UA61921C2 - Синтетичні полісахариди, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні композиції, які їх містять - Google Patents
Синтетичні полісахариди, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні композиції, які їх містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA61921C2 UA61921C2 UA99020967A UA99020967A UA61921C2 UA 61921 C2 UA61921 C2 UA 61921C2 UA 99020967 A UA99020967 A UA 99020967A UA 99020967 A UA99020967 A UA 99020967A UA 61921 C2 UA61921 C2 UA 61921C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- glucopyranosyl
- sulfo
- tri
- compound
- Prior art date
Links
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 49
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- -1 sulpho groups Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 361
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 140
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 38
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 5
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 abstract 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 585
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 81
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 71
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 66
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 66
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 57
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 56
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 51
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 42
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 41
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 24
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 22
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 18
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 17
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical group 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 13
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 9
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 9
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]-5-[3,4,5-trihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-[(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1OC(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)CO4)O)O3)O)C(COC3C(C(O)C(O)CO3)O)O2)O)C(COC2C(C(O)C(O)CO2)O)O1 PZUPAGRIHCRVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 6
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 4
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxypiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1ON1C(C)(C)CCCC1(C)C RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 3-O-methyl-D-glucose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPUFFYCAUBNIY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoyl 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC(=O)OC(=O)CCC(C)=O IGPUFFYCAUBNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101100322085 Arabidopsis thaliana CAC3 gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100182914 Caenorhabditis elegans mak-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100346155 Caenorhabditis elegans oma-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042265 Caenorhabditis elegans sem-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000060457 Hannia Species 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100440233 Mus musculus Cmpk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000378195 Myadestes obscurus Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 241001057495 Neda Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101100514477 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MSI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 240000000038 Ziziphus mauritiana Species 0.000 description 1
- 235000006545 Ziziphus mauritiana Nutrition 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- MWOZJZDNRDLJMG-UHFFFAOYSA-N [Si].O=C=O Chemical compound [Si].O=C=O MWOZJZDNRDLJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 1
- WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N benzeneselenol Chemical compound [SeH]C1=CC=CC=C1 WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENQUTVRMPTFCN-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl benzoate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CENQUTVRMPTFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N phenylselanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se]C1=CC=CC=C1 ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052699 polonium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N traseolide Chemical compound CC1=C(C(C)=O)C=C2C(C(C)C)C(C)C(C)(C)C2=C1 IMRYETFJNLKUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується синтетичного полісахариду, що включає домен зв'язування з антитромбіном III, що утворений послідовністю з п'яти моносахаридів, які містять в цілому дві карбоксильні функції і принаймні чотири сульфогупи, причому ці домени своїм невідновлюваним кінцем безпосередньо зв'язані з доменом зв'язування з тромбіном, що включає послідовність із 10-25 моносахаридних залишків, які вибираються серед гексоз, пентоз або дезоксисахаридів, усі гідроксильні групи яких перетворені в прості ефірні групи за допомогою (С1-С6) алкільної групи або етерифіковані до складноефірних груп у формі сульфогруп; а також його солі, зокрема, фармацевтично прийнятної солі. Також винахід стосується способу одержання зазначених полісахаридів, та фармацевтичної композиції на їх основі.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових синтетичних полісахаридів, що мають антикоагулянтну і антитромботичну 2 фармакологічні активності гепарину. Гепарин відноситься до сімейства глікозаміногліканів (ЗАсв85), які є природними гетерогенними сульфатованими полісахаридами.
Гепаринові препарати являють собою суміші ланцюгів, що включають число моносахаридних залишків від 10 до 100 і більше. До цієї гетерогенності розміру додається гетерогенність структури на рівні природи конститутивних моносахаридів, а також на рівні замісників, які в них є (Ї. Кодеп "Біохимія глікопротеїнів і 70 глікозаміногліканів", вид. І еппаг2 М/.)., Ріепит Ргезз, Нью-Йорк і Лондон, 267-371, 1980).
Кожне сімейство природних ЗАС» звичайно має спектр фармакологічних активностей. Всі вони знаходяться в препаратах, які можна одержати з природних продуктів. Так, наприклад, сульфатовані гепарини і гепарани мають антитромботичну активність, яка зв'язана з одночасною дією на декілька факторів коагуляції.
Гепарин каталізує, особливо через антитромбін ПП (АТ І), інгібування двох ферментів, які приймають 12 участь в каскаді коагуляції крові, а саме фактора Ха і фактора Па (або тромбіну). Гепаринові препарати з низькою молекулярною масою (НВРМ) містять ланцюги з 4-30 моносахаридів і мають властивість більш селективно діяти на фактор Ха, ніж на тромбін.
Деякі синтетичні олігосахариди, зокрема, ті які описані в европейскому патенті 84999, мають властивість селективно інгібувати, через антитромбін ІІ, фактор Ха без будь-якої дії на тромбін.
Відомо, що інгібування фактора Ха потребує фіксації гепарину на АТ І через домен зв'язування з антитромбіном (ОГА) і що інгібування фактора Па (тромбіну) викликає необхідність фіксації на АТ ІІ через
ОГА, а також на тромбіні через менш визначений домен зв'язування (0 Т).
Синтетичні олігосахариди, що відповідають домену ОА гепарину, відомі і проявляють антитромботичну активність при венозному тромбозі. Ці сполуки описуються в європейських патентах 529715 і 621282 і в патенті с 75 Канади 2 040 905. о
Ефективність цих олігосахаридів у відношенні попередження артеріального тромбозу однак обмежена їх нездатністю інгібувати тромбін.
Синтез глікозаміногліканів гепаринового типу, здатних інгібувати тромбін через активатор АТІЇЇ, зв'язаний з великими труднощами і, фактично, він ніколи не був здійснений. -- 30 З метою виявлення активності продуктів, які є інгібіторами тромбіну і фактора Ха, було запропоновано с зв'язувати два олігосахариди невеликого разміру (ОГА і 0І т) за допомогою залишку ("спейсера"), що не бере участі в біологічній активності. о
В даний час знайдено, що нові полісахаридні похідні можуть бути синтезовані відносно простим чином і при «-- цьому вони є біологічно активними. Зокрема, вони мають антикоагулянтні і антитромботичні властивості. Більш 39 тою, в зв'язку з одержанням синтетичним шляхом цих полісахаридів, можна селективно модифікувати їх ее, структуру і, особливо, видаляти небажані сульфатні замісники, що приймають участь у взаємодії з деякими протеїнами. Таким чином, можна одержувати полісахариди, які є ефективними антитромботичними і антикоагулянтними агентами і, крім того, можуть іп мімо не піддаватися дії протеїнів, таких, як « тромбоцитарний фактор 4 (ЕРА), які нейтралізують дію гепарину, зокрема, на тромбін. З 50 Таким чином, раптово знайдено, що сульфатовані і алкильовані полісахариди можуть бути ефективними с антитромботичними агентами і антикоагулянтами в залежності від положення алкильних груп і сульфатних груп,
Із» що є в гліцидному скелеті.
Таким чином, знайдено, що з допомогою синтезу полісахаридних послідовностей можна з точністю модулюватиь активність типу САСз і одержати дуже активні продукти, що мають властивості гепарину. 45 Таким чином, згідно з одним з його аспектів, цей винахід стосується нового синтетичного полісахариду, що б включає домен зв'язування з антитромбіном Ш, який утворений послідовністю з п'яти моносахаридів, що містять - в цілому дві карбоксильні функції і принаймні чотири сульфатні групи, причому цей домен своїм невідновлюючим кінцем безпосередньо зв'язаний з доменом зв'язування з тромбіном, що включає послідовність з 10-25 ее, моносахаридних залишків, які обираються з гексоз, пентоз і дезоксисахарів, всі гідроксильні групи яких, ка 20 незалежно одна від другої, перетворені в прості ефірні групи з допомогою (С1-Св)-алкільної групи або етерифіковані до складноефірних груп в сульфатній формі; а також до його солей, зокрема, фармацевтично та прийнятних солей.
Переважно, винахід стосується полісахариду, вказаному вище, який відрізняється тим, що всі його гідроксильні групи метильовані або етерифіковані до складноефірних груп в сульфатній формі, і його солей, зокрема, до фармацевтично прийнятних солей.
ГФ) Продуктами цього винаходу є, зокрема, полісахариди, представлені наступною формулою (1): ох їй о» бохо ою ст п (0) в якій хвиляста лінія показує зв'язок, що розміщений або вище або нижче площини піранозного циклу, б5 ох о - о (ох Ї означає полісахарид Ро, що містить п однакових або різних моносахаридних залишків, зв'язаний своїм аномерним вуглецем з Ре; ох І о ря
Ох являє собою схематичне зображення моносахаридного залишку з піранозною структурою, що обирається 75 серед гексоз, пентоз і відповідних дезоксисахарів, причому цей залишок зв'язаний своїм аномерним вуглецем з іншим моносахаридним залишком і гідроксильні групи цього залишку заміщені однаковими або різними групами
Х, що обираються серед (С.-Св)-алкильних груп і сульфогруп; п означає ціле число від 10 до 25;
Ре означає пентасахарид структури: 7 во, ов, то ов, ов, соос ря во Бе ск ії Ада ль (г) ме со соб о бом ро ск в якому о
Ку означає (С4-Св)-алкильну групу або сульфогрупу;
Ка має вказане для К/. значення або з атомом кисню, з яким він зв'язаний, і атомом вуглецю, що містить карбоксильну функцію, в одному і тому ж циклі утворює групу С-СН»-О;
К означає (С4-Св)-алкильну групу; --
М означає атом кисню або метиленову групу; або одна з їх солей, зокрема, фармацевтично придатна сіль. см
Слід відмітити, що в цьому описі хвиляста лінія позначає звичайно зв'язок, розміщений або нижче,або вище «) площини піранозного циклу.
Моносахариди, що містяться в Ро, можуть бути однаковими або різними одні по відношенню до інших, - міжглікозидні зв'язки можуть бути типу о; або р. (Се)
Ці моносахариди краще обирають серед О- або І -гексоз, як алоза, альтроза, глюкоза, маноза, галоза, ідоза, галактоза, талоза (в цьому віпадку п-2), або серед О-або І -пентоз, як рибоза, арабіноза, ксилоза, ліксоза (в цьому випадку п-2). Можуть бути також використані інші моносахариди, такі як, наприклад, дезоксицукри (п-1 « і/або -СНЬОХ:СН 3).
Коли в пентасахаридах Ре залишок МУ означає атом кисню і Кіа має вказане для К значення, ці - с пентасахариди є відомими сполуками, що описані, зокрема, в європейських патентах 300099, 529715, 621282 і ч 649854, а також в літературі їх одержують із синтонів, також описаних в літературі (за С.Мап Воескеї, я М.Реййои, Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епді., 32 1671-1690 (1993)).
Коли в пентасахаридах Ре, Кіа має інше від К значення і/або М/ є атомом вуглецю, ці пентасахариди одержують за допомогою нових синтонів, які становлять подальший аспект винаходу. (о) Коли в пентасахаридах Ре залишок типу І-ідуронової кислоти замінений залишком, конформація якого - блокована містком, ці пентасахариди одержують за допомогою нових синтонів, які складають подальший аспект винаходу. се) Таким чином, за другим з його аспектів, даний винахід стосується нових проміжних продуктів, що придатні 7 50 для одержання сполук формули (1).
Полісахаридна частина Ро може бути утворена 10-25 алкільованими і ди- або трисульфатованими -з моносахаридними залишками.
Полісахаридна частина Ро може бути утворена 10-25 алкільованими і моно- або дисульфатованими моносахаридними залишками.
Полісахаридна частина Ро може бути утворена 10-25 алкільованими, незаміщеними і/або частково о заміщеними і/або повністю заміщеними моносахаридними залишками.
Заміщені або незаміщені залишки можуть розміщатися вздовж всього ланцюга або, навпаки, вони можуть іме) бути згруповані в заміщених або незаміщених сахаридних доменах.
Зв'язки можуть бути типу 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; і типу о або р. 60 В цьому описі подається позначення конформацією: тс, для І-ідуронової кислоти, тс, для О-глюкуронової кислоти, однак, слід відмітити, що звичайно конформація в розчині моносахаридних залишків являється змінною.
Так, І-ідуронова кислота може мати конформацію "Су 250 або "С. ве Кращими за винаходом сполуками є сполуки формули (І.А):
ох ох 12) 4 ох ох г о М х Й») Хо сло - Ре ово свв я (ох (ох (хр (ох хі в го т
ПА) де то ох ох ; ох ох ох о « Ко к Ке) « ;/0 « (в)
МО Залех ре ся чо "о ех зо хо (ох (ою ох ох хво Р й . я .
РУ . | ше | | | Й означає особливе сімейство полісахаридів Ро, що зв'язані своїм аномерним вуглецем з Ре, вказаним в формулі (1); ох
БОС ел має вказане для формули (І) значення;
ОХ мають вказане для формули (І) значення і, у випадку одного і того ж моносахариду, можуть бути однаковими або різними; с моносахариди, що містяться в | |яї, уу'ворюють дисахарид, що повторюється т разів; о моносахариди, що містяться в | Ії, утворюють дисахарид, що повторюється І разів; т змінюється від 1 до 8; Її змінюється від 0 до 5 і р змінюється від 0 до 1, при умові, що б«ти1«12; п означає
О, 1 або 2, і їх солі, зокрема, фармацевтично придатні солі. -
Кращими сполуками є солі, аніон яких відповідає формулі (1.1): сч зу зо; во; зу; у У шо. о, то со од обме о о о ом о сте о, ог о Ге»! а о А хання МИ -, о, ди ше бо оо сне То о
То в ню Зй «б; зву ог г чн: а (Се) в якій Її означає 5, б або 7, а катісном є фармацевтично придатний одновалентний катіон, а також відповідні кислоти.
Також кращими є солі, аніон яких відповідає формулі (1.2): « з 30; хо; ше ів: мо, о е сг М х ме ш во си б. шо А ше о х си оси оо. б сна - яв о чи о? оо сю о ос ре : Ойе т с 5 |. 5 за; й збу заг ко; зб; . т " а в якій Її означає 5, б або 7, а катісном є фармацевтично придатний одновалентний катіон; а також відповідні кислоти.
Фо Особливо кращими є солі, аніон яких відповідає формулі (1.3): шк зу вуз; за; з сш с 1 оцю, та ко розу обме зо "во о о ех "меле Аж
І«е) вх Шо аох о Ул» о 9 со со 89 Зо сво зве 2 -о чо з; заг зв; за; вус її ' (3) -ь гу Я Я Я - в якій т означає 1, 2 або З і ї означає 2, 3, 4 або 5, і катіоном являється фармацевтично придатний одновалентний катіон; а також відповідні кислоти. Іншими кращими за винаходом сполуками є сполуки формули (ІП. А): 25 х ох ох о. м
Г о Ге) о о де кет з хо ох хр хін ! А и то (ФА) 60 в ' яких ох ох ох о г о о меч саден ке ха о сх хо юр | юр е
Із 65 Ф означає особливе сімейство полісахаридів Ро, що зв'язані своїм аномерним вуглецем з Ре, вказаним в формулі (1); ох ()
БУС сад 97 має вказане в формулі (І) значення;
ОХ мають вказане в формулі (І) значення і, у випадку одного і того ж моносахариду, можуть бути однаковими 70 або різними; моносахарид, що міститься в | |ї, повторюється п" разів; моносахарид, що міститься в | |г, повторюється Є разів; моносахарид, що міститься в | |, повторюється р' разів; т' змінюється від 1 до 5; Є змінюється від 0 до 24 і р' змінюється від 0 до 24, при умові, що ТО«ст'нінр'є25; і їх солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі. т Кращими за винаходом солями є такі солі, катіон яких вибирають серед катіонів лужних металів, і ще кращі такі, катіоном яких є Ма або К. Найкращими є такі полісахариди: -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-В-ЮО-глюкопіранозил)- 20 (1-54)--0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- (1-54))4-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- с 25 (1--4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота) о (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-В-ЮО-глюкопіранозил)- (1-54)--0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- - 30 (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- Ге (1-54315-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил) (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- Ф (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- «- 35 (1-»4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота)- «о (1-4)-2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-В-ЮО-глюкопіранозил)- « (1-54)--0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- 40 (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-Р-ЮО-глюкопіранозил)- - с (1-54))65.0-(2,3-ди-Ометил-6-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил) "» (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- " (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- (1--4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота) (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі;
Ф -метил-О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- -й (1-54)--0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- со (1-54))44-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-»4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)- о (1--4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота) - М (1. 54)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)--0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-с4)413-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова кислота)-
ГФ! (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота)- о (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- бо (1-54)--0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1-54))15-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- (1--4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронова кислота) 65 (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)-
(1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- (1-4)--0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-В-ЮО-глюкопіранозил)- (1-54)1-І0-(2,3,6-три-О-метил-у-Ю-глюкопіранозил)- (1-4)-0-(2,3,6-три-О-метил-ВД-О-глюкопіранозил)- (1-54315-0-(2,3-ди-О-метил-6-0О-сульфо-о-ЮО-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- 70 (1-54)-(2,3-ди-О-метил-о/-іІ -"допіранозилуронова кислота)- (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-ВД-О-глюкопіранозил)- (1-54)--0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- (1-534315-(ІО-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)- (1-54)3-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)- (1-4)-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-»4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)- (1. 54)-(2,3-ди-О-метил-о/-іІ -"допіранозилуронова кислота)- (1. 54)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- с 29 (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- Ге) (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- Д-Б-глюкопіранозил)- (1. 54)--0-(2,3,6-три-О-метил-у-ЮО-глюкопіранозил)- «- зо (1-4)-0-(2,3,6-три-О-метил-ВД-О-глюкопіранозил)- (1-54))4-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-ЮО-глюкопіранозил)- с (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- Ге») (1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-О-глюкопіранозил)- (1. 54)-(2,3-ди-О-метил-о/-іІ -"допіранозилуронова кислота)- -- (1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; (Се) -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-а-О-глікопіранозил)- (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-В-ЮО-глюкопіранозил)- (1. 54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)- « (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- - 70 (1-»4)--0-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)- с (1-54)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)- ; з» (1-54)13-0-(2,3-ди-О-метил-6-0О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-»4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)-
Ге»! (1-»4)-(2,3-ди-О-метил-о-І -"допіранозилуронова кислота)- -3з (1. 54)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі; -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- се) (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- з 20 (1-»4)--0-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)- "З (1-54))4-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)- (1-4)-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-»4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)- (1-»4)-(2,3-ди-О-метил-о-І -"допіранозилуронова кислота)- (Ф) (1. 54)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид в виді натрієвої солі;
ГІ -метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)- (1--4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р-Ю-глюкопіранозил)- во (1-»4)--0-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)- (1-54)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)- (1-54)15-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)- (1-4)-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-»4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)- 65 (1. 54)-(2,3-ди-О-метил-о/-іІ -"допіранозилуронова кислота)-
(1-»4)-2,3,6-три-О-сульфо-а-Ю-глюкопіракозид в виді натрієвої солі.
Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули (І) , який полягає в тому, що на першій стадії синтезують цілююм захищений попередник цільового полісахариду формули (І), що містить захищений попередник домену Ре (цей домен представлений в Схемі 1), що подовжений на своєму невідновлюючому кінці захищеним попередником сульфатованого полісахариду Ро, потім, на другій стадії, вводять і/або видаляють негативно заряджені групи.
СХЕМА 1 - Структура пентасахариду Ре, коли МУ-О або С ("літери "ОЕРОН" використовують в тексті для позначення відповідних моносахаридів) 0 во ово ов, ов, ос ок що хе я . рай Км кох рад, нео у; о соб о о, о о іх ода с? 50; й 50, зо, о Е Е в н
З одного боку, можна використовувати повністю захищений попередник тетрасахаридної частини ЕЕОН пентасахариду. Потім додають полісахарид Ро, який містить на своєму відновлюючому кінці відсутній залишок Ю пентасахариду Ре, з метою одержання, після сполучення, повної області ОІ А, яка таким чином відновлюється.
З іншого боку, можна використати повністю захищений попередник дисахаридної частини СН пентасахариду.
Потім додають полісахарид Ро, попередник 01 Т, який містить на своєму відновлюючому кінці відсутній залишок
ЕЕ пентасахариду Ре, з метою одержання, після сполучення, повної області ЮСІА, яка таким чином відновлюється.
Синтез цих попередників Ре здійснюють як вказано вище, виходячи з синтонів, які описані в літературі або є частиною цього винаходу. Синтез полісахаридної частини попередника Ро здийснюють за добре відомим спеціалісту реакціями, використовуючи способи синтезу олігосахаридів (5.3. Воопв, Тейггапедгоп, 52, 1095-1121 с (1996)) або олігосахарид, коли олігосахарид, що є донором глікозидного зв'язку, сполучають з олігосахаридом, (9 що є акцептором глікозидного зв'язку, з метою одержання другого олігосахариду, розмір якого дорівнює сумі величин двох реакційноздатних видів олігосахаридів.
Цю послідовність повторюють до одержання цільової сполуки формули (І). Природа і профіль заміщення кінцевої цільової сполуки визначаються природою залишків хімічних сполук, що використовуються в різних - стадіях синтезу, за добре відомими спеціалісту правилами. Га
Кращий спосіб одержання попередників Ро за цим винаходом поданий в нижченаведеній Схемі 2:
СХЕМА 2 - Синтез захищеного попередника ОТ іа
Ота чи
Х о це Ота Ота
ЗБ паж т вет у кА ода (се)
Ота до! іа! 0 . рт а
Ота Ота От | ота ва В, а, Хо ч ю От ста і тота) нот, з с щі (в) :з» « « Ко ота «арена, п Ота Ота ота от, «в '
Ф Ота Ота Ота сті - Ха Хо Хо Хе Куй с пера ще п.
Те) Ота Ота ста |, рт " ко і ще Під тимчасовим розуміють замісник, що зберігається протягом обмеженого числа стадій; під напівпостійним розуміють замісник, що зберігається протягом значно більшого числа стадій; і під постійним розуміють замісник, що зберігається до кінця синтезу; постійні замісники видаляють під час останньої стадії. Деякі 5 постійні групи можуть складати частину кінцевої молекули.
В Схемі 2, (а) означає моносахарид, що є донором глікозидного зв'язку, в якому 7 означає тимчасову (Ф) захисну групу гідроксильної функції і М означає активатор аномерного вуглецю, Тп, однакові або різни,
Ге означають тимчасові, напівпостійні або постійні замісники всіх інших гідроксильних функцій.
Сполука (Б), що містить незаміщену гідроксильну групу, являє собою моносахарид, якій є акцептором во глікозидного зв'язку, в якому Тп, однакові або різні, являють собою тимчасові, напівпостійні або постійні замісники гідроксильних груп. Т/ означає тимчасову, напівпостійну або постійну захищену групу в аномерному положенні, яку видаляють, коли хочуть активувати аномерний вуглець.
З метою одержання сполук за винаходом, донор глікозидного зв'язку (а) вводять у взаємозв'язок з акцептором глікозидного зв'язку (б) з одержанням дисахариду (с).
Вище одержаний дисахарид (с) специфічно перетворюють в дисахарид (94), що є донором глікозидного б5 зв'язку, шляхом видалення Т 5 і введення Х і/або в акцептор глікозидного зв'язку (е)д шляхом видалення 7.
Потім донор глікозидного зв'язку (4) вводять у взаємодію з акцептором глікозидного зв'язку (е) з одержанням тетрасахариду (Ї), в якому Її означає 1. Повторення цієї послідовності реакцією приводить до оліго- або полісахариду (Ї), в якому ї більше 1.
Використовуючи представлений в Схемі 2 спосіб, також можна одержати велике різноманіття повністю захищеніх оліго- або полісахаридів, як (9), в якому олігосахариди | | т і | Її. являють собою повністю захищені попередники різним чином заміщених доменів сполук за винаходом.
На слідуючій стадії способу сполуки () і (9), перетворюють в донори глікозидного зв'язку і сполучають з невідновлюючим кінцевим залишком повністю захищених попередників Ре. 70 Як було вказано вище, олігосахарид кінцевого невідновлюючого залишку полісахариду (9), що є донором глікозидного зв'язку, може утворювати частину Ре, у випадку, коли (49) з'єднався з кінцевим невідновлюючим залишком повністю захищеного олігосахариду, який є попередником залишку структури Ре.
Сполуки за винаходом одержують з їх повністю захищених полісахаридних попередників, використовуючи таку послідовність реакцій: спиртові функції перетворюють в О-сульфогрупу і в карбонових кислотах віддеплюють захисні групи шляхом видалення груп Тп, використаних для захисту під час одержання основної структури, потім - вводять сульфогрупи.
Сполуки за винаходом, звичайно, можуть бути одержані при використанні різних, відомих спеціалісту шляхів синтезу олігосахаридів.
Вищеописаний спосіб являє собою кращий спосіб за винаходом. Однак, сполуки формули (І) можуть бути одержані іншими, добре відомими в хімії цукрів способами, що описані, наприклад, в книзі Р.М. Сойпв і К..
Реїтіег "Моносахариди, їх хімія і їх роль в природних продуктах, вид. У. УМпеу апа Бопв, 1995г., і (.).
Воопв, Теігапедгоп, 52, 1095-1121 (1996).
Попередник частини пентасахариду Ре, коли М/ означає атом кисню і Кіа означає К., одержують за сч способами синтезу олігосахаридів і особливо за способамими, що описані в європейських патентах 84999, 301618, 454220 і 529715 і в заявках на европейскі патенти 9304769 і 94202470. Коли здійснюють повний захист, (8) то можна, використовуючи відповідні захисні групи, одержувати вільну гідроксильну групу в положенні 4 невідновлюючого кінцевого залишку (0). Повністю захищений попередник Ре тоді сполучують за цим положенням, використовуючи відомі методи синтезу олігосахаридів. «- зо Пентасахарид Ре, в якому М/ означає атом вуглецю і Ка означає Кі, формули (11): іх х Ї і; Кя А со. ке їх св с о о о оо оо на си - б. | «в ше со в якій К і Ку мають вказане для формули (І) значення, одержують з синтону формули (НП. 1): ій ій " та « о. о сно ь о р АКЯ хека що с Кф 00 сботто от, ;» й фл) в якій Т4 і Три, однакові або різні, означають тимчасовий, напівпостійний або постійний замісник; 7 означає (о) захисну групу гідроксильної функції, причому сам синтон одержують шляхом синтезу, що здійснюють шляхом - радикальної реакції між моносахаридом, який є генератором вільних радикалів, і моносахаридом, що містить подвійний зв'язок, перетворюючи потім таким чином одержаний С-дисахарид в синтон формуль! (11.1) (се) класичними способами, що описані вище, за С Мап Воескеї, М. Рейои. т 50 Синтон формули (1І.1), особливо придатний для синтезу сполук формули (ІІ), відповідає формулі (І.І):
Одес
Ге) сооВп о а кдь, осмнесі, ша пуб мМеО 55 (П.1) або сполука 90
ГФ) Цей синтон одержують за реакціонною схемою, що описана в нижченаведеній Схемі 22. 7 Пентасахарид Ре, в якому фігурує замісник Ка, який включає залишок І -ідуронової кислоти блокованої конфігурації формули (11): йод рек з са с в Хот оо сооо щу їй о "о СУ
Бо; з з т. (щ) 65 в якій К і Ку мають вказані для формули (І) значення і М/ означає атом кисню, одержують з синтону формули (Ш.1):
Та Та с й й 20 Ге в о
Та : (т) в якій Т.4 і Тп, однакові або різні, означають тимчасовий, напівпостійний або постиний замісник; 7 означає захисну групу гідроксильної функції, причому сам синтон одержують шляхом синтезу, що здійснюється за 70 способами, описаними в літературі: М.К. «зигіаг і ін. Тейапйедгоп Іейеге, 36, 11, 1937-1940, 1933-1936 (1995), і 35, 14, 2241-2244 (1994).
Синтон формули (11.1), особливо придатний для синтезу сполук формули (ІІ), відповідає формулі (ІІ. 1):
Ва Вп ую то. вто яв (щи)
Цей синтон одержують за реакційною схемою, що описана в нижченаведеній Схемі 34.
Проміжні сполуки формул (1.1) ї (11.1) представляють собою нові проміжні продукти, особливо придатні для одержання сполук формули (І) за винаходом.
Пентасахариди Ре, отже, можуть бути одержані з цих дисахаридних синтонів формули (1.1) або (П.1) за способом, що описаний в публікації С А. А. Мап ВоескКеї і М. Решои, Апдем/. Спет. Іпі. Ед. Епді, яка цитована вище.
Під використованими вище напівпостійними групами мають на увазі групи, що видаляються в першу чергу с після реакцій глікозилювання, коли гліцидний скелет містить число бажаних ланцюгів, без видалення або зміни о інших наявних груп, що дозволяє потім вводити бажані функціональні групи в положення, які займали ці напівпостійні групи.
Постійними групами є групи, що здатні зберегти захист гідроксильних функцій під час введення функціональних груп замість напівпостійних груп. --
Ці групи обирають серед таких груп, які сумісні з функціональними групами, що введені після видалення напівпостійних груп. Крім того, справа йде про групи, інертні по відношенню до реакцій, що здійснюються для см введення цих функціональних груп, і які легко видаляються без змін цих функціональних груп. (о)
За винаходом, постійними групами переважно є алкильні групи з 1-6 атомами вуглецю.
В якості прикладу напівпостійної і/або тимчасової групи можна назвати бензильну і ацетильну, -- левулінільну, п-метоксибензильну і т.д. групи. (Се)
Замісники в положенні З уронових ланцюгів цільової сполуки, а також замісники КК. можуть вже бути в вихідних синтонах.
Захисні групи, що використовуються в способі одержання сполук формули (І), являють собою групи, які « звичайно застосовуються в хімії цукрів, як, наприклад, описується в книзі Т.МУ. Сгеепе "Захисні групи в органічному синтезі", вид, дойп Уміеу апа 5опв, Нью-Йорк, 1981р. - с Захисні групи переважно вибирають, наприклад, серед ацетильних, галогенметильних, бензоїльних, а левулінільних, бензильних, заміщених бензильних, можливо заміщених тритильних, тетрагідропіранільних, "» алильних, пентенільних, трет-бутилдиметилсилільних (ІВОМ5) або триметилсилілетильних груп (...).
Активуючими групами є групи, що звичайно використовуються в хімії цукрів, наприклад, за (5.9. Воопв, Тейапедгоп, 52, 1095-1121 (1996). Ці активовані групи вибирають, наприклад, серед імідатів, тіоглікозидів,
Ге) пентенілглікозидів, ксантатів, фосфітоз або галогенідів. - Вищеописаний спосіб дозволяє одержати сполуки за винаходом в формі солей. Для одержання відповідних кислот, сполуки за винаходом в формі солей вводять в контакт з катіонообмінною смолою в кислій формі. се) Сполуки за винаходом в формі кислот можуть бути потім нейтралізовані за допомогою основи для одержання юю 50 бажаної солі.
Для одержання солей сполук формули (І) можна використовувати будь-яку неорганічну або органічну основу, -. й що утворює з сполуками формули (І) фармацевтично придатні солі.
В якості основи краще використовують гідроксид натрію, калію, кальцію або магнію. Натрієві і кальцієві солі сполук формули (І) є кращими солями.
На стадії (а) способу, захисними групами, що використовуються, є групи, що звичайно використовуються спеціалістом в хімії цукрів, наприклад, за европейским патентом 84999 або ще за Т.М. Сгеепе "Захисні групи в о органічному синтезі", вид. 3. УМІеу апа 5опвз, 1995р. іме) Таким чином, одержані сполуки формули (І) у випадку необхідності можуть бути перетворені в солі.
Сполуки вищенаведеної формули (І) також включають такі сполуки, в яких один або декілька атомів водню 60 або вуглецю замінені їх радіоактивним ізотопом, наприклад, трітієм або вуглецем-14. Такі мічені сполуки придатні в якості лігандів в науково-дослідних роботах, роботах по вивченню метаболізму або фармакокінетиці, в біохімічних дослідах.
Сполуки за винаходом були використані як об'єкт біохімічних і фармакологічних досліджень, які показали, що вони мають дуже цікаві властивості. Сполуки цього винаходу, які селективно зв'язуються з АТ ПІ із 65 спорідненістю, рівною або вище такою гепарину, мають антикоагулянтні і антитромботичні властивості гепарину.
Загальну антитромботичну активність продуктів формули (І) оцінюють шляхом введення внутрішньовенно або підшкірно пацюку на моделі венозного стаза і шляхом індукції тромбопластином за методом, що описаний ..
Кеуегз і ін. в Тиготровзіз Кезеагсп, 18, 669-674 (1980), також, як на моделі артеріального тромбозу, що викликається імплантованим шунтом між сонною артерією і яремною веною пацюків, такою, як описана Отеїви і ін., Тпиготр. Наетозвзі, 39, 74-83 (1978). У випадку цих двох експериментальних моделей, значення ЕД (ОЕ ) сполук за винаходом принаймні того ж порядку або нижче, ніж значення того ж показника інших, вже відомих синтетичних гепароїдів (ЕД складає від 5 до 50Омкг/кг). Таким чином, сполуки за винаходом мають особливо цікавий специфічний вплив і антикоагулянтну і антитромботичну активність.
Завдяки своїй біохімічній і фармацевтичній активності сполуки цього винаходу викликають великий інтерес /о як лікарські засоби. їх токсичність цілююом сумісна з цим використанням. Вони також дуже стабільні і, таким чином, можуть бути використані як активні речовини в фармацевтичних композиціях.
Більш того, сполуки за винаходом не нейтралізуються високими кількостями тромбоцитарних катіонних протеїнів, таких, як тромбоцитарний фактор 4 (ЕР4) , які збільшуються під час їх активації протягом процесу тромбозу. Отже, сполуки за винаходом в значній мірі викликають інтерес для лікування і попередження 7/5 тромбозів артеріального або венозного похождения.
Вони можуть бути використані у випадку різних патологій, що є результатом модифікацій гемостазу системи коагуляції, яка виникає, зокрема, під час порушень серцево-судинної і церебрально-судинної системи, як наприклад, тромбоемболічні порушення, які пов'язані з атеросклерозом і діабетом, такі, як нестабільна стенокардія, апоплексичний удар, рестеноз після ангіопластики, ендартеректомія, встановлення 2о Внутрішньосудинних протезів; або тромбоемболічні порушення, які зв'язані з ретромбозом після тромболізу, інфарктом, деменцією ішемічного походження, периферичними артеріальними захворюваннями, гемодіалізом, аурикулярними фібриляціями, або ж під час використання протезів судин при аорто-коронарному шунтуванні.
Крім того, ці продукти можуть бути використані для лікування або попередження тромбоемболічних паталогій венозного походження, таких, як емболії легеневих артерій. Вони можуть бути використані або для сч ов попередження або для лікування тромботичних ускладнень, що виникають під час хірургічних втручань або одночасно з іншими патологіями, як ракові захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції. У випадку їх і) використання під час встановлення протезів, сполуки за цим винаходом можуть вкривати протези і таким чином робити їх гемо сумісними. Зокрема, вони можуть фіксуватися на внутрішньосудинних протезах (стенти). В цьому випадку, вони можуть бути, при необхідності, хімічно модифіковані за рахунок введення в невідновлюючий або «- зо відновлюючий кінець відповідного залишку, як це описується в європейському патенті 649 854.
Сполуки за цим винаходом також можуть бути використані в якості допоміжного засобу під час с ендартеректомії, що здійснюється при використанні пористих кульок. Ге!
Сполуки за винаходом дуже стабільні і, тому, також особливо можуть бути використані в якості активної речовини лікарських засобів. --
За другим з його аспектів, предметом цього винаходу, отже, є фармацевтична композиція, що містить в со якості активної речовини синтетичний полісахарид, такий, який вказаний вище.
Винахід переважно стосується фармацевтичних композицій, що містять в якості активної речовини сполуку формул (І), (1.1), (1.2), (1.3) або одну з його фармацевтично придатних солей, у випадку необхідності, у сполученні з одним або декількома відповідними інертними ексципієнтами. «
В кожній разовій дозі активна речовина знаходиться в кількостях, адаптованих до передбачених добових До3. пт») с Звичайно, кожна разова доза належним чином складена в залежності від дозування і передбачуваного типу . введення, наприклад, таблетки, желатинові капсули з ліками і подібні їм форми, пакетики, ампули, сиропи і и?» подібні їм форми, краплі, черезшкірні або для введення через слизову оболонку пластирі так, що така разова доза містить 0,1-100мг, краще 0,5-5Омг, активної речовини.
Сполуки за винаходом також можуть бути використані в сполученні з іншою активною речовиною, придатною
Ге» для бажаної терапії, такими, як, наприклад, антитромботичні засоби, антикоагулянти, тромбоцитарні антиагреганти, такі, як, наприклад, дипіридамол, аспірин, тиклопідин, клопідогрель, або антагоністи комплексу - глікопротеїну ПЬ/ЛПа.
Ге) Фармацевтичні композиції складають для введення ссавцям, включаючи людину, для лікування вищевказаних захворювань. ю Таким чином, одержані фармацевтичні композиції знаходяться переважно в різних формах, таких, як, шк наприклад, розчини для ін'єкцій або пиття, драже, таблетки або желатинові капсули з ліками. Розчини для ін'єкцій є кращими фармацевтичними формами. Фармацевтичні композиції за цим винаходом особливо придатні для профілактичної обробки або лікування порушень стінки судини, таких, як атеросклероз, станів дв Піперкоагуляції, що спостерігаються, наприклад, внаслідок хірургічних операцій, росту пухлин або порушень коагуляції, що викликаються бактеріальними, вірусними або ферментативними активаторами. Дозування можна
Ф) змінювати в широких межах в залежності від віку, маси і стану здоров'я пацієнта, природи і важкості ка захворювання, а також від методу введення. Це дозування включає введення однієї або декількох доз приблизно від 0,1 до 100мг на день, краще приблизно 0,5-5Омг на день, при введенні внутрішньом'язево або підшкірно, бор безперервно або регулярно.
Отже, предметом цього винаходу також є фармацевтичні композиції, що містять в якості активної речовини одну з вищевказаних сполук, в разі необхідності, в сполученні з іншою активною речовиною. Ці композиції складають таким чином, щоб їх можна було вводити через травний тракт або парентерально.
В фармацевтичних композиціях за цим винаходом для введення перорально, під'язично, підшкірно, 65 ВНнутрішньом'язево, внутрішньовенно, черезшкірно, через слизову оболонку, локально або ректально, активний інгредієнт може бути введений в одиничних формах введення, в суміші з звичайними фармацевтичними носіями,
тваринам і людям. Відповідні одиничні форми введення включають пероральні форми, такі, як таблетки, желатинові капсули з ліками, порошки, гранули і пероральні розчини або суспензії; під'язичні і трансбукальні форми введення; підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, внутрішньоносові або внутрішньоглазні форми введення і ректальні форми введення.
Коли готують тверду композицію в формі таблеток, відповідний активній речовині інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом, таким, як желатина, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік або аналогічні компоненти. Таблетки можна вкривати цукрозою або іншими відповідними речовинами або ж можна їх обробляти таким чином, щоб вони мати пролонговану або уповільнену активність і звільняли безперервно /о задану кількість активної речовини.
Лікарську форму в виді желатинових капсул одержують шляхом змішування активного інгредієнту з розріджувачем і введення отриманої суміші в м'які або тверді желатинові капсули.
Дисперговані в воді порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт в суміші з диспергаторами або змочувачами або суспендуючими агентами, як полівінілпіролідон, аналогічно, як з підсолоджуючими засобами /5 або поліпшуючими смак речовинами.
Для ректального введення використовують супозиторії, які готують із зв'язуючими, що плавляться при ректальній температурі, як, наприклад, олія какао або поліетиленгліколі.
Для парентерального, внутрішньоносового або внутрішньоглазного введення, використовують водяні суспензії, сольові ізотонічні розчини або стерильні розчини для ін'єкції, які містять фармакологічно придатні диспергатори і/або змочувачі, як наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Для введення через слизову оболонку, препаративна форма активної речовини може бути одержана в присутності промотора, такого, як сіль жовчної кислоти, гідрофільний полімер, такий, як, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, етилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, декстран, полівінілпіролідон, пектини, крохмалі, желатина, казеїн, акрилові кислоти, сч ов ефіри акрилових кислот і їх сополімери, вінілові полімери або сополімери, вінілові спирти, алкоксиполімери, полімери поліетиленоксиду, прості поліефіри або їх суміш. і)
Препаративна форма активної речовини також може бути одержана в виді мікрокапсул, у випадку необхідності, з одним або декількома носіями або добавками.
Активна речовина також може знаходитися в формі комплексу з циклодекстрином, наприклад, з о-, р- «- зо або у-циклодекстрином, 2-гідроксипропіл-рД-циклодекстрином або метил-рД-циклодекстрином.
Активна речовина також може вивільнятися з кульки, що її містить, або за рахунок внутрішньосудинного с розширювача, що введений в кровоносні судини. Фармакологічна ефективність активної речовини таким чином /Ф) не погіршується. Кращим шляхом введення є введення підшкірно.
Нижченаведені методики, препаративні приклади і схеми ілюструють синтез різних проміжних сполук, - з5 придатних для одержання полісахаридів за винаходом. Нижченаведені приклади також ілюструють винахід, (Те) однак, ніяким чином не обмежуючи об'єму його охорони.
Використані в тексті абревіатури мають наступні значення: тТвОМм5: трет-бутилдиметилсиліл; І еу: левулиніл; Вп: бензил; В7: бензоїл; СММ: тонкошарова хроматографія; «
От: трихлорацетімідил; | 5М5: аглійська аббревіатура від Гідцій Зесопдагу п Мазз Зресіготейу; ЕБІМ5: аглійська аббревіатура від ЕІесіоп Зргау юопівайоп Мазз Зресіготейу; ТМ: триметилсиліл; ТОР: й с триметилсилілтетрадейтерійпропіонат натрію; Тї трифлат; Ме: молекулярне сито; А: аліл; РМВ: ц пара-метоксибензил; ЗЕ: триметилсиліл етил; ІМ: імідат. "» БомжехФ), ЗерпадехФ), Спеіех?, Тоуореагів - це зареєстровані товарні знаки.
В методиках, препаративних прикладах і прикладах, що описані нижче, загальні методики, що стосуються каталітичного сполучення імідатів, розщеплення складних левулінових ефірів, каталітичного сполучення
Ге») тіоглікозидів, омилення, метилювання і селективного видалення захисної п-метоксибензильної групи, видалення -3з захисної групи і сульфатування оліго- і полісахаридів шляхом гідрогенолізу складних або простих бензилових ефірів, омилення складних ефірів або ж сульфатування, можуть бути реалізовані при використанні відповідних се нижченаведених загальних методик одержання проміжних сполук.
ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ о Методика 1 - Сполучення імідатів, що каталізується трет-бутил-диметилсилілтрифлатом - й Розчин трет-бутилдиметилсилілтрифлату в дихлорметані (1М; 0,2моль/моль імідату), в атмосфері аргону і при температурі -20"С, додають до розчину імідату і глікозильного акцептору в дихлорметані (17,5мл/моль) в присутності молекулярного сита 4А. Через 10-20 хвилин (ТСХ) додають твердій гідрокарбонат натрію. Розчин
Відфільтровують, промивають водою, сушать і випарюють до сухого стану.
Методика 2 - Відщеплення левулінової групи о Сполуку, захисну групу якої треба видалити, розчиняють в суміші етанолу з толуолом у співвідношенні 2:1 ко (42мл/ммоль) і додають гідразинацетат (5моль/моль). Перемішують протягом 15-30 хвилин (ТСХ) і концентрують. 60 Методика З - Сполучення тіоглікозидів, що каталізується М- іодсукцинімідом і трифталатом срібла
В неактинічній скляній колбі тіоглікозид і глікозильний акцептор розчиняють в безводному толуолі (1вмл/ммоль тіоглікозиду) в присутності молекулярного сита 4А. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Охолоджують до температури 07С і додають М-іодсукцинімід (Змоль/моль тіоглікозиду), потім трифлат срібла (0,28 моль/моль тіоглікозиду). 65 Через 10-15 хвилин (ТСХ) додають твердий гідрокарбонат натрію. Після відфільтровування, розчин промивають ЇМ водним розчином тіосульфату натрію, водою, сушать і випаровують.
Методика 4 - Омилення, метилювання і селективне видалення захисної п-метоксибензильної групи
Омилення складних ефірів: (Змилювану сполуку розчиняють в суміші дихлорметану з метанолом у співвідношенні 1:1 (Амл/ммоль). Додають метанолят натрію, перемішують протягом 20 хвилин і нейтралізують за допомогою смоли Юожмех 5ОН". Концентрують і цю сполуку використовують в наступній стадії без очистки.
Метилювання: При температурі О"С маленькими порціями додають гідрид натрію до суміші вищеодержаної неочищеної сполуки і метиліодіду в М,М-диметилформаміді (У/мл/ммоль). По закінченні реакції суміш виливають в воду і екстрагують етилацетатом. Органічні фази промивають водою, сушать і випаровують до сухого стану.
Відщеплення п-метоксибензильної групи: Вище одержану неочищену сполуку розчиняють в суміші 70 ацетонітрилу з водою у співвідношенні 9:1 (2О0мл/ммоль). При температурі 0"С додають нітрат церію і амонію (О,5моль/моль). Реакційну суміш перемішують протягом двох годин(іконтроль за допомогою ТСХ), додають насичений розчин гідрокарбонату натрію, екстрагують етилацетатом, сушать і випаровують.
Методика 5 - Видалення захисних груп і сульфатування оліго- і полісахаридів
Гідрогеноліз простих і складних бензилових ефірів: Протягом 6-12 годин (ТСХ) перемішують розчин сполуки в 75 ледяній оцтовій кислоті в атмосфері водню (40 бар) в присутності каталізатора 5956-ного паладію-на-вугліллі (дворазова маса сполуки). Після відфільтровування продукт зразу вводять до наступної стадії.
Омилення складних ефірів: 5М водний розчин гідроксиду натрію (в такій кількості, щоб по закінченню додавання концентрація гідроксиду натрію складала О,бмоль) додають до розчину складного ефіру в метанолі (150мл/ммоль). Через 2-5 годин вводять воду і пропускають через колонку з гелем Зерпадех Ф 0-25 (1,6х115см), елюючи водою. Концентрують, пропускають через колонку з Оомехт? БОНН" (2мл) і ліофілізують.
На цій стадії здійснюють контроль за допомогою 1ТН-ЯМР, щоб всі захисні групи були видалені. Якщо необхідно, продукт знову піддають гідруванню і/або омиленню.
Сульфатування: До розчину сульфатованої сполуки в диметилформаміді (5мг/мл) додають комплекс триетиламіну з триоксидом сірки (5моль/моль гідроксильної функції). Після витримування протягом дня при с температурі 55"С розчин вносять в верхню частину колонки з Зерпадех( 0-25 (1,6х115см), елюючи 0,2М о розчином хлориду натрію. Фракції, що містять продукт, концентрують і збезсолюють, використовуючи ту ж саму колонку при елюванні водою. Цільову сполуку одержують після ліофілізації.
Й Одес - . : 5 «ЗЕ ше о | сем 2 . | ' Ге) . - н о ГГ (се) води 3 Ще " а о «лож р / кое М | | 1 - с вх о Бе І з РЕ о7 що ови й н о олн о 4 І паст по З 7 те І
Ф | . Я вве ' - 7 и сова о за о ' реа (се) дель т-к 2 дня щі дет тощо она ос г 50 є а оомео га в й 9
Схема З - Синтез моносахаридів (б) і (9)
Препаративний приклад 1
Етил-2,4, б-три-О-ацетил-3-О-метил-1-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (2) б9г 1, 2, 4, 6-Тетра-О-ацетил-3-О-метил-В-ЮО-глюкопіранози (1) (0,1У9ммоль) |В. Нейегісй і ін., 9. ргакі. (Ф, Спет., 132, 321 (1932)3| розчиняють в 580мл толуолу. Додають 28мл етантіолу (0,38 ммоль), потім прикапують ка 190мл ЇМ розчину діетилефірату трифториду бору в толуолі. Перемішують протягом 90 хвилин, сушать і концентрують. Хроматографування на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6о З) дає З7г (5496) сполуки (2). (Ір 26" (с-1; дихлорметан). 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д): 5,05-4,96 (м, 2Н, Н-2, Н-4), 4,39(д, 1Н, 9У-9,5Гц, Н-1), 4,18-4,12 (м, 2Н, Н-6б, Н-6), 3,60 (м, 1Н, Н-5), 3,50 (дд, 1Н, 9-9,3ГцЦ, Н-3), 3,41 (с, ЗН, ОСНУ), 2,65-2,53 (м, 2Н, 5СНЬСН»), 2,12; 2,11,2,09 (3 с, 9Н, З 65 ацетил), 1,25 (т, ІН, БСН»оН»з)
Препаративний приклад 2
Етил-4,6-О-бензиліден-3-О-метил-і-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозид (3)
З7г (О0,Тммоль) сполуки (2) розчиняють в 1,5л суміші метанолу з діхлорметаном у співвідношенні 1:2.
Додають 15О0мл 2М розчину метаноляту натрію. Після витримування протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі нейтралізують за допомогою смоли Рожехф 50 (Н"), відфільтровують і концентрують.
Вище одержану неочищену сполуку розчиняють віл безводного ацетонітрилу і додають ЗОмл (0,2 моль), «,и-диметокситолуолу і 2,3г (10 ммоль) камфорсульфокислоти. Перемішують протягом 90 хвилин (ТСХ), додають 1,4мл триетиламіну і концентрують. Одержаний залишок осаджують в діетиловому ефірі і одержують 27 г (8195) сполуки (3). (Ір- -60" (с-1, 63; дихлорметан).
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д)): 7,51-7,34 (м, 5Н, феніл), 5,55 (с, 1Н, СеНБСН), 4,56 (д, 1Н, 2-9,2Гц, Н-1), 2,75 (м, 2Н, ЗСНоСН») 1,32 (т, ЗН,
ЗСНьоСН»).
Аналіз для Сі16НовОвЗ (326,41): розраховано,оо С 58,58 Н 6,79 5 9,82 знайдено,оо: 58,99 6,74 9,75
Препаративний приклад З
Етил-2-О-бензил-4,6-О-бензиліден-3-О-метил-1-тіо- 3-ЮО-глюкопіранозид (4)
При температурі 0"С, 2,00г (83,3 ммоль) гідриду натрію додають до розчину 23Зг (71,0 ммоль) сполуки (3) |і
Мммл (93,0 ммоль) бензилброміду в 200мл М,М-диметилформаміду.
Перемішують протягом двох годин (ТСХ), додають метанол і реакційну суміш виливають у воду. Екстраують етилацетатом, промивають водою, висушують і концентрують. Осаджують в діетиловому ефірі, одержують 18,8г (6390) сполуки (4).
Т.пл.-12320; сч (10-35 (с-0,63; дихлорметан). Ге) 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д): 7,50-7,25 (м, 1ОН, 2 фенілу), 5,55 (с, 1Н, СеНБСН), 4,54 (д, 1Н, 94-9,7Гц, Н-1), 4,34 (м, 1Н, Н-6), 3,75 (т, 1Н, У-10, 2Гу, Н-6), 3,65 (с, ЗН, ОСН»), 3,60-3,33 (м, 4Н, Н-5, Н-4, Н-З3, Н-2), 2,75 (м, 2Н, ЗСНоСН»), 1,32 (т, ЗН, - зо ЗСН2СН»)
Аналіз для СозНовОБ5З (416,54): с розраховано,бо С 66,32 Н 6,78 5 7,70 Ге! знайдено,оо 66,25 7,28 7,54
Препаративний приклад 4 -
Етил-2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-1-тіо-В-ЮО-глюкопіранозид (5) со
В атмосфері аргону, розчин Оббмл (4,50 ммоль) трифтороцтового ангідриду в ібмл (0,21 моль) трифтороцтової кислоти додають до розчину 28,8г (69,0 ммоль) сполуки (4) і ЗЗмл (0,21 моль) триетилмілан в 120мл дихлорметану. Перемішують протягом двох годин, розбавляють етилацетатом і додають водний 1М розчин гідроксиду натрію до досягнення рН-Я9. Екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і « 70 випаровують до сухого стану. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/етилацетат у пт) с співвидношенні 3:1, потім 2:1), одержуючи 17,4г (60905) сполуки (5),
Й (с10--477 (с-1; дихлорметан) "» ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д)): 7,45-7,25 (м, 10 Н, 2 фенілу), 4,47 (д, 1Н, У-9,3Гц, Н-1), 3,66 (с, ЗН, ОСН»), 3,61-3,40 (м, 2Н, Н-4 ії Н-5), 3,36-3,19 (м, 2Н, Н-2 і Н-3), 2,73 (м, 2Н, ЗСНОСН 3), 1,31 (т, ЗН, БСНОСН») (22) Аналіз для СозНзоОБ5З (418,55): - розраховано,бо С 66,00 Н 7,22 5 7,66 знайдено,оо: 65,62 7,28 7,21 (Се) Препаративний приклад 5 т 50 Етил-2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-1-тіо-В-ЮО-глюкопіранозид (б) 17,3г (41,4 ммоль) сполуки (5) розчиняють в 400мл безводного діоксану. Додають 9,бОг (83,0 ммоль) -. й левулінової кислоти, 16бг (86 ммоль) 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиімідгідрохлориду і 1г (8,3 ммоль) 4-диметиламінопіридину. Перемішують протягом чотирьох годин, екстрагують етилацетатом, промивають послідовно водним 595-ним розчином гідросульфату калію, водою, водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і концентрують. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ етилацетат у співвідношенні 6:1), одержуючи 19,9г (93965) чистої сполуки (б). о (10-97 (с-1,46; дихлорметан). о Ї ІМ (позитивні іони): м/е: (тіогліцерин - масі) 539 (Ме-Ма)"; (тіогліцерин - КЕ) 555 (МАЮ). 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д): 60 7,40-7,20 (м, ТОН, 2 фенілу), 4,92 (м, 1Н; Н-4), 2,8-2,4 (м, 6Н, ЗСНоСнН» і О (С:О0) СНЬСНУ(С:О) СН»), 2,16 (с,
ЗН, Ф(С:О)СНЬСНо(С:О)СН 3), 1,32 (т, 1Н, 9У-7,3Гц, ЗСНЬСН 3).
Аналіз для СовНзвО7З (516,65): розраховано,бо С 65,09 Н 7,02 5 6,21 знайдено,оо: 65,30 7,03 5,75 бо Препаративний приклад 6
Аліл-4,6-О-бензиліден-3-О-метил-о,р-О-глюкопіранозид (7) 11Омл (0,012 моль) трифторметансульфокислоти додають до суспензії 135г (0,7 моль) продажної 3-О-метилглюкози в 1л алілового спирту. Нагрівають протягом двох годин при температурі 120"С, нейтралізують шляхом додавання 2мл триєтиламіну і випаровують до сухого стану.
До розчину вище одержаної сирої сполуки в гл М,М-диметилформаміду додають 1Збмл (0,9 моль), оо-диметокситолуолу і 25г (0,13 ммоль) камфорсульфокислоти. Нагрівають протягом 1 години при температурі 80"С в вакуумі. Нейтралізують шляхом додавання 21мл триетиламіну і екстрагують етилацетатом, промьшвають водою, сушать і концентрують, одержуючи 144г (5795) твердої речовини в виді суміші о/Д У 70 співвідношенні 3/2. Перекристалізовують з етанолу з одержанням бог (2695) чистої сполуки (7- о). Шляхом хроматографування частини маточних розчинів на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/етилацетат у співвідношенні З3:1) одержують 7,6бг чистої сполуки (7-р), 6б,8г сполуки (7-о/р) і 1,4г чистої сполуки (7-о).
Сполуку 7-8: (410-5-437 (с-1; дихлорметан); т.пл.-13170. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): т 7,50-7,26 (м, 5Н, феніл), 6,01-5,90 (м, ІН, ОСНЬ (СНІСН»о) ), 5,55 (с, ІН, СеНБСН), 5,38-5,32 (м, 2Н,
ОСНУСНІСНО)), 447 (д, 1Н, 9-7,5ГЦ, Н-1), 4,42-4,32 (м, 2Н, Н-6 ії ОСНуСНСНО)), 4,21-4,15 (м, 1Н,
ОСНУСНІСН»)), 3,80 (дд, 1Н, 9У-10,2Гц, Н-6), 3,67 (с, ЗН, ОСН»)
Аналіз для С47Н22О6 (322,36): розраховано,бо С 63,34 Н 6,88 знайдено,бо: 63,23 7,12
Препаративний приклад 7
Аліл-2-О-ацетил-4,6-О-бензиліден-3-О-метил- Д-ЮО-глюкопіранозид (8) 11,5г (35,7 ммоль) сполуки (7) розчиняють в 100мл діхлорметану і додють 4,Омл (42,8 ммоль) оцтового ря ангідриду, б64Омл (46,4 ммоль) триетиламіну і 44О0мг (3,60 ммоль) 4-диметиламінопіридину. Перемішують см протягом двох годин (ТСХ), промивають послідовно водним 595-ним розчином гідросульфату калію, водою, Го) водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і випаровують, одержуючи 12,3Зг (9590) твердої речовини (8).
Т.пл,-11572; (бдр--68"7 (с-1; дихлорметан); «- зо Ї ІМ (позитивні іони): м/е: (тіогліцерин - Мас)" 387 (МаеМа)"; (тіогліцерин ж КЕ) 403 (МК). с
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): (о) 7,51-7,34 (м, 5Н, феніл), 5,98-5,78(м, 1Н, ОСНо(СНІСН»о)), 5,56 (с, ІН, СеНБСН), 5,32-5,17 (м, 2Н, -
ОСНУ(СНІСН»)), 4,49 (дд, 9У-8Гц, 1Н, Н-2), 4,55 (д, 9У-7,9Гц, 1Н,Н-1), 4,39-4,29 (м.2Н, Н-6 ії ОСНуСНСН»)), 35 4,14-4,04 (м, ЯН, ОСНУ(СН:СН»)), 3,82 (т, У-10,2ГцЦ, 1Н, Н-6), 3,60 (с, ЗН, ОСН»), 2,12 (с, ЗН, ацетил). (Се)
Аналіз для С19Н2дО7 (366,39): розраховано,бо С 62,63 Н 6,64 знайдено,оо: 62,63 6,64 «
Препаративний приклад 8 40 Аліл-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил- Д-ЮО-глюкопіранозид (9) - с При температурі О"С, до розчину 12,0г (33,3 ммоль) сполуки (8) і 21,3мл (133 ммоль) триетилсілану в 5Омл "» безводного діхлорметану додають розчин ЗОбмкл (2,10 ммоль) трифтороцтового ангідриду в 1Омл " трифтороцтової кислоти.
Перемішують протягом чотирьох годин (ТСХ), розбавляють етилацетатом і додають 1М водний розчин 45 гідроксиду натрію до досягнення рН-9. Екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і концентрують. (22) Очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/(ацетон у співвідношенні 8:5), одержуючи 10,г (82965) - чистої сполуки (9). (ІМор-- 40" (с-1,06; дихлорметан); о 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): ка 50 7,35-7,28 (м, 5Н, феніл), 5,87-5,79 (м, ІН, ОСНУ(СН:СН») ), 5,28-5,14 (м, 2Н, ОСНУСН:СН») ), 4,43 (д, 1Н, щк У-7,9ГЦ, Н-1), 4,41-4,28 (м, ІН, ОСНа(СНІСН»)), 4,10-4,02 (м, ІН, ОСНУ(СНІСН»О)), 3,77-3,75 (м, 2Н, Н-6 і
Н-6), 3,51 (с, ЗН, ОСН»), 3,30 (дд, 1Н, У-8,9Гц, Н-3), 2,8 (д, 1Н, ОН).
Аналіз для С19НовО7 (366,39): розраховано, С 62,28 Н 7,15 знайдено,оо: 61,73 7,19
Ф) іме) 60 б5 вів " й ОвВа а | ово й
ОА їзхо ло деду мо что
Ова КТ Ша о реа а ов но едЕХ о ол їв вла є до. у мго в 7 т шо т о зва т- 14 о о
Ше дод мйео 125 оВа ши І їео Ва едня мзй Ге 13 о
СХЕМА 4 - Синтез дисахаридів (13) і (14)
Препаративний приклад 9
Аліл-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-4-0-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил- 4-О-глюкопіранозил)-р -Об-глюкотранозид (10) - 17,4г (33,7 ммоль) тіоглікозиду (6) і 10,3г (28,1 ммоль) глікозильного акцептору (9) розчиняють в 150мл Га діхлоретану. Додають молекулярне сито 4 А і перемішують протягом 1 години. При температурі -20'С і в атмосфері аргону, додають розчин 8,30г (33,7 ммоль) М-іодсукциніміду і О,ЗОмл (3,30 ммоль) іа трифторметансульфокислоти в 415мл суміші дихлоретан з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:1. "пе
Перемішують протягом 10 хвилин (ТСХ), додають гідрокарбонат натрію, відфільтровують і промивають послідовно 1М водним розчином тіосульфату натрію, водою, водним насиченим розчином гідрокарбонату о натрію, водою, сушать і концентрують. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (дихлорметан/ етилацетат у співвідношенні 11:1), одержуючи 11,7г (52965) чистого дісахариду (10-о).
ІсІр--38" (с-1,01; дихлорметан); « 20 ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): -о с 7,35-7,23 (м, 15Н, З феніл), 5,90-5,80 (м, ІН, ОСНУ(СН:СН»о)), 5,47 (д, 1Н, 9У-3,6Гц, Н-1), 5,27-5,14 (м, 2Н,
ОСНУ(СНІСН»)), 5,05-4,90 (м, 2Н. Н-Є ї Н-2), 4,42 (д, 1Н, 3-7,6Гц, Н-1), 4,38-4,32 (м, ІН, ОСНУСН:СН»)), з 4,15-4,0 (м, 1Н, ОСН» (СН"СН») ), 3,90 (дд, 1Н 9У-8,8Гц, Н-4), 3,54, 3,34 (2с, 6Н, 2 ОСН»), 2,75-2,40 (м, 4Н, о (С:0) СНЬСНОУ(С:О) СН»), 2,16,2,10 (2с, 6Н, ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»).
Аналіз для С/5НьвОч14 (820,94): б розраховано,бо С 65,84 Н 6,88 знайдено,оо: 65,74 6,90 - Препаративний приклад 10 со Проп-1"-еніл-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-4-(0-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулніл-3-О-метилч- о, ще боро 7 О-глюкопіранозил)-р-О-глюкопіранозид (11) 5,8Омг (0,70 мкмоль) 1,5-циклооктадієн-біс - М Іметилдифенілфосфінііридійгексафторфосфату додають до розчину 1,36г (1,66 ммоль) сполуки (10) в 4,30мл тетрагідрофурану без пероксидів. Розчин дегазують, створюють атмосферу аргону і вводять водень.
Перемішують протягом 10 хвилин (ТСХ), потім випаровують. Залишок обробляють дихлорметаном, промивають дихлорметанову фазу водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і концентрують.
Очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/етилацетат у співвідношенні 3:1), одержуючи 1,04г (76905) іФ) чистої сполуки (11). ко (сІо-47" (се 1,1; дихлорметан);
Ї ІМ (позитивні іони): м/е; (тіогліцерин я- масі) 951 (МеМа)"; (тіогліцерин - КЕ) 967 (МАЮ). 60 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,34-7,23 (м, 15Н, З феніл), 6,21-6,16 (м, ІН, ФО(СН:ІСН)СН»), 5,45 (д, 1Н, 9У-3,5Гц, Н-Т), 5,13-4,97 (м, ЗН,
Н-4, Н-2 ії О(СН:ІСН)СНУ»), 4,6 (д, 1Н, 9-7,55Гц, Н-1), 3,96 (дд, 1Н, 9У-8,9Гц, Н-4), 3,54, 3,34 (2с, 6Н, 2 ОСН»), 2,714-2,36 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 2,15,2,08 (2с, 6Н, ацетил Її О(С:О)СНЬСНоІ(С:О)СН»), 1,56-1,51 (дд,
ЗН, О (СНСН) Сну). бо Аналіз для Сл5НьвОч4 (820,94): розраховано,бо С 65,84 Н 6,88 знайдено,оо: 66,21 6,92
Препаративний приклад 11 2-0-Ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-4-0-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил- 5-О-глюкопіранозил)о;, р "О-глюкопіраноза (12)
Розчин З,9г (14,3 ммоль) хлориду ртуті в 2бмл суміші ацетону з водою в співвідношенні 5:11 прикапують до розчину 7,8г (9,53 ммоль) сполуки (11) і оксиду ртуті в вОмл того ж самого розчинника. Перемішують протягом 1 години, відфільтровують і концентрують. Екстрагують дихлорметаном, екстракт промивають водним насиченим розчином іодиду калія, водою, сушать і концентрують. Очищають на колонці з діоксидом кремнію 70 (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 101, потім 41), одержуючи 6,7Ог (9095) сполуки (12).
ЦеШІр-7927 (с-1,37; дихлорметан);
ТОСХ: КЕ-0,31 (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 14:1); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,37-7,24 (м, 15Н, З феніл), 5,46 (д, 1Н, 9У-3,5Гц, Н-Т), 5,37 (д, 9У-3,6Гц, Н-То), 4,58 (д, У-8Гц, Н-1р), 3,54, 75 3,39, 3,36 (Зс, 6Н, 2 ОСН»), 2,75-2,4 (м, 4Н, О(С:О)СНоОСНО(С:О)СН»), 2,16,2,15 (2с, бН, ацетил і
О(С:О)СНЬСНУ(С:О)СН»)
Аналіз для Сл2Нв2О 14 (780,83): розраховано,бо С 64,60 Н 6,71 знайдено,оо: 65,09 6,82
Препаративний приклад 12 2-0-Ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-4-0-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил- 5-О-глюкопіранозил)-о,Д -Об-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (13) 5,00г (6,4 ммоль) сполуки (12) розчиняють в 5Омл дихлорметану і в атмосфері аргону додають З,9мл (38,8 ммоль) трихлорацетонітрилу і 1,б6г (11,6 ммоль) карбонату калію. Перемішують протягом 16 годин (ТСХ) і с відфільтровують. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 8:1, потім г) 41), одержуючи 5,22г (8790) суміші (о/р-60/40) імідатів (13).
ТОСХ: КеЕ-О0,66 і 0,51 (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 8,62-8,59 (2с, 1Н, М:Н-о і р, 7,37-7,23 (м, 15Н, З феніл), 6,51 (д, 9У-3,7Гц, Н-То), 5,81 (д, 9У-7,1Гц, Н-1Д8), 5,50 - (д, 1Н, 9У-3,5Гц, Н-1, 3,55, 3,41, 3,37 (Зс, 9Н, З ОСН»), 2,75-2,40 (м, 4Н, О (С:0) СНоСН» (СО) СНУ), 2,16, 2,07,,..Ц-С- 2,04 (Зс, 6Н, ацетил і ФО(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»У). Фу
Аналіз для СлаНв»Сіз МО. (925,26): розраховано,бо С 57,12 Н 5,66 М 1,51 - знайдено,оо: 57,31 5,87 1,55 с
Препаративний приклад 13
Аліл-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-4-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-рД -О-глюкопіранозид (14) 3,11г (3,80 ммоль) сполуки (10) обробляють за Методикою 2 з одержанням 2,70г (9795) сполуки (14). « 20 (єр-257 (с-1,7; дихлорметан); - с Ї 8ВІМ5 (позитивні іони): м/е; (тіогліцерин - Масі) 745 (МаМа)"; (тіогліцерин я- КЕ) 761 (МАК). а 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): я 7,33-7,20 (м, 15Н, З феніл), 5,87-5,78 (м, ІН, ОСНО(СН:СН»)), 5,50 (д, 1Н 9-3,5Гц, Н-1), 5,30-5,17 (м, 2Н,
ОСНа(СНІСН»)), 5,02 (дд, 1Н, Н-2), 4,43 (д, 1Н, 9У-7,6ГЦ, 1-Н), 4,34-4,28 (м, 1Н, ОСНЬ (СН:СН»)), 4, 12-4, 02 (м, 1Н, ОСНу(СН:СН»)), 3,63, 3,36 (2с, 6Н, 2 ОСН»), 2,10 (с, ЗН, ацетил). (22) Аналіз для СаоНькоОч12 (722,84): - розраховано,бо С 66,47 Н 6,97 знайдено,оо: 66,31 7,24 се) з 50 -
Ф) іме) 60 б5 івиофно се о (ЧІ . в о смгао вве ке
Овп ва - Й ма ієзінеосс ге Ст е ре І 70 ше ХА сел о ' а7. 1. о Скео й ме осли он
Спа . м ізо оз ок | р о рве опа
З ЗА сити з ново ск деда опи КЕ Що
ГІ й сова "т без те и вай апо я '; ови бан бно . й .
Ойна ша чия теоз мм . но сч
СХЕМА 5 - Синтез олігохариду (19) о
Препаративний приклад 14
Аліл-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-девулініл-3-О-метил-о-О-гдюкотранозил)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, «- зо -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил- Д-ЮО-глюкопіранозид (15)
Суміш 4,22г (4,56 ммоль) імідату (13) і 2,63г (3,64 ммоль) глікозильного акцептора (14) обробляють за с
Методикою 1. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/діетиловий ефір у співвідношенні 3:2, потім б 1:11), одержуючи 4,31г (8095) тетрасахариду (15). (р-92" (с-0,66; дихлорметан); -
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): (Се) 7,35-7,23 (м, ЗОН, б феніл), 5,83-5,79 (м, ІН, ОСНУ(СНІСНО)), 547 (д, 2Н, 9У-3,5ГцЦ, Н-Т" Її Н-1), 5,25-5,14 (м, 2Н, ОСНУСН:СН»)), 4,38 (д, 1Н, 9У-7,7Гц, Н-1"), 4,30 (д, 1Н, У-8Гц, Н-1), 4,32-4,25 (м, ІН, ОСНо (СН"СНУ»)), 4,08-4,02 (м, тн, ОСНУ(СН:СН»)), 3,56, 3,53, 3,34, 3,27 (4с, 12Н, 4 ОСН»), 2,78-2,40 (м, 4Н, 0 (С:0) «
СНЬСН» (С:О) СН»), 2,15, 2,09, 1,85 (Зс, 9Н, 2 ацетил і О (С:0) СНЬСН» (С:О) СН).
Аналіз для СвоНіо0О25 (14857): - с розраховано,бо С 66,29 Н 6,78 а знайдено,оо: 66,10 6,79 "» Препаративний приклад 15
О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, (22) -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-о,Д-О-глюкопіраноза (16) - 2,30г (1,54 ммоль) сполуки (15) обробляли так, як описано в Препаративному прикладі 10. Через 10 хвилин до реакційної суміші додають розчин 0,30г (1,70 ммоль) М-бромсукцініміду в 15мл дихлорметані і 5,50мл води. ісе) Перемішують протягом 5 хвилин (ТСХ), розбавляють дихлорметаном, промивають водним насиченим розчином
ГІ 20 гідросульфату натрію, водою, сушать и концентрують. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/етилацетат у співвідношенні 3:2), одержуючи 1,57г (71905 в розрахунку на дві стадії) чистої сполуки (16). "-ь (сІо- -697 (с-0,87; дихлорметан); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,38-7,20 (м, ЗОН, 6 феніл), 5,47 (д, 1Н, 9-3,5Гц, Н-1" ї Н-Т), 5,36 (д, 1Н, 9У-3,5Гц, Н-10), 4,55 (д, 1Н, У-8Гц, 59 Н-1), 4,36 (д, 1Н, 9У-8Гц, Н-1"), 3,56, 3,54, 3,39, 3,36, 3,28 (5с, 9Н, З ОСН»), 2, 75-2, 35 (м, 4Н, о (С:0) СНЬСН»
ГФ) (С:О) СНУ»), 2,16, 2,13, 2,12, 1,86 (4с, 9Н, 2 ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»). 7 Препаративний приклад 16
О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» во 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-о,Д-О-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (17)
Протягом 16 годин при кімнатній температурі перемішують суміш 1,5г (1,04 ммоль) сполуки (16), 0,6Змл (6,22 ммоль) трихлорацетонітрилу і 0,2бг (1,87 ммоль) карбонату калію в 1бмл дихлорметану Розчин відфільтровують і концентрують. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон (у 65 співвідношенні 4:1) ї- 195 триетиламіну), одержуючи 1,47г (39,695) сполуки (17).
ТОСХ: КеЕ-0,5 (толуол/ацетон у співвідношенні 7:2).
Препаративний приклад 17
Аліл-О-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-О-глюкопіранозил)-(1 -»4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозил-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-2-О-алетил-6-О-бензил-3-О-метил-ВД-Ю-глюкопіранозид (18)
Для видалення левулінової групи, 1,3г (0,87 ммоль) сполуки (15) обробляють за Методикою 2, одержуючи 1,05г (86965) сполуки (18). (сІо--40" (с-0,6; дихлорметан); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,36-7,23 (м, ЗОН, феніл), 5,83-5,78 (м, 1ТН, ОСНо(СНІСН»о)), 5,50 (д, 1Н, 9У-3,5Гц, Н-17), 5,47 (д, 1Н, 9У3,5Гц, Н-1), 5,25-5,21 (дд, 1Н, 9У-1,6Гц, У-17Гц, ОСНУ(СНІСН»)), 5,16-5,13 (дд, 1Н, У-1.4Гц, У-10Гц6ц, ОСН»о (СН«СНУ»)), 4,38 (д, 1Н, 9У-6,5Гц, Н-1"), 4,31 (д, 1Н, У-6,5Гц, Н-1), 4,08-4,02 (м, 1Н, ОСН» (СН:СН»)), 3,59 (м, 1Н,
Н-4"), 3,67, 3,53, 3,39, 3,29 (4с, 12Н, 4 ОСНУ»), 2,09, 1,66 (2с, 6Н, 2 ацетил).
Препаративний приклад 18
Аліл-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-І(0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил- р-ЮО-глюкопіранозил-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4))|3-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозид (19)
Суміш 842мг (0,53 ммоль) сполуки (18) і 1,17г (0,74 ммоль) сполуки (17) обробляють за Методикою 1.
Очищають на колонці з Тоуореагпе| НМУУ-50 (110х3,2см; дихлорметан/етанол у співвідношенні 1:1), одержуючи 201 ддг (8596) сполуки (19). (р-97" (с-1,01 дихлорметан); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,35-7,20 (м, 6бОН, 12 феніл), 5,83-5,78 (м, ІН, ОСНУ(СН:СН») ), 5,24-5,21 (дд, ЯН, ОСНУ(СН:СН»)), 5,16-5,13 с ов (дд, ІН, ОСНЬ (СНСН»)), 3,59, 3,56, 3,51, 3,47, 3,33, 3,26 (бс, 24Н, 8 ОСН»), 2,75-2,35 (м, 4Н, О (С:0) СНоСН» (С:О0) СНУ»), 2,15,2,09, 1,85, 1,84 (4с, 15Н, 4 ацетил і ФО(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»). і) 9 (м д.) Основних аномерних протонів: 5,48; 4,37; 4,29; 4,23.
Аналіз для Сі5БНіввСя7 (2815,51) розраховано,бо С 66,56 Н 6,73 «- знайдено,оо: 66,22 6,75 . та ; с ши оо ох С ова І - ка пк о шко амео й ОС Арт й а а 2 бі Ов 270 « ' І | - с зойк ка ва о ова а - ч - ро зро в Оде а и Ге а" шо ог Оле а АК 2 Овна Ова 21 (22) -й | 1328 іс) щі о Пі а реп мео по дод де й ох их вниоас щі ажма а й опа, а інею Ой Ас Тек ТИКИ. ша мо Ки й ле м т- пе 4 Од боос зом бо во в 7-9 29 СХЕМА 6 - Синтез полісахариду (29) (ФІ Препаративний приклад 19
О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--х по 4)-І(0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил- р-ЮО-глюкопіранозил-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--4))3-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метиле. о,р-О-глюкопіраноза (20) бо 720мг (0,25 ммоль) Сполуки (19) обробляють як описується в Препаративному прикладі 15. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/етилацетат у співвідношенні 3:22, потім 4:3), одержуючи 555мг (78905) сполуки (20). (сІро--70" (с-0,94 дихлорметан); 65 ТОХ: КЕ-0,43 (толуол/етилацетат у співвідношенні 1:1);
Препаративний приклад 20
О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--х 4)-(0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил- ВД-Ю-глюкопіранозил-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--4))3-2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (21) 54Омг (0,195 ммоль) Сполуки (20) обробляють як описується в Препаративному прикладі 16. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/етилацетат (У співвідношенні 3:2| ї- 195 триетиламіну), одержуючи 455Ммг (8095) суміші (о,8-527/73) імідатів (21). ТОХ: КеЕ-0,48 (толуол/етилацетат у співвідношенні 3З:2). 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 8,60, 8,59 (2с, 1Н, М:Но і р, 7,35-7,21 (м, ОН, 12 феніл), 2,75-2,40 (м, 4Н, ОО (2:00) СНоСН» (СО) СНУ), 2,16, 702,06, 2,04, 1,85, 1,84 (Бс, 15Н, 4 ацетил і О (С:0) СНоСН» (С:О0) СН).
Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 6,50; 5,79; 5,51; 5,48; 4,29; 4,25.
Препаративний приклад 21
Феніл-2,4,6-три-О-ацетил-3-О-метил-і-тіо- у7-Ю-глюкопіранозид (22) /5 5,23г (14,4 ммоль) 1,2,4,6-Тетра-О-ацетил-3-О-метил-В8Д-О-глюкопіранози (1) розчиняють в 45мл толуолу.
Додають З,Омл (28,8 ммоль) тіофенолу і прикапують 1,77мл (14,4 ммоль) діетилефірату трифториду бору, потім нагрівають при температурі 50"С протягом ЗО хвилин. Розбавляють дихлорметаном, промивають водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать, концентрують. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 5:2), одержуючи 1,00г (1795) сполуки (22-о) і 2,71г (4696) ор Сполуки (22-8).
Сполука 22-9;
КЕ-0,44 (циклогексан/етилацетат у співвідношенні З3:2); (єІр-2307 (с-1; дихлорметан);
ЕБІМЗ5 (позитивні іони): м/е (ї- Масі) 435 (Ма-Ма)"; (ї- КЕ) 451 (МК). Ге
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): о 7,46-7,27 (м, 5Н, феніл), 5,89 (д, 1Н, 9-5, бГц, Н-1), 5,05-4,97 (м, 2Н, Н-2 і Н-4), 4,49-4,42 (м, 1Н,
Н-5), 4,25-4,18 (м, 71Н, Н-6), 4,05-4,00 (м, 1Н, Н-6), 3,66 (дд, 1Н, 9У-9,5ГцЦ, Н-3), 3,51 (с, ЗН, ОСН»), 2,16, 2,12,2,00 (Зс, 9Н, З ацетил).
Аналіз для С19НодОвз (412,46): -- розраховано,оо С 55,33 Н 5,87 5 7,77 с знайдено,Оо: 55,25 5,90 7,75 пл о : 7-5 й и о пе ч- ли иа ИН но - 2. дедль : Ф 22 нолао оме зви й 23 - 24 з13 « чо мео о ме оп «ус зах о т а рад: Ех с вва ня о о мо зва :з» у о | 25 - | | 26
Ге) чо шо май --: " «о.
УК - че й засос щі о ака а шк оба
З, о або то мо Ск во о бла Се - о шо ом о о (се) й де нове оце о вва вою ме ! п . з 50 ' Ї - но йо «о. й ри Ії . й ЗКУ х рак Й впсос о «а Аго а шк ва : оту КЕ ть, : лх їч он Ома Оле ув о зпопс. і о
Й й Ом. тар 2а
ГФ) .
СХЕМА 7 - Синтез олігосахариду (28) іме) -
Препаративний приклад 22
Феніл-4,6-О-бензиліден-2,3-ди-О-метил-1-тіо- 5-О-глюкопіранозид (23) 60 97Омг (2,35 ммоль) Сполуки (22) розчиняють з 18мл суміші метанолу з дихлорметаном у співвідношенні 21.
Додають 150мл 2М розчину метаноляту натрію. Після утримування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі нейтралізують за допомогою смоли Юоуехо 50 (Н"), відфільтровують і концентрують.
До вище одержаного сирого залишку в 22мл ацетонітрилу додають 0,7мл (4,0 ммоль) од,х-диметокситолуолу і 65 51мг (0,22 ммоль) камфорсульфокислоти. Перемішують протягом 1 години, нейтралізують шляхом додавання
О,5Омл триетиламіну і концентрують.
При температурі О"С, до розчину вище одержаної сирої сполуки і 163мкл (4/0 ммоль) метиліодиду в Умл
М,М-диметилформаміду додають 73,Омг (2,80 ммоль) гідриду натрію. Перемішують протягом 1 години і додають метанол. Екстрагують етилацетатом, промивають водою, сушать і концентрують, одержуючи 84Омг (94905) сполуки (23) в твердій формі. Т.пл.-1787С; (сІр--330" (с-1; дихлорметан);
ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е (4 Масі) 411 (Ма-Ма)"; (ї- КР) 427,4 (МАЮ
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,50-7,24 (м, 1ОН, 2 феніл), 5,71 (д, 1Н, 9У-3,4Гц, Н-1), 5,52 (с, 1Н, СеНЗСН), 3,62 (с, ЗН, ОСН»), 3,55 (с, ЗН, 70 Осн).
Аналіз для С214НодО65З (388,48): розраховано,бо С 64,92 Н 6,23 5 8,25 знайдено,оо: 64,87 6,17 7,85
Препаративний приклад 23
Феніл-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-і-тіо-5-Ю-глюкопіранозид (24) 792мг (0,47 ммоль) Сполуки (23) обробляли як описується в Препаративному прикладі 4. Очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 7:2, потім 2:1), одержуючи З18мг (80965) сполуки (24).
КоЩІр--243" (с-1; дихлорметан);
ЕВІМЗ5 (позитивні іоні): м/е (ї- масі) 413 (Ма-Ма)"; (ї- КЕ) 429 (МАЮ" 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,52-7,22 (м, 1ОН, 2 феніл), 5,71(д, 1Н, 9У-5,3Гц, Н-1), 3,64 і 3,49 (2с, 6Н, 2 ОСН»), 3,36 (дд, 1Н, Н-3).
Аналіз для С214НовО5З (390,50): сч розраховано,бо С 64,59 Н 6,71 5 8,21 знайдено,9о: 64,05 6,88 7,74 о)
Препаративний приклад 24
Феніл-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-1-тіо-о, «- зр 7"О-глюкопіранозид (25)
Суміш з 4Збмг (0,47 ммоль) сполуки (13) ії 153мг (0,39 ммоль) сполуки (24) обробляють за Методикою 1. с
Очищають на колонці з Зерпадехе ІН 20 (етанол/дихлорметан у співвідношенні 1:11), одержуючи З0Змг (6870) ду чистої сполуки (25). (410-144 (с-1; дихлорметан); --
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (ї- масі) 1175 (Ма-Ма)"; (ї- КЕ) 1191 (МАЮ. (Се) 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,51-7,21 (м, 25Н, 5 феніл), 5,73 (д, ЯН, 9-52ГЦ, Н-1), 5,48 (д, 9У-3,5Гц, Н-17, 4,46 (д, 1Н, 9-8Гц,
Н-Т), 3,7, 3,54, 3,5, 3,31 (4с, 12Н, 4 ОСНЗ), 2,70-2,41 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 2,16,2,01 (2с, 6ЄН, 1 « ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»).
Аналіз для СезН7вОч85: о) с розраховано,бо С 65,61 Н 6,64 5 2,78 ч знайдено,оо: 65,02 6,60 2,72 "» -
Препаративний приклад 25
Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-О-метил-о-Ю-глюкопіранозюі)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о,
Фо -О-глюкопіранозил)-(1--4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронат)-(1--х - 4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-с-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о, с -І-ідопіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-с-О-глюкопіранозид (27)
При температурі -257"С і в атмосфері аргону, розчин 92мг (0,38 ммоль) М-іодсукциніміду і 37,5мкл (0,38 іме) 50 ммоль) трифторметансульфокислоти в 22мл суміші 1,2-дихлоретану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:1 щ додають до суміші з 451мг (0,39 ммоль) сполуки (25) і 434мг (0,91 ммоль) сполуки (26) |Р. УУезієгаціп і ін.,
ВісоОго, Мед. Спет, 2, 1267 (1994)) в 7,5мл 1,2-дихлоретану в присутності 400мг молекулярного сита 4А. Через
ЗО хвилин додають твердий гідрокарбонат натрію. Розчин відфільтровують, промивають розчином тіосульфату натрію, водою, сушать і випаровують. Очищають на колонці з Зерпадех? ІН-20 (дихлорметан/етанол у співвідношенні 1:1), потім на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/(етилацетат у співвідношенні 1: 1, (Ф) потім 2:3), одержуючи 487мг (6490) чистої сполуки (27). з (єІр--63" (с-0,54; дихлорметан);
ТОХ: КЕ-0,28 (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 21); во ЕЗІМЗ5 (позитивні іони): м/е (ї- Масі) 2454 (Ма-Ма)"; (ї- КЕ) 2469 (МАК)! 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,38-7,2 (м, 5ОН, 10 феніл), 3,56, 3,52, 3,48, 3,46, 3,44,3,42, 3,39, 3,30,3,17, (Ус, 27Н, 9 ОСНУ»), 2,75-2,4 (м,
АН, О(С:О)СНЬСНо(С:ОСН»), 2,15, 1,98,1,97,1,87, (4с, 12Н, З ацетилі О (С:0) СНЬСН» (С:О) СН»).
Основні аномерні протони: 5,57; 5,47; 5,30; 5,18; 4,57; 4,29; 4,08. 65 Препаративний приклад 26
Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2-О-адетил-6-О-бензил-3-О-метил-р
-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р -ЮО-глюкотранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1--х 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -і допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3,6-три-О-бензил-о-ЮО-глюкопіранозид (28)
Для видалення левулінової групи, 498мг (0,2 ммоль) сполуки (27) обробляють за Методикою 2, одержуючи 402мг (8496) сполуки (28).
ІЩо-7649 (с-1; дихлорметан);
ЕБІМ5 (позитивні іони): м/е 2352,9 (МАМНОУ";
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): то 7,38-7,20 (м, 5ОН, 10 феніл), 3,67, 3,52, 3,49, 3,46, 3,44, 341, 3,40, 3,28, 3,17 (9с, 27Н, 9 ацетил), 2,65 (д, 1Н, 9У-2,14Гц, ОН), 1,98,1,96, 1,87 (Зс, 9Н, З ацетил).
Основні аномерні протони: 5,55; 5,49; 5,30; 5,18:4,56; 4,31; 4,08.
Аналіз для С127Н1520,1 (233448): розраховано,бо С 65,34 Н 6,56 знайдено,бо: 65,40 6,62
Препаративний приклад 27
Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулініл-3-Ю-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1- » 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1 -»4)-(О-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопиранозил)-(1--»4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил-(1-54)|/ -0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-4-О-глюкопіранозил)-(1--54)-О-(бензил-2.3-ди-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозилуронат)-(1- »54)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1- » 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -і допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3,6-три-О-бензил-о-ЮО-глюкопіранозид (29)
Суміш з 34Омг (1,16 ммоль) сполуки (21) і 256мг (1,09 ммоль) сполуки (28) обробляють за Методикою 1. Га
Залишок очищають на колонці з Тоуореаг!ю НМУУ-40 (3,2х7Осм; дихлорметан/етанол у співвідношенні 1:1), о одержуючи 421мг (76905) чистого 15-мера (29). (єІр--657 (с-1; дихлорметан);
ЕВІМ8 (позитивні іони): м/е (КЕ) 2584,3 (Мя2Ю2"; 17365 (МАЗЗЮ; 7Н-ЯМК (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): -- 7,35-7,18 (м, ТО5Н, 21 феніл), 2,75-24 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНІ(С:О)СН»)Б 2,15, 1,97, 1,95, 1,87, 1,84,183 су (бс, 24Н, 7 ацетил і О (С:0) СНЬСН» (С:О) СН).
Основні аномерні протони: 5,55; 5,48,5,30, 5,18,4,56,4,29; 4,22,4,08. ме) «-
Оля Ова 4 Оле оце вико би,
Ї « шва ов виш що в) с ОД дей ме що а мо око о вновс о осо сю В бо й з» моде ши ола Ж Ша шо мега фа Ше МдеДЕХ, " зо т
І" " '
Ф оба она | ав Й -а во ола й о ГА Ома і . ке 20 | " 31 - й що сь а п а ше вно я ох а а ще Й ма оз . у із посі бю вче є (ФІ шо «з
ГФ СХЕМА 8 - Синтез полісахариду (91) і (приклад 1)
Препаративний приклад 28 во Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р -ЮО-глюкопіранозил)-(1- »4)-(0-(2.6-ди-О-бензил-3-О-метил-4-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-д-ЮО-глюкопіранозил-(1- -»4))/-0О-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронат)-(1-» 4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-с-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о, 65 -І-ідопіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-о-О-гдюкопіранозид (30)
З42мг (0,067 ммоль) Сполуки (29) обробляють за Методикою 2, одержуючи 25Змг (75905) сполуки (30).
(р-99" (с-0,92; дихлорметан);
ЕВІМ8 (позитивні іони): м/е (КЕ) 2535,6 (М2Ю2";
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 5,55; 5,50; 5,48; 5,30; 4,56; 4,30; 4,22; 4,08
Аналіз для С275НзовОве (4993,37): розраховано,бо С 65,57 Н 6,60 знайдено,оо: 65,09 6,57
Препаративний приклад 29
Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулиніл-3-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил-(1-»4)6 -0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» т5 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -і допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3,6-три-О-бензил-о-ЮО-глюкопіранозид (31)
Суміш з 32,7мг (20,6 ммоль) сполуки (17) і 80,7мг (16,3 ммоль) сполуки (30) обробляли за Методикою 1.
Очищають на колонци з Тоуореапе НМУУ-40 (дихлорметан/етанол у співвідношенні 1: 1), одержуючи бомг (59965) 19-мера (31).
Ісдо--612 (с-0,82; дихлорметан); ЕВІМЗ (позитивні іони): м/е (4Масі) 2162,4 (МЗМа)"; (ЯКЕ) 2178,5 (МАЗКЮ)З"; 1Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 5,55; 5,48; 5,30; 5,17; 4,56; 4,28; 4,22; 4,08. ше Не а - | Га
Гл на
ОА | (о) у з2 і - й носу т о "орду сте он Їй мео шо -о Ім - . зз мго нео | з . (Се) 35 . « : | М - с ще ц НА ох а ос а о се) Й -Здду ОАЕ о ша 7- їю хм - шо мго у ве з , що що ме) й . зв - СХЕМА 9 - Синтез дисахариду (37)
Препаративний приклад 30 ї-о Етил-О-(4.6-О-бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-О-тритил-1-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (33) ко 20 До суспензії 50,0г (0,105 моль) сполуки (32) М. МУезітап і М. Міївзоп, У. Сагропуаг. Спет., 14(7), ще 949-960 (1995))| в 620мл дихлорметану в атмосфері аргону додають З5мл (0,252 моль) триетиламіну, 29,3г (0,105 моль) тритилхлориду і 1,28г (10 ммоль) 4-диметиламінопіридину. Реакційну суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом двох годин (ТСХ), залишають її охолоджуватися до кімнатної температури, розводять за допомогою 500мл дихлорметану, потім промивають послідовно холодним водним 1095-ним розчином гідросульфату калію, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Сушать, концентрують і фільтрують через
ГФ) колонку з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 65:35, потім 50:50), одержуючи сирий продукт (33) 7 достатнього ступеню чистоти для використання в наступній стадії. Зразок для аналізу хроматографують. (Ір-93" (с-0,74; дихлорметан); во ЕБІМЗ5 (негативні іони): м/е 715 (М-Н) 7;
ТН-ЯМР (СО»СІ»); 5 (м.д.): 7,52-71,25 (м, 20Н, 4 феніл), 5,42 (с, СеНБСН), 4,97 (д, 9У-3,5Гц, Н-1), 4,40 (д, 9У-9,6ГцЦ, Н-1), 3,82 (т, 99,3Гц, Н-3), 3,70, 3,68 (м, 2Н, Н-3, Н-4), 3,60 (дд, У 2,0, 11,0Гц, Н-бо), 3,55 (дт, 9У-5,2 9,7 9,7Гц, Н-5), 3,49-3,45 (м, ЗН, Н-2, Н-2, Н-5), 3,38 (дд, 9У-10,5Гц, Н-ба), 3,33 (дд, Н-бБ), 3,30-3,27 (м, 2Н, Н-4, 65 Н-6Б), 2,90-2,77(м, 2Н, БСНоСН 3), 1,40-1,37 (т, ЗН, СНЬСН»).
Аналіз для СлоНахОч109:
розраховано,бо С 67,02 Н 6,19 5 4,47 знайдено,оо: 66,83 6,194,19
Препаративний приклад 31
Етил-О-(4,6-О-бензиліден-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3-ди-О-метил-6-О-тритил-1-тіо-Д -Об-глюкопіранозид (34)
В атмосфері аргону, З4мл (0,536 моль) метиліодиду прикапують до розчину 64,1г сполуки (33) в бООмл
М,М-диметилформаміду. Охолоджують до температури 0"С і повільно додають 13,5г (0,536 моль) гідриду натрію.
Суспензію перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі, потім охолоджують до температури 0"С, 7/0 прикапують З5мл метанолу і після перемішування протягом двох годин суміш виливають в 500мл етилацетату і бООмл води. Водну фазу екстрагують етилацетатом, органічні фази промивають водою, сушать і концентрують.
Залишок (34) має достатню ступінь чистоти для використання в наступній стадії. Зразок для аналізу очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/ацетон у співвідношенні 70:30). (єІр-45"7 (с-0,83; дихлорметан);
ЕВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (4Масі) 795 (МаеМа)"; (КЕ) 811 (МАЮ 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,52-7,19 (м, 2ОН, 4 феніл), 5,51 (д, 9У-3,3Гц, Н-1), 5,43 (с, СЄЕБСН), 4,45 (д, 9-9, 8Гц, Н-1), 3,60, 3,59, 3,51, 3,49 (4с, 12Н, 40СН»), 2,86 (к, 2Н, 9-7,5Гц, ЗСНоСН 5), 1,40 (т, ЗН, ЗСНоОСН»).
Аналіз для СлаНь»2О109: розраховано,о С 68,37 Н 6,78 5 4,15 знайдено,оо: 68,28 6,98 4,09
Препаративний приклад 32
Етил-О-(2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3-ди-О-метил-1-тіо- дД-Ю-глюкопіранозид (35)
Суспензію 67,4г сирого продукту (34) в 47О0мл водного бОбо-ного розчину оцтової кислоти нагрівають при с температурі 80 протягом двох годин. Охолоджують, відфільтровують і реакційну суміш концентрують. ге)
Залишок обробляють за допомогою 940мг метаноляту натрію в 200мл метанолу протягом 1 години.
Потім розчин нейтралізують за допомогою смоли Юоугехе 50 МУХ 4 (Н"), відфільтровують, концентрують і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 60:40), одержуючи 27,9г (60905 в розрахунку на три стадії) сполуки (35). - (сІро-26" (с-1,07; дихлорметан); Ге
ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 465 (М-Ма)"; (-КЕ) 481 (МК); Фо
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,62 (д, 9У-3,9ГЦ, Н-1), 4,35 (д, уУ-9,8ГЦ, Н-1), 3,64, 3,64, 3,59, 3,58(4с, 12Н, 40СНа), 1,29 (т, ЗНЮ-7а4гц
ЗСН»оСН»). Ге)
Аналіз для Сі8НзаОч1о09: розраховано,бо С 46,94 Н 7,87 5 6,96 знайдено,оо: 47,19 7,72 6,70
Препаративний приклад 33 «
Етил-О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-0О-ацетил-2,3-ди-О-метил-і-тіо- В шщ с -Об-глюкопіранозид (36) ц Розчин 5,8бг (13,2 ммоль) тріолу (35) і 3,21г (29,1 ммоль) М-ацетилімідазолу в 120мл 1,2-дихлоретану "» кип'ятять з оберненим холодильником протягом 16 годин. Додають ще порцію 44Омг (3,96 ммоль)
М-ацетилімідазолу і перемішують протягом чотирьох годин. Залишають стояти для доведення температури до
Кімнатної, потім додають 2мл метанолу. ЗНову перемішують протягом 1 години, після чого суміш розводять за
Ге») допомогою ї7л дихлорметану і промивають послідовно холодним водним 1М розчином соляної кислоти, з холодною водою, водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і концентрують. Залишок хроматографують (толуол/ацетон у співвідношенні 3,5:1), одержуючи 3,97г (5790) діацетату (36). (Се) (ІсІр--33" (с-1,90; дихлорметан); 7 50 ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 549 (М-Ма)"; (-КЕ) 565 (МК)";
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): ть 5,51 (д, 9У-3,9Гц, Н-1), 4,34 (д, 9-9,8ГцЦ, Н-1), 3,64, 3,63, 3,59, 3,56 (4с, 12Н, 40СН»У), 2,11,2,06 (2с, 6Н, 2 ацетил), 1,31 (т, ЗН, 9У-7,4Гц, ЗСНЬСН»).
Аналіз для С22НзвО 92: 29 розраховано, С 50,17 Н 7,27 5 6,09
Ф! знайдено,бо: 50,15 7,49 5,89
Препаративний приклад 34 о Етил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-і-тіо- Д-О-глюкопіранозид (37) 60 В атмосфері аргону, до розчину 19,4г (36,8 ммоль) діаацетату (36) в 400мл діоксану додають 7,5З3мл (73,5 ммоль) левулінової кислоти, 14,1г (73,5 ммоль) 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідгідрохлориду і 900мг (7,35 ммоль) 4-диметиламінопіридину. Суміш перемішують протягом 3,5 годин, розбавляють за допомогою 1,5/л дихлорметану, потім промивають послідовно водою, водним 10956-ним розчином гідросульфату калію, водою, водним 290о-ним розчином гідрокарбонату натрію, водою, потім сушать і концентрують. Залишок бо хроматографують (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 97:3, потім 79:21), одержуючи 21,8г (95965) похідного
(єІр-40" (с-0,72; дихлорметан);
ЕВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 647 (М-Ма)"; (-КЕ) 663 (М-Ю 7; "НАЯМРСудейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,56 (д, У-3,9Гц, Н-1), 4,35 (д, У-9,8ГЦ, Н-1), 3,64, 3,60, 3,58, 3,55 (4с, 12Н, 40СНУ3), 2,76-2,71 (м, 4Н,
О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 2,19, 2,08, 2,07 (Зс, 9Н, 2 ацетил і О(С:О)СНЬСНоІ(С:О)СНУ), 1,31 (т, ЗН, 9-7 ,4Гц,
ЗСНьоСН»).
Аналіз для Со7НахО14: підраховано,бо С 51,91 Н 7,10 5 5,13 знайдено,оо: 51,88 7,05 4,96
СХЕМА 10 - Синтез дисахаридів (38) і (40) сла Оле! еп шт ПС 17 з щ Ш і «пу «делуєх -о: -о ьо. -а
Ку а.
Препаративний приклад 35
О-(6-О-Ацетил-4-О-лезулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»54)-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,Д сч -Об-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (38)
До розчину 9,53г (15,3 ммоль) тіоглікозиду (37) з 180мл суміші дихлорметану з діетиловим ефіром у о співвідношенні 171 додають 1,4мл (76,3 ммоль) води 6,84г (30,5 ммоль) М-іодсукциніміду і 0,51г (1,98 ммоль) трифлату срібла. Через 15 хвилин (ТСХ) додають бмл водного насиченого розчину гідрокарбонату натрію і реакційну суміш розводять за допомогою 1,5л дихлорметану, промивають її водою, водним 1М розчином «- зо тіосульфату натрію, водним 295-ним розчином гідрокарбонату натрію. Сушать, концентрують і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (етилацетат/циклогексан у співвідношенні 80:40, потім 100:0), с одержуючи тверду речовину, яка використовується без охарактеризування в наступній стадії. Ф
Розчин 7,88г (13,6 ммоль) вище одержаної сполуки в 120мл дихлорметану в атмосфері аргону обробляють за допомогою 7,08г (21,7 ммоль) карбонату цезію і 6б,8їмл (67,9 ммоль) трихлорацетонітрилу. Через 40 хвилин її" (ТСХ) суміш відфільтровують, концентрують її і очищають (толуол/ацетон у співвідношенні 85:15), одержуючи со 9,16г (83905 в розрахунку на дві стадії) імідату (38). (сІр--1187 (с-1,00; дихлорметан);
ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е («Масі) 746 (Ма-Ма)"; 741 (МАМН.) 7; « 7Н-ЯМР дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 8,66, 8,65 (2с, 1Н, осі р МН), 6,52 (д, 9У-3,6Гц, Н-1То), 5,70 (д, У-7,5Гц, Н-1рД, 5,58 (д, 9-3,7Гц, Н-1), т с 2,78-2,57 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНІ(С:О)СН У), 2,18, 2,07, 2,06 (Зс, 9Н, 2 ацетил і О (С: 0) СНЬСН» (С:О)СН»). ч » Аналіз для С27НаоСІЗМО 510,5 ноо: " розраховано, С 44,18 Н 5,63 М 1,98 знайдено,оо: 44,14 5,61 1,97
Препаративний приклад 36 ме) 2-«Триметилсиліл)етил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил- 5-О-глюкопіранозил)-(1. » - 4)-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіранозид (39) 10,6г (16,94 ммоль) Тіоглікозиду (37) обробляють за Методикою З за допомогою 4,8мл (33,90 ммоль) о 2-«"Триметилсиліл) етанолу в 105мл суміші дихлорметану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:2. Одержаний ка 20 залишок очищають за допомогою хроматографування (ацетон/дихлорметан у співвідношенні 1:1), одержуючи ах 9,80г (8595) сполуки (39) в виді суміші аномерів (о/р-65:35). 7 ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 703 (М--Ма)"; 7Н-ЯМРЕ (дейтерохлороформ); 5 ((м.д.): 5Б 5,58 (д, 3-3,9Гц, Н-Т), 4,94 (д, у- 3,5Гц, Н-1о), 4,26 (д, 9-7,7Гц, Н-1р), 2,76-2,56 (м, 4Н, (СО) СНЬСНО (С:О)СНУ»), 2,17, 2,08, 2,05 (Зс, 9Н, 2 ацетил ії ФО(С:О)СНЬСНо(С:ОСН»), 1,18-0,88 (м, 2Н, ОСНЬСН»ЗІ (СН»)»), іФ) 0,02 (с, НН, СНЬСНЬьЬЗІ(СН 3)5). ко Аналіз для СзоНь2О 581: підраховано,до С 52,92 Н 7,69 во знайдено,оо: 53,29 7,75
Препаративний приклад 37 2-«Триметилсиліл)етил-О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1. » 4)-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіранозид (40) 9,41г (13,82 ммоль) Сполуки (39) обробляють за Методикою 2 за допомогою гідразинацетату (10 моль/моль) 65 в суміші толуолу з етанолом у співвідношенні 1:22 (21мл/ммоль). Залишок хроматографують (ацетон/толуол у співвідношенні 60:40), одержуючи 4,81г (60905) сполуки (40 а), також як 3,06бг (3790) суміші (40 с/р).
Сполука (409):
ІІр- 132" (с-0,61; дихлорметан);
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (4-Масі) 605 (М-Ма)"; (-КЕ) 621 (МК) 2 "Н-ЯМР(дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,55 (д, У-3,8Гц, Н-Т), 4,95 (д, У-3, 6бГц, Н-1), 2,10, 2,08 (2с, 6Н, 2 ацетил), 1,16-0,89 (м, 2Н, ОСНЬСН»ЗІі (СНЗ)»з), 0,02 (с, ЗН, ОСНЬСНОоЗІ(СН3)3).
Аналіз для СоБНавОч13з81і: розраховано,бо С 51,53 Н 7,96 знайдено,ов: 51,37 8,06
СХЕМА 11 - Синтез тетрасахариду (41) бла - г . хе 09 ть бла
Й ит є ти « масо ду
Препаративний приклад 38 2-«Триметилсиліл)етил-О-(6-О-адетил-4-О-левулініл-2,3ди-О-метил- 9-О-глюкопіранозил)-(1--»4)|» -6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил-(1- 543(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (41) 4,21г (6,74 ммоль) Тіоглікозиду (37) і З3,57г (6,13 ммоль) глікозильного акцептора (40) в 1О05мл суміші діхлорметану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:22 обробляють за Методикою 3. Залишок очищають за сч ов Допомогою хроматографування на діоксиді кремнію (ацетон/циклогексан у співвідношенні З:1, потім 9:1), одержуючи 4,81г (69905) сполуки (41). о (с10--1437 (с-0,56; дихлорметан);
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (4Масі) 1167 (М--Ма)"; (-КЕ) 1183 (МАК); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): - 5,57 (д, 9У-3,9ГЦ, Н-1"), 5,54, 5,41 (2д, 9У-38ГЦ, Н-1 Н-Т), 4,96 (д, 9У-3,6ГЦ, Н-1), 2,78-2,58 (м, 4Н, сч
О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 2,18 2,12, 2,12, 2,09, 2,06 (5с, 15Н, 4 ацетил і ОО (С:0) СНЬСН» (СО) СНУ), 1,21-0,97 (м, 2Н, ОСНЬСНЬЗІ(СН 3)». (22)
Аналіз для СсоНва:О27 ЗІ: - розраховано,бо С 52,44 Н 7,39 знайдено,оо: 52,29 7,46 (Со)
СХЕМА 12 - Синтез тетрасахариду (42)
СХЕМА 12 - Синтез тетрасахарилу (47) шк « нед а я вм в с нео А ві в пес, и . мед. ша а ов зв
Ф і - ! вже . ц еддду ся їно. що бле ко 29 несе см - -о 21 т а попи жо
Препаративний приклад 39
Етил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-с-О-глюкопіранозил)-(1-и4)(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил- (Ф) о.-Ю-глюкопіранозил-(1--»4)|2-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-і-тіо-Д-О-глюкопіранозид (42) ко Розчин 1,10г (1/52 ммоль) імідату (38) і 8Обмг (1,398 ммоль) глікозильного акцептору в 22мл суміші дихлорметану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:2 обробляють за Методикою 1. Очищають за допомогою во хроматографування на діоксиді кремнію (етилацетат/циклогексан у співвідношенні 2,5:1, потім 3:11), одержуючи 1,12г (7196) сполуки (42). (єІр-95"7 (с-1,00; дихлорметан);
ЕБІМ5 (позитивні іони): м/е (4Масі) 1111 (Ма-Ма)"; (-КЕ) 1127 (М-Ю" 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 65 5,55 (д, У-3,9Гц, Н-17), 5,39, 5,37 (2д, 9У-3,8 і 3,9Гц, Н-1", Н-1М), 4,34 (д, 9У-9,7Гц, Н-1), 2,84-2,51 (м, 6Н,
ЗСНЬСНз, Ф(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 2,17,2,10, 2,09, 2,08, 2,04 (5с, 15Н, 4 ацетил їі О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН 3),
1,30 (т, ЗН, У-7,4Гц, БСНЬСН 3).
Аналіз для С/7Н7вО»во: розраховано,бо С 51,83 Н 7,03 5 2,94 знайдено,оо: 51,66 7,02 2,94 ак ! о щої е, й ноу Оле а -о М п-- мо м, ол меди що ох, У
Й Щі ' а ма БЕ м й 1 Бе 41 42 о бю дме . фо е ож із о бле й ше я--. «дов е оде . імсй -о і. шо; шо ту шо шо а 4 оз . ша о ск
Й 45 в . х 44 з4ї Н
Оле а с пою ку шо нику кс ше сч май ша 6 дня "|до ша |, ве - й Ге) імаоо -о щей шо і Го й м озе ч" | й Ав .
СХЕМА 13 - Синтез полісахариду (47) «- зо Препаративний приклад 40 2-«Триметилсиліл)етил-(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--54)|з с -6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-3-О-глюкопіранозид (43) Ф 4,71г (4,11 ммоль) Сполуки (41) вводять у взаємодію, як вказано в Препаративному прикладі 37, одержуючи, після колонкової хроматографії (циклогексан/ацетон у співвідношенні 3:2), 4,11г (95965) похідного (43). -- (ІІр- 1547 (с-0,63; дихлорметан); Ге)
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (4Масі) 1069 (М--Ма)"; (-КЕ) 1085 (МАК); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,46, 5,46, 541 (2д, ЗН, 9-3,9ГцЦ, Н-Т, НА, Н-1", 4,95 (д, 9У-3,5Гц, Н-1), 2,81 (д, У-44Гц, ОН), «ХК 2,11, 2,09, 2,08 (Зс, 12Н, 4 ацетил), 1,19-0,97 (м, 2Н, ОСНЬСНЗІ(СН 3)35), 0,03 (с, ЗН, ОСНЬСН»ЗІ (СН3з)з).
Аналіз для Са5НтвОзвді: не) с підраховано,о5 С 51,61 Н 7,51 "» знайдено,оо: 51,39 7,54 " Препаративний приклад 41 2-«Триметилсиліл)етил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил- 9-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)--9-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-у-ЮО-глюкопіранозил-(1-- 54))с-О-ацетил-2,3-ди-С-метил-у-ЮО-глюкопіранозид (44)
Ф 3,8бг (3,54 ммоль) Тіоглікозиду (42) і 3,бОг (3,44 ммоль) глікозильного акцептору (43) обробляють за - Препаративним прикладом 38. Піддають хроматографуванню (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 7:2, потім 21), одержуючи 5,71г (80905) сполуки (44). се) - ул . . (сІр-1617 (с-0,65; дихлорметан); ко 50 ЕБІМ5Б (позитивні іони): моноіїзотопна маса-2072,8; хімічна маса-2074,2; експериментальна ще маса-2074:х1відн. мас. од. (відносних масових одиниць); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,54 (д, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МК) , 5,47-5,40 (м, 6Н, Н-1), 4,95 (д, 9У-3,7Гц, Н-1, залишок К), 2,84-2,51 (М, 4Н, Ф(С:)СНоСНІ(С:О)СН»), 2,17, 2,13, 2,12, 2,11, 2,11, 2,08, 2,05 (7с, 27Н, 8 ацетил і О (С 0) СНоСН» (С:О0) СН»), 1,18-0,97 (м, 2Н, ОСНЬСН»оЗІі(СН 3)3), 0,03 (с, ЗН, ОСНЬСН»5ЗІ (СНЗ)з). (Ф. Аналіз для СобНіавОБ511І: ка підраховано,бо С 52,12 Н 7,19 знайдено,оо: 51,98 7,25 60 Препаративний приклад 42 2-(«Триметисиліл)етил-(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)7 -6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-3-О-глюкопіранозид (45)
При температурі 0О"С, 7,Змл 1М розчину гідразингідрату в суміші ледяної оцтової кислоти з піридином у співвідношенні 3:2 додають до розчину З,00г (1,45 ммоль) сполуки (44) в 5мл піридину. Після перемішування 65 протягом 20 хвилин реакційну суміш випаровують, розбавляють за допомогою 400Омл дихлорметану, промивають водним 1095-ним розчином гідросульфату калію, водою, водним 295-ним розчином гідрокарбонату натрію і водою. Сушать, концентрують і залишок хроматографують, одержуючи 2,43г (8590) сполуки (45). (є10--1670 (с-0,57; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони): моноіїзотопна маса-1974,8; хімічна маса-1976,1; експериментальна маса-1975:ж2відн. мас. од. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,47-5,40 (м, 7Н, Н-1), 4,95 (д, 9У-3,7ГЦ, Н-1 задишок К, 2,80 (д, 9У-4,4ГЦ, ОН), 2,13, 2,11, 2,10, 2,08, 2,07 (5с, 2АН, 8 ацетил), 1,18-0,97 (м, 2Н, ОСНЬСН»ЗІі (ОВД, 0,03 (с, ЗН ОСНЬСНоОЗІ(СН3)3)
Аналіз для Св5Н1і42Одо83і: підраховано,до С 51,66 Н 7,24 знайдено,оо: 51,32 7,26
Препаративний приклад 43 2-«Триметилсиліл)етил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулиніл-2.3-ди-О-метил- у9-О-глюкопіранозил)-(1. » 4)--9-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-у-ЮО-глюкопіранозил-(1--»4))10-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-у-Ю-глюкопісанозид 715 (46) 1,35г (1,24 ммоль) Сполуки (42) і 2,38г (1,20 ммоль) сполуки (45) обробляють за Препаративним прикладом 38. Залишок піддають хроматографуванню (циклогексан/ацетон у співвідношенні 4:3), одержуючи 2,56г (7196) сполуки (46). (сІр--166" (с-0,88; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони): моноіїзотопна маса-3 001,3; хімічна маса-3003,2; експериментальна маса-3004-1відн. мас. од. 7Н-ЯМР (удейтерохлороформ); 5 (м.д.): 5,54 (д, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок-МК), 5,47-5,40 (м, ТОН, Н-1), 4,95 (д, 9У-3,7ГцЦ, Н-1 залишок К), 2,81-2,51 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНо(С:ОСН»), 2,17, 2,13,2,12, 2,11, 2,08, 2,05 (7с, З9Н, 12 ацетил і 0 (С:0) СНЬСН» (С:О) с 29 СНУ), 1,17-0,96 (м, 2Н, ОСНЬСНОоЗІ(СН»)з), 0,03 (с, ЗН, ОСНЬСН»ЗІ (СН»)з). Ге)
Аналіз для С.із30Н2г120758І: розраховано,бо С 51,99 Н 7,12 знайдено,бо: 51,63 7,12
Препаративний приклад 44 - (6-0О-Ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-у-О-глюкопіранозил)-(1- х4)-(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о, с -Об-глюкопіранозил-(1--54))10-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза-трихлорацетимідат (47) б (а) Протягом 1,5 годин (ТСХ) перемішують розчин 40О0мг (0,133 ммоль) глікозиду (46) в 2мл суміші трифтороцтової кислоти з дихлорметаном у співвідношенні 2:11. Розводять за допомогою 12мл суміші толуолу з. ж н-пропілацетатом у співвідношенні 2:11, концентрують і випаровують разом з толуолом (5 разів по 1Омл). с
Залишок очищають Іацетон/циклогексан у співвідношенні 4:3), одержуючи Зб4мг твердої речовини. (б) Вище одержану тверду речовину розчиняють в 2,5мл дихлорметану, додають б5мг (0,200 ммоль) карбонату цезію і бЗмл (0,620 ммоль) трихлорацетонітрилу. Суміш перемішують протягом 2,5 годин, потім відфільтровують (целіт), концентрують і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію « 20 (циклогексан/ацетон/триетиламін у співвідношенні 50:50:0,1), одержуючи З48мг (86960) імідату (47). ш-в с (сІр--1857 (с-0,91; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони): моноіїзотопна маса-3044,1; хімічна маса-3047,3; експериментальна :з» маса-3046,9:20.2відн. мас. од. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 8,61, 8,58 (2с, 1Н, о і В М:Н), 6,35 (д, 9У-3,7Гц, Н-То; залишок К), 5,59 (д, 9У-7,5Гц, Н-18 залишок К), 5,38 (д,
Ге») у3,8Гц, Н-1 залишок МК), 5,32-5,25 (м, ТОН, Н-1), 2,64-2,40 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНУ(С:О)СН»), 2,02, 1,96, 1,95, -з 1,94, 1,93, 1,89 (бс, ЗОН, 12 ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН 3).
Аналіз для С.427Но2ооСізМОзрв: (се) розраховано, С 50,06 Н 6,61 М 0,46 знайдено,оо: 49,93 6,52 0,42 іме) -
Ф) іме) 60 б5 ес -к й ох, шо мої в І М: хе о а І Й ' 4 «1 - нер нові сз й шо ст чел, чи ' Ло ь ле его ай Ойь , - НИ іа п . аз . дя що : . ; й фл | Ома вка Ома с ще за о о
СХЕМА 14 - Синтез олігосахариду (50)
Препаративний приклад 45 (6-0О-Ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-у-О-глюкопіранозил3)(1- »54)-(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о, -О-глюкопіранозил-(1- -»4))|»-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,В-О-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (48) - 200мг (0,174 ммоль) Сполуки (41) обробляють за Препаративним прикладом 44. Реакційну сумішочищають є на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 3:2), одержуючи 23Омг (77905) імідату (48).
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 1210 (М--Ма)"; (КЕ) 1226 (МАЮ Ф 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): -- 8,66-8,64 (2с, 1Н, (с; і р МІН), 651 (д, 9-86Гц, Н-То), 5,71 (д, 9-7,5Гц, Н-ТВ), 2,90-2,52 (м, ЯН, (є
О(С:О)СНЬСНо(С:О СН»), 2,17, 2,11, 2,11, 2,09, 2,05 (5с, 4 ацетил і О(С:О)СНЬСН» (С:О)СН»).
Препаративний приклад 46
Метил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1. » 4)-(0-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1- 54))3-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о, « -О-глюкопіранозилурону)-(1 - »4)-О-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1- » - с 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-іІ -і допіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-о-О-глюкопіранозид (49) м 7Змг (0,061 ммоль) імідату (48) і 82мг (0,059 ммоль) глікозильного акцептору (26) обробляли за я Препаративним прикладом 39. Сполуку очищають при використанні хроматографічної колонки з Зерпадех?У
ЇН-20 (дихлеорметан/ етанол у співвідношенні 1:1), потім на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 3:1), одержуючи 98мг (6990) похідного (49). ме) Ієро-957 (с-1,01; дихлорметан); - ЕБІМ5 (позитивні іони): моноіїзотопна маса-2414,97; хімічна маса-2416,54; експериментальна маса-2416,2. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): о 7,43-7,20 (м, ЗОН, б феніл), 5,55 (д, 9У-3,9ГЦ, Н-1 залишок МК), 5,50 (д, У-3,9ГЦ, Н-1 залишок МК-3), ка 20 5,44, 5,38 (2д, 9-3,7 і 3,9ГЦ, Н-1 залишок МАК-1, залишок МК-2), 5,29 (д, 9У-6,8ГЦ, Н-1 залишок К-1), 5,17 (д, ах 93,5Гц, Н-1 залишок К-2), 4,56( д, 9У-3,7Гц, Н-1 залишок К), 4,10 (д, 9У-7,9ГЦ, Н-1 залишок К-3), 2,81-2,50 7" (м, 4Н, О(С:О)СНЬСН» (С:О)СН»), 2,17,2,15,2,11,2,09,2,05,2,00 (7с, 21Н, 6 ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН 3).
Аналіз для С420НіввОБві: розраховано,бо С 59,63 Н 6,59 25 знайдено,оо: 59,23 6,58
ГФ) Препаративний приклад 47 кю Метил-(О-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)/-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-рд -ЮО-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0О-(3,6-ди-О-адетил-2-О-бензил-у-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-іІ -і допіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-о-О-глюкопіранозид (50) 60 й й 120мг (0,050 ммоль) Октасахариду (49) вводять у взаємодію, як описано в Препаративному прикладі 37.
Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 3:1), одержуючи 95мг (83905) сполуки (50). (ІєІр--80" (с-0,62; дихлорметан); в5 ЕБІМ5Б (позитивні іони): моноіїзотопна маса-2316,9; хімічна маса-2318,4; експериментальна маса-2318,250,4відн. мас. од.
"Н-ЯМР(дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,42-7,12 (м, ЗОН, б феніл), 5,50, 5,46, 5,43, 5,40 (4д, 2-3.9, 3,9, 3,7, З,7ГЦ, Н-1 залишок МК, залишок
МА-1, залишок МК-2, залишок МК-3), 2,14,2,10,2,09, 2,08,2,00,1,88 (бс, 18Н, 6 ацетил).
Аналіз для С445Нів2Одо: розраховано,бо С 59,57 Н 6,60 знайдено,Оо: 59,49 6,61 се поле о . мо мій о Одес ша во о, о бе ой май 10 4 ноу од о ше чий а- Оле зо й 2 Оле ше о впо Ома бле о ва зак я Оле «о ме б о, ПА мамо ов що май І дме а о Ако вл 8 щі е 1 де ме зяво Ома Ге о а. ме во 5 -клдз о: а - ша . ч 2 ма пе ди о ов у о5 а сч " т Щ пе т ов боов Оне о зо хо Ома Ге) 171
СХЕМА 15-Синтез полісахариду (97) (приклад 4) -
Препаративний приклад 48 (Се)
Метил-О-(6-О-ацетил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1. » 4)-(0-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--54)|10-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р -ЮО-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0О-(3,6-ди-О-адетил-2-О-бензил-у-О-глюкопіранозил)-(1--» « 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -л лопіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3,6-три-О-бензил-о-ЮО-глюкопіранозид (51) 84мг (0,027 ммоль) імідату (47) обробляли за допомогою 6б2мг (0,027 ммоль) глікозильного акцептора (50) за З с Препаративним прикладом 39. Залишок очищають спочатку на колонці з Тоуореагпе НМУ-40, потім на колонці з "» діоксидом кремнію (циклогексан/ацетон у співвідношенні 1:1), одержуючи 71мг (5195, не оптимізовано) похідного п (51). (єІр-136" (с-0,95; дихлорметан);
ЕЗ5ІМ5 (позитивні іони): моноіїзотопна маса-5200,11; хімічна маса-5203,3.9; експериментальна маса-5203,5.
Ф 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): - 7,42-7,18 (м, ЗОН, б феніл), 5,54 (д, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МЕ), 5,51-5,40 (м, 15 Н-1), 5,30 (д, У-6,8Гц, с Н-1 залишок В-1), 5,17 (д, 9-3,5Гц, Н-1 залишок В-2), 4,56 (д, 9У-3,7Гц, Н-1 залишок К), 4,09 (д, 9-7,9Гц, Н-1 залишок МК-3), 2,85-2,53 (м, 4Н, 0 (С2С:0) СНЬСНЬ (СО) СНУз), 2,17, 2,16, 2,13, 2,11, 2,08, 2,05, 2,00, 1,88 іме) (вс, 57Н, 18 ацетил і О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»). щкч Аналіз для Соло Нзв0О12304 ноо: розраховано,бо С 54,64 Н 6,84 знайдено,оо: 54,51 6,79
Ф) іме) 60 б5
. он Й о .
Кооон пе ну й но о -- ( А -Ж но но і лем но но БЕЇ меО но НО но но
Б2 | 53 10 | І - он - Я о Одес ці о ОАс
РМВО т о о о
АсО со У ддмня " мео дсо Асо БЕ 15 АсО-ш АсО й АсОо С АсОо ! Б 64 он . о
РМмВО й он о 20 АсО и Асо ддвне
Асо асо . т 56 Одес ! пивом, ку . с
Асо АсОо о 5Еї 25 Асо СО Го) . 57
СХЕМА 16 - Синтез дисахариду (57) -- 30 Препаративний приклад 49
Етил-О-(4,6-О-п-метоксибензиліден-о-О-глюкопіранозил-(1--»4)-1-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (53) см
При температурі ї57С і в атмосфері аргону, 35,8мл (0,21 моль) диметилацеталю анісового альдегіду і 4,44г Ф) (19,1 ммоль) камфорсульфокислоти додають до розчину 73,89г (0,19 моль) сполуки (52) (МУ.Е. Оіск г ії 9.Е. «-
Нодде "Методи в хімії вуглеводів", 7,15-18 (1976)) в 99Омл суміші ацетонітрилу з М,М-диметилформамідом у 35 співвідношенні 3,5:1. Після перемішування протягом 1,5 годин при кімнатній температурі, нейтралізують шляхом (Се) додавання 2,9бмл (21,0зкв.) триетиламіну, концентрують і отриманий сироп очищають на колонці з діоксидом кремнію (дихлорметан/метанол у співвідношенні 100:О0, потім 50:50), одержуючи 58,бг (6195, не оптимізовано) сполуки (53). «
Ісро-47" (с-1,03; метанол); 40 ЕЗІМ5 (негативні іони): м/е 503 (М-Н)-. З с "Н-ЯМР (СОЗО0); 5 (м.д.): з 7,41, 6,89 (2д, 4Н, СНЗОСН»), 5,51 (с, СНСеНА), 5,20 (д, 9У-3,6Гц, Н-Т), 4,39 (д, 9У-7,1Гц, Н-1), 3,78 (с, ЗН,
СНЗОСсеНаА), 2,75 (к, 2Н, 9-7,0Гц, ЗСНоСН 3), 1,29 (т, ЗН, БСНЬСН 3).
Аналіз для С22Нз»О341:
Ф 15 розраховано,95: С 52,37 Н 6,39 5 6,35 знайдено,оо: 52,15 6,61 5,84 - Препаративний приклад 50 с Етил-О-(2,3-ди-О-ацетил-4,6-п-метоксибензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3,6-три-О-ацетил-1-тіо- В -О-глюкопіранозид (54) іме) 50 При температурі 0"С, б5мл (0,47 моль) триетиламіну і в9Умл (0,94 моль) оцтового ангідриду приказують до щ суспензії 47,22г (93,6 ммоль) сполуки (53) у 45О0мл дихлорметану. Потім додають 5,71г (46,8 ммоль) 4-диметиламінопіридину і перемішують протягом 1,5 годин при кімнатній температурі. Реакцію припиняють за допомогою додавання 45мл (1,12 моль) метанолу, потім реакційну суміш промивають послідовно холодним водним 1095-ним розчином гідросульфату калію, водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою.
Сушать, концентрують і кристалізують (із суміші циклогексану з етилацетатом), одержуючи 64,9г (97965) сполуки
Ф) (54). з (яІро-217 (с-1,00 дихлорметан); т.пл.-213-215750;
ЕЗВІМЗ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 737 (М-Ма)"; (-КЕ) 753 (МК); во 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,34, 6,86 (2д, 4Н, СНЗОСеН,), 5,43 (с, СНСеН»А), 5,34 (д, 9У-4,1Гц, Н-Т), 4,54 (д, 9У-9,9Гц, Н-1), 3,78 (с, ЗН,
СНЗОСсеНа), 2,74-2,60 (м, 2Н, 5СНЬСН 3), 2,10,2,06,2,03, 2,01 (4с, 15Н, 5 ацетил), 1,26 (т, ЗН, ХЗСНоСН»).
Аналіз для С32На2О169: розраховано,бо С 53,78 Н 5,92 5 4,49 65 знайдено,оо: 53,74 6,08 4,40
Препаративний приклад 51
Етил-О-(2,3-ди-О-ацетил-4-п-метоксибензил-(о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3,6-три-О-ацетил-1-тіо-В -Об-глюкопіранозид (55) і етил-О-(2,3-ди-О-ацетил-4-п-метоксибензил- 5-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3-ди-О-ацетил-1-тіо-Д -В-люкопіранозид (56)
Суспензію 25,0г (35,0 ммоль) сполуки (54), 20,4г (0,28 моль) комплексу борану з триметиламіном і ЗЗг молекулярного сита 4А в 810мл толуолу перемішують протягом 1 години в атмосфері аргону. Охолоджують до температури 0"С і повільно додають 14,0г (0,11 моль) хлориду алюмінію. Перемішують протягом 25 хвилин (ТОХ), реакційне середовище виливають з холодний водний 2095-ний розчин гідросульфату калію і перемішують 70 протягом 1 години при температурі 0"С, потім відфільтровують (цілит).
Органічну фазу промивають водою, 290-ним водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать і концентрують. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію, одержуючи 7,37г (2995, не оптимізовано) сполуки (55) і 1,3бг (695) сполуки (56). Зразок для аналізу сполуки (55) кристалізувають із суміші циклогексану з етилацетатом.
ІєІр-З0" (с-1,00; дихлорметан); т.пл.-151-15370;
ЕБІМ5 (позитивні, іони): м/е («Масі) 739 (Мае-Ма)"; (-КЕ) 755 (МАК)"
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,19, 6,87 (2д, 4Н, СНЗзОСеНА), 5,36 (д, 9У-3,5Гц, Н-1), 4,54 (с, 2Н, СенН/СН»о), 4,53 (д, 9У-9,0Гц, Н-1), 2,70-2,65 (м, 2Н, СНоСН»).
Аналіз для С32На2О169: розраховано,бо С 53,62 Н 6,19 5 4,47 знайдено,оо: 53,57 6,21 4,43
Сполука (56): (єІр--197 (с-1,11; дихлорметан); с
ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е (-Масі) 697 (М-Ма)"; (КЕ) 713 (МК); о 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,17, 6,84 (2с, 4Н, СНЗОСеН,), 5,36 (д, 9У-4,5Гц, Н-1), 4,54 (д, 9У-10.1Гц, Н-1), 4,49 (с, 2Н, СенН;СН»), 2,69-2,64 (м, 2Н, ЗСНоСН»), 2,02, 2,01, 2,00, 1,96 (4с, 12Н, 4 ацетил), 1,25 (т, ЗН, ЗСНЬСН»). «- зо Аналіз для СзоНа2»2О15: розраховано, С 53,40 Н 6,27 54,75 с знайдено,оо: 53,29 6,39 4,53 б
Препаративний приклад 52
Етил-О-(2,3,6-три-О-ацетил-4-п-метоксибензил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2.3,6-три-О-ацетил-1-тіо-рД -- -ЮО-глюкопіранозид (37) Ге)
При температурі 0"С, 1,47мл (15,5 ммоль) оцтового ангідриду додають до суміші з 5,6бг (7,77 ммоль) сполуки (55), 1,19мл (8,54 ммоль) триетиламіну і 190мг (1,55 ммоль) 4-диметиламінопіридину в 40мл дихлорметану.
Після перемішування протягом 40 хвилин при кімнатній температурі (ТСХ), суміш розбавляють за допомогою 5Омл дихлорметану і промивають холодним водяним 1095-ним розчином гідросульфату калію, водою, насиченим « розчином гідрокарбонату натрію і водою. Сушать, концентрують і очищають на колонці з діоксидом кремнію й) с (етилацетат/циклогексан у співвідношенні 35:65), одержуючи 5,66бг (96965) сполуки (57). й (со--447 (с -1,03; дихлорметан); ,» ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е («Масі) 781 (М-Ма)"; (КЕ) 797 (МАК)";
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,15, 6,85 (2д, 4Н, СНЗОСеН»), 5,30 (д, 9У-4,2Гц, Н-1), 4,53 (д, 9У-10.0ГцЦ, Н-1), 2,69-2,64 (м, 2Н, ЗСНЬСН»), іа 2,09, 2,07, 2,04, 2,01, 2,00, 1,98 (бс, 18Н, 6 ацетил), 1,25 (т, ЗН, ЗСНоСН»). - Аналіз для СзаНавО479: розраховано,бо С 53,82 Н 6,11 54,22 о знайдено,90: 53,77 6,24 4,09 з 50 -
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 17 - Синтез трисахариду (62) щ БА : я о. зв
ОЧІ Оо- 0 ИК 58 Й «а . А. о 70 | " Пл я за 15 ле й де й ; х ук зе . но мед: що РВЕ "мно ж то о до. зе, Е КУ овал | в | . М бл бле ук р оо цю РЗЕ вмво до мо г бле! Кая . я с а 5)
СХЕМА 17 - Синтез трисахариду (62)
Препаративний приклад 53
Етил-4-6-О-бензиліден-2,3-ди-О-метил-1-тіо- дД-Ю-глюкопіранозид (59)
При температурі 0"С, 500мг (19,9 ммоль) гідриду натрію додають до суміші з 2,59 г (8,29 ммоль) сполуки - пе 3о (58) (А.Ф. Божков і ін. Вісн.. Акад. Наук СРСР, серія хімічна, !І, 179 (1968) і 1,7/О0мл (19,9 ммоль) метиліодиду в 25мл. М,М-диметилформаміду і залишають температуру підвищуватися до 207"С. Перемішують с протягом ЗО хвилин (ТСХ), потім додають метанол. Суміш виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Ф
Екстракт промивають послідовно 1М водним розчином тіосульфату натрію, водою, сушать і концентрують.
Залишок порошкують у діетиловому ефірі, одержуючи 0,42г (1595) сполуки (59); очищення маткових розчинів на 7
Зв Колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 12:1) із наступною кристалізацією дозволяє Ге) одержати додаткову кількість сполуки (59), що складає 1,6бг (загальний вихід дорівнює 7190). (Ір--787 (с-1,00; дихлорметан); т.пл.-1087С
Ї 8ІМ5 (позитивні іони): м/е (тіогліцерин ї- Масі) 363 (М.-Ма) 7; (тіогліцерин ї- КЕ) 379 (МАК); « 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,51-7,33 (м, 5Н, феніл), 5,52 (с, ІН, СеНБСнН), 4,45 (д, 1Н, 9У-9,8Гц, Н-1), 3,64 (с, ЗН, ОСН»), 3,62 (с, ЗН, З с ОСН»), 2,78-2,68 (м, 2Н, 5СНЬСН»), 1,91 (т, ЗН, 9У-2,7Гц, ЗСНьЬСН»). "» Аналіз для С47НодО5з: " розраховано,бо С 59,98 Н 7,11 5 9,42 знайдено,оо: 59,91 7,15 8,96
Препаративний приклад 54
Ме 2-«"Триметилсиліл) етил-4,6-О-бензиліден-2,3-ди-О-метил-у-ЮО-глюкопіранозид (60) - 23,0г (67,3 ммоль) сполуки (59) і 19 4мл (135 ммоль) 2-(триметилсиліл) етанолу розчиняють у З45мл суміші диетилового ефіру з дихлорметаном у співвідношенні 2:1 і додають 11г молекулярного сита 4А. Перемішують ее, протягом 1 години при температурі 257"С, додають 49,7г (220 ммоль) М-іодсукциніміду, потім, при температурі ко 20 0"С, додають 2,20г (8,78 ммоль) трифлату срібла. Перемішують протягом 20 хвилин (ТСХ), потім додають твердий гідрокарбонат натрію. Розбавляють дихлорметаном, фільтрують через целіт, промивають послідовно 1 ть М водяним розчином тіосульфату натрію, водою, сушать і випарюють до сухого стану. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (циклогексан/(етилацетат у співвідношенні 15:1, потім 5:1), одержуючи 4,20г (15905) сполуки (60 Др) і 8,40г (3195) сполуки (60 о).
Сполука (60 а):
ГФ) (сІро-96" (с-0,4; дихлорметан); 7 ЕБІМ5 (позитивні іони): м/е 419 (Ме-Ма)"; 435 (МК); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): во 7,52-7,35 (м, 5Н, феніл), 5,54(с, 1Н, СеНБСнН), 4,98 (д, 1Н, 9У-3.,7ГцЦ, Н-1), 3,64 (с, ЗН, ОСН»), 3,62 (с, ЗН,
ОСНУ»), 1,24-0,96 (м, 2Н, ОСНЬСН» 5І(СНз)з, 0,00 (с, ЗНО СНЬСНоЗІ(СНЗ)з).
Аналіз для СооНзоОвЗ (396,56): розраховано,бо С 60,58 Н 8,13 знайдено,оо: 60,26 8,39 65 Препаративний приклад 55 2-«"Триметилсиліл)етил-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (61)
21,1г (53,3 ммоль) сполуки (60) розчиняють з 154мл дихлорметану. При кімнатній температурі додають З4імл (213 ммоль) триетилсилану, потім прикапують суміш із 16,3мл (213 ммоль) трифтороцтової кислоти і 0,49мл (3,47 ммоль) трифтороцтового ангідриду. Перемішують протягом двох годин і додають 1М водяний розчин гідроксиду натрію аж до досягнення лужного ЗНачення рН. Після декантації водну фазу екстрагуюють етилацетатом, потім органічні фази об'єднують, сушать і концентрують. Залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 1421, потім 12:1), одержуючи 12,5г (5995) сполуки (61). (єІр--1007 (с-1,45; дихлорметан);
ТН-ЯМР; 5 (м.д): 7,40-7,20 (м, 5Н, феніл), 4,98 (д, 1Н, 9-3,5Гц, Н-1), 3,62 (с, ЗН, ОСН»), 3,49 (с, ЗН, ОСН»), 1,14-0,91 (м, 2Н,
СНЬСНоБІ(СН»)з), 0,00 (с, УЗН, СНЬСНЬЗІ(СН.)»).
Аналіз для СооНзоОвзі (398,58): розраховано,бо С 60,27 Н 8,60 знайдено,оо: 60,18 8,81
Препаративний приклад 56 2-«"Триметилсиліл)етил-О-(2,3,6-три-О-ацетил-4-О-п-метоксибензил- 4-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (62)
Суміш 19,1г (25,1 ммоль) тіоглікозиду (57) і 7,5г (18,7 ммоль) глікозильного акцептора (61) обробляють відповідно до Методики З з одержанням, після очищення на колонці з діоксидом кремнію (дихлорметан/ацетон у співвідношенні 20:1, потім 10:1), 19,7г (95905) сполуки (62). (ІєІр-90" (с-1,15; дихлорметан);
Аналіз для Св2Н7аО»238і (1095,24): розраховано,бо С 57,03 Н 6,81 знайдено,оо: 57,38 6,85 с
СХЕМА 18 - Синтез олігосахариду (66) о 5 . й о, и е ом по В 53 сва Ге іх : (22)
Но дає сла тво со. мо бло св с о о шо. мо І: ме ме со 84 . оме се І "дав « т пе оме й і ші с рен ;» сш ш М сь ма сла о жо тво дей СУ М о і. о шо хе (22) 2. ча - Препаративний приклад 57 со 2-«Триметилсиліл)етил-О-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (63) іме) 19,7г (18,0 ммоль) сполуки (62) обробляють відповідно до Методики 4 з одержанням, після очищення на щк колонці з діоксидом кремнію ( толуол/ацетон у співвідношенні 3:1, потім 2:1), 11,2г (7995 у розрахунку на три стадії) сполуки (63). (єІр-957 (с -1,15; дихлорметан);
ЕВІМ5 (позитивні іони): М/е (ї Масі; 829 (Ма-Ма)"; (ї- КЕ) 845 (МАК)" о 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,34-7,25 (м, 5Н, феніл), 5,60 (д, 1Н, У-3,8Гц, Н-1"), 4,96 (д, 1Н, У-3,8Гц, Н-1), 4,29 (д, 1Н, 9У-8,0Гц, ко Н-Т), 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСНЬЗІ(СН 3)5), 0,00 (с, УЗН, СНЬСН»бЗІ (СН3)з).
Препаративний приклад 58 60 2-«"Триметилсиліл)етил-О-(2,3,6-три-О-ацетил-4-О-п-метоксибензил- 5-О-глюкопіранозил)-(1- » 4)-0-(2,3,6-три-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (64)
Суміш 6,87г (9,10 ммоль) тіоглікозиду (57) і 6,67г (8,30 ммоль) глікозильного акцептора (63) обробляють згідно з Методикою З і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 2:5), бо одержуючи 10,7 г(8695) сполуки (64).
ІсІр-90" (с-0,83; дихлорметан);
ЕВІМ5 (позитивні іони): м/е (4Масі) 1525 (М-Ма)"; (КЕ) 1541 (МАК)";
ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,25 (м, 5Н, феніл), 7,15-6,84 (м, 4Н, СеН.ОСсН»), 5,56 (д, 1Н, 9У-3,9Гц, Н-1", 5,29 (д, 1Н, У-4,оГц,
Н-Т1"), 4,97. (д, 1Н, 9У-3,7Гц, Н-1), 4,71 (д, 1Н, 9У-8,1Гц, Н-1"), 4,27 (д, 1Н, 9У-7,9Гц, Н-1, 1,08-0,91 (м, 2Н,
СНЬСНоБІ(СН»)з), 0,00 (с, УЗН, СНЬСН»оЗі(СН 3) 3).
Аналіз для С7оНіовОззі (1503,69): розраховано,бо С 55,91 Н 7,11 знайдено,о: 56,05 7,24
Препаративний приклад 59 2-(«Триметилсиліл)етил-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--ж4)-0-С2,3,6-три-О-метил-р -Ю-глюкопіранозил)-(1--4))2-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозид (65) 10,7г (7,2 ммоль) сполуки (64) обробляють відповідно до Методики 4, і залишок очищають на колонці з 19 діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 2:1, потім 6:5), одержуючи 6,50г (7496 у розрахунку на три стадії) сполуки (65). (є10--1027 (с-0,68; дихлорметан); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,25 (м, 5Н, феніл), 5,65 (д, МН, 9У-3,8ГЦц, Н-1") 5,2 (д, 7Н, 9У-38Гц, Н-1, 4,98 (ДН, 9У-3,7ГЦ, Н-1), 4,31 (д, 1Н, 9У-8,1Гц, Н-1"), 4,29 (д, 1Н, 9У-7,9Гц, Н-1, 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСН»оЗі(СН»)»з), 0,00 (с, 9Н, СНЬСНоВі(СНЗ)з).
Аналіз для СебНовО»овзі (1215,48): розраховано,бо С 55,34 Н 8,13 сч ре знайдено,оо: 55,31 8,19
Препаративний приклад 60 (о) 2-«"Триметилсиліл)етил-О-(2,3,6-три-О-ацетил-4-О-п-метоксибензил- 4-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--4))2-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (66). «-
Суміш 4,03Зг (5,31 ммоль) тіоглікозиду (57) і 5,78г (4,75 ммоль) глікозильного акцептора (65) обробляють відповідно до Методики 3, і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні с 2:5), одержуючи 8,63г (9590) сполуки (66). Ф (ІєІр-947 (с-0,74; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони); моноіїзотопна маса-1910,83; хімічна маса-1912,14; експериментальна - маса-1911,61:20,12відн. мас. од. Ге) 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,25 (м, 5Н, феніл), 7,15-6,83 (м, 4Н, СеН.ОСснН»), 5,62 (д, 1Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок К-2), 5,60 (д, 1Н, у3,8Гц, Н-1 залишок МК-2), 5,30 (д, 1Н, 9У-4,0ГЦ, Н-1 залишок МК), 4,98. (д, 1Н, 9-3,7Гц, Н-1 залишок К), « 4,71 (д, 1Н, 9-7,9Гуц, Н-1ї залишок МА-1), 4,30 (д, 1Н, 9У-8,1Гц, Н-1 залишок С), 4,29 (д, 1Н, 9-8,4Гц, Н-1 залишок К-1), 2,08 (с, ЗН, ацетил), 2,07 (с, ЗН, ацетил), 2,03 (с, ЗН, ацетил), 1,99 (с, ЗН, ацетил), 1,98 - с (с, ЗН, ацетил), 1,96 (с, ЗН, ацетил), 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСНЬЗІ(СН»)з), 0,00 (с, ЗН, СНЬСНЬЗІ(СН 3)3). ч Аналіз для СввНізвОдззі (1912,14): ,» розраховано,бо С 55,28 Н 7,27 знайдено,о: 55,61 7,35 вв - шк ва - дж май омао ре а что |ша шо ож ома из 46 . що ом о би, бе м
ГІ 50 бше ші з с з ' ! єї . са й І що 5-7 о г о шо - ом о о оЇшо ок оце бма 4 й 4
ГФ) то з ; - т і ва са І бо іа цно -о во вш о ннчоціьо шо КО, Ома 2
Ома Й . бе " ' 7 ' - 65 СХЕМА 19 - Синтез олігосахариду (72)
Препаративний приклад 61
2-(Триметилсиліл)етил-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозил)-(1--»4))3-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (67) 8,63г (4,50 ммоль) сполуки (66) обробляють відповідно до Методики 4, і залишок очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 3:2, потім 4:3), одержуючи 5,67г (77906 у розрахунку на три стадії) сполуки (67). (є1р--1027 (с-0,70; дихлорметан);
Ї 8ВІМ5 (позитивні іони): м/е (тіогліцерин - Мас!) 1645 (М-Ма) 7; 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,32 (м, 5Н, феніл), 5,65 (д, 2Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МК і Н-1 залишок МК-2), 5,62 (д, 1Н, 9-3,8Гц,
Н-1 залишок К-2), 4,98 (д, 1Н, 9У-3,7Гц, Н-1 залишок К), 4,31 (д, 1Н, 9-8.1ГЦц, Н-1 залишок МА-1), 4,30 (д, 1Н,
У-7,9ГЦц, Н-Т залишок С), 4,29 (д, 1Н, 9-7,9Гц, Н-1 залишок К-1), 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСН»БІ(СН»)»з), 0, 00 (с, 9Н, СНЬСН»бЗІ (СН»3)з).
Аналіз для С7АН1ізоОзв3іі (1912,14): розраховано,96 С 54,73 Н 8,07 знайдено,оОо: 54,61 8,07
Препаративний приклад 62 2-«"Триметилсиліл)етил-О-(2,3,6-три-О-ацетил-4-О-п-метоксибензил- 4-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-ацетил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкотранозил)-(1--» 4)-І0-(2,3,6-три-О-метил-д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)|3-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (68)
Суміш 1,47г (1,95 ммоль) тіоглікозиду (57) і 2,89г (1,77 ммоль) глікозильного акцептора (67) обробляють відповідно до Методики 3. Залишок фільтрують через колонку із діоксидом кремнію (циклогексан/ацетон у співвідношенні 3:2), одержуючи 3,71г (9295) сполуки (68). Зразок для аналізу очищають на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 3:2). сч
Ієр-992 (с-0,58; дихлорметан); ге)
ЕБІМ5Б (позитивні іони); моноіїзотопна маса-2319,03; хімічна маса-2320,59; експериментальна маса-2319,03:20,12відн. мас. од. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): «- зо 7,33-7,32 (м, 5Н, феніл), 7,15-6,83 (м, 4Н, СеН.ОСснН»), 5,62 (д, 1Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок К-2), 5,60 (д, 2Н, у3,8ГЦ, Н-1 залишок МК-2 і залишок С), 5,29 (д, Ін, 9У-4,0Гц, Н-1 залишок МК), 4,97 (д, 1Н, 9У-3,7ГЦц, Н-1 с залишок К), 4,70 (д, 1Н 92-7,9Гц, Н-1 залишок МА-1), 4,30 (д, 2Н, 9У-8,1Гц, Н-1 залишок МК-3 і залишок К-3), Ге»! 4,29 (д, 1Н, 9У-7,9ГЦ, Н-1 залишок К-1), 2,08 (с, ЗН, ацетил), 2,06 (с, ЗН, ацетил), 2,02 (с, ЗН, ацетил), 1,99 (с, ЗН, ацетил), 1,98 (с, ЗН, ацетил), 1,96 (с, ЗН, ацетил), 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСН»Зі(СН»з)з), 0,00 (с, 9Н, -- з5 СНоСНоЗі(СН»)»з) «я
Аналіз для Сіов6Ні70О5зі (2320,59): розраховано,бо С 54,86 Н 7,38 знайдено,оо: 54,76 7,45
Препаративний приклад 63 « 2-(«Триметилсиліл)етил-(О-2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р шщ с -Ю-глюкопіранозил)-(1--»4))/-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозид (69) ц 3,61г (1,55 ммоль) сполуки (68) обробляють відповідно до Методики 4, потім залишок очищають на колонці з ,» діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 4:5), одержуючи 2,22г (7090 у розрахунку на три стадії) сполуки (69). (єІр--1037 (с-0,80; дихлорметан);.
Ге) Е5ІМЗ5 (позитивні іони): моноіїзотопная маса-2031,01; хімічна маса-2032,38; експериментальна маса-2032,38 - відн. мас. од. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): со 7,33-7,32 (м, 5Н, феніл), 5,65 (д, 1Н, 9У-3,8ГЦц, Н-1 залишок МК), 5,64 (д, 1Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МК-2),
ГІ 20 5,62 (д, 2Н, 9-3, 8ГЦ, Н-1 залишок С і залишок Б-2), 4,97 (д, 1Н, 9У-3,7ГЦ, Н-1 залишок К), 4,30 (д, 1Н, 9-7,9Гц, Н-1 залишок МК-1), 4,29 (д, ЗН, 9-7,9ГЦц, Н-1 залишок К-1, залишок К-3 і залишок МА-3), 1,08-0,91 (м, -6ь 2Н, СНЬСН»БІ(СНУЗ)з), 0,00 (с, УЗН, СНЬСН»оЗі(СН 3)3)
Аналіз для Со2Н1ів2О4451і (2032,38): розраховано,бо С 54,37 Н 8,03 99 знайдено,оо: 54,51 8,04
Ф! Препаративний приклад 64 2-«Триметилсиліл)етил-О-(4-О-левулініл-2,3,6-три-О-метил- у-О-глюкопіранозил)-(1.- »4)-0-(2,3,6-три-О-метил- о В-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-((1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозил)-(1--»4))3-6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозид (70) 60 855мг (0,42 ммоль) сполуки (69) розчиняють у Змл дихлорметану і при температурі 25"С додають 83 мкл (0,59 ммоль) триетиламіну, 5,14мг (0,04 ммоль) 4-диметиламіно-піридину і 117мг (0,55 ммоль) левулінового ангідриду. Перемішують протягом двох годин (ТСХ), потім додають дихлорметан, промивають водним 1095-ним розчином гідросульфату калію, потім водою, сушать і випарюють до сухого стану. Ця сполука може бути використана без очищення в наступній стадії. Зразок для аналізу очищають на колонці з діоксидом кремнію бо (циклогексан/ацетон у співвідношенні 5:4) з одержанням чистої сполуки (70).
(єІр--1017 (с-0,89; дихлорметан);
ЕБІМ5 (позитивні іони): моноїзотопна маса-2129,05; хімічна маса-2130,48; експериментальна маса-2130,00 відн. мас. од. 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,32 (м, 5Н, феніл), 5,65 (д, ЗН, 9У-3,8ГцЦ, Н-1 залишок МК, залишок МК-2 і залишок С), 5,63 (д, 2Н, у3,8Гц, Н-1 залишок К-2), 5,02 (т, 1Н, 9-10,1ГЦц, Н-4 залишок МК), 4,98 (д, 1Н, 9У-3,7ГЦ, Н-1 залишок К), 4,32 (д, 1Н, 9-7,9Гц, Н-1ї залишок МК-1), 4,30 (д, 2Н, 9У-7,9ГЦ, Н-1 залишок МК-З і залишок К-3), 4,29 (д, Мн,
У-7,9ГЦ, Н-1 залишок К-1), 2,80-2,50 (м, 4Н, Ф(С:О)СНЬСНОІ(С:О)СН»), 2,18 (с, ЗН, О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН 3), 70. 1,08-0,91 (м, 2Н, СНЬСН»бзі (СН»з)з), 0,00 (с, ЗН, СНЬСН»Зі(СН»)3).
Аналіз для Со7НіввОдвзі (2032,38): розраховано,бо С 54,69 Н 7,95 знайдено,Оо: 54,55 8,07
Препаративний приклад 65
О-(4-О-левулініл-2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопиіанозил)-(1 -4)--(0-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--4)|3 -6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза 72)
До розчину 593мг (0,29 ммоль) сполуки (71) у 7мл дихлорметану додають 72,2мг (0,52 ммоль) карбонату калію і 17бмкл (1,75 ммоль) трихлорацетонітрилу. Перемішують протягом 16 годин, відфільтровують і випарюють. Фільтрують через силикагель (циклогексан/ацетон (у співвідношенні 5:4) - 1950 триетиламіну), одержуючи 414мг (4695) імідату (72) у виді суміші аномерів (о/3-47/53). (ІсІр--86" (с-0,84; дихлорметан); 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,32 (м, 5Н, феніл), 6,50 (д, 1Н, 9-3,5Гц, Н-о залишок К), 5,65 (д, 1Н, У-8,2Гц, Н-1 (З залишок К), 5,65 см (д, 1Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МК), 5,64 (д, 2Н, 9У-3,8Гц, Н-1 залишок МК-2 і залишок С), 5,61 (д, 1Н, 9У-3,8Гц, о
Н-1 залишок К-2), 5,02 (т, 1Н, 9У-10.1ГЦц, Н-4 залишок МК), 4,37 (д, 1Н, 9У-7,9Гц, Н-1 залишок К-1), 4,30 (д,
ЗН, 9У-7,9Гц, Н-1 залишок МК-1, залишок МК-3 і залишок К-3), 2,80-2,50 (м, 4Н, О(С:О)СНЬСНУ(С:О)СН»), 2,18 (с, ЗН, О (С:0) СНЬСН» (С:О) СН). «- ті що | сч и маю І (є) дих А дит - . но най Ома а ' нн о ом о 25 овал , шо дж шо дно оч. о щи й змо й ме ве « а ее Ей / ря о о с бик й бив й ще шо ом о вабос н. вхо . Одес Ом. -о Ома :з» 1 73
СХЕМА 20 - Синтез полісахариду (73)
Препаративний приклад 67 (Ге) Метил-О-(4-О-левулініл-2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»54)-О-(2,3,6-три-О-метил-р - -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-Г2,3,6-три-О-метил-рД-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -Ю-глюкопіранозил)-(1--4))3-0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» ре) 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-О-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о,
ГІ 20 -О-глюкопіранозил)-(1- 54)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-ідопіранозилуронат-(1 - х4)-0-2,3,6-три-О-бензил-о, -Об-глюкопіранозид (73) ть 22Омг (0,16 ммоль) глікозильного акцептора (26) і З44мг (0,16 ммоль) імідату (72) розчиняють у 5мл суміші дихлорметану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:2. Додають 750мг/ммоль молекулярного сита 44 і перемішують протягом 1 години при температурі 25"С. Суміш охолоджують до температури-257С і додають 1М 22 розчин трет-бутилдиметилсилілтрифлату в дихлорметані (0,20 моль/моль імідату). Перемішують протягом 15
Ф! хвилин, потім додають твердий гідрокарбонат натрію, відфільтровують і концентрують. Залишок вносять у колонку з Тоуореапе НМУ-50 (дихлорметан/етанол у співвідношенні 1:11) і фракцію, що містить глікозильний о акцептор, відбирають для повернення її знову в реакцію, обробляючи її як описано вище. Здійснюють послідовно очистки на колонці з діоксидом кремнію (толуол/ацетон у співвідношенні 5:4, потім 1:11), одержуючи фракцію 60 107мг сполуки (73) у виді суміші о/В-7/3 і фракцію 201мг сполуки (73) у виді суміші о/3ф8-9/1 із загальним виходом 5790 (ЗО8МмгГ). 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 7,33-7,25 (м, З5Н, 7 феніл), 5,65 (д, ЗН, 9У-3,5Гц, Н-1 залишок А, залишок С, залишок Е), 5,57 (д, 1Н, в5 у3,9ГЦ, Н-1 залишок 0), 5,52 (д, 1Н, 9У-3,3Гц, Н-1 залишок І), 5,29 (д, 1Н, 9У-6,8Гц, Н-1 залишок І), 5,17 (т, 1Н, 9-3,5ГЦ, Н-1 залишок К), 4,56 (д, 1Н, 9-3,5Гц, Н-1 залишок М), 4,31 (д, ЗН, 9У-7,9Гц, Н-1 залишок В,
залишок Р і залишок РЕ), 4,27 (д, 1Н, 9У-8,0Гц, Н-1 залишок Н), 4,08 (д, 1Н, У-8,0ГЦц, Н-1 залишок .)), 2,80-2,50 (м, 4Н, О (С:0) СНЬСН» (С:О) СН»), 2,18 (с, ЗН, О(С:О)СНЬСНо(С:О)СН»), 1,97 (с, ЗН, ацетил), 1,81 (с, ЗН, ацетил).
Ї
Тех т аю 9 ува о ту а пло о й М Іа Мк дих дедеХ то . шо, 0 бю во, , 14 '
І: . т ш . а о ої |шо ошо й а т-о -8 се ду ща КА вмюс 9 ока шо 8 два ; щ 7 Р Дн й ба й тре -т ди Ал КУ 4 Од Ома СОме 76 '
СХЕМА 21 - Синтез полісахаридів (74) і (75)
Препаративний приклад 68
Метил-(О-(2,3,6-три-О-метил-5-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)|х -0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р -ЮВ-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о/-і -ідопіранозилуронат-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-о-О-глюкопіранозид (74) Ге 13Омг (38,2 мкмоль) сполуки (73) обробляють відповідно до Методики 2, і сирий продукт очищають на колонці (5) з діоксидом кремнію, одержуючи 118мг (9395) сполуки (74). (ІсІр--78" (с-0,48; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони); моноїзотопна маса-3301,49; хімічна маса-3303,65; експериментальна маса-3302,4Овідн. мас. од. - 7Н-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.): сч 7,.33-7,25 (м, З5Н, 7 феніл), 5,64 (д, ЗН, 9-3,5ГцЦ, Н-1 залишок А, залишок С, залишок Е), 5,57 (д, 1Н, у3,9ГЦ, Н-1 залишок 0), 5,52 (д, 1Н, 9-3,3Гц, Н-1 залишок І), 5,29 (д, 1Н, 3-6,8Гц, Н-1 залишок |), 5,17 (т, б» 1Н, 9-3,5ГЦ, Н-1 залишок К), 4,56 (д, 1Н, 9-3,5Гц, Н-1 залишок М), 4,31 (д, ЗН, 9У-7,9Гц, Н-1 залишок В, «-- залишок Р і залишок РЕ), 4,27 (д, 1Н, У-8,0Гц, Н-1 залишок Н), 4,08 (д, 1Н, 9У-8,0Гц, Н-1 залишок .)), 1,97 (с,
ЗН, ацетил), 1,81 (с, ЗН, ацетил). ікс,
Препаративний приклад 69
Метил-О-(2,6-ди-О-бензил-4-О-левулиніл-3-О-метал-о-О-глюкопіранозил)-(1- » 4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,6-ди-О-бензил-3-О-метил-о, « дю -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2-О-ацетил-6-О-бензил-3-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» -о 4)-(0-(2,3,6-три-О-метил-9-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил-(1- 54)|/ с -0-(6-О-бензил-2,3-ди-О-метил-2-О-глюкопіранозонил)-(1 --»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р ; т -ЮВ-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3,6-ди-О-ацетил-2-О-бензил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-іІ -і допіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3,6-три-О-бензил-о-О-глюкопіранозид (75) 112мг (33,9 мкмоль) глікозильного акцептора (74) і 59,1мг (37,2 мкмоль) імідату (17) (див. Препаративний
Ге») приклад 16) розчиняють у 2мл толуолу. Додають 42мг молекулярного сита 4А і перемішують протягом 1 години при температурі 25"С. Суміш охолоджують до температури -20"Сб і додають 1М розчин - трет-бутиддиметилсилілтрифлату в толуолі (0,20моль/моль імідату). Перемішують протягом 15 хвилин, потім (Те) додають твердий гідрокарбонат натрію, відфільтровують і концентрують.
Вносять у колонку з Тоуореагі є НМУ-50 (дихлорметан/етанол у співвідношенні 1:1), фракцію, що містить о акцептор і 17-мер відбирають для повернення її ЗНову в реакцію, обробляючи її як описано вище. Піддають - М послідовному очищенню на колонці з Тоуореагєф НМУ-50 і на колонці з діоксидом кремнію, одержуючи 71мг (4496) сполуки (75).
Ієр-807 (с-0,26; дихлорметан);
ЕБІМ5Б (позитивні іони); моноіїзотопна маса-4728,10; хімічна маса-4731,26; експериментальна маса-4731,270,39відн. мас. од. о ТН-ЯМР (дейтерохлороформ); 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 5,64; 5,57; 5,52; 548; 547; 5,29; ко 5,17; 4,56; 4,50; 4,29; 4,27; 4,08. 60 б5
- од о оівом5 | ' о но Оме В нищл ом шоу Оме хх
Ме е " мео оме тн ОоМе - мгео ОМе (тан (вна
А ТІ: В з ІВОМ5 ь 79: Аа сн, во дсо ! 70 о нам о а ' і в --ь БеРі
АсОа і в.о нею . ат чи а . мео он 81: Ка, В Оле .
С вх: нен с в: Ко НзеАс , 84: вив» НзеН 5
Ра о а Барі й
Тк, о о о ! КЕ поч а ей а ри Ом оме о в позах зн 5 це . о а7 : ші полк мео х ( Оме Оме - ма , 0.8 ме . ца 16 І вт це витка о о бю ПМ исе Й пає а сопла б: с ме Ома п ма амце Нана г)
Май Й міни . -, ЗЕ: нНа де за
СХЕМА 22 - Одержання синтону, придатного для синтезу пентасахариду Ре, що містить С-міжглікозидний ч зв'язок (сполука |. 11) - с
Препаративний приклад 70
Метил-2,3-ди-О-метил-6-О-трет-бутилдиметилсиліл- 5-О-глюкопіранозид (77) (о)
В атмосфері аргону, 14,0г (92,9 ммоль) трет-бутилдиметилсилілхлориду, 15мл (108 ммоль) триетиламіну і «- 260мг (2,13 ммоль) 4-диметиламінопіридину додають до розчину 15,34г (71,3 ммоль) сполуки (76) (0. Тгітпеї|,
М.М. ЮОоапе, СВ.. Киввеї, С.Е. Ківї Сагропуайг. Кев., 11, 497 (19693) у ЗООмл дихлорметану. Після (Се) перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі розчин розводять дихлорметаном, промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за методом флеш-хроматографії (циклогексан/етилацетат у співвідношенні « 1,3:1), одержуючи 22,79г (95905) сполуки (77) у виді безбарвного сиропу. (сІр-877 (с-1,2; хлороформ); - с Препаративний приклад 71 "» Метил-2,3-ди-О-метил-6-О-трет-бугилдиметилсиліл- 5-О-ксило-4-гексопіранозид (78) " В атмосфері аргону і при температурі -70"С, 8,/мл (123 ммоль) розчину диметилсульфоксиду в 20мл дихлорметану додають до розчину 5,4мл (61,9 ммоль) оксалілхлориду в 120мл дихлорметану. Через 15 хвилин прикапують розчин 18,78г (55,8 ммоль) сполуки (77) у дихлорметані. Після перемішування протягом 15 хвилин за
Ме, допомогою магнітної мішалки додають З7мл (265 ммоль) триетиламіну і, через 15 хвилин, залишають стояти для - підвищення температури до кімнатної. Додають 150мл води, водну фазу екстрагують за допомогою 150мл дихлорметану. Органічні фази об'єднують, промивають водним насиченим розчином хлориду натрію, сушать над ісе) сульфатом магнію і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (цикло гексан/етилацетат у
ГІ 20 співвідношенні 9:1, потім 4:1), одержуючи 17,3Зг (9395) сполуки (78) у виді безбарвного масла;
ІсІо-98" (с-1,0; хлороформ); - я
Препаративний приклад 72
Метил-4-дезокси-2,3-ди-О-метил-4-С-метилен-6-О-трет.-бутилдиметилсиліл- 9-О-ксило-4-гексопіранозид (79)
В атмосфері аргону, 75мл 1,6М розчину н-бутиллітію в н-гексані приказують до суспензії 43,3г (127 ммоль) метил-трифенілфосфонійброміду в 250мл тетрагідрофурану. Після витримування протягом 30 хвилин при
ГФ) кімнатній температурі суміш охолоджують до температури -70"С, потім додають розчин 13,97г (41,8 ммоль) кю сполуки (78) у бОмл тетрагідрофурану. Після витримування протягом ЗО хвилин при температурі -707С суміш залишають стояти для підвищення її температури до кімнатної. Через 1 годину додають З00Омл водного насиченого розчину хлориду амонію і водну фазу екстрагують диетиловим ефіром. Органічну фазу сушать над 60 сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за допомогою методу флеш-хроматографії (циклогексан/(етилацетат у співвідношенні 7:1, потім 4:1), одержуючи 8,30г (6095) сполуки (79) у виді безбарвного масла;
Ір 1517 (с-1,3; хлороформ);
Препаративний приклад 73 бо Метил-4-дезокси-2,3-ди-О-метил-4-С-метилен-у-О-ксило-гексопіранозид (80)
Камфорсульфокислоту (рН-1) додають до розчину 8,50г (25,6 ммоль) сполуки (79) у 250мл суміші дихлорметану з метанолом у співвідношенні 5:11. Після повного зникнення вихідного продукту (ТСХ; циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1) розчин нейтралізують шляхом додавання триетиламіну. Залишок після концентрування очищають за методом флеш-хроматографії (циклогексан/(етилацетат у співвідношенні 11, потім 1:2), одержуючи 5,32г (95965) сполуки (80) у виді безбарвного сиропу; (єро-2397 (с-1,0; хлороформ);
Препаративний приклад 74
Феніл-2,4,6-три-О-ацетил-3-О-метил-1-селено- Д-ЮО-глюкопіранозид (83) 70 МЕТОДИКА 1:
В атмосфері аргону, 5,7мл (53,7 ммоль) селенофенолу додають до розчину 13,05г (36,0 ммоль) сполуки (81) (суміш аномерів 1:1) ІЕХ. Нігвї ЕЕ. РегвімамІ, Ме(йод5з Сагропудгає Спет., 2, 145 (1963)) у 120Омл дихлорметану. Реакційну суміш охолоджують до температури 0"С і прикапують 8,8мл 4895-ного розчину диетилефірату трифториду бора (71,9 ммоль). Після витримування протягом трьох годин при кімнатній 75 температурі реакційну суміш розбавляють за допомогою 100мл дихлорметану, промивають водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Сиру сполуку (83) у кількості 8,17г (6895 у розрахунку на сполуку (81)) прямо використовують у реакції дезацетилювання.
МЕТОДИКА 2:
При температурі 0"С і в атмосфері аргону, 51Омг (14,6 ммоль) боргідриду натрію додають до суспензії 2,27г (71,27 ммоль) дифенілселеніду в етанолі. Якщо реакційна суміш не загубила свого початкового жовтого забарвлення протягом 15 хвилин, то додають нову порцію диетилефірату трифториду бора. Цей розчин, в атмосфері аргону, додають до розчину 4,22г (11,0 ммоль) сполуки (82) (А.К. еп, К.К. 5акКаг, М. Вапегії, 5.
Сагропуаг. Спет., 7, 645 (1988))| у 25мл дихлорметану. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом трьох годин реакційну суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури, відфільтровують бромід Га гр; Натрію і концентрують. Залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і промивають 50мл 1М водного розчину гідроксиду натрію і 5ХОмл водного насиченого розчину хлориду амонію. Водні фази екстрагують дихлорметаном і) (20мл), органічні фази сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають за методом флеш-хроматографії (циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1,7:1), потім кристалізують із етилацетату, одержуючи 4,35г (86905) сполуки (83); т.пл.-101-10270; «- (10-20 (с-1,0; хлороформ);
Препаративний приклад 75 см
Феніл-3-О-метил-1-селено- р-Ю-глгокопіранозид (84) (Ге) 32,3г (84,3 ммоль) сирої сполуки (83), отриманої з сполуки (82), розчиняють у 500мл метанолу і повільно - додають 1,2г натрію. Через 1 годину, розчин нейтралізують шляхом додавання смоли ІК-120 (НН 7, відфільтровують і концентрують. Залишок очищають методом флеш-хроматографії (циклогексан/етилацетат/ацетон у співвідношенні 1,5:1:1), одержуючи 22,7г (81956 у розрахунку на сполуку (82)) сполука (84) у виді сиропу; (10-98 (с-1,0; метанол); «
Препаративний приклад 76
Феніл-4,4-О-бензиліден-3-О-метил-1-селено- рД-Ю-глюкопіранозид (85) о) с В атмосфері аргону, 45мг п-толуолсульфокислоти і 54мл (36,0 ммоль) бензальдегіддиметилацеталю "» додають до розчину 7,65г (23,0 ммоль) тріолу (84) у 150мл ацетонітрилу. Після перемішування протягом двох " годин при кімнатній температурі додають 1,5г карбонату калію. Через 30 хвилин розчин відфільтровують, після чого концентрують. Залишок очищають за методом флеш-хроматографії (циклогексан/«етилацетат у співвідношенні 3,5:1), одержуючи 8,55г (8895) сполуки (85) у виді кристалів білого кольору; т.пл.-123-12476
Фо (циклогексан/етилацетат); - (10-38 (с-1,0; хлороформ);
Препаративний приклад 77 о Феніл-4,6-О-бензиліден-3-О-метил-2-О-(метил-4-дезокси-6-О-диметилсиліл-2,3-ди-О-метил-4-С-метилен- о, ко 50 -О-ксило-гексопіранозид)-1-селено- р-ЮО-глюкопіранозид (86) щ В атмосфері аргону і при температурі -70"С, 7 ,Омл 1,6М розчину н-бутиллітію (11,2 ммоль), що знаходиться в склянці Шленка, додають до розчину 4,30г (10,2 ммоль) сполуки (85) у ЗОмл тетрагідрофурану. Через 10 хвилин, додають 5,О0мл (41,2 ммоль) дихлордиметилсілану і реакційне середовище нагрівають до кімнатної температури. Через З години її концентрують і додають розчин 2,10г (9,62 ммоль) сполуки (80) і 985мг (14,4 ммоль) імідазолу в 20мл тетрагідрофурану. Після витримування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі,
ГФ) розчин концентрують, додають 50мл води і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом з магнію, відфільтровують і концентрують. Зразок для аналізу сполуки (86) очищають за методом флеш-хроматографії (суміш толуол/ацетон у співвідношенні 25:11, що містить 0,595 триетиламіну). Одержують во безбарвний сироп із виходом 90905. 7Н-ЯМР (400мгц; гексадейтеробензол); 5 (м.д.): 7,77-6,99 (м, 10 Н, ароматичні), 5,51 (м, 1ТН, С:СН»), 5,24 (м, 1Н, С:СН»), 5,16 (с, ІН, СН феніл), 4,85 (д, 1Н, 9У-3,7ГЦ, Н-1), 4,81 (д, ЯН, У-98ГЦ, Н-1), 4,45 (м, 1Н, Н-5), 4,38 (дд, 1Н, У-10.8Гц, 4,8Гц, Н-б6а), 4,33З(дд, 1Н, 9У-6,2Гц, Н-6Б), 4,20(м, 1Н, 9У-9,2Гц, Н-3), 4,05 (дд, 1Н, 9У-10,3Гц, 4,9Гц, Н-ба), 3,87 (дд, 1Н, в У-8.1Гц, Н-2), 3,52, 3,38, 3,31 і 3,27 (с, ЗН, ОСН»3), 3,37 (т, 1Н, У-10.3Гу, Н-6Б), 3,35 (т, ТН, Н-4), 3,32 (дд, 1Н, Н-2), 3,22 (дд, 1Н, У-9,3Гц, Н-3)), 3,05 (ддд, 1Н, У-9,3Гц, Н-5)), 0,38 і 0,37 (с, ЗН, КОН») 2).
Мас-спектр: м/е 714 (МАМНА)"
Препаративний приклад 78
Реакція радикальної циклізації (утворення сполуки 87 і розщеплення простого тетраефіру (88)
Розчин б,Тмл (22,7 ммоль) трибутиловогогідриду і 200мг (1,22 ммоль) 2,2'-азобісізобутиронітрилу в 14мл дегазованого толуолу протягом 8 годин додають до розчину неочищеної сполуки (86), отриманої з 10,2 ммоль сполуки (85) і 9,62 ммоль сполуки (80), у 850мл толуолу.
Після радикальної циклізації реакційний розчин концентрують і залишок розчиняють у тетрагідрофурані.
Додають надлишок (20 еквівалентів) 40950-ного водного розчину фтороводню. Після повного десилілірування 70. «ТОСХ; толуол/ацетон у співвідношенні 4:1) розчин нейтралізують шляхом додавання твердого гідрокарбонату натрію, відфільтровують і концентрують. Наявну в переважній кількості сполуку (88) можна очистити шляхом кристалізації; т.пл.-1057С; (410-119 (с-1,1; хлороформ); 130-ЯМР (6296МГц; дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 137,29 (С четвертинні ароматичні), 128,88-125,96 (С ароматичні), 101,11 (СН феніл), 97,64 (С-1), 83,52 (С-2), 82,76, 81,95 80,84, 72,01 71,92 і 64,31 (С-3, 0-5, С-2, 0-3, 0-4, С-5), 75,19 (С-1), 69,41 (С-67), 62,69 (С-6), 60,93, 60,70, 58,31, і 55,20 (ОСН»), 38,80 (С-4), 25,58 (С метилен).
Аналіз для Со/НзвОз00Н2О (502,558): розраховано,бо: С 57,36 Н 7,62 знайдено,бо: 57,3 7,54
Препаративний приклад 79
Метил-6-О-ацетил-4-С-(2-О-ацетил-4,6-О-бензиліден-3-О-метил- о, -Об-глюкопіранозил-метил)-4-дезокси-2,3-ди-О-метил- 5-ЮО-глюкопіранозид (89)
Сполуку (88) кількісно ацетилюють у суміші оцтового ангідриду з піридином у співвідношенні 1:11 у с 29 присутності каталітичної кількості 4-диметиламінопіридину. Продукт одержують після концентрування і Ге) хроматографування. (ІІр-87" (с-1,0; хлороформом); 1-ЯМР (500мгц; дейтерохлороформ): див. Таблицю 1. «- 13С-ЯМР (62,896МГц; дейтерохлороформ); 5 (м.д.): 170,81, 169,80 (С:О), 137,18 (С четвертинні ароматичні), 128,92-125,95 (С ароматичні), 101,31 (СН феніл), сч 97,51 (0-1), 83,22 (С-2), 81,94, 69,25 і 63,83 (0-5, 0-4, 0-5), 81,81 (С-3), 78,78 (С-37), 72,74 (С-23, 71,96 ДЦ Ф» (С-1), 69,49 (0-6), 64,17 (С-6), 60,64, 59,82, 58,30, і 55,19 (ОСР»), 39,00 (С-4), 26,47 (С метилен), 20,91,20,76 (ОСОСНУ). --
Мас-спектр, м/е 586 (МАМНУ)"; 569 (МАН); 554 (М-ОМенмНз)"; 537 (М-ОМе)" (Се)
Аналіз для СовНа0О01211Н20 (586,632): розраховано,бо: С 57,33 Н 7,22 знайдено, 57,28 7,07 «
Остання частина синтезу полягає в перетворенні сполуки (89) у імідат (90). Для цього бензиліден розкривають, використовуючи ціаноборгідрид натрію і соляної кислоти. У такий спосіб вивільнену гідроксильну - с групу тимчасово захищають у формі простого п-метоксибензилового ефіру. Після дезацетилювання первинну в спиртову функцію захищають шляхом селективного введення трет-бутиддиметилсилільного простого ефіру і у я такий спосіб отриману сполуку метилюють. Окислення в умовах реакції Джонса приводить до утворення уронової кислоти, яку бензилюють. Простий п-метоксибензиловий ефір потім віддеплюють, після чого в це положення вводять складний ефір левулінової кислоти. Використовувана система, що є сумішшю сірчаної (о) кислоти з оцтовою кислотою і оцтовим ангідридом, приводить до ацетолізу аномерної метальної групи, а також - простого бензилового ефіру в положенні 6, і одержують суміш двох аномерних ацетатів. Селективне дезацетилювання в положенні 1 здійснюють при. використанні гідразину в диметилформаміді, і суміш аномерів, (Се) розчинену в дихлорметані, перетворюють у сполуку (90) за допомогою трихлорацетонітрилу в присутності 7 50 1,8-діазабіцикло(|5.4.О)ундец-7-ену. -
Ф) іме) 60 б5 ях Зою й - 32 82 - ше 70 "Чак ех - "Чл Ух ех . 95 « о у й ме он е рн Ома мо мо Мо усмви зе 97 вто! 2 ув то ре о ре
ТУЮ едвух ех 92 98 --6Н--ИХ----- 8, що йо. ск ме сме
ЗУ Силу см ов: мб меду йо смун о з (8)
СХЕМА 23 - Синтез пентасахарилу (99)
СХЕМА 23 - Синтез пентасахариду (47)
Препаративний приклад 80 --
Етил-О-(2,3-ди-О-бензоіл-4,6-О-бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-2,3,6-три-О-бензоіл-1-тіо- В с -О-глюкопіраноза (92)
До охолодженого до температури 0"С розчину 16,7г (35,22 ммоль) сполуки 32 |У. МУевітап і М. Міїввоп, У. іа
Сагропуаг. Спет., 14(7), 949-960 (1995)| у 202мл піридину протягом 20 хвилин прикапують 24,5мл (211 ммоль) «-- бензоїлхлориду. Реакційну суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. ТСХ показує 3о конверсію біля 5095. Суміш розбавляють водою і дихлорметаном. Після екстракції, органічну фазу промивають о 1096-ним розчином гідрокарбонату натрію, водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок знову обробляють бензоїлхлоридом відповідно до вищеописаної методики. Сирий продукт очищають шляхом хроматографування на колонці із силикагелем, одержуючи 22г сполуки (92). «
ТОСХ; КЕ-0,80 (силікагель; толуол/етанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 81 не) с О-(2,3-ди-О-бензоїл-4,6-О-бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-бензоїл- р ; з» -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- ВД-О-глюкопіраноза (94)
Суміш 1,05г (1,05 ммоль) тіоглікозиду (92), 200мг (1,05 ммоль) сполуки (93) Юеапіог і ін., 9. Ог.
Спет., 26, 3939-3944 (1961)| і 1,1г молекулярного сита 4 А у виді порошку в 18мл толуолу перемішують в б» 395 атмосфері азоту протягом 15 хвилин. Суміш охолоджують до температури-20"С і в неї вводять свіжовиготовлений розчин 1,11 ммоль М-іодсукциніміду і 0,125 ммоль трифторметансульфокислоти в бмл суміші - дихлорметану з діоксаном в об'ємному співвідношенні 1:1. Через 10 хвилин реакційну суміш червоного кольору с відфільтровують, розбавляють дихлорметаном, екстрагують, промивають послідовно 1096-ним розчином тіосульфату натрію, 1096-ним розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушать над сульфатом магнію, потім ко 50 концентрують у вакуумі. Очищення залишку здійснюють шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, що одержуючи 1,25г сполуки (94).
ТСХ: КеЕ-0,55 (силікагель; гептан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 4:6).
Препаративний приклад 82
О-(4,6-О-Бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--54)-0-(8-О-глюкопіранозил)-О-(1--»4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил-
В-О-глюкопіраноза (95) (Ф) До розчину 1,24г (1,11 ммоль) сполуки (94) у 7мл суміші метанолу з діоксаном в об'ємному співвідношенні
ГІ 1:11 додають біля 5Омг трет-бутилату калію. Перемішують протягом години, потім додають знову 50мг трет-бутилату калію, після чого суміш перемішують ще протягом 60 хвилин. Реакційну суміш нейтралізують за бо допомогою смоли Рожехе 50МУХВ (Н 73, відфільтровують і концентрують у вакуумі. Після хроматографування на колонці із силиквгелем одержують 6б5мг сполуки (95) у виді масла.
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; дихлорметан / метанол в об'ємному співвідношенні 85:15).
Препаративний приклад 83
О-(4,6-О-Бензиліден-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1 бвБ о -4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкотраноза (96)
До охолодженого до температури 5"С розчину 6бОмг (1,1 ммоль) сполуки (95) у мл безводного -А3-
тетрагідрофурану, в атмосфері азоту, додають З87мг (9,65 ммоль) гідриду натрію, прикапуюють 0О,51мл (8,22 ммоль) метиліодиду і суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Надлишок гідриду натрію разкладають за допомогою метанолу і суміш виливають у 5О0мл крижаної води. Після екстракції З рази по 20мл етилацетатом органічну фазу промивають розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують, одержуючи б9Омг чистої сполуки (96).
ТОХ: КеЕ-0,25 (силікагель; дихлорметан/метанол з об'ємному співвідношенні 95:5).
Препаративний приклад 84
О-(2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» 70... 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- р-О-глюкопіраноза (97) боООмг (1,03 ммоль) Чистої сполуки (96) розчиняють у 7,Змл 80905-ної оцтової кислоти і перемішують протягом 20 годин при температурі 40"С. Суміш концентрують у вакуумі і випаровують разом із толуолом.
Хроматографування на колонці із силикагелем при використанні суміші дихлорметан/етил-ацетат/метанол у співвідношенні 8:1:1 дозволяє одержати 56б9мг сполуки (97).
ТОХ: КеЕ-0,40 (силікагель; дихлорметан/ метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 85
О-(6-О-Бензоїл)-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1--» 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза(98)
До розчину 5бОмг (0,96 ммоль) сполуки (97) у дихлорметані додають 227мг (1,05 ммоль) 1-бензоїлокси-1Н-бензотриазолу і 1,15 ммоль триетиламіну, потім суміш перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють дихлорметаном, промивають 1090о-ним розчином гідрокарбонату натрію і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і випарюють до суха. Продукт очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, одержуючи бООмг сполуки (98).
ТОХ: КеЕ-0,50 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9;1). са
Препаративний приклад 86 (5)
О-(2,3-Ди-О-бензоїл-4,6-О-бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-бензоїл- ДВ -О-глюкопіранозил)-(1--4)-0-(6-О-бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-рд -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-Ю-глюкопіраноза (99)
Сполуку (98) перетворюють у сполуку (99) відповідно до методики, описаної для одержання сполуки (94). -
Реакцію сполучення проводять при температурі 52. с
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; гептан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 2:8). Ф 39 що | - вв под сх он ен рн ма (Се) що й о «лу ех 100 Й « ши 40 . и - яв о, мо го мю ме ме, й оме - я й ом стук в "» 1 р 45 ни вюню, цю сна, сне. оне сн сме ме я: мо ех - 102 (г) ко 50 «о во з ко бо ре - З - св сма Ух в . 703 й - "у - вк: ве вюрю св 92
Ф) ' ко як щ с ко «е Ах маю що х шко о ре пи св ом «СУЛИК в во 104
СХЕМА 24 - Синтез гептасахариду (104)
Препаративний приклад 87
О-(4,6-О-Бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(3-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3-ди-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-1.6-ангідро-2.3-ди-О-метил- р бо -Ю-глюкопіраноза (100)
Сполуку (99) перетворюють у сполуку (100) відповідно до тієї ж методики, що описана для одержання сполуки (95).
ТСХ: КеЕ-0,35 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 88
О-(4,6-О-Бензиліден-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкотранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1 -4)-0-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (101)
Сполуку (100) перетворюють у сполуку (101) відповідно до тієї ж методики, що і описана для одержання сполуки (96).
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 89
О-(2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1--х 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил-(1--» 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкотраноза (102)
Сполуку (101) перетворюють в сполуку (102) за тією ж методикою, що описана для одержання сполуки (97).
ТСХ: Ке- 0,35 (силікагель); дихлорметан/метанол у об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 90
О-(6-О-Бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-рД-О-глюкопіранозил)-(1--х 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил-В-Ю-глюкопіраноза (103)
Сполуку (102) перетворюють в сполуку (103) за тією ж методикою, що описана для одержання сполуки (98).
ТСХ: КеЕ-0,40 (силікагель; толуол/етилацетат/ацетон в об'ємному співвідношенні 7,0:1,5:1,5).
Препаративний приклад 91
О-(2,3-Ди-О-бензоїл-4,6-бензіліден- 0-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-р-О-глюкопіранозил)-(1 с 29 -4)-0-(6-О-бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--х Ге) 4)-2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-ЮО-глюкопіранозил)-(1--х 4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-Ю-глюкопіраноза (104)
Реакцію сполучення сполуки (103) із дисахаридом (2) проводять відповідно до методики, описаної для «- зо одержання сполуки (99).
ТСХ: КеЕ-0,40 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 7,0:1,5:1,5). с 104 ! (22) що о вн о у мо Мох ме, см й оме «-
Ух З бе Сл в со
І по й т пнях мо ко дме, й сме « 20 К пюдю є о сме сома йо ех ви - с Й т 2» но ме йо о Оме оме оме я о о, |в
У смо шо смею З мо У :
Ге») т - т ме не оме ме сме овх оме іме омеб и мо Омиио ка : 108 НИ
Шо о що зе того .
СУжо я 92 : о: (Ф) Й вха ме мо жо. сме зе сме "у х А а мо о ко г о зю У х, бод ех во І 108 '
СХЕМА 25 - Синтез олігосахариду (109)
СХЕМА 25 - Сінтез олігосахариду (109)
Препаративний приклад 92
О-(4,6-О-Бензіліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--54)0-(8-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3-ди-О-метил-о, 65 -«О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-В-глюкопіранозил)-(1 -»4)-0-2,3,6-три-О-метил-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-ВД-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- р
-О-глюкопіраноза (105)
Сполуку (104) перетворюють у сполуку (105) відповідно до тієї ж методики, що описана для одержання сполуки (95).
ТСХ: КеЕ-0,60 (силікагель; диклорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 93
О-(4,6-О-Бензиліден-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1 -4)--(0-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--4)|» -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (106)
Сполуку (105) перетворюють у сполуку (106) відповідно до тієї ж методики, що описана для одержання сполуки (96).
ТСХ: КеЕ-0,70 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 94
О-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» 75 4)-(0-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1-»4)|» -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (107)
Розчин 5,05г (2,0 ммоль) сполуки (106) у ЗОмл 8095-ної оцтової кислоти перемішують протягом 20 годин при температурі 40"С. Суміш концентрують у вакуумі і випарюють разом із толуолом. Залишок розчиняють у етилацетаті і екстрагують водою. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і органічною фазою сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і випарюють досуха, одержуючи 2,68г сполуки (107).
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9;1).
Препаративний приклад 95
О-(6-О-Бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1-54)|» с 29 -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (108) Ге)
Сполуку (107) перетворюють у сполуку (108) відповідно до тієї ж методики, що описана для одержання сполуки (98).
ТСХ: КеЕ-0,80 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол у об'ємному співвідношенні 7,0:1,5:1,5).
Препаративний приклад 96 -
О-(2,3-ди-О-бензоїл-4,6-О-бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-р Ге -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(6-О-бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-р б» -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -О-глюкопіранозил)-(1--»4)|»-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-Ю-глюкопіраноза (109) --
Суміш 1,97г (2,0 ммоль; З,Ббекв.) тіоглікозиду (92), 0,8бг (0,57 ммоль) гептасахариду (108) і со молекулярного сита 4А у виді порошку в 22мл толуолу перемішують в атмосфері азоту протягом 15 хвилин.
Після цього, при кімнатній температурі, прикапують свіжо виготовлений розчин, що містить 496бмг (2,2 ммоль)
М-іодсукциніміду і 0,808 ммоль трифторметан-сульфокислоти в 12мл суміші дихлорметану з діоксаном в об'ємному співвідношенні 1:1. Через 10 хвилин реакційну суміш відфільтровують, розбавляють дихлорметаном, « екстрагують, промивають 1096-ним розчином тіосульфату натрію і 10956-ним розчином гідрокарбонату натрію, пт») с сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають шляхом хроматографування на колонці з силікагелем, одержуючи 1,09г сполуки (109). :з» ТСХ: КеЕ-0,80 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2) (22) - се) з 50 -
Ф) іме) 60 б5 тити с. ню мо мю см сне о см у пар вус с й, и мо : ' і вико кв ох, юю мою см дме Ди н я і ей ув мон цю) сне сне, що ма и ї-й 1 сах см р мю ню. мо ом сома сме й й м " . : . свв ме це мо до що ом дме, ме дали кое с нн о -Сь. см дока мо ме, дна |мю. мо сте рас «бе ее . мо 4, сл ч- т
СХЕМА 26 - Синтез олігосахариду (115) с
Препаративний приклад 97 Ге!
О-(4,6-О-Бензиліден-о-О-глюкопіранозил)-(1--»54)-0-(3-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3-ди-О-метил-о, -О-глюкопіранозюі)-(1--4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-|(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-о, - -Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)|2-(1--4)-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- р Ге) -О-глюкопіраноза (110)
Сполуку (109) перетворюють у сполуку (ПО) відповідно до тієї ж методики, що й описана для одержання сполуки (95). «
ТСХ: КеЕ-0,25 (силікагель, толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 5,0:2,5:2,5)
Препаративний приклад 98 - с О-(4,6-О-бензиліден-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-д-О-глюкопіранозил)-(1 и -4)-І(0-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р-Ю-глюкопіранозил)-(1--4)|3 -» -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (111)
Сполуку (110) перетворюють у сполуку (111) відповідно до тієї ж методики, що й описана для одержання сполуки (96). ме) ТСХ: КеЕ-0,50 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2) - Препаративний приклад 99
О-(2,3-Ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--х і, 4)-І(0-(2,3,6-три-О-метил-7-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)|з ка 20 -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (112) га Сполуку (111) перетворюють у сполуку (112) відповідно до тієї ж методики, що й описана для одержання сполуки (97).
ТСХ: КеЕ-0,20 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2)
Препаративний приклад 100 99 О-(6-О-Бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1--»
ГФ) 4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(2,3,6-три-О-метил-Д-О-глюкопіранозил)-(1-54)3
Ге -1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- Д-ЮО-глюкопіраноза (113)
Сполуку (112) перетворюють у сполуку (113) відповідно до тієї ж методики, що й описана для одержання бо сполуки (98).
ТСХ: КеЕ-0,20 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2)
Препаративний приклад 101
О-(6-О-бензоїл-4-О-лезулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р 65 "б-глюкопіранозил)-(1--»4))3-1,6-ангідро-2,3-ди-О-метил- р -ЮО-глюкопіраноза (114)
До розчину 320мг (0,167 ммоль) сполуки (113) у їб7мл діоксану додають 48мг (0,25 ммоль)
1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідгідрохлориду, 29мг (0,25 ммоль) левулінової кислоти і 4мг (0,033 ммоль) диметиламінопіридину. Реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Після цього додають дихлорметан і воду і, після екстракції, органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Сирий продукт очищають шляхом хроматографування на колонці з силикагелем, одержуючи 312мг сполуки (114).
ТСХ: КеЕ-0,50 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2)
Препаративний приклад 102
О-(6-О-бензоїл-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-рд 70. "В-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о0-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-р -О-глюкопіранозил)-(1--»4)153-1,6-ди-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза (115)
Розчин З312мг (0,155 ммоль) сполуки (114) в суміші з 2,25мл оцтового ангідриду, 5Омкл оцтової кислоти і
О,14мл трифтороцтової кислоти перемішують протягом 4-х годин при кімнатній температурі. Після додавання 1бмл толуолу суміш концентрують і випарюють разом із толуолом (З рази по 1Омл). Після хроматографування на 75 колонці із силікагелем виділяють 324мг сполуки (115).
ТСХ кеЕ-0,65 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2)
СХЕМА 27 - Синтез олігосахариду 117
СХЕМА 27 - Синтез олігосахариду 117 м о
Овх Оме мо, цюмю Ома сме (шию 5 о. : а о, А ; в о а е. |в що ж шия юю оме зом хх з мер, У ме д с
Ї й о ов: Ома Мао що Мо ме ме |мю. Гі сх яиащу що й о, о ще вес, мин ккд оме х о ща се --
Й 7 " с
Препаративний приклад 103 (Ге)
О-(6-О-бензоїл-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1-»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р - -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р
Зо -Ю-глюкопіранозил)-(1--»4))|3-6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза (116) (Се)
Розчин 324г (0,153 ммоль) сполуки (115) і 22,Змкл (0,256 ммоль) морфоліну в 2мл толуолу перемішують протягом 4-х годин при температурі 35"С. Потім знову додають 22,3мкл морфоліну і реакційні суміші перемішують протягом 20 годин при температурі 35"С. Суміш швидко охолоджують за допомогою води. Після « екстракції дихлорметаном органічну фазу промивають послідовно О,1н соляною кислотою і водою, сушать і випарюють досуха. Після хроматографування на колонці із силикагелем виділяють 28Омг сполуки (116). о) с ТСХ: КеЕ-0,45 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 6:2:2) "» Препаративний приклад 104 " О-(6-О-бензоїл-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкотранозил)-(1-»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-рД -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р -О-глюкопіранозил)-(1--»4))|3-6-О-адетил-2,3-ди-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза-трихлорадетімідат (117)
Ф ЗОмкл (0,39 ммоль) Трихлорацетонітрилу і 4,7мг карбонату цезію додають до розчину 138мг (0,066 ммоль) - сполуки (116) у 1,5мл дихлорметану. Після перемішування протягом двох годин суміш відфільтровують, концентрують і залишок хроматографують на колонці із силикагелем, одержуючи 152мг імідату (117).
ТСХ: КеЕ-0,35 (силікагель; толуол/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 8:1:1) з 50 -ь
Ф) іме) 60 б5
"худ -- Р ом» - вк я но і ТЕ г що воші що ши 120 . лей Сме Одес Й дед 70 п ! | ! со , ма з ло й но с оме 77777 в сме
Одес МВ ОвВп Ммепо ОвВа 124 12 щи їй поко . 720 со. оме нако ова оме но рме ко ва сме с му Й Ф ра вв оме в сме й 125 . І 126 | , (о) о яко ова оме яко. сяа ме р у см НН рах у сме оме он 122 й її ьо сч
СХЕМА 28 - Синтез дисахариду (128) Ге»!
СХЕМА 28 - Синтез дисахариду (128)
Препаративний приклад 105 --
Метил-2-О-бензид-4,6-О-бензиліден-о-О-глюкопіракозид (119) (се) бог Сполуки (118) (є у продажу) розчиняють у 858мл диметилформаміду з 50,5мл бензилброміду. Після охолодження до 107"С прикапують 2095-ний водний розчин гідроксиду натрію. Після перемішування протягом 1 години підвищують температуру до 20"С і суміш перемішують протягом додаткових 20 годин. Після цього розчин « виливають у суміш крижаної води з толуолом і екстрагують. Органічну фазу концентрують і сирий продукт очищають шляхом кристалізації, одержуючи З30,0г сполуки (119). - с ТСХ: КеЕ-0,60 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3). ч Препаративний приклад 106 є» Метил-2-О-бензил-4,6-О-бензиліден-3-О-п-метоксибензил- 4-ЮО-глюкопіранозид (120) 26,4г сполуки (119) розчиняють у 211мл диметилформаміду й охолоджують до температурі 5"С. В атмосфері азоту додають 2,5г гідриду натрію, потім прикапують 13,3г 4-метоксибензилхлориду і суміш перемішують (22) протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш розбавляють етилацетатом, промивають 2 рази водою і - концентрують, одержуючи 40,7г сполуки (120).
ТСХ: КеЕ-0,80 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3). ре) Препаративний приклад 107 з 20 Метил-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-о-О-глюкопіранозид (121) 34,9г сполуки (120) розчиняють у 609о-ному водному розчині оцтової кислоти і перемішують протягом 4-х "-ь годин при температурі 60"С. Суміш розбавляють толуолом і концентрують. Очищення шляхом хроматографування на колонці із силікагелем дозволяє одержати 26,4г сполуки (121).
ТСХ: КеЕ-0,07 (силіикагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3).
Препаративний приклад 108
Ф! Метил-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-6-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозид (122) 26,4г сполуки (121), в атмосфері азоту, розчиняють у 263мл дихлорметану. При кімнатній температурі о додають 11,б6г триметилоксонійтетрафторборату і 17,4г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридину. Через 4 години суміш виливають у крижану воду і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають розчином 60 гідрокарбонату натрію і концентрують. Обчищення сирого продукту шляхом хроматографування на колонці із силікагелем дозволяє одержати 18,5г сполуки (122).
ТСХ: КеЕ-0,25 (силіикагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3).
Препаративний приклад 109
Етил-2,4,6-три-О-ацетил-3-О-метил-1-тіо-у-І -ідопіраноза 124 бо 48,4г сполуки (123) (1,2,4,6-тетра-О-ацетил-3-О-метил-о-І -ідопіраноза) (Чашгапа і ін., Віо. Мей. Спет.
Геф, 2 897-900 (1992)) розчиняють у 175мл толуолу. В атмосфері азоту, додають 20мл етантіолу і 134мл ефірату трифториду бора в толуолі. Після перемішування протягом 1 години додають 400мл водного розчину гідрокарбонату натрію і суміш перемішують протягом години. Потім суміш виливають у етилацетат, органічну фазу промивають два рази водою і концентрують. Обчищення шляхом хроматографування на колонці із силикагелем дозволяє одержати 29,6бг сполуки (124).
ТСХ: КеЕ-0,45 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 6:4).
Препаративний приклад 110
Метил-О-(2,4,6-три-О-ацетил-3-О-метил-о- і -ідопіранозил)-(1. » 70... 4)-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-6-О-метил-о-О-глюкопіранозид (125) 17.5г сполуки (122) і 28,2г сполуки (124), в атмосфері азоту, розчиняють у 525мл толуолу. Після додавання молекулярного сита 4 А реакційну суміш охолоджують до температурі -207С. При беззупинному потоці азоту прикапують свіжовиготовлений 0,1М розчин М-іодсукциніміду (17,4г) і трифторметансульфокислоти (1,38мл) у суміші діоксану з дихлорметаном в об'ємному співвідношенні 1:11. Через 10 хвилин реакційну суміш червоного 75 Кольору відфільтровують і промивають послідовно водним розчином тіосульфату натрію і водного розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу концентрують у вакуумі і виділяють 30,0г сполуки (125).
ТСХ: КеЕ-0,45 (силікагель; дихлорметан/етилацетат у об'ємному співвідношенні 8:2).
Препаративний приклад 111
Метил-О-(3-О-метил-о-І -ідопіранозил)-(1 -»4)-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-6-О-метил-о, -Ю-глюкопіранозид (126)
ЗО,Ог Сполуки (125) розчиняють у 46б0мл суміші метанолу з діоксаном в об'ємному співвідношенні 1:1 і додають трет-бутилат калію. Через 15 хвилин суміш нейтралізують за допомогою смоли Юожех 5ОМУХВ (НУ і концентрують у вакуумі. Очищення здійснюють шляхом хроматографування на колонці із силикагелем, одержуючи 17 ,4г сполуки (126). Ге
ТСХ: КеЕ-0,25 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 95:5). о
Препаративний приклад 112
Метил-О-(4,6-О-ізопропіліден-3-О-метил- у-І -ідопіранозил)-(1- » 4)-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-6-О-метил-о-О-глюкопіранозид (127)
В атмосфері азоту, 17,4г сполуки (126) розчиняють у 7/мл диметилформаміду. Додають 2бмл -- 2,2-диметоксипропану і п-толуолсульфокислоту і суміш потім перемішують протягом ЗО хвилин. Розведення сч суміші водним розчином гідрокарбонату натрію, потім її екстракція етилацетатом дозволяє одержати, після випарювання розчинника, 19,7г сполуки (127). (о)
ТСХ: КеЕ-0,45 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 95:5). «-
Препаративний приклад 113
Метил-О-(4,6-О-ізопропілилен-2,3-ди-О-метил- і -ідопіранозил/-(1. » (Се) 4)-2-О-бензил-3-О-п-метоксибензил-6-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозид (128) 18,5г сполуки (127) розчиняють у 24,4мл диметилформаміду і охолоджують до температурі 0"С. В атмосфері азоту, додають 1,47г (6095-на дисперсія в маслі) гідриду натрію і 2,3бмл іодметану. Через одну годину надлишок « гідриду натрію разлагають за допомогою метанолу і суміш екстрагують дихлорметаном, екстракт концентрують і одержують 20,0г сполуки (128). З с ТСХ: КеЕ-0,85 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 95:5). ;» (22) - се) з 50 -
Ф) іме) 60 б5 -БО0-
МД - и 1з т 130 70 тус оудсн В ош но о'ом, О7Н- Мак ме юю а 132 оме си 131 7 медова є о Ова оме Мао Оме
УТ - "А оме сосвиО вло восне 133 Й 134 . | ! що сме у Й мо ож -
ДІ «К- - -- о дек сх . с: : п--е те те с | о ох сме й нд сома те я сбови 9 ЛУ ве сбови 9 и -- 127 428 сч (22)
СХЕМА 29 - Синтез дисахариду (138)
СХЕМА 29 - Синтез дисахариду (138) --
Препаративний приклад 114 (Се)
Метил-О-(4,6-О-ізопропіліден-2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозил)-(1- »4)-2-О-бензил-6-О-метил-о, -В-глюкопіранозид (129) 18,4г сполуки (128) розчиняють у 83бмл дихлорметану і 16б8мл води. Додають 7,1г « 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону і суміш перемішують протягом 18 годин при температурі 4"С. Суміш виливають у водний розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують дихлорметаном. Концентрування органічної - с фази дає 12,7г сполуки (129). и ТСХ: КеЕ-0,40 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 95:5). -» Препаративний приклад 115
Метил-О-(4,6-О-ізопропіліден-2,3-ди-О-метил-о/-І -ідопіранозил)-(1 -»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-о, -В-глюкопіранозид (130) (22) 10,5г сполуки (129), в атмосфері азоту, розчиняють у 178мл безводного диметилформаміду, потім - охолоджують до температурі 0"С. Додають 1,91г (6095-на дисперсія в маслі) гідриду натрію, потім прикапують
З,Змл бензилброміду. Через 30 хвилин реакція припиняється і надлишок гідриду натрію розкладають за со допомогою метанолу. Додають воду і суміш екстрагують два рази етилацетатом. Випарювання розчинника з 20 дозволяє одержати 13,6бг сполуки (130).
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 1:1). -З Препаративний приклад 116
Метил-О-(2,3-ди-О-метил-о-І -. допіранозил)-(1 -»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-с-О-глюкопіранозид (131)
Сполуку (130) розчиняють у суміші оцтової кислоти з водою в об'ємному співвідношенні 77:33 і перемішують 25 протягом ночі. Суміш випарюють два рази разом із толуолом і очищають шляхом хроматографування на колонці
Ф! із силикагелем, одержуючи 11,5г сполуки (131).
ТОХ: КеЕ-0,09 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 1:1); о КеЕ-0,68 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1)
Препаративний приклад 117 60 Метил-О-(2,3-ди-О-метил-о-І -- допіранозилуронова кислота)-(1- »4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-о-О-глюкопіранозид (132)
До розчину 11,6бг сполуки (131) у ббмл дихлорметану додають ЗЗмг 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілоксиду, 4Омл розчину гідрокарбонату натрію, 218мг броміду калію і 289мг тетрабутиламонійхлориду. Суміш охолоджують до температурі 07С і протягом 15 хвилин додають суміш 44мл насиченого розчину хлориду натрію, бо 21,8мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію і БбБОмл.17,3 М розчину гіпохлориту натрію. Після перемішування, протягом 1 години суміш розбавляють водою і екстрагують З рази дихлорметаном. Органічну фазу промивають водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і випарюють до суха, одержуючи 13,4г сирої сполуки (132).
ТОХ: КеЕ-0,14 (силікагель; дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 9:1).
Препаративний приклад 118
Метил-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-І -ідотранозилуронат)-(1 -»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-о, -О-глюкопіранозид (133)
В атмосфері азоту, сполуку (132) розчиняють у 110мл диметилформаміду. Додають 6,7г гідрокарбонату калію 7/0 і 10,7мл бензилброміду і суміш перемішують протягом 90 хвилин. Додають етилацетат і воду, потім, після екстракції, органічну фазу концентрують. Очищення шляхом хроматографування на колонці із силикагелем дозволяє одержати 9,9г сполуки (133).
ТОХ: КеЕ-0,43 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 4:6).
Препаративний приклад 119
Метил-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронат)-(1--»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-о, -О-глюкопіранозид (134) 9,9г сполуки (133) розчиняють у ЗООмл метанолу і кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері азоту.
Приказують 65,2мл 1М розчину метилату натрію в метанолі і суміш перемішують і кип'ятять із зворотним холодильником протягом трьох годин. Суміш потім охолоджують до кімнатної температурі, додають 22,2мл Тн розчину гідроксиду натрію і реакційну суміш перемішують ще протягом 90 хвилин. Після нейтралізації за допомогою смоли Юоугех БОМУХ8 (Н") і відфільтровування суміш концентрують. В атмосфері азоту чистий продукт розчиняють у 192мл диметилформаміду і додають молекулярне сито. Додають 3,2г гідрокарбонату калію і 4,8мл бензилброміду і суміш перемішують протягом 5 годин. Після додавання етилацетату і води, екстракції і поділу двох фаз, органічну фазу концентрують. Сирий продукт очищають шляхом Ге
Ххроматографування на колонці із силікагелем, одержуючи 6,19г сполуки (134) і 1,88г вихідної сполуки (133). (5)
ТСХ: КеЕ-0,55 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 4:6).
Препаративний приклад 120
Метил-О-(бензил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил- ВД-Ю-глюкопіранозилуронат)-(1-» 4)-2,3-ди-О-бензил-6-0О-метил-о-Ю-глюкопіранозид (135) «-- б.2г сполуки (134) розчиняють у 4Омл діоксану. Додають 2,1г левулінової кислоти, З,75г с дициклогексилкарбодиіїміду і 0,2г 4-диметиламіно піридину і суміш перемішують протягом двох годин, в атмосфері азоту. Додають УБмл дієтилового ефіру і осад відфільтровують. Фільтрат промивають водним /-9) розчином гідросульфату калію, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують. Кристалізація із «-- суміші діетилового ефіру з гептаном дозволяє одержати 6,2г сполуки (135).
Зо ТОХ: КеЕ-0,26 (силікагель; дихлорметан/ацетон в об'ємному співвідношенні 95:5). ісе)
Препаративний приклад 121
Метил-О-(бензил-4-О-левулініл-2.3-ди-О-метил- дД-ЮО-глюкопіранозилуронат)-(1--» 4)-1,3-ди-О-ацетил-О-бензил-6-О-метил-о,Д-О-глюкопіраноза (136) « б,1г Сполуки (135), в атмосфері азоту, розчиняють у 25бмл оцтового ангідриду і охолоджують до температурі 2026. Протягом 30 хвилин прикапують суміш 4,9мл сірчаної кислоти в 49мл оцтового ангідриду. Через 60 хвилин не) с додають ацетат натрію аж до одержання суміші з нейтральним значенням рн. Тоді додають етилацетат і воду і "» органічну фазу концентрують. Очищення шляхом хроматографування на колонці із силікагелем дозволяє " одержати 4,2г сполуки (136).
ТОХ: КеЕ-0,24 (силікагель; дихлорметан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 8:2).
Препаративний приклад 122
Фо О-(Бензил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил- ВД-Ю-глюкопіранозилуронат)-(1--» - 4)-3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза(137) с 4,2г Сполуки (136) розчиняють у 42мл тетрагідрофурану і додають 4,1мл піперидину. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають етилацетат і суміш промивають О,5н соляною кислотою. ко 50 Органічну фазу концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, що одержуючи 3,2г сполуки (137).
ТСХ: КеЕ-0,33 (силікагель; дихлорметан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 1:1)
Препаративний приклад 123
О-(Бензил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил- ВД-Ю-глюкопіранозилуронат)-(1--» 4)-3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-о,р-О-глюкопіраноза-трихлорацетімідат (138) (Ф) 1,59г Сполуки (137), в атмосфері азоту, розчиняють у безводному дихлорметані. Додають 1,1мл
ГІ трихлорацетонітрилу і 72мг карбонату цезію і суміш перемішують протягом 71 години. Карбонат цезію відфільтровують і фільтрат концентрують. Очищення шляхом хроматографування на колонці із силікагелем бр дозволяє одержати 1,57г сполуки (138).
ТСХ: КЕ-0,60 (силіикагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 3:7).
СХЕМА 30 - Синтез тетрасахариду (140) б5
138 - 133 бом Ме ї зсосаа З - ю ко дк Ома о соми о ва оме сбова о дя. о О сома о
ОВя оме 139 . т т У - .
Мо Ме ат . но ж ме о й о «бал ОоМме сбовло 9 о 92 оме дей свВа мо
Препаративний приклад 124 о
Метил-О-(Бензил-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронат)-(1 -» 4)-0-(3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-с-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о, -І-ідопіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил-4-О-глюкопіранозид (139)
В атмосфері азоту, суміш З0Омг сполуки (133) і 455,6мг сполуки (138) випарюють разом із толуолом і (/ж7 розчиняють у бмл дихлорметану. Після додавання молекулярного сита 4 А реакційну суміш охолоджують до с температурі -207"С. Після перемішування протягом 20 хвилин додають триметилсилілтрифторметансульфонат (15мол.бо по відношенню до сполуки (138)). Через 10 хвилин реакцію припиняють за допомогою водного розчину Ме) гідрокарбонату натрію. Після відфільтровування молекулярного сита фільтрат розбавляють дихлорметаном, «- промивають водою, концентрують і очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, одержуючи
Зо 5вОомг сполуки (139). со
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 3:7).
Препаративний приклад 125
Метил-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-ВД-О-глюкотранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-о, « -Ю-глюкопіранозил)-(1- »4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -і допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил- З 70 о-О-глюкопіранозид (140) с 532,6мг Сполуки (139) розчиняють у 1,9мл піридину і додають, при кімнатній температурі, суміш 2,4мл з оцтові кислоти, 0,Змл гідразингідрату в 1,9мл піридину. Після перемішування протягом 9 хвилин додають дихлорметан і воду. Органічну фазу відокремлюють і промивають послідовно 0,1н соляною кислотою, водним розчином гідрокарбонату натрію і водою. Органічну фазу концентрують і очищають шляхом хроматографування б» 79 на колонці із силікагелем, одержуючи 451мг сполуки (140).
ТСХ: Ке- 0,45 (силікагель; толуол/(етилацетат в об'ємному співвідношенні 3:7). - се) з 50 -
Ф) іме) 60 б5
7 Й 17 я 140 мей Мео ОомМо ом мей Мей Й ОомМе й їж сх г, о мео о "о. |в мео о чу оме о оно. овп Оме «Товт ома що Ома мео о сбовао о о о оме о . мео с з Одес дсй ОВа Оме 15 . 14 | : н маео шгео Ома Є с Ома по 2 2, о що о мо, |В м мо ох оме о сне Вау ОВп ОоМе са? о що Омь о мо а сдовпь 0 о о о ни І сі ї Ома Ма мгео з ОАс Асо опа Ома (8) - 142
СХЕМА 31 - Синтез полісахариду (142) - «- зо Препаративний приклад 126
Метил-О-(6-О-бензоїл-4-О-левулініл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--24)-0-(2,3,6-три-О-метил-р Ге -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р ФУ -ЮО-глюкопіранозил)-(1--54))3-0-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о,-ЮО-глюкопіранозил)-(1--» 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронат)-(1-»4)-0-(3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-о, -
Зз5 "О-глюкопіранозил)-(1-54)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-І -ідопіранозилуронат)-(1 -»4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил- Ге) о-Ю-глюкопіранозид (141)
Суміш 144мг (0,064 ммоль) сполуки (117) і 7бг (0,058 ммоль) сполуки (140) випаровують разом із толуолом і залишок розчиняють у З,Омл суміші дихлорметану з діетиловим ефіром у співвідношенні 1:2. В атмосфері азоту « додають 140мг молекулярного сита 4А і суміш охолоджують до температурі 0"С. Додають 128мкл 0,1М розчину трет-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонату в дихлорметані і через 15 хвилин реакцію припиняють за - с допомогою розчину гідрокарбонату натрію. Після екстракції водою і дихлорметаном органічну фазу сушать і ц концентрують. Продукт очищають спочатку шляхом хроматографування на Зерпадех І Н-20 ,» (дихлорметан/метанол в об'ємному співвідношенні 1:1), потім шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, одержуючи 124мг сполуки (141) у виді суміші о/р-8/2.
ТСХ: КеЕ-0,60 (силікагель; толуол/ацетон в об'ємному співвідношенні 1:1). (о) Препаративний приклад 127 - Метил-О-(6-О-бензоїл-2,3-ди-О-метил-2-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(2,3,6-три-О-метил-рд -О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р со -ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)|3-0-(6-О-адетил-2,3-ди-О-метил-о,-О-глюкопіранозил)-(1--»
ГІ 20 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-(3-О-глюкопіранозилуронат)-(1 -»4)-0-(3-О-ацетил-2-О-бензил-6-О-метил-о, а -Ю-глюкопіранозил)-(1- »4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-і -і допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил- 7" о-О-глюкопіранозид (142)
Сполуку (141) перетворюють у сполуку (142) відповідно до методики, описаної для одержання сполуки (140). ря Сполуку (142) виділяють в виді суміші о/р-8/2.
ТСХ: КеЕ-0,45 (силікагель; толуол/ацетон в об'ємному співвідношенні 1:1).
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
он ов Он он но Я сно о но но но но он 143 т
Ос Одес Ос о о о дух о
Ас дей Асо Асо Ас йо Одес 144 4 т бле, бле Оде са
Ук : ; : : дк з (о)
Асо о
Аг З о
Асо Асо Ас дер Оле 145 - сч (22) «- (Се) он он. он о ва но но 9 о но но ною он « 148 - с ;» (22) ва, ове Сех я ЗИ
Во о іс, Вга о в вго З ов: в: іме) що 147 - о СХЕМА 32 - Синтез исахарилу (147 7 СХЕМА 32 - Синтез трисахариду (147)
Препаративний приклад 128
О-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1. 54)-0-(2,3,6-три-О-адетил-у-О-глюкопіранозил)-(1. » 60 й 4)-1,2,3,6-тетра-О-ацетил- Д-ЮО-глюкопіраноза (144) 7г (13,Рр9 ммоль) Мальтотріози (є в продажу) при температурі 1557 додають маленькими порціями до суспензії 7г (85 ммоль) ацетату натрію в 7Омл оцтового ангідриду. Через 15 хвилин прозорий розчин охолоджують і реакцію припиняють за допомогою 7ООмл крижаної води. Після екстракції етилацетатом, 65 органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують, одержуючи 13,1г сполуки (144).
ТСХ: КеЕ-0,53 (силікагель; дихлорметан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3).
Препаративний приклад 129
Етил-О-(2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-у-Ю-глюкопіранозил)-(1.- 54)-0-(2,3,6-три-О-ацетил-у-О-глюкопіранозил)-(1. » 4)-2,3,6-три-О-ацетал-1-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозид (145) 13г (13,5 ммоль) Сполуки (144) розчиняють у ЗВОмл толуолу. В атмосфері азоту, додають 1,97мл (26,9 ммоль) етантіолу і 13,7мл 1М розчину в толуолі діетилефірату трифториду бора. Після перемішування протягом 60 годин суміш розбавляють водою і дихлорметаном. Після екстракції, органічну фазу промивають 1095-ним розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушать, відфільтровують і концентрують. Сирий продукт очищають 70 шляхом хроматографування на колонці із силікагелем, одержуючи 8,6бг сполуки (145).
ТСХ: КеЕ-0,60 (силікагель; дихлорметан/етилацетат в об'ємному співвідношенні 7:3).
Препаративний приклад 130
Етил-О-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--4)-О-(0-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-1-тіо-Д-ЮО-глюкопіранозид (146)
Сполуку (145) перетворюють у сполуку (146) відповідно до методики, описаної для одержання сполуки (95).
ТСХ: КеЕ-0,80 (силікагель; етилацетат/піридин/оцтова кислота/вода в об'ємному співвідношенні 13:7:1,6:4).
Препаративний приклад 131
Етил-О-(2,3,4,6-Тетра-О-бензоїл-у-Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-у-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-2,3,6-три-О-бензоїл-і-тіо- Д-ЮО-глюкопіранозид (147)
Сполуку (146) перетворюють у сполуку (147) відповідно до методики, описаної для одержання сполуки (92).
ТСХ: КеЕ-О0,50 (силікагель; толуол/етилацетат в об'ємному співвідношенні 9:1). 1471 Кя 142. . Й йо опе, ов, мо моно ме ом, лм о. мю о ом оме певови вно ще сі вка о в Ме У ом в омео ди мою ох сбова 9 и лив З (о) , т " Я зо ова, | ова, ов, Но; мо ме ме оме, рме, |Мео., мо що оме сне омесо- оо он оме -- «КЕ Ме свг ом» г вух ле бо дати вом З с 148 " | ще Ф ви, он, Он, ме0. меомео. цьо ме ом. Же0. мгомео ОМе обоо. но І ісе) ж Аулн лйко , сх ПИСК да ит сно но но но но оно | оми Нео бмааа о сне со о о ом. ом 15а " «
СХЕМА 33 - Синтез полісахариду (150) 70 Препаративний приклад 132 8 с Метил-О-(2,3,4,6-тетра-О-бензоїл- 5-ЮО-глюкопіранозил)-(1- »4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-о-О-глюкодіранозил)-(1 ; з» -4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-Д-О-глюкопіранозил)-(1--54)-0-(6-О-бензоїл-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--х 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-и-О-глюкопіранозил)-(1--» 415 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--4)13-0-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1-»
Ф 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронат)-(1-»4)-0-(3-О-ацетал-2-О-бензил-6-О-метил-о, -ЮВ-глюкопіранозил)-(1- 5-4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-о-І - допіранозилуронат)-(1 - »4)-2,3-ди-О-бензил-6-О-метил- - о-О-глюкопіранозид (148) (Се) 105мг (0,066 ммоль) Тіогпікозиду (147), 55мг (0,017 ммоль) акцептора (142) (о/р-8/2) сполучають відповідно юю 50 до методики, описаної для одержання (109). Продукт очищають спочатку шляхом хроматографування на
Зерпадех І Н-20 (дихлорметан/метанол у співвідношенні 1:1), потім шляхом хроматографування на колонці із - й силікагелем (діетиловий ефір/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 9:0,5:0,5), одержуючи 49мг сполуки (148).
ТСХ: КеЕ-О0,30 (силікагель; діетиловий ефір/етилацетат/етанол в об'ємному співвідношенні 85:7,5:7,5).
Препаративний приклад 133
Метил-О-(2,3,4,6-тетра-О-бензоїл- 4-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл-у-О-глюкопіранозил)-(1 о --4)-0-(2,3,6-три-О-бензоїл- Д-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0О-(6-О-бензоил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» де 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозилі-(1--» 4)-0-(.2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--4)|3-0-(6-О-ацетил-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 60 4)-О-(бензил-2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова кислота)-(1-ж4)-0-(3-О-ацетил-6-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3-ди-О-метил-о, -І-ідопіранозилуронова кислота)-(1--54)-6-О-метил-4-О-глюкопіранозид (149)
Розчин 47мг (0,01 ммоль) сполуки (148) у ТОмл етилацетату перемішують, в атмосфері азоту, у присутності 1095-ного паладію-на-вугіллі (90 мас.бо стосовно сполуки (148)) протягом трьох годин. Фільтрат концентрують з бо одержанням 42мг сполуки (149).
ТСХ: КеЕ-0,35 (силікагель; етилацетат/піридин/оцтова кислота/вода в об'ємному співвідношенні 20:7:1,6:4).
Препаративний приклад 134
Метил-О-(0-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-О-(0-О-глюкопіранозил)-(1--24)-О-(3-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил-(1-» 4)-(О-І2,3,6-три-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1-54)|3 -0-2,3-ди-О-метил-о-О-глюкопіранозил)-(1--4)-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота)-(1- 54)-0-(6-О-метил-у-О-глюкопіранозил)-(1.- »4)-0О-(2,3-ди-О-метил-о-і - допіранозилуронова кислота)-(1- х54)-6-О-метил-4-О-глюкопіранозид (150)
Суміш 0,22мл метанолу і 0,ббмл 0,ббн розчину гідроксиду натрію додають до 41мг (0,01 ммоль) сполуки (149), потім перемішують протягом 20 годин при кімнатній температурі. Суміш розбавляють водою і підкисляють за допомогою О,5н розчину соляної кислоти для досягнення значення рН-б,5. Після концентрування, чистий продукт знесолюють на колонці з Зерпадех 0-25, використовуючи суміш води з ацетонітрилом в об'ємному співвідношенні 9:1. Фракції, що містять гексадекасахарид, об'єднують і ліофілізують, одержуючи 26бмг сполуки 75 (150) у виді білого аморфного порошку.
ТСХ: КеЕ-0,35 (силікагель; етилацетат/піридин/оцтова кислота/вода в об'ємному співвідношенні 8:7:1,6:4).
Препаративний приклад 135 6-О-Трет-бутилдиметилсиліл-1,2-О-ізопропіліден-3-О-метил- 4-О-глюкофураноза (152)
Поглинають 10г (42,7 ммоль) діолу (151) у 100мл безводного дихлорметану і додають 7,1г (47,3 ммоль) 20 требутилдиметилсилілхлориду і 5,8г (85,3 ммоль) імідазолу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 2 години суміш розбавляють дихлорметаном і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 1:9), одержуючи 11,9г (80905) цільового продукту (152) у виді сиропу. с 25 Ісдю--342 (с-1,9; хлороформ). о
Препаративний приклад 136 6-О-Трет-бутилдиметилсиліл-1,2-О-ізопропіліден-3-О-метил-5-С-вініл- 5Х-ЮО-глюкофураноза (154)
При температурі -78"С, у 40мл безводного дихлорметану додають 3,2мл (36,8 ммоль) оксалілхлориду і 5,2мл (73,4 ммоль) диметилсульфоксиду і перемішують протягом 30 хвилин. Потім додають 6,4г (18,4 ммоль) сполуки - 30 (152) і суміш перемішують ще протягом 1 години. Після цього додають 15,3мл (110,0 ммоль) триетиламіну і, Ге через 30 хвилин, реакційну суміш розбавляють дихлорметаном. Звичайна обробка дозволяє одержати 5-улозну сполуку (153), яку відразу використовують у наступній реакції. Сирий кетон (153) обробляють за допомогою б 100мл безводного тетрагідрофурану і при температурі ОС додають 28мл 1М розчину вінілмагнійброміду (27,6 (с ч- ммоль) у тетрагідрофурані. Через 1 годину реакційну суміш розбавляють (розчином) хлориду амонію і
Зо промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом ї-оі хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 1:9), одержуючи 4,8г (70 0) цільової сполуки (154) у виді сиропу. (0-40 (с-1,3; хлороформ). «
Аналіз: 70 розраховано,бо: С 57,72 Н 9,15 не с знайдено,оо: 57,77 9,23. :з» Препаративний приклад 137 1,2,4,6-Тетра-О-ацетил-3-О-метил-5-С-вініл- Д-О-глюкопіраноза (156)
З,5г (9,4 ммоль) Сполуки (154) вносять у 5Омл води, потім туди додають 1г смоли ІК-120 і нагрівають при бо температурі 807"С протягом б годин. Смолу відфільтровують і фільтрат концентрують. Сирий продукт (155) ацетилюють, використовуючи 12мл оцтового ангідриду і 1Змл піридину. Надлишок оцтового ангідриду -й розкладають за допомогою метанолу і розчинники концентрують. Залишок екстрагують водою і дихлорметаном. с Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і після очищення шляхом хроматографування на колонці з діоксидом кремнію (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 3:2) одержують 2,7г (7590) ко тетраацетатної сполуки (156) у виді твердої речовини. Т.пл.-5075; ще (10-84 (с-1,6; хлороформ).
Аналіз: розраховано,бо: С 52,47 Н 6,19 знайдено,Оо: 52,51 6,19.
Мас-спектрометрія (хімічна іонізація): 406 (М'-МН»а); 389 (М 1). (Ф) Препаративний приклад 138
ГІ Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-0-(2,4,6-три-О-ацетил-3-О-метил-5-С-вініл- дД-ЮО-глюкопіранозил)-о, -О-глюкопіранозид (158) 60 1,6г (4,11 ммоль) Сполуки (156) і 2,1г (4,5 ммоль) сполуки (157) ІР.). Сагедд і Н. Ниїбего, Сагропуаг.
Кез., 93, С10 (1981))| розчиняють у 5Омл безводного дихлорметану і додають 4,0г молекулярного сита. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, потім при температурі -78"С додають 0,95мл (5,2 ммоль) триметилсилілтрифлату. Після цього реакційну суміш повільно доводять до кімнатної температурі. Через 2 години, реакційну суміш нейтралізують за допомогою триетиламіну і фільтрують через 65 циліт; фільтрат промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на діоксиді кремнію (етилацетат/циклогексан з об'ємному співвідношенні
41), одержуючи 2,77г (85965) цільової сполуки (158) у виді твердої речовини. Т.пл.-4770; (є10--36" (с-0,6; хлороформ).
Аналіз: розраховано,бо: С 65,14 Н 6,61 знайдено,оо: 65,09 6,70.
Препаративний приклад 139
Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-0-(4,6-О-ізопропіліден-3-О-метил-5-С-вініл- Д-ЮО-глюкопіранозил)-о, -Об-глюкопіранозид (160) 2.7г (3,4 ммоль) Сполуки (158) розчиняють з 40мл метанолу, при температурі О"С додають каталітичну кількість натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин. Розчинник видаляють і залишок (159) обробляють за допомогою 40мл безводного ацетону і додають 2мл 2,2-диметоксипропану і каталітична кількість п-толуолсульфокислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Розчинник випарюють, залишок обробляють хлороформом і промивають водою. Органічну фазу сушать над 75 сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці з діоксидом кремнію (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 17), одержуючи 1,7 (7096) (46-ізопропіліден-О-)-похідного (160) у виді твердої речовини. Т.пл.-5575;
Ієро- 137 (с-0,8; хлороформ).
Аналіз: розраховано,бо: С 67,97 Н 7,13 знайдено,оо: 67,87 7,16
Мас-спектрометрія (хімічна іонізація): 724 (МАМН,); 707 (М'-1).
Препаративний приклад 140
Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-0О-(4,6-О-ізопропіліден-3-О-метил-5-С-вініл- Д-О-манопіранозил)-о, Ге -Ю-глюкопіранозид (162) (5) 0О,З5мл (4,0 ммоль) Оксалілхлориду і 0,57мл (8,0 ммоль) безводного диметилсульфоксиду в 10мл безводного дихлорметану перемішують протягом ЗО хвилин при температурі -787"С. До розчину додають 1,4г (2,0 ммоль) сполуки (160) у ТОмл безводного дихлорметану і перемішують ще протягом 45 хвилин. Реакційну суміш нейтралізують шляхом додавання 1,7мл (12,0 ммоль) безводного триетиламіну, потім розбавляють - дихлорметаном. Після промивання реакційної суміші водою, органічну фазу сушать над сульфатом магнію, сч концентрують і залишок (161) без очищення відразу використовують у наступній реакції. Кетон (161) вносять у 15мл безводного тетрагідрофурану і при температурі -78"С додають 4мл ін розчину супергідриду (4,0 ммоль)в Ф) тетрагідрофурані. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім додають - 2мл 595-ного розчину гідроксиду натрію і тїмл пероксиду водню. Розчинник випарюють і залишок обробляють етилацетатом і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок. «(о очищають шляхом хроматографування (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 2:1), одержуючи 1,0г (70905) сполуки (162). (І0--117 (с-0,5; хлороформ). «
Мас-спектрометрія (хімічна іонізація): 724 (М.-18); 707 (М.-1).
Препаративний приклад 141 т с Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-0-(2-О-ацетил-3-О-метил-5-С-вініл- Д-ЮО-манопіранозил)-о-О-глюкопіранозид (164) "» 94Омг (1,3 ммоль) Сполуки (162) розчиняють у Змл піридину і додають 0,Змл оцтового ангідриду. Реакційну " суміш перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин. Надлишок піридину і оцтового ангідриду видаляють і залишок (163) прямо використовують для видалення ізопропіліденової захисної групи за допомогою Бмл 8095-ної оцтової кислоти при температурі 607С протягом двох годин. Надлишок оцтової кислоти видаляють ме) шляхом випарювання і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/ - циклогексан в об'ємному співвідношенні 4:11), одержуючи ббОмг (70905) діолу (164) у виді твердої речовини.
Т.пл.-5370; се) (ро--107 (с-0,8; хлороформ). ко 50 Мас-спектрометрія (хімічна іонізація): 726 (М.-18); 709 (М.-1).
Препаративний приклад 142 "З Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-(2-О-ацетил-3-О-метил-6-О-тозил-5-С-вініл- рД-Ю-манопіранозил)-о, -О-глюкопіраноза (165) бООмг (0,9 ммоль) Сполуки (164) розчиняють у Змл піридину і додають 24Омг (1,3 ммоль) тозилхлориду. 29 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин. Розчинник випарюють, залишок
ГФ) розбавляють хлороформом і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/циклогексан в об'ємному о співвідношенні 1:1), одержуючи 297мг (80905) тозильованої сполуки (165) у виді сиропу. (є10--267 (с-0,8; хлороформ). 60 Препаративний приклад 143
Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-(2,6-ангідро-3-О-метил-5-С-вініл- Д-ЮО-манопіранозил)-о-О-глюкопіранозид (166) 55Омг (0,6 ммоль) Сполуки (165) вносять у Змл етанолу і потім додають бмл 0,1н розчину гідроксиду натрію в етанолі. Реакційну суміш нагрівають при температурі 707"С протягом трьох годин, потім нейтралізують за де допомогою смоли ЕВ-120 (форма Н") і фільтрують через циліт. Залишок після концентрування очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 1:1),
одержуючи 292мг (7095) сполуки (166) у виді сиропу. (є10--197 (с-0,5; хлороформ).
Мас-спектрометрія: 666 (М'н-18).
Препаративний приклад 144
Метил-2,3,6-три-О-бензил-4-(бензил-3-О-метил-2-0-5-С-метиліден- о-І -ідопірануронат)- 0-О-глюкопіранозид (167) 260мг (0,4 ммоль) Сполуки (166) розчиняють у 20мл дихлорметану, розчин перемішують при температурі -187"С, потім протягом ЗО секунд пропускають шляхом барботування озон. Забарвлення розчину стає 70 блідо-жовтим. До розчину додають диметилсульфід, потім реакційну суміш промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і без додаткового очищення прямо використовують у наступній реакції. Сирий альдегід вносять у 1бмл трет-бутанолу і додають 5мл 2-метилбут-2-ену і 1бмл води. Після цього до суміші додають послідовно 70Омг МаноРоО, і 7б0мг МасіО». Суспензію інтенсивно перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, розбавляють водою і екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над 75 сульфатом магнію, концентрують, потім прямо використовують у наступній реакції. Сиру кислоту вносять у 25мМл диметилформаміду і додають 0,7г (2,0 ммоль) тетрабутиламонійіодиду, 0,25г (2,5 ммоль) гідрокарбонату калію і 0,25Омл (2,1 ммоль) бензилброміду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім екстрагують водою і діетиловим ефіром. Ефірну фазу сушать над сульфатом магнію, концентрують і залишок очищають шляхом хроматографування на колонці із силікагелем (етилацетат/циклогексан в об'ємному співвідношенні 2:1), одержуючи 2Збмг (8090) похідного (167) у виді сиропу.
Мас-спектрометрія (хімічна іонізація): 774 (М.-18). но тв5о тв5а---ї по о по о ,окиснення Оз о с ме - ОМме за Сверном ом; о
Чо о " о о-« 0-С а- 151 152 153 сно снмаві | ТФуВС, Ю ХВ. с 85 5 Ге! : . «-
ОА | он твом5о- /
Одес но-- ікс, --о | і о Ів-420 м
Ома о Ас20, піридин ОоМе он почав за Ме, А, ---- но . -- - о-СФ «
Ас Он 156 155 154 ; з с ! ч» 155 в розрахунку на дві стадії - п
СХЕМА 34 - Одержання синтону, придатного для синтезу пентасахариду Ре, конфігурація І -ідуронової
КИСЛОТИ в ЯКОГО блокована (І. 1) б 1. Одержання моносахариди-донора - се) з 50 -
Ф) іме) 60 б5
ОА лова
Ас Ов й о
ТИ . МеОМма, меоО
Й со о ТО, снточА - гвао 20'Є, «ч рик нн шен
Ома Одес 1 "вно сн, Ома вай бла і
Ва ЛВС АС др
Ома 85 я 124 2 70 158 157 158 он ОА ОВа о МезС(ОМме|) АРТ о о (окиснення -( ацетон о ; що ва -О вп за Сверном
Ома . Во -- ОМа Вп і-й
Й таз, 8 розрахунку 0.0 ОМе н на дві стадії в 152 | 160
Ов ОВ о о 7 пмазви, ТОВ о о сч -о до з2умаон, 20» -о 9 во о оме вої -ть Оомеон во дума
ОМе!Ї юри в розрахунку о о . на дві стадії «-- ви І 162 с (22)
СХЕМА 34 - (продовження 1) 1. Одержання та перші перетворення дисахариду --
І о ОВа й ОВ й (се) о | о о А й о Га! Асга, підр. й о о за сон ВО д- ВпО чн т Впо ---ьк о т вом ОМеол Вл дме С. Зч ч на о 3 с 162 ток 6 163 ;» .
І ОВп ОВп
ТБО
4500 а о ТС, пр. о о о а -а ЩА 0.1 м ман пт ВпОо Й , я й я--ьк - омео «ват, З0С,34 оМео Во ЕЮН, 70С 39 ме но | Ме со н во 70 че ма 7 | 164 165 - Щ ОВа о 1103. ЄносСіо, -78'Є ОвВа о о . 21 масі», метилбутен, (виОн о о
Вапо -- - я - -4- -- - - 5 о оМмао В дме з сом |Впо " о по 3) Вавг, КНСОЗ, Я МР | ОоМао ВПО бме г 166 75 Й 167 60 СХЕМА 34 - (продовження 2) 1. Конструкція біциклічної системи
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р 65 -Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- Д-Ю-глюкопіранозил)-(1--4)|6-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о,
-О-глюкопіранозил)-(1-»4)-0-(2,3-ди-О-метил-д-О-глюкопіранозилуронова кислота)-(1--4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(2,3-ди-О-метил-о-І -"допіранозилуронова кислота)-(1- »4)-2,3,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі (168)
Сполуку (31) обробляють відповідно до Методики 5, одержуючи сполуку (168) (8095 у розрахунку на три стадії).
Ієо-417(с-0,8;вода).
ЕБІМ5Б (негативні іони): моноіїзотопна маса-7/133,26; хімічна маса-7/138,90; експериментальна маса-7137,2650,Овідн. мас. од.
ТНА-ЯМР (0290): 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 5,71; 5,48; 5,46; 5,44; 5,17; 5,08; 4,81; 4,78; 4,67.
Ідентична методика дозволяє одержати сполуку (169) і (170). во, зо, ши 50; БО, 50; й Т і: о о о про Ома оМе о о м сов бо уч ОМе ле ЗУ охо з, або А а : л у о соо о о, о о о о оме о о 50; 50,|, 50, 5о,; зо, 5О, с
Приклад 4 Го)
Метил-О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-сульфо- 9-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о, -О-глюкопіранозил)-(1--»4)|15-0-(2,3-ди-О-метил-р-О-глюкопіранозилуронова кислота-(1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)-(1. »4)-0О-(2,3-ди-О-метил-о- і - допіранозилуронова - кислота)-(1--»4)-2,3,6-три-О-сульфо-7-Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі (171) 5Бмг (10,5 ммоль) - Сполуки (51) обробляють відповідно до Методики 5, одержуючи, після ліпофілізації, с 5Омг (7790 у розрахунку на три стадії) сульфатованого продукту (171). Фо (єІр--1077 (с-0,52; вода).
ЕБІМ5 (негативні іони): моноіїзотопна маса-6194,16; хімічна маса-6198,83; експериментальна маса-б195,3 ж" зв 1,79. «о
ТН-ЯМР (050): 5 (м.д.) основних аномернвх протонів: 5,71; 5,67; 5,48; 5,43; 5,17; 5,10; 4,68.
Ідентична методика дозволяє одержати сполуки (172) і (173). « 50, І во, зо; -(нЩО я «дію оди о дію ін сонет ди й ч» 9,5 со ро оо о соо а оо во ог оме то о " / Ж. і. 50; 5о, 5О, 50; во, зо, 5о, ' з й (22) -
Ф г) 20 шк Приклад 7
Метил-О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1--»4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- р -Об-глюкопіранозил)-(1.- 54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1. » 5 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- Д-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-О-глюкопіранозил)-(1--4))/-0О-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1--» о 4)-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіранозилуронова іме) кислота-(1. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-у-Ю-глюкопіранозил)-(1. х4)-0О-(2,3-ди-О-метил-о- і -- допіранозилуронов кислота)-(1- »4)-2,3,6-три-О-сульфо-о-Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі (174) Сполуку (75) обробляють 60 відповідно до Методики 5, одержуючи сполуку (174) (8495 у розрахунку на три стадії). (єІр--627 (с-0,46; вода).
ЕБІМ5Б (негативні іони): моноіїзотопна маса-4966,39; хімічна маса-4970,04; експериментальна маса-4969,63:0,78відн. мас. од.
ТН-ЯМР (050): 5 (м.д.) основних аномерних протонів: 65 5,69; 5,63; 5,57; 5,46; 5,44; 5,41; 5,15; 5,06; 4,79; 4,66; 4,62; 4,41.
За методикою Прикладу 7 і використовуючи адекватні проміжні продукти, одержують сполуки Прикладів 8-12, описаних у нижченаведеній Таблиці ПІ. ме. мо. оме ОМе Ммео мео 5оа 80, 80; , " /й 2 йно мово о я 9 боо о «хи о се ЩЕ 50, во, зо, . зб, во; | и т , ій 50, їв
Приклад 13
Метил-О-(2,3,4,6-тетра-О-сульфо- 9-О-глюкопіранозил)-(1--54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1 20. 54)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- р-О-глюкопіранозил)-(1--4)-О-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо-а-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-р-ЮО-глюкопіранозил)-(1--»4)-(О-(2,3,6-три-О-метил-о-Ю-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3,6-три-О-метил-В-О-глюкопіранозил)-(1 -»4)13-0-(2,3ди-О-метил-6-0О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1--» 4)-0-(2,3-ди-О-метил-Д-О-глюкопіракозилуронова в кислота)-(1- 54)-0-(6-О-метил-2,3-ди-О-сульфо-о-О-глюкопіранозил)-(1- »4)-0-(2,3-ди-О-метил-о, сч -Г-ідопіранозилуронова кислота-(1- 54)-6-О-метил-2,3ди-О-сульфо-о-О-глюкопіранозиду натрієва сіль (180) (о) 26бмг (0,0084 ммоль) Гексадекасахариду, із якого зовсім видалені захисні групи, розчиняють у 0,87мл диметилформаіїду. В атмосфері азоту, додають 125мг (0,67 ммоль, 8Оекв.) комплексу триоксиду сірки з триетиламіном і суміш перемішують протягом 16 годин при температурі 50"С. Суміш охолоджують до «-- зо температурі 07С і додають розчин 227мг (2,6 ммоль) гідрокарбонату натрію у воді. Суміш концентрують до маленького об'єму і вносять у колонку з Зерпадех 5-25, елюючи сумішшю води з ацетонітрилом в об'ємному с співвідношенні 9:1. Відповідні фракції відокремлюють, концентрують до маленького об'єму, вносять у колонку з б іонообмінною смолою Юомех ХМУУ4 (Ма") (вода) і елюат ліофілізують, одержуючи 37мг сполуки (180) у виді порошку білого кольору. --
ІсІро--67,67 (с-1; вода). «о
ЕВІМ5: молекулярна маса складає 4370,6 (Н"-форма);
С128Н2220413216 (теоретично розрахована молекулярна маса-4370,14).
ЯМР; зрушення аномерньх протонів (м.д.): залишок 1:5,17; залишок 2:5,03; залишок 3:5,41; залишок 4:4,42; « залишок 5:5,49; залишок 6:4,66; залишки 7, 9 і 11:5,67; залишки 8, 10 і 12:4,46; залишок 13:5,61; залишок 14:4,94; залишок 15:5,59; залишок 16:5,69. 8 с СХЕМА 35 - Структура полісахариду 180 (Приклад 13)
Claims (17)
- ;» Формула винаходу
- Ф 1. Синтетичний полісахарид, що включає домен, який зв'язує антитромбін Ії, утворений послідовністю з п'яти моносахаридів, що містять у цілому дві карбоксильні функції, принаймні чотири сульфогрупи, причому цей - домен своїм невідновлюваним кінцем безпосередньо з'єднаний із доменом зв'язування з тромбіном, що включає Ге) послідовність із 10-25 моносахаридних залишків, які вибираються серед гексоз, пентоз або дезоксисахарів, 5р гідроксильні групи яких, незалежно одна від одної, перетворені в етерні групи за допомогою (С 1-Св)-алкільної о групи або етерифіковані до етерних сульфогруп; а також його солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі. -М 2. Полісахарид за п. 1, формули (1): ЩО) ох во ГФ) ра Ре -кох а т хо (ох п 60 в якій - хвиляста лінія означає зв'язок, розміщений або вище, або нижче площини піранозного циклу; б5 шк о 2 о ха сх п означає полісахарид Ро, що містить п однакових або різних моносахаридних залишків, зв'язаний своїм /о аномерним вуглецем із Ре; ох о ат (хи являє собою схематичне зображення моносахаридного залишку з піранозною структурою, що вибирається серед гексоз, пентоз і відповідних дезоксисахарів, причому цей залишок зв'язаний своїм аномерним вуглецем з іншим моносахаридним залишком і гідроксильні групи цього залишку заміщені однаковими або різними групами ХХ, що вибираються, серед (С4-Св)-алкільних груп і сульфогруп; - п означає ціле число від 10 до 25; - Ре означає пентасахарид структури: пом ря, КО ов, рос о 8 Кк, че сп, З ок в їз ов Ге! ча о о сао о ва о й й Ж. 1 . Ок, Ба, 50, зо, 4 в якому «- - Ку означає (С1-Св)-алкільну групу або сульфогрупу; сч - Ка має зазначене для К. значення, або з атомом кисню, із яким він зв'язаний, і з атомом вуглецю, що містить карбоксильну функцію в тому самому циклі, утворить групу С-СН»-О; (22) - К означає (С4-Св)-алкільну групу; «- - М означає атом кисню або метиленову групу; або одна з його солей, зокрема, фармацевтично прийнятна сіль. (Се)
- З. Сіль полісахариду за п. 2, у якій катіон вибирають серед катіонів лужних металів, зокрема, серед натрію і калію.
- 4. Полісахарид і сіль за будь-яким з пп. 2 або З формули (І.А): «Г.А) ох ох ох ох ох і о ік о ке 5 -а р З ри ри ра рин е с ух ви и том я а » (ох ох (ою ох Ох, р т (22) де -Щй ох ок ох ок ок о о о Бе о Ф З Бо ав: Ал ся аль зо? хі 9 о сх хв в ох (ох ох -3 і т означає особливе сімейство полісахаридів Ро, зв'язаних своїм аномерним вуглецем із Ре, таким, як ов Зазначено у формулі (1); ГФ! ох ви чих ат (ою має зазначене для формули (І) значення; - ОХ мають зазначене для формули (І) значення і, у випадку того самого моносахариду, можуть бути однаковими або різними; б5 - моносахариди, що містяться в | |т, утворять повторюваний т разів дисахарид;моносахариди, що містяться в | ії, утворять повторюваний Її разів дисахарид; - т змінюється від 1 до 8; ї змінюється від 0 до 5 і р змінюється від 0 до 1, за умови, що5 5 т чі 212; і його солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі.
- 5. Полісахарид і сіль за будь-яким з пп. 2 або З формули (ПІ.А): ; (П.А) ву ах о ох а 5 М Р е хо ен ж а о ох) 70 юкя хо ох ох р" г т де 15 сх од ах рач вс вес хо щ о яю 20 ах (сх е Е т означає особливе сімейство полісахаридів Ро, зв'язаних своїм аномерним вуглецем із Ре, таким, як Ге! 25 зазначений у випадку формули (1); о ох Бо ри ал «- 30 о хів с має зазначене для формули (І) значення; Ге! - ОХ мають зазначене для формули (І) значення і, у випадку того самого моносахариду, можуть бути однаковими або різними; -- 35 - моносахарид, що міститься в | |ї" повторюється пт разів; моносахарид, що міститься в | |х, повторюється г «о разів; моносахарид, що міститься в | |р, повторюється р" разів; - т" змінюється від 1 до 5; Г змінюється від О до 24 і р змінюється від 0 до 24, за умови, що хт жі жр' її о5; і їх солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі. «
- 6. Сіль за будь-яким з пп. 2 або 3, аніон якої відповідає формулі (1.1): з с ; (11) ц у Бод, мео мео Бо, зоз З о й ; - 505 о й но и ОоМе о соо о Ммео оо 7 «Я о о 9 о оме о Бої меоб о; 79 Мо: во; о (о) й 5037 - у якій Її означає 5, 6 або 7, а катіоном є фармацевтично прийнятний одновалентний катіон; а також їхні відповідні кислоти. іс), 7. Сіль за будь-яким з пп. 2 або 3, аніон якої відповідає формулі (1.2): ще (2) ме, мей о - іє е Ооме мес, е ях Из - - вп: и оо о дме ом й ом Й соб о 50, 00 й Ге) (в) - пед рим 8057 во во; со; со Гн) а ІД а о саме я ! Зо 7 ваг ГФ) у якій Її означає 5, 6 або 7, і де катіоном є фармацевтично прийнятний одновалентний катіон, а також їхні відповідні кислоти.
- о 8. Сіль за будь-яким з пп. 2 або 3, аніон якої відповідає формулі (1.3):
- Зо. 50, мей 50, 505 ' (3) 60 мо зо вної що оме нд то й У, в о 50; : Мей 0 оме Кей 5 МА, ПІТИ то коки ди з" 80,7 мей ОМ мед 50, я я Еї 1 50, в; бе у якій т означає 1, 2 або З і ї означає 2, 3, 4 або 5, і де катіоном є фармацевтично прийнятний одновалентний катіон; а також їхні відповідні кислоти.
- 9. Полісахариди за п. 1, що вибираються серед таких сполук: метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- хх -О-глюкопіранозил)- (1-5 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил)- (1- 4)-І0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2 -ЮО-глюкопіранозил)- (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2-О-глюкопіранозил)- (1-7 4))/-0О-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил)- (1-64)-0-(2,3-ди-О-метил- к-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1- 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 2 -Ю-глюкопіранозил)- (1- 4)-0-(2,3-ди-О-метил-:: -І -ідопіранозилуронова кислота)- (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -О-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- : -О-глюкопіранозил)- (1-5 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 8-О-глюкопіранозил)- (1- 4)-І0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2 -ЮО-глюкопіранозил)- (1-5 43-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2-О-глюкопіранозил)- (1- 4316-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозил)- (17 4)-0-(2,3-ди-О-метил-2-О-глюкопіранозилуронова кислота)- (1- 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 2 -Ю-глюкопіранозил)- (1- 4)-0-(2,3-ди-О-метил-:: -І -ідопіранозилуронова кислота)- (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо-: -О-глюкопіранозил)- (1- 4)-(0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5 -ЮО-глюкопіранозил)- (1- 4))44-0-(2,3-ди-О-метил- 2-О-глюкопіранозилуронова кислота) -- (1- 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- х -ЮО-глюкопіранозил)- ся (1-7 4)-0-(2,3-ди-О-метил- -І - допіранозилуронова кислота)- Го) (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -О-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо- 3: -Ю-глюкопіранозил)- (1- 4)-(0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5 -ЮО-глюкопіранозил) -- - (1- 4))13-0-(2,3-ди-О-метил- 2-О-глюкопіранозилуронова кислота) -- (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 5 -О-глюкопіранозил) - с (1-7 4)-0-(2,3-ди-О-метил- -І -. допіранозилуронова кислота)- Фо (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(2,3-ди-О-метил-4,6-ди-О-сульфо- 3: -Ю-глюкопіранозил) - -- (1-7 4)-(0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозил) - с (1- 4))15-(2,3-ди-О-метил- 2-О-глюкопіранозилуронова кислота) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил) - (1-5 4)-0-(2,3-ди-О-метил-:: -І -ідопіранозилуронова кислота)- « (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- : -О-глюкопіранозил)- - с (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2-О-глюкопіранозил)- и (1- 4)-І(0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 5 -ЮО-глюкопіранозил) -- "» (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил) - (1-7 4315-(О-(2,3,6-три-О-метил-х -ЮО-глюкопіранозил) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 8-О-глюкопіранозил)-Ме. (1-7 4)13-0О-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 2: -ЮО-глюкопіранозил) - - (1-64)-0-(2,3-ди-О-метил- 2-ЮО-глюкопіранозилуронова кислота)- (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 2 -Ю-глюкопіранозил) - шо (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5: -І -ідопіранозилуронова кислота) - ко 20 (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5- -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; ах метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- : -О-глюкопіранозил)- 7" (1-5 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил)- (1- 4)-І0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2 -ЮО-глюкопіранозил)- (1-5 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил)- 25 (1-7 4)15-(О-(2,3,6-три-О-метил- с: -Ю-глюкопіранозил)- (Ф) (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 8-О-глюкопіранозил)- ко (1-7 4)13-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 9: -ЮО-глюкопіранозил)- (1-64)-0-(2,3-ди-О-метил- 2-ЮО-глюкопіранозилуронова кислота)- во (1- 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- х -ЮО-глюкопіранозил)- (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5: -І -допіранозилуронова кислота) - (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -О-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- 5: -З-глюкопіранозил; (1-54)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 8-О-глюкопіранозил) - б5 (1-7 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 2 -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил)-(1-7 4)-(О-(2,3,6-три-О-метил- 9: -ЮО-глюкопіранозил) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 2-О-глюкопіранозил) - (1- 4))/-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- хе -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(2,3-ди-О-метил- 7-О-глюкопіранозилуронова кислота) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5 -| -ідопіранозилуронова кислота) - (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо- х -О-гликопіранозил) - (177 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 8-О-глюкопіранозил)- (1-7 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 8-О-глюкопіранозил)- (1- 4)-І0-(2,3,6-три-О-метил- 2: -Ю-глюкопіранозил) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 2-О-глюкопіранозил) - 12 (1-7 4)13-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- хе -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(2,3-ди-О-метил-8-О-глюкопіранозилуронова кислота) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5: -І -допіранозилуронова кислота) - (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-х -О-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 8-ЮО-глюкопіранозил) - (1-7 4)-(О-(2,3,6-три-О-метил- 9: -ЮО-глюкопіранозил) - (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 8-О-глюкопіранозил)- сч (1-7 4))/-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- х -ЮО-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(2,3-ди-О-метил- 7-О-глюкопіранозилуронова кислота) - о (1- 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозил)- (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5 -| -ідопіранозилуронова кислота) - (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -Ю-глюкопіранозид у виді натрієвої солі; - метил О-(3-О-метил-2,4,6-три-О-сульфо-х -О-глюкопіранозил) - (1- 4)-0-(3-О-метил-2,6-ди-О-сульфо- 82-О-глюкопіранозил) - с (1-7 4)-(О-(2,3,6-три-О-метил- 2: -Ю-глюкопіранозил) - Ге»! (1-7 4)-0-(2,3,6-три-О-метил- 8-О-глюкопіранозил) -- - (1-7 4315-0-(2,3-ди-О-метил-6-О-сульфо- 5: -ЮО-глюкопіранозил) -- (1-64)-0-(2,3-ди-О-метил- 2-О-глюкопіранозилуронова кислота) - ре) (1-5 4)-0-(2,3,6-три-О-сульфо- 2 -Ю-глюкопіранозил) - (1- 4)-(2,3-ди-О-метил- 5 -| -допіранозилуронова кислота) -- (1- 4)-2,3,6-три-О-сульфо- 5: -О-глюкопіранозид у виді натрієвої солі. «
- 10. Спосіб одержання сполук формули (І), який полягає в тому, що на першій стадії синтезують цілком захищений попередник цільового полісахариду формули (І), що містить захищений попередник домена Ре, З с подовжений на своєму невідновлюваному кінці захищеним попередником сульфатованого полісахариду Ро, "» потім, на другій стадії, вводять і/або видаляють негативно заряджені групи. "
- 11. Сполука формули (11.1): ; (Пл т Та Тло т п Ф Ь | г що оо сота ст, ва 7 7 Та ть в якій Т4 і Ту, однакові або різні, означають тимчасовий, напівпостійний або постійний замісник; 7 означає захисну групу гідроксильної функції.
- 12. Сполука формули (1.1): т т (Ши) Ф, таизос а х х ко ота хи? са о от, бо то 9 до ї Та в якій Т4 і Ту, однакові або різні, означають тимчасовий, напівпостійний або постійний замісник; 7 означає захисну групу гідроксильної функції. 65 13. Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину полісахарид або сіль за будь-яким з пп. 1-9, у виді солі з фармацевтично прийнятною основою або в кислотній формі, у сполученні або в суміші з інертним,
- нетоксичним, фармацевтично прийнятним екціпієнтом.
- 14. Фармацевтична композиція за п. 13, у виді разових доз, в якій активна речовина змішана принаймні з одним фармацевтичним екціпієнтом.
- 15. Композиція за п. 14, в якій кожна разова доза містить 0,1-100 мг активної речовини.
- 16. Композиція за п. 15, в якій кожна разова доза містить 0,5-50 мг активної речовини.
- 17. Полісахарид або солі за пп. 1-9 для одержання лікарського засобу, придатного на випадок паталогій, залежних від дисфункції коагуляції. се що о «- се Ге) «- (Се) -с . а (е)) - (се) ко -М ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609116A FR2751334B1 (fr) | 1996-07-19 | 1996-07-19 | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR1997/001344 WO1998003554A1 (fr) | 1996-07-19 | 1997-07-18 | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61921C2 true UA61921C2 (uk) | 2003-12-15 |
Family
ID=9494266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020967A UA61921C2 (uk) | 1996-07-19 | 1997-07-18 | Синтетичні полісахариди, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні композиції, які їх містять |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6534481B1 (uk) |
| EP (1) | EP0912613B1 (uk) |
| JP (1) | JP3345020B2 (uk) |
| KR (1) | KR100311857B1 (uk) |
| CN (1) | CN1200003C (uk) |
| AR (1) | AR008068A1 (uk) |
| AT (1) | ATE224917T1 (uk) |
| AU (1) | AU726679B2 (uk) |
| BR (1) | BR9710739B1 (uk) |
| CA (1) | CA2261597C (uk) |
| CZ (1) | CZ301009B6 (uk) |
| DE (1) | DE69715866T2 (uk) |
| DK (1) | DK0912613T3 (uk) |
| EE (1) | EE03929B1 (uk) |
| ES (1) | ES2184123T3 (uk) |
| FR (1) | FR2751334B1 (uk) |
| HK (1) | HK1019757A1 (uk) |
| HU (1) | HU223691B1 (uk) |
| ID (1) | ID20604A (uk) |
| IL (2) | IL128018A0 (uk) |
| IS (1) | IS1968B (uk) |
| MY (1) | MY124548A (uk) |
| NO (1) | NO319682B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333721A (uk) |
| PL (1) | PL190397B1 (uk) |
| PT (1) | PT912613E (uk) |
| RU (1) | RU2167163C2 (uk) |
| SA (1) | SA99200037B1 (uk) |
| SI (1) | SI0912613T1 (uk) |
| SK (1) | SK284881B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900114T2 (uk) |
| TW (1) | TW520376B (uk) |
| UA (1) | UA61921C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998003554A1 (uk) |
| YU (1) | YU49247B (uk) |
| ZA (1) | ZA976340B (uk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| US7138531B2 (en) * | 2001-10-15 | 2006-11-21 | Kemin Pharma B.V.B.A. | Preparation and use of carbohydrate-based bicyclic ring structures with antimicrobial and cytostatic activity |
| EP1574516A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-14 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
| US7563780B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-07-21 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom |
| FR2874924B1 (fr) * | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| IL181431A0 (en) * | 2007-02-19 | 2007-07-04 | Micha Shemer | Fruit juice and puree with a lowered amount of available sugars |
| MX338213B (es) | 2007-10-16 | 2016-04-07 | Progen Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oligosacaridos sulfatados novedosos. |
| CN102046781A (zh) | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 动量制药公司 | 糖结构以及制造和使用此类结构的方法 |
| FR2935386B1 (fr) * | 2008-08-26 | 2010-09-10 | Sanofi Aventis | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaion covalente avec une chaine amine |
| EP2464668B1 (en) * | 2009-07-31 | 2022-12-07 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| FR2949115B1 (fr) | 2009-08-14 | 2012-11-02 | Sanofi Aventis | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2949114B1 (fr) | 2009-08-14 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | OCTASACCHARIDES N-ACYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| KR101682466B1 (ko) * | 2010-02-01 | 2016-12-05 | 롯데정밀화학 주식회사 | 아세틸화 셀룰로오스 에테르 및 이를 포함하는 물품 |
| JP2013537181A (ja) | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
| FR2970969B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-10-18 | Sanofi Aventis | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4801583A (en) | 1982-01-15 | 1989-01-31 | Choay S.A. | Oligosaccharides and their biological applications |
| EP0300099A1 (en) | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| US5382570A (en) | 1990-04-23 | 1995-01-17 | Akzo, N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5378829A (en) | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| IL102758A (en) | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2704226B1 (fr) | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0649854B1 (en) | 1993-09-01 | 2000-03-15 | Akzo Nobel N.V. | Bisconjugates comprising two saccharides and a spacer |
| FR2749849B1 (fr) * | 1996-06-14 | 1998-09-04 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1996
- 1996-07-19 FR FR9609116A patent/FR2751334B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-08 US US09/230,139 patent/US6534481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 AR ARP970103200A patent/AR008068A1/es unknown
- 1997-07-17 ZA ZA976340A patent/ZA976340B/xx unknown
- 1997-07-18 PL PL97331259A patent/PL190397B1/pl unknown
- 1997-07-18 CN CNB971976171A patent/CN1200003C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 HU HU9902287A patent/HU223691B1/hu active IP Right Grant
- 1997-07-18 JP JP50665198A patent/JP3345020B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 EE EEP199900015A patent/EE03929B1/xx unknown
- 1997-07-18 ES ES97934596T patent/ES2184123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 NZ NZ333721A patent/NZ333721A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 SI SI9730424T patent/SI0912613T1/xx unknown
- 1997-07-18 UA UA99020967A patent/UA61921C2/uk unknown
- 1997-07-18 MY MYPI97003269A patent/MY124548A/en unknown
- 1997-07-18 YU YU1999A patent/YU49247B/sh unknown
- 1997-07-18 RU RU99103646/04A patent/RU2167163C2/ru active
- 1997-07-18 DE DE69715866T patent/DE69715866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 TR TR1999/00114T patent/TR199900114T2/xx unknown
- 1997-07-18 PT PT97934596T patent/PT912613E/pt unknown
- 1997-07-18 CZ CZ0016099A patent/CZ301009B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 WO PCT/FR1997/001344 patent/WO1998003554A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-18 AT AT97934596T patent/ATE224917T1/de active
- 1997-07-18 DK DK97934596T patent/DK0912613T3/da active
- 1997-07-18 AU AU37747/97A patent/AU726679B2/en not_active Expired
- 1997-07-18 SK SK53-99A patent/SK284881B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 IL IL12801897A patent/IL128018A0/xx active IP Right Grant
- 1997-07-18 BR BRPI9710739-5A patent/BR9710739B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 EP EP97934596A patent/EP0912613B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 CA CA002261597A patent/CA2261597C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-21 ID IDP972525A patent/ID20604A/id unknown
- 1997-08-20 TW TW086111937A patent/TW520376B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-12 IL IL128018A patent/IL128018A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 NO NO19990215A patent/NO319682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 IS IS4945A patent/IS1968B/is unknown
- 1999-01-18 KR KR1019997000366A patent/KR100311857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-25 SA SA99200037A patent/SA99200037B1/ar unknown
- 1999-11-01 HK HK99104901A patent/HK1019757A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61921C2 (uk) | Синтетичні полісахариди, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні композиції, які їх містять | |
| AU2001291960C1 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative | |
| TWI426080B (zh) | 硫酸化寡醣衍生物 | |
| AU741748B2 (en) | Synthetic polysaccharides, their method of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0801071A1 (en) | Lewis x derivative and process for producing the same | |
| AU2005284080B2 (en) | Biotinylated hexadecasaccharides, preparation and use thereof | |
| JPH09183789A (ja) | 新規な硫酸化及び燐酸化糖誘導体、その製法及び用途 |