5,6г; З9Уммоль) в метанолі (5Омл) перемішували при кипінні а із зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Фільтрат концентрували і залишок вміщували в етанол. Нерозчинні компоненти відфільтровували і фільтрат

Концентрували. Залишок вміщували в СНОСІЛ/ЕОН (941). Нерозчинні компоненти відфільтровували і фільтрат

Го) розділяли колонковою хроматографією (5102 60, СНЬОСІО/ЕЮН, 9-1). Т. пл. 15890. о ІЧ (АТЕ): 1618, 1608, 1497, 1391, 1222 (С-Е), 1212, 1036, 835, 825 см". "Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 2,67 (с, ЗН, СНУ), 3,90 (с, ЗН, ОСН»), 6,87-6,89 (м, 1Н, СЗ-Н 2-МеО-Руг), 6,98 їв. (дд, 1Н, 1,5/5,5Гц, С2-Н2-Мео-Руг), 7,16-7,24 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,46-7,53 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 8,03 (дд, 1Н, 0,7/5,5Гц, - 20 сб.Н2-МеО-Руп). 4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|-1Н-піридин-2-он (25е) со При обробці 234 (8,8г; Зммоль) тіоціанатом калію в киплячому ДМФ аналогічно способу, описаному для 24а, 25 є був одержаний як єдиний продукт реакції. Т. пл. 3142С (розкладання). Після циклізації, що приводить до 1,3-дигідроімідазолтіону, метильна група з метоксильного замісника переходить до нуклеофільного атома сірки тіону з утворенням, по-перше, 2-метилсульфаніл-ЗН-імідазолу і, по-друге, 2-гідроксипіридин/1Н-піридин-2-ону. (Ф. ІЧ (АТЕ): 1634 (піридон І), 1610, 1557 (піридон ІІ), 1493, 1220 (С-Е), 968, 837, 800 см". ка ТН-яЯМР (ДМСО-ав): 5 (м.ч.) 2,61 (с, ЗН, 5СН»), 6,16 (ушир.с, 1Н, с3-н піридон), 6,34 (с, 1Н, сн піридон), 7,25-1,33 (м, ЗН, Се піридон і 4-Б-РН), 7,46-7,53 (м, 2Н, 4-Б-РЙ), 11,38 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, 60 піридон-МН), 12,71 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, імідазол-МН).

Бензил-4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін. (255)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і бензиламіну (0,8г; 7,5ммоль) після проведення реакції протягом 5 годин при температурі 160 С і розділення колонковою хроматографією (АІ2Оз, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 1522С (розкладання). бо ІЧ (АТЕ): 3234 (МН), 3006, 2916, 1601, 1583, 1501, 1451, 1432, 1353, 1225 (С-Е), 1074, 844, 813, 729, 695 см".

ТН-ЯМР (СО5О0): 5 (м.ч.) 2,59 (с, ЗН, СН), 4,37 (с, 2Н, СН»), 6,56-6,59 (м, 2Н, СЗ/С5-Н. 2-аміно-Руг), 7,04-7 44 (м, 9Н, РА ї 4-Р-РН), 7,83 (д, 1Н, 5,6Гц, С6-Н 2-аміно-Руг). (4-І-5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(4-метоксибензил)амін (259)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 25Б (0,44 г; 1,5 ммоль) і 4-метоксибензиламіну (2,0г; 14,бммоль) після проведення реакції протягом 7 годин при температурі 160 С і розділення колонковою хроматографією (5105, СНоСІЛ/ЛЕЮН 91). Т. пл. 20726.

ІЧ (АТЕ): 1598, 1558, 1510, 1244, 1217 (С-Р), 846, 812 см". 7"Н-ЯМР (СО3500): 5 (м.ч.) 2,61 (с, ЗН, ЗСНа), 3,75 (с, ЗН, ОСН»), 4,30 (с, 2Н, СН»), 6,56-6,59 (м, 2Н, СЗУСУН то 2-аміно-Руг), 6,81-7,30 (м, 6Н, 4-МеО-Р і 4-Е-РП), 7,39-7,46 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,84 (д, 1Н, 6,0Гц, С9-Н 2-аміно-Руг). т4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин-2-іл)-(4-метилбензил)амін (25)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і 4-метилбензиламіну (0,85г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом б годин при 160 2 і розділення 7/5 Хлонковою хроматографією (5105, СНоСІЛ/Е(Н 9-1). Т. пл. 185960.

ІЧ (АТЕ): 1600, 1559,1502, 1427, 1218 (С-Р), 844, 809 см". 7"Н-ЯМР (СО3О0): 5 (м.ч.) 2,29 (с, ЗН, СН), 2,60 (с, ЗН, ЗСН»), 4,32 (с, 2Н, СН»), 6,57-6,60 (м, 2Н, СЗУСУН 2-аміно-Руг), 7,05-7,50 (м, 8Н, 4-Ме-РН і 4-Р-РП), 7,83 (д, 1Н, 5,3Гц, се. Н2-аміно-Руг). (4-Хлорбензил)-4-(5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін (251)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і 4-хлорбензиламіну (1,0г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом 5,5 годин при кипінні із зворотним холодильником і розділення колонковою хроматографією (5105, СНоСІЛ/"ЕЮН 9-1).

Т. пл. 19596,

ІЧ (АТЕ): 3409, 1597, 1549, 1502, 1489, 1422, 1218 (С-Р), 843, 814, 793 см". с 29 "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.д,) 2,60 (с, ЗН, 5СНУ), 4,38 (с, 2Н, СН»), 6,57-6,60 (м, 2Н, СЗ/С5-Н 2-аміно-Руг, (93 7,05-7,14 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,22-7,30 (м, АН, 4-СІ-РП), 7,38-7,45 (м, 2Н, 4-Е-РІ), 7,83 (д, 1Н, 5,7Гц, СН 2-аміно-Руг). (3,4-Дихлорбензил)-(4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин-2-іліамін (251)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і с зо 3,4-дихлорбензиламіну (1,2г; б,в8ммоль) після проведення реакції протягом 7,5 годин при 160 ес і розділення колонковою хроматографією (5105, СНЬСІО/ЕЮН 91). Т. пл. 21296. --

ІЧ (АТЕ): 3409,1600, 1552,1509, 1490, 1424, 1225 (С-Е), 842, 827, 813 см". - "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 2,60 (с, ЗН, СН»), 4,39 (с, 2Н, СНо), 6,56-6,62 (м, 2Н, СЗ/С5-Н. 2-аміно-Руг), о 7,06-7,50 (м, 7Н, 3,4-ди-СІ-Р Б і 4-Е-РП), 7,84 (д, 1Н, 5,5Гц, С9-Н 2-аміно-Руг). т4-(5--(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин-2-іл)-феніламін (25К) со

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і аніліну (0,65г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом б годин при кипінні зі зворотним холодильником і розділення колонковою хроматографією (5105, СНЬСІЛ/ЛЕЮН 91). Т. пл. 228960. «

ІЧ (АТЕ): 3031, 1610, 1590, 1561, 1504, 1433, 1265, 1225 (С-Р), 839, 827, 749, 695 см". -о с 70 7Н-ЯМР (ДМСО-дйв): 5 (м.ч.) 2,62 (с, ЗН, СНа), 5,95-6,13 (м, 2Н, СЗ/С5-Н2-аміно-Руг), 6,68-7,60 (м, 9Н, РН і й 4-Б-РІ), 7,97-8,01 (м, 1Н, сен, 2-аміно-Руг), 8,99 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, аніліно-МН), 12,68 (ушир.с, 1Н, и? обмінюваний, імідазол-МН).

Т1А-І5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-ілуфенетиламін (251)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і

Го) 2-фенілетиламіну (0,85г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом 5,5 годин при 160 С і розділення колонковою хроматографією (5105, СНоСІЯЕЮН 9-1). Т. пл. 99960, о ІЧ (АТЕ): 3409, 1604, 1546, 1504, 1220 (С-Е), 838, 813, 698 см". - "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 2,61 (с, ЗН, СН»), 2,81 (т, 2Н, 7,7Гц, МОН»), 3,41 (т, 2Н, 7,7Гц, СНоРА), 6,55-6,57 - 70 (м, 2Н, С3-/С5-Н 2-аміно-Руг), 7,08-7,26 (м, 7Н, Рі і 4-Б-РІ), 7,42-7,49 (м, 2Н, 4-Е-РН), 7,82 (д, 1Н, биГц, СН 2-аміно-Руг). со (к5)-14-І5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(1-феніл етил)амін (25)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і (к5)-1-фенілетиламіну (0,80г; бхбммоль) після проведення реакції протягом 7 годин при 160 2С і розділення 59 колонковою хроматографією (5105, СНоСІЛЕЮН 91). Т. пл. 117-119960, (Ф. ІЧ (АТЕ): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (С-БЕ), 1157, 838, 814, 699 см". ко "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 (м.ч.) 1,37 (д, ЗН, 5,5Гц, СНая), 2,58 (с, ЗН, 5СНУя), 4,82-5,03 (м, 1Н, метин-Н), 6,39-7,74 (м, 12Н, РИ, 2-аміно-Руг і 4-Б-РН), 12,57 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). во (к)-4-І5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(1-фенілетил)амін (25п)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і (К)-1-фенілетиламіну (0,80г; б,бммоль) після проведення реакції протягом 7 годин при 170 29 і розділення колонковою хроматографією (5105, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 117-119960,

ІЧ (АТЕ): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (С-БЕ), 1157, 838, 814, 699 см". бо "Н-ЯМР (СО5О0): 5 (мл.) 1,44 (д, ЗН, 6,9Гц, СН), 2,59 (с, ЗН, 5СНа), 4,62-4,69 (м, 1Н, метин-Н), 6,47-6,57

(м, 2Н, СЗ/С5-Н2-аміно-Руг), 7,05-7,42 (м, 9Н, Р і 4-Е-Р), 7,80 (д, 1Н, 5,5Гц, СУ-Н 2-аміно-Руг). (5)-14-І5-(4-Фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(1-фенілетил)амін (250)

З використанням загального способу С, вказану в заголовку сполуку одержували з 2556 (0,2г; 0,7ммоль) і (5)-1-фенілетиламіну (0,80г; б,бммоль) після проведення реакції протягом 13 годин при 170 2С і розділення колонковою хроматографією (5105, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 117-119960,

ІЧ (АТЕ): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (С-Р), 1157, 838, 814, 699 см". "Н-ЯМР (СО5О0): 5 (мл.) 1,44 (д, ЗН, 6,9Гц, СН), 2,59 (с, ЗН, 5СНа), 4,62-4,69 (м, 1Н, метин-Н), 6,47-6,57 (м, 2Н, СЗ/С5-Н2-аміно-Руг), 7,05-7,42 (м, 9Н, РА і 4-Е-Р), 7,80 (дд, 1Н, 0,5/5,5Гц, С9-Н 2-аміно-Руг). 70 Бензил-/4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-ілу метиламін (25р)

М-метилбензиламіну (0,85г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом 7 годин при 180 2С і двох розділень колонковою хроматографією (5105, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 7990,

ІЧ (АТЕ): 2924,1601, 1494, 1407, 1219 (С-Р), 837, 810, 730, 696 см". "Н-ЯМР (СО500): 5 (мл.) 2,60 (с, ЗН, ЗСН»), 2,97 (с, ЗН, МОН»), 4,64 (с, 2Н, СН»), 6,64-6,66 (м, 2Н, СЗУС-Н 2-аміно-Руг), 7,02-7,45 (м, 9Н, РА і 4-БЕ-РП), 7,96 (д, 1Н, 5,0Гц, сен 2-аміно-Руг).

Сполуки, перераховані нижче в таблиці 2, були одержані з використанням вищезгаданого способу.

Таблиця?

Ба ТО ббеорресй ворення ж

ГО С мепидоульфанівонніднотйтяю 00 А Ї сч

ДК Її я Щі | Шк: й ЩА шт 1 піркжиннио Би рамі: ер Т о ; | рив Ауям й. нич | ї- : з ІЕ сх ех ТЕМ еновфено» т З ше енихоуньфанін- нів 0 КУ шо | пірнедіннс ся «кінеліниваи шк,

ЩІ ; « т ТЕ З бидеверв є з с | Е й й й й М ко ск М с. ле і у е і: я ц Ї і, сам -Ї В т як ні нні ранні ди йннй си іще ні Ї упак їй Й псшнлчкуєя - Т - ЛИШ ШИ: | фвторіфенння метнлсуйнфанійніМ» | ще - Ц Где к од півининоо- вна ше То і яхт оно ст) «Со февілетронінд ані а ваш гл ша иа В ве ЛЮ б5

Тк б 0 ТбДчйбвнйи 000 реа зеносувднштнмна- 1 БИ га. ! згбтиламін і. . бу ТБ юрфеній: і пили чи а

І ; карадиннйй ннафталеннонія» | що ви

Приклад 26 4-(2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|-2-хлорпіридин(2ба)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 24а (0,3г; 1,О0ммоль) і хлористого бензилу (0,12г; 1,0ммоль) після проведення реакції протягом б годин і розділення колонковою хроматографією (5іО» 60, СНоОСШУЕЮН 91). Т. пл. 22320.

ІЧ (АТЕ): 2939, 1591, 1530,1505, 1233 (С-Е), 997, 838, 782, 700 см". 7Н-ЯМР (ДМСО-д): 5 (м.ч.) 4,43 (с, 2Н, СНо), 7,27-7,47 (м, 11Н, 2-СІ-Руг, РА і 4-Е-РПІ), 8,26 (д, 1Н, 52Гц, СОУ-Н 2-СІ-Руг), 12,94 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). 4-(2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|-2-фторпіридин (265)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 2456 (5,1г; 17,6 моль) і бромистого бензилу (9,2г; 54ммоль) після проведення реакції протягом 1,5 годин і розділення колонковою сч 29 хроматографією (АШ»Оз, СНОСШ»о/етилацетат 1-1). Т. пл. 17490, Ге)

ІЧ (АТЕ): 3028, 2948, 1611, 1496, 1413,1228 (С-Е), 1203, 1003, 879, 838, 698 см". 7"Н-ЯМР (ДМСО-айв): 5 (м.ч.) 4,43 (с, 2Н, СН»), 7,11 (с, 1Н, СЗ-Н 2-Е-Руг), 7,25-7,51 (м, ОН, СН 2-Е-Руг, РІ і 4-Б-РИ), 8,10 (д, 1Н, 5,3Гц, сн 2-Е-Руг), 12,93 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН). о

Бензил-14-(2-бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)амін (26с)

З використанням загального способу С вказану в заголовку сполуку одержували з 266 (0,2г; 0,5Зммоль) і - бензиламіну (0,60г; 5,бммоль) після проведення реакції протягом 6 годин при 180 С і розділення колонковою - хроматографією (51025 60, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 185960. о

ІЧ (АТЕ): 3407 (МН), 3025, 2855, 2713, 1599, 1550, 1489, 1356, 1220 (С-Р), 1155, 840, 814, 693 см". 3о 7"Н-ЯМР (СО300): 5 (мл.) 4,21 (с, 2Н, МОН»), 4,38 (с, 2Н, ЗСН»), 6,52-6,55 (м, 2Н, С3-/С5-Н. 2-аміно-Руг), со 7,03-7,38 (м, 9Н, РА і 4-Е-Р), 7,83 (д, 1Н, 5,7 Гц, СУ-Н 2-аміно-Руг). (к5)-14--2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(1-фенілетил)амін (264)

З використанням загального способу С вказану в заголовку сполуку одержували з 266 (0,2г; 0,5Зммоль) і « дю (к5-)-1-фенілетиламіну (0,65г; 5,4ммоль) після проведення реакції протягом 15 годин при 150 С і розділення - с колонковою хроматографією (5105 60, СНоСіо/етилацетат 1-41). Т. пл. 145960. . ІЧ (АТЕ): 3028, 1606, 1546,1494, 1450, 1221 (С-Р), 1157, 837, 813, 697 см". ,» ТН-ЯМР (СО3О00): 5 (1,44 (д, ЗН, 6,8Гц, СНУ), 4,22 (с, 2Н, СН»), 6,44-6,54 (м, 2Н, СЗ/С5-Н. 2-аміно-Руг), 7,04-7,35 (м, 9Н, Р і 4-Е-РМ), 7,80 (д, 1Н, 5.4Гц, СУ-Н 2-аміно-Руг). т4--2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин-2-іл)-(4-метоксибензил)амін (26бе) (ее) З використанням загального способу С вказану в заголовку сполуку одержували з 26ба (0,2г; 0,б5ммоль) і о 4-метоксибензиламіну (2,0г; 14,бммоль) після проведення реакції протягом 22 годин при кипінні зі зворотним холодильником і розділення колонковою хроматографією (АІ2О3, СНоСіо/етилацетат 1-1). Т. пл. 196-200, і ІЧ (АТЕ): 1605, 1574, 1507, 1245, 1225 (С-Е), 843, 814, 698 см". - 70 "Н-ЯМР (ДМСО- дб): 5 (м.ч.) 4,29 (с, 2Н, ізомери "А" я- "В", МСНО»), 4,35 (с, 2Н, "А" "В", СН), 643-647 (м, «со 1Н А" 2Н ОВ" СН ОА" і ССЗ СН ОВ", 2-аміно-Руг), 6,65 (с, 1Н "А", СЗ-Н2-аміно-Руг), 6,80-6,84 (м, 2Н А" "в", 4-МеО-РН), 7,14-7,51 (м, 11Н "А" я "В", 4-МеО-РИ, Рі і 4-Е-РН), 7,79 (д, 1Н "В", 54Гц, СН, 2-аміно-Руг), 7,91 (д, 1Н, "А", 5,4Гу, сен, 2-аміно-Руг), 12,67 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, імідазол-МН), аміно-МН не видний. 4-(2-Бензилсульфаніл-5-(4-фторфеніл)-ЗН-імідазол-4-іл|-2-метоксипіридин (260)

Суспензію 25а (0,1г; 0,25ммоль) в метанольному розчині МаосСнН» (3095, 2мл) розбавляли метанолом (5мл) і о перемішували при кипінні зі зворотним холодильником протягом 13 годин. Реакційну суміш розбавляли Н 20 і ко водний розчин екстрагували (СНоСі») (Зх). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином Масі, сушили над Ма»5О, і концентрували. Маслянистий залишок очищали колонковою хроматографією (502 60, 60 СНоСіо/етилацетат 1-1). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 (м.ч.) 3,91 (с, ЗН, ОСНа), 4,29 (с, 2Н, СН»), 6,91-6,95 (м, 1Н, 2-МеО-Руг), 7,02-7,11 (м, 2Н, 4-Е-РП), 7,27-7,38 (м, 7Н, РА і 4-Е-РП), 8,05 (д, 1Н, 5,4Гц, СУН 2-МеО-Руг), МН не видний.

Приклад 27 2-Хлор-4-(5-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин (27а) бо ман (55-6595; 0,1г; приблизно 2ммоль) вводили в розчин 24а (0,31г; 1,0ммоль) в абсолютному ТГФ (15мл).

Первинну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і додавали

4-метилсульфінілбензилхлорид (3, 0,19г; 1,0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Жовто-коричневий розчин розбавляли Н 20 і нейтралізували лимонною кислотою 10965-ної концентрації. ТГФ видаляли, і водний розчин екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином масі (2х), сушили над Ма»зО, і концентрували. Твердий залишок очищали колонковою хроматографією (5102 60, СНЬСІЛ/ЕЮН 9,550,5). Т. пл. 179960,

ІЧ (АТЕ): 3049, 1592, 1505, 1374, 1224 (С-Р), 1086, 1030 (5-0), 1014, 989, 839, 816,781 см"! (С-СІ). 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 2,71 (с, ЗН, СНУ), 4,48 (с, 2Н, СНо), 7,25-8,24 (м, 1ОН, 2-СІ-Руг, 4-Ме5(0)-РІ і 4-Б-РПІ), 8,26 (д, 1Н, 5,3Гц, сн 2-С1-Руг), 12,94 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН), 2-Фтор-4-І5-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин (275)

З використанням загального способу А вказану в заголовку сполуку одержували з 245 (4 ,2г; 14,5ммоль) і З (41г; 22ммоль) після проведення реакції протягом 2 годин і розділення колонковою хроматографією (1. АЇ 25Оз,

СНоСіІ/етилацетет 1-1; 2. 5іО» 60, СНЬСІІ/ЕЮН 91). Т. пл. 150260,

ІЧ (АТЕ): 3061, 1610, 1506, 1408, 1227 (С-БЕ), 1030 (5-0), 1016, 995, 978, 882, 839, 815 см". й "Н-ЯМР (ДМСО-дв): 5 (м.ч.) 2,71 (с, ЗН, СНУ), 4,49 (с, 2Н, СН»), 7,10 (с, 1Н, СЗ-Н2-Е-Руг), 7,30-7,37 (м, ЗН,

Сен 2-Е-Руг і 4-Е-РН), 7,47-7,67 (м, 6Н, 4-Е-РН і 4-Мев(0)-РИ), 8,11 (д, 1Н, 4,8Гц, С9-Н 2-БЕ-Руг), 12,95 (ушир.с, 1Н, обмінюваний, МН).

Бензил-і4-І5-(4-фторфФфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|Іпіридин-2-іліамін. (27с)

З використанням загального способу С вказану в заголовку сполуку одержували з 276 (0,3г; 0,б68ммоль) і бензиламіну (0,75г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом 7 годин при 170 С і розділення колонковою хроматографією (5іО» 60, СНЬСІЯЛЕЮН 191). Т. пл. 149960.

ІЧ (АТЕ): 3238, 3064, 1600, 1558, 1514, 1495, 1227 (С-Е), 1034 (5-0), 1006, 982, 839,814. см". "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 2,70 (с, ЗН, СНУ), 4,21 (с, 2Н, МОН»), 4,32 (с, 2Н, СН»), 6,51-6,55 (м, 2Н, СЗУСЗ-Н с 29 2-аміно-Руг), 7,03-7,42 (м, 1ЗН, РИ, 4-Ме5(0)-РН і 4-БЕ-РП), 7,82 (д, 1Н, 5,5Гц, СУ-Н 2-аміно-Руг). Ге) (к5)-14-І5-(4-фторфеніл)-2-(4-метансульфінілбензилсульфаніл)-ЗН-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)-(1-фенілетил)а мін (274)

З використанням загального способу С вказану в заголовку сполуку одержували з 276 (0,3г; 0,б68ммоль) і (Кк5)-1-фенілетиламіну (0,85г; 7,0ммоль) після проведення реакції протягом 10 годин при 170 2С і розділення со колонковою хроматографією (802 60, СНоСІ/ЕКОН 941). Т. пл. 1932С. -

ІЧ (АТЕ): 2967, 1606, 1547, 1502, 1221 (С-Р), 1085, 1031 (5-0), 1014, 838, 814, 670 см". чн "Н-ЯМР (СО500): 5 (м.ч.) 1,45 (д, ЗН, 6,8Гц, СН), 2,67 (с, ЗН, В(О)СН»), 4,28 (с, 2Н, СН»), 4,62-4,73 (м, 1Н, метин-Н), 6,42-6,53 (м, 2Н, СЗ-/С5-Н 2-аміно-Руг), 7,09-7,44 (м, 9Н, Ри і 4-Е-РП), 8,21 (д, 1Н, 5,0Гц, С9-Н 2-Е-Руг). о

Сполуки, одержані способом С, представлені нижче в таблиці З (однак сполука Мо31 була одержана о способом 0).

Яра її кул; в

Дай НЯМ «

ГУ, 8 в 0027777 Пешек рф тт

ЗВ ІА ямсбяю ралі, ян; ВОНВуЯя Тк НРК Ті, КОНЯ вивч б; ЯН; СЕСІЯ В) о ї Е ши й ! Ї "ннанін рук ОТО ві, 2 піофен). ТО (ту М, обхакювавий, ТУ Та. РУСМНО - і ! у алв-лаз (м, У, піофену, ДНЯ З (м, ОЖЕ; 4кВеВнеу, ТАТІВО (м; ЗЕ; Акисвне), ТВО, аю Кр ін ТСН аміно у, ТІ 1 обиінюваний, інйдяотьо) горами Боб, ВО броня тя соНод, ві; б; ав Я БЕ со ана урану вувй-б т и, ТЕ, ФІН фурин); ЄлійчВ В (ім, ТИ, С8-Н озамйненрУ, В/Б5 (ех о т І ідмоб ля бе Н, УЖ перендроруюй БТ їм. З; ОЗУЄБЯ : ! 105-6 369-316 5 МН СБ тетрагідрофуран); З,89.5595 5 1 ! | увезоніей С тетракіхрофу фури; веб ВВ Сн ВНЬ С3-О5-Н дзаміню-Нує і БУК во | ! ' У ЕН еібві новини, ТЯ йно НАВ РН), У -Я, ВО мн, З 4 Вовьеу, Ж У6-Я ОВ б5 тво овов еф вонях ЗЕ Я нон Во. Я, БТ СБС Заміни

Й ій 1 яаіне- РУС; ВЗ-Ви (вк ТСН 2 св том нів овнХ !

А |тов-лія (ван, 4 орьоу, ЗЗиТИВ (м, ВН, Ява СХ З (вніномстихдпіридний, ! Е 1 гамшомесннаридину. Ж

І | А М.В, (А. ЯН, кйКлогекойн), 1520-12 (М; ЗА, вифлогексйну;. Масив (м, ТВ,

АД у рення Я знктокеневтнетнвн ву ТАН ло я ЗМ ЯЧТОНЄ Гі пихлогенокн, МБ ! З; ВСІХ ЯЗ оЯ ск, ЗЕ а Н-СНО о. 3965500 (5 ЗНОВ ЧК З званою вує ін)

ІН, ПН обмізюваннйу; тон, 5 а; 2Н, ЯнЕнРіе), ОТ ЯЗ (в; ЗНІЯ-Вйне), 6» ши у з ЯН, ТРИ Я прижанексня); ЛоХИІ 9 СУБ, кринокотексвн), ЛЯВ-КЯ Сну

ОКУ своє 00 реле ТНБ аніноїндані БИ ОНЯ Т, ТНЄЗНИ Тсанйвоїяднн); ЗІ. (5 20 ме | аміноїндан); 6,566, 1м; ІН, САН онаміно- Рудий (с; ТН.КЗАН Знаміноєвує); ДОТ вк 16505 00565, ан, СНУ, БО В, 1705 Пн, «Ср б пленія єтилимін)), ЗА ба ЯйА то ритм го, хво з (отієнізктиламіну, Коб-елю бе ОН, СІНО Зміною, СЯ

Ї дня нн тт нн - ЗАВ Ор пато РЕ ВОНА о

Го я | «тя о СТ Я вмів тент тт 56 о реа ра хе, ЯН, «ВОНЯ), З,0053,05. (нр. ЯН, «СВІЯ» 1удедифеноктими, ЯЗ сії, МК я М ЛеТЕО ТЯ, неонй-, о Кйфенітетинемну. 50 Ге, ТЕ. С3-Нянанвно-РУЄ, 6.55 С со а МН, БЕ ТК, ЗМ. замінвєрУю, ТО5АЛНО Ще МН. ЯРНе ї ве Я Як, з 4 Ддибоніетиланіу ТО ПВ Пс -

Приклад З37а м

Циклогексил-14-(5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н-імідазол-4-іл|піридин-2-іл)іамін (37а) 2-Фтор-4-І5-(4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н-імідазол-4-іл|Іпіридин (1,2г, 4ммоль), який відважували в і «в) одногорлу колбу місткістю 25мл, заздалегідь продуту аргоном, суспендували в циклогексиламіні (3,97г, со 35 О,б4моль), вводили захисну атмосферу аргону і потім нагрівали при кипінні аміну зі зворотним холодильником на масляній бані при температурі 1602С протягом 48 годин. Коричневу суспензію залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Потім додавали ЗОмл розчину цитрату Ма (1095-ний розчин лимонної кислоти, рН 5, з концентрованим Маон) і суміш перемішували протягом 10 хвилин і екстрагували двічі ЗОмл етилацетату. « 20 Об'єднані органічні фази знову екстрагували двічі у кожному разі ЗОмл розчину цитрату Ма (1095-ний розчин -в с лимонної кислоти, рН 5, з концентрованим МаонН), потім ЗОмл розчину НанСоО»з і екстрагували один раз насиченим розчином Масі. Органічні фази сушили над Ма»5О, і концентрували з використанням роторного :з» випарника, залишок кристалізували з 1Омл.

Перекристалізацію проводили з суміші ізопропанол/вода (приблизно 5мл ІРГОН нагрівають і залишають охолоджуватись і повільно додають приблизно 5мл дистильованої води). Вихід: 0,76г (49,795), чистота (за ВЕРХ) 96,690. (Фе) ,

Таким способом одержують сполуки формули І, представлені нижче в таблиці 4. («в) -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

Тобі

При нові | Ша 0000 Чин ти ' ! и оо не Й ШК 4 чи

ТЯ 16 7 Швижновеконя Зоре жив й Щі; і ! мат свй ШАНИ де ш 1 Пдвіридянна-вемія що Як ! | Шия 1

Та б Протон ! г паю о івифторетвулефан» Ти. ка т їз: ІНН гої нс вве о шк ІНШІ НН І |! 76 10 оДиклюгекою ЯВИ 0000 А, Ф Ще

Ї Тотвнівой В об ридінн Я слдамін | чи с ! о ; ; жк: Де н і ; " Ж ши й т секрети чне няня стквансвя ся шати яд лунтв свя слинні нка встав сн пненвнннтня Й ю 11 Пафбіюрфевюленюутанин! о Щи ї

Ж і ! ! у ЧІ ї- зв АйЯе Є йно 1 У ЩЕ: со ! | опіфкоріфенй п ізоровілеуляфанвож ИОС І ї ! пні дало вкупі ридинкйніддийн | ї ше ша. І ч

І нко як птн о вевовзи опірні іон тт дні інстанцію во я са се їй х свсннсня ще ш-о о НЖО16 реле ев роги щі

КЕ Ж К. я ї ен о. І: ї "й б; СИН ій в В НЯ як ї ев нн п ИН МНН Й зе І со | Ці ї ЩЕ Ц -І ин мила ТзДВ т Нар нини си дош: сини спот з звання не жен це Циклогекси й же метилеугтьфаніяе) ВЯ Кк зйне

З 100000 ббарформевифеавдіня 50000000 со іш. Тік дазется (фе реоин о луане Є КА ! : | Й К Сай м.

П ше ЦІ ЕЕ як Й остан. су НН У ек а они тур ви: вис снисвавсь и шок її угунатив м ее ОО. о п в І ШЕ а 1 ВН т п І І ви г Ці І Фо же п

Сполуки, представлені нижче в таблиці 5, були одержані з використанням вищезгаданого способу. б5

5836700 ВА фювфеню 000 5 ИН ї Імерилеуньфанія тн мій "З й

І Той сівиатнко Ані роті ! ї ше ше с ВИ ШИ 4 Ї "об ридннноїд вмйн: що р ме Іізопроні І ферфенян. 7 ше |вкднарийвинно дамі бе, Ї сч з й ше ши. о б 16 0 Міеюаени- сфер ж сп вісв я ЯН НИ їх ше.

Тенерали о ун "ОХ 2; ШИ; со 30. І! | : щ ! - «в) г) « в с з (ее) («в) -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) бо б5

! |Деорфреніханметилоульфаніятк»; у шк ік ще ; і й Вижахольа ит ридан-о Ву ам г ша и : ше ше Пий пінидине Год ехійе Ле; Ч ФР ЧО! ше Ов 5 ек рен че нич! ! 4 аетилсульфані пе тав Ялоз Й Ша й ся ! п фіридине ін ск днфенілетяне жу и ! : о вн ст НН ИЙ 4 кож ! ! ре ес беесг ння Я пек нкйїня БИ у и ж В ! уіціридне чно екв І-І,

Що ві щі т й (У ! (о) і | Тедшірилині- о-ви ОА ! ! І Е і ях 4 со 7 ІНйклонровілиетии ів ! ей. Ї М збноріренія уча кети у НАВАН чу й й ї ї-

Киева ронвннноня 00 й, у о

МО 16 обнбеепени аяорв 0йян

Ї інеунлсупефни дао (Я С І « 0000 Звйвіжндиннанікюці ОО Ї о | фкініривнн нні о, ц - «з 56 ЗБіникос о. бони КО

І | | и п те с В М се ж || Іниідаави- Пк веор оее ун "о -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) бо б5

1 зеталесульфені Піший оо В. Го. ! же Ше йкйридинноо тань ин.

БЕ Адамантйсил (Ан фрторфенійїх | 777 КО в пен 5 НН Як и Я ше | зе тніридето імя | й 16 070 С Яовфенішє 000 пе і вити су фан ЕіМаоаЯ я, о

Бк ЧО Пай 7 т пом и

В Є З Бтинлірові С о ! , і и а со б Є 49 беорфенінй» ї п й. --

Тмесллсулвфнні іден 10000 Ка зе 1 Тейпіридинно- ік) оіпевидний» ОО сш о неінасутьфаніи-тнінідезоля: 0000 М г «

ШИ: Підівівнаня оо омевеаиня 0 й 70 і Ї ев ахії шИ : Щ їн З | - шкі | ЕЙ ТА Ойкміні | у ї о я шк І ча ан о и и ПИ ИН ВИН -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) бо б5 сови ДИМ стиск ст: свв пивочь "вими

Іі МепекулефанІНімінонЯн од ще ше ірндвяно іні нвфнвтін | бно

ШИ У

СВ ВИ пси сито т єп Й т т шо Бопірлинно іно рив

ТО ладен в 1 | Финовфення-2-бетизеунфавіеїйх | у ці 55 Б фер КТ шо! негилеулефннія міння ОК Є | сю зо ин ев 1 ша. бі -

Є 00 НачеФюЮрик 00000 АС ! метилоуявнни жен. 15 УЗ | о 1 ! Педтйридиико ін фінданй нам: 0 со і ; ! ! І | М і з Я дови ше спкдтніня ; - - зе У пот арнвтря діа с інст ійннассн ві І ет ннчнкі тт ї - птн Х 63 ш ! че шкі звідуа» І ЇЇ Й ній « с ! Інни мн хі чин

І» я нео аа ШИ к п : 4 Ії Ес законні вок уж Ір ЩЗ Н 45 7х " панк зак ти пд пс пал ва в пня Ме (о) («в») -І -оУу 70 і42) іФ) іме) 60 бо с 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- одеи іл|піридин-2-іл)-(1,2,3,4- гі тетрагідронафталін-2-іл)амін Й 67 с 14-І5-(4-Фторфеніл)-2- Й б метилсульфаніл- 1 Н-імідазол-4- в 8 с іліпіридин-2-іл |їхінолін-2- Я ілметиламін Й с 14-(5-4-Фторфеніл)-2- Й метилсульфаніл- 1 Н-імідазол-4- ' у З іл|піридин-2-іл )піридин-4- ілметиламін В

С 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- що метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- бо іліагридин-2-іл )хінолін-4- й 5 7 ілметихамін І", сч | Н П1-(5-Хлортіофен-2-іл-етил/|-14-(5- ре о (4-фторфеніл)-2-метилсульфаніл- о ЖЕ. од І з п--й їй 7 с 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- -- метилсульфаніл-1Н-імідазол-4- з РА - іл|піридин-2-іл)тіофен-3- т о ілметиламін Й со 72 С Бензо| б |гіофен-2-іяметил-14-(5-(4-

ЕВ: ю імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін З с ША й 73 (о Бензофуран-2-ілметил-14-(5-(4- о фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н- імідазол-4-іліпіридин-2-іліамін й со і («в) -і - 50 со (Ф, ко 60 б5

74 Н (1-Бензофуран-2-ілетил)-4-І5-(4- | '

ОГО шен о імідазол-4-іл|піридин-2-іл)амін Ф

Й; 75 (о (2,3-Дигідробензофуран-2-ілметил)» 14-15-(4-фторфеніл)-2- 70 метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- й іл|іпіридин-2-іл|амін М 76 с 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- - --- метилсульфаніл-1Н-імідазол-4- У ілметиламін ви 77 с Бензоксазол-2-ілметил-14-15-(4- імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін е Я вин пиши 78 С 2-(14-15-(4-Фторфеніл)-2- сч метилсульфаніл-1Н-іІмідазол-4- о о іл|)піридин-2-іламіно | метил )-4- й Р 79 с М-144154(4-Фторфеніл)-2- рити шини (се) метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- й - іл|іпіридин-2-іл)-М'-(2- й м метилсульфанілвініл)формамідин з о

С М-14-(5-(4-Фторфеніл)-2- нина учи

ШИ й іліпіридин-2-іл)-М'Я1-метил-2- - метилсульфанілпропеніл)- формамідин В « ло |ВІ с М-414-(5-(4-Фторфеніл)-2- нини " ми - с метилсульфаніл- І Н-імідазол-4- У хз» іл)піридин-2-іл)-М-(2- й метилсульфанілфеніл)формамідин я (о) (ав) -І - 50 42)

Ф) ко 60 б5

82 С 414-Ї5-(4-Фторфеніл)-2- метилсульфаніл- І Н-імідазол-4- ре ілІпіридин-2-іл)-(2-метилтіазол-5- й у илметил)амін Й 83. | 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- ю метилсульфаніл- І Н-1мідазол-4- й х іл|піридин-2-іл)-(2-метилтіазол-4- 4 ве іпметил)амін |;

С (4-(5-(4-Фторфеніл)-2-метилсуль- фаніл-ІН-імідазол-4-іл|піридин-2- рі іл)-(2-(2-метиленамінофеніл- од я сульфаніл)етил|амін Їй метилсульфаніл-! Н-імідазол-4- є іліпіридин т

Й й сч 2-Азидо-4-(15-(4-фторфеніл)-2- М, 5) метилсульфаніл-1Н-імідазол-4- , 7 ; іл|піридин щу й ЕН нн ан со метилсульфаніл-ІН-імідазол-4- їч- іл|піридин о пн лиш

Вс 4-15-(4-Фторфенілу-2- 09 метилсульфаніл-ІН-імідазол-4-ілі-2-Ї с - 0 5 А - т хз фторфеніл)-2-метилесульфаніл- ІН- и імідазол-4-іл|піридин й со 45 Ї: («в) -і - 50 со (Ф, ко 60 б5

70 фр те ретНне вя ті ен тн ск сть шенні пі кож нин о нини о и т нн ння пото сон ос ПВВНЛИЛИВНННН ЛАМИ із 160 ен 00000001 и т І. ТОсішіризвннно інв: ше ья у 516 Менвчефювн

Ї 7 імннжеудефоцініенй 0 Я !

ЕН Ех ток т хви пу ПРИН 4. стен з ста мк як носінні не одні одні пря пд ріс кіялно й стіні шо Й й. сш і 3. | Ї лоти ст й :овуу ! -

Є метати ее фюорфовях. нина ше ном о зв | метенеуньфннтн нення 00 со і пиднероннио-ограм шк, 22;

Гринь т ; сшаесенн М вок НМ Ес І НИ ИН ВА УАНЕНИНИСЯ й кіс кран її нір І! «

З7З с ;» (ее) («в) -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) бо б5 у ж і й й | ЗЕ й ЕЕ 5 |. і пипенолі дили я итамих | | й. с: 4 ДИ !

МЕ ОЇ 0 бідровсипропіднНВЯйнбторвеніям А в | Ід-мечвтеу нефанівтееннінвнеля ши ч ше Цікйнвидиясо-іоі вні а ЧЕ ЩІ НО я 6 Ма фюржн " иа: 18 ще ТУ 7 вч я я й Щ . | і ік В. ЕІ й і 4 уметгиленвовн пе тав пиени чи Ше й сс го Мб КО Кринамін (й (в фтрфеніває 00000 дю і р жи и ШЕ ЩІ що ів! ! . в ша. сч 160 Цеклопропів ібн фнюрфенійнаі! 000 о

Е І вда рідні зн ілуанх ОА і со я ІДібонровіннен иа о

Кеннеді Й щі

І | з В І. Ї Фо

Ї есе с НИЙ НИЙ і о, І « з» 00 В обікрав АК

Іфнорфенноневюввнятя | ИМ в. Твніданя Я син евяоі нон пек нвкх; "о -І - 50

ІЧ е)

Ф) іме) бо б5

ВІ ОО ТАдямантінялн (ві фюрфені Я ж ка й реетилсульфанія ій уж у ке

Іо ТЕ дамант чит й (5 рюрфеній | 777 К й пи " змеснунефревенвень | СД

І | ї й ! ви зи кити 5 вв ри з ! | Дейгйридинсо іп беетрагідробурам» З, Я в-ва Е і: й.

ТЕО пббееорьньй 00 дк 16 000 Мобеншіровідни мен сч 211 орінівдуаненюкатйніять Ко Я Мр о

Е Ї З І й І; йо Я

Її (| нс ес ОНВНЕ о - й. со з | 1 Імесидсульфнніх денний ГК / (У | -

Тиїпіраднн Як) пери Я Те г "ше Кк о рроожейник0 ОК зв | ! Іісус імідезолян 0000 КИМ бу со і і а нях сов іх ча г

Я МИ піни ій. « ша деваенеюТ тт

Ї лев ни сн о ШІЙ Тих ! . | бійнію ше І бен опи сенин сп ва знан в ни: нев зни вв Ессе ення со о -І - 50 со (Ф) о) 60 б5 -А1-

В ТД Фіовфенівіюі; і ре щи метнисулефані Ніні Го а

І ірндвяно іні нвфнвтін | бно

ШИ У шо Бопірлинно іно рив 7 Бади 7 в фрковфевіог- о іетанву же фані / А ян : | ї у М Її

Я Е Е ж с йо в ; 65 ЩО фббфенін бін 0106. с шо! мевилеульфинія мя 0 КИ -

Зертірилянся ів» се чаш. ї- лис нш ни и 7 па они терня со ! метилоуявнни жен. 15 УЗ ше. Педтйридиико ін фінданй нам: 0 « 63 18. й зар тора Ї й ни й Г т ше. ен ит чи" М По

Я З. Ї Ї хо В щи 5 | ЩО Н (Фе) шини ИН УЧ ие ВИШ АР НШИи й ; сі важтіжн з порт цжтіанінсн В (ав) -І - 50 42) (Ф, ко 60 б5 -дД2-

с 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- одеи іл|піридин-2-іл)-(1,2,3,4- гі тетрагідронафталін-2-іл)амін Й 67 с 14-І5-(4-Фторфеніл)-2- Й б метилсульфаніл- 1 Н-імідазол-4- в 8 с іліпіридин-2-іл |їхінолін-2- Я ілметиламін Й с 14-(5-4-Фторфеніл)-2- Й метилсульфаніл- 1 Н-імідазол-4- ' у З іл|піридин-2-іл )піридин-4- ілметиламін В

ЕВ: ю імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін З с ША й 73 (о Бензофуран-2-ілметил-14-(5-(4- о фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н- імідазол-4-іліпіридин-2-іліамін й со і («в) -і - 50 со (Ф, ко 60 б5 -А3-

74 н (1-Бензофуран-2-ілетил)-(4-15-(4- І фторфевіл)-2-метилсульфаніл- ІН- , йо імідазол-4-іл|піридин-2-іл)амін Ф ни ши 75 (о (2,3-Дигідробензофуран-2-ілметил)» 14-15-(4-фторфеніл)-2- 70 метилсульфаніл-1Н-імідазол-4- й іл|іпіридин-2-іл|амін 6 76 С 14-(5-(4-Фторфеніл)-2- н метилсульфаніл-ІН-імідазол-4- У іл|піридин-2-іл1оксазол-2- Е й ілметиламін ши А 77 с Бензоксазол-2-ілметил-14-15-(4- уй фторфеніл)-2-метилсульфаніл-1Н- ві імідазол-4-іл|піридин-2-іліамін е Я вин Ди 78 С 2-(14-15-(4-Фторфеніл)-2- сч метилсульфаніл-1Н-іІмідазол-4- о ч о іл|)піридин-2-іламіно | метил )-4- й Р ізопропілоксазол-5-ол у; 79 с М-14-154(4-Фторфеніл)-2- нити ант со метилсульфаніл- іН-імідазол-4- й - іл|піридин-2-іл)-М'-(2- й їч- метилсульфанілвініл)формамідин з о зе с М-44-(5-(4-Фторфеніл)-2- нина учи со метилсульфаніл- 1Н-імідазол-4- що іліпіридин-2-іл)-14-1-метил-2- І; метилсульфанілпропеніл)- формамідин Й « 0 ВІ с М-14-(5-(4-Фторфеніл)-2- тн - с метилсульфаніл- І Н-імідазол-4- У хз» іл)піридин-2-іл)-М'ч(2- й метилсульфанілфеніл)формамідин я (ее) («в) со Ж

БО р ов (Ф,

Ге)

Claims

Формула винаходу 60 1. 2-Тіозаміщене похідне імідазолу формули б5 -дА-

в Н , ІЧ Ї й-- Во -- ве рим МІ з де 70 В' являє собою С 4-Св-алкіл, Са-С,-циклоалкіл або арил, який є незаміщеним або заміщеним атомом галогену, Сі-Св-алкілом або галоген-С.4-Сев-алкілом; В? вибраний з групи, що включає а) арил-С.4-С.-алкіл, де арильний радикал може мати один, два або три замісники, незалежно один від одного вибрані з групи, що включає С.і-Св-алкіл, С--Св-алкокси, галоген, С4-Св-алкілсульфаніл, С.-Св-алкілсульфініл,

С.-Св-алкілсульфоніл і гідроксил, і 5) С4-Св-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним СМ або галогеном; с) - ве (сна, 9) ще Б А Кк с (Сн (8) ВЗ вибраний з групи, що включає а) МЕ"В'О; в) МЕ'сов о. со с) МА"СООВ о; «- а) ме СОМ во; м е) МЕА"СОМА "СО о; 5 ово; о 9) (ОА С; со М) галоген; ї) ОН; )) Мз; К) МН»; « І) ЗН; - с де ВЗ не є ОН, галогеном, С.і-Св-алкілтіо або С.-Св-алкокси, якщо Б 2 являє собою феніл-С /-С,-алкіл, і а фенільний радикал має С.-Со-алкілсульфанільний, С.і-Св-алкілсульфінільний або С.-Се-алкілсульфонільний ,» замісник; В" являє собою Н або фізіологічно відщеплювану групу, 5 і в, які можуть бути однаковими або різними, являють собою Н, галоген, ОН, Со і-Св-алкокси, со С.-С.-алкіл, галоген-С.--Св-алкіл, С--Св-алкілсульфаніл, МН», С/-Св-алкіламіно або ді-С4-Св-алкіламіно; ав) В являє собою В", С.4-Св-алкіл або бензил; -1 ВО має одне з наступних значень: а) А-В; - Б) / ве: со -5 не с) -( ; ве о (е)) З; й - ве бо е) ве? ; у

У С.4-Св-алкіл, який заміщений 2 або З фенільними групами; 9) трифторметил; бо А являє собою лінійний або розгалужений С.4-Св-алкілен, Со-Св-алкенілен або Сз-алкінілен;

В вибраний з групи, що включає а) Н; Б) 5 50-х - ве с) в; -( 10 Ге) 5; -щ3- е) ве; 15 бе У ОС.-Се-алкіл; 9) МА" виг; "он; 20 Ї) галоген; Ї) С4-Св-алкілсульфаніл; В" їв, які можуть бути однаковими або різними, являють собою Н, С.-Св-алкіл або феніл; Ну являє собою 3-10--ленний неароматичний, моно-, бі- або трициклічний карбоцикл, який може бути або може не бути конденсований з бензольним кільцем; с 25 Аг являє собою 5- або б--ленний ароматичний гетероцикл, який має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з О, 5 і М, і який може бути або може не бути конденсований з (8) бензольним кільцем; Неї являє собою 5- або б--ленний неароматичний гетероцикл, який має 1, 2 або З гетероатоми, незалежно один від одного вибрані з групи, що складається з 0, 5 і М, який може бути або може не бути конденсований з со зо бензольним кільцем, і який може бути або може не бути місточковим біциклічним або трициклічним; т дорівнює 0, 1 або 2; - п дорівнює 1, 2, З, 4 або 5. ї- або його таутомери, оптичні ізомери або фізіологічно прийнятні солі.
2. Сполука за п.1 формули |, о 35 де со В" являє собою С.-Св-алкіл, Са-С-циклоалкіл або арил, який може бути незаміщеним або заміщеним атомом галогену; В? вибраний з групи, що включає « а) арил-С.4-С.-алкіл, де арильний радикал може мати один, два або три замісники, незалежно один від одного 40 вибрані з групи, що включає С.-Сев-алкіл, Сі--Св-алкокси, галоген, Сі-Св-алкілсульфаніл, С.4-Св-алкілсульфініл, -

с С.4-Св-алкілсульфоніл і гідроксил, і а 5) С4-Св-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним СМ або галогеном; ,» с) Сз-С.-циклоалкіл; ВЗ вибраний з групи, що включає 45 а) МКУ; со 5) МВ7сОв о. ав! с) галоген; - а) С.-Св-алкокси; е) С.4-Св-алкілтіо; - 70 де ВЗ не є ОН, галогеном, С.і-Св-алкілтіо або С.-Св-алкокси, якщо 22 являє собою феніл-С --Слалкіл, де со фенільний радикал містить С4-Св-алкілсульфанільний, С4-Св-алкілсульфінільний або С.4-Св-алкілсульфонільний замісник; ВЕ" являє собою Н; 55 ВО являє собою або 5 ГІ -- ве -- ве або, якщо ВЗ являє собою МАСОВО, являє собою РУ, бо вів, які можуть бути однаковими або різними, являють собою Н, галоген, С4-Св-алкокси або С.-Сев-алкіл; В являє собою Н, С.-Св-алкіл або бензил; ВЗ являє собою С 1-С.-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл або феніл, де фенільна група може мати один або два замісники, незалежно один від одного вибрані з групи, що включає С.-С.-алкіл, С.-С,-алкокси і галоген; бе А являє собою лінійний або розгалужений С.4-Св-алкілен, С--Св-алкінілен або Сз-алкінілен, і т дорівнює 0, 1 або 2,

або її таутомер, оптичний ізомер або фізіологічно прийнятна сіль.
3. Сполука за п.1 або п. 2 формули Іа в! Н Іа, Її Е - Ом Б: а: - м

М. ет з де В", В2, ВЗ і т є такими, як визначено в п.1.
4. Сполука за п.1 або п. 2, де ЕЗ являє собою Ге - 51 де А, В? і Е5 є такими, як визначено в п.1.
5. Сполука за п.1, формули І, де 279 являє собою один з представлених нижче радикалів а) в, --А ве де Аг являє собою 5- або б--ленний ароматичний гетероцикл, який містить гетероатом, вибраний, з групи, що включає М, О і 5; А являє собою С .-Сз-алкілен, і 5 і 25 являють собою Н; с Б) в: , ге) --А ве де Неї являє собою 5- або б--ленний неароматичний гетероцикл, який містить О або М гетероатом; А являє свое | (ее) зо собою С.-Сз-алкілен, і К" і ЕК? являють собою Н; с) 5, - --А і - де А являє собою С.-Сз-алкілен, і ВЗ і 25 являють собою Н, і Ну являє собою циклопентил або циклогексил; о а) циклопентил або циклогексил; со е) феніл-С.-Сев-алкіл; У Со-Св-алкеніл, який заміщений фенілом і а) С4-Сев-алкіл, який заміщений двома фенільними групами. «
6. Сполука за п.1, формули І, де КО являє собою А-В, і В вибраний з групи, що складається з МЕ "872,

40. ОС.-Св-алкілу ОН, А, К "7 ї В"? є такими, як визначено в п.1. -

с
7. Сполука за п.1ї7, формули І де КЗ являє собою МЕ "СОМ"; де КО вибраний з групи, що включає » -0-С.-С,-алкілфеніл, феніл і Со-Св-алкеніл, який заміщений фенілом.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А являє собою С.-Со-алкілен.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А являє собою етиліден. бо 75
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де З ї 25 являють собою Н.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де К' являє собою галогензаміщений феніл, СЕ з-заміщений о феніл або С.4-Св-алкілзаміщений феніл. -І
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 22 являє собою бензил або С.4-Св-алкіл.
13. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп.1-12, якщо це - прийнятно, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або допоміжними домішками. с
14. Застосування принаймні однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-12 при одержанні фармацевтичної композиції для лікування порушень, пов'язаних з порушенням імунної системи.
15. Спосіб лікування порушень, пов'язаних з порушенням імунної системи, який відрізняється тим, що дв достатню для надання імуномодулюючої дії і/або для інгібування вивільнення цитокінів кількість сполуки о формули І за будь-яким з пп. 1-12 вводять потребуючому такого лікування пацієнту. ка Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5