CN100396677C - 2-硫-取代的咪唑衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的2-硫-取代的咪唑衍生物，其中基团R1、R2、R3和m如说明书中所定义。本发明的化合物具有免疫调节作用和/或细胞因子释放抑制作用，因此适于治疗与免疫系统障碍有关的疾病。

Description

2-硫-取代的咪唑衍生物及其作为药物的用途
本发明涉及具有免疫调节作用和细胞因子释放抑制作用的2-硫-取代的咪唑衍生物、涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们在药学中的用途。
具有抗炎活性的药理学活性咪唑化合物是已知的。因此，尤其对具有4，5-二(杂)芳基咪唑结构部分的化合物进行了大量的研究，并且已描述了它们的各种药学作用。还已知的是在2位上取代的化合物。US专利4,585,771公开了在2-位上被吡咯基、吲哚基、咪唑基或噻唑基取代并且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二苯基咪唑衍生物。US专利4,528,298和4,402,960描述了在2位上经硫基、亚磺酰基或磺酰基被苯基、吡啶基、N-氧基吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基取代且具有抗炎和抗过敏活性的4，5-二(杂)芳基咪唑衍生物。US专利4,461,770、4,528,298和4,584,310(EP 004648A)描述了在2-位上经硫基、亚磺酰基或磺酰基被取代或未取代的脂族烃取代且尤其具有抗炎作用的4-(5-芳基)-5-(4-杂芳基)咪唑衍生物。具有免疫调节作用和细胞因子释放抑制作用的咪唑化合物记载于WO 02/066458、WO02/076951和DE 10222103中。具有抗炎作用的更多的咪唑化合物记载于WO 96/03387、EP 005545(US 4,440,776；4,355,039；4,269,847)、EP 236628(US 4,686,231)、DE 3504678、US 4,190,666、US 4,402,960和US 4,585,771中。EP 372445(US 5,318,984；US 5,166,214)和US 5,364,875描述了具有抗高胆固醇血症活性的咪唑化合物。
WO 00/17192(DE 19842833)涉及在2-位上被苯基烷硫基取代的4-杂芳基-5-苯基咪唑衍生物。这些化合物起抗炎剂和细胞因子释放的抑制剂的作用。WO 99/03837和WO 93/14081描述了抑制多种炎症细胞因子的合成的2-取代的咪唑。在WO 93/14081中所述的化合物在2-位上具有通过硫原子连接的含磷取代基或芳基或杂芳基取代基。WO 91/10662和WO91/13876描述了抑制酰基辅酶A：胆固醇-O-酰基转移酶以及血栓烷TxA2的结合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可用作环加氧酶抑制剂的咪唑衍生物。
J.Med.Chem.(医药化学杂志)1996，39，3927-37描述了具有5-脂氧化酶-和环加氧酶抑制作用的化合物，其中2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑还具有细胞因子抑制作用。
更多的2-硫-取代的咪唑衍生物记载于JP 01-040467、SU 1415725、Acta Chim.1969，61，69-77、J.prakt.Chem.1972，314，785-792和DE10114775、Indian J.Chem.，Sect.B，1983，22B(3)，268-269、Bioorganic &Medicinal Chem.Lett.，Vol 5，No.2，177-180，1995、Phosphorus Sulfur1988，35(1-2)，83-88、Arch.Biochem.Biophys.Vol.297，258-264，1992、J.Med.Chem.1995，38，1067-1083、Helv.Chim.Acta 82，1999，290-296、Helv.Chim.Acta 81，1998，1585-1595中。
尽管已知有许多化合物，但对于抑制细胞因子释放的具有抗炎作用的化合物仍然存有需求。
本发明的目的是提供这类化合物。
令人惊奇的是，已经发现某些2-取代的咪唑衍生物具有高免疫调节和/或细胞因子释放抑制活性。
因此，本发明提供式I的2-硫-取代的咪唑衍生物和其互变异构体、光学异构体及生理上可接受的盐：
Figure C0381975000081
其中
R1是未取代或被卤素原子、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基或芳基；
R2选自：
a)芳基-C1-C4-烷基，其中芳基可以带有一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基和羟基，
b)未取代或被CN或卤素取代的C1-C6-烷基；
c)
Figure C0381975000091
d)
Figure C0381975000092
R3选自
a)  NR4R10；
b)  NR7COR10；
c)  NR7COOR10；
d)  NR7CONR7R10；
e)  NR7CONR7COR10；
f)  OR10；
g)  S(O)mR10；
h)  卤素；
i)  OH；
j)  N3；
k)  NH2；
l)  SH；
其中，如果R2是苯基-C1-C4-烷基并且苯基带有C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基取代基，则R3不是OH、卤素、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基；
R4是H或生理学上可裂解的基团，
R5和R6可以相同或不同，并且是H、卤素、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、NH2、C1-C6-烷基氨基或二-C1-C6-烷基氨基；
R7  是R4、C1-C6-烷基或苄基；
R10 具有以下含义之一：
a)  A-B
b)
c)
Figure C0381975000102
d)
e)
Figure C0381975000104
f)  被2或3个苯基取代的C1-C6-烷基；
g)  三氟甲基(尤其是，如果R3是基团b)至f)之一的话)
A   是直链或支链的C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚链烯基或C3-亚炔基；
B   选自
a)  H
b)
Figure C0381975000105
c)
Figure C0381975000106
d)
Figure C0381975000111
e)
f)  OC1-C6-烷基；
g)  NR11R12；
h)  OH；
i)  卤素；
j)  C1-C6-烷硫基
R11和R12可以相同或不同，它们是H、C1-C6-烷基或苯基；
Hy  是3-至10-元的非芳香族单-、二-或三环碳环，其可以与苯环稠合或不与之稠合；
Ar  是5-或6-元的芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子并且可以与苯环稠合或不与之稠合；
Het  是5-或6-元的非芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子，其可以与苯环稠合或不与之稠合并且可以进行或不进行二环或三环桥接；
m  是0、1或2；
n  是1、2、3、4或5。
如果本发明化合物具有不对称中心，则本发明的范围包括外消旋体和光学异构体(对映体、非对映体)。在本发明的化合物中，可以存在以下互变异构平衡：
Figure C0381975000113
本发明包括这两种互变异构形式。
本发明还包括式I化合物的生理上可接受的盐。在该情况下，它们尤其是酸加成盐。对于酸加成盐，所用的是无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡糖酸等。
术语“烷基”(还与其它基团组合，如苯基烷基、烷基磺酰基、烷氧基等)包括具有1-6或1-4个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正-和异丙基、正-、异-和叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。它可相应地应用于“C1-C6-亚烷基”。
术语“碳环”包括饱和或不饱和的非芳香族单环、二环和三环烃类。该烃类可以与一个或两个苯环进行稠合。单环烃类是C3-C6-环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基。二-和三环烃类和苯并-稠合的碳环的实例是茚基、十氢萘基、四氢萘基、芴基、二氢蒽基、二苯并环庚烯基、降冰片基或金刚烷基。取代的碳环的实例是甲基环丙基或甲基环己基。优选未取代的基团。
术语“芳基”包括芳环体系，如苯基或萘基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子，尤其是氟或氯原子。
术语“卤代-C1-C6-烷基”包括含有1至6、尤其是1至4个碳原子的单-或多卤代的直链和支链烷基。优选存在1、2、3、4或5个卤素原子。优选的卤素原子是F和Cl。卤代-C1-C6-烷基的实例是-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CCl3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3和-CF2CF3。优选CF3。
生理上可裂解的基团是在生理条件、酶催化或化学条件下可以从分子的其余部分上裂解掉的基团。实例是-COR14、-CO2R14、-CONH2、-CONHR14、-CHR16-OR14、-CHR16-O-COR14、-COC(R16)2-OH、-COR15、SO2R15和-SO2R14，其中R14是C1-C6-烷基或CF3，R15是苯基或甲苯基(特别是对甲苯基)且R16是H或C1-C6-烷基。
芳香族的5-或6-元杂环尤其是指未取代的(R5，R6＝H)或取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、三唑基或嘧啶基。优选的取代基是一个或两个彼此独立地选自卤素、特别是Cl和C1-C6-烷基的基团。取代基连接到芳香族基团的碳原子或氮原子上。优选的是未取代的基团。取代的基团的实例是氯噻吩基、特别是5-氯噻吩-2-基、氯呋喃基、特别是5-氯呋喃-2-基，稠合的基团的实例是苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩。
非芳香族5-或6-元杂环可以是饱和或不饱和的。优选未取代的或取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其中杂环可以通过氮杂原子或环碳原子进行连接，或者可以被取代。优选的取代基是一个或两个彼此独立地选自卤素、特别是Cl和C1-C6-烷基的基团。优选未取代的基团。
Figure C0381975000131
是取代的或未取代的环丙基、环丁基、环庚基，尤其是环戊基和环己基。R5和R6优选彼此独立地选自H、卤素或C1-C6-烷基。取代的环烷基的实例是甲基环丙基或甲基环己基。优选未取代的基团。
苯基-C1-C4-烷基尤其是苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
R1优选是苯基，尤其是卤素-、CF3-或C1-C6-烷基-取代的苯基，特别优选氟-取代的苯基。取代基优选在3-位上，尤其是在4-位上。取代的苯基的实例是4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基、3-甲苯基或3-氯苯基。
R2优选是苄基、C3-C6-环烷基、C4-C7-甲基环烷基或C1-C6-烷基，其中苄基的苯基可以如上所示被取代。苄基的苯基的优选取代基是C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基和C1-C6-烷基磺酰基。R2的实例是CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH2CN、CH2CF3、CF3和环丙基。
R3优选是下式的基团：
Figure C0381975000132
其中R4、R5和R6以及A如上所定义。R5和R6优选是H、甲基、甲氧基或氯。如果该基团的苯基环是取代的话，基团R5和R6优选在3-和/或4-位上。
此外，R3优选是
a)  NR4R10，其中R10是环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基或环庚基；
b)  NR4R10，其中R10是C1-C6-烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，或者是3，3-二苯基丙基或1，3-二苯基丙-2-基；
c)  NR4R10，其中R10是A-B且B是OH、C1-C6-烷氧基、NR11R12或苯基；
d)  NR7COR10，其中R10是A-B且B是苯基；
e)  NR7COOR10，其中R10是C1-C6-烷基。
A   优选是C1-C2-亚烷基，尤其是亚乙基。
m   优选是0。
特别优选的实施方案是如下式I化合物，其中R1是4-氟苯基，R2是C1-C6-烷基或苄基，其中苄基的苯基可以如上所示被取代；R3是下式的基团：
其中R4、R5、R6和A如上所定义且m是0。
进一步优选的实施方案是如下式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基，尤其是甲基，R1是卤代苯基或卤代-C1-C6-烷基苯基，尤其是4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。R3则优选如下所定义：
a)  卤素，尤其是F或Cl；
b)  OH或OC1-C6-烷基，尤其是甲氧基和异丙氧基，
c)  苯基氨基；
d)  苯基-或萘基-C1-C4-烷基氨基，其中苯基可以被1或2个卤素、尤其是F或Cl、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基所取代。氨基可以另外地被C1-C6-烷基所取代。所述基团的实例是苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、4-甲基苄基氨基、4-氯苄基氨基、3，4-二氯苄基氨基、2-苯基乙基氨基、1-苯基乙基氨基、1-萘-1-基-氨基、1-萘-2-基氨基、1-苯基丙-3-基氨基、3-苯基丙基氨基、1-(4-异丁基苯基)乙基氨基；
e)
Figure C0381975000151
其中A是C1-C2-亚烷基，R5和R6是H，并且
Figure C0381975000152
是噻吩基、呋喃基、2-、3-或4-吡啶基、噻唑基、噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中杂环基团可以被卤素、尤其是F或Cl或C1-C6-烷基所取代。
f)
Figure C0381975000153
其中A、R5、R6和
如在e)中所定义。
g)  NH-C1-C6-烷基，它可以被2或3个苯基所取代，例如3，3-二苯基丙基氨基、1，3-二苯基丙-2-基氨基；
h)
其中A是C1-C2-亚烷基，R5和R6是H，并且
是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷、N-甲基-或N-乙基吡咯烷；
i)
Figure C0381975000157
其中R5、R6和
Figure C0381975000161
如在h)中所定义；
j)  -NHCOOR10，其中R10是C3-C6-环烷基；
k)  -NH-CO-NHR10，其中R10是C3-C6-环烷基；
l)  -NH-COR10，其中R10是C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基，例如环戊基甲基、环己基甲基；
m)  -NH-CONHCO苯基；
n)  -A-C3-C6-环烷基，其中A是C1-C2-亚烷基，例如环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基。
本发明化合物可以按照相应的方式根据开头提到的现有技术、尤其是WO 00/17192中所描述的方法进行制备。已发现根据下面的两步法进行的制备是特别方便的。在第一步中，首先制备式II的取代的咪唑-2-硫酮。然后在第二步中将它进行反应，以便得到式I的2-硫-取代的咪唑衍生物，同时引入所需的取代基R2。
Figure C0381975000162
    式II                                                    式I
1)咪唑-2-硫酮的制备
咪唑-2-硫酮(其中R3＝H、卤素(Br、Cl、F)、O-烷基或S-烷基)可以按照方法A或B制备。作为例子，方法A举例说明了其中的R1是4-氟苯基且R3是H的化合物，方法B举例说明了其中的R1是4-氟苯基且R3是Cl(25a)、F(25b)或O-烷基(25c，25d)的化合物(括号中的数字是指实施例的序号)。2-硫-取代的咪唑衍生物(其中R3＝NR4R10)不是从相应的咪唑-2-硫酮(其中R3＝NR4R10)制备的，而是按照不同的方式根据方法C制备的。2-硫-取代的咪唑衍生物(其中R3＝O-烷基或S-烷基)可以按照方法C和方法B制备。
方法A
取代的咪唑-2-硫酮(其中R3＝H)的合成根据方案1的反应过程来进行，利用异烟酸乙酯和4-氟苯基乙腈作为原料。
将原料在缩合反应中用在醇例如乙醇中的金属钠转化成2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(IIIa)。然后将该氰基通过水解例如用氢溴酸水解来脱除，并脱羧，得到2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(IVa)。在下一步中，通过用氯化铵/乙酸钠在醇溶剂诸如甲醇中进行处理将IVa转化成肟(Va)。通过与对甲苯磺酰氯在吡啶中反应将后者转化成甲苯磺酸酯(VIa)。通过用乙醇钠处理并将形成的环氮乙烷中间体与硫氰酸钾反应从甲苯磺酸酯得到硫酮化合物(IIa)。
方案1：
按照方法A进行的本发明的硫酮的合成
方法B：
本发明化合物(其中吡啶基团带有卤素、O-烷基或S-烷基取代基)的制备可以按照方案2通过相应的2-卤代吡啶基-取代的咪唑硫酮来进行(方法B)。这些咪唑硫酮的制备可以用其中的R1＝对氟苯基的2-氟-取代的吡啶化合物(R3＝2-F)作为例子来举例说明。在4位上带有烷基和环烷基的咪唑硫酮(R1＝C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基)可以按照类似方式用适当取代的2-氟-γ-甲基吡啶酮作为原料来得到。
方案2：
将γ-甲基吡啶(R3＝H)和卤素-(R3＝F、Cl、Br、I)、甲氧基-(R3＝OCH3)和甲硫基-(24，R3＝SCH3)取代的γ-甲基吡啶在γ-甲基上在隔湿的条件下、在适于该目的的溶剂诸如烃类、醚类及其混合物(例如己烷、四氢呋喃、乙二醇、二甲醚)中利用二异丙基氨基锂(LDA)进行锂化，然后与适宜的羧酸衍生物(R1-COOR，R1-CONR2，R1-CN)缩合。在此，已发现N，O-二甲基羟基胺的酰胺(R1-CONCH3(OCH3)，20)是特别适宜的。利用亚硝酸酯和碱例如亚硝酸戊酯/甲醇钠或利用碱金属亚硝酸盐和酸将形成的γ-吡啶甲基酮(IVb)在γ-吡啶甲基位上亚硝化。已发现溶于冰乙酸的γ-吡啶甲基酮与亚硝酸钠水溶液的反应是特别有利的。在该反应过程中，将亚硝基酮完全转化成互变异构的肟酮(VIIb)。
将肟酮在醇溶液中在氢气和无机酸例如HCl的存在下用钯碳还原以得到胺酮的铵盐(VIIIb)(23b)。
或者，其它的肟酮可以在醇溶液中在无机酸例如H2SO4的存在下用锌粉还原以得到相应的铵酮(23f)。
将这些铵酮化合物与碱金属硫氰酸盐例如硫氰酸钾在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中在加热回流下发生作用后得到式IIb的咪唑硫酮(其中R3＝F、Cl、Br、O-烷基或S-烷基)，为黄色固体(24b)。
其中吡啶基团带有醚(R3＝OR10)、硫醚(R3＝SR10)或氨基取代基(R3＝NR4R10)的本发明化合物的制备可以按照方案4或方案5通过相应的2-卤代吡啶基-取代的咪唑硫酮进行制备(方法C，参见下文)。
2)2-硫代咪唑化合物的制备
将根据方法A或方法B得到的式II的咪唑硫酮化合物通过2-位上的硫原子的取代而转化成本发明的式I化合物。取代可以按照已知方式利用亲核取代反应进行，正如在方案3中对某些化合物的示例所表示的那样。在本文中，将化合物IIa或IIb与R2-X在惰性极性溶剂诸如醇中反应。X是可容易交换的基团，例如卤素、尤其是Cl、Br、I、甲基磺酰基、甲苯磺酰基等。适当的方法对于本领域技术人员来说是已知的，并且记载于例如WO 00/17192、EP 0372445和US 4,440,776中。化合物R2-X是已知的，或者可以通过例如WO 00/17192中所描述的已知方法进行制备。
方案3：
3.烷基卤化物和芳烷基卤化物或醇的磺酸酯对硫的取代反应。
3.1
3.2.
Figure C0381975000202
方法C：
本发明化合物(其中R3是氨基取代基(R3＝NR4R10))可以从2-硫代咪唑利用4(5)-(2-卤代吡啶-4-基)取代进行制备。将该方法(方法C)在方案4中用2-苄基氨基(R3＝NH-CH2Ph)(其中R1＝对氟苯基)作为例子进行举例说明(25f)。
原料(Ib)可以通过上述方法制得。
方案4：
4.1.4-(2-氨基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
Figure C0381975000203
4.2.4-(2-芳氧基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
4.3.4-(2-芳硫基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
Figure C0381975000212
4.4.4-(2-芳基磺酰基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
该反应方便地在所讨论的胺中进行，所述胺的优选用量是5至20摩尔当量/摩尔当量化合物(Ib)。反应温度通常是100至200℃。如果需要的话，还可以使用惰性溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、四乙基脲、甲基吡咯烷酮等以及适当的添加剂如碱金属碳酸盐或一价卤化铜(以中和释放出的酸等同物或者是催化卤素的消除)。
本发明化合物(其中R3是烷氧基取代基或烷硫基取代基(R3＝O-C1-C6-烷基，S-C1-C6-烷基))不仅可以通过方法B(用适当取代的甲基吡啶作为原料)进行制备，而且可以通过方法C用4(5)-(2-卤代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑进行制备。
方法D：
本发明化合物(其中R3是烷氧基取代基(R3＝O-C1-C6-烷基))不仅可以通过方法B或C进行制备，而且可以通过方法D用4(5)-(2-卤代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑作为原料进行制备。将该方法在方案5中用2-异丙基氧基吡啶化合物(R3＝OCH(CH3)2)(其中R1＝对氟苯基)作为一个例子进行举例说明。
原料(Ib)可通过以上所描述的方法制得。
方案5：
4-(2-烷氧基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
Figure C0381975000221
该反应方便地在醇(所述醇的用量优选是5至20摩尔当量/摩尔当量化合物(Ib)，在低级醇的情况下也可高达100当量)中在强酸如HCl或三氟乙酸、甲磺酸等的存在下进行。反应温度通常在低级醇的沸程内，在高级醇的情况下反应温度是100至200℃。已发现例如用气态HCl使醇饱和或者在反应过程中重新饱和是有利的。
或者，吡啶基取代基2-位上的烷氧基与氟的交换可以在合成中的较早阶段例如在肟酮或胺酮阶段进行。在这些情况下，反应在可与中间体Ib(22c)所述的相类似的条件下进行。
方法E，F和G：
本发明化合物(其中R3是酰氨基取代基(R3＝NR7COR10))首先从4(5)-(2-卤代吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑制得。将该方法(方法E)在方案6.1中用2-苯甲酰基酰氨基(R3＝NH-COPh)(其中R1＝对氟苯基)作为一个例子进行举例说明。其次，在酰胺水解成胺-取代的(R3＝NR7H，NHR10)2-硫代咪唑及其重新酰化或衍生成酰胺、脲和尿烷后，可以得到更多的酰氨基取代基(方法F)。这在方案6.2中进行了举例说明。第三，2-氨基吡啶前体化合物可以从4(5)-(2-卤代吡啶-4-基)化合物通过4(5)-(2-叠氮基吡啶-4-基)化合物得到(方法G)。在该方法中，卤素被碱金属叠氮化物亲核取代，然后通过还原方法将叠氮基转化成氨基，参见方案6.3。
方法H：
该令人感兴趣的方法也是从醛和酮前体生成烷基化的胺。如果叠氮基到氨基的转化在氢化条件下用氢化催化剂在这些醛和酮的存在下进行的话，则得到烷基化的胺(其中R3＝NHCH2-B或NHCH(烷基)-B)(方法H，方案6.4)。当将叠氮化物用膦裂解得到膦酰亚胺时，可得到相同的结果，然后将这些与醛(或酮)进行氮杂-Wittig反应后得到的酰亚胺用复合氢化物还原成胺(方法H，方案6.5)。
原料(Ib)可通过以上所描述的方法制得。
方案6：
6.1：4-(2-酰氨基吡啶-4-基)-取代的2-硫代咪唑
Figure C0381975000241
该反应方便地在所述的酰胺中进行，酰胺的用量优选是5至20摩尔当量/摩尔当量化合物(Ib)。反应温度通常是100至200℃。如果需要的话，还可以使用惰性溶剂如二噁烷、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、四乙基脲、甲基吡咯烷酮等以及适当的添加剂如碱金属碳酸盐或一价卤化铜(以中和释放出的酸等同物或者催化卤素的消除)。
2-氨基吡啶化合物可以从2-酰氨基酰基吡啶通过水解(6.2)或通过2-氟化合物的叠氮化物取代以及随后的2-叠氮基吡啶的还原(6.3)、例如通过钯碳在醇溶剂中的氢化来得到。
6.2
Figure C0381975000242
6.3
Figure C0381975000243
6.4
Figure C0381975000251
6.5
Figure C0381975000252
也可以将得到的胺(Ik，Id)通过衍生化作用进一步转化(方法F)。所用的是胺Id和Ik与酸酐和酰氯的反应以得到另外的酰胺，以及与氯甲酸酯的反应以得到尿烷、与异氰酸酯的反应以得到脲以及与酰基异氰酸酯的反应以得到酰基脲。这些衍生物的形成在方案7中进行了举例说明。
方案7：
胺(Ik，Id)生成酰胺、尿烷和脲的转化
Figure C0381975000261
本发明化合物同时显示出体内和体外的免疫调节和细胞因子释放抑制作用。细胞因子是蛋白如TNF-α和IL-β，它们在许多炎症疾病中起着重要的作用。本发明化合物由于具有细胞因子释放抑制作用而适于治疗与免疫系统的障碍有关的疾病。它们例如适于治疗自身免疫疾病、癌症、类风湿关节炎、痛风、脓毒性休克、骨质疏松症、神经病性疼痛、HIV扩散，HIV痴呆、病毒性心肌炎、胰岛素依赖性糖尿病、牙周疾病、再狭窄、脱发、与HIV感染或AIDS相关的T细胞缺失、牛皮癣、急性胰腺炎、同种异体移植的排斥反应、变应性肺炎、动脉硬化、多发性硬化、恶病质、阿尔茨海默氏病、中风、发作、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、炎性肠病(IBD)、局部缺血、充血性心力衰竭、肺纤维化、肝炎、成胶质细胞瘤、吉-巴综合症、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和呼吸窘迫综合症。
本发明化合物可以以单独治疗活性化合物或以与其它治疗活性化合物的混合物给药。这些化合物可以直接给药；然而，一般它们以药物组合物的形式，即以该活性化合物与适合的药物载体或稀释剂的混合物的形式配制和给药。所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物并任选地包含一种或多种可药用载体和/或添加剂。这些化合物或组合物可以口服或以肠胃外方式给药；优选它们以口服剂型给药。
药物组合物或载体或稀释剂的类型取决于所需的给药形式。口服组合物例如可以以片剂或胶囊形式存在，可以包含常用赋型剂如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮)，填料(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘油)，助流剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如淀粉)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。液体口服制剂可以呈水悬浮液或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂或喷雾剂等形式。它们还可以作为使用水或另一适合载体重配的干粉存在。这些液体制剂可以包含常用添加剂，例如助悬剂、矫味剂、稀释剂或乳化剂。对于胃肠外给药，可使用具有普通药物载体的溶液或悬浮液。
本发明化合物或组合物可以以约0.5-100mg/kg体重·日的剂量对哺乳动物(人或动物)给药。它们可以单剂量或多剂量给药。作为细胞因子释放的抑制剂的化合物的活性谱使用如由C.Donat和S.Laufer在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，1-40，2000中所述的以下试验体系来检测。
用人全血的体外试验
将试验物质加入人钾-EDTA全血的样品(各400μl)中，并将各样品在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中在37℃下预温育15分钟。然后用1μg/ml的LPS(E.Coli 026:B6)在37℃下在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中将样品刺激4小时。通过将样品置于冰上，添加DPBS缓冲液并然后在1000g下离心15分钟而停止反应。然后通过ELISA测定血浆上清液中IL-1β和TNFα的量。
用PBMC的体外试验
1)将按1∶3稀释的来自人钾-EDTA全血的单核细胞(PBMC)通过密度梯度离心(
Figure C0381975000271
-1.077)进行分离。细胞用DPBS缓冲液洗涤2次，再悬浮于巨噬细胞SFM培养基中并调节到1×106个细胞/ml的细胞计数。
将所得PBMC悬浮液(在每种情况下都是390μl的样品)和试验物质在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中在37℃下预温育15分钟。然后在每种情况下用1μl/ml的LPS(E.Coli 026:B6)在37℃下在CO2培养箱(5％CO；95％湿气饱和的空气)中将样品刺激4小时。通过将样品置于冰上，添加DPBS缓冲液并然后在15880×g下离心12分钟而停止反应。然后通过ELISA测定血浆上清液中IL-1β和TNFα的量。
2)激酶试验
在37℃下，将微量滴定板用50μl ATF2溶液(20μg/ml)覆盖1小时。将该板用水洗涤三次，然后将50μl激酶混合物(50mM tris-HCl，10mMMgCl2，10mMβ-磷酸甘油酯，10μg/ml BSA，1mM DTT，100μM ATP，100μM Na3VO4，10ng活性p38α)与或不与抑制剂一起加入到孔中，然后将该板在37℃下保温1小时。将该板洗涤三次，然后与磷-ATF-2抗体保温1小时。将该板再洗涤三次，在37℃下加入碱性磷酸酶标记的山羊-抗兔IgG1小时(以固定抗体磷酸化的蛋白质/底物络合物)。将该板洗涤三次，然后在37℃下加入碱性磷酸酶/底物溶液(3mM 4-NPP，50mM NaHCO3，50mMMgCl2，100μl/孔)1.5小时。在405nm下用微量滴定板读数器测定4-硝基酚盐的形成。计算出IC50值。
体外试验的结果在下面的表1中给出。
表1：试验结果
  化合物序号  IC<sub>50</sub>(μM)p38   IC<sub>50</sub>(μM)TNF-α   PBMCAIL-1β   K<sub>50</sub>(μM)TNF-α   全血IL-1β
  25a25b25c25d25e25f25g25h25i 3.88.70.650.790.830.95   2.22.84.61.93.10.630.640.670.50   0.350.302.70.150.500.1080.0560.0850.15 7.217.314.8 2.222.313.3
  25j25k25l25m25n25o26a26b26c26d26e27a27b27c27d  0.700.130.240.380.340.904.21.420.389.31.450.27   0.720.340.350.160.170.3760.040.53.22.721.012.06.92.00.91   0.230.0300.0310.0390.0410.0441.82.90.200.0450.182.12.450.470.040 14.92.710.0 17.10.9915.7
下面的实施例用于解释本发明而没有限制本发明。
实施例1
a)4-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
2-(4-氟苯基)-3-羟基-3-吡啶-4-基丙烯腈(a1)
将异烟酸乙酯(75.8g；0.5mol)和4-氟苯基乙腈(67.6g；0.5mol)的混合物滴加到金属钠(17.3g；0.7mol)的无水乙醇(250ml)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌15分钟。然后将反应混合物在冰浴中冷却并加入600ml蒸馏水。将混合物用浓HCl(90ml)酸化，当酸化到pH 1时得到黄色沉淀物形式的a1的盐酸盐。滤出沉淀物，用H2O洗涤并在减压下用P2O5干燥。M.p.226℃
2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮(a2)
将a1(40.6g；0.15mol)在48％的氢溴酸(130ml)中的溶液在回流下搅拌19小时。将混合物在冰浴中冷却，然后滤出得到的沉淀物(4-氟苯基乙酸)并用H2O洗涤。当将滤液用氨水(80ml)中和时，得到深绿色沉淀物形式的a2，滤出该沉淀物，用H2O洗涤并在减压下用P2O5干燥：浅灰色/米色粉末。M.p.215℃
2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮肟(a3)
将乙酸钠(36.1g；0.44mol)和羟基胺盐酸盐(22.0g；0.32mol)引入到a2(21.5g；0.1mol)的50％的甲醇(350ml)悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌1小时。当将澄清溶液在冰浴中冷却时，得到米色沉淀物形式的a3，滤出该沉淀物，用H2O洗涤并在减压下用P2O5干燥。M.p.155℃
2-(4-氟苯基)-1-吡啶-4-基乙酮，O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟(a4)
在氩气氛下，将a3(10.1g；0.04mol)溶于无水吡啶(50ml)。将溶液冷却至6℃，然后每次少量地加入甲苯磺酰氯(10.1g；0.05mol)。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物倒入500ml冰水中。滤出沉淀物(a4)，用冷H2O洗涤并在干燥箱中于50℃下干燥。M.p.201℃
4-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(1a)
在氩气氛下，将a4(10.0g；0.03mol)的无水乙醇(56ml)溶液冷却至5℃，然后滴加新制备的金属钠(0.75g；0.03mol)的无水乙醇(30ml)溶液。将反应混合物在5℃下搅拌5小时。加入二乙醚(500ml)后，继续搅拌30分钟。滤出沉淀物(TosOH)并用二乙醚(4×50ml)洗涤。将合并的乙醚相用10％的盐酸(3×90ml)萃取。将含水萃取液浓缩至约40ml的体积，然后加入硫氰酸钾(5.0g；0.05mol)。将反应混合物在回流下搅拌1小时。将混合物用5％的碳酸氢钠溶液(270ml)中和，得到米色沉淀物形式的a5，滤出该沉淀物，用H2O洗涤并在干燥箱中于60℃下干燥。收率5.6g(79％)；M.p.382℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.1(m，2H，4-F-Ph)，7.3(m，2H，4-Pyr)，7.5(m，2H，4-F-Ph)，8.5(m，2H，4-Pyr)，12.7(d，2H，可交换的，NH)
下列化合物按照相应的方式得到：
1b：3-(4-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
1c：4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
1d：4-(4-溴苯基)-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
1e：4-苯基-5-吡啶-4-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮
实施例2
1-氯甲基-4-甲硫基苯(2)
将4-甲硫基苄基醇(30.5g；0.2mol)溶于二氯甲烷(180ml)。在回流下向其中滴加亚硫酰氯(23.8g；0.2mol)的二氯甲烷(120ml)溶液。将反应混合物在回流下继续搅拌2小时。将溶液冷却至室温，用H2O(2×250ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将油状残余物(6)用柱色谱纯化(Al2O3，CH2Cl2)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.46(s，3H，CH3)，4.5(s，2H，CH2)，7.2-7.3(q，4H，4-MeS-Ph)
实施例3
1-氯甲基-4-甲烷亚磺酰基苯(3)
将2(17.3g；0.1mol)的冰乙酸(150ml)溶液冷却至10℃。向其中滴加H2O2(35％的溶液；13.1g；0.13mol)的冰乙酸(50ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在冰浴中冷却，加入冰(200g)并将混合物用氨水(290ml)中和。将水相用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。将有机相用H2O(2×300ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过刮擦并冷却油状残余物，得到结晶形式的3。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381975000321
(ppm)2.73(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，7.5(d，2H，4-MeS(O)-Ph)，7.6(d，2H，4-MeS(O)-Ph)
实施例4
1-氯甲基-4-甲磺酰基苯(4)
将间氯过苯甲酸(70％；8.6g；0.04mol)引入到3(3.0g；0.02mol)的氯仿(50ml)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液(2次)洗涤并用Na2SO4干燥。将有机相浓缩后，得到结晶白色固体形式的8。M.p.102℃
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.07(s，3H，CH3)，4.6(s，2H，CH2)，7.6(d，2H，4-MeSO2-Ph)，7.9(d，2H，4-MeSO2-Ph)
实施例5
5-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(5a)
5a从水杨酸甲酯(10.0g；65.7mmol)利用在5c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.05(s，3H，CH3)，7.18(d，1H，8.9Hz，C3-H)，8.09(dd，1H，2.5/9.0Hz，C4-H)，8.57(d，1H，2.5Hz，C6-H)，11.55(s，1H，可交换的，苯酚-OH)
5-氯-3-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(5b)
5b从5-氯水杨酸甲酯(16.0g；85.7mmol)利用在5c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：(ppm)4.06(s，3H，CH3)，8.11(d，1H，2.7Hz，C6-H)，8.19(d，1H，2.7Hz，C4-H)，12.09(s，1H，可交换的，苯酚-OH)
3-氯磺酰基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(5c)
将4-甲氧基苯甲酸乙酯(15.7g；87.2mmol)的CCl4(60ml)溶液冷却至-15℃并在15分钟内滴加氯磺酸(17.5ml；263mmol)，导致温度升至-10℃。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃下加热，直至通过薄层色谱再也检测不到原料。在冰的冷却和剧烈搅拌下，将反应混合物加入到冰(50g)的CCl4(100ml)悬浮液中。将混合物剧烈搅拌3分钟。分离出有机相并将水相用CH2Cl2(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(3次)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将油状棕色残余物用二乙醚研制得到以结晶状白色固体形式沉淀出的5c。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381975000332
(ppm)1.41(t，3H，7.1Hz，CH3)，4.14(s，3H，CH3)，4.42(q，2H，7.1Hz，CH2)，7.18(d，1H，8.8Hz，C5-H)，8.37(dd，1H，2.1/8.8Hz，C6-H)，8.63(d，1H，2.1Hz，C2-H)
实施例6
2-羟基-5-巯基苯甲酸(6a)
6a从5a(0.50g；2.0mmol)利用在7c的合成中所描述的方法进行制备，不用硫酸二甲酯进行烷基化。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)5.39(bs，1H，可交换的，羧基-OH)，6.90(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.45(dd，1H，2.5/8.6Hz，C4-H)，7.75(d，1H，2.5Hz，C6-H)，苯酚-OH不可见
实施例7
2-羟基-5-甲硫基苯甲酸(7a)
7a从5a(10.0g；40.0mmol)利用在7c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.48(s，3H，CH3)，6.97(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.51(dd，1H，2.5/8.7Hz，C4-H)，6.97(d，1H，8.7Hz，C3-H)，7.87(d，1H，2.4Hz，C6-H)，10.26(bs，1H，苯酚-OH)，CO2H不可见
5-氯-2-羟基-3-甲硫基苯甲酸(7b)
7b从5b(13.0g；45.6mmol)利用在7c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.47(s，3H，CH3)，7.33(d，1H，2.4Hz，C6-H)，7.52(d，1H，2.4Hz，C4-H)，苯酚-OH和CO2H不可见
4-甲氧基-3-甲硫基苯甲酸(7c)
每次少量地将三苯基膦(20.5g；78.2mmol)引入到5c(5.1g；18.3mmol)的甲苯(50ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。滤出沉淀物(三苯基膦氧化物)，将黄色滤液用10％的氢氧化钠水溶液(4×)萃取。将硫酸二甲酯(2ml)加入到合并的含水萃取液中，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将得到的沉淀物通过加热至回流温度而溶解。将澄清溶液冷却并用20％的盐酸调节到pH1。滤出沉淀物(7c)，用H2O洗涤并在减压下用CaCl2干燥。
1H-NMR(CD3OD)：
Figure C0381975000341
(ppm)2.43(s，3H，S-CH3)，3.93(s，3H，O-CH3)，6.98(d，1H，8.4Hz，C5-H)，7.79-7.86(m，2H，C2-/C6-H)
4-羟基-3-甲硫基苯甲酸(7d)
将7c(0.5g；2.5mmol)的冰乙酸/48％的氢溴酸(1+1，7ml)悬浮液在回流下搅拌6小时。将反应混合物冷却，加入到H2O(20ml)中并用10％的Na2CO3溶液调节到pH2。将水溶液用二乙醚(4×20ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(2次)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。在室温下放置时，结晶析出浅棕色油状残余物(7d)。将结晶用H2O研制，滤出并干燥。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.38(s，3H，CH3)，7.05(d，1H，8.5Hz，C5-H)，8.02(dd，1H，2.2/8.5Hz，C6-H)，8.29(d，1H，2.2Hz，C2-H)，苯酚-OH和CO2H不可见
实施例8
2-羟基甲基-4-甲硫基苯酚(8a)
8a从7a(1.5g；8.1mmol)利用在8c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381975000351
(ppm)2.42(s，3H，CH3)，4.79(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，8.4Hz，C6-H)，7.01(d，1H，2.1Hz，C3-H)，7.17(dd，1H，2.3/8.4Hz，C3-H)，OH不可见
4-氯-2-羟基甲基-6-甲硫基苯酚(8b)
8b从7b(2.2g；10.1mmol)利用在8c的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.38(s，3H，CH3)，4.52(s，2H，CH2)，5.3-5.5(bs，1H，可交换的，羟基-OH)，7.03(d，1H，2.6Hz，C5-H)，7.11(d，2.4Hz，C3-H)，9.02(bs，1H，可交换的，苯酚-OH)
4-羟基甲基-2-甲硫基苯酚(8c)
在冰的冷却下，将7d(1.37g；7.4mmol)的无水四氢呋喃(THF；15ml)溶液加入到三颈烧瓶(该烧瓶已通过加热而被干燥并用氩气冲洗)中的95％纯LiAlH4(0.55g；14mmol)的无水THF(10ml)悬浮液中，控制加入的速率使得只温和地溢出气体。加入结束后，除去冷却并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在55-65℃下继续搅拌21小时。在冰的冷却下，将冰水加入到反应混合物中。将Al(OH)3的沉淀物通过加入10％的硫酸而溶解，将酸性水溶液(pH1)用二乙醚(3×50ml)萃取。将合并的乙醚萃取液用10％的氢氧化钠水溶液(2×25ml)萃取。将合并的氢氧化钠溶液用20％的盐酸中和。滤出沉淀物(8c)，用H2O洗涤并干燥。通过用二乙醚萃取中性水溶液可以得到更多的8c。将乙醚萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩：结晶状白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，4.60(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，8.3Hz，C6-H)，7.24(dd，1H，2.0/8.4Hz，C5-H)，7.50(d，1H，2.0Hz，C3-H)，OH不可见
实施例9
2-羟基-5-甲硫基苯甲醛(9a)
标题化合物在8a的合成中以副产物的形式得到。
1H-NMR(CDCl3)：
Figure C0381975000361
(ppm)2.48(s，3H，CH3)，6.96(d，1H，9.8Hz，C3-H)，7.48-7.54(m，2H，C4-/C6-H)，9.87(s，1H，可交换的，OH)，10.91(s，1H，乙醛-H)
实施例10
4-(3-氯乙基)苯磺酰氯(10a)
在冰的冷却下，将(2-氯乙基)苯(14.0g；0.1mol)在40分钟内滴加到氯磺酸(72g)中。将棕色溶液在室温下搅拌24小时，在冰浴中冷却，然后每次少量地将其加入到冰中，从其中分离出不能过滤的粘稠物质。将水溶液用乙酸乙酯(3次)萃取。将合并的有机萃取液用10％的NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。向油状残余物中加入叔丁基甲基醚/石油醚。将溶液用玻璃棒刮擦并冷却。滤出白色结晶并干燥。从母液得到更多的反应产物。粗产物不经进一步纯化即可用于11a的合成。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.20(t，2H，6.8Hz，CH2)，3.79(t，2H，6.8Hz，CH2)，7.46-7.53(m，2H，苯基)，7.97-8.04(m，2H，苯基)
4-(3-氯丙基)苯磺酰氯(10b)
10b从(3-氯丙基)苯(15.5g；0.1mol)利用在10a的合成中所描述的方法进行制备。粗产物不经进一步纯化即可用于11b的合成。
MS：m/z(％)253(90.M+)，217(100.M+-Cl)，189(35)，153(97，M+-SO2Cl)，125(94)，119(65，苯基丙基碳正离子+)，91(90)，77(29，苯基+)
实施例11
1-(3-氯乙基)-4-甲硫基苯(11a)
11a从10a(12.0g；0.05mol)利用在11b的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.47(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.68(t，2H，7.5Hz，CH2)，7.11-7.25(m，4H，苯基)
1-(3-氯丙基)-4-甲硫基苯(11b)
在室温下，将10b(12.7g；5.0mmol)的二乙醚(75ml)溶液在2.5小时内滴加到LiAlH4(2.9g；7.6mmol)的二乙醚(50ml)悬浮液中。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌并不时地加入LiAlH4，直至通过薄层色谱再也检测不到原料(2.5小时)。在冰冷却下，将冰引入到反应混合物中并将水相用10％盐酸(pH 1)酸化。除去有机相并将水相用二乙醚(3次)萃取。将合并的有机萃取液用10％的氢氧化钠水溶液(4×50ml)洗涤，直到基本上无色。将硫酸二甲酯(9.0g；7.0mmol)加入到合并的氢氧化钠萃取液中，然后将混合物在室温下搅拌16.5小时。向油状沉淀物中加入二乙醚。分离出有机相并将水相再次用二乙醚(2次)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。将棕色油状残余物进行Kugelrohr蒸馏(0.2mbar，250℃)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.01-2.11(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.73(t，2H，7.1Hz，CH2)，3.51(t，2H，6.5Hz，CH2)，7.09-7.25(m，4H，苯基)
实施例12
1-(2-氯乙基)-4-甲烷亚磺酰基苯(12a)
在冷却下，将35％的H2O2(0.9g；9.3mmol)溶液加入到11a(1.5g；8.0mmol)的冰乙酸(20ml)溶液中。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，在冷却下用冰水稀释，然后用25％的氨水调节至pH 8。向油状白色沉淀物中加入二乙醚中并将水相用二乙醚(3次)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.73(s，3H，CH3)，3.14(t，2H，7.1Hz，CH2)，3.76(t，2H，7.1Hz，CH2)，7.38-7.42(m，2H，苯基)，7.60-7.64(m，2H，苯基)
1-(3-氯丙基)-4-甲烷亚磺酰基苯(12b)
12b从11b(2.0g；10.0mmol)利用在12a的合成中所描述的方法进行制备。M.p.：46℃
制备式I化合物的一般方法：
2-芳基烷基-或烷硫基咪唑的制备(一般方法A)
将各种咪唑-2-硫酮(1当量)、各种碱(1.2当量)和各种芳基烷基或烷基卤化物(1当量)的乙醇/THF(8+2)悬浮液在回流下搅拌，直到通过薄层色谱再也检测不到咪唑-2-硫酮。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液(其在大多数情况下是红色/橙色)浓缩，然后将残余物通过柱色谱纯化，重结晶或研制。化合物13a-c、14a-c和17a-m按照该方式制得。
在基团R2中含有苯酚官能团的2-苄硫基咪唑的制备(一般方法B)
通过加入10％的盐酸(10-15滴)，将咪唑-2-硫酮1a(1当量)溶于冰乙酸(5ml)。向其中加入各种苄基醇(1当量)，其呈现浅黄色，然后将反应混合物在适当温度(温度/时间)下搅拌，直到通过薄层色谱再也检测不到1a。在亚砜18g-i的情况下，加入35％的H2O2溶液并将反应混合物在室温下继续搅拌4小时。将反应混合物用H2O(5ml)稀释并用25％的氨水调节至pH8。滤出沉淀物并用水洗涤。将粗产物通过柱色谱纯化，重结晶或研制。咪唑-2-基硫基甲基苯酚18a-i按照该方式制得。
N-取代的2-氨基吡啶的制备(一般方法C)
在氩气下，将各种5-(2-卤代吡啶-4-基)咪唑(1当量)在各种胺(约10当量)中形成悬浮液。将反应混合物在各自的温度下搅拌，直到通过薄层色谱再也检测不到原料。将反应混合物冷却至室温并加入到10％柠檬酸中，将该柠檬酸用20％的NaOH预先调节至pH5。将含水乳液用乙酸乙酯(3次)萃取。将合并的有机萃取液用10％的柠檬酸/pH5(1次)、10％的Na2CO3溶液(2次)和饱和NaCl溶液(1次)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱分离出油状残余物。氨基吡啶25f-p、26c-e和27c-d按照该方式制得。
实施例13
3-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13a)
标题化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和2(0.25g；1.4mmol)反应4.5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH9+1)后得到。M.p.163℃
IR(ATR)(衰减全反射)1506，1493，1222(C-F)，837，806cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.45(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.19-7.49(m，10H，3-Pyr，4-F-Ph和4-MeS-Ph)，7.78-7.82(m，1H，3-Pyr)，8.45-8.47(m，1H，3-Pyr)，8.61(s，1H，3-Pyr)，12.71(bs，1H，可交换的，NH)
3-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13b)
标题化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和3(0.27g；1.5mmol)反应8小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.127℃
IR(ATR)：1506，1222(C-F)，1027(S＝O)，1013，838，811cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，7.16-7.46(m，5H，3-Pyr和4-F-Ph)，7.56-7.66(m，4H，4-MeS(O)-Ph)，7.72-7.81(m，1H，3-Pyr)，8.41-8.62(m，2H，3-Pyr)，12.77(bs，1H，可交换的，NH)
3-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(13c)
标题化合物用一般方法A由1b(0.42g；1.5mmol)和4(0.29g；1.43mmol)并加入Na2CO3(0.43g；4.1mmol)反应6.5小时并且用热乙酸乙酯研制后得到。M.p.129℃
IR(ATR)：1506，1296(SO2)，1222(C-F)，1145(SO2)，1089，839，812cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.50(s，2H，CH2)，7.17-7.45(m，5H，3-Pyr和4-F-Ph)，7.64-7.90(m，5H，3-Pyr和4-MeSO2-Ph)，8.43-8.61(m，2H，3-Pyr)，12.78(bs，1H，可交换的，NH)
实施例14
4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14a)
标题化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和6(0.15g；0.87mmol)并加入Na2CO3(两匙尖)反应6.5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.236℃
IR(ATR)：1600，1492，1094，1005，968，829，684(C-Cl)，561cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.44(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.18-7.56(m，10H，4-Pyr，4-Cl-Ph和4-MeS-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.86(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14b)
标题化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和3(0.16g；0.85mmol)并加入Na2CO3反应6.5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH9+1)后得到。M.p.224℃
IR(ATR)：1600，1510，1490，1033(S＝O)，1001，967，829，677cm-1(C-Cl)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.47(s，2H，CH2)，7.31-7.65(m，10H，4-Pyr，4-Cl-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.44-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.87(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-甲磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(14c)
标题化合物用一般方法A由1c(0.26g；0.9mmol)和4(0.18g；0.9mmol)并加入Na2CO3(两匙尖)反应6.5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.232℃
IR(ATR)：1603，1490，1300(SO2)，1141(SO2)，1086，1002，952，829，681(C-Cl)，550cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.19(s，3H，CH3)，4.52(s，2H，CH2)，7.32-7.58(m，6H，4-Pyr和4-Cl-Ph)，7.67(d，2H，8.2Hz，4-MeSO2-Ph)，7.88(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.89(bs，1H，可交换的，NH)
实施例15
4-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲硫基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15a)
标题化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和2(0.13g；0.72mmol)反应5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
IR(ATR)：1600，1517，1490，1089，1069，1003，968，826cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.43(s，3H，CH3)，4.36(s，2H，CH2)，7.16-7.87(m，10H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeS-Ph)，8.45-8.55(m，2H，4-Pyr)，12.90(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15b)
标题化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和3(0.14g；0.72mmol)反应10小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.222℃
IR(ATR)：1604，1487，1035(S＝O)，1010，1000，966，822cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.40-7.62(m，20H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.49-8.57(m，2H，4-Pyr)，12.90(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-溴苯基)-2-(4-甲磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(15c)
标题化合物用一般方法A由1d(0.25g；0.75mmol)和4(0.15g；0.72mmol)反应5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.226℃
IR(ATR)：1605，1318，1303(SO2)，1145(SO2)，1003，967，957，827，822cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.18(s，3H，CH3)，4.50(s，2H，CH2)，7.33-7.89(m，10H，4-Pyr，4-Br-Ph和4-MeSO2-Ph)，8.45-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.91(bs，1H，可交换的，NH)
实施例16
4-[2-(4-甲硫基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16a)
标题化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和2(0.25g；1.4mmol)反应5.75小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.213℃
IR(ATR)：1601，1491，1417，1094，1004，967，828，771，700cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.44(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，7.18-7.58(m，11H，4-Pyr，Ph和4-MeS-Ph)，8.44-8.47(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交换的，NH)
4-[2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16b)
标题化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和3(0.27g；1.43mmol)反应5.5小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.189℃
IR(ATR)：1603，1494，1051(S＝O)，1003，833，701cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.32-7.52(m，7H，4-Pyr和Ph)，7.57-7.67(m，4H，4-MeS(O)-Ph)，8.45-8.54(m，2H，4-Pyr)，12.84(bs，1H，可交换的，NH)
4-[2-(4-甲磺酰基苄硫基)-5-苯基-3H-咪唑-4-基]吡啶(16c)
标题化合物用一般方法A由1e(0.38g；1.5mmol)和4(0.29g；1.43mmol)反应4.25小时并且通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.247℃
IR(ATR)：1602，1298(SO2)，1145(SO2)，1006，953，827，775，701cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.21(s，3H，CH3)，4.54(s，2H，CH2)，7.31-7.58(m，7H，4-Pyr和Ph)，7.70(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，7.91(d，2H，8.3Hz，4-MeSO2-Ph)，8.45-8.59(m，2H，4-Pyr)，12.87(bs，1H，可交换的，NH)
实施例17
4-{5-(4-氟苯基)-2-[2-(4-甲烷亚磺酰基苯基)乙硫基]-1H-咪唑-4-基}吡啶(17a)
标题化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和12a(0.22g；1.1mmol)并加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反应50小时并且通过柱色谱纯化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.177℃
IR(ATR)：1221(C-F)，1032cm-1(S＝O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，3.06-3.13(m，2H，CH2)，3.42-3.49(m，2H，CH2)，7.25-7.65(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.40-8.58(m，2H，4-Pyr)，12.80(bs，1H，可交换的，NH)
4-{5-(4-氟苯基)-2-[2-(4-甲烷亚磺酰基苯基)丙硫基]-1H-咪唑-4-基}吡啶(17b)
标题化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和12b(0.22g；1.0mmol)并加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反应40小时并且通过柱色谱纯化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.142℃
IR(ATR)：1222(C-F)，1043cm-1(S＝O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.95-2.09(m，2H，CH2)，2.71(s，3H，CH3)，2.82(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.15(t，2H，7.0Hz，CH2)，7.25-7.62(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.46-8.49(m，2H，4-Pyr)，12.86(bs，1H，可交换的，NH)
4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17c)
标题化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基苯(0.13g；1.0mmol)反应6小时并且用MeOH研制后得到。M.p.223℃
IR(ATR)：1233cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.41(s，2H，CH2)，7.23-7.51(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.44-8.47(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氟苯基)-2-苯乙硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(17d)
标题化合物用一般方法A由1a(0.5g；1.9mmol)和2-氯乙基苯(0.28g；2.0mmol)并加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反应70小时并且用EtOH研制后得到。M.p.257℃
IR(ATR)：1223cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.99(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.40(t，2H，7.5Hz，CH2)，7.17-7.53(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.44-8.46(m，2H，4-Pyr)，NH不可见
4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-苯基丙硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17e)
标题化合物用一般方法A由1a(0.5g；1.9mm0l)和3-氯丙基苯(0.31g；2.0mmol)并加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反应70小时并且用EtOH研制后得到。M.p.183℃
IR(ATR)：1226cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.90-2.04(m，2H，CH2)，2.72(t，2H，7.4Hz，CH2)，3.12(t，2H，7.0Hz，CH2)，7.18-7.51(m，11H，4-Pyr，4-F-Ph和Bz)，8.37-8.44(m，2H，4-Pyr)，12.82(bs，1H，可交换的，NH)
[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基]乙腈(17f)
标题化合物用一般方法A由1a(1.1g；4.0mmol)和氯乙腈(0.30；4.0mmol)反应18小时并且通过柱色谱纯化(SiO260，乙酸乙酯)后得到。
M.p.219℃
IR(ATR)：2243(CN)，1226cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，7.34-7.57(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.50-8.52(m，2H，4-Pyr)，13.20(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氟苯基)-2-(萘-1-基甲硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17g)
标题化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基萘酚(0.18g；1.0mmol)反应6.5小时并且通过柱色谱纯化(SiO260，乙酸乙酯)后得到。
M.p.364℃
IR(ATR)：1225cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.90(s，2H，CH2)，7.25-7.62(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和萘基)，7.80-7.98(m，2H，萘基)，8.20-8.23(m，1H，萘基)，8.48-8.52(m，2H，4-Pyr)，12，(bs，1H，可交换的，NH)
4-[2-环己基甲硫基-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17h)
标题化合物用一般方法A由1a(0.25g；0.9mmol)和1-氯甲基环己烷(0.18g；1.0mmol)并加入Na2CO3(1匙尖)和催化量的NaI反应47小时并且用EtOH研制后得到。M.p.235℃
IR(ATR)：2922，2852(c-Hex)，1222cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.95-1.23(m，5H，cyclo-Hex)，1.51-1.85(m，6H，cyclo-Hex)，3.06(d，2H，6.7Hz，CH2)，7.22-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.43-8.45(m，2H，4-Pyr)，12.76(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(17i)
标题化合物用一般方法A由1a(0.41g；1.5mmol)和碘甲烷(0.27g；1.9mmol)反应8小时并且用EtOH研制后得到。M.p.263℃
IR(ATR)：1226cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.61(s，3H，CH3)，7.22-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.42-8.45(m，2H，4-Pyr)，NH不可见
4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17j)
标题化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基-2-甲硫基苯(0.17g；1.0mmol)反应5.5小时并且通过柱色谱纯化(SiO260，乙酸乙酯)后得到。M.p.223℃
IR(ATR)：1228cm-1(C-F)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.51(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，CH2)，7.13-7.48(m，10H，4-Pyr，4-F-Ph和2-MIeS-Ph)，8.43-8.46(m，2H，4-Pyr)
4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲烷亚磺酰基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17k)
标题化合物用一般方法A由1a(0.28g；1.0mmol)和1-氯甲基-2-甲烷亚磺酰基苯(0.18g；1.0mmol)反应4小时并且用甲醇/乙酸乙酯(1+1)重结晶后得到。M.p.205℃
IR(KBr)：1213(C-F)，1033cm-1(S＝O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.87(s，3H，CH3)，4.50(d，1H，13.6Hz，CH2)，4.62(d，1H，13.6Hz，CH2)，7.24-7.33(m，2H，4-F-Ph)，7.47-7.62(m，5H，4-F-Ph，C4-/C5-/C6-H  2-MeS(O)-Ph)，7.95(d，1H，7.2Hz，C3-H2-MeS(O)-Ph)，7.99-8.03(m，2H，4-Pyr)，8.55-8.58(m，2H，4-Pyr)
4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-甲硫基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17l)
标题化合物用一般方法A由1a(1.1g；4.1mmol)和1-氯甲基-3-甲硫基苯(0.7g；4.1mmol)反应11小时并且用EtOH重结晶后得到。M.p.218℃
IR(KBr)：1225cm-1(C-F)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(pp m)2.40(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，7.16-7.43(m，6H，4-F-Ph和3-MeS-Ph)，7.56-7.63(m，2H，4-F-Ph)，7.90-7.93(m，2H，4-Pyr)，8.66-8.69(m，2H，4-Pyr)，NH不可见
4-[5-(4-氟苯基)-2-(3-甲烷亚磺酰基苄硫基)-1H-咪唑-4-基]吡啶(17m)
将35％的H2O2(0.13ml；1.3mmol)溶液滴加到17l(0.50g；1.2mmol)的冰乙酸(7ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌20.5小时，用H2O(5ml)稀释，用25％的氨水调节至pH 9，然后用乙酸乙酯(3次)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(3次)洗涤并用Na2SO4干燥。将除去溶剂后得到的油状残余物用二乙醚/乙酸乙酯(1+1)研制，然后将半固体残余物通过柱色谱纯化(RP-18，MeOH)。M.p.171℃
IR(KBr)：1228(C-F)，1019cm-1(S＝O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.67(s，3H，CH3)，4.37(s，2H，CH2)，7.13-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.37-7.58(m，8H，4-Pyr，4-F-Ph和3-MeS(O)-Ph)，8.40-8.43(m，2H，4-Pyr)
实施例18
2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18a)
标题化合物用一般方法B(23小时，室温)从1a(0.20g；0.7mmol)和2-羟基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)用EtOH研制后得到。M.p.200℃(分解)
IR(ATR)：1266(OH弯曲)，1222(C-F)，1005(C-O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.37(s，2H，CH2)，6.70-6.85(m，2H，2-HO-Ph)，7.05-7.14(m，1H，2-HO-Ph)，7.23-7.53(m，7H，4-Pyr，4-F-Ph和2-HO-Ph)，8.46-8.49(m，2H，4-Pyr)，9.95(bs，1H，可交换的，OH)，12.81(bs，1H，可交换的，NH)
3-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18b)
标题化合物用一般方法B(9小时，回流)从1a(0.20g；0.7mmol)和3-羟基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)通过柱色谱纯化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.230℃
IR(ATR)：1287(OH弯曲)，1241(C-F)，1007cm-1(C-O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.34(s，2H，CH2)，6.65(dd，1H，1.4/8.0Hz，3-HO-Ph C4-H)，6.79-6.82(m，2H，3-HO-Ph C2-/C6-H)，7.07-7.15(m，1H，3-HO-Ph C5-H)，7.27-7.53(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，9.45(s，1H，可交换的，OH)，12.83(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]苯酚(18c)
标题化合物用一般方法B(14小时，室温)从1a(0.20g；0.7mmol)和4-羟基甲基苯酚(0.10g；0.8mmol)通过柱色谱纯化(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。
M.p.250℃(分解)
IR(ATR)：1271(OH弯曲)，1232(C-F)，1004cm-1(C-O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，6.69(d，2H，7.5Hz，4-HO-Ph)，7.19(d，2H，7.9Hz，4-HO-Ph)，7.27-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.43-8.53(m，2H，4-Pyr)，9.41(s，1H，可交换的，OH)，12.79(bs，1H，可交换的，NH)
2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-4-甲硫基苯酚(18d)
标题化合物用一般方法B(1小时，室温)从1a(0.50g；2.9mmol)和8a(0.50g；2.9mmol)用MeOH研制后得到。M.p.243℃
IR(KBr)：1275(OH弯曲)，1230(C-F)，1005cm-1(C-O)
1H-NMR(DMF-d7)：δ(ppm)2.36(s，3H，CH3)，4.46(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，8.4Hz，2-HO-Ph C3-H)，7.13(dd，1H，2.3/8.3Hz，2-HO-Ph C4-H)，7.27-7.35(m，3H，4-F-Ph和2-HO-Ph C6-H)，7.51-7.53(m，2H，4-Pyr)，7.58-7.65(m，2H，4-F-Ph)，8.52-8.55(m，2H，4-Pyr)，10.30-10.70(bs，1H，可交换的，NH)，OH不可见
4-氯-2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-6-甲硫基苯酚(18e)
标题化合物用一般方法B(1.5小时，75℃)从1a(0.80g；3.0mmol)和8b(0.60g；3.0mm0l)用MeOH研制后得到。M.p.220℃(分解)
IR(KBr)：1259(OH弯曲)，1225(C-F)，1007cm-1(C-O)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.34(s，3H，CH3)，4.38(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，2.3Hz，3-Cl-Ph C2-H)，7.17(d，1H，2.3Hz，3-Cl-Ph C4-H)，7.23-7.51(m，6H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.48-8.50(m，2H，4-Pyr)，12.74(bs，1H，可交换的，NH)，OH不可见
4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-2-甲硫基苯酚(18f)
标题化合物用一般方法B(2小时，室温)从1a(0.20g；0.7mmol)和8c(0.14g，0.8mmol)用MeOH研制后得到。M.p.230℃(分解)
IR(KBr)：1227(C-F)，1019cm-1(C-O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.21(s，3H，CH3)，4.17(s，2H，CH2)，6.69(d，1H，8.0Hz，4-HO-Ph C3-H)，6.90-7.01(m，2H，4-HO-Ph C2-/C6-H)，7.12-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.32-7.53(m，4H，4-Pyr和4-F-Ph)，8.39-8.43(m，2H，4-Pyr)
2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-4-甲烷亚磺酰基苯酚(18g)
标题化合物用一般方法B(1小时，室温)从1a(0.27g；1.0mmol)和8a(0.17g；1.0mmol)并加入35％的H2O2溶液并且用甲苯/THF(1+1)重结晶后得到。M.p.216℃
IR(KBr)：1278(OH弯曲)，1232(C-F)，1031(S＝O)，1003cm-1(C-O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.60(s，3H，CH3)，4.33(s，2H，CH2)，6.96(d，1H，8.2Hz，2-HO-Ph C3-H)，7.11-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.41-7.47(m，6H，4-Pyr，4-F-Ph和2-HO-Ph C4-/C6-H)，8.39-8.42(m，2H，4-Pyr)
4-氯-2-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-6-甲烷亚磺酰基苯酚(18h)
标题化合物用一般方法B(1.5小时，75℃)从1a(0.27g；1.0mmol)和8b(0.21g，1.0mmol)并加入35％的H2O2溶液通过柱色谱纯化(SiO260，丙酮)后得到。M.p.175℃(分解)
IR(KBr)：1265(OH弯曲)，1236(C-F)，1051(S＝O)，1005cm-1(C-O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.72(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.14-7.23(m，2H，4-F-Ph)，7.39(d，1H，2.6Hz，3-Cl-Ph C2-H)，7.42-7.49(m，6H，4-Pyr，4-F-Ph和3-Cl-Ph C4-H)，8.43-8.46(m，2H，4-Pyr)
实施例19
4-[5-(4-氟苯基)-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基]-2-甲烷亚磺酰基苯酚(19)
标题化合物用一般方法B(2.5小时，室温)从1a(0.20g；0.7mmol)和8c(0.14g；0.8mmol)并加入35％的H2O2溶液用丙酮研制后得到。
M.p.185℃(分解)
IR(KBr)：1296(OH弯曲)，1230(C-F)，1062(S＝O)，1013cm-1(C-O)
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.28(s，2H，CH2)，6.78(d，1H，8.3Hz，4-HO-Ph C3-H)，7.12-7.21(m，2H，4-F-Ph)，7.28(dd，1H，2.2/8.3Hz，4-HO-Ph C2-H)，7.39-7.46(m，5H，4-Pyr，4-F-Ph和4-HO-Ph C6-H)，8.40(m，2H，4-Pyr)
实施例20
4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20)
将4-氟苯甲酸(20g，143mmol)的亚硫酰氯(130g；1.1mol)悬浮液在回流下搅拌6小时：放出大量气体，约10分钟后变成澄清溶液，颜色变深，从黄色变成橙色。通过蒸馏(最初是常压/40℃，然后是膜式泵真空/40℃)除去过量的亚硫酰氯。在膜式泵真空下于90℃经过短柱从蒸馏残余物中蒸馏出4-氟苯甲酰氯。将反应产物储存在冰箱中进行结晶(n20 D 1.5315；M.p.9℃，收率：20g/89％)。将新蒸馏的三乙基胺(29ml)加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.0g；92mmol)的CH2Cl2(75ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-10℃。在冷却下于6分钟内向其中滴加4-氟苯甲酰氯(13.5g；85mmol)。加入结束后，除去冷却，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将浅棕色悬浮液倒入H2O(100ml)中。除去有机相并将水相用二乙醚(2次)萃取。将合并的萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。油状棕色残余物在冷却和刮擦下形成结晶。将粗产物用油泵干燥(残余的三乙基胺！)，然后不经进一步纯化即可反应。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.37(s，3H，NCH3)，3.54(s，3H，OCH3)，7.04-7.13(m，2H，4-F-Ph)，7.71-7.78(m，2H，4-F-Ph)
实施例21
2-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(21a)
将n-BuLi(15％的正己烷溶液，45ml，104mmol)滴加到双颈烧瓶(其已通过加热而被干燥并用氩气冲洗)中的冷却至-85℃的二异丙基胺(15ml，106mmol)的无水THF(150ml)溶液中：温度升至-50℃。加入结束后，将浅黄色溶液在-85℃下搅拌55分钟。在-85℃下向其中滴加2-氯-4-甲基吡啶(2-氯-γ-甲基吡啶，8.6g；68mmol)的无水THF(75ml)溶液：温度升至-50℃，颜色变成紫色。加入结束后，将反应混合物在-85℃下搅拌1小时，然后在该温度下于3分钟内加入20(12.4g；68mmol)的无水THF(75ml)溶液：温度升至-60℃。将反应混合物的紫色浆液在-85℃下搅拌1小时，然后在1小时内升温至0℃。将混合物倒入用乙酸乙酯(300ml)覆盖的饱和NaCl溶液(300ml)中。除去有机相并将水相用乙酸乙酯(2×250ml)萃取，在界面上分离出1，3-二-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)丙-2-醇的少量棕色泡沫状沉淀物。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用NaSO4干燥并浓缩。将油状残余物加入到少量叔丁基甲基醚中并在4℃下储存过夜。滤出结晶并干燥。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.26(s，2H，CH2)，7.11-7.26(m，4H，C3-/C5-H2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.99-8.06(m，2H，4-F-Ph)，8.35(dd，1H，0.6/5.1Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)
1-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(21b)
21b从2-氟-4-甲基吡啶(13.9g；125mmol)利用在21a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H，CH2)，6.85-6.86(m，1H，C3-H2-F-Pyr)，7.08-7.19(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，8.00-8.07(m，2H，4-F-Ph)，8.18(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-F-Pyr)
2-(2-溴吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮(21c)
21c从2-溴-4-甲基吡啶(9.6g；56mmol)利用在21a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)4.35(s，2H，CH2)，7.17-7.37(m，3H，2-Br-Pyr和4-F-Ph)，7.50(s，1H，C3-H 2-Br-Pyr)，8.07-8.15(m，2H，4-F-Ph)，8.42(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-Br-Pyr)
实施例22
1-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22a)
在搅拌和冰浴(约10℃)冷却下，将NaNO2(0.85g；12.3mmol)的H2O(10ml)溶液于2.5分钟内滴加到21a(3.0g；12mmol)的冰乙酸溶液中。加入结束后，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，加入H2O(60ml)，然后在室温下继续搅拌3小时。滤出浅米色沉淀物，用水洗涤并在减压下用CaCl2干燥。
1H-NMR(DMSO-d6)：
Figure C0381975000521
(ppm)7.34-7.52(m，4H，C3-/C5-H 2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.93-8.00(m，2H，4-F-Ph)，8.47(d，1H，5，2Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.71(bs，1H，可交换的，OH)
1-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22b)
22b从21b(10.0g；43mm0l)利用在22a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.19-7.20(m，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.35-7.47(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.91-7.98(m，2H，4-F-Ph)，8.29(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.69(s，1H，可交换的，OH)
1-(4-氟苯基)-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二酮-2-肟(22c)
将22b(200mg；0.76mmol)在HCl-饱和的异丙醇(15ml)中的溶液在回流下搅拌2.5小时。将溶液浓缩，然后将淡黄色-白色残余物用少量乙醇研制，滤出并干燥。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.24(d，6H，6，2Hz，2×CH3)，5.15-5.27(m，1H，Me-thin-H)，6.54(s，1H，C3-H 2-iso-O-Pyr)，7.08(dd，1H，1，2/5.3Hz，C5-H 2-iso-O-Pyr)，7.36-7.49(m，2H，4-F-Ph)，7.88-7.97(m，2H，4-F-Ph)，8.19(d，1H，5，4Hz，C6-H2-iso-O-Pyr)，12.44(bs，1H，可交换的，OH)
1-(2-溴吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙烷-1，2-二酮-1-肟(22d)
22d从21c(5.0g；17mmol)利用在22a的合成所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.40-7.48(m，3H，C3-H 2-Br-Pyr和4-F-Ph)，7.65(d，1H，0.8Hz，C5-H 2-Br-Pyr)，7.93-8.01(m，2H，4-F-Ph)，8.45(d，1H，5，2Hz，C6-H 2-Br-Pyr)，12.72(bs，1H，可交换的，OH)
实施例23
2-氨基-2-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐(23a)
在温和加热下，将22a(1.5g；5.4mmol)溶于甲醇(15ml)。将溶液冷却至室温，加入含HCl的甲醇(20ml)并将混合物转移到双颈烧瓶中。向其中引入Pd-C10％(150mg)。将反应容器用油泵排空，然后通过气体入口毛细管引入H2(4次)。在室温下，将悬浮液在封闭的三颈烧瓶中于H2压下摇动(每分钟摆动240次)，直到通过薄层色谱再也检测不到原料(6小时)。将悬浮液过滤并将催化剂用大量甲醇洗涤。将合并的滤液浓缩，然后将芥末颜色的固体-无定形残余物用油泵干燥。粗产物不经进一步纯化即可用于随后的反应步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.53(bs，1H，次甲基-H)，7.35-7.45(m，2H，4-F-Ph)，7.59(dd，1H，1.5/5，2Hz，C5-H 2-Cl-Pyr)，7.85(d，1H，0.9Hz，C3-H2-Cl-Pyr)，8.17-8.25(m，2H，4-F-Ph)，8.49(d，1H，4，9Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，9.33(bs，3H，可交换的，NH3 +)
2-氨基-2-(2-氟吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐(23b)
在温和加热下，将22b(5.0g；19mmol)溶于含HCl的异丙醇(IsOH/HCl-饱和IsOH 1+1，60ml)。将淡黄色溶液冷却至室温，然后转移到双颈烧瓶(100ml)中。向其中引入Pd-C 10％(1.5g)。将反应容器用油泵排空，然后通过气体入口毛细管引入H2(4次)。在室温下，将悬浮液在封闭的三颈烧瓶中于H2压下摇动(每分钟摆动240次)，直到通过薄层色谱再也检测不到原料(6.5小时)。滤出催化剂。将过滤的残余物用大量甲醇(约800ml)洗涤。将合并的滤液浓缩，然后将固体-无定形残余物用油泵干燥。粗产物不经进一步纯化即可用于随后的反应。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.58(bs，1H，次甲基-H)，7.33-7.41(m，2H，4-F-Ph)，7.54(m，2H，C3-/C5-H2-F-Pyr)，8.14-8.25(m，2H，4-F-Ph)，8.30(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-F-Pyr)，9.40(bs，3H，可交换的，NH3 +)
2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)乙酮盐酸盐(23c)
23c从22c(2.0g；7.6mmol)利用在23a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.23(d，6H，5.6Hz，2×CH3)，5.09-5.22(m，1H，次甲基-H CH(CH3)2)，6.38-6，41(bs，1H，次甲基-H CH-NH3 +)，7.00-7.08(m，2H，2-iso-O-Pyr)，7.33-7.46(m，2H，4-F-Ph)，8.14-8.23(m，3H，2-iso-O-Pyr和4-F-Ph)，9.21(bs，3H，可交换的，NH3 +)
2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮盐酸盐(23d)
23d通过在23a的合成中所描述的条件下处理22b(7.5g；29mmol)来形成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(pp.m)3.83(s，3H，CH3)，6.44(bs，1H，次甲基-H)，7.13-7.16(m，2H，C3-/C5-H 2-MeO-Pyr)，7.34-7.46(m，2H，4-F-Ph)，8.16-8.25(m，3H，C6-H 2-MeO-Pyr和4-F-Ph)，9.29(bs，3H，可交换的，NH3 +)
2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙酮盐酸盐(23e)
23e通过在23b的合成中所描述的条件下处理22c(4.0g；12.4mmol)来形成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.78(bs，1H，次甲基-H)，7.32-7.38(m，2H，4-F-Ph)，8.07-8.13(m，2H，4-Pyr)，8.17-8.27(m，2H，4-F-Ph)，8.92-8.95(m，2H，4-Pyr)，9.43(bs，3H，可交换的，NH3 +)
2-氨基-2-(2-溴吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮盐酸盐(23f)
将22d(1.8g；5.6mm0l)的无水乙醇(30ml)溶液冷却至-10℃，加入浓硫酸(1.3ml)。在冷却下，每次少量地向其中加入锌粉(1.1g)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。将灰色-绿色悬浮液过滤并将白色残余物(ZnSO4)用大量乙醇洗涤。将合并的黄色滤液浓缩，然后将固体淡黄色残余物用油泵干燥。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.39(bs，1H，次甲基-H)，7.35-7.44(m，2H，4-F-Ph)，7.56(dd，1H，1.4/5.1Hz，C5-H 2-Br-Pyr)，7.91(s，1H，C3-H2-Br-Pyr)，8.12-8.19(m，2H，4-F-Ph)，8.46(d，1H，5.1Hz，C6-H2-Br-Pyr)，8.94(bs，3H，可交换的，NH3 +)
实施例24
4-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(24a)
在温和加热下，将23a(2.9g；约9.6mmol)溶于无水DMF(75ml)。将硫氰酸钾(1.9g；19.6mmol)引入到澄清橙色-红色溶液中：立即变为乳白色并显示光亮的颜色。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时。将悬浮液冷却至室温，然后在H2O的冷却下，滴加H2O(约140ml)进行稀释。滤出黄色沉淀物，用H2O洗涤并在减压下用CaCl2干燥。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.12-7.52(m，6H，C3-/C5-H 2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，8.27(d，1H，5，2Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.82(bs，2H，可交换的，2×NH)
4-(4-氟苯基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(24b)
24b从23b(6.1g；20mmol)利用在24a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.12-7.16(m，2H，C3-/C5-H 2-F-Pyr)，7.28-7.27(m，2H，4-F-Ph)，7.46-7.55(m，2H，4-F-Ph)，8.13(d，1H，5.1Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.85(bs，2H，可交换的，2×NH)
4-(4-氟苯基)-5-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(24c)
24c从23c(2.5g；7.6mmol)利用在24a的合成中所描述的方法进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.24(d，6H，6，2Hz，2×CH3)，5.10-5.19(m，1H，次甲基-H)，6.69-6.76(m，2H，2-iso-O-Pyr)，7.24-7.32(m，2H，4-F-Ph)，7.42-7.49(m，2H，4-F-Ph)，8.02(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-iso-O-Pyr)，12.68(bs，2H，可交换的，2×NH)
4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(24d)
将硫氰酸钾(2g，20.6mmol)引入到23d(3.2g；10.8mmol)的10％的盐酸(50ml)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌30分钟。将橙色溶液冷却并用10％的NaHCO3溶液中和。滤出沉淀物，用H2O洗涤并在减压下用CaCl2干燥。将粗产物用乙醇研制，然后滤出不溶组分。在静置时，24d从乙醇滤液中沉淀出来。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.81(s，3H，OCH3)，6，79-6.82(m，2H，C3-/C5-H2-MeO-Pyr)，7.26-7.50(m，4H，4-F-Ph)，8.06(d，1H，5.3Hz，C6-H2-MeO-Pyr)，12.65(bs，2H，可交换的，2×NH)
实施例25
2-氯-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶(25a)
标题化合物用一般方法A由24a(0.5g；1.6mmol)和碘甲烷(0.35g；2.5mmol)反应12小时并且通过柱色谱纯化(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。
M.p.236℃
IR(ATR)：3126，3057，2929，1591，1529，1499，1389，1231(C-F)，1159，996，976，844，780cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.62(s，1H，CH3)，7.27-7.36(m，3H，2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，7.45-7.55(m，3H，2-Cl-Pyr和4-F-Ph)，8.24(d，1H，5.1Hz，C6-H2-Cl-Pyr)，12.85(bs，1H，可交换的，NH)
2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶(25b)
标题化合物用一般方法A由24b(0.95g；3.3mmol)和碘甲烷(1.4g；9.9mmol)反应40小时后得到。将粗产物与CH2Cl2/乙酸乙酯(1+1)一起煮沸。将合并的有机萃取液用Al2O3脱色，并且将滤液浓缩后得到的残余物用少量EtOH研制。M.p.224℃
IR(ATR)：3073，1609，1497，1421，1234，1219(C-F)，1159，1002，883，851，833，815cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.62(s，3H，CH3)，7.08(s，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.26-7.35(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.46-7.54(m，2H，4-F-Ph)，8.08(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.85(bs，1H，可交换的，NH)
4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-2-异丙氧基吡啶(25c)
将NaH(55-65％；1.0g；约23mmol)引入到24c(4.0g；13.8mmol)的无水THF(60ml)溶液中。将其在室温下搅拌5分钟，然后在H2O的冷却下滴加碘甲烷(2.2g；17.3mmol)的无水THF(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将澄清棕色溶液浓缩并将残余物加入到H2O中。将水溶液用10％的盐酸中和并用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将半固体残余物通过与叔丁基甲基醚(2次)沸腾进行萃取，然后过滤。将澄清的乙醚滤液浓缩并将固体残余物用少量叔丁基甲基醚研制，滤出并干燥。通过母液的柱色谱分离得到更多的反应产物(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)。M.p.141℃
IR(ATR)：2928，1610，1544，1509，1412，1314，1222(C-F)，1104，1005，954，865，843，816cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.28(d，6H，6，1Hz，2×CH3)，2.63(s，3H，SCH3)，5.08-5.14(m，1H，次甲基-H)，6.76(s，1H，C3-H 2-iso-O-Pyr)，6.88(dd，1H，1.4/5，4Hz，C5-H 2-iso-O-Pyr)，7.10-7.19(m，2H，4-F-Ph)，7.40-7.47(m，2H，4-F-Ph)，7.95(dd，1H，0.7/5，4Hz，C6-H 2-iso-O-Pyr)
4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-2-甲氧基吡啶(25d)
将24d(1.0g；3.3mmol)和碘甲烷(5.6g；39mmol)的甲醇(50ml)溶液在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并将残余物加入到乙醇中。滤出不溶组分并浓缩滤液。将残余物加入到CH2Cl2/EtOH (9+1)中。滤出不溶组分并将滤液通过柱色谱分离(SiO260，CH2Cl2/EtOH 9+1).
M.p.158℃
IR(ATR)：1618，1608，1497，1391，1222(C-F)，1212，1036，835，825cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.67(s，3H，SCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.87-6.89(m，1H，C3-H 2-MeO-Pyr)，6.98(dd，1H，1.5/5.5Hz，C5-H2-MeO-Pyr)，7.16-7.24(m，2H，4-F-Ph)，7.46-7.53(m，2H，4-F-Ph)，8.03(dd，1H，0.7/5.5Hz，C6-H 2-MeO-Pyr)
4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]-1H-吡啶-2-酮(25e)
将23d(8.8g；31mmol)用硫氰酸钾在沸腾的DMF中按照类似于24a所述的方法进行处理，得到的唯一产物是25e。M.p.314℃(分解)。结晶后得到1，3-二氢咪唑硫酮，甲氧基取代基的甲基转移到硫酮的亲核硫原子上，首先形成2-甲硫基-3H-咪唑，其次形成2-羟基吡啶/1H-吡啶-2-酮。
IR(ATR)：1634(吡啶酮I)，1610，1557(吡啶酮II)，1493，1220(C-F)，968，837，800cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，6，16(bs，1H，C3-H吡啶酮)，6，34(s，1H，C5-H吡啶酮)，7.25-7.33(m，3H，C6-H吡啶酮和4-F-Ph)，7.46-7.53(m，2H，4-F-Ph)，11，38(bs，1H，可交换的，吡啶酮-NH)，12.71(bs，1H，可交换的，咪唑-NH)
苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25f)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和苄基胺(0.8g；7.5mmol)在160℃下反应5小时并且通过柱色谱分离(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.152℃(分解)
IR(ATR)：3234(NH)，3006，2916，1601，1583，1501，1451，1432，1353，1225(C-F)，1074，844，813，729，695cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.59(s，3H，CH3)，4.37(s，2H，CH2)，6.56-6.59(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.04-7.44(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.6Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲氧基苄基)胺(25g)
标题化合物用一般方法C由25b(0.44g；1.5mmol)和4-甲氧基苄基胺(2.0g；14.6mmol)在160℃下反应7小时并且通过柱色谱分离(SiO2，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.207℃
IR(ATR)：1598，1558，1510，1244，1217(C-F)，846，812cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，4.30(s，2H，CH2)，6.56-6.59(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，6.81-7.30(m，6H，4-MeO-Ph和4-F-Ph)，7.39-7.46(m，2H，4-F-Ph)，7.84(d，1H，6.0Hz，C6-H2-氨基-Pyr)
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲基苄基)胺(25h)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和4-甲基苄基胺(0.85g；7.0mmol)在160℃下反应6小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH9+1)后得到。M.p.185℃
IR(ATR)：1600，1559，1502，1427，1218(C-F)，844，809cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.29(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，SCH3)，4.32(s，2H，CH2)，6.57-6.60(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.05-7.50(m，8H，4-Me-Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.3Hz，C6-H2-氨基-Pyr)
(4-氯苄基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25i)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和4-氯苄基胺(1.0g；7.0mmol)在回流下反应5.5小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.195℃
IR(ATR)：3409，1597，1549，1502，1489，1422，1218(C-F)，843，814，793cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，4.38(s，2H，CH2)，6.57-6.60(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.05-7.14(m，2H，4-F-Ph)，7.22-7.30(m，4H，4-Cl-Ph)，7.38-7.45(m，2H，4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.7Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)(3，4-二氯苄基)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(25j)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和3，4-二氯苄基胺(1.2g；6.8mmol)在160℃下反应7.5小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.212℃
IR(ATR)：3409，1600，1552，1509，1490，1424，1225(C-F)，842，827，813cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，4.39(s，2H，CH2)，6.56-6.62(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.06-7.50(m，7H，3，4-di-Cl-Ph和4-F-Ph)，7.84(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}苯基胺(25k)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和苯胺(0.65g；7.0mmol)在回流下反应6小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH9+1)后制得。M.p.228℃
IR(ATR)：3031，1610，1590，1561，1504，1433，1265，1225(C-F)，839，827，749，695cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.62(s，3H，CH3)，5.95-6.13(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，6.68-7.60(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.97-8.01(m，1H，C6-H 2-氨基-Pyr)，8.99(bs，1H，可交换的，苯氨基-NH)，12.68(bs，1H，可交换的，咪唑-NH)
{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}苯乙基胺(25l)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和2-苯基乙基胺(0.85g；7.0mmol)在160℃下反应5.5小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.99℃
IR(ATR)：3409，1604，1546，1504，1220(C-F)，838，813，698cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.61(s，3H，SCH3)，2.81(t，2H，7.7Hz，NCH2)，3.41(t，2H，7.7Hz，CH2Ph)，6.55-6.57(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.08-7.26(m，7H，Ph和4-F-Ph)，7.42-7.49(m，2H，4-F-Ph)，7.82(d，1H，6，1Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(RS)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25m)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在160℃下反应7小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.117-119℃
IR(ATR)：2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.37(d，3H，5.5Hz，CH3)，2.58(s，3H，SCH3)，4.82-5.03(m，1H，次甲基-H)，6.39-7.74(m，12H，Ph，2-氨基-Pyr和4-F-Ph)，12.57(bs，1H，可交换的，NH)
(R)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25n)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(R)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在170℃下反应7小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.117-119℃
IR(ATR)：2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.44(d，3H，6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，SCH3)，4.62-4.69(m，1H，次甲基-H)，6，47-6.57(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，7.05-7.42(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(S)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(25o)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和(S)-1-苯基乙基胺(0.80g；6.6mmol)在170℃下反应13小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.117-119℃
IR(ATR)：2926，1607，1547，1502，1434，1221(C-F)，1157，838，814，699cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.44(d，3H，6.9Hz，CH3)，2.59(s，3H，SCH3)，4.62-4.69(m，1H，次甲基-H)，6，47-6.57(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，7.05-7.42(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(dd，1H，0.5/5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}甲基胺(25p)
标题化合物用一般方法C由25b(0.2g；0.7mmol)和N-甲基苄基胺(0.85g；7.0mmol)在180℃下反应7小时并且通过两次柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.79℃
IR(ATR)：2924，1601，1494，1407，1219(C-F)，837，810，730，696cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.60(s，3H，SCH3)，2.97(s，3H，NCH3)，4.64(s，2H，CH2)，6.64-6.66(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.02-7.45(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.96(d，1H，5.0Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
下表2中列出的化合物用上述方法得到：
表2：
Figure C0381975000631
Figure C0381975000641
实施例26
4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-氯吡啶(26a)
标题化合物用一般方法A由24a(0.3g；1.0mm0l)和苄基氯(0.12g；1.0mmol)反应6小时并且通过柱色谱纯化(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.223℃
IR(ATR)：2939，1591，1530，1505，1233(C-F)，997，838，782，700cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.43(s，2H，CH2)，7.27-7.47(m，11H，2-C1-Pyr，Ph和4-F-Ph)，8.26(d，1H，5.2Hz，C6-H 2-C1-Pyr)，12.94(bs，1H，可交换的，NH)
4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-氟吡啶(26b)
标题化合物用一般方法A由24b(5.1g；17.6mmol)和苄基氯(9.2g；54mmol)反应1.5小时并且通过柱色谱分离(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.174℃
IR(ATR)：3028，2948，1611，1496，1413，1228(C-F)，1203，1003，879，838，698cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.43(s，2H，CH2)，7.11(s，1H，C3-H 2-F-Pyr)，7.25-7.51(m，10H，C5-H 2-F-Pyr，Ph和4-F-Ph)，8.10(d，1H，5.3Hz，C6-H2-F-Pyr)，12.93(bs，1H，可交换的，NH)
苄基-{4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(26c)
标题化合物用一般方法C由26b(0.2g；0.53mmol)和苄基胺(0.60g；5.6mmol)在180℃反应6小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.185℃
IR(ATR)：3407(NH)，3025，2855，2713，1599，1550，1489，1356，1220(C-F)，1155，840，814，693cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)4.21(s，2H，NCH2)，4.38(s，2H，SCH2)，6.52-6.55(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.03-7.38(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.83(d，1H，5.7Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(RS)-{4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(26d)
标题化合物用一般方法C由26b(0.2g；0.53mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.65g；5.4mmol)在150℃下反应15小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.145℃
IR(ATR)：3028，1606，1546，1494，1450，1221(C-F)，1157，837，813，697cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.44(d，3H，6.8Hz，CH3)，4.22(s，2H，CH2)，6.44-6.54(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.04-7.35(m，9H，Ph和4-F-Ph)，7.80(d，1H，5.4Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
{4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(4-甲氧基苄基)胺(26e)
标题化合物用一般方法C由26a(0.2g；0.5mmol)和4-甲氧基苄基胺(2.0g；14.6mmol)在回流下反应22小时并且通过柱色谱分离(Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)后得到。M.p.196-200℃
IR(ATR)：1605，1574，1507，1245，1225(C-F)，843，814，698
1Hw-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4，29(s，2H异构体“A”+“B”，NCH2)，4.35(s，2H“A”+“B”，SCH2)，6.43-6.47(m，1H“A”+2H“B”，C5-H“A”和C3-/C5-H“B”2-氨基-Pyr)，6.65(s，1H“A”，C3-H2-氨基-Pyr)，6.80-6.84(m，2H“A”+“B”，4-MeO-Ph)，7.14-7.51(m，11H“A”+“B”，4-MeO-Ph，Ph和4-F-Ph)，7.79(d，1H“B”，5.4Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)，7.91(d，1H “A”，5.4Hz，C6-H2-氨基-Pyr)，12.67(bs，1H，可交换的，咪唑-NH)，氨基-NH不可见
4-[2-苄硫基-5-(4-氟苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲氧基吡啶(26f)
将25a(0.1g；0.25mmol)在NaOCH3的甲醇溶液(30％，2ml)中的悬浮液用甲醇(5ml)稀释并在回流下搅拌13小时。将反应混合物用H2O稀释并将水溶液用CH2Cl2(3次)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将油状残余物通过柱色谱纯化(SiO260，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)3.91(s，3H，OCH3)，4.29(s，2H，CH2)，6.91-6.95(m，1H，2-MeO-Pyr)，7.02-7.11(m，2H，4-F-Ph)，7.27-7.38(m，7H，Ph和4-F-Ph)，8.05(d，1H，5，4Hz，C6-H 2-MeO-Pyr)，NH不可见
实施例27
2-氯-4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(27a)
将NaH(55-65％；0.1g；约2mmol)引入到24a(0.31g；1.0mmol)的无水THF(15ml)溶液中。将其在室温下搅拌5分钟，然后加入4-甲基亚磺酰基苄基氯(3，0.19g；1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将黄色-棕色溶液用H2O稀释并用10％的柠檬酸中和。除去THF，然后将水溶液用乙酸乙酯(2次)萃取。将合并的有机萃取液用饱和NaCl溶液(2次)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将固体残余物通过柱色谱纯化(SiO2 60，CH2Cl2/EtOH9.5+0.5)。M.p.179℃
IR(ATR)：3049，1592，1505，1374，1224(C-F)，1086，1030(S＝O)，1014，989，839，816，781cm-1(C-Cl)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.48(s，2H，CH2)，7.25-8.24(m，10H，2-Cl-Pyr，4-MeS(O)-Ph和4-F-Ph)，8.26(d，1H，5.3Hz，C6-H 2-Cl-Pyr)，12.94(bs，1H，可交换的，NH)
2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶(27b)
标题化合物用一般方法A由24b(4.2g；14.5mmol)和3(4.1g；22mmol)反应2小时并且通过柱色谱分离(1.Al2O3，CH2Cl2/乙酸乙酯1+1，2.SiO2 60，CH2Cl2/EtOH 9+1)后得到。M.p.150℃
IR(ATR)：3061，1610，1506，1408，1227(C-F)，1030(S＝O)，1016，995，978，882，839，815cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.71(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，C3-H2-F-Pyr)，7.30-7.37(m，3H，C5-H 2-F-Pyr和4-F-Ph)，7.47-7.67(m，6H，4-F-Ph和4-MeS(O)-Ph)，8.11(d，1H，4，8Hz，C6-H 2-F-Pyr)，12.95(bs，1H，可交换的，NH)
苄基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(27c)
标题化合物用一般方法C从27b(0.3g；0.68mmol)和苄基胺(0.75g；7.0mmol)在170℃下反应7小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙醇19+1)后得到。M.p.149℃
IR(ATR)：3238，3064，1600，1558，1514，1495，1227(C-F)，1034(S＝O)，1006，982，839，814cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)2.70(s，3H，CH3)，4.21(s，2H，NCH2)，4.32(s，2H，SCH2)，6.51-6.55(m，2H，C3-/C5-H 2-氨基-Pyr)，7.03-7.42(m，13H.Ph，4-MeS(O)-Ph和4-F-Ph)，7.82(d，1H，5.5Hz，C6-H 2-氨基-Pyr)
(RS)-{4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基苄硫基)-3H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}-(1-苯基乙基)胺(27d)
标题化合物用一般方法C由27b(0.3g；0.68mmol)和(RS)-1-苯基乙基胺(0.85g；7.0mmol)在170℃下反应10小时并且通过柱色谱分离(SiO2 60，CH2Cl2/乙醇9+1)后得到。M.p.193℃
IR(ATR)：2967，1606，1547，1502，1221(C-F)，1085，1031(S＝O)，1014，838，814，670cm-1
1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)1.45(d，3H，6.8Hz，CH3)，2.67(s，3H，S(O)CH3)，4.28(s，2H，CH2)，4.62-4.73(m，1H，次甲基-H)，6.42-6.53(m，2H，C3-/C5-H2-氨基-Pyr)，7.09-7.44(m，9H，Ph和4-F-Ph)，8.21(d，1H，5.0Hz，C6-H2-F-Pyr)。
将通过方法C得到的化合物列于下表3中(然而，化合物31通过方法D得到)：
Figure C0381975000691
实施例37a
环己基-{4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}胺(37a)
将2-氟-4-[5-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1H-咪唑-4-基]吡啶(1.2g，4mmol)(已被称重并加入到事先已经用氩气冲洗过的25ml单颈烧瓶中)在氩气下在环己基胺(3.97g，0.04mol)中形成悬浮液，然后在160℃的油浴中在胺的回流下加热48小时。将棕色悬浮液冷却至室温。然后加入30ml柠檬酸钠溶液(10％的柠檬酸溶液pH 5与浓NaOH反应得到)并将混合物搅拌10分钟，然后用30ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相再次用30ml柠檬酸钠溶液(10％的柠檬酸溶液pH 5与浓NaOH反应得到)萃取两次(每次30ml)，然后用和30mlNaHCO3溶液萃取，然后用饱和NaCl溶液萃取一次。将有机相用Na2SO4干燥并用旋转蒸发器浓缩，然后将残余物用10ml结晶。
重结晶用异丙醇/水(将约5ml ISOH加热，然后冷却并缓慢加入约5ml蒸馏水)进行。收率：0.76g(49.7％)，纯度(HPLC)：96.6％。
下表4中列出的式I化合物用该方法得到：
表4：
Figure C0381975000711
Figure C0381975000721
下表5中列出的化合物用上面的方法得到：
表5：
Figure C0381975000731
Figure C0381975000741
Figure C0381975000751
Figure C0381975000761
Figure C0381975000781
Figure C0381975000791
Figure C0381975000801
Figure C0381975000811
Figure C0381975000821
Figure C0381975000831
Figure C0381975000841
Figure C0381975000851
Figure C0381975000861
Figure C0381975000871

Claims (13)

1.式I的2-硫-取代的咪唑衍生物或其互变异构体、光学异构体或生理上可接受的盐：
Figure C038197500002C1
其中
R1是被卤素原子或卤代-C1-C6-烷基取代的芳基；
R2选自：
a)芳基-C1-C4-烷基，和
b)C1-C6-烷基；
R3选自
a)NR4R10；
b)NR7COR10；
c)OR10；
d)NH2；
R4是H或生理学上可裂解的基团，
R5和R6可以相同或不同，并且是H、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或卤代-C1-C6-烷基；
R7是R4；
R10具有以下含义之一：
a)A-B
Figure C038197500002C2
Figure C038197500003C1
f)被2个苯基取代的C1-C6-烷基；
g)三氟甲基
A是直链或支链的C1-C6-亚烷基或C2-C6-亚链烯基；
B选自
a)H
Figure C038197500003C2
f)OC1-C6-烷基；
g)OH；
R11和R12可以相同或不同，它们是H、C1-C6-烷基或苯基；
Hy是3-至10-元的非芳香族单-、二-或三环碳环，其可以与苯环稠合或不与之稠合；
Ar是5-或6-元的芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子并且可以与苯环稠合或不与之稠合；
Het是5-或6-元的非芳香族杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自O、S和N的杂原子，其可以与苯环稠合或不与之稠合并且可以进行或不进行二环或三环桥接；
m是0、1或2。
2.权利要求1所述的式I化合物或其互变异构体、光学异构体或生理上可接受的盐：
其中
R1是被卤素原子取代的芳基；
R2选自
a)芳基-C1-C4-烷基，和
b)C1-C6-烷基；
R3选自
a)NR4R10；
b)NR7COR10；和
c)C1-C6-烷氧基；
R4是H；
R10是
Figure C038197500004C1
R5和R6可以相同或不同，它们是H、卤素、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基；
R7是H；
A是直链或支链的C1-C6-亚烷基或C2-C6-亚链烯基，并且
m是0、1或2。
3.权利要求1或2所述的具有式Ia的化合物：
Figure C038197500005C1
其中R1、R2、R3和m如权利要求1中所定义。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中R3是
Figure C038197500005C2
其中A、R5和R6如权利要求1中所定义。
5.权利要求1所述的式I化合物，其中R10是下列基团之一：
Figure C038197500005C3
其中Ar是5-或6-元的芳香族杂环，其含有选自N、O和S的杂原子；A是C1-C3-亚烷基，R5和R6是H；
Figure C038197500005C4
其中Het是5-或6-元的非芳香族杂环，其含有O或N杂原子；A是C1-C3-亚烷基，R5和R6是H；
Figure C038197500006C1
其中A是C1-C6-亚烷基；R5和R6是H且Hy是环戊基或环己基；
d)环戊基或环己基；
e)苯基-C1-C6-烷基，其中烷基可带有另外的苯基取代基，和
f)被苯基取代的C2-C6-链烯基。
6.权利要求1所述的式I化合物，其中R3是NR7COR10，其中R10选自苯基和被苯基取代的C2-C6-链烯基。
7.权利要求1或2所述的式I化合物，其中A是C1-C2-亚烷基。
8.权利要求1或2所述的式I化合物，其中A是亚乙基。
9.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R5和R6是H。
10.权利要求1所述的式I化合物，其中R1是卤素-取代的苯基或CF3-取代的苯基。
11.权利要求1或2所述的式I化合物，其中R2是苄基或C1-C6-烷基。
12.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至11的任一项所述的化合物并任选地包含一种或多种可药用载体和/或添加剂。
13.至少一种如权利要求1至11的任一项所述的化合物在制备用于治疗与免疫系统障碍有关的疾病的药物组合物中的用途。
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