UA77012C2 - Quinolones - 5-ht antagonists and their use - Google Patents

Quinolones - 5-ht antagonists and their use Download PDF

Info

Publication number
UA77012C2
UA77012C2 UA20040403038A UA20040403038A UA77012C2 UA 77012 C2 UA77012 C2 UA 77012C2 UA 20040403038 A UA20040403038 A UA 20040403038A UA 20040403038 A UA20040403038 A UA 20040403038A UA 77012 C2 UA77012 C2 UA 77012C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound according
methyl
reference example
piperazin
Prior art date
Application number
UA20040403038A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77012C2 publication Critical patent/UA77012C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових 8-аміно похідних, способів їх отримання, фармацевтичних композиції, що їх 2 містять та їх застосування у терапії.
Серотонін (5-НТ) залучено у багато психіатричних розладів, що полягають, але без обмеження, у депресії, генералізованій тривожності, розладах харчування, деменції, панічному розладі, та розладах сну. Крім того серотонін залучено у шлунково-кишкові розлади, серцево-судинну регуляцію, моторні розлади, ендокринні розлади, вазоспазм та сексуальну дисфункцію. Рецептори серотоніну підрозділені на щонайменше 14 підтипів, 70 дивись Ватез та Зпагр, Меигорпагтасоїіоду, 1999, 38,1083-1152, що уведено тут як посилання. Ці різні підтипи відповідають за дію серотоніну у багатьох патофізіологічних станах. Родина рецепторів 5-НТ. має високу спорідненість до серотоніну та містить п'ять споріднених рецепторів. Ця родина включає підтипи рецепторів 5-НТув та 5-НТ/р. Сполуки, що взаємодіють з родиною 5-НТ. відомі як такі, що мають терапевтичний потенціал у вищезазначених розладах та захворюваннях. Зокрема, сполуки, що є антагоністами 5-НТ «в та 5-НТ.р, відомі 12 як швидкодіючі антидепресанти. Сполуки, що є агоністами 5-НТ 485 та 5-НТір, використовувані при лікуванні мігрені.
Запропоновано сполуку, що має формулу (1): аку т: «цсй т дн зал стр яд, Ще пев пит Й ча хе гри. тав (ел. тов ї Ж з овадре: х) НЕ о
НЕ ІВ ЯН хі т, Е: роя х 3, Я Е я їв К т сив Ся сах Я ЩЕ скл г! Я «- каст у де м
Зо в! у кожній позиції незалежно представляє гідроген, заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, метокси, тіометокси, -МНА, -МА», -МНО(-О)А, амінокарбоніл, -С(-О)МНА, -С(-О)МА», галоген, гідрокси, -ОА, ціано або арил;
А представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, заміщений, як варіант, « дю алкеніл або заміщений, як варіант, алкініл; -о
В? представляє нижченаведені групи (і), (ії), (ії), або ім): 4 ка Й Ж
З КЕ В є З яке су С й і їх ї ЖИЛЕ й шию МЕ Щи: з ВЕ: МИ с
Ш- КЕ - й 5 Знай че дико шу КЕ ї. Бе ях
Ко) ой ще вій Ш що. Ся щкоя 3 представляє -Н, заміщений, як варіант, С 4.валкіл, заміщений, як варіант, С о-валкеніл, заміщений, як варіант, Со-бвалкініл, заміщений, як варіант, Сз-єсциклоалкіл або АОН;
ГФ) п дорівнює 2, З або 4; з Р. представляє гетероциклічне кільце;
Ге представляє -Н або заміщений, як варіант, С..лалкіл; во В? представляє -О, -МА, чи -5; во представляє -Н або метил;
У представляє -С(-О)МН-, -С(-О)МА-, -ЩОМА)-, -«МНО(-О)-, -С(-5)МН-, -СНОМН-, -Щ-О)СН»-, -СНЬС(-О)-, -С(50)-піперазин-, -С(-ОК8-, -МАС(-О)-, -С(-5)М(А)-, -«СНоМ(А)-, -«ЩА)СН»- або є 5-членним гетероциклічним.
В" представляє моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як варіант, бо одним або більше замісниками, вибраними з 28 - в та ВО; де В" з'єднано з У простим зв'язком або конденсацією кілець; 8 представляє -СН 5-, -С(-0), -505-, -5302МН-, -С(-О)МН-, -0-, -5-, -58(-0)-, п'яти-ч-ленний гетероцикл, з'єднаний з В" конденсацією кілець або простим зв'язком як засобом приєднання;
ВО представляє морфолін, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з А, тіоморфолін, піперазин-К!", заміщений, як варіант, арил, є заміщеним, як варіант, гетероциклічним або -Б(50)СА; д'о представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, ціано, галоген, -С(-О)МН»-, метилтіо, -МНА, -МА», -МНОС(:О)А, -С(О)МНА, -С(-О)МА». або ОА; то В" представляє -Н, алкіл, АОН, -50 2А -502МН», -ЗО2МНА, -502МА», -ЗО2МНАВ?У, -С(-О)КУ, -алкілЕУ,
С(ЕОА, С(О)МНо, С(-О)МНА, С(:О)МА» або -С(-О)ОА.
Термін "гідрокарбіл" стосується будь-якої структури, що містить тільки атоми карбону та гідрогену числом атомів карбону до 14. тв. Термін "алкіл" використаний поодинці, або як суфікс чи префікс, стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що включають 1-12 атомів карбону.
Термін "алкеніл" стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містять від щонайменше 2 до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "алкініл" стосується лінійних чи розгалужених гідрокарбільних радикалів, що мають щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містять від щонайменше 2 до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "циклоалкіл" стосується гідрокарбільних радикалів, що містять кільце, яке. має від щонайменше З до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "циклоалкеніл" стосується гідрокарбільних радикалів, що містять кільце, яке має щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить від щонайменше З до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "циклоалкініл" стосується гідрокарбільних радикалів, що містять кільце, яке має щонайменше один сч потрійний зв'язок карбон-карбон та містить від щонайменше 7 до приблизно 12 атомів карбону. о
Термін "ароматичний" стосується гідрокарбільних радикалів, що мають одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4пї2 делокалізованих електронів) та містять від щонайменше 6 до приблизно 14 атомів карбону.
Термін "арил" стосується ароматичних радикалів, що включають як моноциклічні ароматичні радикали, що см 3о містять 6 атомів карбону, так і поліциклічні ароматичні радикали, що містять приблизно до 14 атомів карбону. --
Термін "алкілен" стосується двовалентних алкілгруп, причому вказана група зв'язує дві структури разом.
Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" стосується кільця, що містить о моновалентні та двовалентні радикали, що мають один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з М, О та їх» 5, як частину кільцевої структури, та містять від щонайменше З до приблизно 20 атомів у кільцях.
Гетероциклічні групи можуть бути насиченими або ненасиченими, містити один або більше подвійних зв'язків, та - гетероциклічні групи можуть містити більше одного кільця.
Термін "гетероарил" стосується гетероциклічних моновалентних та двовалентних радикалів, що мають ароматичний характер. « дю Гетероциклічні групи включають, наприклад, моноциклічні групи яко: азиридин, оксиран, тіран, азетидин, з оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, діоксолан, сульфолан 2,3-дигідрофуран, с 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, морфолін, ; з» тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, та гексаметилен оксид. На додаток, гетероциклічні групи включають гетероалкільні - 75 кільця як-то: піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, -| 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, о 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3, оксадіазоліл. Крім того, гетероциклічні групи охоплюють полі циклічні групи як-то: індол, індолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксан, - 70 кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, "з бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізидин.
На додаток до поліциклічних гетероциклів, описаних вище, гетероциклічні групи включають поліциклічні гетероциклічні групи причому зрощення кілець між двома або більше кільцями містить більше одного зв'язку, спільного для обох кілець та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих 59 гетероциклів включають хінуклідин, діазадицикпо|2,2,1|гептан та 7-оксадициклої|2,2,1)гептан.
ГФ) Термін "гало" або "галоген' стосується радикалів флуору, хлору, брому та йоду. Термін "алкокси" 7 стосується радикалів загальної формули -0О-К, причому К вибрано з гідрокарбільного радикалу. Алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, ізобутокси, циклопропілметокси, алілокси та пропаргілокси. бо Термін амін або аміно стосується радикалів загальної формули -МКК", причому К та К' незалежно вибирають з гідрогену або гідрокарбільного радикалу.
У наступному аспекті винаходу, А, ЕЕ! та ВЗ як алкіл, алкеніл, алкініл та як циклоалкіл, кожний незалежно, можуть, як варіант, бути заміщеними галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, 65 карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С.лалкілом, Содлалкенілом, С» лалкінілом,
Сзвциклоалкілом, С»звциклоалкенілом, С.і-далкокси, С.алканоїлом, С.алканоїлокси, /М(С. лалкіл),
М-(С4.лдалкіл)», Сі. лалканоїламіно, (С. лалканоїл)оаміно, М-(С..4алкіл)укарбамоїлом, М,М-(С.--.алкіл)»-карбамоїлом, (Сі )5, (Сі далкіл)5(0), (Сі далкіл)5(0)», (С..л)алкоксикарбонілом, ІМ-(С.4.4алкіл)усульфамоїлом,
М,М-С 4 .лалкіл)усульфамоїлом, С. далкілсульфоніламіно та гетероциклом.
А, В та КЗ як алкіл, алкеніл чи алкініл, кожний незалежно, можуть, як варіант, бути лінійними чи розгалуженими, маючи переважно, 1-6 атомів карбону. А, В! та ЕЗ переважно мають 3-6 атомів, коли кожний є незалежно циклічним алкілом. Інші переважні значення для А, К 1 та ВЗ, коли кожний представляє алкіл, включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклопентил, неопентил та циклогексил. Переважними значеннями для БК", коли К' представляє галоген, є флуор, хлор та бром. Іншими переважними значеннями для К 1, коли В" знаходиться у позиції 6 на дициклічному кільці, є метил, етил, етокси та метокси. Переважними значеннями для Б", коли К" знаходиться упозиції 5 на дициклічному кільці, є -Н, метил, етил та метокси. Коли БК" знаходиться у позиції 5-на дициклічному кільці, Б" більш переважно представляє -Н. Коли В знаходиться у позиції 7- на дициклічному кільці, 2" переважно представляє -Н.
Певними значеннями для В ? є замісник формули і. Переважно КБ? представлено формулою і, причому п дорівнює 2. Найкраще, коли ВЕ? представляє М-метил піперазиніл.
Певними значеннями для ВЗ є гідроген, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил та трет-бутил. 3 переважно представляє метил.
Конкретними значеннями для Кк 1 є гідроген, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та триметилсиланіл-етоксиметокси. Переважно, КЕ" представляє метил. переважно представляє Н
У представляє зв'язувальну групу. У переважно представляє групу -С(-О)М(СН 3з)-, коли У представляє -ФЩО)М(А)-. М може також бути -С(-0)-піперазином. Коли У представляє п'яти--ленне гетероциклічне кільце, У сч 25 може представляти, наприклад, пірол, тіофен, фуран, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, Ге) 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол або 1,3,4-оксадіазол.
Більш переважно У представляє -С(-О)МН-.
Приклади К", що репрезентують моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце чи гетероцикл, включають, сч але без обмеження феніл; 1- та 2-нафтил; 2-, 3- та 4-піридил; 2- та З-тієніл; 2- та З-фурилі-, 2- та
З-піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 12,З--риазоліл, 7 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, о 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3 Хоксадіазоліл, хіноліл; ізохіноліл; індоліл; бензотієніл та бензофурил, бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, або триазиніл. Б' може також бути представленим в. формулою (м): ї-
М д ИН. пт пря ех З хесжо в УТ и Я олив дя поча ШК ЩЕ Я й «
Що міг певний є ЗНЕетьс ях с Й ве п пр пт ес о) ї а ке с бе ЩЕ са ех ла и? я
КЗ дей е-Й - В" може крім того бути представленим формулою (мі): ш- ко пек Й дея - Яка Ж ах щ- в о оч й.
І Е ан пев
Не с смедли тятьдяий ня. с грі, о се вип
ГЕ ще: НЕ дн ПЕ итесек тину й Чеук й Бек о зе та с
Кер й 7 в
Коли значення для К' є показаними вище, К?" може бути як засобом приєднання, простим зв'язком, -С(-0)-, о -СНо-, -Ф(50)-, -505-, -5(20)-, -5-, -О-, -С(2О)МН-, -802МН-, або п'яти--ленним гетероциклом, з'єднаним з КЕ" іме) конденсацією кілець; а Е? може репрезентувати арил, гетероарил або бути гетероциклічним, і бути заміщеним, кожний незалежно, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, бо карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С.-.алкілом, Содалкенілом, Содалкінілом, Сз.вциклоалкілом,
Сз вциклоалкенілом, С. лалкокси, С. далканоїлом, Сі далканоїлокси, М-(С..лалкіл), М(С.. лдалкіл)»,
Су далканоїламіно, (Сі лалканоїл)оаміно, М-(С.4.4алкіл)укарбамоїлом, М,М-(С4 л)»карбамоїлом, С4.4)5, С4.А5(0), (Сі далкіл)5(-О) 2, (С..л)алкоксикарбонілом, н-(С4 далкіл)усульфамоїлом, М,М-С. лалкіл)усульфамоїлом,
С. далкілсульфоніламіно або гетероциклом. Переважно КЕ? представляє гетероциклічну групу. бо Більш переважно К? представляє піперазин, тіоморфолін або морфолін, заміщений, як варіант, на атомі карбону щонайменше одним замісником, вибраним з А. КУ може бути п'ятичленним гетероциклом, що має щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О або 5 та може бути приєднаним до в' конденсацією кілець, переважно, коли Б' представляє феніл. Коли КБ З представляє простий зв'язок як засіб приєднання, Б. представляє переважно метокси, ціано, п'ятичленний гетероцикл або сполуку, представлену формулою (мії): епі г уч
В к - щи 70 хо а Й г т, Тен щи га ч і: зі ї ке: севелее а
Коли КЗ представляє 5--ленний гетероцикл, що містить М, а крім того, коли його з'єднано з Ге конденсацією й кілець, ЕК? переважно представляє -С(-О)А, приєднаний до атому нітрогену. БК У, найкраще, представляє -Ф(«О)СНоСН».
Коли К" представляє феніл або б-ч-ленне гетероциклічне кільце, КУ приєднано засобом приєднання КЗ у 2-, 3- або 4-позиції фенільного або б-ч-ленного гетероциклічного кільця. Переважно, Б У приєднано засобом приєднання КЗ у 3- або 4-позиції фенільного або б-ч-ленного гетероциклічного кільця. Більш переважно, В 9 приєднано засобом приєднання В у 4-позиції фенільного або б--ленного гетероциклічного кільця.
В"О може представляти алкіл або циклоалкіл, кожний з яких незалежно заміщений, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом,
С. далкілом, Со лдалкенілом, Со далкінілом, Сз вциклоалкілом, Сз вциклоалкенілом, С. лалкокси, с 29 Сідалканоїлом, С. алканоїлокси, М-(Сі далкіл), М(С. лалкіл)», С. далканоїламіно, (Сі 4алканоїл)»аміно, г)
М-(С4.4далкіл)укарбамоїлом, М,М-(С4.4)», карбамоїлом, С.4.4)5, С4.А5(0), (Сі-лалкіл)5(0)», (С..4)алкоксикарбонілом,
М-(С4 далкіл)усульфамоїлом, М,М-С. далкіл)усульфамоїлом, Сі .4алкілсульфоніламіно, або гетероциклом. КО переважно представляє галоген, переважно хлор або флуор, ціано, або «-ОСНа. Коли К"О представляє галоген, сч зр цим переважно є хлор або флуор. Коли КЕ представляє феніл або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, В 79 приєднано у 2-, 3- або 4-позиції фенільного або б-членного гетероциклічного кільця. Переважно, БО приєднано (87 у 2-або З-позиції фенільного або б-членного гетероциклічного кільця, коли КЕ? приєднано засобом приєднання КЗ ав! у 4-позиції фенільного або б-членного гетероциклічного кільця. Більш переважно, К 9 приєднано у З-позиції м фенільного або б-ч-ленного гетероциклічного кільця, коли КЗ приєднано засобом приєднання КЗ у 4-позиції 35 фенільного або 6б--ленного гетероциклічного кільця. -
Коли ЕКЗ представляє простий зв'язок як засіб приєднання, КЕ? переважно представляє піперазин, тіоморфолін або морфолін, заміщений, як варіант, на атомі карбону щонайменше одним замісником, вибраним з А.
Також тут запропоновано, що коли КЗ представляє простий зв'язок як засіб приєднання, Б У представляє « піперзин-К/7. Коли КК" представляє 5О 2А, він переважно представляє алкілсульфоніл, більш переважно з с то -305СН», -505СНьЬСН», ЗО2-н-СзіН», О»-і-СзН», ЗО2-н-С/Ніо, -502-і-САНо, або -302-трет-С/Ніо. Коли в" . репрезентує С(-О)А, він переважно представляє алкілкарбоніл, більш переважно-С(-О)СН з, -С(-О)СНоСН», "» С(-0)-н-СаНуів, -С(50)-і-САНію, -С(5О)-трет-СНіо, або -С(5О)С3Н. Коли КК"! представляє С(-О)МНА або
С(«О)МА», він переважно представляє алкіл або діалкілкарбамоїл, більш переважно С(-О)МСН оСНаз, С(-О)М 45 Н-циклоСеНі», або С(-О)МН-циклоСьНіо. Коли Б'' представляє С(-О)БК 9, він переважно представляє - -С(5О)-піролідин, або -С(-О)-морфолін. Коли Б'' представляє 5О МА», він переважно представляє -І ЗО,М(СНа)гу Коли КЕ"! представляє АОН, він переважно представляє, СН «СНоОН або -С(-О)СНоСНоОН. в" може також представляти -С(-0)ОС,Н.о. о Запропоновані тут сполуки корисні у формі вільних основ, але можуть також бути запропонованими у формі -к 70 фармацевтично прийнятної солі, та/їабо у формі фармацевтично прийнятного гідрату. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі сполук формули | включають похідні від мінеральних кислот як-то, наприклад: і» гідрохлоридної кислоти, нітратної кислоти, фосфатної кислоти, сульфатної кислоти, гідробромідної кислоти, гідройодидної кислоти, нітритної кислоти, та фосфітної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі можна також отримати з органічними кислотами, включаючи аліфатичні моно та дикарбоксилати та ароматичні кислоти. Інші фармацевтично-прийнятні солі сполук представленого винаходу включають, наприклад гідрохлорид, сульфат,
ГФ) піросульфат, гідросульфат, гідросульфіт, нітрат та фосфат.
Способи виробництва сполук формули | є запропоновано як подальші особливості винаходу. Багато по описаних тут сполук можна отримувати способами, відомими у хімічному рівні техніки для виробництва структурно аналогічних сполук. Відповідно, сполуки цього винаходу можна отримувати застосуванням способів, 60 відомих у літературі, починаючи з відомих сполук або легко отримуваних інтермедіатів.
Для сполук представленого винаходу, що мають У як амідний лінкер, сполуки переважно отримують загальним способом амідного сполучення, що є сполученням аміну з хлорангідридом кислоти. Аміни, використані у цьому винаході, якщо вони не доступні комерційно, можна отримувати відомими способами. Наприклад, як перший етап у способі отримання сполуки формули І, нітросполуку можна відновлювати до аміну. Нітросполука 62 може бути нітрофенільною сполукою. Утворені аміни можуть реагувати з хлорангідридомвкислоти. Спосіб отримання хлорангідридів кислот, корисний у синтезі хромонів показано у схемі 1 далі.
Альтернативно, хромон-2-карбонову кислоту можна перетворити у хлорангідрид кислоти та це може реагувати безпосередньо з прийнятним аміном, як наведено у схемі 2, нижче.
Додаткові маніпуляції з функціональними групами включають, але без обмеження О-деалкілування та
М-деалкілування (Схема 3).
Хінолінові та хінолонові сполуки представленого винаходу отримують та дериватизують шляхами синтезу, подібними до застосованих для синтезу хромон-2-карбоксамідів, описаного вище та у схемах 1-3. Ці шляхи синтезу хінолінових та хінолонових сполук представленого винаходу наведено у схемі 4. 70 Схема 1: Отримання хромон-2-карбонових кислот як інтермедіатів у синтезі сполук представленого винаходу. «- щВ, сири НИВА ЦЕ ік ся Я су де і скид: о шен ІН
Тл фсрвако з отая. чні доль книжн п ШО й За кеушня Ме Кі ен ЩЕ хо ЩЕ же
Дт ЩІ весни чо щ яке ле З сто пи ме вм ВЕ Ре й
Я т: а-й. пох пек. й по ВИМИ со слой ЕЕ Мена Мі вий Я. й. а УЖ 7 ; св е шк: «Й «звек ЖЕ - ві й сік вш "ж : кора: ій с сани. й Я се 25 дюн ще я Й сте тій я: ЩЕ : си ДВО як ник шій, ТЯ ре-ернне АК. о
Бей ри оо, зи дана 4 З дн: дв 1» Най вар - СО -. ЩЕ; КИНЕ з; МИ ж и р а заш ж. МН ай за я ев они: ак Я - ж ЗИ МИНЕ ИН де яю, Ж
ННЯ ОЛЯ: лише с 30 вар:
Еї; - тод й та йо штвх пери я нижня ий га пе й в | о
Ге й о ЗЕ Пе свя реч ж осені ць г Мр на в, НЕ: ЗДА 5 и еру жа увниа най ТК й ван Б: й У: тек я тд, т па дяки че
Зо ! же їй с Те те а фінениж нен «а фан т МАН КН аб; щу 40 що Де що Ж н- с М: ДИН: ЩІ ср Бя ВД пвсайі ни У Й сх ЗУ Тео п т и дн На ен. ра ВИН Ек ев НІЕ с На жі то ЩЕ Я: Кі Й тео
Би исш те; в за; древня под етан ИЙ, 175 га й ні; рок: як бля сатани щ о С й :й Е пюре вла -І сс: ТВ Кн я Ес ал т пня чу ря УБтнт "зв СЯ о й зжці : 1рзр7 й :
Схема 2: Синтез амідів через проміжні хлорангідриди кислот, де К", КУ, К", п та 4 визначено в описі. -
Ко) іме) 60 б5 ж
Б, т й: вита | ЗЕ Я Я занек Бі сна ' шк Я зейй й "й Шс- одн г й г: пе ес їй ей
Ж сн Е с нс: г: сс «знвйни
Ж . я а м кї
Ше УМУ в ЖЕ
Не и ні
ЩЕ: ув х--ічой пкт тю її я З. : їй ї 5 й З ЕНН : В. ХУ на
Ва ж ЩЕ у. ще й ес
Б. «КЕ щ «щі : СУЩЕ: ХК с
Кс пс " Ж
Й сс ск ще З ів нн Сн ЯН ї пет чу щі ів В ще
Ша нн НИ й» Нв о
З в Е сен: ЩЕ зо о речи сісти ки» х. ЩІ аж те о ж зве пе у
Схема 3: Маніпуляція з функціональними групами сполук представленого винаходу включає, але без 32 обмеження М- та О-деалкілування -
Мо ол ній ах сли т сн, в й й сор сс З с ЩІ с: ЗЕ |! Яни в я ЯК й їз с ; з» ї ї М си с. ЕЕ: ; де са ря т ій й й ча с У о ши ж о й дод
Її нем ща се яке Ще я 2. Щи
Бе З С Яі-ас СЗ Метк я р в ож Фета ї о Ж ші 7 г їв -й 20 як гі 60
Схема 4: Шляхи отримання хінолінових та хінолонових сполук винаходу б5
З З їх
Я я й:
СЯ й: й се С МБе ос - ай І во с КЕ Я р есе: НЕ ОНИ зе КЕ І. півня
ГЕ Б бек НИЙ З «І ам ни ЗЩ В са СН веди
МО ее р тар ги по ев но НН и Веди о -ї нак ВЕНИ я ие 2 я: ї: Я ве Ж не КЕ ще явне й чад ей Содее те я ї й
Дякно
Ой і й: ее я і м я я чі
З я РО - ле ша з зни як ск й ре,
ЗО ОРД СС щі пиінинін сни в іл якові г» щі ; з їх: НИМИ
ЩЕ х | як, я ж п ЖЕ як ень я в г ие: Е в їх ото, З Не: 25; 5 ЩЕ Же В спджяка тій як ЩА Де нн АВ, ЯКА Дек ЗІ. З жо Бай Мая Ши ери ой ке й Б дами яю ох и. ЗО Я Е іні м ча де Е МОЖ З ше БО Ш св а Я я и і: ння снреесевнох спрвех ее з ЕЕ - с ей з й Я арії се Б сх В В
Б З В Би З де ї З и т як Б; т, Ще. шо Не питан М ї о. шо: іє -1 чатЕ Е-еЯ с Й
Т
(«в») ннжені - 70 ГЕ знбдй: тн ООН КЕ ке КК
ЕВ сяноійї сх Не НК и Ен Мвт ко Фахівцям ясно, що деякі сполуки винаходу містять, наприклад, асиметрично заміщені атоми карбону та/або сульфуру і відповідно може існувати у оптично активних та рацемічній формах і бути виділеним у них. Деякі бо сполуки можуть виявляти поліморфізм, таким чином слід розуміти, що представлений винахід охоплює рацемічні, оптично активні, поліморфні або стереоізомерні форми або їх суміші, ці форми мають властивості, корисні при лікуванні представлених нижче розладів. Отримання оптично активних форм добре відоме у рівні техніки (наприклад, розділенням рацемічних форм перекристалізацією, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів, хіральним синтезом, або хроматографічним розділенням, використовуючи хіральну стаціонарну 65 фазу) та добре відомо, як визначити ефективність для лікування описаного вище розладу.
Сполуки формули І! виявлені винахідниками як корисні антагоністи 5-НТ «в та 5-НТір-Сполуки формули І, та їх фармацевтично прийнятні солі, можуть також бути використаними у способі лікування депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції.
Лікування цих розладів включає застосування до теплокровних тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули І, або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки.
Крім того тут запропоновано сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі для застосування при лікуванні депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів 7/0 сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потребує такої терапії.
Крім того тут запропоновано спосіб лікування теплокровних тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потерпає від депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових. розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та /5 бексуальної дисфункції, спосіб полягає у застосуванні до такої тварини ефективної кількості сполуки формули
І, або фармацевтично прийнятної солі сполуки.
Крім того запропоновано застосування сполуки формули І при отриманні медикаменту для лікування розладу як-то депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції у 2о теплокровних тварин, особливо ссавців, переважно людини, що потерпає від такого розладу.
Згідно з винаходом крім того запропоновано фармацевтичну композицію, придатну для лікування вищеописаних розладів, яке полягає у застосуванні до теплокровної тварини з таким розладом ефективної кількості фармацевтичної композиції сполуки формули І, фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з винаходом також запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, яку сч ов визначено тут, або фармацевтично прийнятну сіль, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Переважні сполуки формули І для застосування у композиції винаходу описано вище. і)
Усі сполуки, описані тут, демонструють спорідненості до приєднання (спостережені величини Кі), у дослідженні, описаному нижче, менше приблизно 10мкМ. Крім того, сполуки представленого винаходу не тільки демонструють антагоністичну активність стосовно 5-НТів реверсуванням індукованої агоністом 5-НТ їв су зо гіпотермії у морських свинок, ці сполуки, як вважають, є перорально активними, а відтак вони представляють переважні сполуки. Приклади 1, 10, 11, 31, 32, 34, 44, 55, 56, 57, 71 та 72, нижче, демонструють "7 5-антагоністичну активність стосовно 5-НТ.в у межах дозування 0,006-5,5мг/кг. На додаток, сполуки, описані о тут, демонструють активність у дослідженні нездатності до навчання стосовно антидепресантної/анитривожної активності. Приклади 31, 44, 71 та 72, нижче, демонструють активність у дослідженні нездатності до навчання. в.
На додаток, сполуки тестували на максимальну власну активність (ВА), вони були визначені як такі, що мають ї- величини ВА від негативої 50956 до позитивної 15095 у дослідженні СТР75, описаному нижче, демонструючи таким чином межі реакції від агонізму (низькі проценти) до антагонізму (високі проценти).
Сполуки, описані тут можуть бути запропонованими або уведеними у формі, придатній для перорального застосування, наприклад у таблетках, коржах, твердих та м'яких капсулах, водному розчині, масляному розчині, « 470 емульсії та суспензії. Сполуки можуть також бути запропонованими для місцевого застосування, наприклад, як з с крем, мазь, гель, спреш чи водні розчини, масляні розчини, емульсії або суспензії. Сполуки, описані тут,
Й можуть також бути запропонованими у формі, придатній для назального застосування, наприклад, як спрей для и?» носа, краплі для носа, або сухий порошок. Композиції можна також вживати до вагіни або прямої кишки у формі супозиторію. Сполуки, описані тут можна також вживати парентерально, наприклад внутрішньовенною,
Внутрішньоміхурною, підшкірною, або внутрішньом'язовою ін'єкцією або вливанням. Сполуки можна вживати -І вдуванням (наприклад як мілко подрібнений порошок). Сполуки можна вживати трансдермально або сублінгвально.
Ш- Композиції винаходу можна відповідно отримати звичайними способами, використовуючи звичайні о фармацевтичні ексципієнти, добре відомі у рівні техніки. Таким чином, композиції, призначені для перорального а ю застосування можуть містити, наприклад, один або більше барвників, підсолоджувачів, смакових засобів та/або консервантів.
Ге Кількість активного інгредієнту, що скомбіновано з одним або більше ексципієнтами для утворення одиничної дозованої форми обов'язково варіюватиме залежно від організму, який лікують та конкретного шляху застосування. Розмір дози сполуки формули І для терапевтичної або профілактичної мети звичайно варіюватиме ов Залежно від природи та суворості стану, віку та статі тварини чи пацієнта та шляху застосування відповідно добре відомим принципам медицини. Різні дослідження та тести іп мімо відомі для визначення корисності сполук
Ф) у вищезазначених розладах, а особливо як агоністів та антагоністів 5-НТ в та 5-НТ р. ка Корисність сполук, наприклад для лікування депресії можна показати тестом нездатності до навчання у морських свинок, яку широко використовують як корелюючу з антидепресантною активністю у людей. Тест во нездатності до навчання можна проводити так: Сімдесят самців морських свинок Нагпеу, кожна масою приблизно 350-425г годують досхочу та тримають при 12-годинному циклі світло/темрява. Методика складається з двох фаз: Індукційна фаза та фаза навчання ухиленню. В індукційній фазі тварин поміщають у стандартні клітки (20 довж Х 16 шир Х 21см вис), які опоряджені решітчатими дверима. Електричну стимуляцію (1,25мМА, тривалість 10с) подають на двері клітки кожні 90-с протягом 1 години добових сеансів. Тварини не мають 65 слушної можливості позбавитися чи уникнути шоку. Індукцію проводять протягом 2 послідовних діб.
При навчанні ухиленню тестування також проводять у човникових клітках за винятком того, що тварин не повертають у ту ж камеру, в якій провели індукцію. Крім того, усі клітки опоряджені лінією розділу з аркою у центрі клітки, через яку тварини можуть проходити між правою та лівою половинами клітки. Застосованою процедурою є стандартна човникова методика ухилення, в якій сполука, обумовлений стимул (10-секундний звук та спрямування лампи на бік клітки, в якій знаходилися морські свинки) показує наявність електричного струму через двері клітки. Шок відбувається протягом 5с, через 5с після початку дії встановленого стимулу. Перехід у протилежний бік клітки через лінію розділу з аркою перед початком шоку має наслідком кінець випробування (реакція ухилення). Якщо викликають шок, перехід у протилежний бік клітки має наслідком закінчення шоку та С5 (позбавлення). Реверсування нездатності до навчання у індукційних суб'єктів корелює з антидепресантною 7/о активністю тест-сполуки.
Навчання ухиленню, тривалістю 45 хвилин, проводять протягом 2 послідовних діб, починаючи через 48 годин після кінцевого сеансу індукції. Сімдесят тварин розподіляють на 16 груп з 11-12 тварини. Групи є такими: 1) Група без індукції. Тварин поміщають у стандартні клітки але не піддають неминучому шоку, тварин далі навчають за методикою ухилення та застосовують розріджувач; 2) Контрольна група з індукцією розріджувачем;
З) Іміпрамін 17,8мг/кг; 4) О0,Змг/кг сполуки; 5) мг/кг сполуки; та 6) 5мг/кг сполуки.
Групи 2-6 отримують індукцію та сеанс навчання ухиленню. Ін'єкції застосовують безпосередньо після сеансу індукції та за 1 годину до сеансом навчання ухиленню. Другу ін'єкцію застосовують через 7-8 годин після першої ін'єкції, для загалу з 9 ін'єкцій застосовують протягом 5 діб. Жодної ін'єкції не застосовують після кінцевого сеансу навчання ухиленню.
Сполуки представленого винаходу можна вживати в об'ємі мл/кг. Іміпрамін розчиняють у воді. Сполуки сч об розчиняють у воді, до якої додано кілька крапель молочної кислоти (рНо,5). Контролем з розріджувачем є вода, отримана з молочною кислотою до того ж рН, як в оброблених групах. і)
Первинною залежною змінною є нездатність до уникнення протягом навчання ухиленню. Двошляховий аналіз варіантності (АМОМА) використовують для оцінки загального ефекту лікування з аналізом Дунна після цього, використаним для порівняння обробленої розріджувачем групи з обробленими ліками групами. Групу без індукції с зо Використовують для встановлення, чи нездатність до навчання є встановленою, порівнянням з обробленою розріджувачем групою. -
Альтернативний спосіб визначення корисності сполук представленого винаходу полягає у дослідженні о активності іп мімо сполук, використовуючи тест гіпотермії у морських свинок ()У. Мед. Спет., 41:1218-1235 (1998)). Сполуки, що зв'язуються з рецепторами 5-НТ «в, відомі як корисні при лікуванні розладів, описаних ї- з5 вище (наприклад, депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, ї- розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції. Без звертання до будь-якої теорії можна вважати, що рецептори 5-НТ 4в на нервових закінченнях контролюють кількість вивільнення 55-ПЇ у синапс. Таким чином, може бути показаним, що сполуки формули І, їх фармацевтично прийнятні солі здатні діяти як антагоністи 5-НТ зв та блокувати індуковану « агоністом дію гіпотермії (падіння температури тіла приблизно на 22С, спостережене в межах 0,5-1,5 годин опісля пт) с застосування агоністу 5-НТ 4в), забезпечуючи спосіб оцінки, чи є нові сполуки ефективними як антагоністи й рецептору 5-НТ в. «» Тест гіпотермії проводять так: треба використовувати телетермометр, опоряджений гнучким зондом. Кінець зонда занурюють у тест-тубу, що містить мастильний засіб, між використаннями. Внутрішню температуру
Вимірюють вставкою зонда у пряму кишку та очікуванням стабілізації температури, яка може відбуватися в -і межах 20-60сє. Внутрішню температуру вимірюють один раз (попередній тест) перед застосуванням тест-речовини для встановлення базової температури для усіх тварин. Морським свинкам далі уводять дозу з
Ше тест-речовиною (кандидат в антагоністи 5-МПНВ) підшкірно або інтраперитонально. Загалом, через 30 хвилин о після уведення дози антагоністу, агоніст застосовують підшкірно. Температуру далі реєструють через З0-, пз 60-,90- хвилин після агоністу У деяких дослідженнях для реєстрування активності антагоністу в часі, можна дати можливість перебігу часу до 12 годин між застосуванням антагоністу та агоністу. Ліки можна уводити
ГЯ6) підшкірно, інтраперитонально або перорально (використовуючи гнучку пластикову тубу шлункового зонду, або тубу шлункового зонду з нержавіючої сталі). Тварин можна спостерігати у доби після застосування ліків для моніторингу неочікуваної токсичності. Температуру тіла морських свинок реєструють окремо для кожної морської свинки у кожний момент часу, та піддають АМОМА з одним з факторів тематики: доз, та з одним в межах часу фактору теми. Після значущої дво-шляхової взаємодії (р «0,05), їтест Дуннета проводять для порівняння іФ) медикаментозного лікування сольовим розчином або лікування гіпотермічним засобом. ко Використовують самців морських свинок (ЮОипКіп-Нагпіеу), максимум З тварини на клітку. Тварин можна групувати у групи по 5 протягом тестування. Тварини повинні бути позбавленими їжі або води протягом їх часу у бо лабораторії. Шляхами застосування є: підшкірний, інтраперитональний, пероральний. Максимальна доза (об'єм) складає 2мл/кг підшкірно чи інтраперитонально, 5мл/кг перорально тричі на добу.
Цей спосіб може бути первинним відбором іп мімо для сполук, що мають спорідненість до рецепторів 5-НТув, як визначення антагоністичної активності. Кожний експеримент може включати окремі групи з 5 тварин на ступень лікування. Одна група отримує розріджувач до застосування агоністу та може бути контрольною б5 групою, тобто, гіпотермія повинна бути незмінною при уведенні антагоністу. До інших груп застосовують відмінні дози антагоністу до застосування агоністу, але тестують у часі не більше 5 груп. Для визначення повної дії дози для сполук (для визначення потужності ліків) оцінювали 4-6 доз кожної сполуки. Це дає оцінку приблизно 25-35 тваринам на оцінювані ліки.
Будують криві доза-реакція криві та визначають величини ЕДео. Величини ЕДьо для сполук представленого Винаходу знаходяться в межах 0,006-5,5мг/кг.
Інші дослідження, що можуть бути використаними для виміру, наприклад, спорідненості сполук представленого винаходу до рецепторів 5-НТ.в та 5-НТ.ір описано у МУ. Мед. Спет 41:1218-1235, 1228 (1998) та
У. Мед. Спет 42:4981-5001, (1999))| та уведено тут як посилання. Ці дослідження можуть бути використаними з деякими модифікаціями: Заморожені препарати мембран стабільно трансфектованої лінії клітин яєчнику 70 китайського хом'яка, що експресують рецептори 5-НТ 5 та рецептори 5-НТ/.ро швидко розморожують, недовго перемішують та розбавляють буфером для дослідження (АВ), що містить 5ХОММ Трис-НСІ, 4ММ МОСсІ 5, 4мММ
Сасі», ММ ЕОТА, та доводять до рН7,4 Маон. Кінцеві концентрації білку складають 0,185мг/мл для мембран 5-НТів, та О4мг/мл для мембран 5-НТ р. Тест сполуки оцінюють у конкурентному дослідженні, використовуючи. |ЗНІ|І-ов. 125743 (Атегвпат). Концентрація ліганду в обох дослідження була 0,27 нМ. Ка для
ІЗНІ-ОК125743 може варіювати від 0,15нНМ до 0,25нНМ. Дослідження 5-НТ в та 5-НТ.р проводять одночасно на одному 96-комірковому планшеті для дослідження, одні ліки/сполуку на планшет. Десять серійних розбавлень (ІмкМ до 4пМ, кінцева концентрація) сполуки отримують у ДМСО з 10мМ вихідних розчинів. Інкубаційні суміші отримують у чотириразовому повторенні у 96-коміркових глибоких планшетах для дослідження (Маїгіх мл).
Кінцеві об'єми у дослідженні на комірку складають 1Омкл сполуки/неспецифічно; 100мкл мембрани; 10Омкл |ЗНО-ОК125743; та 79О0мкл АВ. Специфічне зв'язування визначають використанням 1ОмкМ Метіотепіну.
Планшети для дослідження струшують протягом 5 хвилин та далі інкубують ще 55 хвилин. Далі планшети для дослідження фільтрують через фільтри Бекмана СР/В (просочені більше 2 годин у поліетиленіміні), використовуючи РаскКага Рікегтаїйїе 196. Фільтри промивають двічі Тмл льодяного промивального буферу (5ММ
Трис-НСЇ - рН7,4 з Маон). Потім фільтри сушать, Зомкл Мікрозсіпі2О додають до кожної комірки. Планшети далі СМ рахують на лічильнику Раскага ТорСоцпі для визначення числа імпульсів за хвилину на комірку. Величини Кі (5) визначають для кожної тест-сполуки, використовуючи графічне та аналітичне програмне забезпечення,
ОСгарпРаай Ргізт. Сполуки далі ранжують у порядку потужності та селективності для рецепторів 5-НТ в стосовно рецепторів 5-НТ.р.
Спосіб, що може бути використаним для визначення спорідненості сполук до рецепторів 5-НТвтаб-НТреє «С корковим тестом морських свинок. Тест проводять так: Морських свинок обезголовлюють та кору вирізають, - зважують та гомогенізують у 5ОММ Трис-НСЇІ, рН7,7 з Окга-Тиггах, а потім центрифугують протягом 10 хвилин при 48000 х д та 52С. Гранули знов суспендують та знов центрифугують. Кінцеву гранулу суспендують у буфері із (З 0,32М сахарози до концентрації О0,5г вихідної вологої маси на мл та зберігають замороженими при -7026. їч-
Дослідження зв'язування радіоліганду проводять так: дослідження насичення |ІЗНІСК125743 тестують у
Зо подвоєнні з 3-4мг на тубу у Бмл буферу (50мМ Трис, 4мМ Сасі», 4мММ МасСі» та 1МмМ ЕОТА при рн 7,7), та в в. межах концентрацій 0,012-2нМ (10-12 концентрацій) для радіоліганду. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності Т10ММ метіотепіну. У конкурентних експериментах 4-8мг на тубу та концентрацію радіоліганду 0,2нМ використовують з 10-12 концентраціями конкурентних ліків. Дослідження проводять протягом 2-4 годин при 302 « та закінчують швидким фільтруванням через фільтри Ватмана Б/В (попередньо оброблені 0,195 поліетиленіміном), використовуючи збирач клітин Вгападеї. Альбумін коров'ячої сироватки (0,195) додають до в с промивального буферу для зменшення неспецифічного зв'язування. Результати експериментів можна "з аналізувати, використовуючи ітеративну програму нелінійної підгонки кривих ГІСЗАМО. Величини Ка, отримані з " дослідження насичення, використовують у розрахунку величин Кі програмою І ІБЗАМО. Величини 15 Ка ІНІСК125743 можуть давати у вимірі 46-4 перемішування, а Вуакс У вимірі 4,9--0,2пмоль/г. - Дослідження зв'язування СТР у5 можна використовувати для визначення, чи є сполука агоністом 5-НТ в чи 5-НТір. Одне доступне дослідження вимірює стимульоване агоністом зв'язування СТР, наприклад, як показано -і І агагепо, 5. (1999) Меїйпоаз іп МоїІесшіаг Віоосду 106: 231-245. Препарати мембран стабільно трансфектованої о лінії клітин яєчнику китайського хом'яка, що експресують рецептори 5-НТ 158 людини отримують, наприклад від
Мпівзуп, НорКкіпюп, МА. Заморожені мембрани розморожують, недовго обробляють ультразвуком, та розбавляють - до 167мкг/мл білку у буфері для дослідження, що містить 20ММ ГЕПЕС, 100мМ Масі, 1їммМ Масі» та 1НМ СОР, рн
Кз доводять до 7,4 МаОнН у. Розбавлені мембрани недовго гомогенізують політроном та дають досягти кімнатної температури протягом щонайменше 15 хвилин. Серійні розбавлення (кінцева концентрація від Л0мМкМ до ТпМ) тест-сполук отримують у буфері з Т0ОНМ 5-НТ (кінцева концентрація) та без нього з 10ММ вихідних розчинів у
ДМСО. Інкубаційні суміші отримують у чотириразовому повторенні у 96-коміркових планшетах з глибокими комірками, вони складаються з 180 мкл мембран (ЗОмкг білку) та 40мкл сполуки з або 5-НТ без нього. Після
Ф) інкубації протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, 20мкл І 58|СТРУЗ (МЕМ; кінцева концентрація 100пМ) ко додають для початку дослідження. Суміші струшують протягом 2 хвилин та інкубують при кімнатній температурі ще 28 хвилин. Реакцію зупиняють швидким фільтруванням через скляні фільтри Бекмана СРЕ/В, використовуючи бо Зб-комірковий збирач клітин РасКага. Фільтри промивають двічі чотири рази з ш1мл льодяної води.
Фільтр-планшети номінально сушать та ЗОпл сцинтиляційної суміші (Місгозсіпі 40, РасКага) додають до кожної комірки. Число імпульсів за хвилину для кожної комірки визначають, використовуючи лічильник ТорСоипі
ЗсіпіШаєбйоп (РасКкага). Максимум стимуляції зв'язування | з55|сТРУЗ визначають у присутності 100нНМ 5-НТ.
Основне зв'язування | з5|СТРУЗ визначають у буфері тільки. Величини ІК;о визначають як концентрацію бо сполуки, при якій отримують 5095 реакції Т100НМ 5-НТ. Максимальну власну активність (ВА) сполуки визначають як процент максимальної індукованої 5-НТ стимуляції 10 мкМ сполуки у відсутності 5-НТ. Як внутрішній стандарт у дослідженні крива реакції на концентрацію 5-НТ (11мкМ до 1пМ кінцево) у відсутності сполуки була включена у кожне дослідження та визначали ЕКьо.
Переважні сполуки представленого винаходу включають, але без обмеження, сполуки, наведені у таблиці 1 далі.
Переважні сполуки представленого винаходу включають, але без обмеження, сполуки, наведені у таблиці 1 далі. прави вен тн Ав ус и Кі інн БЕК он нн в:
У КЛ і; МИ НН Ес: З КУ фищи ная пконтввев фетр то п пп. ї ї Е с. В й Шен ВА: ос сно вн ОВ р т р. ще Гн тс Як та вони ня собсрйтияняй, ЗИВВЕ ож: іо 25 й ї ї я С мае шниваНн ак НОМ. 7 Й Я чні ще ! і Й АС Я
Її й сей ке ге цк я куме Срна Арену ьясь! КЕ : ; Г. ке АН А Ж р З : й г З в віх З З
З Е Ше Яке й з З 20: ді сешок песнн нс я пуск Вр чи ди я канти р нн : Е | ще са КЕ а ЕМО Дани ПереЕЗАНе х В Ві Де ЗЕння носок піс кофе сан Ко адоєнчвюв сія Урок вн всю фа З і і зв ні: ШИ ши сш я з чрметанлно КМТ Иараи я
Я й КВ: ЖЕ, НБН ШЩИБ:я є КОП си У й й ї Я Же Б: : В первісне Вт З я ї «ок Ге ; с 5 . с о
Е; | й в в
З нн зИй СЕ зо с сстиинннн ст нин ВЕ пиві нвій три Вк р в в нн Ди їй
Я 5 Я ЯН ех я є зе, В. ВНВНИ. нашій рел о ей: пін ї Її "в: зма НИ шк й нн: Не рана наземна
Й г у с ши й БО си й носи най А пиши вий «-- ! . С ссв в зак Й Е
Ж г с й Ру ЩЕ у
Е ї щас Я «у
В 1 ще ї м
З і: тар со . ас КД А ак й вн а ж КС Ба ква и я рон В ся чі ай ай ше Р ва шо пре. ОмВн ни і мету ше «
С
"» | й ї ї : М т Я ж щі КТ ЕНН зада НАЙ Вик яА в А Пан
Ї ВЕ о: й йо й. А ас Ва НЯНИ ші зви шва ї ЩІ - й Я Кі й р Заая КЯ - як й я З -І ї во ВИ «Да х АК оз Фрінетктесивимий шик Я о ! «й М : р
З ї Я; г: ре Я - 301 й Б 3 (З ЩЕ
Що) Е сбопи : т р г: до м ВХ КА Й ДАМ р фон су тиеня і: рреемвеннннть іній: Пили линилллллининини Сини ній иа тин ей ж
І Ше: ШИ іа нини се
Е. Е й лак М. Зою в ій Ер ВМ Кен КЕН кн У АН: з : і са 5: ВН т А Й з Зп Я Я ан р В УНК пе
Її г З се іще з Щи ке то сов Мк й т
Ж Ж ЕВ й й ш їй ! ї Ї ще в. в ї й и ЗА кю КЯ г с ще іх 6о ї одн нн ть НИ изд вини Пивний нн Ж б р сов В Лв окопи Псков уні б5
- ж ль . вам їх Щоб нас ві вн. із зві ла Мч ля вхопив сезони пов Во: Повіки А в сш т аж «р піде ще. ЯН ев и кис СОС о. ї
Ж Я ЕМ вай Я ст дк щЕЦе їі МЕ нт Ес ЛЮК ФИДЕЙНКК. тю хо ен г я Ше з анна Ка Ва НО НА КЛ И ке НАТО
СЯ Кк СЕ Е :. Ж іще 5 ін янв вн Ввійти вздес кві кроні кі Зо Я В з тн До
Е Я ех г в Си БЕИКИ Б Ж з Бу она с в ником Я Брнятнш ори цйх лу ли: юр я
У в аа в Пай кіно ин уки ні Ай. ДЗ
Ч их іа о зано АЛАНА Я
ДІ У о у в ше. ЩО БА рів ок вен сннвья я -Я в: Ж ре З ще у НІ у "Д і ОЕ Бон сх Бк свнее ню Бе Е й х й с: М те а :
Я і: А седйке о Я В Ж ня Би не хе Я
З ТЕЦ ре м -й фе НЕ Ве де -й «Ж лих т ;
НЯ Б: ї Я
Ж т Ех.
Ж вх Я Ге Це З
Я й ій м Я п х ї р
Е: Ан неви о о ниних се: ШК Зо сонні в в Б і зно В ню нн сни
Е. сок зи тав вклав св теж сія те вда ке в ть с Єв нене в МС ек госп кею вет - СИАЖЄювткя за я со екитх пд дет е ивлух В Кк ка У т ДТ АК іч сь фо В а й Бе: 5 бі "ДЖ ванні ана діа и
З т З Ще. я 8 КЕ -ме о й У НА А НИК Я тот Май Ж : : й е Ся ї, т: т.
В ік: «ДІ ка: ЕЕ Я ТЯ їй
Е. ї Ве Ди: ази тел в м : ря КА З
Я ї паст СІВ ок ен ВМ ие и мік трави и ки "АК ква: ре я ї: я аз й В Зі ЕВ Ера шЕн я І сах, ет Живи ді іс Я БЕозояере и і зй г м р Я щ хі: й ві мо. - ї й це рес й й й ке Я Й г це З ка і; сир: Же я, СИ ЛЕЛЯ ДЕ ААУ В; -Ж Ж опи о в р Б Я т В фея й НВ ВК и А
З Е пе еф Й ОЙ Ше Ве івя? зт а А. -
Ей Я ще 9 я Що Що т оАВ НВ і. с: па нин пи ММ зу «КЕ р А: ле Ж що і: Не: : З й ще Я.
Її : -й З че ха я «КЕ о я с ;
Не З ла Не ді й є Е
Я В пе а
Е І. ря А. о щ с 5 т, ЗЕ Я о Їй 1, . ї пруннйкня Море веж ооо ні ній тійні ні а Ен ке ор: ПК Зі ре еВ бк ній нінйв ні в пів веон
Я КЕ ОК Ус В Пак в вжетютьснкю вдн скркна нс всі пив жест лю, с ВЕН ролики гол сьвтьрнхс Таня КЕ у ик ки и т Вид ин
ТЕ ей Її ча Ей ДИ кла навчан ай ша
Ж п сі й Нд й вно ша ів ВЕК зЕ лок ви Є Б и па т КОЖ
БУ р; :, де НЕ. г Я ще Я Но е 7 М й сей о. ек її Я З - КУ " п Е ї ;. есери ожива о пен от и о ВАН АД шк
Я ї со: МО чо со тт ЗК льки т ко нако кл. в рун У
Ж Е Е ви ДЕ БК ЗЕ в ііі тів жів і Но они ай пк ШВА
З й -Ж Е Її, піс х Я Е ж грало ДМ ИМЕНИ 0 СТАМНМАЄТУККЯ: СЕРИЯ
Е Я І З Бо ж Же: пи сс в: З з-за З ОДЕСИ ум яо;оови м Я г р Ні а хе с ВИ ес ЕТ ЗК рив р з ва 2
Я 5 ШЕ СЯ ще паж. ТУ й ; я ха ре и ква и АЗИ ЧОН шк "Х |: п Зтиме "ХВ Н ій а е 0 о С сок Оу? ЗШ нс нні нанні ан нанні нн хх, ві
Ех ех. ск Ко: Же се Щеня ТІК СПЕ Ша й як же вх ЗА и щі З "МЕ І: спБсжНН я я су Ще І ( )
Я Е Ох В ес я З х. -4 Ко КЕ з :д ше
Ко. й . ЗШ - кош ся . НИ . - ПЕ
Ї НЕ Е ще ЖОМУ Ява М тм: а МИ чн й с ї й в ее и В. Я ПЕКИ ОЙ КАК з
Е Би ит пвех про дл тд й? їю що ій по дао
Е ї НЯ ж, х Ще о я хо кн стул Дос ов СУ далі рн прах, ся Я тан: и рак канону вий знання р И чи: ж Я Е З НЕ ех ще а ОД а У ЗЕ Щі а ШЕ г свя ку ке
Ж ї ще з . тн щи Кв сис ів ля сн тн вв о осі нь ох УНН Есе ще г: Й о ек: ВД: ес | т цій чі п до ях
НЯ їх й: о ЕЕ ЗЕ сх жУ аа ерНЦНа ча а НА ЧА. 7д
Е З я «Де В ей Я їі ї В Е "Ж НЕ Н 8 ЩЕ "Я с сви С ня І -
НЕ т Кі ЧЕ УН КЕ Яе я
З хна як ха СЕ : г с ре ЕК 5 К Б: с | А
З й Бен КУ нені Мосс ОНА 3 Я Я ши «ВИ ПРИ З Я її; -
Е Я СЕ. й ха Я З 5 ТЕ на М , : В се . - З т . . - р . г: Не з фо кан Ніка нки и в а ев і о в ска пору с рве ер ур в р ові ов п І пізно
Е Я Е: Я ла Й я" А НМ І НСС
З Кокс і. спла ; Яй ПІ У С у І ВІ ж Я ко В свя ТИН в КУ НИМИ жк їх ПИ АНЯ г: у КИМ ванн В в и я: Ак КЕ Б
Я К: сі я: рела Ну пеки А ВИ 9 ї ДБК ох .., зд Ще Ж й й й З ;
ТЕ й ген «ле сс се осях лю и А о РІКУ 2-0 ше де ї й дн Ен лк чдх ат о сл СК я Мр Я Кк КЕ ик М у и НЕ у УИИЙ з
Її З Кс; шйншннне; х Кк ранні шани ТЯ зйомок м си й с ре бе й ер т її я пннов вни Кн пуд НАННе пет ЕЕ еВ в як ЗАЙ Я -й Е -Е ЧЕ вв: Яке з де ! в рн ИН КИ УнЯ ; Єву 2 сх Я КЕ Ше о «ЩЕ Бен и шщ 7 сте ся
Ш Й БЕ сік. с Кіояй ТЕ а Жашаве : і; п ї е Я і й ел Е Я МЕЕНИК: я и » гз З КЗЗ й й |. ТЕ тк й й
Я Я хе сакех От зу пу
Е ; ех ИН зн: СО у ї
Т я ее По ее ЕЕ
Ж пе Ще Я ситий: КОШИЙ У нні клан нні Я жан нон и нс дані козання знанні ння ів іссвсттсьн Бе в КДКА ДП МН НИ ИН Не
Яд в Я он -І і сера па; БІЙ В її Ум р НІК у : р ся т. : й р пе пай Ст З ЕОвик х, Ще десяім дет шроти "-к зх лізу
ЕЗ В ШЕ Б вело В з ще І ан зи в ан ноя НК з пара Не є Е и рос Важ У зва втния: вн в не Док В ЖК ніх ВН ння сютьх ць ден Е: і Я ву Я : Ка: сей Да ле а ОЗ еп А ЕНН а НЯ й
ЕЗ ЩІ Я НЕ стіна р ЖЕ З с ТА їх з - Ж ї ІВ ш Е ще Ж Е
Ж тк се: НЕ Я Я : І: г Я
Ж ЕЕ Й 9 не р МЕ, ї що щі шо ДЖ спо Н що щі ж лежу ше, - І; п ле сер З: З З ЕЕ и пре, то ди тм яри - с акои. МОДИ ЗА як пи ТИН ЗИ ЯН ПИ зоба М ЗК га де зе ГЕ їжі и ї Я Весна прос в спа В: сви вив ДВ ях ОМА ня я ев внвия ЗА Ин ПЕ ВЕН й Е ле. ск Е о у ОН Я
Е нний й . : ві З двух ця Я Ж МК
Я Е сах пах - Ще зх й Й те 5
Ж Е Бекон Ясон В рос сно зоеньввтьсьья як я
Ф з о В аж ЗУ пен ка і в НИ Ка ід пе ектнної Бевз
З І з "В а и п и ИН - СІ НН ван т й ск сажі сек енвйя се са м з 5 за де ва сце о. т- М
Ж Я па ан ИН На ро ПУ ИН М, ІН М ИН ПН СОН ТЯ З
І З с Ше ЗВ: Зяє ла нс хе Й НЕ МВС АНА ЕНН Я Тетрея Е
Ж й бро я, -Н 2 ще пре кни Нє вена Ви, і нина ква ой З й В ше АН ЖЕ ГЕ Я ді К КН Я ц т У З. їх я З свавк: Й Мов і Е
Ж В сз й с: У ЕЕ АДе Ж -Е я 3 й з Ще: я Ж Я і
Я Я ї з БЕ ї З
Ї й Бе рей я а ойтй з Е ї - Те ТО : г й ГЕ р
Ж дес а моьгьс: ВІЛ ливиВв и лИЕЗ НИ яу те нев: с Контент зки ве ка вени ор о сут у яТЕНнЯ 7170 ва пила Ех « Не ВИЯ все и нав и ги кла Ан М
ТЯ Ерні у па я г: Кеавні К Е вВ ЕВ ОК ст КВ В Ж ле да НЕ
Ку пис НАШЕ її Чо. Оу В От йія ї р р: й я г Вр ЗІ п: У у я в лиж и Й ИН: А
КЕ : їх їЯ су А Аа а СН аа Е ЖИ
І Ї ГІ М м й Кві арка сові осель апетит ВАК ЖК ДЕ
Е й Бо до в о я ЯН Я шов кро що щ як й т Г пад по Нв и ША ВК Е : ОО Ше Емма На ОНА Я я
Ж г Се рі. и і -. НН аю Не ікс зн в ин нн ви вн : ЖЕ: у ї зах М 0 Ве со ' й - ни -- З
У ЕЙ веною те яллх Бех сервер. жання й Я 4, г: т: Е з -Е ї з ї Маска Ж. в. й !
Ж ; бере Моне 1 й а
В. Е вий т З
ЕЕ ке тЕТАВИ М. івано тій Я я вто Пс ЕЕ ИН с З вані нн З рн ки б, 2, БЕ
Е Ес: появ Я пасті: си Ів ний ВЖИ ху В ї ет У рія, Же Не док Бінавіненя «нен Дей ня ЕЕ ЕН НИ ж; З
Е В НН НН Е яю дж ша щи Но і ї ї як я сви з се ПОН? Ди Ж ЗА сплю пдзахе: НН КБ
З | Егошнке: М нава кан у БИ й : Ще : Де: з ДОД -к в р; фр нин СОНЯ же 5 г пс а и СИТНІ ПАН У ТАКТ АК Я Я. МИС Й У з ЕЗ ке ша Не се овен Й ТОК МО БЕН НЕ НН: Сея : г. в в НЕ тв ся я р Ним ЗК МКК я ка я з З ий Ів Ба п ОМ з т
З пен, ОЙ зо еоине Ві внесена си їй й Ех і: с; Ок: пох З лев Ї в З ж р Е Е Бу зи ох 4. фе З
Е Я А я Я п І
З Я Берк нн же ее идіний Е й | й ну ШЕ соків КВ В с
І я І
Р ке ї ее й з І НН р С
Я ас в Я ик зі ТАТО МНН НИ «Й одн сн, р в Ін пи: ИН Я
ХЕ і Де вве КУ ї зфея їй де кое й до З
Е Є о вка: ВЕ ре» й з Б ковка Ва реве занаксзвкєья Кн. в. з т. ЩІ и З ЕНН о АТ РН НЕ ак й | З най с ЗНАК ИН Ї І рН ри 0 БУМ 0 Семи
Ц І и ад с с М ки ВШ 7 бло Ше
Е пе нс и я в: ЗДАМ ов м Явні сен,
Ж чер пе ех ен покинув а Кв ва но рр свиней ї Е ; ша З З НО Ме Цинк ам, с
Ж г З ДК. ГО 3 ИН: ЗИ и ї ро Не хх, Б с: конання ! с пайка жі Бін вн Й Го і ай ній Бі ! ! ав! с Ех щі Щі шо Е
Ж сля у Я некне Ї Би Де нн вЕплАн де син св вя си в в п пов пт сні це в вила ія зі ее ВН А вет во те ЕК с- З - я й | у ПВ гар едЕ Паге НИНИСа И : Ей т КЕ ай они й нано дона ЯМ
Я З КК: 3 Б: Кеш дідок тів УРЕ ИЙ і ВІН пе ОО СБЕЧЯ
Е Я Ки ИН й с НИЙ | сер вк ан оре пев ї у рено и В в пан дув р А Как я У ї З Мер о а ние ям В З
Ж :3З Же Б: їх; Є з ще сн Я нь ки ки
Я і НЕ ие: й, В 1. В еле Ме онов ія ік. Ек ще: реф зе ія З со у ТМ З ів пл: а ще я В А сфікня Гой шк вне: і Я « с т і: Я т Бен ї 1 і 2: ВИ х Я у З щ од: ще м
З З І Я і: В ре УА підсів ш. с й дк тині - с і щ Е Й ще сн й : ти рату ІЕЕДеЙН З схотів ве ств дев Кот ТИ кн вк тн птн ий й а В Ж і ї "й Ше Бе втру в віп ОХ хх се ит я ОБ) з ГАЙ х - Е Ж Шок Бек ВАД ВИН я ин М А ще ЯК гі и ; в Е: ис й Бо ЧА МАЛОтИЙ ПИПМСДНКНЄВНТЬ я БЕК Ж ОБЖ в,
Е Ж іже Дует Ин чн А люк МИ «й (й : В ТК Що Й тане ан а А ОВ Ки ОЙ ННЯ
Її Й ин ее у му сей ШК Не: СИ п: інки су щ-оЖеети-дерюрьи ва нео; вксилевєвн що З 1 ЕЗ й и Не пі вт ще МЕ кв нов Кн и НК ВІДС К ти нн ї ї ЩЕ Ж Я ії Кз З Ек : їй Ва Не каДЕЕННЯ НОВА ГАЙ. й ! Же о: у си Я й шренн ВИ Вчяи ПИ -і 4 ша Ж Я ай і-й Крут и Кен в о НН в !
У віти і ; ер ви МК сх З ГУ ія ,
З З - я т Зае О т: ся . сх, щй Й о Я ї у р т ії о Ї З З с '
Ж ато шити ех «Ле ; я. г Й
В ни Кок я Ж дженні Еш ножі рес й. ай аж сій сь Б во 00 Ше -. Й
З Ес де рі сн св сі оор вва; ВЕУ ЕК НН інн тісті о пен ен тт ЕН НЕнинне-янт і ТЕН КО ВИтени ттнтотннн е ак гої що вав с: Ве Есе я ВО епі вошей Би
Ж п і Я й Да НД ОНА ву - й тих з зд у Ж Ніеяя що сн ні с са Сех ефе інно зн ск ен ЯН їх й ТЯ т же т т З г Ж ЗИ Ех кі ре дгдвж лах шонтй
Я і і: Ц. а ОМ Я БАНЯ сіті зв: ЩЕ Се дев
І Го Е І «Еш щи чишщие М век реа неекмект пс вкі древні стен ЗЕ АНІ 5 І Я зах и с пр. З - : й 7 Е ї (Ї ким ств ей є д ЕД В й з ще Я 1 т сіое НВе Х ЗИ еБсеа З о КЕ В КИ З, й зн ШИ г ШК х пр жа ук іже вівці НЕ НН АВ :
Зв НЯ г ідн В ЛЕ. Як З сі с о во о шов Я, С шк а нини, се Й З
ЗЕ Й «Я рай М: Я, с оо нан неси ес с Нв, р В і я і7 кеВ 5 вд. ве в тс ит 7 шо м й
З конс внех ТЕ я Бе НН М й ї є І Ше я ня Ше ЩЕ ай и
Е Ж се р о а м й Г;
З Е Е Ніс ря і:
Ж ЖЕ Бей ї Ех щі ШЩЕе (Ф) 4 Ц : ке це Ех й енкие-у г ЕЕ: Как Мк, ваг Не «ри ВВ : зн: т о їй сі спека В вет нка ИТЕ нд несу КДД пера т крииу и Іво дарств аа с КІ задо сяк сг ПКД с вн айс вк сс Шк вану
Кк. пт сне ій Норі З її ЕН сива а ж ЖК я,
. - т. КЕ РОД сід д дж - ше вшопо жу джен: зд БОЛЕМ ЯВИ РЕВЕ У: ЗНАННЯ Р КЯ ИЙ есе ст - нні нн нний й я ракеті пав вповні в Ни с в ша У
АВ КЕ М НЕ ще Ма в МК КЕ -й
В сни Е У ни: Я ех г" св: тя й рогищо. ри фе вин за й Я ква те З ие гакю и т пив иєт ві З желе сю Ж вв жет як. шцнею ЗК й Я с Се Я До стрк кн. сіов. Ей зрікся т ее рак; 1
Я з пет і зі есе і ми вини іі ІВ нь ие сегше В й Е Бе |» г: я г Не шо - РИМИ ння БИК Ех 5: З швид НЕО ІС В ше ий сок дп обжео пжеіея се З
Ф я с ковій схвалена сс сх По о ри тя Ї, я а ву й й р
Е Я з ЖЕ ій Я : Бе НО На Ка у а Ки ЕН : яки ОН ТВ : г. З г. ер А ИН
Ж й: ка ше де. си ЩА "В г. ха вс Бех, свй ен Ук ТЕ
Е шо Все З г СИ со ІЕ ї Її г ще Е
Я Кроз-нНЙ І се
Я пон Я НИ
Я як ця й Б Й Ще ня пд а: й : я
Х Чо Й еще іш ом й пібнім пикій дян арфи НЕ ТИН ях ння хо деувіаннинй де не КЕ овен в ЕТ В т ня нин званих: сонна нини: - нини лн од МЕ ЗБщИ й й ТЕ кое авн Пре Я.
Ї пови ї рев сто саке і: ще и А я Міна
Її ще 000 М Ж и пивні Мовна вав НК ОМ їі ; Е Як ї во ее Мн ДНЯМ п ИНЯ ТИНИ вн НИ Ж
Й Ей В, поні. Я о шо Я
Е | на СВ зви «й Коса й
З І ще: Гері т ЕЕ дике а й
Й І В я г: В й Сем ' я І Не, ИЙ що. В !
З ХО ж г Н в; Е Есе ЯЗ в З то | І щу їй і
Е ЕЗ 155 Х
З Е. Тех г
У : Ж Я й | Я пон я Я і се Й
З зі том ст Би га р ак АНА НИ ИН
Я нена, Й «В їй и ою Як
З Дів Кк БЕ: . иа ша й й й
З КУЄ ЕЙ кв. сфе а А и НИ Ще сь коні шари
З ! вд: М и. па в наве ЦЯ й з В В Й з ів Зал: і Зй дея: с пс Кен АР Фени коси несе овен шХ ге а ЕЕ В он Яна Де пам ЕІ Й зртдо ди М ра І
З З повних сс: - - пай Біхеисхх тіло хо Ж питні в пжоти ЯМКИ ехо Яданяя п В с
З Ей Ше: ши ше: Ве: З во НВК Ан ЯН ад: З.
В г Дх. й У п. З. гії ДУМА пен ЗМК а МЕНЯ ко
З Сен: І оо а КЕ я ! М че сч
З Її кни с в ці ;
З я ШИЯ Як, їй ода звик з жиюх о З сій нік рі норов пн КЕ нннютннн (о) їх пять ПИВ Мія суті ло. КК МО й хчмаяжи о Коетх дір вання, я
Е Кіш шен Й а в ев альне и ФАК мік сі пр налісьі при У ой
Е Е Ка сн Янко кв вонОВо, МАСИ ря
Я ї а й ня г: ШМК. Тео неольв ЕД Вс Я нях звннето М рейкніеннй ПАМ и в
Я р Я У соя ль Ш й що , . раяая пу мхсочи ур Ц ! ї Тек Ббоавниті о: 7 ПИ" ЩІ до сі фан вісн, БМК-с: ср т» те дО, З се і Е З сов ж ех сн ще К- ро Років рт а Ка я п нн и вий и а ВЕ Я ь Е; са НЕ з Ес п піл ТИСК ЕН Аа ад ай Я
Я ї і я Я 5; г 1 се х Не сот екв БЕсвНК кидки НН беж р;
З ЕВ Не я іже, І З КЕ т
З Ж Есе і-й Бо МИХ її І
З ре й я, ЕЕ І
Е Я "а т, Бк р ї не Яке : ЧУ о
З Її і щи Нв ТУ й Чо
Медіа, Ек ой НИ сні ня вна ВЖЕ с ккнениннних с ЕЕ с ТЕН ТВ тв ов. вними, ср зв асан: з сти стві він півнів ше Ві їй я Я я ей рони ун ік: в у
З ка і5 ща Р. п вна ан пс нав кв с влив ні нік й МАВ знаний З з рен НВ ї й с. 4Й н З їй - Ж г й НІ ч-
З й : с С: о ака А КИСЛОТИ 0 ЗАКОН
Я й ет т В о ИЙ ве я А Я ; з ; т а дк и иа ре В і й : ЗА їх 5.3 ЗА Не "І, ОН НІЧНУ й
З г ве а Б Ж КИЙ ' В
В СУ ван як с й г ті ше ! в - З Й ж Й ро С. «Де тре ; Ше: Й Ясіня Е : ц Е адм Си ВЕ КЕ Ах ж нин В я РЕ МУЗА НЯ пидісЯя іх се дет я Ж вн Я - Е ся й Й «а ся зали нЯ ую т га я
Я й - є: МИ По гікояеисвжожів в; тіз А Є Ві З и 0 ЖЕНА
К й Я -зиї : НД РІ В о. са ко І
З Й а о Вс о Це у ВЕН ан КЯЧРУА пк і
Й Бо інши: с Ян Кк: о Ши біз; в ливе я ем плиіуши в т Я бо ай ЩЕ Е кое сс З іо лід и р еи н ПАНІ ща -І й Й вх і: - І те А ЕН ! Е 33
З З Де щі. з с ТВ ! ЕВ та 1 з Ж Є ; Ж а У
З г Що най Ж ВЕ ї ват якій й сх В І : ей ! г (ав) З й с ' Ес й 8 ! і 20 . й ! І
Я Я ! й ї :.а Ж сни. ї щі д ет ЧИ МНК. а знай ній пня в і ран ния рік ення НЕ І АУДИ г а ЯН а мАг льш ІВ ЖИ
Що) З ОК Й ТЕ 5 не й й і ки ісл ой шмат Р й й пе ГУ сов ХВ 8 БМ мн нують й окоснттьняя т зазе
З В З Де оре р Бад сф пли ні во й 0 ами сі Я чи
З Ж кому й щи Басай швея нер диняне ах ву, с НЯ
У ру о с вд дв» І СИНЯ ВН и КИ ві
Е й па па а ота ша ее она ин ;
З «Яд Я р. як ГІ пи -
З З рек: ЗИ Їх. шк Ч. Кк а КЗ и и Тих ня В ( ) З Е З ' З ї - Я Пс Е
З К і І З ка з ї Бей. їй 1 ; з Е Що ЩЕ ЗЕ ї . К Не ЩО З кети: повен КА НН ех анодний ав св ків нк ананас дові пах дові зіва ДТ ЯДЕ ПІДЕ УЗ іа Бона лінк ан ЗБ ЕХ осв сервис звело тов о Варни
ЗІ ятетю З. сотня З, 5 Кт НИ вето ль кет чн «вл сетівь Й Б й й с й г ей Е лій Шик иа ях поч ом, Я и, їх Ре З
Х Я сс ЗВ пїщеяе с-м ме, дек юн сартнаднаи спомиеюм с жк М ЗАЧ х хз с й сем мой о іт спа ня, свв аю: ЗК ен оніора не Й в Т.- Енн Я же НН МО ИН: УАД
Я Я ро А ен Кене вві ев еВ Ж лк око Щ Ще ня х. що І Й п дн нн о хх ее ИН ЕК НК ин Кі. Я
Кк: З Я Я дин єн вжи р вн виє ща рек Де ге в ї З я г. т: в: Пре хи аа и а НИ ТАНК. ко: ж ще ЩЕ Ж: Я 2 Й ДВК В КИ о
З: ї р: БИ Шк М КОНЯ ЕН р Де її і Ре у я рі Яд т сво ТШХ : у 2 : В ИН, я сне ся вне ЗНУ З г с: Е р ще г: ЩЕ 9 45
З в я Е в г я. Ще з: Я у де у Бе Я: ЩЕ зх
ЗЕ ай аа ки ді Й і р: я: соти СВ. ї
КІ за я Бека йх М З Е те в. Р Я МІ 2Я Я ще вуж три Коош до по шоу во: ві : КО зосйтиня п, дамостесвн стевос нстя п КИ 7170 нн и вв шив ЖАТИ. ЧИНИ Мила иЮ п чну фон фін інв пет Янв МА нан і вати и ЕК В
НІ коса с пав пес нн ій вн вік найняв ня вовна ПВ У нн св и р и у: БВ ЕЕ: ЕЕ -Е ви ие че иа ОН о у ро ЗА М. се р: вас НА НИ ЦЕ ри ск у ка А
ЩЕ "ит х: ітсйдек о вх ех тов АК, Я. 2 ІЕ- З -х : ові т, шток шою кое если ЖЖ зх срок брус лк БеБНЙ р Я Б хз ти. ве: КЕ о ака в я в Вк вік ТЕ вел он М й валик
ГАЙ г а ії ст зни карасноває мли НА лЛУЦя кр. роя ще з: Я З: УА чНя шежх же м ЗОШ Я са зн ВК ЕЙ р Б Ем и Оу ДК СЯ Ж чне су Ще. жа жив сти т В Нх в Ж кій ній свй тв ЯК вай ЕЕ Не ах ИН ОН те КИ фо виз Е5
Її; й сш Я ЗШ я: ЗШ Месе едкяивіє а ши ній як сс ЯК ок 4:
Б: Я «г. Ше Вр сс ЕЕ: Ес, я кор НЕК с Я у З зх ви. З. я. В пні м НИ ст ВИЙ й Бе в й Б и В Ел Спи й сх ВИ и НІ г мере Ех 5и сі сь я Я Се Е ті. Е: З ; Зй Так жк в ще ки го ЗИ Ж я о
УК Вр пе сидите І Ку
Б. Ж фе я: З ях
Ех, Е і зв -ї в я З я мово - і: ни г. й ще дон тов ВК Я і кій кі Пі зоні Бон дв ота рт як свв йон ооо скеср вве сти ку кто ик вен кеу кет йод вон соло ВО г За ЕЕ: ЖЕНДПЕОЛ КК о кеяні сооодктрлвк кВрь вохіх дур сно Я НЕГА но аа ев Мо ЕК ок пу, цс ЕЕ ПІ лад ТЕТ М Я КВ три ЗР дЕ тЕ п КНЕ ЕЛУД Я В р ЕВ ли вс пі о ЯЙ ще Прттю Т сз " й я я тні я й срок Рай ву я й ля у ТЕР ВЕ ет ле. Кн Ех 5. яй Як пе аа ЕВ ші ду В с ВН р: р. шо Я: «і Б. Ва те ів сан ранні тоне ся
ЗК. с ВК відсотки СОКИ Ге федри пу. ях. г: пе Е ах у. Си шн лнкіарнь ЖЖ; сенс денних бл. БЕЗЕ кт: шо Всн Пи зх що й. Я р о: сан Кф и в НН я ні сей нн В з 2 В З ї Ж й Бе Є ли я ж М рт: ніна ск Хр Во т тю пі е15 5 БДБШЕО ПІ з її Ж. сх Бо Мел у Ша тя таж Ви. МОМ а СК ж ст Під НН кА с ЗНА з окН а я т : ж ї ВН рн и а я; Ел юли фе еВ не еф ули зм ВЕК екв НИ КД АН с щ Я. ша оте СЕ Ян я Я Ва аа КД я: ваеми,
КУ КЗ є на Ше я : и ни у хе їй ще З Я їй Ж есе Ве ванн нн носка ву панк М ще З ши ній і схо св НК кл й ТЕ щі ря Е й з те та Я. пені НН У: з
З З. Ж я Ж. о. он БИК. и МНЕ З с сей щ тий тей Ер ва Ж й їй Я Е- с Ве ОК т : м З зе со й Уч -
Я Я щ Тк Е: Ше Ге) в Ь й іс їв ЇХ ЖЕ й е лнеюсофнл нт еле Креюснни пастннях забМнх пе с оо шо сх. Ще: Я п пово. - морі оЕ45
З пе Кене ТВ т Нет т т е откет тів Торік їх Денбнаййтдня нрорея отити нн нік он Фр кін і суне, петанн ті ко а: ! ще с За «ВИК ач ень ен ОК ех
ЕЕ сй У песик: : В щ ноток ВТ син нен зн ик рвати В сЯйн т Ки всю ен КІ с ЗИ рН КК се ТЯ 2 рус де сю: спіевит дити За шт М соми Ще з се МО хі рих аа кит ТУ Й ав Ж: г з Е ІЙ Е ШЕ. оф я віх ві ніяка ви: ЗВ КАНОНИ: ще ще | сера ЛИ: НИ Де Я со ск З и нот хенд ність ЕНН: ЯКЕ ве де о ток С ех ІЙ - - т: НИ ще Ж. о А у в са я вх з пе Же ко зняв Уа и об р
Бі. Я г: іх ге з с М ТЯ роя у Во ук ЖК Гх г ж З Ма Я т ЕН; й В і, я зи ДНА НО ЕК НН: сх Д
І Ж. я: ай -О З в БО т ЕК у: Вих Да кран, хе 5 з я Де АННИ Б: ДК; с ЗИ ЕЕ их АСК ня ев їк ка
Б Я Е ло я ЗІ ДН зних вк хм З чи ще Ж. тів Бе а ж» ща Кз г Ще З Е де Гео еня Б їх й Б; «й В йо і: Я ї ке 5 і : шКя з БЕЗ ї Е во НЕ у і: не х Ж (ав) ж Ж рес Й ит ня ЗД КН че ж В. а я в; ще. е ЗД фе Я хо :
Че З ди : я ; Я ер» -
М века плас ато вати сх ть пат ен с поса каятися Вел г «МНК Пер; пдспдоріеєтень ефбаоья іт: Брю суті «Мт би КД ЧИШИНАЯ сл ГАЛЯ зв ха пре ти ува нах па каднй пев МЛ піні тніння потен бхеан й й ня ви ким ве слі й пінні сі пфттукт ан с НИ Б.Я в о они ВЕ вина вкрив вики ре рія ДИ Ме ж вп и аг ета ацетат Й З 5 вн щі. «ви р. яр АННА и АН М НН НН: у в, Я Ще ой спла; З, щи ЕЕ ел несе В сс на В с по ність НВ як . нот и В зе нн АН ВИНА їн
Ех жк и и ех Вр айв нн ни рф ся слини, я г: ся г Я Мк с: УМ, З рака а о ОО ее цк ж о З: зни; и ехо о Б сіні рю в Кін ні ЕМ В Ж ще с: 8 о г: Ще, пк а іа Пахо Ж, Де В с ес т. МК ре ДИ
Х з. оо оон ен і о ВА А а М БИ Я Ії: я 5 Ше Ічщ; ШИ Ин Ки вики ШК ЕЕ ОН Я пр Я: З ек; КО ЗОМ КН и А ЕЕ ЕС С ї ч. Я. ри о бо сов зе
Я ї М З уйсни Я ОХ "пови ЯК. сх 2 і В Я :. Зи ще. У ЕК я:
В І; зи яке Я чих: В я: г х ) її Ей ще 4 й та с 5 г: ай ех вето В (й ще ї. Н Же. р: : щ ня МА и АЛЕС СЯ п чна ие: ШИНА щодо зк щі. . «о. сил що ч з» ЦЯ М На Мет ЕК ве КН тет етеру днуйттчіт вейпо тчнт потен Ні рентні тючечнтетуів сиріт я щх Мік у ков Я шк у ; КИ кине В ка а посднінанно Як. МИ ня ро З и лін Ж є мс ше і пет 2 МУЗ я вів Бак
ЗЕ зв ошйенк хе, . г Ярини й ще ЯК а ДЕ ще р 8 - З Бонн вет дщвни ЗА й рам ко В ЕЕ нот, сито. ВЖЕ, рамка, нс х ЗУ їв У щі Зк Ж, : Зак А КАНОН: Кі; яЯ р З ех С ре Кс елбжех Кан Кт сей Я ех де ван рт НК ТИ тн зовн ех пі Я -І я : Ше кни со шен дн й Я піні МОДНИХ сив ой тд всунске
ЕЗ це не неси: ше ЕЙ КИСЛІ: ТЕ Метан хельвай с: ТЯ Ж скл І сс ин В: ПКоеретют ве упйлаВєтс пррньтя: Зх - і Др Я Е З ; й й Ка Я спа ка ох: щи : СВ З и : З ох ж. и ВН. й змі з Е хх р терем Я
З г" ЯН Ук Б, ЩЕ: АМК: Яй хІ (ав) й шк Шо. «щі вс З
Е: ЗІКА Бен: породі мо АН Я пт пп В. хо ї ів КЕ тодом -е Ж з 20 вна а нн ванн в нн нив же ЕНН ТАН ЕВ х ЗК М КА я НУК і
Е т ТЯ р. я: Ц Ей й в Пн ни НИ Ж о КВК
Е НЕ "В г вче теко и ЯЛТИ А Нева я я, й ява Ї се ук Я ПИКА ТНК ПЕКЛА ТЕ КЖИЬНЕТ ЯК зе:
І Ге | І: ЗИ ; ЗІ ее бе ст пі: Ко МИ ЩЕ У А щи
Е р хвойне ес дей мет пал фс доти стоки ів коки дама а кети вс їй ве й нини й З з НН дока вом кВ я
Я Й Е й в : НЯ п Уа НК м ер Ей 4 КЕ Бо з ні дей «дна. г ср Не «есе ВЕН нь іс уже -й в сквер й В ре і: ср: п й ЗА. ЗИ : шк пай ие Ди ик пвх суші) іно фен: т» шій; зо дн
Б.Я ї ре Ай ЯЗ Е Етно ван в Ж ей НС сени осн о ВЕ оп: сс Я Й р Е Б. оч ВК пе кожи ВД і: 22 Е ї ее пи Пи а її
Б - ЕЕ З їй п ші-Я шкі. КГ НАЙНН р: хи : Ір. че ій Бе Конт ЩА Щ- 4 5 З п Го 55 винні й
В т. Вес Бо си кв я ко Е Й Я. ро й Ж: 2. рен и вн ов Знявши - (І ЗЕ ЕН по. п - бриодо П я
МИ ОН Ат тет ут оті Ві ет вінку б вер ік ТВ рентні інт ноток но нон іван інн іон о Я І" і я ТЕ ду чер щи паю А є же я папа де Я ліг і: «й стер сеь кло ря ккяцЕ й й сайй -Е зві и в ду В КВЯетя ще у с І жесту
Е р сив сей Б Я Де У Ей и и мн ней ііі.
Е Кн вит а я Бен кет снення фей ера рн ЕД ЕН й о я нику А КИ НАЙ РЕ ЕН: й - сі: т ни І З мно вні Вл НН чин «НЕ: ШЕУ ер Ї і с 18 ДЛ кепка, пу окре Я Я» швй - що ДЕ 154 В НАВ НО ЗК зей рин дяк щрвт ЕЕ
Щи ще: ко НЕ, Я -д БА пес нина я Жити ків ефе сенат й І ЗЕ щ- ск ЩО ЛИШЕ ШИК же сн сн я нс ВМ сни пане вння І 5 є хе бе; 5 ке ще нд ох й Й | ЧК; СЕЕМИМІ т о сві талі то ех Й ЕЕ
Ї І ре Де: а ШТ і Й ЕЙ вна нан вання век Ми й шт. фер НОЙ ся й ЕЕ ння надр й і: Ві тей «І ще "НЕ Б: І МЕ НЕ и у р вве. ж СН цк
ІК б жу У. Й са ЧЕ елект ноствння Все руде кни плекс й пе ЗЕ
І «ри й БЕЗ ЗД ес МА ля Бо ЦИ 7 З сей ння Ан» «2ЗЙВЙ пнів Шуст І
З й Б с "Я " аа тка дделякни як ОТАК мя а: пет навнннннй Ех є Й | я и зе Й нас. я Но ДІ
Яке та: Сл зі ще хх Й с ув й ВЖЕ жене хв її рс1й ще я: ОК ЧЕ ; і; ПІК АК. щі 70 ЕХ соната тк «касу Най Езеск- ЯН -Е
Проте р з
Гх Я І б закон І п Ка сіна Ж х ця З. зр р о. БІ ДНК Кент ОКР У топок 5 сиг х ке С З ще Ястсе Оки юю ЧИТИ ННеДЕШИ НО т: х Бо я ст ЯН й гей Ер сжм нднни рен пе шай СЕН й т З я 5 ЗА Я Й Коха р й ую рий Кеш пе пиши й Я шо ' одн шт ДЕ я Де вен Й ікс ж і сжя ів В їх - 5 сх свй шо. «ша, З й он по аа Гн ккавевов с ті З не ШЕ й й. «Ж лізин сіні зі вв сі носісн НО щ
ЕЕ ; Я «ЩЕ я В ОКО Канн здд; ТЕКУ СЗКЖЕ ве 15. ий я: я шко Я нена сен В. сс че їй Бк сш Я Коля ЩЕ звийеє ди в: ПАХ ; вн о ВИКО Нет
Я у Бе ей ЩЕ оо ЩІ СА : КИ А еВ она ій тей й їй | хі и не свс з КННШКУЄ ЗК сс же: ненні НЯ ще Бен Й 1 5 у: іш ІЧ тзсвй СВК ч р; пак. І З Ба ЗЕ пе: ї
Че Беса Я пе вені пяте ще й: Де -й Фе
Зфренан-ербнневівіютч І ве пф
Е и не совно віче нюня-чав І с ра син сект не ан Я М ше . ЩЕ ях ІЙ вро Вей фкк АЙ світ тт пи Во ся й й: ай Ще ОЗ чКМитО пана в с «р Б и З і вот ження СНІ ЛЕН НЕ ще: а «ік : Ше у Кретивнан все вісеснейн внія все зн селен кИ іЙ ке Я Б а Бк ЩЕ НА кО ре ет рітрситдтнт ; маних АД
Ь С : пок пер я У Ес нн ТЕ и уча ве ї о ЗИ ї Б Б з САН ос п дае и ООБЕПОИНЕя пес ганів плит Ей я
І: Я І ре: ЗЕ В «ре сні тзіюн аа Ба В ІК їн
ГО || лю й «а; ЩЕ і вн: військо я а Тео кліток Ж ї-; УА Костін 2 НЕ С ІВАНОМ нікуди зр ве - гг З ох ах ВК сю Мк ЗЕ ЕК в сс ср мине НААН ши М
І І ї виш З він іі гав аранн каші є іс: |. ри с й хо ЗК ще Др: ик умань ре Че ї де у. са Ж: Зк ние З
І з осві хи а й що чі ЕК збе. ну щі
Бетон З і; г п в ії
Е ут рт етннттнтачтн Кт - Га
ШК 1 пісня п діди «Я: В й. 5 КВ ост кіта ІНК каско ри в» М В
ЯЗе : я К. З ікси нка ню ВЕТО ну ще Ге)
Де а де и ро ПУ щкй ге МН БЕН, ратет ска щи совкеях р ТЯ ще вв сс вв - БІ типу в ЕЕ? в ет тонни 5 її Ще Кола сайть не Я Бе ірон всю т ПЕРЕ вол кін ян нд Й її ; 1 Я из Я п вва Ока ча НА ЧИН ВЗН Вей Є 53 і ще Ірен «апя кОм дя 52 сннінініннінвн ке |: її дк; я ко Ккал ву п Я смак є с.
В ще сн Ясне Й. т сення рун ше ИН Е я що КБ вет, «ЗВ з З о, су г сх іні тес Кіж вірі сія з ТЕ з х що че Не Янко З іненженєтвии ИН й й ще ще Е зах - ШК ї ЕЕсів век Ку: Кк пекан ще я В
Я к ШИК ів. Не АК я ще З й кн «ек в с КИ пух нас Дн ї Ге "у Я ошаи Я ен а м ЯК лейксств й се сват М НЕ ; ке Й ЩЕ кН ме кроні ' «- св а р Б Ж» сте ех
Ї ме Не за всій я у і ікс с Я с: З ар и пай Н я ЩЕ - оз Ех ібн с дірепольсной. М . м'я А ек «Й ї ди ше кт Ве те НН с ве Я пт Й: стос ЙО і ВЖИ КЕКВ уро я пт НТ СР АННИ р й ве а нс р деве течі АВ вій яп и НЕК КОФЕ В : Е С ее: ДІЙ Ж нами с стан ик ННЯ | у і Ві Що Я: жо я КЕ щей кокос аюнка тк пакт Ж МО
Ес вчи коні осн слой Я ЗК кетанов ЗЕ ель очна стос аотівтфня: п з а ди "а В в. Ше аа ри мМе ач вера та ня пе
Я КО З йно се п ех ИМЯ ну й на гяй ско їх ЖК, і: пи нами и ов й " г: ще Я І сдюме Я ге Ще. Кеди Вес В аг еко рек пеівв вто ій
С Ш Ж З па са М Кн Бе и ней і Я Мен вн італ, межі Ач НІ ЯКЕ. рак й с за: - Ще а ще пнів нн нів ' « ще ї ИН ий їК. г Ще " Ак Я р»: ЗДІ Не
У поринете фета с К ; пе. т. ТЕ: кінні нннйннінння че зви Яд ' й пре: ІЙ с дід» нок век я Нет ит хо -й Я она М же Б. щ Яе я ви т, Вже Аня у вщ КЕ тр Же В Ще : КЕ свсів нео сі нс КВ вік в ер МУ ИН Ї -І : че і кан: АВ ДЕ ПІНЕ ВНТ тк й я ев їх Тов и дня дя панни Ї І : Ба З ж: щ сн сх вн нн сис лівий: 22: Й Ко ще Й Ше, 2 пе р: З й вне тей ак понишинни їй
СІЙ Ж ревно у Их нов ери слі нн в зн оо о ненеиа ще
Бе Я є ан З сен Я лк ЕВ спеки Й де Ес зе хисідпевив у тичне ВЖИ («в») В ей з Е пе і. є он нанейе пн ій ЧЕ с. вань ня
КИ ов ре я З «г Я РЕМ і аикя гжЗ щих й т т Ц. ска Я; ло як о ее рені Смик: іх , г Без Я знав зе ув НИ вн й Ін
І Я ве А Кс сви покоях за ін ткати Й цк З ї Те ще у се 3 3Я Пд й коня ноя пк нн нік Ка Е
У ЇЯ в марок З КК ННЯ інв м за пп зе В їж т. ар Ер ЕЕ Я. ЕНН АН Ин реа ще Е. ; ЕЕ і сне ій АК ИЧНЕННН Не і: їй ро зв БЖ здему ЕН овен арк ШИ ши ши А КУКИ ЕК ре те Е ї я ща я и У ісп их КН ки ші іх в і Я Мав Ж
Б я в іх 5 їй вд Як чі у Ку їй кі узі ау У з ев» щ. Бій й ЕЕ ее з НОВУ ефннрахатоя й Як ЧЕ й КУ шо «ла З 4 м НАЙ: А Е синій ше скарзі: рих: М ре ТВ Мінін З КУ: ЖОс сн с пінні у ДАО сову ДІ св Й
ЖЕ НЕ З що це Бе и с в у о шйшнох З2 чййннй хо а ння нстся, ЩЙ ТМ
В -е |. ли и о ер Зк й СЛ АКА.
ЕЕ Я її ЗА СВ се р ель як аа; Я хай З в Ж НЯ В "кнанеЕНа т7а5я тий |,
Ге ЩЕ р з ес и ред До вної і: с 2 ЖЕ з Не» че ізьівиЯ Я бо пекарні і підт тре третини і: Я: ТИ р, се ок краях ДЗК оКаН зсвс тіж ТЕлКИ Юди ДК СХ У вот рас КТ сут: ЯКА веде я
Е ЕЕ ще ин т трат титр ит БЕчШШте ее щен я и ска ри І Я сені кан ніівівннй ст, ЕВ Біт и ЕЙ г
Е Й я Дж три Б з що з ЖЕПія іі і уж сх о Й
Тк. Ї, я шо ме Кеужнт ех се я ' щ. ЕХ З Ей НИ суп т вв нь лещат, рем з ЕЕ ДИ. ШЕ зд у ЕН каранювах х се ШК з ев ладен сорвве шт ще:
І -І. ЗА ти ЕЙ г: за НІ села ки сс лук УВС Ще АМНЬ в ЕщИ ік ех --Я и г, я й щі Ед еаЦ А Не
ЕЕ: Е и От, в ЗЕ ж вч ЦБ най нави ОО тей
Ь -ї ЗД Б св ше дл й мн я Я пвіннвія
Ей ІЗ З я пр УВА а ие З - Я З : я | вени ами і:
В К З ех. У Це же ій код я, і;
В 5 Яррех ей пав: з ї Біо
КЕ: че ти о: ее ТЕ: 710 В н! пр ТВ Е кт ЕНН я я: Ще зозй клон вро р Віа оси Ктрнстну пржнтчвоіннвня
Е І Зм що Й З: я Що я кв уки жо и ект І ї з Ме с МЩКТ ж «В «В в ен мат
Г Е сн ес о Се 0 ПАН ем НЕ ї ТЕ М че :: Я "належ т си дет ке фе і г ей Я е з ПЕЧЕ НОЯ кіп в во Вр иентв пре ву в л т. ве: Й ий :.-СНЩННЕ з ЦЕЙ Ох Ши ит ї зи ке гі; ЩІ КН Ви КН 1 а Ка я и у р за щу і - 0 кйї Йо нос Ясько бю я Бершанем т вже ав й
Бе і; Не і ще щ ока се в І; п АТ я " т Е ; й ЗІ З ще 0 уретрі кт. й їх г Я: ІК ОО ЕК ен ЗАЛОМ не ЗНОВ нини ї х. се Ко з Км сен ут ер о ОСИ 0 ВН киш ра ї Яке я яр: й нн Ко акдекіь сь пив. В ЕЕ КИНЕ рю а вна й чих дж пн ка й |. Б: В сровени й
Е- Ї. - ЕВ Я КН й ЦІ Зо Р: Нр ке кості т пет З и ЖК й Я ! под тиснете меня срмдть дон
Но ща 4. видне з КНИс яна тк 20. г Ж «ВЕ: зр ЗЕ ТБ Бе Я МнАре Ніно
Же. їй оди я в и в ВЕК ва
Ех Б Я Ек Се: Й ЕІ Я ес. й ще іс З ї ЖЕ : ай с Ск іш сфе: БИ ча -
Е- : як. Яке С Яків ев ій г, й зам ЕН Я я Р еоідннйнк інн тіні зів ПЕНЯ : ча: ВА а ре і сл ВІЙ ПИШИ тА ДЯ Я: ящанух ре
Ж ще жд ЗАВ Ж се р ще Енн
Задні нрси- КИЙ 7. ве ві
Г іо нн інн іі кіна Же Е- ке тя ск нксни че даній За шкжово о Шнжну- вет сммаетеня квки Шен : Щі
І. Кт Я м я ИН с вісти оці сте : СР. фе. Се он В рн фін ів ср Піни пива вірив Як в 7 но г. М с: сад з не: и и Ин сови нн шк нити
ЕЙ Я Ех ре нене й а ятати
Й |. ШЕ седвую ОВК Сина и КАТА пт: З1х дае
Б й: по зас сте: с Я дні най нен з ктанььвн я ЯН вся Її с сшнйня сша: он й м Ми й ІМ аж г З ів Ї Е.В их Ат В зручні зок ен врнкетьін вних ННЛЕННІЮ З
Т г: тн й КВ: ИН, БУ й зані: ЗИ Да ик КЕ
Ей ух ІІ ни Ж Й ПЕ й ч-
Т з йо Я 0 Кай ютя І: інн: інв й С НААН 4 Ей Кене т сс и Ки сота, КИ Й ЦЕЙ я тис те Я ї й і : шій сш ШИН о і. Й ЩЕ Я і: ЩЕ «ще ї
Е і: Бін в Ки ТЕ пре | й
Ж 4 нн й сакозште: "Й Я Е
ЕІ : і: х Я а: Ж у 3о КК Її: с Ше сь вн Я : Ж НЕ: НЕННЯ ся ЕНН Ук вне Я шен няття олія 4. ї ще яр п тт МЕ: осепдндвинедсовітвнной - шх НЕ. щ о й Зв Я сти КЕ В сте те К тей а ВК нн ніві й сн ві с
Е а о. зсщех сяеюно АЙ Бе ИЙ 05 М; в ав піни Й рей у она и врата З : ра Кен и еще В й пек че МЕ ЕОМ а З
У В у п я а меми ВІ хат Мр НЕ З Я ї ї- в; з І так я й ша Е жи Е Ж, Е ЖЕ нале ПЕН атома В й З дише дров
К й Бади ЖК ОК. Й вою тд КА с на пс
Ж НЯ се зиск Тех нні нні хв тіла В тн ЕЕ Й г щ г й ши уд а и ок Треенех си ана кіна ний : и Й й БЕ що І. За кт певрозартя й з жк В з ато еВ ЖИ ВК ставні, а яти со ск т аа ач сет сви Кн г Е сени, ЗШ ек о НЕ Й ЦЕЙ ВЕНА фр с ВУ віха пед амаави : і ЕН г Як Івах щі Й й в! з» Е 1. й окт Ех зи а НИ КЕ
Ж У ШК схе КеН
ЕЕ попиту устя ДЕ тт нон---енря вінвваваннян ія хз с
Е ей | ще що і ТАрниненнт вет Сто вт ему єт : ї фе Зх сгдех о АКБ Це й не вч піна аа тА 4 р я ко ще Ме РНК А Я ж. З Е і с: ев сте а пкдснок верст й и й ЕЕ яв ще на ЕЕ по на Мі ва щи
Ес Я Дав ле сс ЗИ рми т АНЯ ша реву нів век -І Е Й Ве о тин ЗОВ НЕ и и НИ СК: ЧТ ї р я старих ши ас Й ї І. й Ен ня рі оре нн м ж ох са ан а в бе КЕ т г Хо Ах КО ЗЩу а 4 "Й Тр ее ці с сія В й З я жи М це й и ер ке ДЖ совка меле Ї
ЕВ ре З од сис Не ДИНИ щу ська віра вт, М ол Й о ї Уста щі СН ЕЕ «вон А вач вера ке вн раки яв г: Е г - У Ух ТЯ ж й в ьо нт Я,
З, 20 ї Че їх со ; | ібн НЕ У;
З Мети «а санях | ОВ МА р чин й
ЕЗ Н йо сей ре шо - З тв сані р: й
ЕЕ й Я Й ТЕ :
Е БЕ" ЕЕ. ож в : г. г ей і рн квар се Ж сбеелують 88. до клешні й рот ти й ри ит роде. нежитю сеть кари р яких с ке БУ зей ВЕЕНЕ КК ос іні ів нв кави З овй бійні я: Я Долина вс ВТК с. й :
Е ЕЕ виз нні заквид пит кзкодьки рт ПЕВНЕ: Кн її дкане. ОМИЕМУНЄІ. но» о Куб ви ет Е г: ЖЕ ї щ "й, : ; шві ЗЕ вкН ПВ ЕТ й не ді Дн ЩІ Б іт р
Е ; вк р Мет вк Ка В Я ен ера сксрек
Ей Ж ти: зу ШК ие а НИВИ на Ми НК й г Яое і-ї і. я "ВАН прова сзавк з ще Кн г. хе Я 15 Най Я шт Ек ложа ВЕК рр рлркквя т Же вх Бо (У Беж діти іх я яд пек ланки я
Я В їх с» і зх р й, я ОНИ Вир А АБИ Ти ме ТЕ КЯ т. ї р ян с Й й Яке нини нак ща
Ще З а ТИ НИ зве Же рн зфкежрня й БЕЖ і
Ей Е зи вро же Іс ІВ Н й: з вся НА онуки ная - БУ зе
Її. ї р ЩЕ: Й ї З дає хви Ми СеОот и дими Й
ЖЕ : Я щен: ще Ег ЗАК й с інв кун У
І . їв Б свняь КВ я : 60 М з й й ; йо Й ока ПІ ВВК КН й той тінь ИН 1
-щ г: теоса се пак ПРЯНІ На зас попка лю таро й: србе шли сш ж МНК ет
М сій нови с овен с Пет ов ів ій пе: «: ТИ сни сві пиві в ній : в поз ос Уннаее Нв ВК дее ВА ек у я шир Як й "ЯКЕ що що р: с ді Кт г жатки я і М кої УЖ
Ї ще НИ сша но ВЩ Й ЕВ НК УК ою й " МИ юю ди т й - ОЕМ Ер певну питав С юр тв ре:
Е ря Я Я сни о ш З ПЕ ло В сх В Ва Ки ж сет ее КК ВК ВИ ЖЯ Не -Е в Я СЯ зо с Ж пи вва НИ жать МЕ я ВЗН ЗК Не
З Р нь ся се ї-Я З З я М а о ВЕ пек кіл м А ВЕ пої г ж ій Ще. я ОБЖ озшеко шае фр І Й МИ НН З й - ее Я Є В Ки свасті лі діт та Єакрй я ВЗ т ва я в еЯ ді з 18 БЕ пон аиях СН Ен ЩЕ тувати дик т вся ето НВО Етя поля див У й Ец ВЕ ето с сс син М Га ек нон нове, ї
В ро 5 Е І: 1 ЖЕ с Я па ОО КИТА ЕЕ: ї «Е п іо З с - ях 0 ЗЯКН лев ескесс Зонти ТВ я ПЕН Й й р ву не: лі а Ї з їх р. Б ВН Не
М й М З Я і ї ах Ба . Ж 170 МН ВИ В М ИН я пек іеюти дев я пн нини
АН зніс пивні снеків Сп ЕЕ су кейс вві ВИ ная РАС, жу рони Ж дня Ще : "ТЕ З 7 ОВМИКГИ : опера рн ее аа а ННЦ Б: Я
З ос од Я ше в же : й й ВАВ кож охо. Би Кві кі і: - Но сн СИ га Кн ИН п Я на -Ж
З що во в і: ее в а нн ня и Ж - ее нн Защех ПВЕК зни кН ра КИ мкА :
Е г на ати ие: ер я щої
В В ПЕ ве надав янНОод ам кое чи ї й Ще З ль: НЕ а Ка НК пе и шви М пкудіявення зр вуа рк ре на ник Код срнк сівнх св скид Вот ура ой -ї : г: ря Що: бен СЕ у зано нсІ ние ЦИ У КОЙлИМ й
У їх З 5, ЗВ БЕ я рен ни ван ие ВН НН Же т
І Ї; пох ар Не; из - ше. ЕТ КИ НН
З -Ф Не 2 ЖЕ ЕН х ТЕ Кей г, Ж
З що Ще ся Ж : ші, А т-ч шо шле г шолетя пт сах сере: ст вер сонна КІ ще СПО Я Ед ско. писї овІідН; сені 0 дйр- СДР баессверо сії осреери ВЕ ша ев кН ї - УВА, в й НЕ. З Е: Бе тера лес сіно Вес доля Ева Я Ей
НК З и Бк Я шен са: ст "В Зензю сек сзецю Мнений кт: ияетчиу піоговнє са еннуфп нот дк ев: Ж ся Я не Ша в и у ув ані Е
БВ Ві с шесвннсе а Е: й нн ни а Не З
ЕЕ з І. :В дає сь шк» нен ЧНІ ет ї ; ї Я: сер ее с сиву оо й коло видео ШЕ. порядок, ї ї; й ви нн ЕН. У Я - а ЩА вітки ЯК з Кк ВК. Е й Е: ТВ пд сен ре ния с Бр сісоже в й Мт дл кан я перо я х
Не: ; тез що З лоні сао; ан кана НН ники НЕ з
В я ре ж же Я А ДИНИ НИ тання КИТИ ЕМ свй тес КВ і З : Б заащев ве ИН МЕ. 0 срернвннурєтяюи вки ве Ки ж ПІНИ НИИНЯ Ж за вену ї
Е: ГЕ М сезон пеше Не се в НІ ши А го с с о їй В з шрнннйх 7 ке тт і ЗК 15 и о и На БИ НУ г
Е й о і У де ше с ПО СНУ ИН ї Я ак нм Ша о те ЗЕ І й ТЕ ої - 2 Тед и Ж
Е: КЕ шк Й І ;
НЕ ВЕ ВЕК НЕ КУКИ ЛЯ ФІН РК во Ак МЖК еиний ж А А СК нд тет Мел Ж В есе п коуя в
ИН р, ЗОВ я и БЕ ІЯ іа шин й 5 ин Й й й Бе хе гівно і ВЕ ік ВЕ ПІІ їн яр У ЕК
М сте Й, й З я СЕ Ва ИН мне С ву МУ ри КА Я, «Ж Боня ЩІ всіх ШЕ Я ТЕ кер нач: ЕХ ле вен ВЕС Я Ж
Х Кк й бе, Ж. З З : я Е
З г як т х о ке. І: кер рони не хорилютит стань усе і пед кнт понесноь ВВЖЯнх помолклетьсн пед кех ра се й з и вні й лини іні ун ННЯ й с г Е КМ кн: от ска и АД ЕНаН 0 СТНОАИИН ; . Б Й з М ЕС рисі и швея рес нен ль лих йучь: зо Яріінні сій ще му Сн же нене р Ку Ше са. Я. НЕ : ру ТЯ СК АТ НТ Ж «Ж сиве но ИЙ, Еф БЕ ех лав они ПН ун с Не Я 1
З у пера ай че: НИ иа па ой а Ї -
Е У Бк ес ча сн В тведіх пешоте Ве му й де Кік Днс з нсьбненнн БА -Ж
Е Я за; А к о я і: Ох: ЗИМИ НОЙ їх й Зах Бех є: ШК: ок ОН «Бл зе МДЖ тин ТАЙ, сяк р ві КЕ В ня ВМ Ов БУ Ши ви и Я ШІ З (ав)
І; дес ся у ка з а а ни НЕ Ж
ЖЕ ке на. о ВШЩЕХ век прі інт ми вії ДК ення усні Ж й ї в Я Ах яз Б т- МК я тя 1
Н У Бе Й дж ЗК Е че
Е у пай сек с А їй у Е т важ. ТЯ г і Ше ИЙ ся тестя. й. щит ведено лай што хшоер о дкоевуввию вет вка -
Бежеві скажи ре Есе КАШ ЕСЕ Кот ВУХ Я ки тво чем ТЕ Кіт ет уст тет бен ВВ т А у
Ан Кт т тт тт тр ЯКЕ т ви ий Канни ока ее і ре й В ЗМ Що Ка слав лк ви в Мін и о сети ВИК ж В й Шкісея їй дк ше Й, г сЕНМнАИнн ЖК и Тен НК Ж
Пет то и со: К Ж р ол у их песню вся стру раза кір не рт Мен МЕ: М ПЕев сть свт 5 Е Кс ен Вон ШИХ Висвной появ и Кене, ма ак
І" -К я З я 73 зт Вк ша З Кістіон сіни І са и У й Н кри у ин МЕЖ и св а нан Я
Е Я в ше ЩЕ се я пед ЕК АНТ ЕЕ ТАК ВТК ОК в
Е: схо ВЕ Ж ВА оно пита я п ВИ чі йон Ж ч Ли р ній Бе од свв рр р т ше "- Ж
У Кент с вніс осн КН. Де МИТ 4 г ЕЕ а Е тя 0 НА з ря Брик и р : Не й 1 Я. Ки лі Ен КЕ
Я г Ше Во и ня й Но се ; й спа в ще . З ей ну Бідссвн МАТИ І " ; я БЕ К п » мчч а А ток вдо песо и нив. ПУЕ Жеопь я ідо ся сло ще ев екон ек до ін що бра ана на ИН ій і діри нн вн ЖК АХ а НЕ Я ВК а ев Де Те КК вп З пода и пи ни І Ки и ие и и аа НЯ
Я 2 ке В вх Мн о и Кв Ов ВВ Ї жиди аксона не На рани чиї
К. вето з це х в вия р с я вн в Ж їх. ННяОЕ аж Бе о Й КУ Р, од Ед ИжутІ ПОН» ПсЕоЕ у вставав ппрнві уд , ни р; (й пі що шен і. к. вені КИ он ШК о п І о пан
Ж АК свв і а пак ам нен но 0 ЗМИТИ - ї ке ех й с прое ни НЕ дав кн -І «й з г - В «ВВ свище р ВИНЕН ЯКИХ РУК х Во ся: «нуйек сиве іо Ж дітеин; ПЕН ЕиЕ пдиктвИН Реве и в Кокненнв сивия НОВИН З
Я Я Ше вен нки раю щі Хо фа и о у и не и нт Уста НЕ
З Ії іх НЕ" ех. СЕНнНе в | рр а ЦИ паса НК НА АХ -І ! і з ан З С Вк в ше оно кс ве е
Ї - ШЕТь се. КІ: 2: МУ ПЕДА ї я У жо» ККТРія З у та пет ШО СЕ НЕ в Я ав Й Е
М З ї дих ЖЕ з Ше ев: «Й З пак ї о ЕЕ й та ї Со ря ен і й г Б ти р ті ЗК З р Я ее Сива с те - Я с. М швея Й Е : і НЕ я ; -й ї рез З
З й К Я В шк
ТК стики вевювяся пасе топі отуу т ї вЕлА:2ЕКв З бно поИт Ебміок МтШЙЕУИЕЕ, Ху мяч: пісне АК каплі: я ЕСЕ у Зековни т 2 АЗК чни суди інки ее пен нс селах мВ ст В феія у рнінйінінінйнінікйні фін но іду іно фан родин ил кржнть т оертвн яння ня Р ЕВ МЕ ус чере вн Ко ори те З Кк пу нос ми си М я справи , КК не ин УНтя зав ТЕН твоя інж зн нен ВЕ Ен іти тн ТЕН, пу р; ВЕ (8 я Я ще М зим ка чи НЯ ше люте - іо 5 жи ВАК и ор сах З
З а Ки Я як : :й Ії ПИВ ве В ях Ї : п Я с сссзвс Тай і ІраднИнУцют ЕД одне гом дода З СсТ ПДВ НІ З Кр в весну стввна хоп ці
В Г. Олю ЩЕ плани на о а ОК КЕ
В Я У за я, А чи В АН ме КАН
Но У сни М свя оосгже М и еВ нов ок МВт еВ В ВК
Е ГЕ ТЕ і Йо 0 ВК р Кс: совно вєвекеваріх знов кодове г! ї Й У ше: аєш вет зо НЯ сп. А ад еетней ее Ме НО»
К Ей Не ЗМ схо зав СТЕ ОД, оз флаеров Ка кн 598 Ж сени ши Я ЩІ в с ково й Ве рве 3 що БЕ у Не с БУ 00 Ста Й сосну вит А В ндтюь В ВМ кто, "Ж й З каже: Вся пе Ин нини кове іш вк Ж
ГФ) й І: Е ї СОЯ Же Шия ЧИ а НИ АН Ж
Е З «З Е ВЕК Е ніша вк ее Вон ще місні» Вісн Я Е
Е Я "й Г. А іш Я реко» М Я :
Е З Дей Ж. Т шасі й СКК Я ее везе ХЛ ШЕКООСР ОГО МОЄ М ВИК ОКО Я Об, ЩІ ПИЖ СЕННЯ Ве - КМ В ес пе о ОН С ж МН: ше пом й й Шо МНН систе ет ТЕ КЕКВ ви в
Ж ЗБ: З сшдккт Ще: З Е сін ско ен Я ВК ленні звіті ннятй актргл ра ая ь А Лін ВВЕ САСТУ М й К гей БЕ. пече ДЗ Отак ад и ШК НИ т З нн У
ІЗ Я Ід Б ЕЙ ВЕ ЯЗ Я її Кий КУ КИ хсесеень тЕжуи Ж Й с
КЕ ода же най ЕС ва, и ни А КЗ й. но З лава оеме ве каре юноВої кисле тА ЕЕ 2. В як: КЕ Ки ар и и ад ЗО
Ж Ех Я 5 С Я Ще: з КА ЕНН МИ ИЙ пар Сави ЕЕ МЕ
ЖК о о о МН ау спокаде нан кс кіно с яна З
Ж по я кв лань я Й ПЕ кна пасе й коки со віт нт Ж ж й З зе ше ше ЗУ етан іні ен мив Таня: НЯ
ГЕ ін. пе Н ре. БЕ Гах сад, ПК к Нут ріал За НК В ан г з: Кз пис В, 1. кі с; ся - мин СНИ НИ и МЕ ОА КН чів г ве Я ета я о и ит РІ Я Е : З що Ки оеінвея -б--й зо, НЕ аю с Кх є с. І БВ АК ВЕ Др
В і КК х. НЕ ІВ -
Й х тйЕ З 5 й сх ЕН ХЕ
Тк КЗ ве: сви а т ї і Е т; В ее : фе ї
Е г НЯ Е 1 70 арен ТЕ чн у ва ни ни ау : Ж пе пасок и ке св ак
КЕ у з шк Що ре ; ЗА ДН Мр а ЛАД НН А
Е Бен дз в: їЯ Б ех кю зяб очі ПВ нс іп г АК Я нібдною жах пні сн Яна ІБеН В З ; Ж і З КЕ |. ен се ВЕС ве не В -ї і А ЕВ м о КН и и ше З р ЗЩНЕ В Я прах Дротан: Вс Я й хі ВК Вл нос с Вр КМТ
З і ПЕ сть се я век т ат ТЬМИ. чи мн В
Е 5 Я рел с кі ШК орд Ед не ДЕК ЕК КА КТ в СА КК Ма и и ке, КВ Я ї і зар й а ат анене вони инанвазиан и СОН:
Е й ШЕ З: ШИ: НУ 7 ШИНА У БК етері пні нас іл сне мі он р й ев кВ кова Ж
Е? Е Ян. Кая їх я лЕКИЕ роти ЕОМ ЯКО БИК УМ ня М
Я Е Кос теИ й ОО прогр 7
Їй ШЕ сотень я сте 0 Не Кошеня. З г ; ке ля ЖНКеТІ ДИВ 4 СЕННЯ я і
Е, Е: Я 33 КЕ, і Коза й ху В тра осн еВ зв це Я К, - ще. Кс В с: З З Б Шен Ж кезвани ее стік сні ліні ся й рег Я т піннівани ит вн лва Ман: Ж Ера кат ек й і кт ПК з вва ня прали КТК оре у ТК оф ТЕ Й
Й вне свои винен пожнеш с ке ЗНА ат ТЕТУ Не св Кн тн ЯК В. "Ж М -хй те 5 я щи ПИСК п я дені онко свит анніо ЩІ ке ! Ой о п сне Кв ин ИН а
Ше се КК зла ку нини нн в а Б а ки ван А
Н я се ія мин АКА А ИН Ач рН ї ях) р. І ТИ се Й Й понти се мані не ВВЕ ес сн Зевс ск плн снентю мн ШЕ шо ре Ве Я па й З - ТЯ ОН Е: Сам Ожина тк ОВТ: Кк п З Ні лк зе ЯВИ З
НЕ: Я М а: МИ Я ее У Тек й КВТ АК ТВ ТЕ
В ЩЕ З с, ах Км КЕ: з З НИКА ЕЕ М ЕН ЛУ ІТ п В Вс Вся йй ре: Я аж й ИЙ в НЕ сл не ВКА МУ БК
Не Те з Інв Й лЕВЕ Креон хв, з Ку З
Е ! с: ее: Ей Восестіа ВЕ Й . Е Що сн ! В З, и жа с З ь У В НБК. сви в: 5 р с ї т Міс зслний ін сени Й МЕ
Я й Б Нет ЗШ Ба:
Ж ї ій Має з
ШИ ЧИ ЕТ вн Я бинийи нини ин
Е ке сін с" З Рв В ло они в с НН ее а: сивини СЯ
Я Е Я ДЕ НЯ й «БИ у ки ва п Кия СЕМЕНКА СН. се
ЗЕ кк їй до ЯК ооо ге ПЕОМ МАТИ я я т а ЗА ек ТЕЛЕ МнннеК ВМИ ВИ т Й я с а НЕ я Й г шо тах Сай пл ік жор и ши т й Кос нів інн днк о сна гр, пане НИ ро ДОН АНЯ ЗЕ зо й й иа ЕЕ ЗШ ав тата ів архив и да ес а г я
Ко «і БЕ Б: з я і аа ра я я т Щі па щ:
Н -е р ТЯ Жа Е ї і Я Мк їх й тщЕ І й (ав) --х Е ко АД Я санях ЗК
ЕЕ. Бі сек бунт ї
З 4 Ше. Божих а в т
Мр озлрчювиє Ен ВсАта Мк кое сш 0 Ме Ре НЕК Со с ну ана НАХ Савон іеіня ро КН кое БАзЕаНИЙ ій я г Кл. в
Кл шин: Кн ю вна зов НК Вісн нн онко ой пд ин а кан она я ЗО -
Ж я ЖЕ я Б, їх Ве я Ас в ще НИ й она и вхо песня ше Мі ЕНН: В
Ж Мт: ін ЩЕ у МАК т: ВЕЖ ТК МИ КАА ККАЛ Кт АКА Ме слКЕ
У ї Кон Щі сани кв ій А КА Ше огні й
ПН М ре А опа и Авіа ЗАДОМ УИ в
З Ж: ж Я: й ка ве в лики ий ЗНИК СНИ
ЧЕ Ей Ге, й Я ЕІ - ій УНН Ля М же МК Я Ге с З Е они я КО С МЕ ЗМК Ці склу авт Уся кове сек фін про та і я спін БЕ це Н пл пд а и ни и я Пенн ЗАМ и М: М В Ж
ЧЕ і У лов о я АНА М ОН а а ЕТ ЕЕ і я і з ї її ке те о є: ЗІ УДК ВЯК ої ор кн в нн не кн й Ж та дк. ся я й і: МА пеки тс ск с В ПА ст ов я р КУ ВИ
Ж / ЩО о Що же па І. й Я. 20 і "Є дике с Шев ре ШІ че тонів Е У --3 й с 77 НК Ки Я с» КЯ
Е а хМе ра Я ес ШІ ЕЙ «Бр : З «Як пет зани Кене Яга Я т ЕЕ - пед пси хрунмжеить паж. ТОЖ -тярсхля . робо веяно ЗИМ 0.0.0. знай о. - -жоцкадхь . - ше Но корре с онкс вкоротити. ревно НО і Кеди пев попи іо
ЩЕ Еге Й: ЖІ Ех. ЗВАШНИ бере ложу: жиє До Орач Я ДЕННЯ а НЕ ня КЕ «я геї ж: сао ірги собй В БУВ в ей ес поту Ен В В
Ж рен х реесй ре р. пе В ек нини Не ПР се НВО ня це у Ин ай Й. ві МИ щ-к ЩЕ що ЕК кре одвар тут ДІЯВ ств вірі кв явсвшахчі оо
Ж Х ВД не со КЕ ОН и МНН ех
ДМ р й З -д ГЕНИ и КН ди ЗИННИОЕЖНК ЖК
Ж х З ОЙ рост ШЕ ее В нн кв ни Я ВИМ от о в М В В В ТЯ
Я НК не з ЗК З ВД НА і 5 фік тости ев кслеупв от р вкненує: Зрдютен атак оре своьтуол З ь | Ж ЕВ Бан сест я о отв» со рессоне ня КЕ тА ВКА М ШК А КН УЕ ше.
Ж Я тер: са а ери ЩеЄ гЕТЕІВ песен: Я ев сеї Ра ВЕ аа 1 ан й
Ж в а се БЕ. "я й ее хо а ДИ т и сли ав ни Я, НК
БЕЗ Ж Бе я ре. У З І Іф ви Ст МНН МАСОК -І Не їх пр ак ик с Б Я «М й Ж хм нЕ тн ІЙ вжи шу: ВЕ з» ШЕ хі ' | ЕВ «І. | ЕК з до ся І їй ; НІ р
Я г г: «НА ху З пкоййее Не щі
Ж г Бе о Преси о Ех З 4. ей -й ке толк КЕ г
Ей Я і З Й ТЕ Ї . їй шк чу пе с,
ВВ кв КИ КА пр в нн вно посі и оон Борн о на Нр ке Вс се Кі іо і ні нс с сосок сх в ше З Пре я ОО ода А ати ее ин Ні з ; ен Ж я Б в ПИ тн и А КН те Ж
Не ліф ссзрнху зе ха Я й й дети ку ВІ
Е й В ВД с БЕ Кеди вт т о У НК ет у, Ж ЦИ
Ж іде усне сь я жан ек ОН ИН «Я МУ КЕ ФІ зие ря вн в м Й я х - і СЕ я І ОД Я рани Щи пн ви ра кос ДО з А вне ся
З "Я НК о ян з ви сн ТЗ ННЯ й рих ТЯ г. Сея ща
ЩЕ: ій Шо се сем и да В сен Й пив вія КА ренти о вавнння пак В ек Її -й ох ях т. ОВ он о нь а зе ЕН аа Аа АН ОН Не ВЗ «8 пз о ес о НЯ У ня З ЯМ ВХ ве ефе с ом НИК десь Весса вілнів Мн. зернівок В У, Я й цеху Же 7 ВІВ УНЕ Є пре; А ж ля т и а МИС Т- ях ре Ба
Я й саНнс Ж а: аре е КЕ ре ЯН ХА Б ж З пера ЕЕ Ода Ж Вк
Ж З Ей я Бе Мене се тре пов р Ж Я Й «А «ЖЕ Ж ке х ї Ше "Я ше Ес Й
Е й ша це З с . ї ї А де
«ПЙке у шк канди: да айви, щи ик с ді ійщо зи ШЕЖ, спря кінний СН. ля 0 кою, й зн «ДЕВУНКія ясвив ав ря га хг, У лі вні кан ШК со Задня пе вала ру Никита й Кос т і т кон З -Е важ МЕ она: КУ й рек ни ри р.
Е : ФК олеви: ех пд Ш й й й 7 І; пан ТЕ Е
Е. ке Кк ві. дер: ня т - хе сеча БУ а. шен Ж г Е со а р х ведете СВЙ оон тістсх красить ни но ледслнью я Всю ж слидвкеюткюихюни ЗК у ен плата Щ мн Он КАНОН НИЙ як
Н ще и у Ей Мо ле УЗИ ЄТМИлЕЯ дк інте вен З ткеевЕв НН ШЕУ й ій Б 9 НЕ Й с кв йвес й - Моя «9 - тео хх -Е Ж па а и о п НИ и У Е г В х г: ІЙ дні Е в: ве іні вісн пові и я тя г
І; й Я зе в! ЕН й рифи у ВЕНАМИ вв ее еени не й ШЕ с: ЗНА Я В пні в ні я нан с яд "р 3 К ЕН: Ще т Не й й Й
Е Ще Іа ан Я зх Шо рок с ШЕ і: кі? Бех ей с НЕ ; - Ж деше жу І: г : к Ка пк т : тя В ошу ої Ж и чи З Я ух НИМИ НА як МАМИНЕ ЯН ДНЗ З НИК МН ЗМИВ ПОД ЗИ ННИ ЯИНи МИТ і: У ДЕН оси 0 ЖК ї г й По ОО й в г Яил .. їв ктпучетях Нет вд асвг вот дя песпотетя НИсирв теса В ЕН
Е їх біо шйше Мішин сш зн нас ни вь и ром я НН, пливи вч : щі І. ДЕ ЩЕ. ее й шею Ж : с :
І: с. о в т и у НН: пд мер Шк ді шк 0 ЕФЕ ок мйкт і НО рано вевюениту вання ОК
Я Я МД тя звик ши ва й сек Ла сестер й й Се ке кине ЯКУ Ре а: КЕ еВ й
Е Р: ех Елі їй ся ге р в ГЕ и А КОСИ НН Ей ра ОТ КІ ДОН ЕН
В Е Я С А" св Е: Й с: ЗД Же а іа Ель, де ства стеля. КИМ сеансі ат валка Мсьсааі: хх З ІЙ
М В Боно ся и Ен ЦО Б ря 8
Я Я нн рон а | 5 г: їх я Е Я з
Е сн се З і Кк пов Бас 8 В і З ЩЕ ж Е у
В й ж 1 В ее иденвешокя АК вк спот рою влінст: фун ою укр ВН І НИ КА ТИ І
ВО нд ен и и ТЕ А Кл й ли кві она я г а сф: ГБ» З і З рми и а ДНО НВ
Е росюеча ді Не й У о р и у ЕЕ яко а НТ УК Ж т т р: крило роя х Я ої Га ла жк й
Е: ке ЩА г? ся Хей рин Гя Бе В і: з пор ак ев Біг АН ОТЕОев тв ЕВ й сис тонни ее УЖ ї в В Ша ос зай тен и кн и а МИНЕ БК: ! за | й ши ЗНАКА а Й МИ ДЯНИИ і; Е ЩЕ: хз Ше ва : - й БУ ж : : Же о ях зно ен фен ан мер ни Я Е
Я «р йоя хай с й ши сш й а ВАВ ка ТВ тА ьшіІ І УНИЗ АЄ Ї х КЕ ре ще ха «ЖЕ ие НИ шо Й Щ Е й вк І жк В ях Бе деко З З
З вн фе ка ж и І Е ре г. г І р р Ї й їй ке з й х Е Ге) й ТЕ ме З г Е і. ВОШІ НН Не ЯМИ ДЕК ЕНН в и и НН ; хе ві ще ОАЕ Ма Я НИ СЛИНИ й ек З затих щі Я о и ВЕНА ТИСК і ЕЇ че однн рине: Е я я; - ш. й зе; 5 Е одн є с смт ИНА у й п п о и НН рис й й ета о тд оо ні софт о ановнов воно шасі.
Й Щ нки Ва ви нини НА Ж : І й ще - Кен си силі сам я він Р Ж АЗК У о М ення
В й З Ж й : дя ув сінна ств з нанні сні ннвівнінь НЕ САН
Я й ес й КЕ: ера (й о ню. Що що о сла ЕН Е с й В на дн т о пре зозее в вс й ес кн со о б осонр о н Я
Е Б їс. сн вк и с и а нан я а НИ ОН
МІ йо а Шон і: са й сх й Ди а А и и КА ЕТ АННИ
З Я ке свй Як МО не о я й й : й Е ИН: ее Ж. в шт й г
Я Е ши: що: ач: Я Е
Же 5 5 Тк У г 1 з й Зп Ар Ж й : Е й. х вин Я І р: ке ' су у зв ПЕН р нев НИ ПЕК кі и и а а чн
І; ее Е; й й ще ІННИ Е иа ак и и АН е з Е ж 5: Я З й: Не: ЩО аванс ЛК Ж й ' Ми: СНИ. Й ; ша ЖЕ дівоче ово под Круті лен и Вурст х : і. Ме ння кедшинника монет од ов основне шровоюттья Б. : Е: сш. М ОБО ЯКІМ совно МИСОК ев я й со о и в нин ин а а и ЕВ
Д Е: вк до М Ин Ями и те ТИ і повів ав З
Я Б с. сидінні с мак нйеннкн. свіднеь. Боажкя ха віщі свя сій ЕІ АННА Ж Я ц р: З дин З ЕЕ а раішЕним о КОМа сле кита йінннік нх Е ; Я і: лише: ЩЕ Кк Е - ва Ян В пи і с ВЗ. й
Б і дае їх Я се Е і з й НЯ. лоня га Ян Во В» З х Н я есе кі ще Ше ст нь Я ) : І хв Ж що о, Я і і: 5 "ЖЕ Е Ше свиснея Я ї " ДЕ т: спо сети с Ти вд не мана 1 нн В "Є р й ненні ЗНА в, тк іл ВВІВ я сне й ; з СВ НЯ а на и вд и в ЕЗ р: І «Де ее: я Ве ВК Квант повна ПН зн істо я со оби Воріт З г: н т се їх; дих Се шо бо погод бр -о ж в ря - І г в Мой: се. НА ве: ША и ор НИ Т ; з з Доній па Яалете НЯ ча ТИМ НААН НН а
Е і ше ус ие С Покка нак кр ей Й КР Мн ся вибо пріо Ні Сил, мрія Кейн «кВ
З ' х ВИННЕ Й М Ще - з Ж я М їх. 5 Ми - | сайреї ки Ж ее себе Я Е о ї й п ЗК. с. КИЙ В ЕЕ й р сх т Шк Ес» хе» З й Ж й 1 нта ка 1; ; шк р г. Я В Я шо зл доднюнио Кдлркт тд ор тро кинь вот свсастажв сх ВН Ну НК В НН Я На о) Е ми р ї в я; но Й ЗОНІ мана мит ними
І: (Я сек. Тік :" СИ й В шт ЕЕ ТКАНІ ЖЕ ЕлюМ -к й : саке ие й Я рими ДЕ пквркил нн хо я лити викестмвне ллжрвокев с ї : М і ЕН і вив Я ут ЕВ и п св В М ВС ЕН КАС В В й ії г ящще е: БК МИ І й па ни с ВД і й ЩЕ: : НД я и В Б ко р, Зі повів, шо пащі Ж
З г: п нс З КИ ЗА о АН ие и МА ї В сс, вс: шо сшанеро «вет Ж и ее пост ве о сс вот нс ее р Ї ча г А Кз М з ЖЕ, як Ян т (ФІ "вв. Інк Бена вна Ми й диня т ен , з М Е в -я ВЕ р. ож ке шви тА 4 й У ре І: Ге: ек Кк й Й Ез
Й лаки не ой Й її ко З іс ай полин Й ; и 1 я НЕО Ж !
Мен мокко Ж я, | ПИ ЗІ ші вне Ж о вопіновантвивн шани ШОВ; зношення Невіьн. знннйния киш Ю
Я Мі ННЯ ВВ Й з Тк ніна В Вій іс о по ні касі етан ііі ННЯ К--т ей ктіігрітітін ть КІВ соя кине др вн он ЩІ
К хи рЕзетротіж Вей воно нин няння виш ік Я тре М МА 1.
Яй ее ї. ще Же Ки а о АН ЗА г; сонети їх г Ж: с : її; о Не ча же" Ж й р ї Я зе Ж пеее вітрі чик, г: ї КЗ Кі КВ ай Мн прожиті вки сі вт иа и роки й вин: в
Ж З п тони випинання току ЕЕ, а ОН ех ах я в ЗИ їз де ! ЕК кни ї Я : ї Ко и нави пувнвтсстене ел титанів ас т М з
Е Ж о Ме Я ес БК ВНО зай Полив яр Я: пізні В шал А й : й шк се: ЗЕ ШИНИ Е Я ; сце; зве : з и Шо же дин ий Би Ки НИ стави дек
Е ня ще ТВ. Шин: шу иа МИС ТЕН МИ ГОИИ ВОТН
З т Б.Я коня Я з Чі ї не З зі щ:
З їй ще Є З
З Е Е. «А: 1.
З Її ле ПИ с. З ПО чн собой ніс іс іо Кінь ік неннн Я
Я шт шини ода нев вна в вв Ен енд сот п вва КИ УЧ дк ут КУ ТЕН я НА ТЕ КК Сн денній. З ї сен кон Ж ' пат й с т дна знак вн нешетотє фо «нн вста и ть.
І Т Ба ПЕ в ЕНН; КЕ КН ко Й Ще. і ї Ми зе: ЗІ. а НЯ А Ка и СЛОН :
Ж ЕЗ іі в НЕ: Й | вевАйнс: кя на й. га ї Во З, ЗИ НИ І -компр зктет, ЗО. ще Ж ба поси с . ння порту ср ет от свкноеяняне нання р і ї плн ни я по дя сити ЕЙ ни ша ення а ВЕК.
Н: ї Ше: й я ЗЕ: беї ей Ізки ЖИ есе Ву главі в ст ! же в шо ЗШ ще ен. ОБКЖНІКЮ КЕКВ зі з і р г: й же ва ва НІНА І
З Е З У ХА б нім ПН івент де Й К щі 5 Ге 5 ай и френч ї
Ж раки Кт» ХА сх
Е Я Ж дна ще: АЙ х я Х пере САНКИ Ще з г З Ех І т;
Яни с М нн шення пирію НІ фін тт тет й син терен : ее ей : гине ера
З ер З 2 і Бонн і кв я вн а ПЕ іс св В КИ кхнові
З дня г зо са Не; ве рт НИ У ПЕК МК ТІ і З, Живи я ода зе г піки свпарвя
З І пс Я іх се ні зв: Ж пили ни ЖИ:
Е т сш Я ст Я его В пре авта й здо т вича жисштлоти: хіт Й і Е в. й: са нара ванні КИНЕ Кер і З че; з ЯК Кз проек ем 5 рн ІК 5. і . о сито оо» ! шко що шелюнх лю вені
Ж З Ше С: не ее сб о ее й а ВН ло Канни ну в ЕК ій: Ба ! ех ше в, ря АЖ ну затерти п вкзяні індненк зн Емі а З Ж: Я: Е: | ті - Но встетев В З діяв і Ес ве с я Я ок зах Й
Б; З зай Я к:й З іс е ск; ди я Ж ла везе
Ж Е НЕ сіна ше сов сов ШЕ Я : у Е щ зх ТА Я ше ще сем о Е: фра Ли М гі Що Кі
В З йно: 7 хЕЩЙ ЗА Без М ї Е я іт. Ше кр ! сере ї ян в вн ТЕКА ко ок В С АН М Ява дя
Е НК АЙ Левнниать вок прчртенвнвиствня со снр нано: зе те нт в існневиртнтрсунньх оре: р Е Б зе: ЗЕ: Й зав; пон ен КОН НІНА
Г; Е : ЗШ щі " КИ ККУ НК
ТЯ і с: ДИ: ШИ - ЗИ К есе у м же : с
Е се. ан НН сере шви с ен ан скине, : ще Е о Доній кіна ав ик ін В Ева НИ ЯМИ :
Я З Щі с-м. й Я В ЕК лк ний ан сов ПИКА ее ВЕ ін, касі ЛУК Ж зе Ж : й З АД Же жін ся: й дк и и інн нан Шнй й че ж Е ВІ ре Не ку :
Її я | Я КАК : й : НЯ
Кх ЇЕ віх вх 3 «К п Я чі (ав)
І, Є: З роки НВ песни - й щі сх, й МНН ее : 7 се ла ІЙ Ж. г вк й ВИ Ще Ей : ! в
В : ро жна ЩЕ, І й
Я Е ков рес й ' в
Е Е й» ей ще Ї що Шо й сннени Я ї Н ОК З і. ЗЕ - ЗВ й АНОНС
Е. й ЕЕ ЩЕ. ОЛЕСІ З ММА ДН а ос ЕТИКА Яна ще й я на п п ди Я: в й в ди ж ій че Ме і З со, ЗНУ я АЙ ранг З Ез | ноя ота ман й в
З Е ще. Шк З ЩЕ В Це й пек се що І і
З Е ку, Яд ОД ре З Я В однини й Б сов р сви не и: зерні ! Е «Я. Жено 0 ОА ОМ ВН ун КИТИ! 42- г: й т ЕД. кни / хйе в: й 406 з З ще є й оту ее ТЕ дк унисезуивен, вве пні, Я с Е З : ЗІ Е я Я ЗБИВ не петанк у на ов й планок й Явх З Е гі зи а Не а Ин й с дя ка завер р ки вк МН я и я у НАХ : с 15 Ж сь ій Ше ки я Я ОМ айс Ж й де :
Я Б Кн МО і; имя роде вт нія ї Ж ІВАН кала вина УНК вкл інн Се ТЛА Ж ся Гель то с анаджви Е так может ння ся ух уд тт во со кій М
Р Б Р: яса: З свита ей Нерви зт НЕНННН ник нс ьво ніки внайнивні СОВИХ І чу г ї І в Ей Бена дан Пий рій Ес а в ій й
Її ЯК С І З ; Костел ан ка Кі ау ій ре я 1 ох сей ще ї Вісн р ЧЕ Ї пи й в т ще ї Б ж сне ЗНИШЕЕ з. «В ж фара і или дав али нен пе
Ен ч Б! те ше: З З. Б кн в яв жінк ВЗ висо й піна ня в та СН -І Р ла Ге СНІ Я І ї, Е У це Я ТЕ Кен : й Я ще 7 Б Я 2, зд И й
У г я о аа сок и пад Рай рела че ї ВН з Ше НП а НИ. ру пе ще -І г Зі в'я шк НЕ НК. й Гоа А р Ї ко Я сей еєсорввих Ж --кх ЩЕ
К І вх я тва: Ж Е з
В І ЗЕ: ва он М ниви я ЖИ Б; я | не Й се ев с й Че я Ж яка Ж ЗР з з і тк нящі со зв Й хр шк ' й Н г Я ре ї М) (й ві і й Б: Ущ
Ж і - ре Е нстсз рити М В ВВ відкр ке о Те дні віліжі ві ііжінів ЕВ о нс кос в Квант чд вові в вісі св стві Нав зв тні пі іа кіоски ак нин ній тс вих од у ЖЕ тт Ва КИ ТЕЛя НІ Я Овни суд орк літ мств Кот ТУТ й ще) Ж КЕ Е се: і ЕН БИ Ана мя НЯНИ
Е я Е як ЩІ Й , Е : ЖЕ
В Кей оре ЯК ад ї я Я: з Н М В У Ме ШЕ р ЕЕ у НЯ ик КК, р ЗА ще : сви сс й зби Й цк кре внОоное НОТИ я Море не
Ж Е і: зд й Е а ковеею сн ость ке ікс нені ННВЬ ВІ нд о зв сь АВ ВВ Й і Як БЕ ко І хх : я Е Яке с. Б ей: ; щ
Е й так зе й Ї в з
ГФ) «Ж |Ї 2 Ве и К ! з с й | о такт Ї В ке ї щих ота дей, пе
З ї Усна ЕНЕЙ: Б з " Б св аеро в в вк ІЙ Як : Й Зх ! ще
Зк льних ся яв, се: її д-ра: п: пи ожеях у
Ех есплерав вв се дне о одне тут інн апа підшіснчній сія Си жін приш іст с Й Ки Од те т Еет и ет тт КТ фан кети вк ся ел не Мов Бо свое ск де ля з В І и Й Ше З п Ки и вій Мінін ще ше : де ВИ ще Е; Тай ВЕ БВ А ДЕ отв Я тя Пак КВК сва Я НК
Бе ЕЯ ск їй Ж: ил сх кл у и ЕВ Та ще? В Я хо Бех ще с ій щ КУ ЕЙ нет ий ренні КЕ ння рівнян НВК МЕ щ й З ос и і о Мк ен нен и дж ТЯ дн Я з ЩА и пан ін а же от шия гово ка в ой ва тт й г ика
І: З В Бинт - : їй : Й МИНЕ А ЖК нік Ка ет я
І о те я: зи З з Же васениьиї фтівевечліярв з ра Я
Е шо тий за жа Кн Нв В КК кро ха г: ре Тв Як: я ія ДЕ. слов кій ін сеія з і КЖЕ. Я ня У нка ах І Я
Бе М: вро ок АНА НН НН Ех ще ; ж: ЗЕ Уж п: и я Я щ
З Од ї ке п : нання -
Ж їх ря ж т в З ! с Ще Е Я: де в З о; зай їх ре й
БЕ го М ОЙ 5
Ще ї ве ен Й І о. ще с В З Її 7 іван. БУ. а іст ЯК шт шобжх о одшов що бро жо ЖЕ Бех вини зав сни Брут и нон парить ктів НН ЖЕ ОСБЯ с ск МК зх п:зктер вдень 1 ТЕ е гій МЕ нс поя от з ва пн ЕЕ КЕ о ше гас иНШШЕ МЕРЕ
ЧА й Їх зи Кв дівдть КО З ей кит ни ЯК м жи ТЗ "МК й ТЕ Я вра в вра А ЕН Я з щ
Кі р ще ще Ста Ок ин МУК ЕК НН СКМ: щі
ІВ й НЯ да р А і: НН о ЗИ й аск етвкя СЯ У ве
МЕ 5 я З: ов ГЕ шви пу и ру в сх падва поля Б: Я
ЕЕ з ТД о р С З ДИ у Ереван я а В я с сяк. МО анг В « й иа шо СЕН укра Ман аа: Ок ТИ
Щ Щ" маш: ше ж ше: М ровів пон сон М кі Без ян ро ї КЕ. яй хай по Песни Б їз ЯХ ре Бе 53 т :і М 5: В її кто шов тео ва мало рост ЕХ
Е з жа НЕ се М Дачна уми шу ер Що Жов Я ЕЖ з В оч ще: Я ЗК пон ПИВ жене БЕ у. й рн Й не в не ща ОХ ВАНЬ рек и аМІД: гг г З їй вва По-й тону КН ши же я Те пи Кв; ЗЕ
ОВ І ? Я і а З її «БК. Ж. 7 й ї
БЕ у , г З й Е З Е 2 " ще: Ся Я Е Я - вх п" с ау і. З Е:
ЕЕ , діа у І Я. сх: В ще : Ох. Не ой ; «Бо з Е й ї У
І ТММ УНК У нБЕЯк Б Ж ТІ і т" іде йе- саке свістнвсвя с АШЕХ ОВТ ЕЕ АКТ Яет а і А сркостсьннн п УНН Й зе пі: фо клена в
КН У Вітте ана МК КО й ЩА ду Б вана
Бе ТЯ У Я Кв нас: ЗІ в и живи ак З ще дек З с. НЯ Его века ів Кт с аканта -. НАННЯ ще і; вів З де. шог тури КАН 0 Керн:
ЧЕ щрл и и р КЕ і ЕфАКНЕ ськ с сйй у у й, то рке сх З
ТЕ и: й ЕЕ о янь М кн ак пн соя пов КК кві З ср ьає:
Ж й й и о й з Ж Дена Мам МУК а ам Ме,
ІЗ Я ЕВ: пак ГЕ. ЖЕ: ще п ще ронний в ще й 5 ЯК 1 хе се Й ЕЕ
ЖЕ Я Інші ЖЕ м: ШЕ іх сш я: Не й р м що Ф ЩЕ ві и; ! і
Ко Ї ЕХ ій ШЕ: г -ї лк Щи хе ше: тт Я в кри: йо: см
Же КЕ Я Б. ки НИ ре и Е Ж ще ; я "і Е: ЗИ Я. Г (о)
Що воо що й док щи те х Ж: З їй поет тор фена жий нанні ГИ ННЯ сш; : поки оре Й Е:
Ек ей т сани: свв Ес я Ентер Ен з Пк с нодойнвньнн Я іні дні ще рн сон тк ад їй в е-іи ет; пен тние о З
Я тях нка к я я Нр в ЕН на етан, ї як Е Я Е іа Мати сен ни ни о
БЕ -Я сеещ Н з и як ні ох и й вне ие сажнів хо й ні І зо В ВМ : оо о ин і НИК КЕ й реа 9 ж М в Я і; ж БЕ ОКА ни и МК ПІК нки З
Бах, зі Бе осі Ме. Ялювови Я я оц князя яр сиве, зятя м З їх і. ! й т ше нед кі вн стен как аннли нове скла ж О- Я сч ре ій ЗЕ Бо нд ся я г вні ИН ши ТЕМНЕ ИНА яка р
КЕЙ ще Бек ох М ск той ною ОД Як онлнасю ВК іа: Б ДК усну айкідо: девлніу той а і Зя о же, З ан я НААН ж ЕЯ ие я ч- и р ря яке: (У ЗИМ ее всей м НК ИН: ШВИД г; ВІ і: сх « В та ко В МВВ пи Пи вве
Ї Кі ДАК ше 0 ВШ во ек но ет со
Зк ; їх Рай МяЕх пад; и Та о вано: "а рес Я п: Пе - її з5 Ж Ж ня пн й ' че з .
Я КН: Н з о с М я - стен вже сненьняє Се й Сет ЗЕ сл БЕ ув В ск тнх УНН й ї пяти я Те й і" ее ІД НЯ паті їв ПТ жид ди ка г.
Ї я МК ИЙ 3 Бена, де т іс нні іст кнніснно полоні В ДО. Яких! ря і
Й ер Не М. о МЕ. й нні в співи ння ї, р Нво унів з Ву я ши --е ГТ « ї ж Б: ве: що она а Анні шоревннзєвх ЕВ
ЕЕ я г: Кі х Е ШАНИ аа: ставів ЩІ а; зіЯ в я МО Кон о й не снів й тів вні Рв пень Й. нях Я . ; си в а но пек екс фен КЕ сем З) Зоо ЗА окт но св Зах ста я ї.
А ще ши а и: Інн и рн а ум: с Е сон спосьсяоЯ
ЗЕ З Ж ей Тай га са й Етіжівіва ва іа ле ЕТ ЕЕ Й век у НЕ ТИИ ск й г Я ее ще . са З Бонн до вінки, Кент м В ня жені» і: Й ІА ЗНИК м з че А. з: І. кни МИСІ Й - з свв нс ВИШ нива сен шен з» ЕЕ «ЖЕ ІДЙеяяндо. кВ пн ее: Тео ето рловтнкнх я й ик ша ї5 Ж п А З ЩЕ: с шк, ПА Б пов в і лів вини Явні ей Е
НЯ и НЯ я я ех пох А УНН А й й я ще Б: вай я дв НИКА ИВ ОК МЕМ й
І Кк дет ЗЕ зх ЖИ Тай й
Ще ЩЕ БУ: Сей яз кове; ЖИ й
ЧЕ " я ни: Е ро тя Бе ке Я пеня с сту ЕС і ри вв Ех рн вн ЕЕ о іфірсьой З НИ и Вт Па ВК інт «рова в З -і ря ет й о М хто з З вста о Ви в всзан хаскі неону німим о нн А іній Е; : СК, пеоіжн р тож ІЗ шо: т ЕЕ перс тя т хр аву пеня А ертифі тт ГЕ
З й др: БИ онов Я. й Й яд нн і о вт ЕВ Р ж шия до йо, шви кх р:
А те со сх т 2 ж еВ й КИМ їв» Е і ЩЕ пон є: Я рнехпаою М У НВ щ МН ТИВ т і: - і | Ко Я Шо лінкне бен: хан с ДЯ нет, звана о: вд прсднрЕюн ВЕСЬ: ЕР в Еф одне Г:
А Кб Б я з Не пт ІЗ а: НЕ рН З жи ен Я
ЖЕ ЩЕ: сад й «ес: дна днк Й ЯИУО НАВ КИ КЕ (ав) З. ДЕ пово во о иа В нсувсн чинить 40: ЕХНТ ВЕЖ КК УМт вер ов Й ПИЙ Е
Че; Я МН З Ж неви пенні Ці: Я енер я кн ше в Во я Покка І; че я з р: й НЕ й ше ТАНЬ ККД Ов ПОН ВН, ее НД й
Я Іо З іх зі я ЩЕ Б" ; В чере ар ана пеки НА АНЯ Зоя ОЗ с
ЗХ 20 СЕЗ ія о зе : ся ай ШИ венге ско вк ом со кан БЕ: рос йти тсох Вінні ; те ЗЕ ГК еюницвитя КЕ - ни дав и те ЕН В Ну в их ій .
Я в: Я Ж, со З ку п они и та кни хе пре; рве сій з й виє папеснОода кислоти ТИ Не Ето й і в: З с а Я
Вінні жаннанн і етннт В Й омінкаан і нндтн і біси в - хек - СЕ їде ж пре окон і осі Щ йо й тод ще с елатжі на й сту фена тонер кіс г теснваіяк а тре Кент нині отак Ен с тт й ТИ Ен шия
Бконне у Ж Коник - Мн НС у Ас ТО КО ВИС Ж два
Ж Ну як ії: і Е-: ЗИ ЕН РАННІ МО НАД Ж ЕК Пе я МАС СЕ ; Хвсех :З Е. БИ кори пи и Кия іній іні КЛ кі ек «й : й пог кни я пе АЕС нео ткеДШН ТЯ : а: лах зах " Мак ях ї ати Я вана у; : ой свв ВВ г повта ЕЕ АН НИКИ іс Та
Я А й ТЯ З я с" Вело сер, перу рес сжсь ЩЕ й Бані ес О ї пре: Я сей 1 Бо. аа ОПАДИ Ва Я сука нний в
Е в со ні і кн в а ЕЕ. ее нс льні Я ї Же т х ве ета ян ну МИЛИ МК появ Я ї ї се 1 ЗЕ: З ек й во ро скине Й г: Я ї зей ЩЕ 5 щ ДУ У не де Я ВЕ ТИХ АТ тина у ЯН х З
Ще ор: З 2 КА ВЕ Бак шо ев а АНІ ку що е
ЖЕ НУ АЖ бен з Не Не. ВИ а Вт ен не сни а Кевін ВИ ЕВ :
Ж я ї: й г і
Кк ЕУЙ реак її ї
Ми кииіінидв: зна уяк А ши ще
Ехо ВА НЕНЕ КЕ не МЛК Я кети р. ЕЙ В іх Я й подути Кіа о іівіщни ЕРИ ви А В З я, "Ж, ІК тина кійничи КЕ сані УКР ре
Бо и ре - Би нн: ісованке: ев аа о тю вон се фени си ЕЙ
ПЕТ «Я р. «- У ою зання вн інве ен в Ежен Зм ї ТЯ пи: Й з ОАЕ вні З ой Я Я вве сіни СЕН нн са МАЯ ЦІЙ у рі ів яння, поле Я й Пн вих п АННИ пам ее
Ж о в; БО Ічня век: ТМ виде тек авиют дя МК т. КВ
Я А. Е НЕ ше Как Ен вет Ви, са ков Дж ЛЕН прлещюти дра: т сао: а ЗИ Не езіині ев жи с ув в рн Тон тіки КИ ну екв
Я: Бар я и в У ни вні, везьья ПАНЕ суне спра ік а, ИН З
Ж. . Ме. ЗИ «НАДІ ни ВВ сне вт нев Де пики вен й Кф
Ку і: зе: ШЕ: Ше: Я поні п ие й укусів вп еу Че ц т. Бе З ІЗ где ки ли ілі пен анін а яр код Ше ков я ВОАС ДИ зн а Я ВИЙ існу се Же Я:
КЗ "З Її ПАХ Ноя БІО Н: у не тк я ЗІ хи з Е ЕЕ / то ДЯ І, К. і Пе стае Бе: и : їй вах Нібооінох басвтя вес дк ія ЕВ ф рик ів ГЕ . | "
ЩЕ В вові . з й окт «р ЛК ЕЕ КК зв Тр ііі ке беості сбніорійнть ріці с, ін
Я Е СИ с ИН зай, Ей В ВЕУ НИ ванни А ек чат нд ще 4. т у А и реву ев реж и о ЕВ Я в талві ділі дк тя До: ЗІ
ІВ щш Ов аа Ех КИНЕ и НАТО а ех
ЗЕ В оте СИ ІВ ЖЕ б вия ЕН ун Вт підзони пек Я 6 Здосмрає. йЙ
Я фе ЖКх о но НЕ Вик, ее ях Бо в МК зей ОДА ТЯ зв ря зе ще Не: «и вин в олія ЕМ: ЗИМИ ох МЕДИ СН
З ря тя Ей: осей зн йвеи нав йони В, ат ки и в и в пр с: КІ яв оз ке ЗИ ло п Зі ж лит й хата ов иа ит отьк З р песоно а не ДН с ЛИ Кт Ка ОО Нау док ВІ тан, - ЗВІД тка : т те не и п с сн с й МОБ СЮІ й М сонна А ення ва: сли тат й р: й Я се Вей НН ме: опо фтетьнавоте новин ков сн та ВС сов везе : ІТ КО о ша тина ко нн но ша
З зЯ Ге Бі І ї ел и НІВ воді вів в и чий й, і: гі пере Бех ем А ИН зу А У тні нон ну Била МЕНЕ КчХ зе СЕКТ ні ванни її в. пес у я: Бен п ве с пр кн зви тан ння зо нкднн ноя и ИНА
Я: я І св ще 0 ве : нена нн свя іно : З ще ре нн в ВУ Зо ЗЙ
Е З 25 ЗИ Бе, см в й І З рі Зв за а в Зо з ще ва Ж екокомікня р гро І но КЕ 4 сі і ДМ тт 5 дптр тат ст Е й : щих я од все -нанННя і вротінн я стет втерти ни ре Е З тт я я Е Кс Вр й Ренет ен а капи ст межу «
Же ш Дб о ве НВ Е ПЕ НВ й ие роя М нн ни та яв Я я ев ес Й НЕ РОДЕ ОК АСКОЕ М о ее Б СА ГУ
З Я, се о Ко. ЗІ де в кій МН Вт дос ай ЕНЕР НН ся : р ни БЕ пи ВИ и ТИМ ств ля М ше - Ж. 2: Я Не Мр мн сік пове мно екс ске НН з й. З, родах ОТ Ж. сер ка М Як. дай рен шві А НОВ КОНЕЙ Кедр ин ер: і а Б тот о М сс я н а ол нн фено и ВШ НК іохнис ОАЕ зі Й 4. ; ян ГО: Я З Мет ЕВ и ПО т с
К Я. я. ИЙ сх НЯНИ: «Я ше іно вк вени ся г х ще Ех «ай. г: В ща Моця КА зас «АВ ЗІ Кл п В п ЗУ р; я Еш ей Х ес ня змен ро ся з Е: В Я КО тя МНЕ ШЕ чи я Яке р 1 сій ще
Д. ар. ке В: З ще це т й з тні ет хв 1 : Нині Есе кни: сн скя ннвовннванов Тож чкнийн садно тихе " (ав) я ре; ОВ шк тла ни ДАК: з "ОпаНавкев я сш ВИННИХ З а |. яки її. І біз в пи упЕНЖьКУ « г; й Бест вк Я че ДАР ПО ке КХП в с р сот тенти "
Я ря пав ск Не В Кола т ОО У АН ву сіійнінннй ста К
З Ж Щі з а ик, Й Е вч ІДОСИВИ і ев сиані 1 ж ч- и і ТО ВЕ рт: ЩІ а ех, газі стюв й кит Ж ДИНИ ВІК Мб СНИ
Б Я Її, й не: Кехесне ний її р) й подив не нс Мао ня дня мйчолнне АК ВО вс Усе Й їй А: Б: Ж Є "і ТВ звісно ств охо м ОМ пе СИ ЯН.
Ще ЩЕ з І. пе жа ост чив пра в в жк "ТП я у ж зв ас и Як чия мк и кита ВА Не ТЕ Ж па педеті Коза В БЕ ну м сви п оаввоі ейвні ВАЗ Ки с
Я ще в В МОН ак ре НИ ан у Дно пере на, ВЕЕК ТЯ р Ей сне еВ Е "7 і 7 Ек авщін ІТИ яя її Кер хи вх М у їх й ; Ба ен і: ее Не шен кон знав Ян Ар НЯ ШЕ ех за
З ший и " « і ре 7 но я ни Е а реч І - т в Щит Б а ц Же я КІ Е |: шщ ве Й и у бій Е: зви!" ж З, зва ща Ин и с є й ій Шк НК в ЗБ Мета пен ст ин ее тез жиє ей т су нн нн нах: рен сне сало Мн мий КИ КО Овна у; нев Я
Б а Е я; ЕЕ Ерос вх Ето Ей шк мае : в я: Я Ше жі жк ві м нив сві й дер ння З . р, я У М мя пра пара твів а г еру В ек унсня Мед: -І КЕ та ак коні вв шин СЕН А іс ов нн обр зол СДН й я й Вк В шия й ще НН сша ОГО я ПИ ОТ я Ж ; ле тя о ок шо, М свои МЕ НК де ЖК М маше
З я Ж М ей ЗК ЕНЯ да ООН Б ан Я ЖЕ
Я ке ОЙ се і Енея свй іс де и нев Ж Зківтас в ре Ще
Кі пос зе 2 а ВИН с я б; гнійні ній ооо Я КАСЕТ вх Нр Еу АН ве С -І зе ІЩЕ ку щей й и. та нон а «Ж и пах я 3 те З Алік і оте В; р.
Б її ха Ср сій ай Що що х В р р : З ВЛ хе У їЕ о : яке К.В я й. ї ї ів, й і з ЩЕ Е : плен х за Бе (й . ЩЕ си де У Я
Бі зання Пер інн Я ня т ех: В сина алла о МО МИТИ Я р М ее Н ненні и ТЕН о нок ВЕСеТЬ т А Гі м
Мене й се: ще ендве в весватавет мств ВЕНДВИТЕ Є ЕСЕ ис вестВтя фік ж х «й: "Не Й ЙО ИЖМАИ во НН кер й дні сондочптралвнл оди де
І Ге те со с зсоддве и Г, ТЕ АД САЛА сечі Ка пе зали ТІ
Же Мк а Я, Не рев ЯМ ць нан СЕ Ааася РО й Ех й я Же пах ен ке ка те інв ні сани Й зику Я. : ій : вав: о ЕН декохвння. ні ває й Мона КВ ка ЖИ |е
Ох г Б. З з 5; ХК 5 Я кон ви ск вва зв ди вет оди, Од Й ОМ з р; : Ге: Я З й ж ОКО фія як тік нен кн все ї ся І во я М М нити КК НН ШИ А КАНИХ АНА: з
Кя Й Ше оса ка ср тевон: Й вена а с кс кін га й з з : В в о ОВ: І ерлхниг вки В вна Бе а ие ВЕ ас а
ТЕ сх й Ес; ре ча в вий т ик НЯ г: Мне нен з тку акне клі ще ї сй у Е 7 -- а Є З Гй
Я: з З а «хр с Не Я те і. й Била зе пав ях їй с и о М ря ко «Депп рр 3223 КЗ Бе за Ж
Овнів м іі ріст Бііснеєтьни Серет, ; М сій У зе Ще
ВЕ Веде НК НЕ шк о я Е ще З
ОХ т и и у тт вало р еудвитижял Не Це пт ТИ я Ше Й и рі тин АЕН 60 зоні стінінін і пн
Жнива ши зіідосннй кшнесвдцй кни ней и Мі вид пні вк дар полной ска Же шиті оо фонів ЩЕ лай Явна ан В ТВ кій нанні, Жниаа зви тк Зв нішах; лік І ен й кни "рми Ен нь На ЕКОЕКи ГА НН дл у В т не о и В КК я т Вр скронь с Асев яв ск ще Ех я ЗННЯ в. У іс є ЗАЙ Есе т свй і НИХ Стефа ун ен ою т КИ ОР нон Зоя упо Вт ц
Ж Я ТЕ сну сей ЧЕ ге ЕН ИН КМ МДЕ ОМ ИН ще З рніЙ ще р ік же Кт шк ксленек СТ НТ нені міс ння с сіней ко же ще т ех че Бей Бак сич вх Я то нд ура сту и вро з -4. М Зно шн ШШК. НИ нави й сов нене ення й с й Ж: з я: ЗАШШН а иа З ААРОН пе ря т не. В. ве: зн песни ВЕ АХ ПИ ЯН ЕЕ - ще да с В НК айс: Ні Сон янунтен. слюдиют. ложа вмкекнсвтетчннкю ик 5 2У З. ЗА а: ар БНО СКАН НДС да кино НН а АНА
Я ще м шк А денти пк и
Ес -Я ій. М: ее; Са, ле моде - п й йо ЕЕТІЧеСУН г щ т с ЗИ сна СК се се Кв опіки ке ван нини Як В
М КЕ Є ШИ ен Пе не я
ЕК й 7 Же пп а. НН: У щи що води Не: ЩЕ З с восків й - щЕ ще Ме АНА ні сени. Яні що ве т о ся Бен т лові м ДНЯ Че тв ях й Я пав ннш ще
ГУ те Як з Кс, НІ. з
За ря я Й, Н. я ЖЕ Б: ЗЕ зе ще де ее во я р.
Трек соасиляватнй по б ЗК пісі пбеи. ро Соч ов, і: шко ТЕН би МК дятли, схо амлраж: пд: пріо до НЯ . тайут стат Веде М пр ит а ко ваша я побив йнібіннй Кок НК кін сік Фін Бікіні ників бони Зміну зни ВЕН В іт Зодіак бо з Бо Ко Я ОН о си 200 Мо А в я знання новив А ще Бон й ще в» я и. ИН ИН ННЯ Я р зр СЕМЕН, Е кн, щ- ря ми: ЯКІ: УК ОВК сін я ксенон ЗСЖ з ще ще ле шли: МВ МЕ: ви а ро удо Е:
Ко а ве и ЕЕ не дра В НК бр ревно си хтьі де В 4: ее ее и м Же, Бо сне вк ул ки ОТ ШИК ЕК і ее й я и пери и и, ян ин ар ее . я ще ЯН Це ше РУ, бесдк нт і КЕ сі уст енЕн ек іт ан осн: засн хрест аВЙ ми р: ЕЙ Ясне ДЕ. дае де: ГАК кр кс ерКкт фетигооденя «ДК КК Пт ин прввни че г й НЕ хе о А ах: Б насе у ШК р В не Ке п -/е «ДІ БЕ; и. ДЕ інн сирою кет та А ИН ЗНМ
СЖХ Я с с М З А Я прин Ки и і г р БАК но 0 Жак вв ер
Ще ще Ех 32. й о рр Ж 4. « З І зв т Я Як.
Щ Кз й бе ЗВ з
ЩЕ щЕ Бе я солей Ко се ШИ Я в р кое в Е
Б : ок вен чн з те ре) Ех З ЕІ
СВК Ве ИН СЯ КН ИН ев ну Ж реко В се З шен пе СОМ ЗЕ: з постави пт ки ик пи СК по он Я Че ЕН Де НК НИ Кот с Те ех ик у КЕ З 20. в я і-й й а й нина й зд еп я Б ан нини аа Я
З ЗЕ ЯНН Й ря й й о а На Я НН КОД еВ ре я йссвих: Ех 4 вен со ше аква ннінв ви кан вд нен ос В ЗИ я Я ді вк те "й г сг. с кава ще: ше я пек й а -Е З и Аж: НК ВИЗ Нил ар и и веиАнк а В Ук їй р Не. С. ЗВ й Вкотре сля ван рн У жр с БИ Ж З з и. вн дн ВН ки МЕ ли зв ил нон як вся. сусвлнеті вені ІЙ т
ХК ід пл акта та С; сю 00000 Жана, шт Чі. Іще ше, ЕК щ Ше Ши ши ші ве ех ат В АК лк ек в А: ке ч Не зе Ще ре сеее вух ло Й перлина я ним яв їж ех З ТИН СВ; ЗиНН ДрУМеКн ти Ель се істо івент сі зннітьн вся на сн с т Б Са п ння фр Б ней ЗШ ад я,
Є ІЙ щі синь, ЧК Як 0 ее ат ме де: Бу: ша Моя лине ма В
Ж і; ее КЕ ля есе хе Гобсек Ве дн шле її Я с ж Я її СЕ ТЕ г ВИННИК Й
ЩЕ УЖ ; М Ж Бі з ло ой Екеесяу Зняті ци З щ: «о Я НН. МНК: Б БИ Не сяя з. Ге)
І: За жк ЕХ. Ше ке, ше Я.
ГЕ Зу НЕ кан с яр
Ж г; в. й КЕ В ща
Ех З вес ї «Же й ще В ВЕ НЯ са сви лек до оА, гло Б Ко Я і свр Ме ТИ и тет в ее ііі фо іч р тітці оо Афін наніс дові НВК тів Та ВТ і Кп чі нтінйри с два СІЙ
ЩЕ Боксясння ї МИ де а: о КЕ У НЕ МА І АН ИН: Ь я мий ще а деко ох й ПОМ НИ Й НИ. КІ
ГЕ Я Як ШЕ А лечо г Я у ве: ЗНА що випикні лин ето ДІ
Ей р ЕЯ Де: С а ЗК: Ж БУ М и и ВЕ у чи
Бк БК ЯН В з Бех» В ванна і нн АННА
Ж -Ях Сх Де ще А СН рон ВАН В нс ек я З лав о са ок в тика тій Й г: роя план НИ: зифоогья двлт кс тестя ее, ник -у клина сантевівю екунс ї Ж і: ск ше ше свв рило вне: пениНеожШее: ой, косіння (ав) й Я Б Я іо; се: ІННИ. : ОЛЕНИ А ЯВИ не ечА: Ае ИОВО еЯеек щ ще те щи о ща БИЙ ве А, МЕМ КНАНМИ: ен ї Ей ОВ за КА ас ій т КВН МИРУ ет КБУ я С а ЖЕ вті з у вів рН Як в.
ЕЕ ВК "й р З ИН КН: і сад
Ж А Бра: «Вр Бо р евишансн всі кнвіснісн щд
Те Б ЕЕ вну, Її - : - З Ж я і тер тб-яяю про ля чшй Ні з, ПВ ке лД три ві дя ся в ТЯ п, що пон ве з - . пато же - ках
Ге свое рак ов кавннх Зоо іл ЧИТ ати ній дн нерв івих Бен ріж Я кра ник рив прп: як фо пдв арок тив а
Тр пода Ж Я ВЖК ще КЛЕМ З лженній ЖІ: ЖЖ ЛЖТНЄЖК я: МД т. ЦИ инші окт КМ НЕ в. ей ж ТЕН ще зр ше ВІ -х ЩІ АОС ще ще ОН БИЙ Бо гри: а аю яри є ЩЕ: Бен ос сова ЗВТ ре УДК Я со ох шко, 8 два ЗНЕЕ:
ЕЕ о пд сторет д к закін де кн ан НЯ МЕ СО ІЙ в їй їй з ії ЕЕ З р: : Вих Б - Е; сс ау и В И ЇЇ ще ЩІ Бе шн яй поси, г р СИНИ зр ше а НН нк шщ ще і Я СЕ. зав я Й ЕЯ Тен ин сшиеаешасюнки пф пет е в ИВ р Зх в: ие с КД «и т: ен МК УНН: 0 БАНЬ я ' вини. Сл ОО КМУ ИННКІ СУА ЗА жеии
ЕК В Ві КО п т ее. МЕ и п: и с с Я й я ще ЕЕ В 00 пе ВИК рес иев що Й йо . Зк, се їй З й. Я ще і ее хліві ит В р й
Її; їх БЕН Ще я гот с й я М зання анна Бе з и » З ще в в ШО Кі Ті ЗЕ ї шій ЕН ей ее ой їй
З р В бо шия бе з сожвотитоовниио Ж Й меш: НА я ВЕ Й Б
Пес Др Не: ЩЕ ШИНИ ки діють ий А «І. НАШЕ НАННЯ - по :оделе шо «АВ: хви осн тона я пон СЕ о нев кун зи м ее КАК о В рук ШНЕК дип ВЕН нав Й -І КЕ: ВАК зе Ба й. Те ан на МИ и БАМИ КеНООГДИ ще Я Я од ди ПИ Я ще тв не ЩЕ СН іон: НН. р о ни они ААУ ШО АК заст: ЗК ерьче фпопаиЙ в ще ЕК вн; с ЗШ Я т ока ек Ал -і ї р «В. Б ЕІ; г З вні нев ння вн ее Й я ОК Яру у В В дя. і пн: роя
Е й Кв НК я р о 4. з пня еко й Й
Я: БЕ Я ли а а ОМ, «Же они нути зіжк ІК Шк ЗЕ КЕ вч у їй ме м - ар дн кр В пеки ку пере офнятьсейсня з УК Канн пре ся ДІЙ
І ав | ке тре ПЕ ен ве да ха: овен ЗИ АННЕНН: зву? ЗОНИ Тала в Б те ЗД
КЕ - зей. Е. НК ву ре БА Б Кві кн шен, се ЕЕ сн Й
МЕ ще Сн В Ж ен Бишів м Ба ас, В ЗА
НЯ я - Я 0 АН ен ян ре -їь Ех в с Б НН, по вот тк тр
Б ЗІ ВІ За в сви й гу те М НЕ ле скроневі ання: жк М - в З Не З ен в с НЯ с сви жшнй й р я. Кв СУ рн ро ВИ т й МЕ
Я НЯ ше Й" ее інно щ й то Ж з Ц ша ай ; с ТВ з Я ж не р я ще й Я х. й т З
Бог битим зіджо це БЧшнюемут 0 Ве У дод: лю - п й - . фін пити й ще":
Екон НЕ Анотований Зоре дір опір Гелі ЗИ ССО Нв "ВКМ ЖИВУ МИНЕ кН ЗВ
Ка де Ки ви в и й нини
БА Б ех щі: заку ко Ве - и а и КН ЕН НД
ЇХ й БЕ ЗІ осяде всся едевині я в; ие: ВОМШИОЙ ксниію і еддеошни ТК в У р ШІ МИ: бе Ес ви ка Ши В и Я
Бех ЕЙ б. он: «нн: Я я БНО В сін ин о
Е СОЯН г; 7. ШИ ет баки іо ой Дн нн Ва І фени а а т Кеш Не В «З Я ЕЙ ЩІ кс НЕ М
Ж ся Ше я В о В ЩНЯ тех сви ні ій мере МЕ
Не в ре де а о се: чи ни: іа вія "а НЕ ВА ПН
Кая Я Ем в У р ЯН зе тех БІЙ Восход вт нет вв В Мн со кя Й перс ул иа сни ке Ех р ж т «ЖК цожв Що пари вка ех я
Б ЕЙ зе зи Шк: 0 і сом М й ж Фр еЯУ ета МЕ я Кк
МЕ з ле» ЕН ен ПЕ ТАДЕЙ КЗЗ
Я - ще пк пиоруея ГА Ен доня ЕМ Задні ок Я ДЕ ще З Б ее КИ й й Й сі й Я
Я і з ДЕ ак зако ЗК. ї «і 5. вся. й сок р: 60 00- Я не ЕН 5 2 9 г 8 г; ша а р рі;
Яер-евйкнв ноДнкн З едни лі др пон и а вони КК і відмі в п и НА ноя Ех
Бен вон на Знав сире я ення ій іонів ані сше зве инших сок и сш сви с ши щеня Алан ке МН
У з ЕН т Сл ІАЕ лов ТР СИВА п БЖЕ ОМ Ка ВО ЯМ че шко НЕ я : ія пет ох зв
Ж здя сиве вій в. діррьтся сприя ро Ву ре скін патрон капи ня с» твій лен ножни Ем. вк нд ен я іх ній пові ші Дер ее и т Кт Ен уиичи пабів дЯ ї р а А У Й 3 каса Б Ди ків. гу н Я.
Же «в ши Ше. знак нов а АК ОКИВН ний них щі ж Те Вони Не Б спк ва во ве нене с Ве Й о ос сій й
І; з ЦЯ Кі, Сі : ЩЕ. який не й й, я АКВА Н Гея ке : МОРІ ї НЕ НИКИ: Я ГКД ві ве НН
Й Й Шо ух т і Я сроде шо - нні: й Ж х
Ж. |. рек Шин 4. г В з й ї
Яеаснезрох пдра т. я й я см мет
Е Ж з я зай: їв З : Ко сс сн нй не сні мі ж хе й; з Й ий ізн шив; рес ще г Кей са. ДН З ще й кан КА ; с сне СЕ ТЕН аа ЕК НН НН. і ї Я ЛЯ Е пишне: тонни оси 19 З й . ні Ех Е С й й Не З ек т рек ев сві
З а. З я зл ето: ви и Тх
Я Я у ЦЕ ей ва й. 5. ес іх й й зовн ІЗ них т - ше ТО нт свой Й В : ЗИСНЕж: з у ре Я. жк Ів СДЕ ст ні ней нанні ви ні вн інн ся Й рія їх З АК ; й Ше зі Й шк п р Вк
З Ж: Кр ак, Б. Ц. Ян че Се хе: ЗК Я Я ще п в о кис чав ни и НИ ЯН, й з фе я Б сне нс гін НК реч МЕН я ст та М нн з Ж
Ж я ї Ж Й ЕЕ: НІ в ще
НИ т Й ія Що Й ИН: Їй і.
ЖЕ ння понос де НО лох а о ОД ні нн ак зер іон о нні нн і в о тнн в р няй скидів
Щи рен є АЙ ЕЕ а? мол в я ЗЕ р Ех сь лог вві Ех вк ство дм пасе т од еф З щі га крев екз ТЕ І я Я се : Б й Шви яса. Шосе І НН ран шо м ПУНЕКЧН К ія: нЕЯ БИНТИ й «-
КО й й Ба; З ч Що Й г й й ші пет р. ди Ж ке ви Ех. жрвЕх З на В нн ста нь ка
В й Ма сов о нажимнни ееН Ех . ! Я Е 7 й р їх КОЖ села іо св з і, Те т. с. хів вний; зни свврю дей Е ав)
Я. Я ДЯ ГЕ й Ін: в я щу У
З й я: с рек г. я: з я вх М | ' М
Ж. Я ож та НЕ ; Кі
Ж ї с Ен Щ М.
Ж. ї. У «Не Це З
ЕН НК КК Ки и ЕН и се: ШЕ я Ж вла А КАН ДЕН А» Ж ще БА ще р: х ЗИ як с ЕЕЯ 5 ри Но А ек 0 кт ій я ве Я вида в в иа ес оперна» -ж
Еш ав: ОА их иа В НИ ИН Я с є З . ак й Щек Кей Ж Ж ст
Є щ БО ДИ: Зеиний: свйєО че же ие свйст СЙ Дав ес С й Яй . я. ще Б ий ЕЕ Не. НЕ ЕХ Й й -і : Кк - ЖЕ -й «й. а Ксеня б сіре нев всесвіт Б в СИ Я
Я В Ж свое зе К. зй ІЙ
ЧТ Ще Ю.В й Я фани и р а ми ЗВ ся А шк; ЗШ: ес З клина Я -6:0 В В її ші й як. га
Че Че Яке Пс Ж
Же г Я рей ен: с М ж
Ко) Її Ех 7- 7. шк Х ий о ОНИ ВЕН ВК ОВО НВ рані дій. Вінс воїн кі у Він ВИ ВІ; о Довідковий приклад 1
Отримання з довідкового прикладу 1: 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти 60 гідрохлорид.
Довідковий приклад Іа: (Е,7)-2-(2-бром-фенокси)-бут-2-ендіонової кислоти діетиловий естер.
Дієтилацетилендикарбоксилат (20мл, 0,162моль) додавали до 2-бромфенолу (28г, 0,162моль), у безводному 2-пропанолі (бОмл), а потім додавали каталітичну кількість тетрабутиламоній флуориду (0,б5мл, 1,0М у ТНЕ).
Розчин перемішували при кімнатній температурі чотири години та далі гріли до кипіння під зворотним бо холодильником протягом одної години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, далі концентрували під вакуумом до масла (51г-919б5).
Довідковий приклад 16: (Е,2)-2-(2-бром-фенокси)-бут-2-ендіонова кислота. (Е,2)-2-(2-бром-фенокси)-бут-2-ендіонової кислоти діетиловий естер (51г, 148ммоль) який отримано у довідковому прикладі, Іа суспендували в етанолі (дФбмл) та додавали розчин натрій гідроксиду (12,9Гг, 0,32Змоль) у воді (95мл). Розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години, отримуючи прозорий оранжевий розчин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та підкислювали ЄМ НОСІ (5Омл). Суміш далі концентрували під вакуумом та залишок азеотропно переганяли (4х) з етанолом. Твердий продукт фільтрували, промивали водою та сушили, отримуючи (272)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіонову 7/0 Кислоту як світло-оранжевий твердий продукт (24,3г, 88906 виходу). Цей сирий продукт було використано без наступної очистки.
Довідковий приклад Іс: Етил-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат.
Сульфатну кислоту (95мл) додавали до сирої (Е,27)-2-(2-бром-фенокси)-бут-2-ендіонової кислоти, яку отримано у довідковому прикладі ІБ. Після нагрівання суміші протягом 45 хвилин отримували оранжевий 7/5 Молочний розчин. Цей розчин повільно додавали до киплячого під зворотним холодильником абсолютного етанолу (500мл). Після додавання реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 30 хвилин далі давали охолонути. Кристали починали утворюватися через 20 хвилин та реакційну суміш тримали у холодильнику протягом ночі. Твердий продукт фільтрували, промивали холодною сумішшю етанол/ вода 9:11 та сушили, отримуючи етил 8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат як білуватий твердий 2о продукт (11,7г, 2495 виходу, темп.пл. 124-1262С).
Довідковий приклад Ід: Етил-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонова кислота.
Етил 8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат, який отримано у довідковому прикладі Іс |Оаміез, біерпеп еї аІ.,, У. Спет. Зос. Регкіп Тгапз І р 2597,1987| (3,0г, 10,1ммоль) азеотропно переганяли з безводним толуолом, далі білий твердий продукт розчиняли у 100мл безводного толуолу та переносили у посудину з реакційною с сумішшю. Суміш вакуумували та заповнювали аргоном (х2), а потім додавали у порядку (позитивний тиск аргону): М-метилпіперазин (1,З3мл, 11,1ммоль), 2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1-динафтил (0,75г, 1,234мМмоль,), о трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,48г, О,бммоль), далі цезій карбонат (4,6бг, 14,1ммоль).Суміш знов вакуумували та заповнювали аргоном та гріли при 802С протягом ночі. Охолоджену реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та толуольний розчин переносили безпосередньо у ббОмл фільтрувальну лійку (діоксид є силіцію 230-400 меш А5БТМ в етилацетаті) та далі промивали етилацетатом (21). Продукт елювали 5-890 сумішшю метанол / хлороформ та потрібне збирали, отримуючи 2,5г трохи забрудненого оранжево-жовтого -- твердого продукту (темп.пл. 120-123). Забруднений продукт хроматографували на УУайегз ЮОеМа Ргер 4000, « використовуючи патрон 1 РгерРак (Рогазії 37-55рт 125А) елюючи 3-59о сумішшю метанол / хлороформ. Продукт збирали та сушили, отримуючи етил 8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилат як жовтий - з5 твердий продукт (2,25г, 7095 виходу темп.пл. 124-12522). ГХ/МС(ЕЇ, М к)гл/г316. -
Довідковий приклад Іе: 8-(4-метил-1 -піперазиніл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид.
Етил 8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат, який отримано у довідковому прикладі та (1,01г. З,19ммоль), суспендували у б6М НС (бОмл) та доводили до кипіння під зворотним холодильником « протягом 1,5 годин (через 20 хвилин отримували прозорий розчин). Реакційній суміші давали охолонути. Розчин концентрували у вакуумі та додавали безводний толуол (х3) і розчин знов концентрували у вакуумі, отримуючи - с 8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид як жовтий порошок (1,02г, и кількісний вихід). ЕІ/МС (М-1)т/2289. "» Довідковий приклад 2
Отримання 6-Метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти хлорангідриду.
Довідковий приклад 2а: ш- В о 50 ше. ше: о
ІК ї ів щи і» Ї й щ Я вах ок РИ і ер й ехо Не г ще з ко і Е Пе 7 ях 60 ча
Дієтил (22)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіоат.
Етил ацетиленацетилендикарбоксилат (17,8мл, 0,145моль) додавали до 2-бром-4-метоксифенолу (Зупіейй 65 р1241,1997) (27,3г, 0,134моль), у безводному 2-пропанолі (55мл), а потім додавали каталітичну кількість тетрабутиламоній флуориду (0,4мл, 1,0М у ТНЕ). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та далі гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 30 хвилин. При охолодженні утворився осад.
Розчин охолоджували та фільтрували, отримуючи дієтил (22)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіоат як жовтий твердий продукт (29,9г, і 6295 виходу). Зауваження: твердий продукт містить 1095 дієтил (2Е)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіоату. ГХ/МС (ЕЇ, Мк) т/ 344 та 346.
Довідковий приклад 26: (27)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіонова кислота.
Дієтил./ (22)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіоат (29,9г, 86,бммоль), який отримано у довідковому прикладі 2а суспендували в етанолі (5бмл) та додавали розчин натрій гідроксиду (7,0г, 0,17бмоль) у воді (5бмл). Розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години, отримуючи 70 прозорий оранжевий розчин. Більшу частину етанолу видаляли у вакуумі, далі б додавали М НСЇ (5Омл).
Твердий продукт фільтрували, промивали водою та сушили, отримуючи (22)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіонову кислоту як світло-оранжевий твердий продукт (24,3г, 8890 виходу).
Довідковий приклад 2с: Етил-6-метокси-в-бром4-оксо4Н-хромен-2-карбоксилат.
Сульфатну кислоту (бОмл) додавали до (22)-2-(2-бром-4-метоксифенокси)-2-бутендіонової кислоти (24,3Гг, 86,бммоль), яку отримано у довідковому прикладі 265 вище). Після нагрівання суміші протягом 5-10 хвилин отримували прозорий темно-коричневий розчин. Цей розчин повільно додавали до киплячого під зворотним холодильником абсолютного етанолу (250мл). Після додавання реакційну суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 30 хвилин, далі давали охолонути. Кристали починали утворюватися 2о через 20 хвилин та реакційну суміш тримали у холодильнику протягом ночі. Твердий продукт фільтрували, промивали холодною сумішшю етанол/ вода 91 та сушили, отримуючи етил 8-бром-6б-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат як білуватий твердий продукт (12,3г, 5095 виходу, темп.пл. 159-16125).
Довідковий приклад 24: с
Етил-6-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилат.
Етил 8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат (9,2г, 28,1ммоль), який отримано у прикладі 2с вище, о азеотропно переганяли з безводним толуолом, далі білий твердий продукт розчиняли у ЗООмл безводного толуолу в одногорлій колбі з круглим дном на 500мл. Суміш дегазували чергуванням продування аргоном та вакууму (35), а потім додавали у порядку: М-метилпіперазин (4,Омл, З5,1мМмоль), Га зо 2.2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил (1,05г, 1,69ммоль,), трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (0,50Гг, 0О,5бммоль), далі цезій карбонат (12,8г, 39,Зммоль).Суміш знов дегазували чергуванням продування аргоном та - вакууму та гріли при 802 протягом 17 годин. о
Додатково додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,10г, О,11ммоль) та 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил (0,20г, 0,32ммоль,) та реакційну суміш перемішували при 809 ще 55 - годин, коли реакція конверсії по суті завершувалася. ї-
Охолоджену реакційну суміш розбавляли тетрагідрофураном (250мл), фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елювали 2-595 сумішшю метанол / хлороформ та потрібні фракції збирали та концентрували під вакуумом, а залишок розтирали з « метиленхлоридом, отримуючи 7,4г (7695) жовтого порошку.
Довідковий приклад 2е: 6-Метокси-8-(4-Метил-піперазин-1 -іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонова кислота. - с 15 Етил-6-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат (1,0г. 2,89ммоль), який а отримано у довідковому прикладі 24 вище, суспендували у ЄМ НСЇ (бОмл) та метанолі (1Омл) і нагрівали до "» кипіння під зворотним холодильником протягом 3,0 годин. Реакційній суміші давали охолонути. Розчин концентрували у вакуумі та додавали безводний толуол (х3) і розчин бульйону знов концентрували у вакуумі.
Запишок сушили під вакуумом (17 годин), отримуючи 6- -і метокси-8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид як жовтий порошок (1,Ог, -1 кількісний вихід).
Довідковий приклад З («в) - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 й рі: ХлЙ дч Кох са ак ся я Шо тд я тд Й сей Кі нї
Мене зи зай ЗАЙ жене й ГА Я у, у петае Кук ия шк Гу р . ях . ій 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид.
Довідковий приклад За: Дієтил (Е7)-2-(2-бром-4-флуорфенокси)-2-бутендіоат.
Цю сполуку синтезували з 2-бром-4-флуорфенолу та дієтилацетилендикарбоксилату, використовуючи такі ж сч способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іа вище.
Довідковий приклад ЗБ: (Е7)-2-(2-бром-4-флуорфенокси)-2-бутендіонова кислота.Цю сполуку синтезували з і) дієтил. (Е2)-2-(2-бром-4-флуорфенокси)-2-бутендіоату, який отримано у довідковому прикладі З вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі ІБ вище.
Довідковий приклад Зс: Етил-б6-флуор-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат. с зо Цю сполуку синтезували з (Е7)-2-(2-бром-4-флуорфенокси)-2-бутендіонової кислоти, яку отримано у довідковому прикладі ЗБ вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у -- довідковому прикладі Іс вище. о
Довідковий приклад За: Етил-б6-флуор-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилат.
Цю сполуку синтезували з етил-б-флуор-8-бром-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилату, який отримано у ї- довідковому прикладі Зс вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у ї- довідковому прикладі Іа вище.
Довідковий приклад Зе: 6б-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид.
Цю сполуку синтезували, починаючи Кк! « етил-6-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилату, який отримано у прикладі За, з с використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іе вище.
Довідковий приклад 4 "з сне Й п же М а
Шіновя . н. - ши: Ше: й - 50 ви ока и НА
Іо ше т Гб ля є Й Те: х. їй; що з М хх і КР її 6о 4
Отримання 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду.
Довідковий приклад 4а: Дієтил (Е,7)-2-(2-бром-4-метилфенокси)-2-бутендіоат-2-бром-4-метил фенол (1Омл, 8Зммоль) розчиняли у діетиловому етері (ЗОмл). До цього додавали краплями триетиламін (13,7мл, У8ммоль), а в потім диметилацетилендикарбоксилат (11,2мл, 9УІммоль). Утворену суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш обробляли додаванням діетилового етеру (200мл) та тетрагідрофурану
(5Омл) і промивкою утвореної суміші 1Н НСЇ (200мл), водою (200Омл) та розсолом (10Омл). Органічну фазу далі сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до червоно-коричневого масла, яке було використано без наступної очистки.
Довідковий приклад 46: (2Е,2)-2-(2-бром-4-флуорфенокси)-2-бутендіонова кислота.
Цю сполуку синтезували з дієтил (Е,7)-2-(2-бром-4-метилфенокси)-2-бутендіоату, який отримано у довідковому прикладі 4а вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у прикладі
ІБ вище.
Довідковий приклад 4с: Етил-6-метил-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат. 70 Цю сполуку синтезували з (27)-2-(2-бром-4-метилфенокси)-2-бутендіонової кислоти, яку отримано у довідковому прикладі 465 вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іс вище.
Довідковий приклад 44: Етил-б6-метил-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат.
Цю сполуку синтезували з етил-б-метил-8-бром-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилату, який отримано у 7/5 довідковому прикладі 4с вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іа вище.
Довідковий приклад 4е: /6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид.
Цю сполуку синтезували, починаючи Кк! етил-6-метил-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилату, який отримано у довідковому прикладі 44, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іе вище.
Довідковий приклад 5 ще що "ж з ий со з Р тва що й М» зі щ с зо т В і -
СИ Знай ди о
Пож | ха іх ще дя тей ж ех пн я 2 с не
Й Що г» :
Отримання 6-Хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти хлорангідриду. - 15 Довідковий приклад 5Ба: Дієтил (Е,2)-2-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-бутендіоат. Цю сполуку отримували з 2-бром-4-хлорфенолу та диметил ацетилендикарбоксилату такими ж способами синтезу та стехіометрією, як -і препарат, описаний у довідковому прикладі 4а. о Довідковий приклад 5Б: (2Е,2)-2-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-бутендіонова кислота.
Цю сполуку синтезували з дієтил (Е,2)-2-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-бутендіоату, який отримано у довідковому - 70 прикладі 5а вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі "з ІБ вище.
Довідковий приклад 5с: Етил-б6-хлор-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат.
Цю сполуку синтезували з (2Е,2)-2-(2-бром-4-хлорфенокси)-2-бутендіонової кислоти, яку отримано у довідковому прикладі 565 вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у прикладі
Їс вище.
ГФ) Довідковий приклад 5а: Етил-б-хлор-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилат. 7 Цю сполуку синтезували з етил-б-хлор-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилату, який отримано у довідковому прикладі 5с вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у прикладі
ІА вище. 60 Довідковий приклад Бе: б6-Хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид.
Цю сполуку синтезували, починаючи Кк! етил-6-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилату, отриманого у довідковому прикладі 5а ря вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі Іе вище.
Довідковий приклад 6 щі як ці я зе: слі х гай я щі й Мис: У й я 70 й о й т й ще, й кн ей ї те ї а с- В
З: зв й тен с жу: ще ср Й ге 1 ща бути
Я
Отримання 5-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти хлорангідриду
Довідковий приклад ба: Дієтил (Е,2)-2-(2-хлор-5-метилфенокси)-2-бутендіоат.
Цю сполуку отримували з 2-хлор-5--метилфенолу та диметил ацетилендикарбоксилату такими ж способами синтезу та стехіометрією, як препарат, описаний у довідковому прикладі Іа. сч
Довідковий приклад 6Б: (2Е,7)-2-(2-хлор-5-метилфенокси)-2-бутендіонова кислота. о
Цю сполуку синтезували з дієтил (Е,2)-2-(2-хлор-5-метилфенокси)-2-бутендіоату, який отримано у довідковому прикладі ба вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі ІБ вище.
Довідковий приклад бс: Етил-5-метил-8-хлор-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат. см 3о Цю сполуку синтезували з (27)-2-(2-хлор-5-метилфенокси)-2-бутендіонової кислоти, яку отримано у -- довідковому прикладі 60, такими ж способами синтезу та стехіометрією, як показано у довідковому прикладі Іс вище. о
Довідковий приклад ба: Етил-5-метил-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат. ї-
Етил 5-метил-8-хлор-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат (1,0г, З, бммоль), який отримано у довідковому прикладі бс вище, азеотропно переганяли з безводним толуолом далі білий твердий продукт розчиняли у 100мл - безводного толуолу в одногорлу колбу з круглим дном на 250мл. Суміш дегазували чергуванням продування аргоном та вакууму (Зх), а потім додавали у порядку: М-метилпіперазин (0О,бмл, 5,37ммоль), (2-б/циклогексилфосфаніл- дифеніл-2-іл)у-диметил-амін, (ЧАС 1998, 120, р9о722) (4Омг, 0О,Тммоль), « дю трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (ббмг, 0,072ммоль), далі цезій карбонат (1,6г, 5,37ммоль). Суміш знов з дегазували чергуванням продування аргоном та вакууму та гріли при 80 «С протягом 17 годин Додатково с додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (ббмг, 0,072ммоль) та :з» (2-дициклопентилфосфаніл-дифеніл-2-іл)-диметил-амін (40г, О,Тммоль,) 40та реакційну суміш перемішували при 802С протягом ще 4 діб, за цей час конверсія відбулася приблизно тільки на 5095 за даними ВЕРХ.
Тетрагідрофуран (100мл) додавали та комбіновану суміш фільтрували, концентрували під вакуумом та очищали -1 хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи 2,595 метанолом у хлороформі. Потрібні фракції концентрували під вакуумом, отримуючи жовтий порошок (250мг-21905). - Довідковий приклад бе: 5-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти о гідрохлорид.
Цю сполуку синтезували, починаючи Кк! - етил-5-метил-8-(4-метил-піперазин-1І-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилату, який отримано у довідковому прикладі
ГЕ ба, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у прикладі Іе вище.
Довідковий приклад 7
Ф) іме) 60 б5 пес рити: Мел У це я ке: З Ж
К. й й Е вся осн СВЙ Ей и ре я з сх ї дк 7 ; -ї в й м... г
Отримання хлорангідриду 5-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2 карбонової кислоти.
Довідковий приклад 7а: (Е,7)-2-(2-бром-5-метоксифенокси)-2-бутендіоат.
Цю сполуку отримували з 2-бром-5-метоксифенолу та диметил ацетилендикарбоксилату такими ж способами с ов синтезу та стехіометрією, як препарат описаний у довідковому прикладі Іа.
Довідковий приклад 7Б: (Е,2)-2-(2-бром-5-метоксифенокси)-2-бутендіонова кислота. і)
Цю сполуку синтезували з дієтил (Е,27)-2-(2-бром-5-метоксифенокси)-2-бутендіоату, який отримано у довідковому прикладі 7а, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у довідковому прикладі І6Б вище. с зо Довідковий приклад 7с: Етил-5-метокси-8-бром-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат.
Цю сполуку синтезували з (Е,7)-2-(2-бром-5-метоксифенокси)-2-бутендіонової кислоти яку отримано у -- довідковому прикладі 76 вище, використовуючи такі ж способи синтезу та стехіометрію, як показано у о довідковому прикладі Іс вище.
Довідковий приклад 74: Етил-5-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2 карбоксилат. ї-
Цю сполуку синтезували з етил-5-метокси-8-бром-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилату який отримано у ї- довідковому прикладі 7с вище, використовуючи такі ж способи синтезу та техіометрію, як показано у довідковому прикладі Ід вище.
Довідковий приклад 7е: 5-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1 -іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид. «
Цю сполуку отримували з етил-5-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбоксилату, який з с отримано у довідковому прикладі 74 вище, використовуючи такий же спосіб, як препарат у 1е.
Довідковий приклад 8 ;» ке " з: БИЙ кс дя Мсзнна х лу о
БА реае та
З це. їв нн й ГТ ун ся о г Ще: чик
Отримання 1-(6-Піперазин-1-іл-2,3-дигідро-індол-1-іл)у-етанону
Довідковий приклад 8а: 1-(5-(4-Бензил-піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-індол-1-іл)-етанон.
І-ацетил-5-броміндолін (3,0г, 12,бммоль) розчиняли у толуолі (бОмл). До цього додавали натрій
Ф) трет-бутоксид (1,68г, 17,5ммоль), М-бензилпіперазин (2,4мл, 13,8ммоль), 5-ВІМАР (0,93г, 1,5ммоль) та Раз(ава)з ка (0,46г, О,бммоль). Суміш дегазували трьома циклами вакууму та продувки азотом та далі перемішували при 9597 доки ГХ-аналіз не підтвердив, що реакція завершилася (1 година). Суміш розбавляли етилацетатом 6о (5Омл), промивали водою та екстрагували 2 Н НСЇ (2х100мл). комбінований водний екстракт підлужували концентрованим амоній гідроксидом та екстрагували етилацетатом (2х100мл). Комбінований органічний екстракт сушили сульфатом магнію та концентрували, отримуючи твердий продукт (2,7г), який очищали хроматографією, отримуючи білий твердий продукт (1,81г, 4395). Темп.пл.-150,5-152,896.
Довідковий приклад 85 1 -(6-Піперазин-1-іл-2,3-дигідро-індол-1 -іл)-етанон. 65 1-(5-(4-Бензил-піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-індол-1-іл|-етанон / (0,37г, 1ммоль), який отримано у довідковому прикладі ва вище, розчиняли у метанолі (5 мл). Ра/С (ЗОмг, 1095) та амонію форміат (0,9г, 14ммоль)
додавали та утворену суміш гріли до 6593 протягом 2 годин. Суміш фільтрували та шар на фільтрі промивали гарячим метанолом. Комбінований фільтрат концентрували, отримуючи потрібний продукт (0,26г, 90905).
Довідковий приклад 9 70 в я Я. а й
Отримання 2-хлор-5-піперазин-1-іл бензонітрилу.
Довідковий приклад За: ЗЦіано-4-хлоранілін. 2-Хлор-5-нітробензонітрил (25г, 137ммоль) розчиняли в етанолі (275мл). Хлорид стануму (154,5г, 685 М) 72 додавали та суміш перемішували при 702С протягом 30 хвилин. Суміш бульйону далі охолоджували до кімнатної температури та виливали на подрібнений лід. Суміш робили лужною твердим натрій гідроксидом. Цю суміш екстрагували етилацетатом (З3Хх10Омл). Екстракти поєднували, промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, концентрували та залишок сушили під вакуумом і перекристалізовували з етанолу отримуючи світло-коричневі голки (10,6бг, 51905).
Довідковий приклад 9р: 2-хлор-5-піперазин-1-іл бензонітрил. 3-Ціано-4-хлоранілін (10,1г, ббммоль), який отримано у довідковому прикладі За, розчиняли у н-бутанолі (З00мл), додавали біс-(2-хлоретил)аміну гідрохлорид (23,2г, 130ммоль) та калій йодид (5Омг, каталітичний).
Суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом З діб, далі охолоджували у холодильнику протягом ночі. Твердий осад збирали фільтруванням, промивали холодним н-бутанолом та сушили. Сирий с 29 продукт розподіляли між метиленхлоридом та 2Н амоній гідроксидом. Органічний шар відокремлювали, сушили (У сульфатом натрію та концентрували, отримуючи світло-жовтий твердий продукт (9,1г, 5995), який дав одиничний пік при аналізі ГХ та ТШХ.
Довідковий приклад ТО сч 7 ЕЕ і Є Же а ці М с. й й й в
Отримання 4-(І,2,3|тіадіазол-5-іл-феніламіну.
ЗпПСІ».-НьЬО (3,21г, бекв) додавали у суспензію (5-(4-Нітрофеніл)-1,2,3-тіадіазолу (І апсазіег Зупіпевів) (0,59г, 2,8ммоль) в абсолютному етанолі (5Омл) та реакційну суміш гріли до 7092 протягом 2 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та виливали у насичений водний натрій гідрокарбонат та лід. «
Продукт екстрагували ЕЮАс (2Х) сушили сульфатом магнію та випарювали досуха у вакуумі, отримуючи 0,47г пт) с світло-жовтого твердого продукту, темп.пл. 126-12890. й Довідковий приклад 11 й п » нен внти сервис: се
І осі РК стро» Й ВХ
ДЕ У са Б. Б в З х ї й ща ШЕ ЩЕ шій й -1 шк: «дао з я ій я се ке ци ої тех («в)
Отримання 1-(4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-іл)-етанон. - Довідковий приклад 11а: 4-(4-Нітрофеніл)-1-ацетилпіперазин.
ГЯ6) 1-(4-Нітрофеніл)піперазин (2,5г, 12,1ммоль) розчиняли у дихлорметані (1О0Омл). Триетиламін (2,Омл, 14,5ммоль) додавали та реакційну суміш охолоджували до 02С. Оцтовий ангідрид (1,25мл, 13,3ммоль) додавали краплями та реакційну суміш перемішували при 0 2С протягом 1 години Насичений натрій гідрокарбонат додавали та реакційну суміш екстрагували (х3) дихлорметаном, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(4-нітрофеніл)-1-ацетилпіперазин як жовтий твердий продукт (3,01г,). о ГХ/М (ЕЇ, М'к)пт/2-249. ко Довідковий приклад 116: 1-І4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанон. 4-(4-Нітрофеніл)-1-ацетилпіперазин (3,0г, 12,0ммоль), який отримано у довідковому прикладі 11а вище, бо перемішували у метанолі (100мл) та додавали 2 М аміак у метанолі (5Омл) та 1095 паладій на вугіллі (ЗООмг).
Суміш гідрували в апараті Парра (50 фунт/кв.дюйм) протягом 1,5 годин. Реакційній суміші давали охолонути, каталізатор фільтрували та розчин концентрували у вакуумі. Сир твердий продукт перекристалізовували від етилацетат, отримуючи 4-(4-ацетил-1-піперазиніл)бензоламін, як світло-пурпурний твердий продукт (1,86г, 7095 виходу, темп.пл. 149,5-150,52С2). Г/МС(ЕЇ, М'к)т/2-219. 65 Довідковий приклад 12
Я яв Є сквентк ще шо
Отримання 4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)-феніламіну 70 Довідковий приклад 12а: 4-(4-Нітрофеніл)-1-метилсульфонілпіперазин. 1-(4-Нітрофеніл)піперазин (2,79г, 13,5ммоль) розчиняли у дихлорметані (10Омл). Триетиламін (2,25мл, 16,2ммоль) додавали та реакційну суміш охолоджували до 02. Метансульфонілхлорид (1,15мл, 14,9ммоль) додавали краплями та реакційну суміш перемішували при 0 9С протягом 1 години Насичений натрій гідрокарбонат додавали та реакційну суміш екстрагували (х3) дихлорметаном, сушили сульфатом магнію, 75 фільтрували та концентрували у вакуумі, отримуючи 4-(4-нітрофеніл)-1-метилсульфонілгіперазин як жовтий твердий продукт (3,83г, кількісний вихід). ГХ/МС (ЕЇ, М.) т/2-285.
Довідковий приклад 12р: 4-(4-метансульфоніл-піперазин-1 -іл)-феніламін. 4-(4-Нітрофеніл)-1-метилсульфонілпіперазин (3,83г, 13,4ммоль), який отримано у довідковому прикладі 12а вище, змішували у метанолі (10О0мл) та додавали 2 М аміак у метанолі (5Омл) та 1095 паладій на вугіллі 2о (40Омг). Суміш гідрували в апараті Парра (50 фунт/кв.дюйм) протягом З годин. Реакційній суміші давали охолонути, каталізатор фільтрували, промивали метанолом, далі промивали хлороформом. Хлороформна частина містила невелику кількість потрібного, але виглядала чистішою. Хлороформу частину концентрували у вакуумі та перекристалізовували з етилацетату, отримуючи 4-І(4-(метилсульфоніл)-1-піперазиніл|бензоламін, як ярко-коричневий твердий продукт (0,94г, 2795 виходу, темп.пл. 192-19322)3. ГХ/МС (ЕЇ, Мк) т/2-255. с
Довідковий приклад 13 що/я жіне й зе. ме т приз ча ав Ще пк Бр -
Отримання 4-Тіоморфолін-4-іл-феніламіну о
Довідковий приклад 13За: 4-(4-Нітро-феніл)-тіоморфолін. ча 4-Флуорнітробензол (3,0г, 21,3ммоль) розчиняли у толуолі (25мл). Тіоморфолін (2,4мл, 23,4ммоль) додавали
Зо та суміш перемішували протягом ночі при 1002С. Через 17 годин суміш розподіляли між етилацетатом (100мл) та - насиченим натрій гідрокарбонатом (5Омл). Органічний шар відокремлювали, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розтирали з гексаном, отримуючи ярко-жовтий твердий продукт. «
Довідковий приклад 13р: 4-Тіоморфолін-4-іл-феніламін. 4-(4-Нітро-феніл)-тіоморфолін(З3,Ог, 13,4ммоль), який отримано у довідковому прикладі 13а вище, розчиняли но) с в етанолі (250О0мл) та додавали 1095 паладій на вугіллі (250мг). Цю суміш струшували на гідрогенізаторі Парра "» протягом З годин Реакційну суміш далі фільтрували через діатомову землю та концентрували під вакуумом. " Залишок розтирали з гексаном, отримуючи сірий твердий продукт (2,1г).
Довідковий приклад 14 ун їе З сс ний рес вий каер ях ру щі С т Е
Ж " і йо й ще
Отримання 1-(4-Аміно-феніл)-1-морфолін-4-іл-метанону
Довідковий приклад 14а: 1 -Морфолін-4-іл-1-(4-нітро-феніл)-метанон:
ГФ) 4-Нітробензоїлхлорид (5г, 27ммоль) у тетрагідрофурані (1Омл) додавали повільно у розчин морфоліну (5г, з 8вммоль) та триетиламіну (2,7г, 27ммоль) у тетрагідрофурані (5Омл) та перемішували при кімнатній температурі протягом чотирьох годин. Етилацетат (200мл) додавали до суміші та комбіновану суміш промивали водою во (25мл), 1 Н НСЇ (25мл), водою (25мл), насиченим натрій гідрокарбонатом (25мл), водою (25мл) та розсолом (25мл). Суміш сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом і залишок використовували без наступної очистки.
Довідковий приклад 146: 1 --4-Аміно-феніл)-1 -морфолін-4-іл-метанон.
Цю сполуку отримували з І-морфолін-4-іл-1-(4-нітро-феніл)-метанону, який отримано у довідковому прикладі 65 196. ! я
Довідковий приклад 15 ши З сотень олодри вит м и ее:
М Шон Я Ще з В срср Вест Й щ т. Шк із й А т. ий з неаже з ост я яко дк Й хе І ее Я Та о іти ин а ї. ПА
Ї
Отримання 5-Аміно-2-морфолін-4-іл-бензонітрил
Довідковий приклад 15а; 2-Морфолін-4-іл-5-нітро-бензонітрил. 3-Ціано-4-флуорнітробензол (3,3г, 19, 9ммоль) розчиняли в етилацетаті (1Омл). Морфолін (2,2мл, 25ммоль) та
М,М-діїзопропілетиламін (З,5мл, 20ммоль) додавали та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Через 17 годин додатково додавали етилацетат (150мл) та комбіновану суміш промивали водою 72 (Бомл) та розсолом (5Омл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок було використано без наступної очистки.
Довідковий приклад 150: 5-Аміно-2-морфолін-4-іл-бензонітрил
Цю сполуку отримували з 2-Морфолін-4-іл-5-нітро-бензонітрилу (який отримано у довідковому прикладі 15а вище), як це отримано у довідковому прикладі 136.
Довідковий приклад 16 тивний в ик тив, ек см пі я й стр я до
А Ес. МІДНИМИ ще я й зо Отримання 3-Флуор-4-морфолін-4-іл-феніламіну см
Довідковий приклад 16ба: 4-(2-Флуор-4-нітро-феніл)-морфолін. -- 3,4-Дифлуорнітробензол (3,7г, 23,2ммоль) розчиняли в етилацетаті (1Омл). Морфолії (2,2мл, 25ммоль) та о
М.М-діізопропілетиламін (4мл, 2З3ммоль) додавали та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Через 17 годин додатково додавалі етилацетат (15О0мл) та комбіновану суміш промивали водою /-їч- (5Омл) та розсолом (5Омл) сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок м було використано без наступної очистки. овідковий приклад : З-Флуор-4-морфолін-4-іл-феніламін.
Дові Й 16р: 3-Ф 4 ін-4-ї і і
Цю сполуку отримували з 4-(2-Флуор-4-нітро-феніл)-морфоліну, (який отримано ; довідковому прикладі 1ба вище), як це отримано у довідковому прикладі 136. « овідковий приклад 17 дю Довід р д -о с рт звенвнни НК м ОАЕ М ння й
ГІ » й Я т ча який я й сок Я її ех СНЙ сн й їв іже ще ше ій тя нку пед й ТЕ а йо я сяк сій ре о билютжкьсяся й Бо ся са: пелет РИ вени а ЗК джмш
СНУ ніш З ав | ЕЕ и
Отримання 4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру - Довідковий приклад 17а: 4-(4-Нітро-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
Ге 4-Флуорнітробензол (4,8г, З4і4ммоль) розчиняли в етилацетаті (25мл). Піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (6,7г, Збммоль) та М,М-діізопропілетиламін (б,змл, Збммоль) додавали та суміш перемішували при 652С протягом 5 діб та охолоджували до кімнатної температури. Ефір (100мл) додавали та Комбіновану суміш промивали водою (25мл) та розсолом (25мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розтирали з гексаном, отримуючи ярко-жовтий твердий продукт (8г, 7790). іФ) Довідковий приклад 17р: 4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер. ко 4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер отримували з 4-(4-Нітро-феніл)-піперазин-ї -карбонової кислоти трет-бутилового естеру, (який отримано у довідковому бо прикладі 17а), як це отримано у довідковому прикладі 136.
Довідковий приклад 18 б5 ри «о Е дей в Ин дн А нара СК ет 70 СМ
Отримання 3-Морфолін-4-іл-феніламіну
Довідковий приклад 18а: 4-(3-Нітро-феніл)-морфолін.
З-Флуорнітробензол (10г, 71ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (10Омл). Морфолін (ЗОмл, ЗбОммоль) додавали та суміш реагувала 18 годин в реакторі при 1502С/ тиску 8О0фунт/кв.дюйм. Реакційну суміш охолоджували до 19 кімнатної температури, концентрували під вакуумом та 5г сукупної суміші очищали хроматографією на колонці з діоксидом силіцію, елюючи СНоСі». Продукт (3,6бг) був виділеним, як ярко-жовте масло.
Довідковий приклад 180: З3-Морфолін-4-іл-феніламін
З-Морфолін-4-іл-феніламін отримували з 4-(3-Нітро-феніл)-морфоліну, (який отримано у довідковому прикладі 18а), як це отримано у довідковому прикладі 1360.
Довідковий приклад 19 пи Й й че дея то з р пе Ж КЕ ж. БЕ нар 7 і й пос (6)
Отримання 2-|(4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанолу
Довідковий приклад 19а: 2І4-(4-нітрофеніл)піперазин-1-іл|-етанол. Га 2І4-(4-нітрофеніл)піперазин-1-іл|-етанол отримували з комерційно доступного 4-флуорнітробензолу (Аїагісй) та з комерційно доступного М-(2-гідроксіетил)піперазину (АїЇдгісй) таким же чином, як описано у довідковому - прикладі 13а вище. о
Довідковий приклад 19р: 2-І4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанол. 2-(4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанол отримували каталітичним гідруванням - 2І4-(4-нітрофеніл)піперазин-1-іл|-етанолу (отриманого, як у довідковому прикладі 19а), як це описано у ї- довідковому прикладі 13р
Довідковий приклад 20 пла, імя Й КЕ» не й «
Кн ення я Й кр 8
Отримання 4-Морфолін-4-іл-феніламіну 4-(4-Нітрофеніл)морфолін (10,3г, 49,5ммоль;) (І апсазіег Зупіпезів) суспендували у метанолі (1З3Омл) та 2 М -і аміак у метанолі (/Омл) та 595 паладій на вугіллі (100мг) додавали. Суміш гідрували в апараті Парра (50 -1 фунт/кв.дюйм) протягом 1 години реакційній суміші давали охолонути, каталізатор фільтрували та розчин концентрували у вакуумі. Сирий твердий продукт перекристалізовували з суміші етилацетат / гексан, отримуючи (ав) 4-(4-морфолініл)анілін, як світло-пурпурний твердий продукт (6,2г, 7095 виходу, темп.пл. 132-13322).. ГХ/МС(ЕЇ, -У 20 Мк) т/2-178.
Довідковий приклад 21
Ко) ; ж
Ж: ж з в.
Ф) ЕСЕ я і й й й Зк о й вані Й я нж те
Я ко і т З в дл іме) і ней ,. ї й св З З
Отримання 4-Аміно-3-гідроксифенілморфоліну 4-Нітро-3-гідроксифенілморфолін (Маубгідде Спетісаї!) (3,34г, 14, 9ммоль) розчиняли у 59мл етанолу при 302. Суміш перемішували при 259 та обробляли дигідратом станум (І) хлориду (16,8г, 74,5ммоль) з 65 перемішуванням. Жовту суспензію гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом ЗО хвилин. ТШХ показала прогресування реакції Через декілька годин. Суміш гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували для видалення більшу частину етанолу, отримуючи жовту кашку. Суміш обробляли насиченим водним натрій гідрокарбонатом до лужної реакції. Суміш екстрагували етилацетатом, фільтрували та органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували ще двічі етилацетатом. Екстракти поєднували, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, отримуючи 1,02г пурпурного твердого продукту. ЯМР-протонний та ХІ-Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/2-195, базовий пік з позитивним іоном Хі та т/2-193, базовий пік з негативним іоном ХІІ).
Довідковий приклад 22 то я йо
Я ше: 5 щи і; як ль ша З с ж. те ї ке ,
І Ек: 20 . кре вок ва со гл к сть й с ше: о
Отримання 6-Метокси-8-(4-метил-|І,4)діазепан-1-іл)-4-оксо-Н-хромен-2-карбонової кислоти
Довідковий приклад 22а: 6-Метокси-8-(4-метил-| 4|)діазепан-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер. с
У тригорлу колбу з круглим дном на 250мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали 1,5г (4,59ммоль, 1,Оеквів.) - 8-бром-6-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти етилового естеру (Довідковийприклад 2с), 84мг «з (0,092ммоль, 0,02еквів.) трис(дибензиліденацетон)дипаладію, 342мг (0,55ммоль, 0,12еквів.) рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтилу та 2г молекулярних сит 4А. До цієї суспензії додавали 150мл сухого - толуолу. До перемішуваної суспензії далі додавали 628мг, бва4мкл, (5,50ммоль, 1,2еквів.) - 1-метилгомопіперазину, а потім 2,05г (6б,3ммоль, 1 4еквів.) цезій карбонату. Суміш далі гріли до 802 протягом З діб. Після цього завершення відстежували ЕІ/МС-аналізом аліквоти. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до кімнатної температури, далі фільтрували через шар діатомової землі з промивкою толуолом « для видалення твердих побічних продуктів. Очистка флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 5-2090 метанолу у метиленхлориді, як елюент, отримали 1,Ог, (6095) потрібного продукту. - с Мас спектр: розраховано для |С49НоМоОв НІ" Теоретично т/2-361; Виявлено - 361 ч Довідковий приклад 22Бр: 6-Метокси-8-(4-метил-І1.4)діазепан-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонова кислота. -» У колбу ЄЕрленмейєра на 125бмл з магнітною мішалкою поміщали З319мг (0,89ммоль, 1,Оеквів.) 6-Метокси-8-(4-метил-|І 4)діазепан-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти етилового естеру. Цей матеріал розчиняли у ЗОмл ТГФ, далі додавали ЗОмл метанолу. До цього перемішуваного розчину додавали ЗОмл води, -і що містить 41мг (0,97ммоль, 1,1Теквів.) літій гідроксиду. Цю суміш перемішували при кімнатній температурі -1 протягом 2 годин. Завершення реакції відстежували за допомогою ЕІ/МС, далі 1Омл 2 Н НСЇІ додавали.
Цю суміш далі концентрували, сушили та розтирали з ефіром, отримуючи продукт, як гідрохлорид з (ав) кількісним виходом. -л 20 Мас спектр: розраховано для |С.47Но4М2ОБ5'АНІ Теоретично т/2-333; Виявлено - 333
Довідковий приклад 23
Ко)
Ф) іме) 60 б5 т х як: зи бе "в З й; х Щ птн: в п'яйвкш ви
І; я З їх Ед І я є 5 о ах
Я їх ах
Отримання 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл|-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонілхлориду
Довідковий приклад 2За: 8-бром-6-гідрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер
Пдроксисполука, 8-бром-6-гідрокси-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер, є утвореною, як побічний продукт протягом синтезу 8-бром-6-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти етилового естеру.
Її можна відокремлювати від сирої метоксисполуки флеш-хроматографією, використовуючи етап з градієнтом 2095 етилацетату у метиленхлориді до такого ж розчиннику, що містить 290 метанолу. Гідроксисполуку, яка елюється останньою, концентрували, отримуючи чисту сполуку.
Мас спектр: розраховано для (С42НоВгО5Н)" Теоретично т/2-313, 315; Виявлено -313,315 см
Довідковий приклад 23р: 8-бром-6б-етокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер: (о)
У тригорлу колбу з круглим дном на 100мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою додавали 700мг (2,24мг, 1,0 еквів.) 8-бром-6-гідрокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер (Довідковий приклад 23За). Цей сч матеріал розчиняли у 5О0мл толуолу, далі додавали б8Омг, 58бмкл (4,47ммоль, 2,Оеквів.) дієтилсульфату та
З0О9мг (2,24ммоль, 1,Оеквів.) калій карбонату. Реакційну суміш далі гріли до кипіння під зворотним -- холодильником протягом 24 годин. Після цього, моніторинг за допомогою ЕЇ/МС виявив, що реакція є о завершеною більше, ніж на 9595. Реакційну суміш далі охолоджували, 100мл етилацетату додавали та органічний шар промивали двічі О0,5Н розчином НСІ, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Її.
Залишки флеш-хроматографували, використовуючи 4095 етилацетат у гексан, як елюент. Очищені фракції чн концентрували, отримуючи 5БООмг (6595) безбарвного твердого продукту. Мас спектр: розраховано для
ІСл14НеізМ2ОБ'НІ Теоретично пт/27-341, 343; Виявлено - 341, 343
Довідковий приклад 23Зс: 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1! -іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти етиловий естер: « 20 У тригорлу колбу з круглим дном на 100мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для -о азоту та магнітною мішалкою додавали ЗБОмМг (1,03ммоль, 1,Оеквів.) с 8-бром-6б-етокси-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти етилового естеру (Довідковий приклад 235), 18,9мг :з» (О0,02ммоль, 0,02еквів.) трис(дибензиліденацетон)дипаладію, 77мг (0,12Зммоль, 0,12еквів.) рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно!|-1,1-динафтилу та 1г молекулярних сит 4А і бОмл сухого толуолу. До перемішуваної суспензії далі додавали 11Змг, 1255мкл, (1,1З3ммоль, 1,Теквів.) 1-метилпіперазину, а потім 47Омг (1,44ммоль, - 1,4 еквів.) цезій карбонату. Суміш далі гріли до 802С протягом З діб. Після цього завершення відстежували
БЕІ/МСОС-аналізом аліквоти. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до кімнатної температури, далі - фільтрували через шар діатомової землі, з промивкою толуолом для видалення твердих побічних продуктів. о Очистка флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 5-4095 метанолу у метиленхлориді, як елюент, дала пз ЗБомг (7590) потрібного продукту як жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |С 19Но4МоОБ5БеН
Теоретично т/2-361; Виявлено - 361 з Довідковий приклад 234: 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонова кислота:
Довідковий приклад 234: 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонова кислота:
У колбу ЄЕрленмейєра на 125бмл з магнітною мішалкою поміщали 5БООмг (1,39ммоль, 1,Оеквів.) 8-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти етилового естеру (Довідковий приклад 2Зс). Цей матеріал розчиняли у ЗОмл ТГФ, далі додавали ЗОмл метанолу. До цього перемішуваного іФ) розчину додавали ЗОмл води, що містить 64,2мг (1,53ммоль, 1 Теквів.) літій гідроксиду. Цю суміш перемішували ко при кімнатній температурі протягом 2 годин. Завершення реакції відстежували за допомогою ЕЇ1І/МС, далі додавали 1Омл 2Н НОЇ. Цю суміш далі концентрували, сушили та розтирали з ефіром, отримуючи продукт, як бо гідрохлорид з кількісним виходом. Мас спектр: розраховано для |С47Н20МоОв5НІ" Теоретично т/2-333; Виявлено - 333
Довідковий приклад 23Зе: 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонілхлорид:
У колбу з круглим дном на 100мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали 250мМг (0,6в8ммоль, 1,Оеквів.) 65 8-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 234) та 20мл метиленхлориду. До перемішуваної суспензії, далі додавали 129,5мг, 16б4мкл (1,02ммоль, 1,5еквів.)
оксалілхлориду, а потім одну краплю ДМФ зі шприца на 5Омкл як каталізатор. Суміш перемішували протягом 2 годин, далі концентрували досуха на роторному випарнику в атмосфері азоту, а потім сушили під високим вакуумом. Завершення реакції виявляли аналізом аліквоти, який гасили ТГФ-розчином метиламіну, за
Допомогою Е/МС. Сирий матеріал використовували у наступній реакції амідування.
Довідковий приклад 24 70 щ ; С р тій яв у
Я о- В "же а Птое » 5 ве па он. вки: її
В ай щ й ї
Отримання 8-бром-6б-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру
Довідковий приклад 24а: 2-(2-бром-4-метокси-феніламіно)-бут-2-ендіонової кислоти диметиловий естер.
Розчин 2-бром-4-метоксіаніліну (6,02г, 29,8ммоль) у 125мл безводного метанолу обробляли диметил ацетилендикарбоксилатом (3,7О0мл, 30,2ммоль) та розчин гріли при кипінні під зворотним холодильником під сч азотом протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували, концентрували та знов розчиняли у гарячому метанолі. (СУ
Жовті кристали отримували фільтруванням (6,93г, 6895). Другу порцію кристалів отримували з етанолу (0,942г, 995). Фільтрати поєднували та очищали флеш-хроматографією на силікагелі використовуючи 4:1 гексани:етилацетат, отримуючи додатково 1,63г (1695) для сукупного винаходу 9395. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО, с ар) 6 9,60 (в, ТН, МН), 7,26 (а, 1Н, Ут-2,7Гц, АгНуз), 6,93 (аа, 1Н, 90-87, Ут-2,7Гц, АгНв), 6,87 (а, 1Н, У-8,7Гу,
АгНв), 5,34 (8, ІН, ОСН), 3,76 (в, ЗН, ОСН»), 3,68 (в, ЗН, СНСО»СН»), 3,66 (в, ЗН, СМСО»СН»); Мас спектрі. 87 розраховано для |С413Н44ВгМО АНІ)" Теоретично пт/2-344, 346; Виявлено 344, 346. ав!
Довідковий приклад 24а: 8-бром-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти метиловий естер.
Бом-ТНегт (175мл) гріли до 2442С та 2-(2-бром-4-метокси-феніламіно)-бут-2-ендіонової кислоти диметиловий - естер (9,50г, 27,6бммоль) додавали твердими порціями протягом 7 хвилин, тримаючи температуру 230-240 20. їч-
Коричневу реакційну суміш гріли при 2400-2459 протягом 45 хвилин та далі охолоджували до кімнатної температури. При охолодженні утворився жовтий осад. Приблизно 100мл гексанів додавали до суміші та тверді продукти виділяли фільтруванням, промивали додатково гексанами та сушили під високим вакуумом, отримуючи « продукт як жовтий твердий продукт (6,73г, 78905). "ІН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО, ав) 5 12,01 (в, 1ТН, МН), 7,86 (а, 1Н,
У-2,7 Гу, АгНв), 7,52 (в, ІН, С-СН), 7,48 (а, 1Н, Уут-2,7Гу, АгН7), 3,93 (в, 6 годин, ОСНз та СООСН»); Мас спектр: З с розраховано для |С12Н4оВгМО4-НІ|" Теоретично т/2-312,314; Виявлено 312,314. :з» Довідковий приклад 24с: 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метиловий естер. 15 Коричневий розчин 8-бром-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру -1 (6,73г, 21,бммоль) у 100мл М-метилпіролідинону обробляли натрій гідридом (6095 дисперсія у маслі, 1,028Гг, 25,7ммоль). Виділення газу та нагрівання-спостерігали. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при -і кімнатній температурі під азотом. Додавання 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (5,00мл, 28,3ммоль) дало о трохи мутний, світло-коричневий розчин. Через 2,5 години при кімнатній температурі, реакційну суміш виливали у 80Омл води та перемішували протягом 15 хвилин. Утворену пасту забарвленого осаду виділяли -й фільтруванням, промивали водою та сушили під високим вакуумом, отримуючи продукт, як кремовий твердий
Кз продукт (9,70 г, кількісний вихід). "Н ЯМР (ЗО0ОМГЦц, ДМСО, аб) 5 7,976 (а, 1Н, дт-2,7Гц, Аг), 7,79 (в, 1Н,
С-СН), 7,53 (й, 1Н, 7т-2,7ГЦц, АгНвб), 5,70 (в, 2Н, ОСНО), 3,99 (в, 6Н, ОСН» та СОСНУ»), 3,88 (ї, 2Н, 9-8,0Гц,
ОСНоСН»ОЗі), 0,97 (Б 2Н, уУ-8,0Гц, ОСНЬ СНеозЗі),), -0,04 (в, 9Н, З(СН»);; Мас спектр: розраховано для
ІСівНо«ВгМО55і-НІ Теоретично пт/2-442,444; Виявлено 442 444.
Довідковий приклад 25
Ф) іме) 60 б5 а 0 и я: лк: З Ше Бокова З са ". не З г їх с ШИ
Я ін ве шк Р Я й
Отримання 6-Метокси-8-(4-метил-|І 4|діазепан-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонова кислота.
Довідковий приклад 25а: в-Метокси-8-(4-метил-|І,4|діазепан-1-іл)-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метиловий естер.
До прозорого світло-коричневого розчину 2-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (1,01г, 2,28ммоль), М-метилгомопіперазину (0,32мл, 2,57ммоль) та молекулярних сит 4 А у ЗОмл безводного толуолу с додавали Рад(дба)» (43,8мг, 0,048ммоль) та ВІМАР (169,8мг, 0,27ммоль). Утворений темно-червоний розчин г) обробляли цезій карбонатом (1,124г, 345Бммоль). Реакційну суміш огріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 21 годин. Горохово-зелену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Сиру суміш очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт суміші 95:5-40:60 метиленхлорид: метанол, отримуючи потрібний продукт як жовту піну (1,004г, 9290). с "Н ЯМР (З00МГЦц, ДМСО, ав) 5 7,67 (з, 1Н, АгНа), 6,94 (д, 1Н, Ут-2,4Гц, АгН5), 6,66 (9, 1Н, дУ»т-2,4Гц, АгН/), 5,60 «- (5, 2Н, ОСНО), 3,94 (в, ЗН, СОСНУ»), 3,88 (5, ЗН, ОСН»), 3,82 (І, 2Н, У-8,0Гц, ОСНЬСН»ЗІ), 3,75 (рве, 4Н, АгМ СНо
СНо СНОМ СНз 5 АТМСнНоСНоМ-СН»), 3,45 (рев, 2Н, АГМСНоСНоМСН»), 3,91 (рев, 2Н, АгтМ СНьо СНЬСНОМ СН»), 2,83 о (в, ЗН, М СН»), 2,28 (рев, 2 Н АгМСНоСНоЬСНоМСН»), 0,92 (і, 2Н, У-8,0Гц6, ОСНЬСН»б5Іі), -0,04 (в, ЗН, 5(СНУ); Мас р. спектр: розраховано для (С24На7МаОБВіНІ" Теоретично ті2-476; Виявлено 476.
Довідковий приклад 25р: 6-Метокси-8-(4-метил-|І,4|діазепан-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонова - кислота.
До світло-коричневого розчину б-метокси-8-(4-метил-|І,4|діазепан-1-іл)-4-(-2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти « метилового естеру (1,00г, 2,1Оммоль) у 18мл суміші 3:1:1 тетрагідрофуран:метанол:вода додавали літій 7 70 гідроксид моногідрат (0,267г, 6,35ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 с годин, підкислювали 1Н НСЇ до рНаА та перемішували додатково 20 хвилин. Реакційну суміш концентрували та з сушили під високим вакуумом, отримуючи оранжеву піну. "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО, аб) 5 11,06 (в, 1Н, МН), 7,53 (85, ІН, С-СН), 7,00 (а, 1Н, дп -2,4Гц, АгНу), 6,70 (а, 1Н, дт-2,4Гц, АгН7), 4,05-3,99 (т, 2Н, АГМСНоСНоОСНоМСН з), 3,87 (в, ЗН, ОСН»), 3,68-3,60 (т, 2Н, АгМСнНоСнНоМсСН»), 3,54-3,47 (т, 2Н, АптсСНоСнНоМСН»), 3,41-3,26 - 35 АгІСнНоСНоСНоМСнНЗ), 2,82 (а, ЗН, У-4,8Гц, МОН»), 2,46-2,41 (т, ІН АгМСнНоСнНОСнНоМСН»), 2,30-2,25 (т, 1Н
АгтпСнНоСнНоСНоМеСнН»); Мас спектр: розраховано для |С47Н24М3О4 НІ Теоретично пт/2-332; Виявлено 332. -| Довідковий приклад 26 («в) - 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 й
Що - Р т дя з Й
Ех пк яв ера: ВВ о Й ее бл М , ще я зей "ай Я Мля є й я с т з ку ніс щ
КЕ вх НА. Тех
Є ях і: В ее Же Ні шк й й но й: що чт с Е Я Я па ! Ще Но й х лх
Я З їх і
Її сх я ой ки Ву кй т
ЦЕ,
Те се
Отримання 6б-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти о
Цю сполуку було отримано таким же чином, як описано для Отримання з довідкового прикладу 25.
Довідковий приклад 27 Що І сирна; ся пе ше сч
МК о ТК лень ЩЕ по Б т вісте в весен ИЙ ваний З ть - ех ій» ей ша сту вв ре и хх . ся ї
ЗІ З її я ге й Е їй Я й ве: і и М нях й. Є Й ух наве в й р ї їя Ін й й їі ск ші я: ре схое зт . « - - й як їх Отримання (ав) 6-Метокси-8-(4-метил-|І,4|)діазепан-1-іл)-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти ши 20 (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду
Довідковий приклад 27а: 8-бром-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонова кислота. до) До світло-коричневого розчину 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий приклад 24с) (4,98г, 11,3ммоль) у 7бмл суміші 3:11 тетрагідрофуран:метанол:вода додавали літій гідроксид моногідрат (1,367г, 32,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували та далі виливали у о воду. Розчин підкислювали 1 Н НСЇ до рнНае та утворені тверді продукти виділяли фільтруванням. Тверді продукти далі суспендували у метанолі та фільтрували, отримуючи потрібний продукт (2,6732г, 8095). Додатково 0,5768г ко (1795) продукту отримували з метанольних фільтратів. (СН ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО, аб) 5 7,86 (а, 1Н, дУт-2,7Гц,
АгНв), 7,55 (а, 1Н, дУи-2,7ГЦ, АгН»7), 7,32 (8, ІН, С-СН), 3,94 (в, ЗН, ОСкКзв); Мас спектр: розраховано для 60 |С44НаМО, НІ Теоретично т/27-298,300; Виявлено - 298, 300.
Довідковий приклад 2тЬ: 8-бром-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової Кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
До жовтої суспензії 8-бром-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (Довідковий приклад 27а) (3,446г, 11,5бммоль), ТВТИ (9,039г, 28,15ммоль) та НОВІ (3,757г, 27,8ммоль) у 100мл диметилформаміду бо додавали 4-морфоліноанілін (2,733г, 15,3ммоль) та діїзопропілетиламін (8,2мл, 50,2ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі під азотом протягом 16 годин, протягом цього часу реакційна суміш ставала зеленувато-коричневою та утворювала велику кількість осаду. Реакційну суміш фільтрували та тверді продукти промивали диметилформамідом, водою та метанолом. Сушка під високим вакуумом дала потрібний продукт як жовтий твердий продукт (3,09г, 5895). Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО, аб) 5 12,13 (в, 1Н, МН), 10,18 (в, 1Н,
С(О)МН), 7,90 (а, 1Н, У 2,7Гу, АгНу»), 7,68 (а, 2Н, уУ5-9,0Гц, АгНоф Нв), 7,63 (в, ТН,С-СН), 7,51 (а, 1Н, дУт-2,7Гц,
АгіН7), 7,00 (а, 2Н, 9о-9,0Н2, АгНаз.еНь5), 3,94(8, ЗН, ОСН»), 3,75 (ї, 4Н, 92-4,8Гц, ОСНоСНОМ), 3,10 (ї, 4Н,
У-4,8гц, ОСНЬСНЬМ); Мас спектр: розраховано для |С 24Н20ВгМа5ОуНІ Теоретично т/2-458,460; Виявлено - 458,460.
Довідковий приклад 27с: 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової 70 кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Жовту суспензію 8-бром-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Довідковий приклад 275) (3,092г, 6,75ммоль) у 4Омл М-метилпіролідинону обробляли натрій гідридом (6095 дисперсія у маслі, 0,410г, 10,24ммоль). Виділення газу та нагрівання спостерігали та суспензія ставала світло-коричневою та майже прозорою. Реакційну суміш перемішували 75 протягом 10 хвилин при кімнатній температурі під азотом. Додавання 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлориду (1,б6мл, 9,Тммоль) дало трохи мутний, світло-коричневий розчин. Через 4,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш виливали у З00мл води, перемішували протягом 15 хвилин та далі зберігали при 02С протягом ночі. Тверді продукти виділяли фільтруванням, суспендували у метанолі, фільтрували знов та сушили під високим вакуумом, отримуючи продукт як жовтий твердий продукт (3,190г, 8090). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО, 6) 5 10,18 (в, ТН, С(О)МН), 7,95 (9, 1Н, дт-2,4Гц, АгН»7), 7,83 (8, 1Н, АгН»), 7,69 (а, 2Н, 2У5-9,0Гц, АгНобНв), 7,51 (а, 1Н, дт-2,7ГЦц, АгНв)), 7,00 (а, 2Н, 9У0-9,0Гц, АгНазаНв), 5,69 (в, 2Н, ОСНО), 3,95 (в, ЗН, ОСН»), 3,85 (І, 2Н, у-8,0Гц, ОСНоСН»бБІ), 3,75 (І, 4Н, 9-4,7Гц, ОСНоСНОМ), 3,10 (ї, 4Н, 9У-4,7гц, ОСНоСНЬМ), 0,94 (ї, 2Н, 9У-8,0Гц,
ОСНЬСН»бВІ), -0,04 (в, 9Н, ВІ(СН»)»; Мас спектр: розраховано для |С27На«ВгМзОв5ЗіН| Теоретично т/2-588,590;
Виявлено - 588,590. с
Довідковий приклад 214 о 6-Метокси-8-(4-метил-І1,4|діазепан-1-іл)-4-(-2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
До жовто-зеленої суспензії 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти (Довідковий приклад 27с) (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (1,155г, 1,96 ммоль), М-метилгомопіперазину с (0,3Омл, 3,14ммоль) та молекулярних сит 4 А у Збмл безводного толуолу додавали Ра (дра) (90,Омг, «- 0,098ммоль) та ВІМАР (0,358г, О0,58ммоль). Утворена червоно-коричнева суміш ставала світлішою після обробки цезій карбонатом (2,544г, 7,81ммоль). Реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником під о азотом протягом 17 годин. Прозорий коричневий розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували їм- та далі очищали флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи повільний градієнт з 95:5 до 50:50 суміші Мметиленхлорид-метанол, отримуючи потрібний продукт (0,989г, 8195). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО, аб) 5 9,88 (в, ї- 1ТН, МН), 7,73 (в, 1Н, АгН»з), 7,68 (а, 2Н, 9Уо-8,9На2, АтНоб Не), 7,00 (а, 2Н, уУо-8,9Гц, АгНзе Нв), 6,94 (й, 1Н, дУт-2,7 Гц,
АгНвб), 6,66 (а, 1Н, дУт-2,7Гц, АгН»7), 5,62 (8, 2Н, ОСНО), 3,87 (в, ЗН, ОСН»), 3,80 (І, 2Н, 2-8,0Гц, ОСНоСН»бЗІ), 3,73 (, 4Н, 2-4,7гц, ОСНОСНЬМ), 3,63 (5, 2Н, 9-5,9Гц, АГМСНоОСНоОСНоМСН»), 3,33 (рев, 2Н, АТМСНоОСНоМеСН»), « 3,09 (, 4Н, 2-4,7Гц, ОСНОСНУЗМ), 2,97 (бе, 2Н, АТМ СНЬСНЬМ СН»), 2,69 (рев, 2Н, АТМСНьСНоСНоМСН»), 2,35 (в,
ЗН, М СНУ), 2,09 (ре, 2 Н АТМ СНоСНЬМ СН»), 0,94 (ї, 2Н, 9У-8,0Гц6, ОСНЬСН»вВІ), -0,03 (в, 9Н, ЗІ(СНа)з; Мас спектр: не) с розраховано для |Сзз3На7М5ОвЗінН|" Теоретично т/2-622; Виявлено - 622. "з Довідковий приклад 28 і сти
Я жу т се г. зм ЕЕ - Бек пайових зоійИКе й вк що) Ах зо х. ех дон ро яки Ме ока Кт садів сс т о Ех ву К Е бо ій
Отримання 8-бром-4-диметиламіно-б-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду.
Довідковий приклад 28а: 8-бром-4-хлор-б6-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Суспензію 8-бром-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (Довідковий приклад 276Б) (1,75ммоль) у 20мл метиленхлориду обробляли оксалілхлоридом (1,5мл, 17,2ммоль) та каталітично бо диметилформамідом (3 краплі). Реакційну суміш енергійно продували і вона ставала прозорішою. Реакційну суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували до блідо-жовтого твердого продукту (тримали під азотом).
До жовтого розчину хлорангідриду кислоти у 20мл метиленхлориду додавали 4-морфоліноанілін (0,347тг, 1,94ммоль) та діізопропілетиламін (1,Омл, б,їммоль). Розчин ставав оранжевим та виділення газу спостерігали.
В межах 30 хвилин, тверді продукти починали осаджуватися з розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверді продукти виділяли фільтруванням та сушили під високим вакуумом, отримуючи потрібний продукт (0,406г, 4995). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ДМСО, 66) 5 10,15 (в, ІН, С(О)МН), 8,33 (8, 1Н, АгНу), 8,10 (й, 1Н, Ою- 2,7 Гц, АгН7), 7,70 (а, 2Н, 9д0- 9,0 Гц, АгНоє Не), 7,56 (а, 1Н, 92, - 2,7 ГЦ, АгНБ), 7,01 (9, 2Н, 75-9,0 Гц, АгНзаНв), 4,06 (85, ЗН, ОСН»), 3,75 (Її, 4Н, у - 4,8 Гц, ОСНОСНЬМ), 3,11 (ї, 4Н, 9-48 Гу, 70 ОСНЬСНЬМ); Мас спектр: розраховано для (С21НаВгСІМзОзиНІ Теоретично т/2-476,478; Виявлено - 476478.
Довідковий приклад 28р: 8-бром-4-диметиламіно-6б-метокси-хінолін-2-карбонової Кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Розчин 8-бром-4-хлор-6-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Довідковий приклад 28а) (0,1512г, 0,317ммоль) у 10О0мл 2,0М диметиламін у тетрагідрофурані гріли при 100920 у 75 гідрогенізаторі Парра. Початковий тиск був 75-80 фунт/кв. дюйм, а далі залишали при приблизно 60 фунт/кв.дюйм. Через 18 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та сушили, отримуючи коричневий твердий продукт. Очищали на силікагелі, використовуючи градієнт 100:0-95:5 суміші метиленхлорид:метанол, отримуючи чистий продукт (0,142г, 9295). "Н ЯМР (ЗО0ОМГЦц, ДМСО, аб) 5 10,20 (85, ІН, С(О)МН), 7,90 (й, 1Н, дю 2,7 Гц, АгНвб), 7,69 (9, 2Н, до- 9,0 Гц, АгНоє Не), 7,60 (в, 1Н, АгНз), 7,41 (а, 1Нн, те 2,7 Гц, АгН7), 7,01 (а, 2Н, 9до-9,0 Гц, АгНзеНв), 3,96 (в, ЗН, ОСН»), 3,75 (І, 4Н,) - 4,8 Гц4, ОСНОСНЬМ), 3,10 (Б 4Н, 2-4,8 Гц, ОСНОСНОМ), 3,08 (в, 6Н, М(СНУ)»); Мас спектр: розраховано для (С24НлоВгСІМаОз-НІ Теоретично т/2-485,487; Виявлено - 485,487
Довідковий приклад 29 Ще й зай о ке Сл: Нота та 4 і
Й І й кі і ТУ на шй с 3 це щі ше ШЕ й о зе фони п к- що їх і Щи зай «
У В 8
Отримання 6б-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти с Довідковий приклад 29а: 8-бром-6-флуор-4-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти метиловий естер :з» У тригорлу колбу з круглим дном на 150мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали 2,0г (6,7бммоль, 1,Оеквів.) 415 8-бром-6-флуор-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру. Цей матеріал далі - розчиняли у 5бмл ММР. Далі ЗбОмг (7,44ммоль, 1,Теквів.) 6090 дисперсії натрій гідриду у маслі обережно додавали порціями до розчину при кімнатній температурі. -і Далі утворювався жовтий колір, показуючи, що відбулося утворення аніону з виділенням водню. о Перемішування розчину аніону продовжували протягом одної години, далі додавали через шприц 1,14г, 50Омкл (8,04ммоль, 1,2еквів.) йодметану. Суміші давали реагувати протягом 2 годин додатково, далі обережно гасили -й 20мл води. Тверді продукти як осад після розбавлення у 1їл води збирали фільтруванням, далі промивали
Кз водою, отримуючи чистий О-метилований матеріал, як 2,1г (9895) безбарвного твердого продукту. Мас спектр: розраховано для |С42НоВгЕМОзН|) Теоретично т/2-314, 316; Виявлено - 314,316
Альтернативно, у тригорлу колбу з круглим дном на 100мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним 5Б патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали З5Омг (1,17ммоль, 1,Оеквів.) 8-бром-6б-флуор-4-оксо-1 «4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру та 242мг (1,75ммоль, 1,беквів.) калій карбонату. (Ф) Цей матеріал суспендували у 20мл ДМСО, далі гріли до 702 протягом 1 години. Утворення аніону з аніону ко стає видимим, коли суміш стає мутною. Суміші давали охолонути до 359С, далі додавали ЗЗ1мг, 145мМкл (2,3З3ммоль, 2,беквів.) метилиодиду та перемішування продовжували протягом 2 годин. Після цього визначали, бо чи є реакція завершеною, за допомогою ЕІ/МС. Після завершення реакції суміш виливали у 200мл води та тверді продукти, які утворюлися, збирали фільтруванням та промивали водою, отримуючи З4Омг (9395) О-метилованого продукту після сушка.
Довідковий приклад 29и: 6-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти метиловий естер 65 У тригорлу колбу з круглим дном на 250мл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою додавали 2и1г (6,6в8ммоль, 1,Оеквів.)
8-бром-6-флуор-4-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий приклад 29а) (122мг, 0,134ммоль, 0,02еквів.) трис дибенззиліденацетон)дипаладію, 499мг (0,802ммоль, 0,12еквів.) рацемічного 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтилу та 1г молекулярних сит 4 А та 8Омл сухого толуолу. До перемішуваної суспензії далі додавали 7Збмг, 815мкл, (7,35ммоль, 1,1еквів.) 1-метилпіперазину, а потім З3:05г (9,35ммоль, 1,4еквів.) цезій карбонату. Суміш далі гріли до 802С протягом 36 годин. Після цього завершення відстежували
БЕІ/МСОС-аналізом аліквоти. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до кімнатної температури, далі фільтрували через шар броунмілериту, з промивкою толуолом для видалення твердих побічних продуктів.
Очистка флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 5-2095 метанолу у метиленхлориді, як елюент дала 70..2,0г, (90965) потрібного продукту. Мас спектр: розраховано для |(С47Н20ЕМаОз-НІ) Теоретично т/2-334; Виявлено. - 334
Довідковий приклад 29с: 6-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1 -іл)-хінолін-2-карбонова кислота
У колбу Ерленмейєра на 125мл, що містила ЗОмл ТГФ та ЗОмл метанолу, поміщали 2,1г (6б,3ммоль) 6-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий 75 приклад 295). До цього розчину додавали з перемішуванням ЗОмл води, в якій розчиняли 291мг (6б,9ммоль, 1,Теквів.) моногідрату літій гідроксиду. Цьому розчину давали реагувати протягом 1 години, далі гасили 1Омл 2
Н розчину НСЇ. Розчин далі фільтрували та тверді продукти промивали 1Омл 0,5 Н розчину НСІ. Комбіновані фільтрати далі концентрували, отримуючи 2,15г, (9595) твердого жовтого продукту як гідрохлорид. Мас спектр: розраховано для |С6НівЕМаОзНІ" Теоретично т/2-320; Виявлено - 320
Приклад! ов ій ак шен Й см зе В НТ ра Я
Ше г о
Козик в нас ше Не т. й чі о - нах ре от: Б и ів р м те и мих й сі що з (ЯН во, Мая с
Ще» еле са ся НЕ НЕ Ед со Е В Е с о. що ХЕ хе се ке В
ОО пщи їв в сш й но « 8-(4-метил-1-піперазиніл)-М-І4--4-морфолініл)феніл)|-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксамід. З 8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) с (400мг, 1,2Зммоль) суспендували у безводному М,М-диметилформаміді (20мл) та додавали триетиламін (0,69мл, "» 4,92ммоль), отримуючи прозорий розчин. Наступне додавали у порядку: 1-гідроксибензотриазол (НОВІ (205мг, " моль)), О-(1Н-Бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-пентаметилен-уронію тетрафлуорборат (ТВТИО (435мг, З,ммоль)), далі 4-(диметиламіно)піридин (25мг). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, 4-(4-морфолініл)анілін (Довідковий приклад 21) (220мг, ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при
Ше кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі, залишок розподіляли між хлороформом / насиченим -І натрій гідрокарбонатом, екстрагували (х3) хлороформом, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, отримуючи сирий продукт. о Хроматографія на діоксиді силіцію (230-400 меш АТМ), елюючи етилацетатом, а потім 2,5-5956 сумішшю -ь 20 метанол / хлороформ дала 190мг (бо виходу) 8-(4-метил-1-піперазиніл)-М-І4-(4-морфолініл)феніл|-4-оксо-4АН-бензохромен-2-карбоксаміду як жовтий твердий і» продукт (темп.пл. 217-2182 розкладання та плавлення 244-247С). Е/МС (М'-1) т/2-449,
Приклад 2
Ф) іме) 60 б5 т дя "ій я Я шеши «Дт. за ШИ 9 К і т зни ср Її пови не пе: й сф
Ех сей сі їх ся к Я ПІ лое іх й м вх п й Вк ніх їх ту ей ик й нс в Ї гія Ко Ж з Це я
СЕ; я як ие и ІНй ЦЕК ЗМ 710 В А в ДИ В МК ек опа од. опр: по НИ СА дея сти Ме, кв 1 зва т що З ох с В тиж й Іл й Ї : ТпИУх Е 2 ї 77 сх сн ше: ен ре пд ера нн Те т5Х щр:
Я вх "ар ЛЕ сте М тя тех т 5: ЗНА с я п ще 7: З
ПЕВ
2-11-(4--2-Метокси-феніл)-піперазин-1-іл|-метаноїл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хромен 4-он.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 1-(2-Метокси феніл)-піперазину (АїІагісй) таким же чином, як СМ
У прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) т/2-463. о
Приклад З Й я сі 5 СЕ поні ит и р и ши ЗИ
Е Я КЗ | Н Щ тика Не ку се зіш.ву г п Я : КІ ' вет, Я їй Ха і х їз я Я поши я, ший Оу ин - о о с за КВ
КІ ке ше КЗ сел; ЗБИВ МЕ: (к ї КЯ сот: ФІ т Як «й ав! рі. й ке 3 те; пан. т Кос.
Я й Я ж т а : май ванням
ІЯВЕКЯ У еті ж Кон СН що Не «ее п фени ЕВ ІЙ я: ом тр Й ск я ек Й тки ми ЖЕ В
В по па не з: хх - пе 0 КВ ве смий Е ПИ нйдйкяь ак ет ше З Я пох Що І - сн | І лях ня Ма: і « отв новні ЕЙ ЗРК. ю Ж з. о) тещі с Де я ч Б Не ані и » и Ме яки т я ГК - 15 2-11-(4-(1-Ацетил-23-дигідро-1Н-тао1-6-іл)-піперазин-1-іл|-метаноїл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хромен-4-он.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду -і (Довідковий приклад 1) та 1-(6-Піперазин-1-іл-2,3-дигідро-індол-1-ілу-етанону (Довідковий приклад 8), як це о отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (М.Н) т/2-516.
Приклад 4 - 70
Ко) іме) 60 б5 -Б50-
топ КЕ яв зок он ак с зи ЗАЙ я пи и ви Я ШИ
Б ов й й ик бачте, ЩІ уко ни У т пі се вав Мч от вай Тоня, яке Сен п дея : лав, Кнсртух нд ин: лі ЩЕ та ЕН.
Бо и- Ще и зин Й іа ПЕ меких
СВІ ! ІД ; р. ще пк ДЕре с Я я СЕ що йк. их їй Шрх ней Я Са зад ав ян нки нн т уд с ков ри: ун: пі Й я. 5: ш ле її в и. ск й с, трі
Б сен се т ці
ОК ж
Бо Ся -НК ів т а денЕ: Кт ше "Я 2-Хлор-5-(4-11-І(8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-піперазин-1-бензонітрил.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду сч (Довідковий приклад 1) та 2-хлор-5-піперазин-1-ілбензонітрилу (Довідковий приклад 9), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий проді МС(М'АН)т/2-493. о
Приклад 5 1 З Кс хе
Ех та: «азрах ЗК 2: С
БІ а кій о; ї - рен війна ден хор кис о
До не пи пів Кт скота т для ткання м
Ще С пеня Б Б ч Хв. Костенко в ЕЙ
ЕЕ Ех Я : ік нвіі за Ж й ще і; - . з тод Й сер я в ло з г Петя Ще ЩІ
Не МНЕ СНМВ» У ВНТ ех зе: «
Ко сс ек Шк прі що що и шо т с Бе Е- ЩЕ
Ше ся т ІЙ "з Це зе я Не ТЕН й ше я но ВА ке т х й ний
Ж ЖЕ
-| п : -І 2-11-(4--4-Метокси-феніл)-піперазин-1-іл|-метаноїл)-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хромен-4-он.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-)2-карбонової кислоти гідрохлориду о (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного (Аїагісп). 1-(4-Метокси-феніл)-піперазину, як у прикладі 1, - 20 отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) т/2-463.
Приклад 6
Ко) іме) 60 б5 о:
В ле в но ДЕ ! . КЕ ж Несе ве й ще щи Я и Яощй р; ї
В: і
Ох БЕХ Й): пек ке ОТ «НК: я РН КІ іні: в: то що, «В: де ов;
Де: я Не В о. З Ес Де ЩЕ те В
ЧЕ: з зі й
ВХ. Ж ц 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (5-гиган-2-іл-1Н-піразол-3-іл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 5-фуран-2-іл-ЯН піразол-3З-іламіну (Маурпаде), як це отримано у прикладі І, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (М.Н) т/2-420.
Приклад 7 бе
Ж ї о свій саавЙ не дл ЗК ше ща
ДУ ХОНВНк еМН Я пи ав -
Я г Пт й : г х 7 тів ся Ра о «А т Я пе я я ги зн. МТ Яр ов с. -
Бу са в сс Я схе Й ї с й як як що ; п яка до Те с в Я я:
КЕ її 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-імідазол-1-іл-феніл)-амід. з с Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 4-імідазол-1-іл-феніламіну (Аїдгісп), як це отримано у и - - и?» прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) пт/2-430.
Приклад 8 як С: і: ія С щі я -І іренеке нях т рати ж йекс КеХ й ем сан ще: давні ПАТО ро п ДЕН иа; Вих ех
ВЕУ до
ЩЕ Ії і. са ї- ко та п во пе | | І що 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-(1,2,3)гіадіазол-5-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 4-(11,2,3)гіадіазол-5-іл-феніламіну (Довідковий приклад 10), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) п/2-448. 65 Приклад 9 рад за - й їевек: ЗЕН со» з Й с З ін дети я кН ї гц Е й
Не Я я с Я даже МЕР ке Я пато:
Моро БЖ й дова тій Де
Кот вер шк АНЯ НА поп С ен, нь и и ги
Й поро ст 'ї Ей ли вій т Бай с ітлачя Ех ши. я св Ех все неви БМ. тА І: а: я ша по Кто вч, СЯй пе сс, Ж З ще: я, о шк кт шк
НЕ и. ; щі де Я .
ШЕ ее сн т туда зд з. чод ле фе. 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти 4-(1,2,3)гіадіазол-5-іл-бензиламід.
Цю сполуку отримували з 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного (Маубгіаде) 4-()2,3|гіадіазол-5-іл-бсензиламіну як у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) т/2-462.
Приклад 10 пащі. сто
КИ. пре їй пн я ч Я жк о
ОА кресх ши
ЩЕ що ЧЕ; зе І ІЙ зве и БВ оо р а и
ЗОВ: аку ес ншю хо кг дос БМ ч-
КЕ у Минай сть т В З: Уже их вто, с (СЕ кі дн; о ее Й ях Бас даю ИН юки ня є і ек Я ве: Мне Бари Ян Ккениня і: ія: т: - а ее жо; беж ке їн їй з Те ЩЕ з ї-
ТЯ ех сл МКК: : Шк
Ята Ж ВЕ кВ хост НЕ ки В ть
ЩЕ Як й ех «
Е їй Брю їЯ ак ЩЕ" - с 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (|4-(4-ацетил-піперазин-1-іл)-феніл|-амід. :з» Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 1-(4-4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|етанону (Довідковий приклад 11), як це 15 отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС(М АН) пт/2-499. - Приклад 11
ГРЕЯ
-І бе у тя о пік Зх: нн шу 20 сину не ге В ат що
Кз ; : 1 в рт
БЕ огиня ве ен в: КД Ді ше Кок ЦІ й ек Я Мах: Кл нєтани ВИ и Мая Ше. ов Я га Шийех тех В. Неле шлях лася ее й а: в: В Я
Як г де се т сви
ГФ) т з іх: Елким Я ну іх я НЯ ся ва: поса в; ле ншнатннн Ес: Й Пенн З БВ
Я се сс Не жн
КЕ «ре Др с і з Те х вя и Яну ся ї бо с Й са еще
БУ В. роях КН ре Е-, гу сек -
У сей са ї дю Я і і й я й б5 й й . 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)у-феніламіну (Довідковий приклад 12), як це
Отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МН) т/2-526.
Приклад 12 сійак
ПА:
КД я то дива: диня я : А | ще 2 ї: ей тий ша з чи о - хе. 55 МНК: З Зх є у не. Вік: . я т Я да Не "чайне р и до сх ж у ж Ж К Мав СД Пе . иа -- й и п: Ех й го сти г я жона Я г бір» щи Же. ек Так АЙ ї са га й се со Бонн шк си НЙ й Ше ш е . сто 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (2-метокси-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. с 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Довідковий приклад 1) о (0,10г, О,Збммоль), НОВІ (0,10г, Оу) ммоль), ТВТО (0,225г, 0О,7ммоль), 4--(диметиламіно) піридин (0,01г, каталітична кількість), триетиламін (0,15мл, 1,04ммоль) та з комерційно доступний 2-метокси-4-морфолін-4-іл-феніламін (ЗАГОК) (0,08г, О,38ммоль) розчиняли у диметилформаміді (2,5мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Етилацетат (15О0мл) додавали та утворену суміш Ге промивали водою (З3х5Омл), сушили сульфатом натрію, фільтрували, концентрували під вакуумом та розтирали з - ефіром, отримуючи жовтий продукт (85мг, 5490). МО-ЕЇ!: т/2-480,3
Приклад 13 ав) сто і: і -
ЕС на сну вій сен: и сне НЯ , ПЕ я теці ей 40.7 есе ЕК в т ОН Я пт ит ни як о Ки сх а Ж сов Б; є шві. 45. Ж | й те З -і я їй о дл -і яке. І нео «твоя о д - 7 я "з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (3-хлор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного З-хлор-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Маубгідде), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (110мг-7390), МО-ЕЇ - т/2-483,5
Приклад 14
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
ви иееня аю а ов Яке:
ВІ В іт ВА
У Я т 2 ле: зони Же Б - ЗЕ Зло зт.
КСВ т ТУ ТК ок: Ви и дь т со на У еЕеай НЕ ЕН тв тв ле Нв то і яд ЧЕ Я ши: стек: Й ні се: пижину
Ї І кл Не т я сві, З іа! і ох 1 Б. Ге тане БО м ин ій
НН хо ес ай дать пе: Пр: я Пет їй С ЕК т 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-тіоморфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 4-тіоморфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 13), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (55мг-3895), МО-ЕІ-т/2-465,5
Приклад 15 1 зле що: . Й
ЯК зо А (о) це Й ие
Кк на ту ВСЯ си СК іі я іх ся її
ЩО Бо: : г гі що зо Жено й не ве ла: рних За а -- с в я А БЕ а ко пе ще Відстані з; Й ІЕ ; В ще пак а й го о
Ве З МИ Бош в з5 й : З ТЕ У: -
Й М ї роя З я ой с КА ур тво СИ: ШИ зв В
Мені: юс їж. я лшй Акта сени
Ж: ЩО Шайк сожй й « а - с 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (2,5-дієтокси-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. "з Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду " (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 2,5-дієтокси-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Аїагісн), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (8Омг-5090), МО-ЕЇ - т/2-537,6
Приклад 16 -І овес
Шрам т, же. во їв. щої
Не
Де ше Я сві ЕВ й ші ЇЇ кН аа линии ння ле пий пл - 20 ЕТ и і іга І В
НУ и, - рт
Ї о) ї он й ій сн сс ше ДИСКИ МА:
ПЕ ех ЯВНІ, Ак: В Вс ст В
НЕ Дт. І хї ї
БЖ Кк «ЗЕ Ж а, 1 р. лКВ ій і: ГИ ие т вав ка Ди сон В
ГФ) й її Е «ДН суфвн тих іме) беж сок З:
ПО я - вай се ато
Ко 60 їж з в 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-ціанометил-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду
(Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного (4-аміно-феніл)-ацетонітрилу (Аїагісп), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (б5мг-5495), МО-ЕІ-т/2-403,5
Приклад 17 чл сво св
НН м 710 же ці Ох сао» их шк. т В ай. о; В с а ях За ват ех ще "ей ОЙ. ж
МК Б. ве ред р с щі й; ПОИДИх я тя сон і. їх най Мт
Як Е ї .
ТЯ | | й 8-(4-Метил-піперазан-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (ІН-індол-5-іл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 1Н-індол-5-іламіну (АїІагіснп), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (35мг-2990),МС-ЕІ-т/2-401,6 с
Приклад 18 хо ет а г: ЗЕ З : їх й
ЯКО ен же я УЛ Ко де Я («в»)
Я щі У : х й Як і 2 ше Ес
Тв ї ша: сяк жоя с й -. й: ї; Сент пс с їм
Шок й З 2 - й « їх - с :з» 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти |4-(1-морфолін-4-іл-метаноїл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 1-(4-аміно-феніл)-1-морфолін-4-іл-метанону (Довідковий приклад 14), як це отримано 45 . в в ко Щ - у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (21мг-15965), МО-ЕІ-т/2-477,6
Приклад 19
Ш- рт о Ко
КІ: лин ЕЕ: ин тлу миня те Як а тА Як ж ес я: задання
Р сах Бл сво
ІФ) повсть я ЕІ вх те ява пл пеня б0 й з хх Я
Ще є м СК. щи сок на а псих це і Я ин ка її ж ій К й І" бо 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти -58в-
І4-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 4-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-феніламіну (Маубгідде), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (бОмг-4290), МО-ЕЇ - т/2-477,6
Приклад 20 : ре сш ІК сни ИЙ он ЗНИК а ЩЕ зе
В. з и Е
Е дея Ве соанеи іо Я ре содо о Ше в се Й як ках соні Щ2 в шо: се і Як Ек ща щи; ЕННК 4 : ; ПЕ: йо й: зай ав ЕВ вс шк 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-(4-рлуор- фенокси)-феніл|-амід. сч
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (3 (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 4-(4-флуор-фенокси)-феніламіну (Маубгідде), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (110мг-7790). МО-ЕІ-т/2-475.6
Приклад 21 р д сч
Бех хі ЕЯ 4 чи сан: засне ен А. ЗЕД см де
ЇУ Ех Ї ! Вих ля касе Ясні й ше у т Ся й Сет св ке п р мій Кай ЕН й
Кен; Мій Ве віє МЕ т Ех сти ск Я. : ее и як й: ч вн Кр 2 с иа ще й щі Е я Тані: оди с шт м зей че - і Я |. 8-4-Метил-піперазин-1-іл)-2-(6-морфолін-4-іл-бензооксазол-2-іл)-хромен-4-он. -і . . . : . - 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Довідковий приклад 1) (ав) (0,532г, 1,85ммоль) поміщали у тригорлу колбу на 25мл під азотом та обробляли РРА (бг). Суміш далі обробляли шу 50 отриманим інтермедіатом 4-аміно-3-гідроксифенілморфоліном (0,43г приблизно 8595 чистоти, приблизно 2ммоль). Суміш перемішували та гріли у масляній бані до 20593 протягом З годин, отримуючи темну рідину. уміш охолоджували до кімнатної температури та обробляли 1О0мл води, отримуючи темний розчин. Розчин
Ко) Сумі і ї броб. 10 Й Р повільно нейтралізували 1 Н водним натрій гідроксидом до рН-7, при цьому утворився твердий продукт.
Твердий продукт збирали, промивали кілька разів водою, сушили на повітрі та сушили у вакуумі при кімнатній температурі, отримуючи 0,65 г чорного твердого продукту. ТШХ (1095мМеон у дихлорметані на 5іО») показала 2 о головні компоненти при КТО,5 та дещо нижчому КТ другорядні компоненти. Твердий продукт розтирали з насиченим водним натрій гідрокарбонатом при кімнатній температурі, відфільтровували, промивали кілька разів ко водою та сушили на повітрі, отримуючи 0,65г темно-сірого твердого продукту. ТШХ показала такі ж компоненти, як перед тим. Мас-спектральний аналіз показав гп/е - 447 ХІ з позитивним іоном та т/е-446 ХІ з негативним бо іоном. Твердий продукт розчиняли у 2956 метанолу у хлороформі та хроматографували на силікагелевій колонці
Медабропа ЕїІше (10г 5іО2), використовуючи 295 метанол у хлороформі. Жовтий компонент з трохи швидшим К,; концентрували, отримуючи 0,0188г жовтого твердого продукту. ХІ-Мас-спектральний аналіз показав т/е-447, як базовий пік ХІ з позитивним іоном. Твердий продукт перекристалізовували у метанолі, отримуючи 0,0178 г жовтого твердого продукту з температурою плавлення 158,1-158,р,8 «Сб. ЯМР-протонний (СОСІз) та 65 ХіІ-Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/2 - 447 базовий пік позитивного іону ХІ та т/2-446 базовий пік негативного іону ХІ).
8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. 8-(4-метил-піперазин-1 -іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідро хлорид
Приклад 22 тек сні ВВ кран не
Я тка и вх су БЕ: Но пк /5 й Бл йде в Яку їх ; Бики Б» кет й
Ж й їх че Б 5 шеф: ві Кок КЕ іде Кк Ер ша 1 я я. В шо сАщ вн Дн
Шк: 5 щ (Довідковий приклад 1) (0,3768г, 1,1бммоль) поміщали у тригорлу колбу на 100мл під азотом та розчиняли у 20мл ДМФ. Розчин обробляли триетиламіном (0,49мл, З,5ммоль), а потім гідратом НОВТ (0,36г, 2,3ммоль), а сч ов потім ТВТИ (0,74г, 2,3ммоль) та далі ОМАР (0,020г). Суміш перемішували протягом 10 хвилин та далі це обробляли 4-аміно-3-гідроксифенілморфоліном (Довідковий приклад 21) (0,228г, 1,17ммоль). Суміш і) перемішували протягом 15 хвилин та далі це обробляли триетиламіном (0,17мл, 1,2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 42 годин та далі її додавали до розчину 5Омл насиченого водного натрій гідрокарбонату та 5Омл води, Суміш екстрагували 4 рази етилацетатом, сушили сульфатом с зо магнію, фільтрували та концентрували, отримуючи 0,834г пурпурного масла. Масло розчиняли у 2 процентному метанолі у хлороформі та це поміщали на силікагелеву колонку (5,5см діаметром та 10,5см довжиною) та (7 елюювали 2-процентним метанолом у хлороформі, а потім 5-процентним метанолом у хлороформі. Жовту су фракцію концентрували, отримуючи 0,2031г оранжево-жовтого твердого продукту. Твердий продукт розчиняли у метанолі, фільтрували через лійку зі спеченого скла та концентрували до об'єму кілька мл, отримуючи твердий ї- зв продукт. Твердий продукт відфільтровували, промивали метанолом та сушили на повітрі, отримуючи 0,1613г ї- жовто-коричневого твердого продукту з темп.пл.248,4 - 249,62. Протонний ЯМР та ХІ-Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/2-465 позитивним іоном ХІ та т/27-463 негативним іоном ХІ).
Приклад 23
ЕЕ а с ка о макети сакя не шк, ч зни КП и т ве: Е Е ЯКЕ. і НЕ
М Жов. щен од
Я ТОД ДКЯ ее пе 00 МЕ ов сне со но ну ен: іон тан КИЕВ дела сок СНИ - я с Нею Я ди а ех - потай пе сі п о ЕЕ
Ен 2 Аня ТЕ кі о о нин
Ще; т с г оч ле "з пт "ран: їй че;
Гельнк Що т 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (5-етокси-бензотіазол-2-іл)-амід. іФ) Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду ко (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 5-етокси-бензотіазол-2-іламіну (ЗАГОК), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (55мг-3995), МО-ЕЇ - па/2-465,3 во Приклад 24 б5 зве ше - р щи: : ОДН
Вин
Іо Зи ма"
Тех ДН Ще о Кс ху т р ВЕ и ША ША я ННЯ
Бе Сх пев ОД ЗЕ са ТІ 70 ПІ: В: Де СККЕя
Б СЯ ШО Оу вс
З дна В Ба Трав с В
МЕ Я Є т «ді оо кс ще а пре. Вщт
Текст о Яни пек ка и КК плов с і ЗЕ НИ
Ще Я ей шен ОК в ЖК щі
Що З 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-бром-феніл)-амід. Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та з комерційно доступного 4-бром-феніламін.(АїІагісп), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (1,0г-7595), МО-ЕІ-т/2-442 4
Приклад 25 пав,
Й ор се НИ тн ЯК їлх вже яко с: КІ Й зни ик ка. ЛЯ пеОвЄ се сен сч 3о ше: я її й скл
ЕК ев і Бик МОЙ їх сне (ав)
СА й а АВ га ї- сечі с «Й хви ; ція -
Ь шк м ВЕН ТБ я їм-
КБ
8-(4-Метилпіперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти метил-(4-морфолін-4-іл-феніл)амід, « дю 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід (Приклад 1) з (0,1046г, 0,2332ммоль) поміщали у 1О0мл одногорлу круглодонну колб під азотом. Твердий продукт розчиняли у с 2,8мл безводного ДМФ. Жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі та обробляли одною порцією :з» натрій гідриду (0,011г 9595, О0,44ммоль). Суміш виділяла газ та ставала червоним розчином. її перемішували під азотом протягом 20 хвилин та далі це обробляли йодметаном (0,015мл, 0,033г, 0,23З3ммоль). Суміш герметизували та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. не й й . - Реакційну суміш концентрували для видалення більшої частини ДМФ (35 С баня (Ф 0,5мм), отримуючи темний напівтвердий продукт. Це обробляли кількома краплями води, а потім їОмл етилацетату. Суміш сушили -і сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, отримуючи 0,0564г жовтого скла. Скло розтирали з о діетиловим етером, відфільтровували та " сушили під високим вакуумом, отримуючи 0,0302 г жовто-коричневого твердого продукту з темп.пл. 245,0-246,8С. ЯМР-протонний та ХІ Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з -й потрібним продуктом (пт/27-463 позитивним іоном ХІ).
КЗ Приклад 26 іме) 60 б5
ЗЕ: Й
МЕНА пет, жк ля НА пса з поет
Я кннн у он си й ся ее й Я ре Як хенд х Е щ Ех: я щі ї оз У нта в з В дя мм, я НЕчиЯ їн лох я пе щи хх щік» Я ще сх Мох тей й Без: ах тон ре в с а М во ЯН од. то й. о ща ріс Ів Я ее ер юю ке Енн Й
Го я ПА; ВЕ їв ТЕ І дж т: ще се
Б я ХВО с я ЗДІЙ рн, гвинт вої х еВ их. Коен прах
Я; ща 20 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (3 -морфолін-Філ-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та З-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий' приклад 18), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (120мг-8695), МО-ЕІ-т/2-449,5
Приклад 27 с 25 ЖИ я Я. ЩЕ рез ІЙ рок я дат ЕЙ
Вк ри Й ом а ся ї. с зо ПЕ НЯ і: тд хе: Ек ЗИ шах ч- дак я і се дек. НН пив
Он о ет ва о нин: ЗШ: Ж. т- ска. Ех, со. вас Ав и ліз. БД сі б В с се ще Ре Тай ит
Бе се А дай « 20 : Ї ее . - 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (3-ціано-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. ів . . - . и?» Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 5-аміно-2-морфолін-4-іл-бензонітрилу (Довідковий приклад 15), як це отримано у 45 прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (120мг-82905), МО-ЕІ-т/2-474,5 -І Приклад 28 - ще й чех см ав) спяовм ложе шк 20 Бог «8 Ян 2: БИ й ЗЕ її ев и їй а" В й ка п олющатт
Ко) ЕЯ ж ай й ень СО ТЙЬ: ш Я сит Я й М;
М и хз М от
Мих в с зв СВ соч ЕН тай ЕЙ Бей о ее я Й и : М І Не з
КН: ля З я пре недо
Не. тен т о
ГФ) Ес; сі СК пех як В ес ТЯ хуя ще КНУ тощія
КЕ Я: Ь с По ке я с не т х не 60 хр Щі 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (3-флуор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 16), як це отримано у бо прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (120мг-8395), МС-ЕІ-т/2-467,6
Приклад 29 чес
Кк: ЖЕ к- шр. хв сс о с КИ:
БЕ из од КІ
ЯВИ с: хх я ДН ОЕМ па и он о ю Бр КО а: є: Й пен: сх В, Кі їй ще т Бе з тий сь пет Кв о, сен : -і нин "х ще он от реве ПЕ Сук Оле: ре 1 сих ть 7. ні сих св се БЕ ЕН ЗИ сі т та Б Я пе р сне и а Ж
Б п КЕ 4-І4-(11-(8-(4-Метмл-піперазин-1-іл)-4-оксхі-АН-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер.
Цю сполуку отримували з 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 1) та 4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (Довідковий приклад 17), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (260мг-53905), МО-ЕЇ -т/2-548,6 сч
Приклад 30 счящя (о) зо: ее
Тк д: зок: й хе рих Бе Я мери -
З т т Нлисеть
Чо ни са Ще з сх пк нки ЗА а а дн ЯН юн НИ о
Ше: кеВ п: Б ЗА суне Й
Я АВаИщЕ Ех я хх о ї-
Ж. У. ше яд сх З пос Те із САТ ей юне зо не: Б кн Ну ви НК де Й - іа: в... ай іс па їх з
КІ ІН ен я и ПЕЕемва зе де: КЗ тес
Кан: пи Не у прнутьіеи г. -
АК ч зай «» 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-амід. 4-І4-(11-(8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1-карбонової
Кислоти трет-бутиловий естер (Приклад 29) (16Омг, 0,Зммоль) розчиняли в етилацетаті (20мл) та охолоджували -і до 02С. Газуватий НСІ продували повільно протягом 2 хвилин, Твердий продукт починав осаджуватися. Метанол - (3-4мл) додавали для розчинення цього твердого продукту та газуватий НСІ продували ще 2 хвилини. Суміш концентрували під зниженим тиском та розтирали з ефіром і сушили під вакуумом, отримуючи жовто-коричневий («в твердий продукт (100Омг, 76905). МО-Е1/ т/2-448,6
Приклад 31 - 50 р д
Ко) іме) 60 б5 п ще я сан: яви, НА з ж и и А ня й ми а ве о: шк 000 зай ННЯ шрян: с З іш Ж я
ДЕ ве сс ев ня пада: се о: За и с: сша: ни З сові З. ОЙ 70 і: ву Я. ЕВ ЗЕ і ї
АК Я, Її Їх зе:
Ве я жо ЗВ з ЕД НИ ОК ті се В ЗЕ; ЕК.
УНН ев ат 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід: й й . й й - 6-Метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Довідковий приклад 2) (З,0г, 8,5ммоль), ТвТ (5,5г, 17ммоль), 1-гідроксибензтриазол /((2,6г, 17ммоль), 4-диметиламінопіридин (0,05г, каталітичний) та комерційно доступний 4-морфолін-4-іл-анілін (1,66г, 9,Зммоль) розчиняли у диметилформаміді (10Омл). Триетиламін (3,5мл, 25ммоль) додавали та цю суміш перемішували при сч кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та залишок розподіляли між хлороформом (400мл) та насиченим водним натрій гідрокарбонатом (5Омл). Органічний шар (3 відокремлювали, сушили сульфатом натрію, вакуум-фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на діоксиді силіцію, елюючи 2-595 метанолом у хлороформі, а далі розтирали з ефіром, отримуючи жовтий порошок. (1,6г-3995) МО-ЕІ-т/2-479,5 темп.пл. - 234-236260. сч
Приклад 32 зо р д -заваї чи: еле щені таті: тах
НЕ и АК сн ну НЯ а СК ве Ш
ЧЕ Кі ше Її - ія ее а ЗИ
А ит т ЕН пЕн Км ду для т, тв са Ек КИ дхасмиюйь СМ вени йо їй ши й Ме ТЕ о ше: зе Сея Яж р: п « не З ко? і пе : с не д.. ВЕ А СД -в с ек ля 0 пи:
Ж Ж яко ж
Г.І 1 я: Шрі Їсти: ні и » ЯН ти і тивне Це ; і щу Я З р пефех
Шх.. і. зе их, ПН ей Я ще ЩО Не в Ж (ав) 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти шо 90 І4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2--карбонової кислоти
Ко) гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та 4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)-феніламіну (Довідковий приклад 12), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. ГХ/МС (ЕЇ, М--) т/2-556
Приклад 33 іме) 60 б5 її
Зак АК роки вив сі ЗБ сх зоойяите
Коси тн б д-й я, ее ак ще іл Я ме анал с й ка оре ОН шр: що ЕЕне: ши зво: яке се ие а наз и і МК Ох НВ В о 70 а ен кн у лоно БВ '
Я Бей Не МЕ те п. ко яр Че еаВИ шен г ЩЕ Же
Я. їх ше
Пед Ве їх Я їжі, те ДЕЙ др: ЗВ пкт рокнітн я ПАС ВЕСНИ ще Ічета
М й й Й 6-Метокси-8-(4-Метил-піперазин-1 -іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (З-хлор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та з комерційно доступного З-хлор-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Маубгідде), сч ов як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (45мг-3195) МО-ЕІ-т/2-513,5
Приклад 34 (8) тд ко т то Не: й с с Вр; озсабін: 0 МЖКя де СД В тн с ре Ж е «-- в че ї о до А Яке у ще с В А о вна вій лики КЕ сін и пива те
В" а М ЯЩес: ОД їт- а с КІ Е «гри я іе . у ол ря ше г «3 сті п нн: ще оо сід « "З В Ж Тв; г. й
ЩО Ж ' веду ко дж В Я 8 ен са з їх, слі спи. сл Я Ти ше до с Со Є г 7 кіно стй Ех ч же ер Щі : 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти ш- (З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. -І Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 16), як це о отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (55мг-6195), МО-ЕІ-т/2-497,5 -оУу 70 Приклад 35
Ко) іме) 60 б5 дя г.
Же вк ко зощее. ів. З. де зе: тк пд Тен Е де шій я Де ках Нехай пло соч: р ех сім зажне
Ге я 5 др
ІН, й Я. шодиєти "С,
ЩЕ, саке Ще; ев ев
НЕ кю М з тд міх Я те - се я в! М кос а ан. Щи тн НМ ск сиве Де тя ст КВН Ж 70 Я шен і хг т; си пе У у мк кегеи: п ре сь Щ сі 5 Й ти льр їх ій ад Бек ие вк іч че Н п св есе соя в у р
Про Яд кл ки ПВ х -
Бете ВМКУсЕ у шеКеВЯ КЕ КЕ т о о Й Же. с Ко С х ТВ т 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (2-метокси-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та комерційно доступного 2-метокси-4-морфолін-4-іл-феніламіну (ЗАГ ОК), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (55мг-3890), МО-ЕІ-т/2-510,5
Приклад 36 с
Ен ве ЕВ (о)
Б Як тег дати ; ше Кее я тхя де есе с сх з сс про йрютя ши А ж сч
Є й й ЕК її з -
Нео НУ НИ СОКИ ог («в»)
В У дедяЕня Я КК Я р ке Ек м
Мк а ШИН ше. зах ЗІНеОт «Н. КЕ я
ЗЕ : пащі: ій шен 00 верше, М. сесій АКУЛ лк: ее Ії? р м пені ст нд ке Я й си ія в ЯНА: Кз чі я ЗД и Шев не)
КАК з хе с й . хе » щей " 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-тіоморфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та 4-тіоморфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 13), як це отримано ш- у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (99мг-7190), МО-ЕЇ - т/2-495,5
Приклад 37 -І р сія не й, о я: дже Зоо льї т. - 70 «вису я: БЕХ
ЗК тя. али Кои й» аю цк ї са КВ
Іо і 2 ЕЕ. З Е 5 о Е пе дк п В і сс Кк Вс з нище, с Не ЛІ я, ев вх о і: о о з я Й в! й о. Е . Я й Е З " бо сх щі. ай се і В сосНй Я и
Е ЦІ
" ЦЕ
З Ії й 5 ря | | ща 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та з комерційно доступного 4-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)-феніламіну (Маубгіаде), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (7Омг-49905), МО-ЕЇ - т/2-507,5
Приклад 38 70 че те ще ше ше що Й У що - Щ Преуже аж пИМОТ СБИЯ Пя б сна ві т р а т с -й Бе м за я: іх ій ЕЕе: кое я 3 зх ся я то ее КОДИ ЗНИК НН 7: ЩА и
А еке етно КВ ВЕЖ ср те 29 ще ї піде ве 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (З-морфолін-4-іл-феніл)-амід. с
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти г) гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та З-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 18), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (8Омг-6090), МО-ЕІ-т/2-479,5
Приклад 39 Що ся с я сш С цс ВІ есте КВ ще ек й в. скор Т- 5 ше Ідрунл шеї в туї Я Ж: зушищи щі ов ни я -
ЗО У пла і Ко Я ЯЗ Й ше Якої й г Кен 2 Е в й ква к: я: рі: й : й Я їй ша - ся Ай М п ще ннйй ще ; я Ша ве з ч
І ств сек Пес а косе ВУ іа Й й й 25 : Й сег Кгя й і як Не 8 с в як в З пе з нршже; ее сн мі МТ р КВ я й» Й ня кине ав, КЕ КО Я ї і -і 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти - ТА-І4-(2-гідроксіетил)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-Іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (ав) гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та 2-(4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанолу (Довідковий приклад 19), щу 20 як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (8Омг-6095). темп.пл, - 211,5-212,2 (розкл.),
МО - базовий пік при т/2-492 позитивним іоном та т/2-490 негативним іоном ХІ до) Приклад 40 іме) 60 б5 ж а. ч и, - Е: й А се с. зе Я ше щи ще я «Е ь : Е КІ г з са пах ле йкя КЕ ЕР н фй с з ИЙ Я ск ук Й 70 а ї Я ДИ Е я за ді їй і р; сі Я ке ; я
М Ре -х Цій Ж й ЩЕ 5 Ж ак: ще Й Ша 3 п ет і Б Я: х- бе т рія т Же 20 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(1-морфолін-4-іл-метаноїл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти сч ов гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та 1-(4-аміно-феніл)-1-морфолін-4-іл-метанону (Довідковий приклад 14), як це отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (170мг-8090), МО-ЕІ-т/2-507,5 і)
Приклад 41 пт; с Ей се зо ВВЕ. 05 ни.
Я: по с я Що. сади - р. й шк ой : ий соя т ин, й ЕЗВ кі - й ям ша г, - у тоа Не х (чн з зв - ще пери щи сотки рик Зк БИ
ШИН З Кк ЗІ же з ЛЕННЯ Я
Ше сп Я 5: З ідея Зони ск т сі ой щи Ве: я СЕМ 5 Що: « її, с Ще я. « К й зо їх Мк ме ее - тещі те с ій й У ре К Г: сот т А Пік: ;» мех що -і 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (З - -ціано-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (ав) гідрохлориду (Довідковий приклад 2) та 5-аміно-2-морфолін-4-іл-бензонітрилу (Довідковий приклад 15), як це щу 20 отримано у прикладі 12, отримуючи жовтий твердий продукт. (120мг-57905), МО-Е1І-т/2-504,5
Приклад 42
Ко) іме) 60 б5 х Ед В
Ра си, с. п
Ши ра Й пісна с ЗЕ що тра ор зай ря с яр :
У. СА 0 пе г, КУ
НЕ т Я і їй --Я Св ше: пи се НИ - т КЕ ДЕ даже: 0 0 МЕНЯ 8, З,
Бо НЕ Ко Ти: АННИ я нт я ще т нхвв еВ Кз КВ ЖЕ ПК онх щи Не ще й пр а, ВУХ сей о Вк с Й. кум з в ле , іш - ря о ія с Е ке я її. е о; р: ж ях ще ж ще Е: що дз св ай МР ре го Де. : ідей ДЕ В ШАЕ" те Б Еш є і й сх Ба
ЗК сс г оон есте агі 4-І4-(11-(6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий естер. б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Довідковий приклад 2) (1,04г, 2,93ммоль) поміщали у тригорлу колбу на 250мл під азотом та розчиняли у 5ббмл ДМФ. Розчин «СМ обробляли триетиламіном (1,22мл, 8,79ммоль), потім гідратом НОБЗТ (0,90г, 5,9ммоль), потім ТВТИ (1,88г, о 5,Оммоль), а потім ОМАР (0,056г, О0,4бммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, а далі це обробляли 4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-ї -карбонової кислоти трет-бутиловим естером (Довідковий приклад 17) (0,81г, 2,9ммоль). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та далі це обробляли триетиламіном (0,41мл, 2,9ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин та далі концентрували (тиск їмм На, баня с 4522), отримуючи темну рідину. Концентрат обробляли 8О0мл насиченого водного натрій гідрокарбонату та «- екстрагували етилацетатом з утворенням суспендованого жовтого твердого продукту в органічному шарі.
Твердий продукт відфільтровували, промивали діетиловий етер, промивали водою та сушили у вакуумі (Тиск «2
О,Тмм На (Ф 2522), отримуючи 0,36бг жовтого твердого продукту, темп.пл.- 232,3-232,826. чн
ЯМР-протонний та ХІ Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/е-578 позитивним
Зо іоном Хі та т/е-576 негативним іоном ХІ). -
Водний шар екстрагували двічі етилацетатом, сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, отримуючи 1,35г темного напівтвердого продукту. Мого розтирали з діетиловим етером та отримували при кімнатній температурі у вигляді твердого продукту. Твердий продукт відфільтровували, промивали діетиловий « етер та сушили у вакуумі при кімнатній температурі, отримуючи 0,481бг жовтого твердого продукту. ХІ Мас-спектральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/2-578 з позитивним іоном Хі та /2-576 з в) с негативним іоном ХІ). ч Приклад 43 и?
Ше й вд: й
Б й що й - я ее їй я й і - а и АН о
Ко) ЕЕ сення Я Я її.
КК те Яков 00 шир: ле Ан КЕН те дя сети ни тів НН ик, ТИ й с, ув ; Б ЛИ - ЗИ т с ок в з У хе ВА ЖЕ ях
Ф) Я. ій ЩЕ. шк: КЕ: юю Б; кон а ЕК є ; їх ен дй я Нв шій бо Я 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-амід. 4-І4-(11-(6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1- карбонової кислоти трет-бутиловий естер (Приклад 42) (0,792г, 1,37ммоль) поміщали у колбу з круглим дном на
БОмл під азотом та розчиняли у ї5мл метиленхлориду. Розчин обробляли 15 мл трифлуороцтової кислоти бо (195ммоль), отримуючи темний розчин та перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчин концентрували, отримуючи коричневу піну. Піну обробляли ЗОмл насиченого водного натрій гідрокарбонату та перемішували при кімнатній температурі, отримавши жовтий твердий продукт. Твердий продукт відфільтровували, промивали кілька разів водою, сушили на повітрі та сушили під високим вакуумом (тиск 0,1Ммм
На), отримуючи 0,493г жовтого твердого продукту, темп.пл.-203,6-204,7 С.
ЯМР-протонний та ХІ Мас-спекгральні аналізи узгоджувалися з потрібним продуктом (т/2-478 з позитивним іоном ХІ та т/2-476 з негативним іоном ХІІ).
Приклади 44-54
Наступні приклади було отримано паралельно ацилуванням 70 б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) у синтезаторі Агдопаці Опеві.
Бічний ланцюг піперазину дериватизували паралельно, використовуючи 11 відмінних комерційно доступних реагентів ацилування та сульфонування. Використаними смолами були полістирольно-амінові смоли. Кожну з туб Оцеві на 5мл завантажували 0,010г (0,021ммоль) вихідного М-Н піперазину та Змл метиленхлориду, а потім /5 4 еквівалентами (0,08ммоль) смоли РЗ-ОІЕА (дізопропілбензиламінова смола Р5) для поглинання НСІ. Кожну тубу далі обробляли ацилхлоридом, сульфонілхлоридом або ізоціанатом (2 еквіваленти кожного), а потім трохи більше метиленхлоридом. Туби герметизували під азотом та перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Суміші далі відкривали та обробляли приблизно 4 еквівалентами (0,08ммоль) трисамінової смоли
РЗ (первинна амінова смола РБ5) для поглинання будь-якого надлишку реагенту ацилування або сульфонування.
Суміші герметизували та перемішували протягом 1,5 годин та далі фільтрували безпосередньо у склянки та концентрували, отримуючи продукти. Продукти характеризували ВЕРХ і мас-спектральним аналізом, вони були виявлені як такі, що мали чистоту за ВЕРХ більше 9095. Сполуки піддавали дослідженню зв'язування 5-НТЬ для визначення спорідненості та селективності приєднання до рецептору 5-НТ.
Приклад 44 сч пат: у во Б. | о три: як ай но
Заст Ин.
Кв ВЕ г, т ні пл ст, пу с г те сч хТ й Ж Я
ДЕ г а а: -
Я поет де я - чл не пит. и дити ти як з а ие о зе ме с: дк ки ік. Й КО УМ. і; ї 4. ї-
Зо ща сеї за івКНЙ БЕ ке ж НВ итте ний Кості вай за у
НЕ он я ее о НИ дих с" кр х с ге як: нн ст те: вах нк й це схе: ЗИ 2 З и о су .
Дн Я се: ве: й «
Пс ан с ИЙ в ТЕ тд КА
ПВА ОН; Мен - я Ку". Бр с пиаю, В зі А В з ЩЕ щі Я . Неї дей не ч пгт: и св їй т ї- св т " щ Мих 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти |д-(4-пропіоніл-піперазин-1-іл)-фенілі-амід. ш- Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти -І (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та комерційно доступного пропіонілхлорид (Аїагіспи) вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при пт/27-534 з позитивним іоном Хі о Приклад 45 - 70
Ко) іме) 60 б5 ук де зе с.
Кот ее
Ден НН с он З п ньо ДМЕ рак хр, зр кру Я. і з ТЕ ЕЕ. М ЯК щі ж сі тій В - кВ Н | І Ві сет ще
ЕК я я «ВН сейя ча кий Я: з рої з ню: пи зе о
Шах ні що су АМШННОХ, - В СОН ть й 70 ше МЕ З В хі З де вк - ! Ж: пря
Не Я - Не ол За Щек свт
Ем СВЙ ях "ви ох Зло сів х "екв іт» Я си й НІ в ї Е т. в І їй тане. я "Кн ди ех
БЕ: ЯН зон с і пе ОО їй ї б ши .. Ж
Шк, зе ЖИ: 20 М 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти І4-(4-етан сульфоніл-піперазин-1-іл)-феніл|-амід. МС - базовий пік при т/2-570 з позитивним іоном ХІ
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного етансульфонілхлориду (Аїагісй) сч вищенаведеним паралельним синтезом. 25
Приклад 46 Ге) щ 30 в р ин ВК, поь
ДАК де ще ч-
ЕНН "а чн ся ЯК орви.
В Е п : Ї й що г щі Й «Ді свя с КИЙ вх СУК НИ о ко ат Мн З Ди со в с ож сов вс ен перо НЕ В Ус нти ху ет р: т я ИН: - В ск 35 і ж її я де ї- пак; Ай 2 ІН зх сг... КН Сл пня КЕ на зай - да я - ДО. БД ях ШИ ка : іти ЕЕ т не. Яа вет и тоді есть В щ-щ
ДА ОН кИЗИ Вее: Е
С Ея й Мак ли БК Е: НИ ще
І ї в 7 за Нв Я т Й « овен М Є Я Пса с й м їь с: Її з - с КЕ Ше сте с ШО вет. їй І алко - БД Якя Ра са жати. Ен "з Н сни вх дня " Я щАфан. ОК
Кк я ТЕ ре т
Яни зе -
ЖК т -і 6-Метокси-8-4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти І4-(4-диметил - сульфамоїл-піперазин-1 -іл)-феніл)|-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (ав) (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного диметилсульфамоїлхлориду (Аїагісп) цу 20 вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при т/2-585 з позитивним іоном ХІ
Приклад 47
Ко) іме) 60 б5 я:
ЕЕ 2000 НЕ,
Ел; ЗИ них ДН
ШК и с КК одй
Се дія в
Бех св ве інж щ г а
Ї о ! і і сн о р Кн и и нин че
Кия ПТК се ве
ЗК за: В ЯН: Ше й і я й: ве іс де:
Шо ях їв Я ее па зе шок ст й БЕН Її: Яке б У Блю НІ І. ко тА ша ак ост Яга СИ охо. чт ав НИ. т лі (в ї: й по зд. «и
В 7 й Ко т т
Бех до з га 7 т нт ги се - Бо щежя - ж: б кв тн р» УА
КЕ. сл ісснй дин нсищей Я БИЙ
ГА. ре «2 і тан т а: я: Ян
ЗБ з:
ЕК се т й й й . й й й 4.4.1 (6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1- карбонової кислоти диметиламід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти 4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного диметилкарбамоїлхлориду (Аїагісп с вищенаведеним паралельним синтезом. Це - базовий пік при т/2-549 з позитивним іоном Хі
Прикладі8 Ге)
Вт, ся І Кі
Бе. «о КЕ панк -йи її їй с зо пеійнв с у : - х ху ТюЕ ст і к-Я І які я я Е си гонвта дя (ав)
Пе КК оте сх лена ее реа дн тир шу й і й СЕЗОН ЖЖ пити Я же со у при Дер СБ о яти: Я
Бех БЯ Де се дв
Де й й ї 1 ї Не 3 Б; є КЕ - ще и ие же е оон сі ОК їй ЛЕ в й аж 70 Ш іш міне й ій ьо Бу гот З
Ше М сит о ви с с с ехо ах і ие ще
ЕНН. ТНК КИМ стевія
Ка Ва зт в АН 2» КЕ о Ше соль у ит печі
Мила -і - 4-І4-(11-(6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1 -карбонової кислоти етиламід. (ав) Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти ши 20 (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного етилізоціанату (АїІдгісп) вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при т/2-549 з позитивним іоном ХІ. до) Приклад 49 іме) 60 б5 поле,
І чо
БЕ лю век Що й росте ОЙ с З сиди, ро еДЙНнЯ пн и ен І иа о те втрие зай се й Ех І ск ї А ї ІВ з З р ко Я по іх Я попа вені;
Бен ке Не кед дет окр щей іс іс сові ій й ї сх у: пон ех УМ о : х ВИН ее
НЕ Ера Без ГЕ М "з -- г. щК ЕХ ЛЕ й З й
Ти ся Нет в ле с яя
ШВА ЗАП: Вени нт к ЯИЙ
Ех сля В Бор: в ЩО сх іст Ну ІСЛК я М ее Бк р й з ВЕ й,
З ще У КЕ: З В Я Ф . щу ЩО оком й г:
Іст си: СМ А- їк ре те ЩІ я вн
Ше ве п, КЕ ще їй п зал іоайетя ще кит - я о шо НЕ: и Вч кни
Ше з рек са ЕНН я. схе ТЯ А тА с й НЕ 2. Й чати о БЕ сто с діння й й й . й й й 4-(4.41-(6-Метокси-8 «4-метил-піперазинп-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1 -карбонової кислоти циклогексиламід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного циклогексилізоціанату (Аїагісн) сч вищенаведеним паралельним синтезом. МО-базовий пік при т/27-603 з позитивним іоном ХІ
Приклад 50 Ге) а мих дя ка затх куптях НЕ Ей а де Аж Б Б сн ен мкл
Ж я вх ТЕ Бай ек
Бе їз хе ТИ о: щи щі р о АН пеийнини: а ЖК сен: ки и и й фе с он: ї- ее. ки Є с а ж хро їх
Зх - де КЕ -А ото: а З Й я В ср Я хз З зх я Ж.
Зо ей шо я: кі с зй є що ї- клас бен кг Му ил нів ик рани а
Вл ав -- ис т сг ИЙ
ЕК ря ех Я літ хе у й
Та х, зт ПКУ Її « т Ще Ше іх ТЕ: пана:
І ей : ше сх тей и кшнвтнт: са. УК ет В: р А -
Шо й Шини уник НИ та с Ше: ОМ т іо ха НИЙ
Шо ПАН: - Де Ні я ге йжх -» ЕЕ Е Ве. ЕК те я т 15 "ех
Пр ла й й й . й й й - 4-І4-(11-(6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1 -карбонової кислоти циклопентиламід. -і Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти о (4-пілеразин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного циклопентанекарбонілхлориду (Аїагісй) вищенаведеним паралельним синтезом. - МС - базовий пік при т/2-574 з позитивним іоном ХІ.
Приклад 51 то Р іме) 60 б5 шадих - Ес г я
Ши тека Ше Я Бе ори т он, т німи СКК анти засни з Кий сер ВИН Ес т с ВВ я «З ЕН п: З 25 ї їі; гі жк й
Я їЕ Я пото РН що со ЗБ мк й їв Бек Щ
Пн дат ні и руш КН ро тен сли КИ о і не ШЕ: НІ ее ак То же З ше а КОН ЗНИЩ НК леж ке, со нн вени ен Ж
НК ка нон й Бор тн Шо я зей Косі р
ЕК ; п ан Шон: і
Ще З Ке пе А ЦК че се ще шк і З і у ЩЕ зодлннке ТА то ис ДЕ з ния М Я Ка Ку
Ве кави ЕЙ кн ре я ся у. Е ІН ке ще ДЕ же Як Ше свв кет
Нас деякій НЯ 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
Т1А-І4-(1-піролідин-1-іл-метаноїп)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного 1-піролідинкарбонілхлориду (Аїагісй) см вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при т/2-575 з позитивним іоном ХІ. о
Приклад 52
Нк ск Ка - - вх .-одввр й се зо НЯ са В - «вмій НЯ
БЕ інн дан оф
Да ее --
Я ! у ; : Є й дес (ав) шт М ШНКНЕ ре Щг.: код
Сн ВК Ох с вд ко Кок ек РИ т
Не у у кни кетові п по НЕ а а: айв з МОН в пе п: ве Нр - и пт х т: 5 Я : се ВШ анежех ж ЕВ Й насе см
Бе тив, т МІВ Бе - ВИТ типо и ок г ! я о ЕК: Меласт окйн вис і о т Я я Е з те 1 їк с В « с : Ше г те - се яв Ен вдне й се Ій ак жк: 00 веде я :з» не МЕ
Й СН Кг ех ЗУ Я
І По Й її в.
Щ ОВ
-і 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти о Т1А-(4-(пропан-2-сульфоніл)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід. -о 70 Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного ізопропілсульфонілонілхлориду г» (Аідгіси) вищенаведеним паралельним синтезом. МС -базовий пік при т/27-584 з позитивним іоном ХІ.
Приклад 53 іме) 60 б5 дв зе
Я я детоамеий ек г «і вк ся с" а "ше тних ле ї "У ета кв
Дей тм, : БАН їв У. р су т : У Мій дригами
Кто Бе З Ясний р як бите ОБ ЗБ с здам с не пі о Дек Ва ' м 25 З Б шин кар ЗИ у
Ве АЙ о ж Б рег. вих седеех
Др ет ан МЕ: Босха КНроаня тенк.» ІЙ о. жк слі о Брі акта Кос а птн віх. ет тс
КО Б Кт Й
Я с: Й з р: я: БЕ Яке: а ее: з
СЯ: з с за 0 Зсое; у з най оп ВВ:
НК. ІБН Ех а: Кін
Яр: и:
КЕ: е: ще Нко лев Я 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
Т1А4-(4-(-2-метил-пропаноїл)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-ліперазин-1-іл-феніл)у-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного ізобутирилхлориду (Аїагісн) вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при пт/27-548 з позитивним іоном ХІ. сч
Приклад 54 о
СА те хх Я : в СІЙ 5 з Де ве КАЛИ сто БТІ Бен. я лес К їе ТЯ Сни см нок сь ен хе
ВХ |: Яльох я : і Е К ч- " ху хо НД. с гео Кеш класна Що ореивя дер ВД вв г (ав)
Ше т ок я В оянввв Ен ЕЙ ні с» с є МЕ се с ЕВ ї-
Зо ШЕ що КЕ Те НЕ я ще ЕЕ: -
ТИ"; і о я В БЕК Б ці екзо нен пи де В Де со в ВН Ех ак ме СМ меш к : БАК: ОЙ ще 1 Є ща ее « нео лай ре 8 пе Катя ви с су о За . з» тих " 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
Т1А-І(4-(1-морфолін-4-іл-метаноїл)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти -і (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду (Приклад 43) та з комерційно доступного морфолін-4-карбонілхлориду (Аїагісп) - вищенаведеним паралельним синтезом. МС - базовий пік при пт/27-591 з позитивним іоном ХІ.
Приклад 55 о зику:
ЯН
Ки -ай -оУу 70 т з толку - й ГІ
Що) ЕН Не 2 спджи я А опа
ЗЕ да вт а ях КОН с ше. " іс: й ЩЕ: 1 ; ЦЕ: са я: ни: дн, ще кое инрои хостайНіт, АД зо, 7 Бк ке вк. Ко ім Я Ялй вок сн нік ДЯ (Ф) я рей В є сах Я а Я: КВ . Те ет | Й Не Є Ех се о ЯК й. «Де шт ву й 4 Бо ів: ЩІ ї не лют СВЙ Сх "ІІ сти М: й ооядняс: етно сив ик алу Р 60 я й з СИ ТИ ОСКК і їй со ій ня зе с т ех сне -
Ки и т ЕВ тя ка С ЦЕ
Ше т ее они:
КА, се Бен
Налий уй бо я зр
6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та 4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 20), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (М.Н) т/2-467
Приклад 56 тран й В ій 70 и ла ЯКИЙ ри ие
Ек нет: не:
Ми Е ЕЕ
ЯК пі нс Ію-. г дах я т ши ши ше ШЕ с
В езй СЯ й й Бо «Й д'Є ет кіЯй Шо ен х ї. Ї к Бе й "Бі вес ди т, тя ел сова й ЕЕчю еле. СНИ
З 5 А 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилат кислот о
І4-(4-метансульфоніл-піперазинЗп-1-іл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти хлорангідриду (Довідковий приклад 3) та 4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-іл)-феніламіну (Довідковий приклад 12), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) пт/2-544 Ге
Приклад 57 р д вка - що : дей о - т пецев НЕ ЗЯ ви и ше ад ОНИ м в - її Е- Ж. сг ПАНИ : з я Б Кі А я і й тенье у | ПЕ З « р я Я Бех : 7 зай Я 0 пбосовя щі ч все ре чо я, А "» Ї хз й я я за: лах сто о ой нан с сиій Ве ос Кт в о 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти І4-(4-ацетил-піперазин-1 -о 20 -іл)-фенілІ|-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти г» гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та 1-(4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-етанону (Довідковий приклад 11), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МС (МАН) т/2-508
Приклад 58
Ф) іме) 60 б5 се сли ЩІ «и
Ен се ЖИ дня В
КАЄ Зкгеню, я СЕ ла я: я
ЯК й ще
Шо: В ЖЕ це ри
Бе Я ії ок хе ли НН пн певна т в ї МВт т та і ; : т га то «ЛВ. НК І дет: ВИЩ хр зе ве шеє тя : ла й І . вав аа пам б ГІ зок хх ЕНН ще а вйваЙ ре РА ситний
Іф. І
КВ
6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (З-хлор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Довідковий приклад
З) (15Омг, О,4Зммоль), 1-гідроксибензотриазол (14Омг, О,Уммоль),
О-(1нН-Бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-пентаметилен-уроній тетрафлуорборат (290мг, О,Уммоль), 4-(диметиламіно)піридин (1Омг, каталітичний), триетиламін (0,2мл, 71,5ммоль) та комерційно доступний С
З-хлор-4-морфолін-4-іл-феніламін (Маубгідде) розчиняли у диметилформаміді (2,5мл) та перемішували при о кімнатній температурі протягом ночі. Через 17 годин воду додавали (20мл) та утворену суміш перемішували протягом 15-30 хвилин. Суміш вакуум-фільтрували та залишок промивали водою та сушили на повітрі, отримуючи жовтий порошок (22Омг - кількісний вихід). ЕІ/МС-пт/2-501,5
Приклад 59 с звіт: опа; Й ч- зи : ні; зх Е7 (ав)
ЩЕ ее нн Є .
Ще БЕ До вмне дея У дн Не. Й кс " Ктедкай ля и Шк зла Я ї-
Ес я, ях З я. зилох п зе І Я ща м с ек і; Ії: «
Весни о т Ос ПН пня, с тв | ЖЕТЕММ до -я ве ч е Ж: Ше ї у ж щі » . ЗЕ смс кох р Я ет я - пи ие тв п інн, р Що
Ш- 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти о (З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти - гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 16), як це
Ге отримано у прикладі 58, отримуючи жовтий продукт (210мг-9990). ЕІ/МС-т/2-485,5
Приклад 60 іме) 60 б5
Я пов пах ОБЕи:.
Бек а а ну:
ЗЕ сон а синя
Ук і; с
ЗЕ р ід ще о т: ня ев однини рн сен ьо вро мтс нн еВ НИЙ
А
70 іч 7 ян: осо я
Здесь ТЕ тав. Й ще ринв
Я я У 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (3З-ціано-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти 2о Гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та 5-аміно-2-морфолін-4-іл-бензонітрилу (Довідковий приклад 15), як це отримано у Прикладі 58, отримуючи жовтий продукт (210мг-9995). ЕІ/МС-т/2-492,5
Приклад 61
ОМ ЖИТА ПО Е
Бек й и с ях: З зе. - «У ПИЩИК НИ СИ о йо Див. нжитчи Бе с з ких 5
ДЕ ТЕ я я ВІ че ! ї ї фе сере ЯК: с з дддкетнсх:
Хещсте ї ср ви пе ре хх : ТК Десни се «сн с Ко ТМ ли ко т ся: ов В с пер ПЕ НЯ як ик КІ скЕ ГИ Бек за хи 1 вах вих ка и ін с ще ри ч-
Би ісци Ж прита се: зве деки та ДЕ Ве ее вда яко (ав) же їн пк "т о оврче 7 аеисмї, 4 я З п Не пи ч-
Іще уЕ ри віт и а я те сн
МА си 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти « дю І4-(1-морфолін-4-іл-метаноїл)-феніл|-амід. з
Цю сполуку отримували з б-флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти с гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та 1-(4-аміно-феніл)-1-морфолін-4-іл-метанону (Довідковий приклад 14), як :з» це отримано у прикладі 58, отримуючи жовтий продукт (220Омг - кількісний вихід). ЕІ/МС-т/2-495,5
Приклад 62 зах з;
Джегоя їв. й щі : Зі кованая, м жит ай пня ї СО нс Ки ще ж ве яке (ав) Ше 55 : Я - 50 я Десна Б? КВ що БИ ре зерен, » пай ер в: ве де на НО Мен вреосцйннеиє я М ТБ ик ее
Ще я х си ще: дн ян в ща їх КЕ лях тек ке жі те ЩЕ: КД зок
Ге СУ по р: ще 7 60 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 4) та 4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 20), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МО-ЕІ-т/2-463,6
Приклад 63 б5 я: грона ЖЕ: паси вела ж вне не: рН с; сем
Жар ж М не га, , Бу іс дня ке м, й ТО Бр ТЕ кое у; х Я на а б лани ж вргу ре й секту ЩІ 7 уБщНИ Ен -- . -- сані ММК стилі зе: 0000 ЗВИК ШЕ ла он и ИН Не й и и Бак Ше. ЕВ: сх ж ін, Ж я м я і. хі З с ЩА с й «БЕ да: Де: В: п ча ас її со г
Ше ЗВ дя в сь ськ НЕ з. СТНКЄ ті под В: МІЯ Есе а Дт нини ШЕ. Кт ник СЕК и ве у Й чай 3: ве Сов НИЙ тан сша ЩІ си
А й: а ери ізо і Іще ТОВ слі Я
Бех З ї х ГІ шт: 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(1-морфолін-4-іл-метаноїл)-феніл|-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 4) та 1-(4-аміно-феніл)-1-морфолін-4-іл-метанону (Довідковий приклад 14), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МОС-ЕІ-т/2-7491,6 сч
Приклад бі. , ла - ча . з: т (о) ат ке. кі хо я:
ОО: ікр СВЙ
В ай шо см же дівки о пили сій сиди 1 гр :й трек: жен о
Не тезу Й Я Ех; зянеи Іще ск ЛЯ БЕ еЕ ЗК ЕЕ дж інн нт ую Ме сто р Кей де ня ВИ те - ТЕди сив зі й ще ее еВ сте ЕК Мате у
Й. карих ІДЕ» 5 з і; СИ
Зо уд ще: їх ве, - н - з ХВ г гук «Й ож с се яти ШЕ ск, З р тин сон КН гаки ет о: тей т і Те а Йияку я й ме В тус у о ї : в Ка | Я Бо. « й зе сот й ча ї пе вки с "я й ли я Шо ;» З
Его г 15 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти - (З-флуор-4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти -і гідрохлориду (Довідковий приклад 4) та З-флуор-4-морфолін-4-іл- феніламіну (Довідковий приклад 16), як це о отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт. МО-ЕІ-т/2-504,5
Приклад 65 - 70
Ко) іме) 60 б5
-й рак ствадш о са зв Н В ди 00 ОД, т он Ка т ва сх ів чі ши ча В о хи " Б ЖЕ ТИ.
Щк ох г се ке і пе я горокя її а е ях о. лршхожати: пи сосні: 000 БО дя яЯЯ п КА пес на я се ВС тест оо пад ких і зів есе ие сю чн св ефе, ПЕ Ва се ке 70 ! су КТ До я їх чі. Ко є тій тат її ; їх р Ех
Ме я си Но х ЕІ й роя ре оівн ів вт а же т нення КН пі : йо ис тах р са п т от "МЕЗ з лю г с вшЯ тя ду
С хм й їв ще
На м пн "ноя сіре:
Б се Як ке п:
Велес че Шк я, І х. р лк сі. ще до
Б: и БЕН Ка
Ве те 6-Хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6б-хлор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 5) та 4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 20), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий твердий продукт.
МО-Е1І-т/2-483,3
Приклад 66 а сч і вх ЗИ я и с Вся ня Ме: п ДЕ не ПДНДНИН: су вс МИ.
У
Ко з й З й точ зе ел, ле й Ще Фе «-
Ера. те оіансссрі пос вс кое пня, яд р пох с, А о Я КА зга Й са З В в ак кПа.
КЕ «си ЕЙ ще 2 из я пий с щі дя р; І «в ех. ЗИ ЯНИ : ТЕ й соки ОВ о АВ и -- ІН Й Ша ху В
З с р о Бо Ж. ще ОЕ- ЕЕ дід. ес су Бе ЗЕ же Бій уз й, « 1. Н зх
Зк; Мн я - с їх 5-Метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. ів . . - и?» Цю сполуку отримували з 5-метил-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 6) та 4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 20), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий продукт (116бмг-8495) МО-ЕІ-т/2-463,5 -І Приклад 67 дні по, Я Кз Я а п Я - БК, і З
Ще ті ев. ЗБЕ га нд йо.
Но ф хо : як хв ян лен. пу. де тке ДК у ЗНА ени хто т ос ли р в: А вона й це Си бу й дет се ен о її. БЕ 1 Щ: Щі
У кни Е я шк
Вл, СДН хек пи ЕЕ ше. СЕЗ ко а. епБК с ана ИН, дн Хе ль МжЕ вай вій й: І г. я чі ї 7 Вк Я : й во ї ж сй. йде се УК та,
Беж х ча їж оС м лек ж 1 їй б5 й
5-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 5-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 7) та 4-морфолін-4-іл-феніламіну (Довідковий приклад 20), як це отримано у прикладі 1, отримуючи жовтий продукт (149мг-5095) МО-ЕІ-т/2-479,4
Наступні додаткові приклади включали 4-заміщені піперазин-1-іл-феніламіди, подібні за структурою до
Прикладів 44-54
Приклад 68 Що Щі ю ел поши се у Гм; зш пи
ЕВ со БД с ДК екв
ПЕ р сх ПОВ С : сен вій Ще г еп Колос: КВ як то: ще кла жан поженях й із ЦЕ т пу; Ши Я І. СК юр: са щ. іл щ дв ето хі у са ие о
Що ре СОСЕН ГЕ ж нення век то Ще сов 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-І4-(З-гідрокси-пропаноїл)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід. сч зо 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-амід (Приклад 43) (1,5г, 2,12ммоль) поміщали у колбу на ї00мл з 5бмл дихлорметану. Цю суспензію обробляли -- триетиламіном (4 еквіваленти, 1,2мл, 8,5ммоль) та (З-пропіонілактоном (0,2мл, 3,2ммоль) та реакційну суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, далі гріли до 509С протягом 2 годин. Далі ще додавали 0,вмл р-пропіонілактону та реакційну суміш гріли протягом ще 4 годин. Реакційним сумішам давали - з охолонути до кімнатної температури та далі концентрували (тиск їмм На). Концентрат обробляли насиченим М водним натрій гідрокарбонатом та утворений твердий продукт збирали вакуум-фільтруванням. Залишок очищали хроматографією на діоксиді силіцію елюючи 295 метанолу у хлороформі, далі концентрували (тиск їмм
На). Далі розтирали з ефіром, отримуючи жовтий порошок, і сушили під високим вакуумом протягом 48 годин при 502 (100мг) МО-ЕЇІ-пт/2 550, темп.пл. - 195-19796. « 20 Приклад 69 з с п 7 ц ке з се: Бсь и тс | за
ЗЕ дай: Ха сх т р мой иа скя пон їй йо са Вт Я А
М ре ХЕ да
Беж ТО, Я Бий ой рт -І йод зи Я де т ра ЯК т стен докт твй Ша стр о ще іа ще. з бе: ЗИ 20 т Ру «4 Кк шо с й
З. киян: СР СК НВ хі к ех мм Не ЗЗйн у саги. - Ай ре сіє ЛИЙ рих я Я т Ас сем Б, ЖІН ст ще їх й я Кон Ай ще й ТНБЕ А що ще
Ф) й шк НЕ: у: и мя ле й г -: й (З в. щи во 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1-ка рбонової кислоти трет-бутиловий естер.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 3) та 4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру (Довідковий приклад 17) способом з Прикладу 42, отримуючи (1,65г, 6495) жовтого порошку 65 МО-ЕїІ-т/2-556; темп.пл. 5219-2202,
Приклад 70
2-й Й
Ге. з ре й ошде. БЖ. 9 ШЕ ее: НИ Я е її 7: В " ко; ій т охуват Тл
ДА-В іо шо ПВ Ве дитя я й як с дао й Я, В дк, З - то Кк ж Щи Ще
Бе г Зх То БЕ со о м
Кс пе ХВ хх Шен ді Я слі ЖИ
ТНК інн ке Кс зи и ря п Ин з ее ЕН к ах 2 г в Е: сей
М стей вин
НЕ. нт вик. ПИ Вк ї- 3 веетіу мая. 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1 -іл-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували Кк! 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-І-карбон ової кислоти трет-бутилового естеру, як у прикладі 69, застосовуючи спосіб з Прикладу 43, отримуючи жовтий твердий продукт МО-ЕІ-т/2-466. сч
Приклад 71 де (8)
Я в
НЕ са есери ; її щ а о о, він ще п дя Ед - оче с зо й Е Кос -
Яни ми НК ер НВ
Бен айв днк ей р сн ТЯ їх т Коен щей й Я г й КОЛ ще т сне оте в о нтееВЯ Кі . ЗВ в - той кн х дл шини Ем «в ь ше В я т х п о шин 7 че
Бу ій З -а : і: З 1 дв ! й г ри. і, Ко
Ше о п еае « с З ДИ, о, ; » 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти І4-(4-етан сульфоніл-піперазин-1-іл)-феніл|-амід. 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти -І (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду дитрифлуорацетат (вільну кислоту якого було отримано, як у прикладі 70) (4,Ог, 5,77ммоль) поміщали у колбу з 5ббмл дихлорметану та триетиламіну (3,2мл та 23ммоль) та додавали порціями
Ш- етилсульфонілхлорид (0,бмл, 6,3бммоль) (0,їмл за раз) протягом 15 хвилин та перемішували при кімнатній о температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш концентрували (тиск їмм На) та далі додавали насичений водний натрій гідрокарбонат та екстрагували СНСІ». Органічні фракції поєднували, промивали насиченим натрій - хлоридом, сушили сульфатом магнію і концентрували (тиск їмм На), отримуючи жовтий твердий продукт, який
Ге перекристалізовували з метанолу, отримуючи 1,33г продукту МО-ЕІ-т/2-558, темп.пл. - 2333-2346.
Приклад 72 іме) 60 б5 й ях: 5 о Бех; сей кА
М. спо. я с ЗАВ
То и тя сни РЕЯ
МВВ
Ї й : ЗІ
Я 4 Каті її хз о ї і яв іст ко ї
КЕ де Ен ж с: ро їй НІ тя жен шле БАЛ 70 за: кН: ЯН ша го я з Я І: вд ху ТЗ зн Жит сих п. Б преса іст тс той НИ інн ще: СУА в НН іх у ІВ те С й
Ех З Же з. що в и: ще со те кВ соя:
Зак х се пом т З додо ях ак, к : си г ре - ч що з53й ЗЕ є й пн І т ДК:
ЕЙ пах а.
Ето й ст Ку тя
ЗЕ Ен Я ща " 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти |д-(4-пропіоніл-піперазин-1-іл)-феніліІ-амід. 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду дитрифлуорацетат (вільну кислоту якого було отримано як у Прикладі 70) (0,69Гг, 1,00ммоль) поміщали у колбу з 25мл СНоСіІо» та триетиламіну (0,5бмл та 4ммоль) і додавали пропіонілхлорид (0,95 мл, 1,1 ммоль) та реакційні суміші перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Залишок с очищали хроматографією на діоксиді силіцію елюючи 295 метанолу у хлороформі, далі концентрували (тиск 1 Ге) тт На). Залишок розтирали з ефіром, далі випарювали з СНСІз та СНСІз концентрували, отримуючи жовтий порошок, який сушили під високим вакуумом протягом 48 годин при 452 (260мг) МО-ЕІ-т/2-522.
Приклад 73
ЗК ЖЕО дн, ще с 7 Я. и «-
Що ах У шк: со ДИН - Й о
Жде ДИТИ Ин ве ЧЕ іє, 3 яй зе ее ши: М Ше - я МО зе. Ще ком пот т р Вр ще да ря що ВЕ ЗЕ: т: р.
Р я А шк се ни 00 реле « ща ве я ох ять. Як Е с с ТЕ Той Сай Он 2 отр й : 20 ення к с рт: ч ї ВК вик діт Зя й шщ ; їй си вия хе ід Й с ; й З з
М я. ТЕ ЗК, фшеех Е чн сн -нтв По. СТЕ ХО СМ й ; » Ге дет Ме МИ Ей м с ЯК Рух, я! род я песни -а з Же ке з ши Тед тт «ій Типу а: : ЕЕ т, | х І ши
Берт нн ї: ЗВ - і й дон сей -і («в) - 70 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти
Ко) ТА-І4-(З-гідрокси-пропаноїл)-піперазин-1-іл|-феніл)-амід.
Цю сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-аміду та (З-пропіонілактону, застосовуючи спосіб, описаний вище у прикладі 68, отримуючи бомг жовтого порошку МО-ЕІ-т/2-538,темп.пл.-195-19996,
Ге! Наступне представляє заміщений хромен-2-"обернений амід" (або заміщений хромен-2-іл-бензамід).
Приклад 74 іме) 60 б5
«- чу КА чн піл
Бе М оно Же
Е - ї я: і Я й тв ТВБари а к-
ІМ-(8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-4-морфолін-4-іл-бензамід. 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлорид, Довідковий приклад 1 (227мг, 0,69ммоль), триетиламін (2 еквіваленти, 1,389ммоль, 0,19З3мл) та дифенілфосфорилазид (0,69ммоль, 0О,15мл) перемішували у толуолі (1Омл) при 6592С протягом 30 хвилин. Реакційній суміші давали охолонути до 229 та додавали 4-морфолінобензонойну кислоту (0,7ммоль, 145мг), ще триетиламін (0,051мл, 0, Тммоль) та
СНЗСМ (5мл) і реакційну суміш гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну Га 2рБ' суміш концентрували (тиск їмм На) залишок розподіляли між 1 Н метансульфоновою кислотою та ефіром.
Кислотний шар далі перетворювали в основу з твердим калій карбонатом та продукт екстрагували у до СНО». і)
Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували під зниженим тиском, отримуючи жовтий твердий продукт, який очищали далі хроматографією на діоксиді силіцію, використовуючи СНІ з - 496 СНЗОН у СНІ».
Концентрація фракцій, що містять продукт, дала 1Змг продукту ЕІ/МС-т/2-449. сі
Енантіомери 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)у-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Приклад 75 --
Де о о "у де й нео - нн Е о у з3 ЩЕ. Я ще ІНШ ге ск НН у оте ПІ т са а айв ее ям . - р. Я І; 4. ее В сш «
НВ су: ЕК КЕ Ши ее КЕ й ай й ще Й КЕН чення ша я сін ЗРК -о щі я ЗН. яви 00 ле и м с БЕ; ху їх і: г -Я г.
Щі що -і ЖЕ -І Рацемічний-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)у-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Рацемічний-8-(4-Метил-1-піперазин-1-іл)-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Приклад 75а) о (1,04ммоль) розчиняли у безводному М,М-диметилформаміді (40мл), а потім додавали у порядку: НОВІ (0,17г, - 70 1,14ммоль), ТВТИ (0,37г, 1,14ммоль), далі триетиламін (0,бмл, 4,2ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, 4-(4-морфолініл)анілін (довідковий приклад 20) (0,185г, 1,14ммоль) додавали ї» та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин концентрували у вакуумі, залишок розподіляли між хлороформом / насиченим натрій гідрокарбонатом, екстрагували (х3) хлороформом, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, 99 отримуючи сирий продукт.
ГФ) Сирий продукт хроматографували на приладі У/айегз ЮОеМа Ргер 4000, використовуючи патрон 1 РгерРак т (Рогазії 37-55цт 125А) елюючи 2,595 сумішшю метанол / хлороформ. Продукт збирали, отримуючи жовте масло.
Етилацетат додавали до масла. Розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником, далі охолоджений жовтий твердий продукт фільтрували, отримуючи 5ОМГ (1296 виходу) 60 рацемічного-8-(4-метил-піперазин-1-іл)у-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід (темп.пл. 215-2162С2). Маточник з вмістом 7бмг було використано при хіральному розділенні, описаному нижче. ЕІ/МС (Ма1)т/2-437.
Приклад 75ба
Рацемічний-8-(4-Метил-1-піперазин-1-іл)у-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид. бо Етил 8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбоксилат (Посилання Приклад 1) (0,74г, 2,3ммоль)
розчиняли у льодяній оцтовій кислоті (бОмл) та додавали 1095 паладій на вугіллі (8ВОмг). Суміш гідрували в апараті Парра (5Офунт/кв.дюйм) при 702С протягом З годин Далі додавали концентровану НС та 1095 паладій на вугіллі (100мг) і суміш знов гідрували (50 фунт/кв.дюйм) при 702С протягом 1 години. Реакційній суміші давали охолонути, каталізатор фільтрували та розчин концентрували у вакуумі. Толуол знов додавали та розчин концентрували, отримуючи рацемічний-8-(4-Метил-1-піперазин-1-іл)у-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид, як піну, що було використано без наступної очистки у наступній реакції. ЕІ/МС (Ма-1)т/2-277.
Приклад 76 тю фотки т.
НІ Той '-: па.
МЕ ЩЕ "Не о
М Н.Е НУ й ше ех за. св оси с р пори и Б в, : же З чо стей р че ов го "НЕД. Нея са : (13-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. Га
Енантіомери рацемічного-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-хроман-2-карбонової кислоти о (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Приклад 75) (0,52г, 1,19ммоль) відокремлювали застосуванням хіральної колонки (СпігаїРак АО, 5ст Х 5Ост, 203). Швидший (жк) ізомер (приклад 76) елюювали 4595 ізопропанол / гексан, а повільніший (-)ізомер (приклад 77) елюювали 7595 ізопропанол / гексан.
Швидший (ж) ізомер (приклад 76) отримували, як білий твердий продукт (250мг, темп.пл. 2006-2076, ОО СЯ 92,66 у дихлорметані). ЕІ/МС (М'-Н1)т/2-437.
Приклад 77 - о шШрйнодк ак («в»)
НУ рейх СОН СІ: і: ж: ій ї-
СО. АВ: ШК дике
У зх й Б вв СЕН ен ді і: х щи ік ле во, ще «
ВЕ Я пс ее же й ие нин п МИ ре о
Ко Я п ня й - іх Я с п г а нах ЕВ ой ц. іклт неити - (-)-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. -І Енантіомери рацемічного-8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід (Приклад 75) (0,52г, 1,19ммоль) відокремлювали застосуванням хіральної колонки о (СпігаїРак АО, б5ст Х 5Ост, 20мк). Швидший (жк) ізомер (приклад 76) елювали 4595 ізопропанол / гексан, а --л 270 повільніший (-)ізомер (приклад 77) елювали 7595 ізопропанол / гексан.
Повільніший (-) ізомер (приклад 77) отримували, як світло-пурпурний твердий продукт (26Омг, темп.пл. г» 205,5-2072С, «Хр- 91,08 у дихлорметані). ЕІ/МС (М'-1)т/2-437.
Енантіомери 8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Приклад 78
Ф) іме) 60 б5 ак ор Що . н пу ВЕ З ІЙ й що
Шосе вн ші ша то о. сх ше во : ш її я й
Рацемічний-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Рацемічний-8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид (Приклад 78а) (1,04ммоль) розчиняли у безводному М.М-диметилформаміді (40мл), а потім додавали у порядку: НОВІ (0,17г, 1,14ммоль), ТВТИ (0,37г, 1,14ммоль), далі триетиламін (0,бмл, 4,2ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, 4-(4-морфолініл)анілін (довідковий приклад 20) (0,185г, 1,14ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Розчин концентрували у вакуумі, залишок розподіляли між хлороформом / насиченим натрій гідрокарбонатом, екстрагували (х3) хлороформом, сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, ЄМ отримуючи сирий продукт. о
Сирий продукт хроматографували на УУаїегз ОеМа Ргер 4000, використовуючи патрон 1 РгерРак (Рогазвії 37-55мкм 125А) елюючи 2,596 сумішшю метанол / хлороформ. Продукт збирали, отримуючи жовте масло.
Етилацетат додавали до масла. Розчин гріли при температурі кипіння під зворотним холодильником, далі охолоджений жовтий твердий продукт фільтрували, отримуючи 5ОМГ (1296 виходу) с рацемічного-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-Іл-феніл)-аміду "де (темп.пл.215-2162С). Маточник з вмістом 7бмг було використано при хіральному розділенні, описаному нижче.
ЕММС(М1т/2«-451. о
Приклад 7ва Рацемічний-8-(4-Метил-1-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид. ї-
Рацемічний-Етил-8-(4-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-хроман-2-карбоксилат (Приклад 785) (0,33г, 1,04ммоль) розчиняли у ЄМ НОЇ (20Омл) та гріли до 1002 протягом 1,5 годин. Реакційній суміші давали охолонути. Розчин - концентрували у вакуумі та додавали безводний толуол (х3) і розчин знов концентрували у вакуумі, отримуючи рацемічний-8-(4-Метил-1-піперазин-1-іл)- 4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти гідрохлорид як жовту піну (0,44г, кількісний вихід), що було використано у наступній реакції. ЕІ/МС (М'-1)пт/2-291. «
Приклад 7865 З т0 Рацемічний-Етил-8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбоксилат. с Рацемічний-Етил-8-14-метил-1-піперазин-1-іл)-4-гідрокси-хроман-2-карбоксилат (Приклад 78с) (0,43г, "з 1,3ммоль) розчиняли у безводному дихлорметані (З5мл) та манган діоксид (1,2г, 1Зммоль) додавали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі-протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та розчинник видаляли у вакуумі, отримуючи рацемічний-Етил-8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)- 4-оксо-хроман-2-карбоксилат, як білий твердий продукт (0,37г, - 8695 виходу), що було використано у наступній реакції. ГХ/МС (ЕІ, М'к)т/2-318. -І Приклад 78с
Рацемічний-Етил-8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-гідрокси-хроман-2-карбоксилат. о Етил 8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хроман-2-карбоксилат (довідковий приклад 1) (0,48г, 1,5ммоль) - 70 розчиняли у льодяній оцтовій кислоті (ХОмл) та додавали 10-95 паладій на вугіллі (100мг). Суміш гідрували в апараті Парра (50 фунт/кв.дюйм) при 702С протягом З годин. Реакційній суміші давали охолонути, каталізатор їз фільтрували та розчин концентрували у вакуумі. Етилацетат / насичений натрій гідрокарбонат додавали до залишку та суміш екстрагували (х3) етилацетатом, сушили сульфатом магнію та відділяли, отримуючи рацемічний-Етил-8-(4-метил-1-піперазин-1-іл)-4-гідрокси-хроман-2-карбоксилат (0,43г, 9095 виходу) як жовте 59 масло. ГХ/МС (ЕЇ, Мк) т/2-320.
ГФ) Приклад 79 іме) 60 б5
: дж:
Кейт ЖК щей зара й
Ні ЕІ х ки хе САНИ ід тя ее т сф е Я си М «Й 7 С а каже : пот Ву :-а ї З ло Щи т: ж сх и НИ ес зеяи ше й м: І Не па. Й чо нов, неї і жк: яко я:
Е х ще 5 Бер зад ст: ІЙ
Ніс пий ин йо - БИ вою ай ше що 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти /(4-морфолін-4-іл-феніл)-амід (швидше рухаючийся ізомер).
Енантіомери рацемічного-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти (д-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Приклад 78) (100мг, 0,22ммоль) відокремлювали застосуванням хіральної колонки (СпігаІРак АС, 5см Х 5О0см, 204). Ізомери елювали з градієнтом 35-55905 ізопропанол / гексан. Швидший ізомер отримували, як світло-жовтий твердий продукт (40мг, темп.пл. 2162 розкл.) ЕІ/МС (М '-1)т/2-451.
Приклад 80 ше й
ТК М, ЗІ я
ОА НКЯ Х З
ПЕД Зими: БУ 7 й ї НЯ ЩІ се ей Я . на: Кри сестрі г ож ака ей авто шпглтід
Кок ВН жан і ВАННИ Я
ШЕ т ун с тод НКИ, декатнх ЗКУ ккд. Ве: ч:
Ах ТЕ ЩЕ га Бе Усне ще Нееевсв КВ с: Я а «в
МАР. те да КЕ Ей сажки
Мі се ле аШДий: ШЕ тн КО вет тс а а. ч-
БЕ шо там Я ех 7 Бо стен ях ж й Ясен з : й ще Ко й в й х В с Ей ай и тА су жи зсхдя с Ех ще звсна ЩЕ ТЯ їх сени рани кн т0 8-(4-Метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти /(4-морфолін-4-іл-феніл)-амід (швидше с рухаючийся ізомер). "» Енантіомери рацемічного-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-хроман-2-карбонової кислоти " . . . . . . го . (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (100мг, О0,22ммоль) відокремлювали застосуванням хіральної колонки (СпігаІРак
А, б5Бсм Х 50см, 204). ізомери елюювали з градієнтом 35-55905 ізопропанол/гексан. Повільніший ізомер ! - -1 отримували, як білуватий твердий продукт(З2мг, темп.пл,21592С з розкл.) ЕІ/МС (М '-1)т/2-451.
Приклад 81 ї Тк; а, (ав) ге 5 що зп ЕЗЕ ї сі - 20 М 0 0 ЗрИя вій. п а, Слдее ти ета ве кт: з
ЇВ ій сх 2. Й ке Же: ка зи о ЕЕ нини я зони» ле т екв дл
Бона: ках ВН ВЕН ох сег Б с. Ва сок Н: й ЩЕ Є ік "ій т: Тв тім (Ф) ян ши з ляЯ і Я ск КН е п: за Кот,
ЩЕ вд т; Р ях й
КИ Ж їй Се І: а г Їх бо а : Ж: Ж. ЖЕО. ой
Ше лише - Пт ти ди те же КЕ; ТЕЙ
Ще п, і Вк ПО сн Тясв бут НЕ ; ай є " ж и зі " т я Же що ще т бо . . . т, т, 4-І4-(11-(6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-іл|-метаноїл)-аміно)-феніл|-піперазин-1-ка рбонової кислоти етиламід: 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонової //- кислоти (4-піперазин-1-іл-феніл)-амід (Приклад 71) (15Омг, 0,21бммоль) поміщали у колбу на 5бмл з 1О0мл дихлорметану. Цю суспензію обробляли триетиламіном (0,їмл, 0,б7ммоль) та етилізоціанатом (0,2їмл, 18,7мг, 0,2бммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували (тиск їмм На) та концентрат очищали хроматографією на діоксиді силіцію елюючи 190 метанолом у хлороформі, далі концентрували (тиск їмм На). Далі розтирали з ефіром, отримуючи жовтий порошок, що сушили під високим вакуумом протягом 48 годин при 502 (79мг) МО-ЕІ-АТ537 4, темп.пл. 236-23820. 70 Приклад 82 о і
ТИВ ср сини в су ке 1 й: в Не І М. перли
Не бите не Бек ве шк ср ее на ро «Не ще й Що ще ЗИ вн Й Я: Й: 0800 бе, «БД, БАя сту се: дя ДК ов
ДК лих її й Я Гах й Й що Ен а "лі я уж с;
Бк лвжаніки З В ПЕРО ЖЕВ с в сосках в. КД . "7 ї о ' н.с 6-Метокси-8-(4-метил-ЦІ 4|діазепан-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід:
У колбу з круглим дном на 100мл, з впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою додавали 327мг сч 20 (0,869ммоль, 1,Оеквів.) 6-Метокси-8-(4-метил-І 4)діазепан-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 23). Цей матеріал розчиняли у 20мл ДМФ та далі додавали 189мг(1,0бммоль, 7 1,2еквів.) 4-морфоліноаніліну. До перемішуваного розчину швидко додавали одночасно 568 мг (1,77ммоль, о 2,беквів.) ТВТИ та 239мг (1,77ммоль, 2,Оеквів.) НОВТ. В цей момент додавали через шприц протягом 5 хвилин 457мг, 577мкл (25,2ммоль, 4,Оеквів.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 - зв ГОДИН, далі є концентрували на роторному випарнику під високим вакуумом для видалення ДМФ. Залишок м розтирали з метанолом та сирі тверді продукти отримували фільтруванням. Ці залишки далі очищали флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 5-1095 метанолу у метиленхлориді, як елюент. Елюювальний матеріал, який отримано від хроматографії, є концентрували, сушили у високому вакуумі, суспендували у метиленхлориді, сушили калій карбонатом, концентрували, далі кристалізували з метанолу, отримуючи вільну « 20 основу чистого продукту, як 345 мг (7995) жовтого твердого продукту. Мас спектр: розраховано для -в с (С27На2ЕМАО5еНІ Теоретично т/2-393; Виявлено - 393
Приклад 83 ц шкшто ж са зх скла пд іже: М: - Нуксезв Екоя ях, а, о ви и т В
Лаври 157 і-й Р, ди З - | и , ! с 5 1 Е:
Ко Ки яй НА ие КО й ТЕрДЖ наяв ЗЕ - 70 шир: Буфер МОДУ
Ше о, ЮК зт. рені іо КН сжт То
Е: тя Я. З З
З! о: рек зай аре каИВЕ: Те
ГФ) Ше; В с доій - Ше б; мне ах 60 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід:
У колбу на 100мл з впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали 13Змг (,748ммоль, 1,1еквів.) 4-морфоліноаніліну, який далі розчиняли у 20мл метиленхлориду. До цієї суміші далі додавали 290Омг,
Зб/мкл (2,24ммоль, З,Зеквів.) етилдізопропіламіну, а потім розчин 25О0мг (0,б8ммоль, 1,Оеквів.) б-етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4АН-хромен-2-карбонілхлориду (Довідковий приклад 23), який бо розчинено у 10мл метиленхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин, після чого далі утворення продукту за допомогою ЕІ/МС не спостерігали. Сиру реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, далі розтирали з 1О0мл метанолу. Сирі тверді продукти збирали фільтруванням, далі флеш-хроматографували, використовуючи градієнт від 2 до 2095 метанолу у метиленхлориді.
Перекристалізація з метиленхлориду та гексани, дала 55мг (1690) чистого продукту як жовтий твердий продукт.
Мас спектр: розраховано для (С27На2МаОвБАНІ" Теоретично т/27-493; Виявлено - 493
Приклад84 - ді я яБожя 0 ПОЕНЕА сову сетер: Кр.
ЕОМ й і: КЕ нин вел л ннЕ ни т ен НВ
З ур й Я о би ні Й Ще» с є се сне с же се СІ м: КО Ж деко ще ; нЕН З й епос Га но ВИМИ це Це у Ки
Ще В ща о
ИН, 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(4-пропіоніл-піперазин-14п)-феніл|-амід:
Цю сполуку отримували з 250мг (0,6в8ммоль, 1,Оеквів.) с 6-Етокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-Н-хромен-2-карбонілхлориду (Довідковий приклад 23) та 17/5мМг че (0,748ммоль, 1,Теквів.) 1 -І(4-(4-Аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-пропан-1-ону способом, аналогічним використаному для отримання похідного 4-морфоліноаніліну, отримуючи 45мг (1290) потрібного продукту як о жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |Сз9На7МеОв НІ" Теоретично т/2-548; Виявлено - 548 ї-
Приклад 85 м
БЕ
Мих я ЩЕ Етно діти т и й що « ' . из с їз ах ВІ їу с "й ї Ес ц кн з: б сть й дах, о ре "УК ик й и т Гек. їй и а ча Гезнеч г: стани. сей шо у т т: а: -- ТЕ -к 70 Ж Б-Я
Ге 6-Метокси-4-оксо-8-піперазин-1-іл-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід:
У колбу з круглим дном на 5Омл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали 5Омг (0,115ммоль, 1,Оеквів.) 6-Метокси-8-(4-метил-20 піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Приклад 31-) та 1Омл 1,2 дихлоретану. До цього розчину далі додавали через шприц 49мг, З/мкл (0,345ммоль, З, Оеквів.) 1-хлоретил
Ф) хлороформіату. Утворювався осад, показуючи утворення інтермедіату. Реакційну суміш гріли до кипіння під ка зворотним холодильником протягом З діб, коли аналіз аліквоти за допомогою ЕІ/МС показав тільки сліди утвореного продукту. У цей час 52мг (0,345ммоль, З,Оеквів.) натрій йодиду додавали до киплячої під зворотним бо Холодильником реакційної суміші. ЕІ/МС аналізи далі показували утворення деметилованого продукту протягом 5 додаткових діб. Реакційну суміш далі охолоджували, концентрували на роторному випарнику, далі сушили калій карбонатом, як суспензією у метиленхлориді, що містить метанол, видаляли тверді продукти фільтруванням, а потім флеш-хроматографували, використовуючи градієнт розчину 5-2095 метанолу у метиленхлориді, отримуючи Замг (6495) чистого продукту, як червонуватий твердий продукт. Мас спектр: 65 розраховано для |Со5НовМаОвБНІ" Теоретично т/2-465; Виявлено - 465
Приклад 86
Як. ї сх сен: Ен се Но ДЕ ц. З гід. -
Як Іі Е. Я ї ін а зх чекррект. й з й Бех ам Ї г й й: Е рт щ :
Дек й тей НК ян зви ше,
НІ зак дних нене в ПЕВ
Ех:
Як 6-Гідрокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід
У колбу з круглим дном на 5Омл, опоряджену зворотним холодильником, впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою поміщали БОмМг (0,115ммоль, 1,Оеквів.) 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-4Н-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Приклад 31) та 20мл метиленхлориду. До цього розчину додавали їмл 1 Н розчин триброміду бору у Се метиленхлориді. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 діб, коли реакція є о завершеною за даними ЕІ/МС. Реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, далі метанол додавали.
Метанол є концентрували та знов додавали 5 разів, доки ВВгз видаляють, як НВг та триметилборат. Твердий гідробромід, який отримано, є продуктом з чистотою за ЕЇ/МС 28595. Мас спектр: розраховано для
ІСовНовМа Ов" Теоретично т/2-465; виявлено - 465 с
Приклад 87 (спосіб 1) «- щей ТЯй З зв ЖЕ Ми о и - те
Кк, Ек ТЯ й сел п спиювах
СТЕ у ОДН на пе ж о з хе о) ду Кже - ; я в кв о 6-Метокси-8-(4-метил-|І,4Здіазепан-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти -к 70 (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
У розчин б-метокси-8-(4-метил-|І,4|діазепан-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2- -карбонової кислоти о (21Оммоль) (Довідковий приклад 255) та діїзопропілетиламіну (1,4мл, 8,бммоль) у Зімл диметилформаміду додавали ТВТИ (1,40г, 4,3бммоль) та НОВІ (0,588г, 4,35ммоль), а потім додавали 4-морфоліноанілін (0,463Гг, 2,60ммоль). Утворений темно-коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі під азотом протягом 29 19 годин.
ГФ) Реакційну суміш концентрували у вакуумі та утворений сирий продукт переносили (у метиленхлориді/метанол. Фільтрування утвореної суміші дало трохи продукту як жовтий твердий продукт. по Фільтрати концентрували та розподіляли між метиленхлоридом та насиченим водним натрій гідрокарбонатом.
Органічний шар промивали насиченим водним натрій гідрокарбонатом, сушили сульфатом магнію та 60 концентрували під вакуумом, отримуючи коричневий твердий продукт. Це суспендували у метанолі та фільтрували, отримуючи потрібний продукт як жовтий твердий продукт (0,714г, 6990). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, аб) 5 9,97 (рев, 1Н, МН), 7,67 (а, 2Н, 9Уо-8,8Гц, АгНоєкНо), 7,47 (р8, 1Н, АгНУз), 7,00 (в, 17Н, С-СН), 6,99 (а, 2Н,
У0-8,8Н2, АгНзеНев), 6,71 (р5, 1Н, АгН/), 3,85 (в, ЗН, ОСН»), 3,75 (І, 4 Н, 2- 4,6 Гц, ОСНОСНОМ), 3,70 (рев, 2Н,
АгчСнНоСнНосСНоМесН»), 3,55 (рв, 2Н, АГМСНоОСНоСНоМСН»), 3,09 (Б 4Н, у - 4,6 Гц, ОСНоСНОМ), 2,95 (68, 2Н, бо АгІСсСнНоСНоМеснН»), 2,73 (рев, 2Н, АГМСНоСНоСНоМСН»), 2,36 (8, ЗН, М СН»), 2,07 (бв, 2 Н АГМСНоСНоСНоМСН»);
Мас спектр: розраховано для (С27НазМ5О НІ Теоретично т/2-492; Виявлено 492.
Приклад 87 (спосіб 2)
Я: ме ей
Шев
ВИНЕН: зоря: ЗК не паво д що та Її же 0 ж. ща Я ав Е.М аех,
ЛЕ Бе ей ех цл з шн СЯ поет щ- скси: АВ г їкт ЧКМЙ ще брех г. з жа Ше с ще св Ди в В : 6-Метокси-8-(4-метил-|І 4)діазепан-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Розчин б-метокси-8-(4-метил-|1,4|діазепан-1-іл)-4--2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду (Довідковий приклад 274) (0,989г, 1,59ммоль) у 20мл метанолу виливали СМ у Зб0Омл 0,05Н гідрохлоридної кислоти. Прозорий темно-жовтий розчин ставав мутним в межах 5 хвилин. Суміш о перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин та далі доводили до рН 7 з 1095 натрій гідроксид.
Утворений жовтий осад виділяли фільтруванням, промивали водою та сушили під високим вакуумом, отримуючи потрібний продукт як жовтий твердий продукт (0,629г, 8090). "НН ЯМР (300 МГц, ДМСО, аб) 5 9,97 (рв, 1Н,С(С)МН), 7,67 (а, 2Н, У - 8,8 Гц, АгНо-4Не), 7,47 (рв, 1Н, АгНв), 7,00 (в, ІН, С-СН), 6,99 (д, 2Н, до0- 8,8Нх, СМ
АгНаз-8Нь), 6,71 (р85, 1Н, АгН;7), 3,85 (в, ЗН, ОСНз), 3,75 (5 4Н, У - 4,6 Гц, ОСНЬ СНОМ), 3,70 (рев, 2Н, «-
АгМСнНоСнНоМСН»), 3,55 (р5, 2Н, АгМСНосСнНоМсСН»), 3,09 ( 4Н, у - 4,6 Гу, ОСНОСНОМ), 2,95 (685, 2Н,
АтсСнНосСнНоМенН»), 2,73 (рве, 2Н, АПІМСНоСНоСНоМСН»), 2,36 (в, ЗН, М СН»), 2,07 (рев, 2 Н, АГТМСНЬСНОСНоМСН»); о
Мас спектр: розраховано для |С27НаззМ5ОН|" Теоретично т/2-492; Виявлено - 492. Аналіз для С 27НазМ5О4 ї- 1.ОНСІ- О0,3Н»О: розраховано С 60,79 Н 6,54 М 13,13. Виявлено С 60,82 Н 6,53 М 13,17.
Приклад 88 - ве ЩЕ: їх 20 йо» и ие ан сей МК - т - с с НЕ З М :з» Конт ян Як РЕляНе, ех о М й Бог ИЙ
КЕ т В: і: що з й. не їй
З СОМ: ВМ ПН а: - і шк з з ее КІ у - о Ще» Ка заншо я й Яку м - Я в по й 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначену сполуку отримували Кк! 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру іФ) (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 1). ко Отримували жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |С 26Наз«М5ОН| Теоретично т/2-478;
Виявлено 478. 60 Приклад 89 б5 пес детщ. я Ж
НВК дено че! Кс
БИ ен.
Фр Й ДЕ: ах
СВ З І Ще
Її й ней пс и ДВ понесе Яни, ЗЕШШЯЄ 0 СЛ
Я тя іш Кат Й чая Ен з Ка. 70 о. ще Що ЕІ Я кує: с цк Н с В 7 и ва г .
Як. оф й шк: ак
А. с ЗАВ о това. с р Щ нн ЕЙ й Ку й т : нд зав, 5 дк Я 6-Метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти
І4-(4-пропіоніл-піперазин-1-іл)-феніл)|-амід.
Зазначену сполуку отримували Кк! 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 1) зай СМ винятком того, що амід було утворено з 1 -(4-(4-аміно-феніл)-піперазин-1-іл|-пропан-1-ону. Отримували жовтий о твердий продукт. Мас-спектр: розраховано для |СгоНавєМ6О НІ Теоретично т/2-533; Виявлено 533.
Приклад 90 й й хх Ех ;
КУ: в сч
ЖЕ се БК.
М сх, я ВИ «-
Неби т екКх о иеЕКк я ги і: з ЯН Яку м ж
НЕ З і НО о
ЯН з: ДЕ УДК ї- що ДЯ ос Й 3: г а - рн | нащо Ві: х зд сх ДІ а ЕН осв
ПД внз КІ ке Бр важ ос ТВІЙ
Бе ос п. ПАМ СН й «
Ж В Це ай Ж
Ні о З 2 і З ч Б ча ,» Я Є : 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти - (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід
Зазначену сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової - кислоти гідрохлориду (Довідковий приклад 26), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 87 (спосіб 1). Після о хроматографії її далі кристалізували з метанолу, отримуючи чистий продукт, як 150мг (5595) жовтого твердого 5р продукту. Мас спектр: розраховано для (С24НовЕМ5ОзАНІ Теоретично т/2-466; Виявлено - 466. -й Приклад 91
Ко) іме) 60 б5 се дя
Ех
Ще ж
Ша т ср Їх др стій ли А кн ся зт ВИН ею:
ІЗ ЛІ З вис в е Б кДИЛИНЯ
Вон ЯК ій рн то я Ст ДЕ сиве ви роса динь МНН ди м РН дю ЖЕН 70 поаини шире ни а
НС ня свй Ще ЛНВ тру ан
Ше у Я «ой М нс рек вк КЕНЕ в кто СЕАея р Н Й ВН ние ри ЗО ші р пр
БІ сих а нн Ше з ВІТА І ЗВО КН у з ік 74 о Кит "бл са ї В 7 -я тер : і й до яв: ій 5 ай Як» не: ще
Вб ех ще лесная а Гісем пифе ! . зі Шия Я о ще пт
Кн . ЯН 8
Іжа УХ зві - я 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти
І4-(4-пропіоніл-піперазин-1-іл)-феніл)|-амід.
Зазначену сполуку отримували з 6-Флуор-8-(4-метил-піперазин-1 -іл)-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти гідрохлориду (200мг, 0,59ммоль) (Довідковий приклад 26), СМ застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 87 (спосіб 1). 3195 виходу. Мас спектр: розраховано для Ге)
ІСовНаззЕМеОзиНІ" Теоретично т/27-521; Виявлено - 521.
Приклад 92 з ще сч 3о С Б щі -
Ши я Е Й ще сх пе Що Що з ха ех нн ання дон ке (ав)
Б; шакнн ія ЗВ В
ЖЕ й з ж ре їм-
Де в; КЕ з ЩЕ я вх с я Я АН Ме: ся пгт, виш и я т- и Бл и о пост Марк я пд ГК виНИЄ ню ПУ
Бін м с ан; НН хе
Ж Бе же ша шу кож З
Нр; я Кос т ся; ті я: я ож ТЕВФі ЩО. КЕ я щі
Ше НК дея І хе ИН
Ка: ДЯ яд У м о ДИ нин «
Ми и ЗК ато пе но ИН: т- й т, дек ПС бно яЕЯе ЯН х | не) тр а У СК с Ме з Не Я Ех неон ака, щИ ще ЗМ п Чер Б й ще Б Ем. нн сі
Ще -і - 8-(2-Диметиламіно-етил)-метил-аміно|-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. ав) Зазначену сполуку отримували Кк! цу 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2),
Кз використовуючи М,М,М'-триметилетилендіамін для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |СовНаззМ5О4 НІ Теоретично т/2-480; Виявлено - 480.
Приклад 93 іме) 60 б5
Бе пк ї нора МЕНЯ ді о вия СД ку ние Те а ди: ще си св сл що ля го ї рин е Г- 233 М 2 це а
Де лк сь о У ік ЕЕ Яе Я: щік
Яке Й, сеть КВК жа тіл ни я ЕЕ ев Яру Ісак х ши що з о в: С еК- с є всте Б -»ук вк ІЙ
НА я І т Є « )
Терни МЕН «НТ й І ТЇ В тей сй пе Ст Те ся за Сі ся ЩІ ев зн и АНІНЕ Н ще: ие нн
ВЕ рокла С ОлТрини зовн ХЕ еще, 18 | й. Бе : НО сн. Я са Х р.
Ми ЕЕЕЯЯ 8-(З-Диметиламіно-пропіл)-метил-аміно|-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначену сполуку отримували З 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру сч (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2), використовуючи М,М,М'-триметил-1,3-пропандіамін для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий Ге) твердий продукт. Мас спектр: розраховано для (С27НзБМ5Од НІ Теоретично т/2: 494;0р5.-494.
Приклад 94 з Яй р
ЗД во ще - треш че. т оС, ; : о тп "хх б ит УреЗи ч "ЕЕ се на с: (У ІЙ щ й че г; га НІ т: Й с. ЕВ Я я - сн: НН КО. лі З а. ві В Мет дз м ре рос У х як р Я ПР нки, ТД
С 7 і й НЕ. і ще кр ж ях Ж І с, ОЛЕ А оон фе сі
Ж - ЗШ нате пи ие й ї па ШО: З с Ше Я с. пт ее В и Й й Б Кон Ї. ИЙ зв Е
І» зда щит
ШЕ те РО ПХ " Ко 8-(3К)-(-)-3-Диметиламіно-піролідин-1-іл)-б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти ш- (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначен сполук отримували З -І | | | Т | З 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилу (Довідковий о приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2), використовуючи -о 20 (38)-(ю-3-(диметиламіно)піролідин для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для (С27НазМ5ОХ НІ" Теоретично т/2-492; Виявлено -492. г» Приклад 95 іме) 60 б5 па, шніх ж г сій : ї Е и стих ЩА ЦДИрея мВ от кон В 95 Бек й с. сн си сс : сетюу я п ен соня со» я ай х і: дня Це,
Ес т Я; я
Я ДК а Яр Ж де. при а вк: ве 60 ЛоИея ви ее: М Пов рт яр оре С. ЕЕ є В ще й НЕ віх я Й и Я ей ой в у Ці 1 о р
Бо М: зе: чне я ЕК ління по 0 ЗННЕ ; с ві Все Не НИ
Що» яЩ: ПЕК в ПК ех. с й; У я пре тк свя в іх З плен. 7 стр ах Ба; и
Ясні, я Ж 7-й бле, маш
Р. віко шо їй ше НЕ 8-((35)-(-)-3-Диметиламіно-піролідин-1-іл)-б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначену сполуку отримували Кк! 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2), СМ використовуючи (35)-(-)-3--диметиламіно)піролідин для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий г) твердий продукт. Мас спектр: розраховано для (С27НаззМ5О, НІ" Теоретично т/2-492; Виявлено-492.
Приклад 96
У я пажжх 1, ції пеооаіда 0 Жим пе - сч и Бе сн ні вір З пря ЗП БК риску «Фен нь КЗ екс т вай Би ен солярію «Кі Хна. М - пен Г
Ми ЕТ ет А Й й щі іти ри, не УЙ БА ой
Ге ж: Ще:
ЯН і сій не й ще си З шк я ща ЗгЕй дя ван - пуд ле СВ сте: дн. НА ЗД ще. Щ Жх ех . й : ши ЯН: хі; НД «
Ех ак Що сх в юю Б ЛЕ дня й ПЕ дкте бркт т. дей вен чн сш я -; я ай що. о и ДА Ж, сен ші сш Ша ща м: - с З: ве Я ч іде ІЙ оо, я и а нак: Мер нки р Ла ще 6-Метокси-8-Іметил-(1-метил-піролідин-3-іл)-аміно)|-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти
Ш- (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. о Зазначену сполуку отримували Кк! 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру - (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2),
Ге використовуючи М,М'-диметил-3-амінопіролідин для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |С27НазМ5О НІ" Теоретично т/2-492;005.-492.
Приклад 97 іме) 60 б5 р кс в ше ох чу чі ця І; с
НЕ ще УА Дим тиж пори т оси ВИ о у:
Шин ях й В м (та зле шт зе фр чі 70 щи дес ЩЕ Ген з Я " -й - сісь З жа З Щі В ее й БЕ пи й я їх Е. тв З и ! Я і Ж о де
ШЩ
8-(Етил-(1-етил-піролідин-3-іл)-аміно|-6-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначену сполуку отримували Кк! 8-бром-6-метокси-4-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-хінолін-2-карбонової кислоти метилового естеру сч (Довідковий приклад 24с) способами, описаними у довідковому прикладі 25а та у прикладі 87 (спосіб 2), використовуючи З-дієтиламінопіролідине для каталізованого Ра сполучення. Отримували жовтий твердий і) продукт. Мас спектр: розраховано для |СооНаз7М5О4 НІ" Теоретично п/2-520; Виявлено - 520.
Приклад 98 ск НІ хан с без Й
Ж: і І: Не ак Тк, с) М: З щи -
Шк ех КН АК ся я шт Кл вве Пн; і Й пес УМ ща о ее дна т, чш- ої « ній я з ! хе СУ ТМ Ше Я нах сіскт ст 8 с : а я ле я ій п я сеги сх ЇХ, ЕЕ Я Ес -й і І, "» ЕН що и з ШЕ Е
Р й БЕН и отой ї -і ге 4-Диметиламіно-б-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід. (ав) У суспензію 8-бром-4-диметиламіно-б-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду -л 20 (Довідковий приклад 286) (139,9мг, 0,288ммоль), М- -метилпіперазину (48пл, 0,4Зммоль) та молекулярних сит 4А у 1Бмл безводного толуолу додавали Раз(ара)» (15,3мг, 16,7ммоль), ВІМАР (63,О0мг, 0,101ммоль) та цезій що) карбонат (0,436г, 1,345ммоль). Утворену суміш винного кольору гріли при кипінні під зворотним холодильником під азотом протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Сиру суміш очищали флеш-хроматографією на силікагелі використовуючи градієнт 100:0-95:5 суміші метиленхлорид:метанол, отримуючи потрібний продукт як жовтий твердий продукт (96,9 мг, 6796). "Н ЯМР (300 о МГц, ДМСО, аб) 5 10,06 (в, ІН, С(О)МН), 7,69 (9, 2Н, 9У20- 9,0 Гц, АгН»о.Нв), 7,58 (в, 1Н, АгН»), 7,58 (9, 2Н, 9У0-9,0
Гц, АгНз. Нв), 6,95 (да, 1Н, Ут-2,7Гуц, АгНаз), 6,76 (д, 1Н, У 2,7 Гц, АгН7), 3,90 (в, ЗН, ОСН»), 3,75 (ї, 4Н, У - іме) 4,8 Гц, ОСНОСНЬОМ), 3,37 (рев, 4Н, АгМСНоСНОМ), 3,10 (І, 4Н, У-4,8 Гц, ОСНОСНЬОМ), 3,01 (в, 6Н, М(СНаз) 2), 2,71 (рв, 4Н, АТМСНоСНЬМ), 2,35 (в, ЗН, КоМСН»); Мас спектр: розраховано для |СовНзеМеОз'я-НІ| Теоретично пт/27-505; 60 Виявлено - 505,5.
Приклад 99 б5 пат ІІ , т Кия
Бей: ря ЯННЙ сеанс р жі
Ж те о й
ЇЇ Ок щи роео КЯ я ІЙ НК
З сосен СІ денце
ПО ги кінй Що кети ОХ й Яр г ча ві й щй й Ей у со Де «АЙ в Моя І с зн Б Ша зей пн я у ре ЩІ сих її ер й ТЕЕя З " ке о КЕ», Е в ла ех
НУ І Мт Є ЕЕ
ГЕ вже дея їх: 5. Я не и ян й
Ще І: тях | | пи Й 6-Метокси-4-метиламіно-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
Зазначену сполуку отримували з 8-бром-6б-метокси-4-оксо-1,4-дигідро-хінолін-2-карбонової кислоти (Довідковий приклад 275) способом, описаним у прикладі 98, використовуючи М-метиламін для отримання сч 8-бром-4-метиламіно-б6-метокси-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-аміду. Отримано клоподібний оранжевий твердий продукт. Мас спектр: розраховано для |С 27НаАМеОз-Н| Теоретично т/2-491; і)
Виявлено - 491,5.
Приклад 100
Щи кл с я Я й
Бон щи І
Пе сени зва. о
Кн КТ ДН шт, КВН да т: й Ех ТЕЗ іт зом г у щі ШНояХ АН с сна М нс - рн нн ТЕ По уст у совно і НИ о. Кі Її
З бах Ме Ре клср,, « ее а. Влити Кия
ЗОНД па МЕ ве а в в п ки Я ще н- ех т 5 ще шк:
ШЕ о ШЕ свя
І і слі вах ТТ, я -| Бук -І 6-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід.
У колбу з круглим дном на 250мл з впускним патрубком для азоту та магнітною мішалкою додавали 2,01г о (6б,3ммоль, 1,Оеквів.) б-Флуор-4-метокси-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-хінолін-2-карбонової кислоти гідрохлориду. -ь 20 Цей матеріал розчиняли у 20мл ДМФ та далі додавали 1,35г (7,5бммоль, 1,2еквів.) 4-морфоліноаніліну. До перемішуваного розчину швидко додавали одночасно 4,05г (12,бммоль, 2,Оеквів.) тв г» (2-(ІН-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,Зтетраметилуронію тетрафлуорборат) та 1,/г (12,бммоль, 2,Оеквів) НОВТ (1-гідроксибензотриазол гідрат). В цей момент 3,25г, 4,11мл (25,2ммоль, 4,Оеквів-) додавали через шприц протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, далі концентрували на роторному випарнику під високим вакуумом для видалення ДМФ. Залишок розтирали з
ГФ) метанолом та сирі тверді продукти отримували фільтруванням. Матеріал далі розчиняли у метиленхлориді та екстрагували 1095 розчином натрій гідрокарбонату. Органічний шар сушили та далі концентрували. Ці залишки о далі очищали флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 5-1095 метанолу у метиленхлориді як елюент.
Матеріал, який отримано від хроматографії, далі кристалізували з метанолу, отримуючи чистий продукт як 2,83г о) жовтого твердого продукту. Мас спектр: розраховано для ня еоретично т/2-480; 60 (939; М С о6НзоЕМ5ОЗяНІ т /2-480
Виявлено - 480
Приклад 101 6-Флуор-4-оксо-8-піперазин-1-іл-АН-хромен-2-карбонової кислоти (4-морфолін-4-іл-феніл)-амід: отримано загальним способом Ноуапйі еї. аі. ТеТрапедгоп, 1998, 54, 10899-10914. бо Сухий б-флуор-8-(4-метил-піперазин-1-іл)-4-оксо-АН-хромен-2-карбонової кислоти
І4-(4-пропіоніл-піперазин-1-іл)-фенілІ-амід (Приклад 72,0г 1,9ммоль) додавали до 1О00мл добре висушеного 1,2-дихлоретану у колбі в атмосфері азоту та з перемішуванням магнітною мішалкою.
Суміш охолоджували до 02С та додавали краплями свіжо-перегнаний 1-хлоретил хлороформіат (65Омкл, 858мг, бммоль, Зекв). Реакційну суміш далі гріли під зворотним холодильником протягом 5 годин, тоді Е/МС виявила повну витрату вихідного матеріал.
Маї (1г, Текв.) додавали та нагрівання продовжували протягом більше 2 діб.
Реакційній суміші далі давали охолонути та фільтрували і випарювали досуха під зниженим тиском.
Меон (10Омл) додавали та гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 4 годин, фільтрували гарячим та випарювали досуха.
Продукт виділяли хроматографією, використовуючи силікагель та СНСІ5/590 Меон, як елюент.
Це дало 7О0Омг солі НСІ як 70 жовтий твердий продукт.
МО-ЕІ-т/2-508.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука, представлена формулою (1): пси , І З де Ге у кожній позиції незалежно представляє гідроген, заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, са циклоалкіл, метокси, тіометокси, -МНА, -МА», -МНО(-О)А, амінокарбоніл, -С(-О)МНА, -С(-О)МА», галоген, (5) гідрокси, -ОА, ціано або арил; А представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, заміщений, як варіант, алкеніл або заміщений, як варіант, алкініл; В? представляє нижченаведені групи (і), (ії), (ії) або (ім): с де 300 вени 0) уро "(ВУ векцежя (м - Ша ШОВ клея ев ШК дили чин Воневея ор ес Я ЕВ се дек яе Ми вв иаевр й п тить ее ах й - р Ми 3 представляє -Н, заміщений, як варіант, С 4.валкіл, заміщений, як варіант, С »валкеніл, заміщений, як варіант, Со валкініл, заміщений, як варіант, Сз. єциклоалкіл або АОН; « п дорівнює 2, З або 4; З Рп : : . редставляє гетероциклічне кільце; с 7 представляє -Н або заміщений, як варіант, С..лалкіл; :з» В? представляє -О, -МА чи -5; В? представляє -Н або метил; У представляє -С(-О)МН-, -С(-О)МА-, -ЩОМА)-, -«МНО(-О)-, -С(-5)МН-, -СНОМН-, -Щ-О)СН»-, -СНЬС(-О)-, -І -С(50)-піперазин-, -С(-ОК8-, -МАС(-О)-, -С(-5)М(А)-, -«СНоМ(А)-, -ЩА)СН»- або є 5-членним гетероциклом; -1 В" представляє моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як варіант, одним або більше замісниками, вибраними з БУ - КУ та ВК'О; де Б' з'єднано з М простим зв'язком або о конденсацією кілець; -о 70 ВЗ представляє -СН 5-, -С(50), -505-, -5О2МН-, -С(-О)МН-, -О-, -5-, -8(50)-, п'ятичленний гетероцикл, Кз з'єднаний з В" конденсацією кілець або простим зв'язком як засобом приєднання; Гед представляє морфолін, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з А, тіоморфолін, піперазин-К"", заміщений, як варіант, арил, заміщений, як варіант, гетероцикл або -С(-О)СА; 'о представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, ціано, галоген, -С(-О)МН»-, метилтіо, -МНА, -МА», -МНОС(:О)А, -С(О)МНА, -С(-О)МА» або ОА; ІФ) В" представляє -Н, алкіл, АОН, -50 2А, -502МН», -ЗО2МНА, -802МА», -ЗО2МНАВ?, -С(-ОК, -алкіл-ВУ, ко С(ЕОА, С(О)МНо, С(-О)МНА, С(:О)МА» або -С(-О)ОА.
    2. Сполука за п. 1, де в! у кожній позиції незалежно представляє гідроген, алкіл, циклоалкіл, метокси, бо тіометокси, -МНА, -МА», -МНО(-О)А, амінокарбоніл, -С(-О)МНА, -С(-О)МА», галоген, гідрокси, -ОА, ціано або арил, причому алкіл та циклоалкіл заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С. алкілом, Со.алкенілом, Со далкінілом, Сзвциклоалкілом, Сзв6циклоалкенілом, С.іалкокси, С.алканоїлом, С. лалканоїлокси, М-(С. далкіл), М(С.. далкіл)», Су далканоїламіно, (С..далканоїл) аміно, М-(С.4.лалкіл)карбамоїлом, 65 М,М-(С4.4)»карбамоїлом, (Сі.далкіл)5, (Сі далкіл)5(-0), (Сі далкіл)ЗО», (Сі д)алкоксикарбонілом, М-(С4.4далкіл)усульфамоїлом, М,М-(С..алкіл)усульфамоїлом, С..лалкілсульфоніламіно або є гетероциклом.
    З. Сполука за пп. 1-2, де А представляє алкіл, заміщений, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом,
    С. далкілом, Со лдалкенілом, Со далкінілом, Сз вциклоалкілом, Сз вциклоалкенілом, С. лалкокси, Сідалканоїлом, Сіалканоїлокси, М-(С.-далкіл), М(Сіалкіл)», Сіалканоїламіно, (С..далканоїл) аміно, М-(С4.далкіл)-карбамоїлом, М,М-(С4.4)»карбамоїлом, (Сі далкіл)5, (Сі далкіл)5(-0), (Сі далкіл)5О»,
    (Сі.л)алкоксикарбонілом, М-(С.4 лалкіл)усульфамоїлом, М,М-(С.4.лалкіл)усульфамоїлом, С. лалкілсульфоніламіно або гетероциклом.
    4. Сполука за п. З, де Ге представляє -Н, С..валкіл, Со. валкеніл, Со валкініл, Сз єциклоалкіл або АОН; причому 70 Сі-валкіл, Совалкеніл, Совалкініл, Сзвциклоалкіл та А заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С. лалкілом, Со далкенілом, Со лалкінілом, Сз вциклоалкілом, Сз вциклоалкенілом,
    С. далкокси, С. лалканоїлом, С. лалканоїлокси, М-(С.. далкіл), М(С.. лдалкіл) о, С. лалканоїламіно,
    (Сі.лалканоїл)оаміно, /М-(С. далкіл)-карбамоїлом, /М,М-(С4.4)»карбамоїлом, (Сі алкіл)5, (Сі лалкіл)з(-0),
    75. (Сі.далкіл)5О», (С..л)алкоксикарбонілом, М-(С4 далкіл)усульфамоїлом, М,ч-(С4 далкіл)усульфамоїлом,
    С. лалкілсульфоніламіно або є гетероциклом.
    5. Сполука за пп. 1-4, де КЕ" представляє моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце, що має, як варіант, щонайменше один гетероатом, вибраний з М, О та 5.
    6. Сполука за п. 5, де ароматичне кільце, що має, як варіант, гетероатом, включає феніл, 1- та 2-нафтил, 2-, 3- та 4-піридил, 2- та З-тієніл, 2- та З-фурил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, бензотієніл, бензофурил,
    1-,.2- та З-піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,4 оксадіазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл або триазиніл.
    7. Сполука за п. б, де В представлено формулою (х): с 2 ЩІ о 30 де В заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з КЗ-ЕЗ та КО, де КЗ представляє як /«- засіб зв'язку простий зв'язок, -С(-0)-, -СН 5-, -0-,-5-, -5025- або -5(-0)-, або п'яти--ленний гетероцикл, з'єднаний з В" конденсацією кілець, а Ге представляє морфолін, заміщений, як варіант, щонайменше одним о замісником, вибраним з А, тіоморфолін, 5--ленний гетероцикл, -С(-О)А, арил або є гетероциклом; причому арил їх» або гетероцикл заміщені, як варіант, галогеном, нітро, ціано, гідрокси, трифлуорметилом, аміно, карбокси, 35 карбоксамідо, амідино, карбамоїлом, меркапто, сульфамоїлом, С..алкілом, Содалкенілом, С» далкінілом, - Сз вциклоалкілом, Сзв6циклоалкенілом, С.-лалкокси, Сі лалканоїлом, Сі алканоїлокси, /МН-(С. далкіл), М(Сі-лалкіл)», С.і.лалканоїламіно, (С..алканоїл)»аміно, М-(С..залкіл)-карбамоїлом, /-М,М-(С4.4)»карбамоїлом,
    (С. далкіл)5, (С. лдалкіл)5(-О), (С. далкіл)5О», (Сі д)алкоксикарбонілом, ІМ-(С..4алкіл)усульфамоїлом, « дю М,М-С..лалкіл)усульфамоїлом, С..4алкілсульфоніламіно або гетероциклом. з с 8. Сполука за п. 7, де Ге представляє алкіл, гідрокси, ціано, ОА або галоген. . 9. Сполука за п. 8, де Ге представляє ціано, гідрокси, метокси, етокси або галоген. и"? 10. Сполука за п. 1, де КЕ" представлено формулою (мі): ШИ 45 ж, ! Ш- Б й Ше де 8 представляє простий зв'язок як засіб приєднання, а К 9 представляє метокси, ціано, п'ятичленний ав! гетероцикл або сполуку, представлену формулою (мії): шу 20 я жим (мії). Я лЕНх кА Із У міх
    11. Сполука за п. 10, де К"! представляє -Н, -«ХО2СНа, -ЗО2СНоСНВаз, -8О»5-н-СазН7, -505-і-СаНУ, -5О»о-н-С.4Нв, -ЗО2-трет-С)Ніо, -502МН», ЗОоМ(СНЗ)», -ФО)МН», -Ф5О)МН-циклогексил, -Ф(50)-циклопентил, -С(50)-піролідин, -С(-О)М(СНаз)», -С(-0)-морфолін, -С(-О0)СНз, -ФЩ(-О)СНоСНЗз, -Ф(-0)-н-СзНУ, -С(-0)-і-СзН», ГФ) -Ф(50)-н-САНіо, -Ф(-0)-І-С.Ніо, -С(5О0)-трет-С.Ніюо, СНзОН, 5ОСН(СНаз)», ЗОМНСНоСН(СНЗ),.-СНоСНоОН, -ФК«О)СНЬСНоОН, -КО)МНОСНоСН» або С(-ФООС,Н.о. о 12. Сполука за пп. 1-11, де М представляє п'яти--ленне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з 5, М та 0. бо 13. Сполука за п. 12, де М представляє пірол, тіофен, фуран, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол або 1,3,4-оксадіазол.
    14. Сполука за п. 12, де У представляє -С(-О)МН-, -С(-О)М(СН)-, -МНО(-О)- або -С(-0)-піперазин-. вв 15. Сполука, представлена формулою (1):
    зве н кванта | «дв «С Я Кен То де Й 70 Ге у кожній позиції незалежно представляє гідроген, алкіл, як варіант, заміщений циклоалкіл, метокси, тіометокси, -МНА, -МА», -МНОСОА, амінокарбоніл, -СОМНА, -СОМА», галоген, гідрокси, -ОА, ціано або арил; А представляє алкіл, циклоалкіл, алкеніл або алкініл; В? представляє нижченаведені групи (і), (ії), (ії) або (ім): Ек ' () ки ках ' (ії) жду , (ії) вовка ; (ім) ож й Б Ше ДРІВ й ТЯ В! Ми чх ех ше я За ща х р МК ВЗ представляє -Н, С. валкіл, Со валкеніл, Со валкініл, Сз бциклоалкіл або АОН;
    Р. представляє гетероциклічне кільце; п дорівнює 2 або 3; во представляє 0; с по представляє -Н або метил; о У представляє -С(-О)МН-, -С(-О)МА-, -Щ-О)М(А)-, -«МНО(-О), -Ф(-5)МН-, -СНОМН-, -(-О)СН»о-, -СНЬС(-О)-, -С(5О)-піперазин-, -С(-О)К8-, -МАС(-О)-, -С(-8)М(А)-, -СНоМ(А)-, -ЩА)СН»- або є 5-членним гетероциклом; В" представляє моноциклічне або дициклічне ароматичне кільце або гетероцикл, заміщений, як варіант, Ге одним або більше замісниками, вибраними з К8-Б9 та БК'О; де К'/ з'єднано з М простим зв'язком або - конденсацією кілець; 8 представляє -СН 5-, -С(20)-, -505-, -302МН-, -С(О)МН-, -О-, -5-, -8(:0)-, є п'ятичленним гетероциклом, (ав) з'єднаним з В конденсацією кілець або простим зв'язком як засобом приєднання; М ВО представляє морфолін, заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з А,
    35... п 11 ! - ! ! ! , і - тіоморфолін, піперазин-К"", заміщений, як варіант, арил, є заміщеним, як варіант, гетероциклом, або-С(-О)СА; 'о представляє заміщений, як варіант, алкіл, заміщений, як варіант, циклоалкіл, гідрокси, арил, ціано, галоген, -С(-О)МН»-, метилтіо, -МНА, -МА», -МНОС(:О)А, -С(О)МНА, -С(-О)МА» або ОА; В" представляє -Н, алкіл, АОН, -50 2А, -502МН», -5О2МНА, -502МА», -5О02МНАВ?, -С(-О)ВКУ, -алкілеУ, «
    420. С(-О)А, С(-О)МНо, С(-О)МНА, С(-О)МА» або -С(7О)ОА. в с 16. Сполука за п. 15, де ВК! у кожній позиції незалежно представляє гідроген або алкіл, що має 1-6 атомів й карбону. "» 17. Сполука за п. 15, де ЕК! у кожній позиції незалежно представляє циклоалкіл, що має 3-6 атомів карбону.
    18. Сполука за п. 14, де в у кожній позиції незалежно представляє гідроген, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклопентил або циклогексил. ш- 19, Сполука за п. 15, де В! у кожній позиції незалежно представляє ОА, причому А представляє алкіл. -І 20. Сполука за п. 15, де В! у кожній позиції незалежно представляє галоген. о 21. Сполука за п. 20, де ЕК! у кожній позиції незалежно представляє бром, хлор або флуор.
    22. Сполука за п. 15, де КЕ! у кожній позиції незалежно представляє гідроген. - 23. Сполука за будь-яким з пп. 15-22, де ее представляє -Н або С. валкіл. Кз 24. Сполука за будь-яким з пп. 15-22, де К" представлено формулою (хм): шк й цех ко де В" заміщений, як варіант, щонайменше одним замісником, вибраним з 28-29 та КО, де КЗ представляє простий зв'язок як засіб приєднання, або п'ятичленний гетероцикл, з'єднаний з К 7 конденсацією кілець, а Гезх 60 представляє морфолін, тіоморфолін або С(І-О)А.
    25. Сполука за п. 15, де Б" представляє щонайменше один замісник, вибраний з алкілу, циклоалкілу, ОА, галогену та ціано.
    26. Сполука за п. 24, де Ге представляє ціано, гідрокси, метокси, етокси, хлор, бром або флуор. 65 27. Сполука за пп. 15-26, де Е/ представлено формулою (хі):
    с що дея Яна 7 ти де КЗ представляє простий зв'язок як засіб приєднання, а КЕ ? представляє метокси, ціано або сполуку, представлену формулою (мії): ее , (мі) тю -- де БК" представляє -5О оСНаз, -302СНоСНа, -58О2-н-СаН;, -50О-і-СзН7, -5О»о-н-СаАНіо, -5О-і-С4Нув, -5О,-трет-С.Н|о, -50О2МН», -802МЩ(СНз)», -ФЩ(О)МН», -ФО)МСНоСН», Ф(-О)МН-цикло-СеН.», -Ф(-0)-цикло-С5Ніо, -С(5О)-піролідон, -С(-О)М(СНаяі)», -Ф(5О0)-морфолін, -С(5О0)СН5У, -К(-О0)СНьЬСН», -б(50)-н-СзНУ, -С(-0)-і-С3нН;, Ф(-0О)СНЬСНоОН, С(-0)-н-С.Ніо, -С(-0)-І-С.Ніо, -С(-0)-трет-С.Н.о, -СНЗОН,
    75. СНоСНоОН або -С(ФО0ОСуНо.
    28. Сполуки за пп. 15-27, де У представляє п'ятичленне гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з 5, М та 0.
    29. Сполука за п. 27, де У представляє фуран, діазол, оксадіазол, пірол, тіофен, фуран, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол або 1,3,4-оксадіазол.
    30. Сполука за пп. 15-29, де У представляє -С(-О)МН-, -С(-О)М(СН)-, -МНО(-О)- або -С(-0)-піперазин-.
    31. Сполука, представлена формулою (1): ПД сч і . КЕ е- я, Пед у її ; ДН Є ій с 7 що о , , , , де В у кожній позиції незалежно представляє гідроген, С. валкіл, галоген, гідрокси, -ОА або ціано; - А представляє алкіл, циклоалкіл, алкеніл або алкініл; о В2 представляє: зн що - і - шо « в представляє -Н або С. валкіл; - с п дорівнює 2; "з В? представляє О; " по представляє -Н або метил; У представляє -С(-О)МН або -С(-0)-піперазин-; В" представляє феніл, заміщений, як варіант, одним або більше замісниками, вибраними з К8-Е9 або В70; їх ВЗ представляє п'ятичленний гетероцикл, з'єднаний з К " конденсацією кілець або простим зв'язком як -і засобом приєднання; о В? представляє морфолін, тіоморфолін, -С(-О)А чи піперазин-В 7"; 'о представляє алкіл, гідрокси, ціано, галоген або ОА; - В" представляє -Н, алкіл, АОН, -50 2А, -502МН», -5О2МНА, -502МА», -5О02МНАВ?, -С(-О)ВКУ, -алкілеУ, з -ФЩ(ОА, -Ф(5О)МН», -С(О)МНА, -С(-О)МА» або -С(-О)ОА; або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки.
    32. Сполука за п. 31, де Ге у кожній позиції незалежно представляє -Н, С ..валкіл, Сз. єциклоалкіл, галоген абоОА. Ге! 33. Сполука за п. 32, де ВК! у кожній позиції незалежно представляє флуор, хлор, бром, метокси, етокси або метил. о 34. Сполука за п. 33, де Ге представляє метил.
    35. Сполука за пп. 33-34, де У представляє -С(-О)МН-. 60 36. Сполука за п. 35, де К' представляє феніл, заміщений, як варіант, одним або більше замісниками, вибраними з 8-2? та КО, де ЕКЗ є п'ятичленним гетероциклом, з'єднаним з КЕ" конденсацією кілець або простим зв'язком як засобом приєднання, а К 9 представляє морфолін, заміщений, як варіант, на атомі карбону щонайменше одним замісником, вибраним з А, піперазин-К 7! та тіоморфолін. 65 37. Сполука за п. 36, де Е? представляє морфолін.
    38. Сполука за п. 37, де Ге представляє ціано, ОСА, ОН або галоген.
    39. Сполука за п. 38, де 'о представляє ціано, метокси, етокси, флуор, хлор, бром або гідроксил.
    40. Сполука за п. 36, де Б? представляє піперазин-Б , де БК"! представляє -50 «СНаз, -802СНоСН»а, -з30-н-СаН», -502-і-СзН»7, -502-н-С./Н.о, -5052-і-САНо, -5О2-трет-С./Н.о, -502МН», -502М(СНз)», -ФО)МН», -ФЕО)МСНЬСН», С(5О)МН-цикло-СеНі», -С(20)-цикло-СеНіо, -С(2О)-піролідон, -С(-О)М(СНаз)», -С(50)-морфолін, -КО)СНз, -Ф(-5О0)СНЬСНя, -С(-0)-н-СзН,, -2(-0)-і-С3нН,, Ф(-О)СНО.СНоОН, сФ(-0)-н-С.Ніо, -С(-0)-І-С,Н.о, -б(50)-трет-С Ніро, -СНЗОН, СНоСНООН або -С(-О)ОС, Но.
    41. Сполука за будь-яким з пп. 1-40 для застосування при лікуванні депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних 70 розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції у тварини, що потребує такої терапії.
    42. Спосіб лікування людини чи тварини, що потерпає від депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції, який включає застосування до такої тварини ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки.
    43. Застосування будь-якої одної зі сполук за пп. 1-40 у виготовленні медикаменту для лікування депресії, генералізованої тривожності, розладів харчування, деменції, панічного розладу, розладів сну, шлунково-кишкових розладів, моторних розладів, ендокринних розладів, вазоспазму та сексуальної дисфункції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с «- «в) ча і - ші с ;» -І -І («в) - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA20040403038A 2001-11-01 2002-01-11 Quinolones - 5-ht antagonists and their use UA77012C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0103648A SE0103648D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Therapeutic quinolone compounds
PCT/SE2002/001987 WO2003037871A1 (en) 2001-11-01 2002-11-01 Therapeutic quinolone compounds with 5-ht-antagonistic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77012C2 true UA77012C2 (en) 2006-10-16

Family

ID=20285850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040403038A UA77012C2 (en) 2001-11-01 2002-01-11 Quinolones - 5-ht antagonists and their use

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20050085457A1 (uk)
EP (1) EP1451157A1 (uk)
JP (1) JP2005511568A (uk)
KR (1) KR20050042214A (uk)
CN (1) CN1608054A (uk)
BR (1) BR0213748A (uk)
CA (1) CA2465344A1 (uk)
CO (1) CO5580826A2 (uk)
HU (1) HUP0402576A3 (uk)
IL (1) IL161509A0 (uk)
IS (1) IS7237A (uk)
MX (1) MXPA04004074A (uk)
NO (1) NO20042141L (uk)
PL (1) PL370073A1 (uk)
RU (1) RU2004112777A (uk)
SE (1) SE0103648D0 (uk)
UA (1) UA77012C2 (uk)
WO (1) WO2003037871A1 (uk)
ZA (1) ZA200403207B (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100381437C (zh) 2002-04-17 2008-04-16 赛特凯恩蒂克公司 化合物、组合物和方法
JP2005533119A (ja) 2002-07-17 2005-11-04 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
SE0400759D0 (sv) * 2004-03-23 2004-03-23 Astrazeneca Ab Novel amination process
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
MX2007015216A (es) 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
BRPI0619514A2 (pt) 2005-12-08 2011-10-04 Millennium Pharm Inc compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos
AR059356A1 (es) * 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab Nuevos radioligandos
WO2007097697A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
JP5111509B2 (ja) * 2006-09-28 2013-01-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ結合性を有するキノリン誘導体
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI366565B (en) * 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US8524740B2 (en) * 2010-07-15 2013-09-03 Tairx, Inc. Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
CN104327030A (zh) * 2014-10-20 2015-02-04 云南民族大学 一种4-色酮衍生物的简便合成方法
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
CN115073490B (zh) * 2021-03-12 2024-08-02 上海医药工业研究院 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002000A (en) * 1990-01-09 1991-03-26 Rutter Henry A Automatic leveler for boat lifts
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
WO2000040554A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
CA2390530A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Adam Matthew Gilbert N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines as 5-ht transporters
CN100509794C (zh) * 2001-01-16 2009-07-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042141L (no) 2004-07-22
MXPA04004074A (es) 2004-07-23
ZA200403207B (en) 2005-01-14
IL161509A0 (en) 2004-09-27
KR20050042214A (ko) 2005-05-06
HUP0402576A2 (hu) 2005-05-30
US20050085457A1 (en) 2005-04-21
HUP0402576A3 (en) 2007-07-30
SE0103648D0 (sv) 2001-11-01
CN1608054A (zh) 2005-04-20
IS7237A (is) 2004-04-29
CA2465344A1 (en) 2003-05-08
EP1451157A1 (en) 2004-09-01
PL370073A1 (en) 2005-05-16
BR0213748A (pt) 2004-10-19
WO2003037871A1 (en) 2003-05-08
CO5580826A2 (es) 2005-11-30
RU2004112777A (ru) 2005-10-27
JP2005511568A (ja) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77012C2 (en) Quinolones - 5-ht antagonists and their use
TWI250151B (en) Phthalazine derivatives and pharmaceutical composition comprising same
CN105377846B (zh) 有机化合物
CN105189494B (zh) 作为ssao抑制剂的咪唑并[4,5‑c]吡啶和吡咯并[2,3‑c]吡啶衍生物
CN105683157B (zh) 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
TW202142538A (zh) 雜環ｇｌｐ－１促效劑
CN101595102B (zh) 二芳基醚脲化合物
TWI357327B (en) Pyrazoline compounds
CN100404535C (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物
UA125650C2 (uk) Регулятори нрk1 на основі похідних піразолопіридину та їх застосування для лікування раку
JP2020033357A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（ヘタ）アリールメチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物
CN107635404B (zh) 用于治疗疾病的mct4抑制剂
CN101790527A (zh) Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
CN104203914A (zh) 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
CN102850324A (zh) 吲哚化合物
TW200800894A (en) Carboxyamine compounds and methods of use thereof
WO2009136889A1 (en) Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
TWI328588B (en) Condensed furan compounds
CN101448832A (zh) 醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂
CN101420949A (zh) 联芳基甲酰胺类在治疗Hedgehog通路相关病症中的用途
TW201036958A (en) Pyridazinone compounds
TW201014849A (en) 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
ES2645984T3 (es) Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de TTX-S
CN105189514A (zh) 作为bet-蛋白抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的吡咯并-和吡唑并-三唑并二氮杂卓
CN104788427A (zh) 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用