TW520376B - Synthetic polysaccharides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
520376 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關於具有肝素之抗凝及抗血栓藥理活性之新穎合 成多醣。 肝素屬於葡糖胺聚糖(GAGs)類,其爲雜天然硫酸化多醣。 肝素製劑爲含1 0至100個以上單醣單元鏈之混合物。除此 大小多相性外,在組成單醣之本質及所具有之取代基,具有 結構多相性(L. Rod6n in : The Biochemistry of Glycoproteins and Glycosaminoglycans, Ed by Lennarz W.J.? Plenum Press, New York and London,267-371,1980) o 天然GAGs之各種類一般具有廣泛範圍之藥理活性。彼等 係結合於可由天然產物獲得之製劑中。因此,例如,肝素 及硫酸乙酸肝素具有抗血栓活性,其與幾種凝血因子之同 時作用有關。 肝素催化凝血過程中所涉及之二種酵素,即因子Xa及因 子Ila(或凝血酵素),之抑制作用,特別是經由抗凝血酵素 ΙΙΙ(ΑΤ III)。低分子量肝素(LMWH)製劑含有4至30個單醣所 形成之鏈,具有作用於因子Xa之選擇性大於凝血酵素之性 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 某些合成寡醣,特別是EP 84,999中所述者,具有選擇性 抑制因子Xa之性質(經由抗凝血酵素ΙΠ),但對於凝血酵素 不具任何活性。 已知因子Xa之抑制需要肝素經由抗凝血酵素結合區域 (ABR)結合於AT III,因子Ila(凝血酵素)之抑制需要經由 ABR結合於ΑΤ(ΙΙΙ)及經由無充分定義之結合區域(TBR)結合 於凝血酵素。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇X 297公釐) 520376 A7 ________B7 五、發明説明(2 ) 對應於肝素之ABR區域之合成寡醣爲已知,在靜脈血栓中 顯示具有抗血栓活性。這些化合物述於Ep 529,715,EP 621,282,及加拿大專利2,040,905中。 然而,這些寡醣在預防動脈血栓中無功效,因爲不能抑制 凝血酵素。 可經由AT(III)活化劑抑制凝血酵素之肝素類葡糖胺聚糖之 合成相當困難,事實上,尚未達成。 在ΕΡ·Α·0,649,854中,以再發現凝血酵素抑制劑及因子Xa 抑制劑產物之活性爲目的,提出以一種未涉及生物活性之 種類(H間隔物··)連接二個小寡醣(ABR及TBR)。 現在已發現新穎多醣衍生物可相當簡單地合成,且具有生 物活性。特別是,彼等爲抗凝劑及抗血栓劑。此外,由於 這些多醣以合成製造,故可選擇性修飾其結構,特別是移 除涉及與某些蛋白質相互作用之不欲硫酸取代基。因此, 可獲得有效抗血栓及抗凝劑之多醣,其在活體内可免於蛋 白質如血小板因子4(PF4)之作用,其可中和肝素特別對凝血 酵素之作用。 因此,已驚奇地發現硫酸化及烷基化多醣可爲有效之抗血 栓及抗凝劑,依據醣主幹具有之烷基及硫酸基之排列而定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已發現,由製備多醣序列,通常可精確修飾gag類活性, 以獲得具有肝素性質之極活性之產物。 因此,依據本發明之一方面係關於一種新穎合成多醣,包 含一個結合於抗凝血酵素ΠΙ之區域,其包括一 5個單醣之序 列,具有總共二個羧酸官能基及至少四個磺酸基,此區域 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 520376 ~~*-----------B7_^_ 五、發明説明(3 ) 在=還原端伸出一個凝血酵素結合區域,其包括一 1〇至25 固k自己糖、戊糖或去氧糖之單_單元之序列,其中所有 #工基各以(Cl_C6)烷基醚化或以磺酸基酯化;及其鹽,特別 是其醫藥可接受鹽。 一本發明較佳關於一種如上述定義之多醣,其特徵在於所有 I基以甲基醚化或以磺酸基酯化,及其鹽,特別是复 可接受鹽。 、老 本發明之產物特別是下式所表之多醣:
(請先閱讀背面之注意事項、再填寫本百C 其中 (Ο •計·
Ρθ -波浪線表一在Ρ比喃糖環平面下或上之鍵
〇* η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表一多醣Ρο,含有η個相同或不同單醣單元,其經由變旋異 構(anomeric)之碳連接於pe, 、
,〇X
(〇Χ)ν Ο -6 本紙張尺度適财關家標準(CNS ) Α4規格( 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(4 爲選自已糖、戊糖及對應去氧糖之p比喃糖結構之單酷單元 之圖示,此單元係經由變旋異構之碳連接於另一個單醣單 元,且此單元之羥基經相同或不同-X基取代,X基係選自 (Ci-Cd烷基及磺酸基, -η爲10至25之整數, _Pe表下列結構之五醣:
-表或R!,或與其相接之氧原子及在相同環上攜帶羧酸官 能基之碳原子形成下列基 c-ch2_o, -R表(CVCO烷基, -W表一氧原子或亞甲基, 或其鹽,特別是醫藥可接受鹽。 在本發明中,一波浪線表一在吡喃糖環平面下或上之鍵。 Po中所含之單醣可相同或不同,醣甞間鍵可爲從或^型。 這些單醣有利係選自D或L己糖,阿洛糖,阿卓糖,葡萄 糖,甘露糖,加洛糖(galose),艾杜糖(id〇se),半乳糖,及 太洛糖(其中h = 3),或〇或乙戊糖,核糖,阿拉伯糖,木 糖,及來蘇糖(其中h = 2)。其他單醣,例如去氧糖,亦可使 用 〇=1 及/或-CH2OX=CH2)。 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ------- B7 五、發明説明(5 ) ~ 在五醣Pe中,當w單元表一氧原子及RiawRi之定義時, 這些五醣爲特別述於專利Ep 3〇〇,〇99,Ep 529,7i5,Ep 621,282,及EP 649,854及文獻中之已知化合物。彼等係由合 成纖維(synthons)獲得,其亦述於c van B〇eckel and m
Petitou,Angew· Chem· Int· Ed· Engl·,1993, 32, 1671-1690之 文獻中。 在五醣Pe中,當Ria非心及/或w表一碳原子時,這些五醣 係使用新穎合成纖維製備,其爲本發明之另一方面。 在五醣Pe中,當L-艾杜糖醛酸單元以一構形經一橋基鎖 住I單元替代時,這些五醣係使用新穎合成纖維製備,其 爲本發明之另一方面。 以 因此,依據本發明之另一方面,本發明係關於可用於製備 化合物(I)之新穎中間物。 多醣部份Po可包括10至25個烷基化及二或三硫酸化之單 醣單元。 多醣部份Po可包括10至25個烷基化及一或二硫酸化之單 酷單元。 多醣部份Po可包括10至25個未荷電及/或部份荷電及/或 完全荷電之燒基化單醣單元。 荷電或未荷電單元可分散於鏈之整個長度,或可群集於荷 電或未荷電之醣區域。 鍵結可爲1,2; 1,3 ; 1,4; 1,5 ; 1,6;及爲α或卢型。 在本説明書中,已選擇乙_艾杜糖醛酸構形爲iCrD·葡糖 醛酸構形爲4Ci,但是眾所周知,一般單醣單元在溶液中之 -8 - $氏張尺度適用中國國家標準(CNS )^ϋ7^Χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
520376 A7 B7 五、發明説明(6 構形會變動。 依據本發明、,L_艾杜糖醛酸構形可爲t/s。或4c, 依據本發明〈車交佳化合物爲下式(Ι·Α)之化合物:
0一 ,Pe P 其中 (I-A)
表多·Ρ。之-特定義,經由變旋異構碳連接純 定義, 、 、J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚· •訂 ο- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΧ (ox)h 如(I)之定義, _ OX如(I)之定義,對於相同多醋,可相同或不同 -[k中所含之單醋形成雙醣重複m次,[]t中所含^ ’ 雙醣重複t次, 竿5® & _m之範園爲1至8,t之範圍爲〇至5,ρ之範園爲〇至1, m + t< 12 ^ 及其鹽,特別是其醫藥可接受鹽。 較佳化合物爲陰離子對應於下式(1.1): -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X Μ?公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明( 7 〇,s s0j • SO, soj so,. so,* «V so,· (Μ) 其中t表5,6或7,及陽離子爲一醫藥可接受之一價陽離子 之鹽,以及對應之酸。 陰離子對應於下式(1.2):
t 30/ (1.2) 其中t表5,6或7,及陽離子爲一醫藥可接受之一價陽離子 之鹽,以及對應之酸,亦佳。 陰離子爲下式(Ι·3): (1.3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中m表1 ’ 2或3 ’ t表2 ’ 3,4或5,及陽離子爲一醫藥可 接受之一價陽離子之.鹽,以及對應之酸,特佳。 依據本發明之其他較佳化合物爲下式(IIA)之化合物:
〇 Ρθ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(8 其中
〇- 表多醣Ρο之一特定種類,經由變旋異構碳連接於pe, 之定義, 如 (I)
0X C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁』
如(I)之定義 (〇X)h 0· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -OX如(I)之定義,對於相同單醣,可相同或不同, -[k,中所含之單醣重複rn’次,[]t,中所含之單醣重複t,次,t· 之範園爲0至24,p*之範圍爲0至24,10幺m,+ t,p,$ 25, 及其醫藥可接受鹽。 本發明之較佳鹽爲選自驗金屬陽離子者,更佳爲陽離 ♦ Na+或 K+者。 % 下列多醣爲特佳: •甲基0_(3_0_甲基·2,4,6_三_〇-續酸基比喃葡糖基)_ (1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6·二-0-橫酸基_D- π比喃葡糖基)_(1 —4)_[0·(3-0-甲基-2,6-二0-續酸基- α-D-响喃葡糖基)_(ι — 4)-0_(3·0_ 甲基 _2,6·二-0_橫酸基-/? -D_v比喃葡糖基)_(ι — 4)]4-0·(2,3-二-〇-甲基-6·0-績酸基-從-D-p比喃葡糖基)-(1 — -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(9 ) 4)-0-(2,3_二_0甲基_/? _D_吡喃葡糖醛酸)-(l —4)-0-(2,3,6-三 -0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(l —4)-0-(2,3-二_0-甲基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1 — 4)-2,3,6_三-0-磺酸基_“-〇-吡喃葡糖 甞,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0·磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 ~^4)-0-(3-0 -甲基-2,6-二 _0_續* 基-y5 -D-p比喃葡糖基) (1 —4)-[0-(3-0·甲基-2,6-二-0_磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0_(3-0-甲基-2,6 _ 一》- Ο -確' fe 基-y9 - D - p比喃葡糖基)·( 1 ~^ 4)]5-〇·(2,3_ 二 _ Ο -甲基-6 - 0 -續 ^^基-a - D - p比喃葡糖基)-(1 -^ 4)-0_(2,3_二0甲基-D-吡喃葡糖醛酸)_(1 — 4)-0-(2,3,6_三 -0-辱·基-α D-ρ比喃葡糖基)-(1 ~^4)-0·(2,3·二 0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1 — 4)-2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 甞,鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •甲基0_(3_0·甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 ~^4)_0_(3_0-甲基 2,6_ — _0-基--D-p比喃葡糖基)-(1 —4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-“-0-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-〇·(3-0·甲基-2,6·二-0-磺酸基·卢-D-吡喃葡糖基)·(1 — 4)]6_〇-(2,3 -二- Ο-甲基 6-0_續酸基-a -D- ρ比喃匍糖基)-(1 ~> 4)-0-(2,3-二-Ο-甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸)·(1 — 4)-0-(2,3,6·三 -0-磺酸基_a_D·吡喃葡糖基)-(1 —4)0-(2,3二_0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)_(l—4)_2,3,6-三-0-磺酸基_π-D-吡喃葡糖 菩,鋼鹽 •甲基0-(2,3·二·0-甲基-4,6·二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖 基)-(1~>4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基 a -D·吡喃葡糖 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(10 ) 基)-(1 —4)]η-0-(2,3·二-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖醛酸)-(1 — 4)-0-(2,3,6二 0-辱' fe 基-a -D- ρ比喃葡糖基) (1 ~^4)-0-(2,3 -.一 -0 -甲基-α L - π比喃艾杜糖 敗)-(1 ~^ 4 ) _ 2,3,6 -二-0 _ ㉚· 基· α - D-吡喃葡糖苷,鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-π-D-吡喃葡糖 基)-(l —4)_[0-(2,3-二0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1—4)]13-0-(2,3-二-0甲基-A -D-吡喃葡糖醛酸)-(1^4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 —4)-0_(2,3_二_ 〇甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1 —4)·2,3,6·三0磺酸基-D-吡喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0甲基-4,6-二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖 基)-(1~>4)-[0-(2,3-二-0_ 甲基-6-0-磺酸基 _ a -D-吡喃葡糖 基)-(1 —4)]15-0-(2,3_二_0-甲基/? -D-吡喃葡糖醛酸)-(1 —4)-0-(2,3,6·三-0_磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)·(1->4)-0·(2,3-二-〇甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)·(1 —4)·2,3,6-三-0磺酸基-α -D-p比喃葡糖谷,鈉鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-π-D-吡喃葡糖基)-(1->4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/? -D·吡喃葡糖基)-(1 —4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基_a-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0-(3-0-甲基_2,6·二-0_磺酸基_ 0 -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-“-0-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-0-(2,3,6· 三-0-甲基 _/? -D-吡喃葡糖基)·(1-^4)]2-0-(2,3-二-0甲基-6-0-磺酸基-a_D-吡喃葡糖基)-(l—4)-0-(2,3-二-0-甲基-/? -D-叶匕喃葡糖酸酸)-(1~^4)-0-(2,3,6-三-0-續酸基 a -D-p比喃葡糖 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(11 ) 基)-(l —4)_(2,3_二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)_(1 —4)-2,3,6·三0_磺酸基-α-D·吡喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1-> 4)-0-(3-0-甲基-2,6_ 二-0磺酸基-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)·[0-(3-0-甲基 _2,6_二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0_磺酸基-卢-D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基_“-0-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0_(2,3,6-三-0-甲基-卢_D-吡喃葡糖基)-(1 —4)]3-0-(2,3-二_0甲基-6· 0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)_(1—4)·0-(2,3-二-0-甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸)-(1->4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-“-〇-吡喃葡糖 基)-(1 —4)-(2,3-二-0-甲基-π -L_吡喃艾杜糖醛酸)-(1->4)_ 2,3,6_三-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖苷,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)-0-(3-0-甲基-2,6-二0·磺酸基-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)·(1 — 4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0續酸基-/? 吡喃葡糖基)-(1^4)-[0·(2,3,6_三-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基)(l~>4)0(2,3,6-三-0-甲基-y5D-吡喃葡糖基)-(l—4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0磺 酸基-α-D· 口比喃葡糖基)·(1 —4)-0-(2,3-二-0-甲基-;5-0-^?比喃 葡糖醛酸)-(1 —4)_0-(2,3,6-三0磺酸基-以-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)·(2,3·二_0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1—4)-2,3,6-三 -Ο-磺酸基-a_D-吡喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基0_(3-0·甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)-0_(3_0_甲基·2,6_二-0_磺酸基卢吡喃葡糖基)_ (1 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 520376 五 A7 B7 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明( 44)-〇-Π-〇-甲基-2 6- - ’ 確酸基從-D-p比喃葡糖基)-(i — 4)-0-(3-0-甲基-2,6_ 二-〇 说 a 甘 t,一仏 * 酸基_D-吡喃葡糖基— [〇-(2,3,6·二·。·甲基·”比喃葡糖基X卜4)_。_(2 3 6_三_ 〇:甲基-”-峨喃葡糖基—4)]3-0-(2,3-二-0-甲基-6_〇-橫 故基-π-D-吡喃葡糖基a扣甘 J (1^4)-0-(2,3-二-0-甲基-/? -D·吡喃 葡糖醛酸)-(1·~>4)-〇-(2 3 ^ t ’二-0-續酸基-從-D-p比喃葡糖基) (1->4)-(2,3·二-Ο-甲基-q τ ^ 吡喃艾杜糖醛酸)_(1—4)_2,3,6-三 磺酸基wD-吡喃葡糖苷,鈉鹽 甲基0_(3_0_甲基-2,4,6_三_〇_磺酸基_“_D-吡喃葡糖基)_ (1 ~~^4)-0-(30-甲基-2 6 - , 〜-0-磺酸基U·吡喃葡糖基)-(1 4 4)_[0_(2,3,6_ 三 _〇-甲 t 4 基-a -D- p比喃葡糖基)-(1 4)-0- (2,3,6·三-Ο-甲基·;3 -D-咻 # — ^ 比喃葡糖基)-(1 —4)]4-0-(2,3_ 二-0-甲 基-6_〇·續酸基-q _d_u比咕… G 南匍糖基)-(l —4)_0_(2,3_ 二-〇-甲基- A -D·吡喃葡糖酸酸 ^ y U、4)_〇_(2,3,6·三-0磺酸基-α-D-吡 喃葡糖基)-(1 ~>4)_(2,3- - ^ 〜甲基-從-L-吡喃艾杜糖酸酸)_(1 —4)-2,3,6-三-〇-磺酸某 卷吡喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基 0-(3-0_ 甲基 _2 d ^ ^ ,4,心三-0磺酸基-a-D-吡喃葡糖基)- (1 —4)-0-(3-0-甲基-2 6、一 ’〜續酸基-Θ -D-峨喃葡糖基)-(1 —4)_[〇-(2,3,6-三-〇-甲 f 一 基-a _D- p比喃葡糖基)-(1 — 4)-0- (2,3,6-二-〇-甲基 南葡糖基)_^ —句]5七_(2,>二〇_ 甲 基·6·0·續酸基喃葡糖基)-(1-4)-0-(2 3-二-O-甲基-峨喃葡㈣酸)_(1〜4)_〇_(2,3,6_三七_續酸基_^地 南葡糖基)-(1~>4)-(2,3-二〇_甲基_從·^比喃艾杜糖酸酸) ~>4)_2,3,6·三-〇_磺酸基_a_D_吡喃葡糖苷,鈉鹽 -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於-種製備式⑴化合物之方法,其中在第一 步驟中合成所欲多_⑴之經完全保護之前驅物,含有〜區 域(此區域tf於圖1中)之經保護前驅物在其非還原端以一硫 酸化多醣Po之經保護前驅物延長,在第二步驟中加入負電 荷及/或去保護。 圖1-五醣Pe之結構,其中w = 〇或c ;字母__系用以表 示單醣
R 在第一法中,可使用五醣之四鹼部份EFGH之經完全保護 之前驅物。然後加入多醣P〇,其還原端含有Pe之缺失單元 D,以在偶合後獲得完整ABR,其恢復原狀。 在另一法中,可使用五醣之雙醣部份GH之經完全保護之 前驅物。然後加入TBR之多醣P〇前驅物,其還原端含有pe 之缺失單元DEF,以在偶合後獲得完整ABR,其恢復原狀。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些Pe前驅物係如上述由文獻中所述之合成纖維合成, 或構成本發明之一部份。 p 〇之多醣前驅物部份係依據熟習技藝人士周知之反應合 成,使用合成寡醣之方法(G.J· Boons,Tetrahedron,1996,52, 1095-1121)或使用一種寡醣,其中一供給醣甞鍵之寡醣與一 接受醣苷鍵之寡醣偶合以產生另一大小等於二種反應物大 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 五、發明説明(14 小總和之寡膽 重複此序列,直到獲得所欲> 4 又行尸叮名人〈式⑴化合物爲止。所欲最 終化合物之本質及電荷決定人成、 取 本質,依據熟習技藝人士周知之規則。 予物又 ;種製備依據本發明之p。前驅物之較佳方法示於下圖2 中 圖2 - TBR之經保護前驅物之合成 ΟΤπ ΟΤη ΟΤπ HO;丨文。了 ΟΤπ .〇Τη ΟΤη .0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (b> ΟΤη ΟΤη • ο ΟΤη I 〇Τη (d) ΟΤη 〇τη 〇τ, 又0丁 η「(咖 (〇Τη χ0Τη 。了η 一όΤη HT7^〇了, (t)
0Τπ .〇Τη 〇Τη 〇 Λ .〇 Γ C〇Tn (QTn,ΟΤη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • 。了η "iln,〇 "iln 〇Τ^ m 術浯「暫時」表一取代基保存限定步驟,術語「半永久」 表一取代基保存較多步驟,術語「永久」表一取代基保存 至泛成之、^ ·束,永久取代基係在最後步驟移除。某些永久 -17-
520376 A7 B7 五、發明説明(15 基可形成最終分子之一部份。 在圖2中,(a)表-醣甞鍵供給之單釀 能基之暫時保護基,Y爲一變旋里構/壬仆^馬幺基玲 /、攝碳活化劑,Τ η可相同 爲所有其臟官能基之暫時,半永久,或永久 /匕合物⑻,具有一未經取代之羥I,表一醣甞鍵接受之 單醣’其中Τη可相同或不肖,爲羥基之暫時,半永久,或 永久取代基。^爲變旋異構位置之暫時,半永久,或永久 保護基。其係在欲活化變旋異構碳時移卩会。 爲獲得本發明之化合物,醣甞鍵供給者(a)及醣甞鍵接受 者(b)—起反應,產生雙醣(c)。 上述獲彳于 <雙醣(c)係由移除1及加入γ轉化爲醣甞鍵供給 之雙醣(d),及/或由移除z轉化爲醣甞鍵接受者(e)。 然後,醣甞鍵供給者(d)及醣甞鍵接受者(e) 一起反應,產 生四醣(f),其中t表1。 重複此反應序列,產生寡醣或多醣⑴,其中t大於i。 亦可使用圖2之方法以獲得多種經完全保護之寡醣或多 醣’如(g) ’其中暴醣[]m及[]t爲本發明化合物之不同荷電區 域經完全保護之前驅物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在此方法之以下步驟中,化合物如⑴及(g)轉化爲醣甞键 供給者,及與P C之經完全保護前驅物之非還原端單元偶合。 如上述,醣甞鍵供給之多醣(g)之非還原端單元之寡醣可 形成P e之一部份,若(g)偶合於一經完全保護之寡醣之非還 原端單元,該寡醣爲Pe之殘餘結構之前驅物。 -18 本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210x297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(16) 本發明之化合物係使用下列反應序列由經完全保護之多醣 前驅物獲得: -必需轉化爲磺酸基之醇官能基及羧酸去保護,移除在主幹 發展期間保護彼等所用之Τη基, -然後加入績酸基。 本發明之化合物在本質上可使用熟習寡醣合成技藝人士已 知之各種方法製備。 上述方法爲本發明之較佳方法。然而,式(I)化合物可以 m 噙口 Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products, P.M. Collins and R. J. Ferrier, J. Wiley & sons,1995及G. J. Boons,Tetrahedron,1996,52,1095-1121 中 所述之糖化學之其他眾所周知之方法製備。 W表一氧原子及尺以爲!^之五醣Pe部份之前驅物係依據寡 醣合成法製備,特別是依據專利EP 84,999,EP 301,618,EP 454,220 及 EP 529,715 及專利申請案 EP 93204769 及 EP 94202470中所述之方法製備。當進行完全保護時,使用適 合保護基可獲得一自由羥基於非還原端單元(D)之位置4 上。然後P e之經完全保護之前驅物使用寡醣合成之已知方 法偶合於此位置。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W表一碳原子及尺以爲;^之五醣Pe具下式:
-19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(210><297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(17 ) 纖維獲得 其中R爲心如(1)之定義,係由下式之合成
(II.1) 其中ΙΆΤη可相同或不同,表暫·時,半永久,或永久取代 基,Ζ爲羥基官能基之保護基,其係由產生自由基之單醣及 含有一雙鍵<單醣之基團反應,然後所獲得之c-雙醣依據 上述C· van Boeckel and M. Petitou之標準方法轉化爲合成纖 維(II· 1)之方式進行合成而獲得。 式(II. 1)之合成纖維,其特別可用於合成化合物(II),具有 下式: 一 OAc 〇 COOBn Ο
OCNHCCL OMecH2 MeO OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (II.l)或化合物9〇 此合成纖維係依據下列圖22中所述之反應式製備。 五酷Pe,其取代基Ria形成閉鎖組態之L-艾杜糖醛酸單 元,具有下式:
〇 本紙張尺度適财關家^ ( CNS ) A4規格(210X297公釐)— 520376 A7 B7 五、發明説明(18 其中R及1如(1)之定義,W表一氧原子,係由下式之合成纖 維獲得
TnOOC 广。 (::略。 〇 〇 Τη (ΙΙΙ.1) 其中TiKTn可相同或不同,表暫時,半永久,或永久取代 基,Z爲經基官能基之保護基,其係依據文獻M K Gurjar et al.,Tetrahedron letters,1995, 36, 11,1937_194〇, 1933_1936,及1994, 3 5, 14, 2241-2244中所述之方法進行合成而獲得。 式(III· 1)之合成纖維’其特別可用於合成化合物(m),具 有下式:
Bnooc "ο Β\Π Bn 〇 Bn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1111) 此合成纖維係依據下列圖34中所述之反應式製備。 中間物(II· 1)及(III. 1)爲新穎中間物,特別可用於製備依據 本發明之化合物(I)。 五醣Pe可由雙醣合成纖維(IU)或(111 〇以上述文獻c A A van Boeckel and Μ· Petitou,Angew. Chem. Int· Ed. Engl·中所 述之方法獲得。 -21 - 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 五、發明説明(19 ) 上述術語「半永久基」表當醣主幹含有所欲數目之單元 時,在醣苷化反應後可先移除之基,但不移除或不利影響 其他基,故可使所欲官能基加入應在位置。 永久基爲在官能基加入以替代半永久基期間可維持保護 OH官能基之基。 " 這些基係選自在半永久基移除後可與所加入之官能基相容 之基。此外,這些基對於加入這些官能基所進行之反應爲 惰性,且可移除而對於這些官能基無不利影響。 依據本發明,永久基較佳爲(CrCJ烷基。 可述及之半永久及/或暫時基之實例爲苯甲基及乙醯基, 乙醯丙基(levulinyl),對-甲氧基苯甲基,等。 標的化合物之酷酸酸單元之位置3之取代基可與取代基Ri 一起存在於起始合成纖維中。 製備化合物(I)之方法中所用之保護基爲一般醣化學中所
用者,例如 Protective Groups in Organic Synthesis, TW
Greene,John Wiley & sons,New York,1981 中所述者。 保護基有利係選自例如乙醯基,卣甲基,苯甲醯基,乙酿 丙基,苯甲基,經取代之苯甲基,選擇性取代之三苯甲 基,四氫哌喃基,烯丙基,戊烯基,第三丁基二甲基矽烷 基(tBDMS),或三甲基矽烷基乙基,等。 活化基爲醣化學中習用者,例如依據G.J. Boons, Tetrahedron,1996,52,1095-1121者。這些活化基係選自例 如亞胺酸,硫醣甞,戊烯基醣甞,黃原酸,亞磷酸,及鹵 素。 -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 Α7 Β7 五、發明説明(2〇 ) 上述方法可獲得本發明化合物之鹽形式。爲獲得對應酸, 本發明化合物之鹽形式與一種陽離子交換樹脂之酸形式接 觸。 然後本發明化合物之酸形式可以驗中和,以獲得所欲鹽。 爲製備式(I)化合物之鹽,可使用任何有機或無機鹼與式(工) 化合物產生醫藥可接受鹽。 較佳使用氫氧化鈉,氫氧化鉀,氫氧化鈣,或氫氧化鎂作 爲鹼。式(I)化合物之鈉及鈣鹽爲較佳鹽。 在此方法之步驟⑷中,所用之保護基爲熟習醣化學技藝 人士通常所用者,例如依據EP 84,9"或依據Pr〇tective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, J. Wiley & sons, 1995 者。 所獲得之化合物(I)可選擇性鹽化。 上述式(I)化合物亦包括一或多個氫或碳原子以其放射活 性同位素例如氘或碳-1 4替代者。該標示化合物可用於藥物 動力,代謝,或調查之研究,及於生化試驗中作爲配位體。 依據本發明之化合物構成生化及藥理研究之主體,顯示其 具有極有利之性質。 本發明化合物選擇性結合於AT III之親和力相等於或大於 肝素,具有肝素之抗凝及抗血栓性質。
式(I)產物之整體抗血栓活性係於鼠體内經靜脈或經皮下 評估’於靜脈鬱積及血栓形成質引發之模型中,依據L
Reyers et al. Thrombosis Research,1980,18,669_674 中所述 之方法,及於鼠之頸動脈及頸靜脈間植入分路之動脈栓塞 -23- 本紙張又度通用中國國家標準(CNS ) M規格(21〇、χ297公董) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 520376 A7 ______ B7 五、發明説明(21 ) 之模型中,如Umetsu et al· Thromb. Haemost.,1978, 39, 74_ 83中所述。在此二實驗模型中,本發明化合物之ΕΕ>5〇至少相 同於或少於其他已知之合成類肝素鈉(heparin〇ids)(ED5〇在5 至500微克/公斤之間)。因此,本發明化合物具有專一作用 及抗凝血及抗血检活性,特別有利。 由其生化及藥劑活性,本發明化合物爲極佳之藥物。其毒 性完全相容於其用途。彼等亦極安定,因此特別適合構成 醫藥產物之活性成份。 此外,本發明化合物不爲血栓過程中蛋白質活化期間所釋 放之大量陽離子性血小板蛋白質,如血小板因子4(pF4),所 中和。因此,本發明化合物特別有利於治療及預防動脈或 靜脈起源之栓塞。 其可用於凝血系統之止血變化產生之各種病理,其特別出 現於心臟血管及腦血管系統之疾病,例如與動脈硬化及糖 尿病有關之血栓性插塞疾病,如不安定之狹心症,腦發 ϋ,在血管造形術、動脈内切除術及血管内補缺術後再狹 窄;或與血拴溶解後再栓塞,梗塞,絕血產生之癡呆,末 =動脈疾病,血液透析,及心房纖維顫動有關,或在使用 =狀動脈橋之血管補缺物期間之血栓性插塞疾病。此外, 這上產物可用於治療或預防靜脈起源之血栓性插塞疾病, 如肺插塞。彼等可用於預防或治療在外科手術插入期間或 與其他疾病如癌及細菌或病毒感染一起發生之栓塞併發 症。當彼等用於補缺物安置期間時,本發明化合物可塗覆 於補缺物上,故使彼等與血液相容。彼等特別可結合於血 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 .、發明説明(22 ) 管内補缺物(塑形料)。在此情況,彼 ^ 寺可選擇性經化璺收 飾,由一週合臂加入還原或非還原a 予修 述。 ^原崎,如EI> 649,854中所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物亦可在以小孔氣球進 作佐劑。 瓦進仃動脈内切除術期間用 本發明化合物極安^,因此特別適合構成藥物 份。 1成 依據本發明之另一方面,本發明之主體爲一種醫藥組合 物’含有上述定義之合成多醣作爲活性成份。 本發明較佳係關於醫藥組合物,含有式(1),(11),(12)或 (1.3)之化合物或其醫藥可接受鹽之一作爲活性成份,選擇1 組合一或多種惰性及適合賦形劑。 在各劑量單位中,活性成份係以適合每天之劑量存在。各 劑量單位一般方便依據施用之劑型,例如錠,明膠膠囊 等’小藥囊(sachets),安瓿,糖漿等,滴液,經皮或經黏膜 貼片’而調整,以使一劑量單位含有〇1至1〇〇毫克活性成 份,較佳爲0.5至50毫克活性成份。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據本發明之化合物亦可與另一可用於所欲治療之活性成 份’例如抗血栓劑,抗凝劑,或血小板抗凝集劑,如潘生 丁(dipyridamole) ’ 阿斯匹靈(aspirin),ticlopidine, clopid〇grel,或醣蛋白Ilb/IIIa複合物之拮抗劑,組合使用。 醫藥組合物係調配施用於哺乳類(包括人類)以治療上述疾 病0 所獲得之醫藥組合物有利呈各種形式,例如注射或飲用溶 -25- 本紙張尺度適财國國家標準(CNS ) Α4ϋΤ^1〇χ297公釐 520376 A7 B7 五、發明説明(23 ) 液’旋’包衣錠,或明膠膠囊。注射溶液爲較佳之醫藥形 式。本發明之醫藥組合物特別可用於預防或治療血管壁之 疾病,如動脈硬化,高凝血狀態,例如在外科手術,腫瘤 發生’或凝血脱调節後所測得,其係由細菌,病毒或酵素 活化劑所引發。劑量可依據病人之年齡,重量及健康狀 悲’疾病之本質及嚴重性,及施用途徑廣泛變化。此劑量 包括每天施用一或多劑由約〇1毫克至1〇〇毫克,較佳每天約 〇. 5毫克至5 0亳克,經肌肉内或經皮下,連續施用或規則間 隔施用。 因此’本發明之主體亦爲醫藥組合物,含有上述化合物之 一作爲活性成份,選擇性組合另一活性成份。這些組合物 係製備成可經消化或非經腸途徑施用。 在本發明之醫藥組合物經口服,經舌下,經皮下,經肌肉 内’經靜脈内,經皮,經黏膜,局部,或經直腸施用中, 活性成份可以施用之單位形式,混合標準醫藥載劑,施用 於動物及人類。適合施用之單位形式包括口服形式,如 錠’明膠膠囊,粉末,顆粒,及口服懸浮液或溶液;經舌 下及經頰施用形式;經皮下,經肌肉内,經靜脈内,經鼻 内,或經眼内施用形式;及經直腸施用形式。 當製備固體組合物之錠形式時,主要活性成份混合醫藥載 劑,如明膠,澱粉,乳糖,硬脂酸鎂,滑石,阿拉伯膠, 等。錠可以薦糖或其他適合物質包覆,或者可經處理,成 爲具有緩釋或延遲釋放活性,連續釋放預定量活性成份。 明膠膠囊製劑係由活性成份與稀釋劑混合及所獲得之混合 -26- 本紙張尺度通用宁國國家檩準(CNS ) a4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
If 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五 、發明説明(24 物倒入軟或硬明膠膠囊中而獲得。 水可分散之粉末或顆粒可含有活性成份混合分散劑或濕潤 劑或懸浮劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮)及甜化劑或增味劑。 對於直腸施用,所用之栓劑係以在直腸溫度熔解之黏合劑 (例如椰子油或聚乙二醇)製備。 對於非經腸,經鼻内,或經眼内施用,使用滅菌注射溶 液’等張鹽水溶液,或水懸浮液,其含有藥理相容之分散 劑及/或濕潤劑,例如丙二醇或丁二醇。 對於經黏膜施用,活性成份可在促進劑(如膽鹽)存在下, 或在親水性聚合物,如羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維 素,羥乙基纖維素,乙基纖維素,羧甲基纖維素,聚葡萄 糖,聚乙烯基吡咯啶酮,果膠,澱粉,明膠,酪蛋白, 烯酸L丙烯酸酯及其共聚物,乙烯基聚合物或共聚物, 烯基醇,烷氧基聚合物,聚氧化乙烯物聚合物,及聚醚, 或其混合物存在下調配。 、活性成份亦調配成微膠囊之形式,選擇性以一或多種載劑 或添加劑調配。 ,活性成份亦可與環糊精,,或卜環糊精,2_ !丙基+環糊精,或甲基Μ -環糊精,成複合物之形式。 活性成份亦可以含彼之小氣球或以介入血管内之血管内 張器釋放。活性成份之藥理功效未受不利影響。 經皮下施用爲較佳途徑。 ' :列方法,製備及圖例示可用以獲得本發明多酷之 間物之合成。 丙 訂 擴 中 -27- 本紙張尺I適财關家縣(CNS ) Α4規格(210X297公董了 520376 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明( 下列實例亦例示本發明,但並非限制本發明。 使用下列縮寫: TBDMS :第三丁基二甲基矽烷基;Lev:乙醯丙基 (levulinyl) ;Bn:苯甲基;BZ:苯甲醯基;TLC :薄層層 析;Olm :三氯乙醯亞胺基;LSIMS :液態二級離子質譜; ESIMS :電子噴灑離子化質譜;TMS :三甲基矽烷基; TSP :三甲基矽烷基四氘丙酸鈉;Tf :三氟甲基磺酸鹽 (triflate) ; MS :分子篩;All :晞丙基;PMB :對-甲氧基苯 甲基;SE :三甲基矽烷基乙基。
Dowex®,Sephadex®,Chelex®,及 Toy0pearl®爲註册商標。 在下列方法,製備及實例中,亞胺酸鹽之催化偶合,乙醯 丙酯之裂解,硫醣甞之偶合,包化,甲基化及對·甲氧基苯 甲基之選擇性去保護,寡醣及多醣以苯甲基醚或酯氫解之 去保護及硫酸化,酯之包化或硫酸化之一般程序可使用下 列一般方法進行,產生適合中間物。 一般方法 方法1·以第三丁基二甲基矽烷基三氟甲基磺酸鹽催化偶合 於亞胺酸鹽 弟二丁基一甲基秒燒基三氟甲基續酸鹽於二氯甲貌中之溶 液(1M,0.2莫耳/莫耳亞胺酸鹽)在氬下於_2〇。(::加入亞胺酸 鹽及醣甞基接受者於二氯甲烷(17.5毫升/亳莫耳)中之溶液 内在4又分子篩存在下,在10-20分鐘(TLC)後,固體碳酸氫 鈉加入。溶液過濾,以水洗,乾燥,蒸發至乾。 方法2·乙醯丙基之裂解 -28- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(26) 欲去保護I化合物溶於2/1乙醇/甲苯混合物(42毫升/毫莫 耳)中,醋酸胼(5莫耳/莫耳)加入。混合物攪拌15_3〇分鐘 (TLC),濃縮。 方法3·以碘琥珀醯亞胺/三氟甲基磺酸銀催化偶合於硫 醣甞 硯醣苷及醣甞基接受者溶於無水甲苯(18毫升/毫莫耳硫醣 苷)中,在4又分子篩存在下,於不透光玻璃製造之圓底燒瓶 中。混合物在室溫攪拌i小時。冷卻至,N_碘琥硝醯亞 胺(3莫耳/莫耳硫醣甞)加入,然後三氟甲基磺酸銀(〇28莫 耳/莫耳硫醣甞)加入。在1〇-15分鐘(TLC)後,固體碳酸氫 鈉加入。在過濾後,溶液&1M硫代硫酸鈉水溶液,水洗, 乾燥,蒸發。 万法4·包化,甲基化,及對·甲氧基苯甲基之選擇性去保 護 酯t皂化。欲皀化之化合物溶於i 2二氯甲烷/甲醇混合 物(4¾升/¾莫耳)中。甲醇鈉加入,混合物攪拌2〇分鐘, 以50 H Dowex®樹脂中和。溶液濃縮,此化合物不進一步 純化而用於下'一步驟^中。 甲基化氫化鈉在〇 c逐份加入上述粗產物及甲基硤於 N,N-二甲基甲醯胺(7毫升/毫莫耳)中之混合物内。在反應 元全後,混合物倒入水中,以醋酸乙酯萃取。有機相以水 洗,乾燥,蒸發至乾。 對·甲氧基苯甲基之裂解。上述粗化合物溶於9/1乙腈/水 混合物(20亳升/毫莫耳)中。在〇χ:,硝酸鈽銨(〇 5莫耳/莫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ________B7 五、發明説明(27 ) 耳)加入。反應混合物攪拌2小時(以TLC檢測),飽和碳酸氫 鈉溶液加入,混合物以醋酸乙酯萃取,乾燥,蒸發。 方法5 寡醣及多醣之去保護及硫酸化 本甲基醚及苯甲基醋之氫解。化合物於冰醋酸中之溶液在 氫氣壓下(40巴)於5% Pd/C催化劑(化合物量之二倍)存在下 授拌6 - 1 2小時。在過濾後,產物直接使用於下一步驟中。
酯之包化。5 Μ氫氧化鈉水溶液(其量使得氫氧化鈉之濃度 在加入結束時爲0.5 Μ)加入酯於甲醇(15〇毫升/毫莫耳)中之 溶液内。在2_5小時後,水加入,混合物通過Sephadex@ G_ 25凝膠管柱(1·6 X 115公分),以水溶離。溶離液濃縮,通過 Dowex® 50 Η+管柱(2亳升),冰凍乾燥。在此階段,以lH NMR確定所有保護基已移除。若需要,產物再進行氫化及/ 或皀化。 石iu fe化。二乙胺/二氧化硫複合物(5莫耳/莫耳經基官能夷) 加入欲硫酸化之化合物於二甲基甲醯胺(5毫克/毫升)中之 ;春液内。在55 C歷1天後’溶液放於Sephadex® G_25管柱 (1.6X115公分)之頂端,以〇·2 Μ氯化鈉溶離。含有產物之 溶離份濃縮,使用相同管柱除鹽,以水溶離。在冰康乾燥 後’獲得最終化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明( 28
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3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(29 ) 製備1 乙基 2,4,6-0_乙醯基3_0_甲基_1_硫基-A -D-吡喃葡糖菩(2) 1,2,4,6_四-0-乙醯基3-0-甲基-D-吡喃葡糖1(69克,0.19 毫莫耳),(B· Helferich et al·,al·,J. prakt. Chem·,132,321 (1932)),溶於甲苯(580毫升)中。乙硫醇(28毫升,0.38毫莫 耳)加入,然後逐滴加入三氟硼烷二乙醚之溶液(1 Μ於甲苯 中,190毫升)。混合物攪捽1.5小時(TLC),固體碳酸氫鈉加 入,混合物過濾、,以水洗,乾燥,濃縮。在石夕石管柱上層 析(3/1環己烷/醋酸乙酯),獲得2(37克,54%)。[a]D - 26 (c=l,二氯甲烷)。4 NMR (CDC13)。β 5.05·4·96(ηι,2Η,Η-2, Η·4),4.39,(d,1Η,J=9.5 Ηζ,Η-1),4·18·4·12〇, 2Η,Η-6, Η·6’),3。60〇,1Η,Η-5),3.50(dd,1Η,J=9.3 Ηζ,Η·3),3.41(s, 3H,OCH3),2.65-2.53(m,2H,SCH2CH3),2.12, 2.11,2.09(3s, 9H,3 Ac),1.25(t,1H,SCH2CH3)。 製備2 乙基 4,6_〇·苯亞甲基3·0-甲基·1-硫基吡喃葡糖甞 化合物2(37克,〇·1毫莫耳)溶於甲醇及二氯甲烷之1/2混 合物(1_5升)中。2 Μ甲醇鈉溶液(150毫升)加入。在室溫〇 5 小時後,混合物以D〇wex® 50(Η+)樹脂中和,過濾,濃縮。 上述粗化合物溶於無水乙腈(^升)中,從-二甲氧基甲苯 (3〇笔升,0.2莫耳)及樟腦磺酸(23克,1〇毫莫耳)加入。混 合物攪拌1.5小時(TLC),三乙胺(1 4毫升)加入,混合物濃 縮。所獲得之殘餘物沉澱於乙醚中,獲得3(27克,81%)。 ㈤d 60 (C—1.63,二氯甲烷)。iH NMR (CDC13) d 7 51_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-32- 520376 A7 __ B7 五、發明説明(3〇 ) 7.34(m,5H,Ph),5.55(s,1H,C6H5CH)5 4.56(d,1H,J=9.2Hz, H_l),2.75(m,2H,SCH2CH3),1.32(t,3H,SCH2CH3)。 C16H2205S (326.41)之分析計算値:c,58 58 ; H,6 79 ; s, 9.82。 實測値:C, 58.99 ; H,6.74 ; S,9.75。 製備3 乙基 2·〇·苯甲基·4,6-〇-苯亞甲基3_〇_甲基小硫基_D· 吡喃葡糖苷(4) 氫化鈉(2.00克,83.3亳莫耳)在οχ:加入3(23克,71.0毫莫 耳)及苯甲基溴(11毫升,93.0毫莫耳)於n,N_二甲基甲醯胺 (200毫升)中之溶液内。混合物攪摔2小時(TLC),甲醇加 入,反應混合物倒入水中。以醋酸乙酯萃取,以水洗,乾 燥,濃縮。殘餘物沉澱於乙醚中,獲得4 (18.8克,63%)。溶 點 123°C。[以]D - 35 (c=0.63,二氯甲烷)。4 NMR (CDC13) d 7.50-7.25(m,10H,2Ph),5.55(s,1H,C6H5CH),4.54(d,1H, J=9.7Hz,H-l),4.34(m,lH,H-6),3.75(t,lH,J=10.2Hz,H-6'),3.65(s,3H,OCH3),3.60-3.33(m,4H,H-5, H-4, H-3, H-2), 2.75(m,2H,SCH2CH3),1.32(t,3H,SCH2CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C23H2805S (416.54)之分析計算値:C,66.32 ; H,6.78 ; S, 7.70 o 實測値:C,66.25 ; H,7.28 ; S,7.54。 製備4 乙基 2,6-二_0-苯甲基-3-0-甲基-1-硫基-;5-0-峨喃葡糖 苷(5) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ΐ〇χ297公釐) 520376 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(31 ) 三氟醋酸酐(〇·65毫升,4.50毫莫耳)於三氟醋酸(16毫升, 0·21毫莫耳)中之溶液在氬下加入4(28.8克,69.0毫莫耳)及 三乙基矽烷(33毫升,〇·21毫莫耳)於二氯甲烷(丨20毫升)中之 溶液内。混合物攪拌2小時,以醋酸乙酯稀釋,1 Μ氫氧化 鈉水溶液加入至pH 9。混合物以醋酸乙酯萃取,以水洗, 乾燥,蒸發至乾。殘餘物在矽石管柱上純化(3/1,然後2/1己 烷/醋酸乙酯),獲得5(17.4克,60%)。[“]〇_47〇=1,二氯 甲烷)。4 NMR (CDCl3)e 7.45-7.25(m,10H,2Ph),4.47(d,1H, J=9.3 Hz,Η·1),3.66(s,3H,OCH3),3.61-3.40(m,2H,H-4 及 H-5),3·36·3·19〇,2H,H-2 及Η·3),2.73(m,2H,SCH2CH3), 1.31(t,3H,SCH2CH3)。 〇:231130058(418.55)之分析計算値:0:,66.00;11,7.22;8, 7·66 ° 實測値:C,65.62 ; H,7·28 ; S,7·21〇 製備5 乙基 2,6-二_0-苯甲基-4-0-乙醯丙基(16¥111111丫1)-3-0-甲基 -1-硫基-D-吡喃葡糖甞(6) 化合物5(17.3克,41.4毫莫耳)溶於無水二氧陸圜(400毫升) 中。乙酿丙酸(9.60克,83.0¾莫耳),1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(16克,86毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(1 克,8.3毫莫耳)加入。混合物攪拌4小時,以醋酸乙酯萃 取,依序以5 %硫酸氫鈉水溶液,水,飽和碳酸氫鈉水溶 液,水洗,乾燥,濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化(6 / 1甲 苯/醋酸乙酯),獲得純6(19.9克,93%)。[a]D - 5 (c=1.46, 二氯甲燒)。LSIMS,陽式(positive mode) : m/z 硫甘油 +NaCl, -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· -訂 520376 A7 _______ B7 五、發明説明(32 ) 539 (M+Na),硫甘油 + KF,555 (M+K)+。4 NMR (CDC13)J 7.40_7.20(m,10H,2Ph),4.92(m, 1H,H_4),2.8-2.4(m,6H, SCH2CH3 及0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3),2.16(S,3H,0(C : O) CH2CH2(C ·· 0)CH3),1.32(t,1H,J=7.3 Hz,SCH2CH3)。 C28H3607S (516.65)之分析計算値:c,65·09 ; H,7。02 ; S, 6.21。實測値:C,65.30 ; H,7.03 ; S,5.75。 製備6 烯丙基4,6_0-苯亞甲基-3-0·甲基-D-吡喃葡糖甞(7) 三氟甲續酸(1.10毫升,0.012莫耳)加入商業上可得之3-0-甲基葡萄糖(135克,0.7莫耳)於烯丙醇(丨升)中之懸浮液 内。混合物在120°C加熱2小時。由加入三乙胺(2毫升)中 和’蒸發至乾。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲氧基甲苯(136毫升,0.9莫耳)及樟腦磺酸(25 克,0· 13毫莫耳)加入上述粗化合物溶於ν,Ν-二甲基甲醯胺 (2升)中。混合物在8〇°C於眞空下加熱1小時。由加入三乙 胺(2 1毫升)中和,以醋酸乙酯萃取,以水洗,乾燥,濃 縮,獲得固體從/ /?混合物=3/2,(144克,57%)。此混合物由 乙醇中再結晶,獲得純7- α (60克,26%)。一部份母液在石夕 石管柱上層析(3/1環己烷/醋酸乙酯),獲得純7_ /3 (7.6 克),7_“/卢(6.8克),及純7-從(1.4克)。 化合物7-卢:[“]D - 43 (c=l,二氯甲烷)。熔點:131Χ:。4 NMR (CDC13) d 7.50-7.26(m,5H,Ph),6.01-5.90(m,1Η, 〇CH2(CH : CH2)),5.55(s,1H,C6H5CH),5.38_5.32(m,2H, 〇CH2(CH : CH2)),4.47(d,1H,J=7.5 Hz,H-l),4.42-4.32(m, -35- 本紙張尺度適财酬家標準(CNS ) A4規格(21GX297公釐7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 Α7 __Β7 五、發明説明(33 ) 2H,H-6’ 及 OCH2(CH : CH2)),4.21 —4.15(m,1H,OCH2(CH : CH2)),3.80(dd,1H,J=l〇.2Hz,H_6),3.67(s,3H,OCH3)。 C17H22〇6 (322.36)之分析計算値:c,63 34 ; H,6 88。實測 値:C,63.23 ; H,7.12。 製備7 烯丙基2-0-乙醯基_4,6_〇_苯亞甲基_3_〇_甲基_D^比喃葡 糖甞(8) 7(11.5克’ 35.7¾莫耳)溶於二氯甲坑(1⑼毫升)中,醋酸 酐(4.0毫升,42.8毫莫耳),三乙胺(6 4〇毫升,46 4毫莫耳) 及4_二甲胺基吡啶(440毫克,3.60毫莫耳)加入。混合物攪 拌2小時(TLC) ’依序以5 %硫酸氫卸水溶液,水,飽和碳酸 氫鈉水溶液,水洗,乾燥,蒸發至獲得固體8(12 3克, 95%)。熔點 115 C。[ a ]D - 68 (c=l,二氯甲燒)。LSIMS,陽 式:m/z 硫甘油 +NaCl,387 (M+Na)+ ;硫甘油 +KF,403 (Μ+Κ)+〇1ΗΝΜΙΙ(€〇α3)(ί7·51-7.34(ιη,5Η,Ρ1ι),5·98-5.78(m, 1Η, OCH2(CH : CH2)),5.56(s,1Η,C6H5C6H5CH), 5.32-5.17(m,2H,OCH2(CH:CH2)),4.99(dd,J=8Hz,lH,H-2),4.55(d,J=7.9 Hz,1H,H-l),4.39-4.29(m,2H,H-6 及 OCH2(CH : CH2)),4.14-4.04(m,1H,OCH2(CH : CH2)),3.82(t, J=10.2Hz,1H,H-6’),3.60(s,3H,OCH3),2.12(s,3H,Ac)。 C19H24O7 (366.39)之分析計算値:C,62.63 ; H,6·64。實測 値:C,62.63 ; H,6.64 〇 製備8 烯丙基 2-0-乙醯基-6-0-苯甲基-3-0·甲基-D-吡喃葡糖甞 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(34) ⑼ 三氟醋酸酐(306微升,2·10毫莫耳)於三氟醋酸(10毫升) 中之溶液在0°C加入8(12.0克,33.3毫莫耳)及三乙基矽烷 (21.3毫升,133毫莫耳)於無水二氯甲烷(5〇毫升)中之溶液 内。混合物攪拌4小時(TLC),以醋酸乙酯稀釋,1 Μ氫氧化 鈉水溶液加入至pH 9。混合物以醋酸乙酯萃取,以水洗, 乾燥,濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化(8 /5環己烷/丙 酮),獲得純9(10 克,82%)。[a]D - 40 (c=1.06,二氯甲 烷)。4 NMR (CDCl3)e 7.35-7.28(m,5H,Ph),5.87-5.79(m, 1H,OCH2(CH : CH2)),5.28-5.14(m,2H,OCH2(CH ·· CH2)), 4.43(d,1H,J=7.9Hz,H-l),4.41-4.28(m,1H,OCH2(CH : CH2)),4Λ0-4·02〇,1H,OCH2(CH : CH2),3.77-3。75〇,2H, H-6 &Η·6,),3·51(8,3Η,Ο(:Η3),3·30((1(!,1Η,>8·9Ηζ,Η-3),2.8(d,1H,OH)。 C19H26〇7 (366.39)之分析計算値:C,62_28 ; H,7.15。實測 値:C,61.73 ; H,7.19。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S4 :滩攝13知14~命洚 6+9 -38- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 -------____ 五、發明説明(36 ) ^ 製備9 缔丙基2-0-乙酿基_6_〇-苯甲基_3_〇_甲基冰〇-(26-二_〇_笨 甲基_4_〇_乙醯丙基_3·〇·甲基_ α ·〇_吡喃葡糖基)_卢①-吡喃 葡糖苷(10) 石瓜醣苷6(17.4克,33.7Φ莫耳)及醣苷基接受者9(1〇3克, 28.1毫莫耳)溶於二氯乙烷(150亳升)中。4又分子篩加入,混 合物攪拌1小時。N-碘琥珀醯亞胺(8·30克,% 7毫莫耳)及 三氟甲磺酸(0.30毫升,3.30毫莫耳)於二氯乙烷及乙醚之混 合物(415毫升,1 : 1)中之溶液在_2(rc於氬氣壓下加入。混 合物攪拌10分鐘(TLC),碳酸氫鈉加入,混合物過濾,依序 以1 Μ硫代硫酸鈉水溶液,水,飽和碳酸氫鈉水溶液,水 洗,乾燥,濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化(11/1二氯甲烷/ 醋酸乙酯),獲得純雙醣10-“(11.7克,52%)。[“]〇 + 38 (C=1.01,二氯甲烷)。4 NMR (CDC13H 7.35-7.23(m,15Η,3 Ph),5·90-5·80(ιη,1H,OCH2(CH :CH2)),5.47(d, 1H,J=3.6 Hz, Η·1’),5.27-5.14(m,2H,OCH2(CH :CH2)),5.05-4.90(m,2H,H-4’ 及 H-2),4.42(d,1H,J=7.6 Hz,H-l),4.38-4.32(m,1H, OCH2(CH : CH2)),4.15-4.0(m,1H,OCH2(CH :CH2)),3.90(dd, 1H,J=8.8 Hz, H-4),3.54, 3.34(2 s,6H, 2 OCH3),2.75-2.40(m, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.16, 2.10(2 s,6H,Ac 及 O (C :0)CH2CH2(C :0)CH3) 〇 C45H56014 (820.94)之分析計算値:C,65.84 ; H,6·88。實 測値:C,65。74 ; H,6.90。 製備10 -39-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 、訂 520376 A7 ____ B7 五、發明説明(37 ) 丙-1’-婦基- 2-0-乙酸基- 6-0-苯甲基- 3-0 -甲基- 4-0-(2,6-二- 〇_ 苯甲基-4-0_乙醯丙基-3-0_甲基_ a _D-吡喃葡糖基)-/3 -D-吡 喃葡糖甞(11) 1,5·環辛二烯雙[甲基二苯膦]銥六氟磷酸鹽(5· 80毫克, 〇·70微莫耳)加入10(1.36克,1.66毫莫耳)於不含過氧化物之 四氫吱喃(4.03毫升)中之溶液内。溶液脱氣,放於氬氣壓 下,氫加入。混合物攪摔10分鐘(TLC),蒸發。殘餘物吸收 入二氯甲烷中,以飽和碳酸氫鈉水溶液,水洗,乾燥,濃 縮。殘餘物在矽石管柱上純化(3/1甲苯/醋酸乙酯),獲得純 11(1.04克,76%)。[從]D +47 (c=l.l,二氯甲烷)。LSIMS,陽 式:m/z 硫甘油 + NaCl,951 (M + Na)+ ;硫甘油 + KF,967 6.16(m,1H,0(CH :CH)CH3),5.45(d,1H,J=3.5 Ηζ,Η·1 丨), 5.13-4.97(m,3H,Η·4,,H-2 及 〇(CH : CH)CH3),4.6(d,1Η, J=7.55 Hz,H-l),3.96(dd,1H,J=8.9 Hz,Η·4,),3.54, 3.34(2 s, 6H,2 OCH3),2.74-2.36(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3), 2.15, 2.08(2s,6H,Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),1.56-1.51 (dd,3H,0(CH : CH)CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C45H56014 (820.94)之分析計算値:C,65.84 ; H,6·88。實 測値:C,66.21 ; H,6.92。 製備1 1 2-0-乙醯基-6-0-苯甲基-3·0_甲基_4_0·(2,6·二_0_苯甲基·4- Ο-乙酿丙基·3_0 -甲基·“①^比喃葡糖基)-從,/? -D-e比喃葡糖 (12) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) " ' ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(38) 氯化汞(3.9克’ 14.3¾莫耳)於丙酮及水之混合物(26毫 升,5/1)中之溶液逐滴加入11(7.8克,9.53毫莫耳)及氧化汞 於相同溶劑(8 0毫升)中之溶液内。混合物攪拌1小時,過 濾,濃縮。以二氯甲燒萃取,萃取物以飽和破化奸水溶 液,水洗,乾燥,濃縮。殘餘物在矽石管柱上純化(i O/i, 然後4/1二氯甲規/丙酮),獲得12(6.70克,90%)。 [a]D + 92 (c=1.37,二氯甲烷)。TLC,RF 0.31,14/1 二氯甲烷/ 丙酮。4 NMR (CDCl3)d 7.37-7.24(m,15H,3 Ph),5.46(d, 1H,J=3.5 Hz,H-Γ),5.37(d,J=3.6 Hz,Η_1α),4.58(d,J=8 Hz, 3.54,3.39,3.36(3s,6H,2 OCH3),2.75-2.4(m,4H, 〇(C :0) CH2CH2(C :0)CH3),2.16, 2.15(2s,6H,Ac及 0(C :0) CH2CH2 (C : 0)CH3),2.16,2.15(2s,6H,Ac 及 0(C : O) CH2CH2(C :0) CH3)。 C42H 520 14 ( 7 8 0.83)之分析計算値:c,64.60 ; H,6·71。實 測値:C,65·09 ; Η, 6.82。 製備12 2-〇-乙酿基-6-0-苯甲基_3_〇_甲基-4-〇-(2,6-二-〇-苯甲基-4-0-乙酿丙基-3-0·甲基- 喃葡糖基)-“,/? _D-p比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽(13) 化合物12(5.00克,6.4毫莫耳)溶於二氯甲烷(50毫升)中, 三氯乙腈(3.9毫升,38· 8毫莫耳)及碳酸鉀(1.6克,11.6毫莫 耳)在氬下加入。混合物攪拌16小時(TLC),過濾。濾液在 矽石管柱上純化(8/1,然後4/1二氯甲烷/丙酮),獲得亞胺酸 鹽 1 3 之混合物(π / /? =60/40)(5.22 克,87%)。TLC,RF 0.66 •41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*訂· 520376 Α7 Β7 五、發明説明(39) 及 0.51,20/1 二氯甲烷 / 丙酮。4 NMR (CDC13) d 8.62-8.59 (2s,1H,N : Η-π及/?),7.37-7.23(m,15H,3 Ph),6.51(d,J=3.7 Hz,H-la),5.81(d,J=7.1Hz,H-ly5),5.50(d,lH,J=3.5Hz,H-1’),3·55, 3.41,3.37(3s,9H,3 〇CH3),2.75-2.40(m,4H,0(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3),2.16,2.07,2.04(3s,6H,Ac 及(C :0) CH2CH2(C :o)ch3)。 C44H52C13N014 (925.26)之分析計算値:c,57.12 ; H,5.66 ; N,1.51。實測値:C,57.31 ; H,5.87 ; N,1.55。 製備13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯丙基2-0-乙醯基-6-0-苯甲基·3-〇-甲基-4-0_(2,6-二_0_苯 甲基-3·0-甲基-or-D-吡喃葡糖基吡喃葡糖甞(14) 化合物10(3.11克,3.80毫莫耳)依據方法2處理,獲得 14(2.70克,97%)。[以]D + 25 (c=1.7,二氯甲烷)。LSIMS,陽 式:m/z 硫甘油 +NaCl,745 (M+Na)+ ;硫甘油 + KF,761 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7·33-7·20(Μ,15H,3 Ph),5·87_ 5.78(m,1Η,OCH2(CH :CH2)),5.50(d,1Η,J=3.5 Ηζ,Η-Γ), 5.30-5.17(m,2H,OCH2(CH :CH2)),5.02(dd,1H,H-2),4.43(d, lH,J=7.6Hz,H-l),4.34-4.28(m,lH,OCH2(CH:CH2)),4.12-4.02(m,1H,OCH2(CH :CH2)),3.63, 3.36(2s,6H,2 OCH3), 2.10(s,3H,Ac)。 C40H50O12 (722·84)之分析計算値:C,66.47 ; H,6·97。實 測値:C,66.31 ; Η,7,24 〇 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(40 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S5 :_鞲19炒命糸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 _____B7 五、發明説明(41 ) 製備14 烯丙基0_(2,6_二-0-苯甲基-4-0-乙醯丙基-3-0•甲基-a_D-吡喃葡糖基)·(1—4)-0-(2_〇-乙醯基冬〇_苯甲基_3_〇_甲基 -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0_(2,6-二苯甲基-3-0-甲基-a-D-p比喃葡糖基)-(l —4)-2-0-乙酿基_6_〇_苯甲基_3_〇_甲基- yg-D-吡喃葡糖甞(15) 亞胺酸鹽13(4.22克’ 4.56毫莫耳)及醣甞基接受者14(2.63 克,3.64毫莫耳)之混合物依據方法1處理。產物在矽石管柱 上純化(3 / 2,然後1/1甲苯/乙醚),獲得四醣15(4.31克, 80%)。[從]〇 + 52 (c=0.66,二氯甲烷)。iH NMR (CDCl3)ci 7.35_7.23(m,30H,6 Ph),5.83_5.79(m,1H,OCH2(CH :CH2)), 5.47(d,2H,J=3.5 Hz,Η-Γ"及 η·1,),5.25·5·14〇, 2H,OCH2 (CH : CH2)),4.38(d,1H,J=7.7 Hz,Η_Γ’),4.30(d,1H,J=8 Hz, H-l),4.32-4.25(m,1H,0CH2(CH :CH2)),4.08-4.02(m,1H, OCH2(CH :CH2)),3.56,3.53,3.34,3.27(4s,12H,4 OCH3)5 2.78-2.40(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.15, 2.09,1.85 (3s,9H,2 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 〇8211100〇25 (1485.7)之分析計算値:(:,66.29;11,6.78。實 測値:C,66.10 ; H,6·79。 製備15 〇(2,6-二-O-苯甲基_4_0_乙醯丙基-3-0-甲基-a_D·吡喃葡糖 基)-(1 ~> 4)-0-(2_0-乙酿基_ 6 _ Ο 私甲基_ 3 _ Ο -甲基卢-D - p比喃 葡糖基)-(1—4)-0-(2,6_二-0-苯甲基·3_0·甲基-α-D-吡喃葡 糖基)-(l —4)-2_0 -乙酿基-6-0·苯甲基-3·0 -甲基比喃 -44 - 本紙張尺^^中國國家標準(€见)八4規格(210乂297公釐) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(42 ) 葡糖(16) 化合物15(2.30克,1.54毫莫耳)如製備10處理。在1〇分鐘 後,N -溴琥珀醯亞胺(0.30克,ι·70毫莫耳)於二氯甲烷(15 毫升)及水(5.50毫升)中之溶液加入反應混合物中。混合物 攪:掉5分鐘(TLC)。以二氯甲燒稀釋,以飽和硫酸氫鋼水溶 液,水洗’乾燥’濃縮。殘餘物在秒石管柱上純化(3 / 2甲 苯/醋酸乙酉旨)’獲得純16(1.57克,71%於二步驟)。[a]D + 69 (c=0.87,二氯甲嫁)。4 NMR (CDCl3)d 7.38-7.20(m,30H, 6 Ph), 5.47(d,1H,J=3.5 Ηζ,Η·1 …及 Η·1,),5.36(d,1H,J=3.5 Hz,H-la),4.55(d,lH,J=8Hz,H-l),4.36(d,lH,J=8Hz,H-Γ·),3.56, 3.54, 3.39, 3.36, 3.28(5s,9H,3 OCH3),2.75-2.35(m, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.16,2.13,2.12 1.86 (4s,9H, 2 Ac及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3) 〇 製備16 基)_(1 — 4)-0-(2_0·乙醯基-6·0-苯甲基_3_〇-甲基-比喃 葡糖基)-(l—4)-0-(2,6-二-Ο-苯甲基-3-0-甲基吡喃葡 糖基)-(1 — 4)-2_0_乙醯基-6·0·苯甲基-3·〇-甲基 “-D·吡喃 葡糖三氯乙醯亞胺酸鹽(17) 16(1.5克,1.04毫莫耳),三氯乙腈(0.63毫升,6.22毫莫耳) 及碳酸鉀(0.26克,1.87毫莫耳)於二氣甲烷(15毫升)中之混 合物在室溫攪拌1 6小時。溶液過濾,濃縮。其在矽石管柱 上純化(4/1甲苯/丙酮+ 1 %三乙胺),獲得17(1· 47克, 89.6%),TLC,RF 0.5 7/2 甲苯/ 乙酮。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 __ ------—----------一^ 五、發明説明(43 ) 製備1 7 烯丙基0-(2,6-二-〇苯甲基·3_0-甲基-α-D-毗喃葡糖基Μ1 —4)_〇_(2-〇_乙醯基-6_0-苯甲基-3-0·甲基喃葡糖 基)_(1_>4)-0-(2,6_二_0-苯甲基-3-0-甲基-沈-1>说喃葡糖 基)-(l —4)-2-0-乙醯基·6_0-苯甲基-3-0-甲基-/? 喃葡糖 苷(18) 15(1.3克,0.87毫莫耳)之去乙醯丙基化係依據方法2進 行,獲得18(1.05克,86%)。[“]〇 + 40〇=0。6,二氯甲燒)。111 NMR (CDC13) S 7.36-7.23(m,30H,6 Ph),5.83-5.78(m,1H, 〇CH2(CH :CH2)),5.50(d,1H,J=3.5 Ηζ,Η·Γ"),5.47(d,1Η, J=3.5 Hz,Η·1,),5.25-5.21(dd,1H,J=1.6 Hz,J=17 Hz, 0CH2 (CH :CH2)),5.16-5.13(dd,1H,J=1.4 Hz,J=10 Hz,0CH2(CH : CH2)),4.38(d,lH,J=6.5Hz,H-l"),4_31(d,lH,J=6.5Hz,H-1),4·08·4·02(ιη,1H,0CH2(CH :CH2)),3.59(m,1H,H-4’"), 3.67, 3.53, 3.39, 3.29(4s,12H,4 0CH3),2.09, 1.86(2s,6H,2
Ac) o 製備18 烯丙基 0-(2,6·二-0-苯甲基_4-〇-乙醯丙基_3 _〇_甲基_ a _D_ 吡喃葡糖基)-(l—4)-[0_(2_0·乙醯基·6_〇-苯甲基-3_〇-甲基-;9-0-叶匕喃葡糖基)_(1~^4)-〇-(2,6-二-0_苯甲基-3-〇_甲基_0^ D-p比喃葡糖基)·(1—>4)]3·2-0·乙酿基·6_0·苯甲基-3·〇·甲基_ /? -D-吡喃葡糖甞(19)
18(842毫克,0.53毫莫耳)及17(1·17克,0.74亳莫耳)之混 合物依據方法1處理。產物在Toyopearl® HW-50督柱(11〇 X -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) "、' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(44 ) 3.2公分;1/1二氯甲烷/乙醇;)上純化,獲得19(144克, 85%)。[ “]D + 57 (c=1.01,二氯甲烷)。4 NMR (CDC13) d 7.35-7.20(m,60H,12 Ph),5.83-5.78(m,1H,OCH2(CH :CH2)), 5.24-5.21(dd,1H,0CH2(CH :CH2)),5.16-5.13(dd,1H,0CH2 (CH :CH2)),3.59,3.56,3.51,3.47,3.33,3.26(6s,24H,8 〇CH3),2.75-2.35(m, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.15, 2·〇9, 1·85, 1.84(4s,15H,4 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3); 主變旋異構質子之 d : 5.48;4.37 ; 4.29 ; 4.23 ppm。 C156047H188 (2815.51)之分析計算値:C,66.56 ; H,6.73。 實測値:C,66.22 ; H,6.75。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Γ o? J--ϊ-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂——r -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(46) 製備19 0-(2,6-一 〇本甲基·4·〇_乙酿丙基_3_0·甲基比喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2_0·乙醯基-6-0_苯甲基_3-〇甲基_D_峨喃葡 糖基)-(1-4)-0-(2,6-二-0_苯甲基-3-0_甲基1-;[)-咏喃葡糖 基)_(1-4)]3_2-0-乙醯基-6-0·苯甲基-3-0-甲基-α,卢_D_p比喃 葡糖(20) 化合物19(720毫克,0.25毫莫耳)如製備15處理。產物在 石夕石管柱上純化(3/2 ’然後4/3甲苯/醋酸乙酉旨),獲得2〇 (55 5 毫克 ’ 78%) °[a]D + 70 (c=0.94,二氯甲燒)。tlC,Rf 0.43,1/1甲苯/醋酸乙酯。 製備20 0-(2,6-二_0-苯甲基_4-0-乙醯丙基-3-0-甲基_(^-〇-峨喃葡糖 基)-(1-4)-[0_(2-0·乙驗基-6-0_苯甲基_3·0_甲基-D-p比喃葡 糖基)_ (l-4)-0-(2,6-二-Ο-苯甲基- 3·0_甲基- 比喃葡糖 基)-(1-4)]3-2_0-乙酿基-6-0_苯甲基_3-0-甲基_“,^3-〇-峨喃 葡糖三氣乙醯亞胺酸鹽(21) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物20(540毫克,0.195毫莫耳)如製備16處理。產物在 矽石管柱上純化(3/2,甲苯/醋酸乙酯+ 1〇/〇三乙胺),獲得 亞胺酸鹽21之混合物(α/0 =27/73)(455毫克,80%)。TLC, Rf 0.48, 3/2 甲苯/ 醋酸乙酯。1H NMR (CDC13) d 8.60, 8.59 (2s,1H,N : Ηα 及0),7.35_7.21(m,60H,12 Ph),2.75-2.40(m, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.16, 2.06, 2.04, 1.85, 1.84(5s, 15H,4 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 4 NMR (CDC13)主變旋異構質子之 6.50; 5.79 ; 5.51 ; 5.48 ; 4·29,· 4·25 ppm ο -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(47
Ho Μ·ο
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-50- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(48 ) 製備21 表基 2,4,6-三-0-乙醯基-3_〇-甲基-1-硫基-(^-〇-?比喃葡糖甞 (22) 1,2,4,6-四-Ο-乙酸基3-0-甲基-卢-D-p比喃葡糖1 (5.23克, 14· 4亳莫耳)溶於甲苯(45毫升)中。硫驗(3.0毫升,28.8毫莫 耳)加入,然後逐滴加入三氟硼燒二乙醚(1.77毫升,14.4毫 莫耳),然後混合物在5 0 °C加熱〇·5小時。以二氯甲烷稀 釋,以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗,乾燥,濃縮。殘餘物 在矽石管柱上純化(5/2環己烷/醋酸乙酯),獲得22- α (1。00 克,17%)及22-/? (2.71 克,46%) 〇 22_α,RF 0.44,3/2 環己烷/醋酸乙酯。[仪]D + 230 (c=l, 二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl, 435 (M+Na)+ ; +KF, 451 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·46-7·27(ηι,5H,Ph), 5.89(d, 1H,J=5.6 Hz,H-l),5.05-4.97(m,2H,H-2 及11-4),4.49-4.42(m,1H,H-5),4.25-4.18(m,1H,H-6),4.05-4.00(m,1H,Η· 6’),3.66,(dd,1H,J=9.5 Hz,Η·3),3.51(s,3H,OCH3),2.16, 2.12, 2.00(3s,9H,3 Ac)。 C19H2408S (412.46)之分析計算値:c,55.33 ; H,5.87 ; S, 7。77 ° 實測値:C,55·25 ; H,5.90 ; S,7.75 ° 製備22 苯基 4,6-0-苯亞甲基-2,3-二-0-甲基·ι·硫基吡喃葡糖 甞(23) 化合物22(970毫克,2.35毫莫耳)溶於甲醇及二氯甲烷之 2/1混合物(18毫升)中。2Μ甲醇納溶液(150毫升)加入。在 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂 520376 A7 ________ B7 五、發明説明(49 ) A溫O·5小時後’混合物以Dowex® 50 (H+)樹脂中和,過 濾,濃縮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲氧基甲苯(0.7毫升,4.0莫耳)及樟腦磺酸(51毫 克,0.22毫莫耳)加入上述粗反應混合物於乙腈(22毫升) 中。混合物攪拌1小時,由加入三乙胺(〇·50毫升)中和,濃 虱化納(73.0¾克’ 2.80¾莫耳)在〇C加入上述粗產物及甲 基琪(163微升,4.0毫莫耳)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺(9毫升)中 之溶液内。混合物攪拌1小時,甲醇加入。混合物以醋酸乙 酯萃取,以水洗,乾燥,濃縮,獲得2 3,呈固體形式(84〇 毫克,94%)。熔點:178。(:。[從]D + 330 (c=l,二氯甲烷)〇 ESIMS,陽式:m/z + NaCl,411.4 (M+Na)+ ; +KF,427.4 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·50·7·24〇, 10H,2 Ph),5.71(d, 1H,J=3.4 Hz,H-l),5.52(s,1H,C6H5CH),3.62(s,3H,OCH3), 3.55(s,3H,OCH3)。 。211124058(388.48)之分析計算値:(:,64.92;11,6.23;8, 8.25。實測値:C,64.87 ; H,6.17 ; S,7.85。 製備23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本基 6-0-本甲基-2,3-二-0-甲基_1-硫基-(^-〇-峨喃葡糖替 (24)
化合物23(792毫克,0.47毫莫耳)如製備4處理。產物在矽 石管柱上純化(7/2,然後2/1環己基/醋酸乙酯),獲得24(318 毫克,80%)。[仪]D + 243 (c=l,二氯甲烷)。。ESIMS,陽式: m/z + NaCl,413 (M+Na). ; +KF,429 (M+K)+。4 NMR -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5〇 ) (CDC13H 7·52-7·22〇, 10H,2 Ph),5.71(d,1H,J=5.3 Hz,H-1),3·64及 3.49(2s,6H,2 OCH3),3.36(dd, 1H,H-3)。 C2iH2605S (390.50)之分析計算値:C,64.59 ; H,6.71 ; S, 8.21。實測値:C,64.05 ; H,6.88 ; S,7.74。 製備24 笨基 0_(2,6_ 一苯甲基- 4_0-乙酿丙基-3_0 -甲基·α-D -口比 喃葡糖基)-(1_4)_0-(2_0-乙酿基-6 _ Ο _苯甲基-3 - Ο -甲基-卢-D -吡喃葡糖基)-(1-4)-6-0-苯甲基-2,3-二-0-甲基-1-硫基-π-D· 吡喃葡糖甞(25) 13(436毫克,0.47毫莫耳)及24(153毫克,0.39毫莫耳)之混 合物依據方法1處理。產物在管柱上純化(Sephadex® LH20,1/1乙醇/二氯甲烷;),獲得純25(309毫克,68%), [a]D + 144 (c=l,二氣甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,1175 (M+Na)+ ; +KF,1191 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7.51-7.21 (m,25H,5 Ph),5.73(d,1H,J=5.2 Hz,H-l),5.48(d,1H,J=3.5 Hz,H-l"),4.46(d,1H,J=8 Hz,Η-Γ),3.7, 3.54, 3.5, 3.31(4s, 12H,4 OCH3),2.70-2.41(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3), 2.16, 2.01(2s,6H,1 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C63H76018S 之分析計算値:C,65.61 ; H,6.64 ; S,2.78 。實 測値:C,65.02 ; H,6·60 ; S,2.72。 製備25 甲基 〇-(2,6·二-〇-苯甲基-4-0-乙醯丙基-3-0-甲基-a_D-吡 喃葡糖基)_(1·4)_0-(2·0-乙醯基-6-0-苯甲基-3-0_甲基_/? -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(6-0-苯甲基-2,3-二-0_甲基-從-D-吡喃 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· •訂 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(51 ) 一~^— 葡糖基)_(1_4)·0_(2,3_: 〇_甲基_々_〇_吡喃葡糖醛酸苯甲 酯)_(1-4)_0-(3,6_二乙醯基_2_⑴苯甲基_仪_d_吡喃葡糖 基Ηΐ·4)-0-(2,3-二-〇甲基n峨喃艾杜糖·酸苯甲 (1-4)-2,3,6-二-0-苯甲基_“_〇-吡喃葡糖甞(27) Ν-碘琥拍醯亞胺(92毫克,〇38毫莫耳)及三氟甲磺酸 (37.5微升,0.38毫莫耳)於1,2_二氯乙烷及乙醚之ιη溶液 (22¾升)中之溶液在-25C於氬下加入25(451毫克,〇39亳莫 耳)及 26(434 毫克,〇·3ΐ 毫莫耳),(p Westerduin,& BioOrg. Med· Chem·,1994 2, 1267),於以·二氯乙烷(7 5毫 升)中混合物内’在4又分子篩(400亳克)存在下。在3〇分鐘 後,固體碳酸氫鈉加入。溶液過濾,以硫代硫酸鈉溶液、 水洗,乾燥,蒸發。殘餘物在(Sephadex® LH-20管柱上純化 (1/1 一氣甲坑/乙醇)’然後在硬石管柱上純化(1/1,然後2/3 環己烷/醋酸乙酯),獲得純27(487毫克,64%)。[ a ]D + 63 (c=0.54,二氯甲烷)。TLC,RF 0.28, 2/1環己烷/醋酸乙 酯。。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,2454 (M+Na)+ ; +KF,2469 (M+K)+。4 NMR (CDC13)(J 7.38-7.2(m,50H,10 Ph),3.56, 3。52,3.48,3.46,3.44,3.42,3.39,3.30,3.17(9s,27H,9 〇CH3),2·75·2·4〇, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.15, 1.98, 1.97, 187,(4s,12H,3 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3);主變 旋異構質子:5.57 ; 5.47 ; 5.30 ; 5.18 ; 4.57 ; 4.29 ; 4.08。 製備26 甲基 〇_(2,6·二0-苯甲基-3-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2-0-乙醯基·6-0-苯甲基-3-0-甲基-D_吡喃葡糖基)- -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!0'乂297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 ____ 五、發明説明(52 ) (1-4)_(6-0-苯甲基-2,3-二-〇-甲基-“ -D_吡喃葡糖基)-(1-4)-〇_(2,3-二·0-甲基-A -D-吡喃葡糖醛酸苯甲酯)_(1·4)·0·(3,6-二乙醯基·2-0·苯甲基吡喃葡糖基)·(1-4)·0·(2,3-二 -0•甲基-α-L·吡喃艾杜糖酸酸苯甲酯)-(1-4)-2,3,6-三-0-苯甲 基吡喃葡糖甞(2 8) 27(498毫克,0.2毫莫耳)之去乙醯丙基化係依據方法2進 行,獲得 28(402 毫克,84%)。[ a ]D + 64 (c=l,CH2C12)。 ESIMS,陽式:m/z 2352.9 (M+NH4)+。4 NMR (CDC13) β 7.38-7.20(m,50H,10 Ph),3.67, 3.52, 3.49, 3.46, 3.44, 3.41, 3.40, 3.28, 3.17(9s,27H,9 Ac),2.65(d,1H,J=2.14 Hz,OH), 1.98,1.96,1.87(3s,9H, 3 Ac);主變旋異構質子:5.55 ; 5.49 ; 5.30 ; 5.18 ; 4·56 ; 4·31 ; 4·08 〇 ¢^27^ 520 41(2 3 3 4·48)之分析計算値:C,65.34 ; Η,6.56。實 測値·· C,65.40 ; Η,6.62。 製備27 甲基 〇-(2,6-二-Ο-苯甲基-4-0·乙醯丙基-3-0-甲基-π -D-吡 喃葡糖基)-(1_4)·0-(2_0-乙酿基-6-0 -苯甲基-3-〇_甲基-D-p比喃葡糖基)_(1-4)·[0-(2,6-二-〇·苯甲基-3-0-甲基_a-D·吡 喃葡糖基)-(1-4)-0-(2-0-乙醯基-6-0_苯甲基-3_〇-甲基·yS -D-叶匕喃葡糖基)-(1-4)] 4-0-(6-0-苯甲基 _2,3-二〇 -甲基-π 喃葡糖基)-(l_4)-〇-(2,3-二-Ο-甲基·卢-D-p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨)-(1·4)_0-(3,6_二-0_乙醯基_2-0_苯甲基·從叶b喃葡糖 基)-(1-4)-0-(2,3_二-0-甲基-從-L-p比喃艾杜糖酸酸苯甲醋)_ (1-4)·2,3,6-三-〇-苯甲基-α-D·吡喃葡糖甞(29) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. '訂 520376 Α7 Β7 五、發明説明(53 ) 21(340毫克,1.16毫莫耳)及28(256毫克,1.09毫莫耳)之混 合物依據方法1處理。產物在Toyopearl® HW-40管柱(3.2X 70公分;1 / 1二氯甲烷/乙醇)上純化,獲得純1 5 -單元 29(421 毫克,76%)。[a]D + 65 (c=l,二氯甲烷)。ESIMS,陽 式:m/z + KF,2584.3 (M+2K)2+ ; 1736.5 (M+3K)3+。4 NMR (CDCl3)d 7.35-7.18(m,105H,21 Ph),2.75_2.4(m,4H,0(C : 〇)CH2CH2(C :0)CH3),2.15,1.97,1.95,1.87,1·84,1.83(6s, 24H,7 Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3);主變旋異構質子: 5.55 ; 5.48 ; 5·30 ; 5.18 ; 4.56 ; 4·29 ; 4·22 ; 4.08 ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(54 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 _ B7 _丨丨 1 "B" 1 " _ _ 五、發明説明(55 ) 製備28 甲基〇-(2,6-二-0-苯甲基-3_〇•甲基-a _d_吡喃葡糖基)-(1-4)_0_(2_0-乙醯基·6_〇·苯甲基·3-〇-甲基-D_P比喃葡糖基)_ (1-4)_[〇_(2,6-二-0-苯甲基_3-〇-甲基-從—D-p比喃葡糖基) 4)-0_(2-0-乙醯基-6-0-苯甲基_3-〇-甲基^—!^比喃葡糖基)_ 〇4)]4_0_(6_0·苯甲基_2,3_二-〇_甲基_a_D4喃葡糖基)_(卜 4)-0-(2,3-二- Ο-甲基-A -D_p比喃葡糖趁酸苯甲酯)_(b+o-(3,6-二-〇-乙醯基-2-0_苯甲基吡喃葡糖基)^-4)-0-(2,3-二-〇_甲基-以_L4喃艾杜糖酸酸苯甲醋)_ (ι_4)·2,3,6-三 -0·苯甲基-α-D-吡喃葡糖甞(30) 化合物29(342毫克,0.067毫莫耳)依據方法2處理,獲得 30(253 ¾ 克 ’ 75%)。[a]D + 59 (c=0.92,二氯甲院)。ESIMS, 陽式:m/z + KF,2535.6 (M+2K)2+。4 NMR (CDC13)主變旋 異構質子之 d : 5.55 ; 5.50 ; 5.48 ; 5.30 ; 4.56 ; 4.30 ; 4.22 ; 4·08 〇 C275H328085 (4993.37)之分析計算値:c,65·57 ; Η,6.60。 實測値:C,65.09 ; Η,6·57。 製備29 甲基 〇·(2,6-二-0-苯甲基-4·0-乙醯丙基_3_〇_甲基-a _D_ 口比 喃葡糖基)-(1-4)-0-(2-Ο-乙醯基-6-0-苯甲基_3·〇-甲基_D· 外匕喃葡糖基)_(1-4)-[0-(2,6· 一 0-苯甲基_3_〇 -甲基- π-D-ii比喃 葡糖基)_(1_4)-0-(2-0乙醯基·6_0_苯甲基_3_〇_甲基-0 _D_吡 喃葡糖基)-(1-4^-0-(6-0-苯甲基_2,3-二·〇_甲基ι-d-吡喃 葡糖基)-(1_4)_0·(2,3-二-〇_甲基--D-p比喃葡糖酸酸苯甲 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 Α7 ---- Β7 五、發明説明(56 ) 酯)_(1-4)·0-(3,6-二-〇-乙醯基_2_〇_苯甲基-α -〇·吡喃葡糖 基)_(1-4)-0_(2,3-二·〇_甲基•吡喃艾杜糖醛酸苯甲酯)_ (1_4)_2,3,6_三-0-苯甲基吡喃葡糖苷(3 〇 17(32.7毫克,20.6毫莫耳)及30(80·7毫克,16·3毫莫耳)之 混合物依據方法1處理。產物在T〇y〇pearl® HW—4〇管柱上純 化(1/1二氯甲烷/乙醇),獲得19·元31(6〇毫克,59〇/〇)。 + 61 (c=〇.82,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaC1 2162 4 (M+3Na)3+ ; +KF,2178.5 (M+3K)3+。 hNMR (CDC13)主變旋異構質子之 J : 5.55 ; 5·48 ; 5.30 ; 5·17 ; 4.56 ; 4·22 ; 4.08。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(57) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5
m -60-
SEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(58 ) 製備30 乙基 0-(4,6_0苯亞甲基比喃葡糖基)-(1-4)-6-0三苯 甲基-1-硫基-D-吡喃葡糖:y:(3 3) 在 32(50.0 克 ’ 0.105 莫耳)(j Westman and M. Nilsson,J· Carbohydr· Chem·,1995,14(7),949-960)於二氯甲烷(620 毫 升)中之懸浮液内在氬下加入三乙胺(35毫升,0.252莫耳), 三苯甲基氯(29.3克,0.105莫耳)及4 -二甲胺基吡啶(1.28 克,1 0毫莫耳)。混合物維持在回流2小時(TLC),冷卻至室 溫,以二氯甲烷(500毫升)稀釋,然後依序以冷10%硫酸氫 鉀水溶液,水,及飽和氯化鈉溶液洗。溶液乾燥,濃縮, 在矽石管柱上過濾(65/35,然後50/50甲苯/丙酮),獲得粗產 物3 3,其充分純而用於下一步驟中。分析樣品經層析。 [a]D + 53 (c=0.74,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z 715 (ΜΗ)· 。 4 NMR (CD2C12) d 7·52-7·25〇,20H,4Ph),5.42(s, C6H5CH),4.97(d,J=3.5 Hz,Η-Γ),4.40(d,J=9.6 Hz,Η·1), 3.82(t,J=9.3 Hz,H-3,),3.70, 3.68(m,2H,Η·3, H-4),3.60(dd, J » 2.0,11.0 Hz,H-6a),3.55(td,J=5.2,9.7,9.7 Hz,H-5’), 3.49-3.45(m, 3H? H-2, H-2f, H-5)? 3.38(dd, J=10.5 Hz9 H-6?a)? 3.33(dd,H-6,b),3.30-3.27(m,2H,H-4·,H-6b),2.90-2.77(m, 2H,SCH2CH3),1.40-1.37(t,3H,CH2CH3)。 C4〇H44〇10S之分析計算値:C,67.02 ; H,6.19 ; S,4.47。實 測値:C,66.83 ; H,6.19 ; S,4.19。 製備31 乙基 〇-(4,6_0-苯亞甲基-2,3·0-二-O-甲基-α-D·吡喃葡糖 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(59) 基)-(1·4)-2,3-二-〇-甲基_6·〇_三苯甲基小硫基^ -D-ii比喃葡 糖甞(34) 甲基破(34亳升,0.536莫耳)在氬下逐滴加入化合物 33(64.1克)於Ν,Ν·二甲基甲醯胺(600毫升)中之溶液内。溶液 冷卻至0°C,氫化鈉(13.5克,0.536莫耳)緩慢加入。懸浮液 在室溫攪拌2小時,然後冷卻至〇。〇。甲醇(3 5毫升)逐滴加 入’在擴:拌2小時後,混合物於醋酸乙酿(5〇〇亳升)及水(6〇〇 毫升)中稀釋。水相以醋酸乙酯萃取,有機相以水洗,乾 燥’;辰繪。殘餘物3 4充分純而用於下^ —步驟。分析樣品在 石夕石管柱上純化(70/30環己跪/丙酮|)。[“]〕+ 45 (c=0.83, 二氯甲燒)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,795 (M+Na)+ ; +KF, 811 (M+K)+。屯 NMR (CDC13) d 7.52_7.19(m,20H, 4Ph), 5.51(d,J-3.3 Hz,H-l ),5.43(s,C6H5CH),4.45(d,1=9.8 Hz, H-l),3.60,3.59,3.51,3.49(4s,12H,40CH3),2.86(q,2H, J=7.5 Hz,SCH2CH3),1.40(t,3H,SCH2CH3)。 C44H 5201()S之分析計算値:C,68.37 ; H,6.78 ; S,4.15。實 測値:C,68。28 ; H,6·98 ; S,4·09 〇 製備32 乙基 〇-(2,3-0_二-0-甲基-<^-0-叶|;喃葡糖基)-(1_4)-2,3-二-0-甲基-1 _硫基_ Θ -D r比喃葡糖嘗(3 5 ) 粗產物34(67.4克)之懸浮液在80°C於60%醋酸水溶液(470 毫升)中加熱2小時。反應混合物冷卻,過濾,濃縮。殘餘 物以甲醇鈉(940毫克)於甲醇(200毫升)中處理1小時。然後 溶液Dowex® 50 WX4 (H+)樹脂中和,然後過滤,濃縮,在 矽石管柱上純化(60/40甲苯/丙酮),獲得35(27.9克,60%於 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·訂 •Φ 520376 Α7 Β7 1、發明説明(6G ) 三步驟中)。|>]d + 26 (c=1.07,二氯甲烷)。eSIMS,陽式:m/z + NaCl, 465 (M+Na)+ ; +KF, 481 (M+K)+ 〇 lu NMR (CDC13) d 5.62(d,J=3.9 Hz,H-l·),4.35(d,J=9.8 Hz,H-l),3.64,3.64, 3.59,3.58(4s,12H,40CH3),1.29(t,3H,J=7.4 Hz,SCH2CH3)。 C18H34〇i〇S · H20 之分析計算値:C,46.94 ; H,7.87 ; S, 6.96。實測値:C,47.19 ; H,7.72 ; S,6.70。 製備33 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基 0-(6-0-乙醯基-2,3·二-〇-甲基-q -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-6_〇-乙驢基-2,3-二_〇-甲基_1-硫基-0-;[)^比喃葡糖替(36) 二醇35(5.86克’ 13.2¾莫耳)及乙酿基味峻(3.21克, 29.1晕莫耳)於1,2-二氯乙虎(120毫升)中之溶液回流1 6小 時’另一份N_乙醯基咪峻(440毫克,3.96毫莫耳)加入,混 合物擾摔4小時。冷卻至室溫,然後甲醇(2毫升)加入。混 合物攪拌1小時,然後以二氯甲烷(1升)稀釋,依序以冷1M 鹽酸水溶液,冷水,飽和碳酸氫鈉水溶液,水洗,乾燥, 濃縮。殘餘物層析(3.5/1甲苯/丙酮),獲得二醋酸酯36(3.97 克,57%)。[a]D + 33 (c=1.90,二氣甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,549 (M+Na)+ ; +KF,565 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.51(d,J=3,9 Hz,Η-Γ),4.34(d,J=9.8 Hz,H-l),3·64,3。63, 3.59, 3.56(4s,12H,40CH3),2.11,2.06(2s,6H,2Ac),1.31(t, 3H,J=7.4 Hz,SCH2CH3)。 C22H38012 之分析計算値:C,50.17 ; H,7·27 ; S,6.09。實 測値:C,50.15 ; H,7.49 ; S,5.89。 製備34 乙基 〇_(6·0·乙醯基·4·0-乙醯丙基·2,3二_0-甲基· α-D-吡 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(61 喃葡糖基)_(1-4)_6_0-乙醯基-2,3·二_〇_甲基q•硫基 喃葡糖苷(37) 在二醋酸酯36(19.4克,36.8毫莫耳)於二氧陸圜(4〇〇毫升) 中之溶液内在氬下加入乙醯丙酸(7· 53毫升,73.5毫莫耳), 1-(3_二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(hi克,73 5 毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(900毫克,7.35毫莫耳)。混合物 攪拌3.5小時,以二氣甲烷(1.5升)稀釋,然後依序以水, 10%硫酸氫鉀水溶液,水,2 %碳酸氫鈉水溶液,水洗,然 後乾燥,濃縮。殘餘物層析(97/3,然後79/21二氯甲烷/丙 酮),獲得衍生物 37(21.8克,95%)。[a]D + 40 (c=0.72,二 氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,647 (M+Na)+ ; +KF,663 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.56(d,J=3.9 Hz,H-l·),4.35(d, J=9.8Hz,H-1),3.64,3.60,3.58,3.55(4s,12H,4OCH3),2.76-2.71(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.19, 2.08 2.07(3s,9H, 2Ac 及 0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3),1.31(t,3H,J=7.4 Hz, SCH2CH3)。 C27H44014S 之分析計算値:C,51.91 ; H,7.10 ; S,5.13 〇 實 測値:C,51.88 ; H,7.05 ; S,4.96。 圖10 :雙醣38及40之合成 Μ·0
Olm -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
ose 40 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7_ 五、發明説明(62 ) 製備35 〇-(6_〇_乙醯基-4-0-乙醯丙基-2,3-二-〇_甲基-a -D_吡喃葡糖 基)-(1-4)-6-0-乙醯基-2,3二〇甲基-從,卢-D-p比喃葡糖三氯 乙醯亞胺酸鹽(38) 在硫醣苷37(9.53克,15.3毫莫耳)於1/1二氯甲烷/乙醚混合 物(180毫升)中之溶液内加入水(1.4毫升,76.3毫莫耳),N· 破破珀醯亞胺(6.84克,30.5毫莫耳)及三氟甲績酸銀(0.51 克,1.98毫莫耳)。在15分鐘(TLC)後,飽和碳酸氫鈉水溶液 (5毫升)加入,反應混合物於二氯甲燒(1.5升)中稀釋,以 水,1 Μ硫代硫酸鈉水溶液,及2 %碳酸氫鈉水溶液洗。溶 液乾燥,濃縮,殘餘物在矽石管柱上純化(80/40,然後 100/0醋酸乙酯/環己烷),獲得固體,其不純化而用於下一 步驟中。上述化合物(7.88克,13.6毫莫耳)於二氯甲烷(12〇 毫升)中之溶液在氬下以碳酸鈀(7.08克,21.7毫莫耳)及三氯 乙腈(6.81毫升,67.9毫莫耳)處理。在40分鐘(TLC)後,混 合物過濾,濃縮,純化(85/15甲苯/丙酮),獲得亞胺酸鹽 3 8(9.16克,83%於二步驟中)。[“]1)+118〇=1.00,二氯甲 烷)cESIMS,陽式:m/z + NaCl,746 (M+Na)+ ; 741 (Μ+ΝΗ4)+。 hNMR (CDCl3)d 8.66,8.65(2s,1Η,從及 AN : Η),6.52(d, J=3.6 Hz,Η_1α),5.70(d,J=7.5 Hz,H_1 卢),5.58(d,J=3.7 Hz, Η-Γ),2.78-2.57(m,4H, 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2·18, 2.07, 2.06(3s,9H,2Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C27H4〇Cl3N〇i5 · 〇·5 H20 之分析計算値:C,44.18 ; H, 5·63 ; N,1.98。實測値:C,44.14 ; H,5.61 ; N,1.97。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ___ B7 五、發明説明(63 ) 製備36 2_(二甲基石夕坑基)乙基〇-(6·〇_乙醯基_4_〇_乙酿丙基_2,3_二_ 0-甲基以-D·峨喃葡糖基)-(ι·4)_6-〇·乙醯基_2,3_二-〇-甲基-α,/? 吡喃葡糖苷(39) 硫醣嘗37(10.6克’ 16.94毫莫耳)依據方法3以2-(三甲基石夕 燒基)乙醇(4.8毫升,33.90毫莫耳)於1/2二氯甲烷/乙醚混合 物(105亳升)中處理。所獲得之殘餘物以層析(1/1丙酮/二氯 甲燒)純化,獲得化合物39(9.80克,85%),呈變旋異構物 〇 / 卢 65/35)之混合物。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,703 (M+Na)+。4 NMR (CDCl3)d 5.58(d,J=3.9 Ηζ,Η-Γ),4.94(d, J=3.5 Hz,H_1 以),4.26(d,J=7.7 Hz,H-l卢),2.76-2.56(m,4H, 〇(C :〇)CH2CH2(C :0)CH3),2.17,2.08 2.05(3s,9H, 2Ac 及 〇(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)? 1.18-0.88(m,2H,OCH2CH2Si (CH3)3),〇.〇2(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 C30H52O15Si之分析計算値:C,52.92 ; H,7.69。實測値:C, 53.29 ; H,7.75。 製備37 2·(三甲基矽烷基)乙基〇_(6·〇-乙醯基-2,3_二_0-甲基-a-D_ 口比喃葡糖基)-(1-4)-6-0-乙酿基-2,3 -二-Ο-甲基-α,卢-D-p比喃 葡糖# ( 4 0 ) 化合物39(9.41克,13.82毫莫耳)依據方法2以醋酸肼(10莫 耳/莫耳)於1/2甲苯/乙醇混合物(21毫升/毫莫耳)中處理。 殘餘物層析(60/40丙酮/甲苯),獲得40 α (4.81克,60%)及 40 α/卢混合物(3.06克,37%)。40 α :[仪]d + 132 (c=0·61,二 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· ·訂 520376 Α7 Β7 五、發明説明(64 ) 氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z,+ NaCl,605 (M+Na)+ ; +KF,621 (M+K)+。iH NMR (CDCl3)d 5.55(d,J=3.8Hz,Η-Γ),4.95(d, J=3.6 Hz,H-l),2.10,2.08(2s,6H,2Ac),1.16-0.89(m,2H, OCH2CH2Si(CH3)3),0.02(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 C25H46013Si 之分析計算値:C,51.53 ; H,7.96。實測値:C, 51.37 ; H,8.06 ° 圖1 1 :四醣41之合成
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(三甲基矽烷基)乙基0_(6·0-乙醯基-4·0-乙醯丙基-2,3·二-〇-甲基-α-D-吡喃葡糖基)_(1-4)·[0_(6·0-乙醯基_2,3_二-0-甲 基·以-0_峨喃葡糖基)-(1-4)]2_6·(0-乙酿基- 2,3 -二-0-甲基·"從- D-吡喃葡糖苷(4 1) 硫醣甞37(4.21克,6.74毫莫耳)及醣苷基接受者40(3.57 克,6.13毫莫耳)依據方法3於1/2二氯甲烷/乙醚混合物(105 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(65) 毫升)中處理。殘餘物在矽石上層析(3/1,然後9/1丙酮/環己 烷)純化,獲得41(4.81克,69%)。[“]!)+143(〇=0.56,二氯 甲烷)。ESIMS,陽式:m/z,+ NaCl,1167 (M+Na)+ ; +KF,1183 (M+K)+。iH NMR (CDCl3)d 5.57(d,J=3.9Hz,Η-Γ"),5。44, 5.41(2d,J=3.8Hz,H_l",H_r),4.96(d,J=3.6Hz,H-l),2.78· 2.58(m,4H,0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3),2.18, 2.12, 2.12, 2.09, 2.06,(5s,15H,4Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),1.21-0.97(m, 2H,OCH2CH2Si(CH3)3),0.03(S,9H,OCH2CH2Si (CH3)3)。 C50H84O27Si之分析計算値:C,52.44 ; H,7.39。實測値:C, 52.29 ; H,7.46 ° 圖12 :四醣42之合成 |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
製備39 乙基 0-(6-0-乙驢基-4 - Ο -乙酿丙基-2,3 -二-Ο _甲基-a - D - 口比 -訂 i# - 68- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 ___ B7 五、發明説明(66 ) 喃葡糖基)-(1_4)_[0_(6_〇_乙醯基_2,3_二_〇_甲基_a_D_吡喃葡 糖基)·(1_4)]2·6·(〇_乙醯基_2,3_二甲基硫基_0_D_吡喃 葡糖芬(4 2 ) 亞胺酸鹽3 8(1.10克,1.52毫莫耳)及醣甞基接受者3 6(806 笔克’ 1.38毫莫耳)之溶液於1/2二氯甲烷/乙醚混合物(22毫 升)中依據方法1處理。產物在矽石上層析(2 5/1,然後3/1醋 酸乙醋/環己燒)純化,獲得42(112克,71%)。[ “ b + 95 (c=1.00,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,1111 (M+Na)+ ; +KF,1127 (M+K)+。4 NMR (CDC13) (ί 5.55(d, J=3.9Hz,Η·1·"),5.39, 5.37(2d,J=3.8 及 3.9 Hz,H-l",Η·1,), 4.34(d,J=9.7Hz,Η·1),2.84-2.51(m,6H,SCH2CH3,0(C :0) CH2CH2(C :〇)CH3),2.17, 2.10, 2.09, 2.08, 2.04,(5s,15H,4Ac 及 〇(C : 〇)CH2CH2(C :0)CH3),1.30(t,3H,J 7.4Hz,SCH2CH3)。 C47H76〇26S之分析計算値:C,51.83 ; H,7.03 ; S,2.94。實 測値:C,51.66 ; H,7·02 ; S,2.94。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(67
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-70-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(68) 製備40 2-(三甲基矽烷基)乙基〇_(6-0_乙醯基_2,3·二-0·甲基以-D-口比喃葡糖基)-(1 -4)]3-6-0-乙醯基-2,3·二-〇甲基-從-D-p比喃葡 糖苷(43) 化合物41(4.71克’ 4.11毫莫耳)如製備37中反應,在管柱 層析(3/2環己fe /丙酮)後’獲得衍生物43 (4.11克,95%)。 [a]D + 154 (c=0.63,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z,+ NaCl, 1069 (M+Na)+ ; +KF,1085 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 5.46, 5.46(2d,3H,J=3.9Hz,H-l’,H-l",H-l,"),4.95(d,J=3.5Hz,H-1),2.81(d,J=4.4Hz,OH),2.11,2.09, 2.08(3s,12H,4Ac),1.19· 0.97(m,2H,〇CH2CH2Si(CH3)3),〇·〇3,(s,9H,OCH2CH2Si (CH3)3) 〇 C45H78025Si之分析計算値:C,51.61 ; H,7.51。實測値:C, 51.39 ; H,7.54 ° 製備41 2-(二甲基秒坑基)乙基0-(6-0-乙醯基·4-〇·乙酿丙基·2,3 -二· 0-甲基吡喃葡糖基)_(1_4)·[0_(6-0-乙醯基_2,3_二-Ο-甲 基-or -D-p比喃葡糖基)-(1·4)]6-6_0-乙醯基_2,3·二0 -甲基-α-D-p比喃葡糖嘗(44) 硫醣甞(3.86克,3.54毫莫耳)及醣甞基接受者43(3.60克, 3·44毫莫耳)依據製備38處理。產物層析(7/2,然後2/1二氯 甲燒 / 丙酮),獲得 44(5.71 克,80%)。[“]D + 161 (c=0.65,二 氯甲烷)。ESIMS,陽式:單同位素質量=2072.8,化學質量 =2074.2,實驗質量=2074 土 1 a.m.u. 4 NMR (CDC13) d -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(69) 5.54(d,J=3.8Hz,H-1 單元 NR),5.47-5.40〇, 6H,H-l),4.95(d, J=3.7Hz,Η·1 單元 R),2.84-2.51(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C : 0)CH3),2.17,2·13 2.12,2.11, 2.11,2.08,2.05(7s,27H,8Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3,1.18-0.97(m,2H,OCH2CH2Si (CH3)3),0.03(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 C9〇H148051Si之分析計算値:C,52·12 ; H,7.19。實測値·· C, 51.98 ; H,7·25 ° 製備42 2-(三甲基矽烷基)乙基[0-(6-0-乙醯基-2,3-二·0·甲基· a-D-p比喃葡糖基)-(1-4)]7-6-O-乙酿基-2,3-二-Ο -甲基- π -D-p比喃葡 糖甞(45) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 肼水合物於3/2醋酸/吡啶混合物(7.3毫升)中之溶液在〇。〇 加入化合物44(3·00克,1.45毫莫耳)於吡啶(5毫升)中之溶液 内。在攪掉20分鐘後,反應混合物蒸發,於二氯甲烷(400 毫升)中稀釋,以10%硫酸氫鉀水溶液,水,2%碳酸氫鈉水 溶液,及水洗。溶液乾燥,濃縮,殘餘物層析,獲得45% (2.43 克,85%)。[以]D + 167 (c=0.57,二氯甲烷)。ESIMS,陽 式:單同位素質量=1974.8,化學質量=1976.1,實驗質量 =1975.4±2 a.mu.。4 NMR (CDCl3)d 5.47-5.40(m,7H,H-1), 4.95(d,J=3.7Hz,H-1 單元 R),2.80(d,J=4.4Hz,OH),2.13, 2.11 2.10,2.08,2.07(5s,24H,8Ac),1.18-0.97(m,2H, OCH2CH2Si(CH3)3),0.03(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 C85H142049Si之分析計算値:C,51.66 ; H,7.24。實測値:C, 51.32 ; H,7.26。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ____ B7 五、發明説明(7〇 ) 製備43 2·(三甲基石夕貌基)乙基0·(6_0_乙醯基_4_0•乙醯丙基-2,3-二· 〇 -甲基-a -D_p比喃葡糖基)-(1_4)_[〇-(6_〇 -乙酿基-2,3-二-甲 基_仪-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)]10_6_〇_乙醯基-2,3-二-〇-甲基-從· D-吡喃葡糖苷(46) 化合物42(1.35克,1.24毫莫耳)及化合物45(2.38克,L20 毫莫耳)依據製備38處理。殘餘物層析(4/3環己烷/丙酮), 獲得 46(2.56 克,71%)。[a]D + 166 (c=0.88,二氯甲烷)。 ESIMS,陽式:單同位素質量=3001.3,化學質量=3003.2,實 驗質量=3004 ±1 a_m.ii·。4 NMR (CDCl3)d5.54(d,J=3.8Hz, H-1 單元 NR),5.47-5.40,(m,10H,Η·1),4.95(d,J=3.7Hz,H-l 單元 R),2.81-2.51(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.17, 2。13,2.12, 2.11,2.11,2.08,2.05(7s,39H,12Ac 及 〇(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3),1.17-0.96(m,2H,OCH2CH2Si(CH3)3), 〇.〇3(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3) 〇 C13〇H212075Si之分析計算値:C,51.99 ; H,7。12。實測値: C, 51.63 ; H,7·12 〇 製備44 (6·0-乙醯基·4_〇•乙醯丙基_2,3_二-〇-甲基吡喃葡糖 基)-(1-4)_[0-(6·0-乙醯基_2,3_二-0-甲基-π-D-吡喃葡糖基)-(1-4)]10-6·Ο-乙醯基_2,3_二0_甲基-a,A -D-吡喃葡糖三氯乙 醯亞胺鹽酸(47) (a)醣苷46(400亳克,0.133毫莫耳)於2/1三氟醋酸/二氯甲 燒混合物(2毫升)中之溶液攪拌1.5小時(TLC)。溶液於2/1甲 _____-73- 5氏張尺度適用中關家標準(CNS「A4規格(21GX297公餐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(71 )
苯/醋酸正丙酯混合物(丨2毫升)中稀釋,濃縮,與甲苯X 10亳升)共蒸發。殘餘物純化(4/3丙酮/環己烷),獲得固體 (364毫克)。 (b)上述所獲得之固體溶於二氯甲烷(25毫升)中。碳酸铯 (65毫克,0.200毫莫耳)及三氯乙腈(63毫升,0.620毫莫耳) 加入,混合物攪掉2.5小時,然後過濾(Celite),濃縮,在矽 石管柱上純化(50/50/0.1環己烷/丙酮/三乙胺),獲得亞胺酸 鹽 47(348 毫克,86%)。[ “ ]D + 185 (c=0.91,二氯甲烷)。 ESIMS,陽式:單同位素質量=3044.1,化學質量=3047.3,實 驗質量=3046.9 士 0.2 a.m.u.。4 NMR (CD2C13) d 8.61, 8.58(2s,1,α 及 θ N : H),6.35(d,J=3.7Hz,H-la 單元 R), 5.59(d,J=7.5Hz,H-lb,單元 R),5.38(d,J=3.8Hz,H-l 單元 NR),5.32-5.25(m,10H,H-l),2.64-2.40(m,4H,0(C : 0)CH2CH2(C :0)CH3),2.02,1.96,1.95,1.94,1.93,1.89(6s, 39H,12Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C127H200Cl3NO25 之分析計算値:C,50.06 ; H,6·61 ; Ν,0·46。實測値:C,49·93 ; H,6.52 ; Ν,0·42。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(72) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S14 :獅祺50>命系 f裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —·- -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(73 ) 製備45 (6-0·乙醯基-4-0-乙醯丙基·2,3·二-〇_甲基-“ _D_吡喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(6_0-乙醯基-2,3-二_〇-甲基_“_〇-峨喃葡糖基)_ (1-4)]2-6-0-乙醯基-2,3-二-0-甲基-從,;5-〇-峨喃葡糖三氯乙 醯亞胺酸鹽(48) 化合物41(200毫克,0.174毫莫耳)依據製備44處理。反應 混合物在石夕石管柱上純化(3/2甲苯/丙酮),獲得亞胺酸鹽48 (230毫克,77%VESIMS,陽式:m/z,+NaCl,1210 (M+Na)+ ; + KF,1226 (M+K)+。咕 NMR (CDC13H 8.66-8.64(2s,1H, α 及卢 N : H),6.51(d,J=3.6Hz,H-l yS ),5.71(d,J=7.5Hz,H-l /?), 2.90-2.52(m,4H,0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3),2.17, 2.11,2.11, 2.09, 2.05(5s,4Ac 及 0(C : 0)CH2CH2(C : 0)CH3)。 製備46 甲基 0-(6-0-乙酿基-4-0-乙醯丙基-2,3-二〇-甲基-a -D-外匕 喃葡糖基)-(1-4)·[0-(6·0-乙醯基_2,3_二-〇_甲基-a-D_吡喃葡 糖基)-(1-4)]2-0-(2,3-二-0-甲基-/?-0-吨喃葡糖_酸苯甲酯)_ (1-4)-0-(3,6-二-0-乙醯基_2_0-苯甲基-<^-〇_?比喃葡糖基)-(1-4)-0_(2,3_二-0_甲基_ “ -L-吨喃艾杜糖齡酸苯甲酯)_(ι_4)_ 2,3,6·三-0_苯甲基· a -D - ρ比喃葡糖嘗(49) 亞胺酸鹽48(73亳克,0.061毫莫耳)及醣甞基接受者26(82 毫克,0.059毫莫耳)依據製備39處理。化合物在Sephadex® LH-20層析管柱上(1/1二氯甲烷/乙醇)及然後在矽石管柱上 (3/1甲苯/丙酮)純化,獲得衍生物49(98毫克,69%)。|>]D + 95〇=1.01,二氯甲烷)。£81]^8,陽式:單同位素質量=2414.97, 化學質量=2416·97,實驗質量=2416.2。4 NMR (CDC13) d -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •_訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(74 ) 7.43-7.20(m,30H,6Ph),5.55(d,J=3.9Hz,H-1 單元 NR),5.50 (d,J=3.9Hz,Η·1 單元 NR-3),5·44, 5.38(2d,J=3.7 及 3.9Hz, H-l 單元 NR-1,單元 NR-2),5.29(d,J=6.8Hz,H-l 單元 R-l), 5.17(d,J=3.5Hz,H-l 單元 R-2),4.56(d,J=3.7Hz,H-l 單元 R), 4,10(d,J=7.9Hz,H-l 單元 R-3),2.81-2.50(m,4H,0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3),2.17, 2.15, 2·11,2.09, 2.05, 2.00(7s,21H, 6Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 C12〇H158C13051 之分析計算値:c,59.63 ; H,6.59。實測 値:C,59.23 ; H,6.58。 製備47 甲基 [〇_(6-0-乙醯基-2,3-二-0·甲基-仪-D-吡喃葡糖基)-(1· 4)]3-0-(2,3_二-0_甲基-/3-0-峨喃葡糖酸酸苯甲@旨)-(1_4)-〇-(3,6 -二-0_乙酸基-2-0-苯甲基_ α -〇-0比喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-“乩_吡喃艾杜糖醛酸苯甲酯)-(1_4)-2,3,6-三_ 〇-苯甲基_a-D-吡喃葡糖甞(50) 八醣49(120毫克,0.050毫莫耳)如製備37反應。殘餘物在 碎石管柱上純化(3/1甲苯/丙酮),獲得化合物50(95毫 克,83%)。[ a]D + 80 (c=0.62,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:單 同位素質量=2316.9,化學質量=2318.4,實驗質量=23 18.2 土 0.4 a.m.u. XH NMR (CDC13) ^ 7.42-7.12(m? 30H, 6Ph)? 5.50, 5.46, 5。43, 5.40(d,J=3,9, 3.9, 3J, 3·7Ηζ,H-l 單元 NR,單元 NR-1,單元 NR-2,單元 NR-3),2.14,2.10, 2.09,2.08,2.00, 1.88 (6s,18H,6Ac) 0 C115H152049之分析計算値:c,59.57 ; H,6.60。實測値:c, 59„49 ; H,66」° -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 Φ 520376 A7 B7 五、發明説明(75) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OAc -78- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(76 ) 製備48 甲基 0_(6·0-乙酿基-4-0-乙酿丙基-2,3 -二_0甲基-喃葡糖基)-(1-4)-[0-(6_0-乙醯基-2,3_二_〇-甲基-“_〇-外1:喃葡 糖基)-(1_4)]15-〇-(2,3_二-〇-甲基-yS -D- p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨)-(1-4)_0-(3,6-二-0-乙醯基-2-0-苯甲基-從-〇-叶1:喃葡糖 基)-(1-4)-0-(2,3-二_0_甲基_〇/_1^_峨喃艾杜糖酸酸苯甲酉旨)-(1_4)·2,3,6_二0苯甲基- 比喃葡糖芬(51) 亞胺酸鹽47(84毫克,0.027毫莫耳)以醣苷基接受者50(62 毫克,0.027毫莫耳)依據製備39處理。殘餘物先在 Toyopearl® HW-40管柱上及然後在矽石管柱上(1/1環己烷/ 丙酮)純化,獲得衍生物51(71毫克,51%,未最適化)。[a]D + 136 (c=0.95,二氣甲烷)。ESIMS,陽式:單同位素質量 =5200.11,化學質量=5203.39,實驗質量=5203.5。4 NMR (CDCl3)e 7.42·7·18(ηι,30H,6Ph),5.54(d,J=3.8Hz,H-1 單元 NR),55.1-5.40(m,15 Η·1),5.30(d,J=6.8Hz,H-l 單元 R-l), 5.17(d,J=3.5Hz,H-l 單元 R-2) 4.56(d,J=3.7Hz,Η·1 單元 R), 4.09(d,J=7.9Hz,Η·1 單元 R-3),2.85-2.53(m,4H,0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3),2.17,2.16,2.13, 2.11,2.08,2.05,2.00, 1.88(8s,57H,18Ac 及 0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ C240H350O123 · 4H2〇之分析計算値:C,54.64 ; H,6.84 〇 實 測値:C,54·51 ; H,6.79。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(78 ) 製備49 乙基 〇-(4,6_〇•對甲氧基苯亞甲基_ α-D-吡喃葡糖基)-(ι_ 4)-1-硫基_ _D-p比喃葡糖嘗(53) 大茴香醛二甲基縮醛(35.8毫升,〇·21莫耳)及樟腦磺酸(444 克’19.1耄莫耳)在+5°C於氬下加入化合物52(73.89克,0.19毫 莫耳)(W.E· Dick Jr et J.E· Hodge,Methods in Carbohydrate Chemistry,7, 1976, 15-18)於3.5/1 乙腈/N,N·二甲基甲醯胺混 合物(990毫莫耳)中之溶液内。在室溫攪拌15小時後,混合 物由加入三乙胺(2.96毫升,21.0當量)中和。混合物濃縮, 漿液在矽石管柱上純化(100/0,然後50/50二氯甲烷/甲醇), 獲得 53(58.6 克 ’ 61%,未最適化)。[a]D + 47(c=1.03,甲 醇)。ESIMS,陽式:m/z,503( M-Η)-。4 NMR (CD3OD) d 7。41,6.89(2d,4H,CH3OC6H4),5.51(s,CHC6H4),5.20(d, J=3.6Hz,Η-Γ),4.39(d,J=7.1Hz,H-l),3.78(s,3H,CH3OC6H4), 2.75(q,2H,J=7.0Hz,SCH2CH3),1.29(t,3H,SCH2CH3)。
CnHnOnS之分析計算値:C5 52.37 ; H,6.39 ; S,6.35。實 測値:C,52_15 ; H,6·61 ; S,5.84。 製備50 乙基 〇-(2,3-二_0-乙醯基_4,6_對-甲氧基苯亞甲基-α-D-吡 喃葡糖基)·(1_4)-2,3,6-三-0乙醯基-1_硫基-D-吡喃葡糖甞 (54) 三乙胺(65毫升,0·47毫莫耳)及醋酸酐(89毫升,0.94莫耳) 在0°C逐滴加入53(47.22克,93。6毫莫耳)於二氯甲烷(450毫 升)中之懸浮液内。然後4-二甲胺基吡啶(5.71克,46.8毫莫 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(79 ) 耳)加入,混合物在室溫攪;拌1 · 5小時。反應由加入甲醇(4 5 毫升,1.12莫耳)停止,然後依序以10%硫酸氫鉀水溶液, 水,飽和碳酸氫鋼溶液,及水洗。溶液乾燥,濃縮,結晶 (環己烷/醋酸乙酯),獲得54(64.9克,97%)。[從]D + 21 (c=1.00,二氯甲烷)。pf 213-215°C。ESIMS,陽式:m/z + NaCl, 737 (M+Na)+,+ KF,753 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7.34, 6,86(2d,4H, CH3OC6H4),5.43(s,CHC6H4),5.34(d,J=4.1Hz, H-r),4.54(d,J=9.9Hz,H-l),3.78(s,3H,CH3OC6H4),2.74-2.60(m,2H,SCH2CH3),2.10, 2.06, 2.03, 2.01(4s,15H,5Ac), 1.26(t,3H,SCH2CH3)。 C32H42016S之分析計算値:C,53.78 ; H,5.92 ; S,4.49。實 測値:C,53.74 ; H,6·08 ; S,4·40 ° 製備51 乙基 〇 - ( 2,3 -二_ Ο -乙酿基 4 -對-甲乳基苯甲基 α - D - p比喃葡 糖基)_(1-4)_2,3,6_三-〇-乙醯基-1-硫基-0_〇_吡喃葡糖甞(55) 及乙基 0_(2,3_二-0乙醯基-4-對-甲氧基苯甲基 α-D-吡喃 葡糖基)-(1·4)-2,3-二-0-乙醯基-1-硫基吡喃葡糖苷(56) 54(25.0克,35.0毫莫耳),硼烷/三甲基胺複合物(20·4克, 〇·28莫耳)及分子篩(33克,4又)之懸浮液在氬下於甲苯(810 毫升)中攪拌1小時。混合物冷卻至〇°C,氯化鋁(14.0克, 〇· 11莫耳)緩慢加入。反應介質攪摔2 5分鐘(TLC),倒入冷 卻之20%硫酸氫鉀水溶液中,在〇 °C攪拌i小時,然後過濾 (Celite)。有機相以水,2 %碳酸氫鈉溶液,及水洗,乾燥, 濃縮。殘餘物在碎石管柱上純化,獲得55(7.37克,29%,未 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(21〇x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(80 ) 最適化)及56(1.36克,6%)。55之分析樣品由環己烷/醋酸 乙酯混合物中結晶。[“]D + 30 (c=1.00,二氯甲烷)。熔點 151-153°C。ESIMS,陽式:m/z,+ NaCl,739 (M+Na)+,+ KF, 755 (M+K)+ 〇1HNMR (CDCl3)d 7.19, 6.87(2d,4H,CH3OC6H4), 5.36(d,J=3.5Hz,H-l% 4.54(s,2H,C6H4CH2),4.53(d,J=9.0Hz, H-l),2.70-2.65(m,2H,SCH2CH3)。 C32H42016S之分析計算値:C,53.62 ; H,6·19 ; S,4.47。實 測値:C,53.57 ; H,6·21 ; S,4·43。 化合物 56 : [a]D+ 19 (c=l.ll,二氯甲烷)。ESIMS,陽式: m/z + NaCl,697 (M+Na)+,+ KF,713 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)(i7.17,6.84(2d,4H,CH3OC6H4),5.36(d,J=4,5Hz,H-l,),4.54(d,J=10.1Hz,H-l),4.49(s,2H,C6H4CH2),2.69-2.64(m,2H,SCH2CH3),2.02, 2.01,2.00,1.96(4s,12H,4Ac), 1.25(t, 3H,SCH2CH3)。 C3〇H42015S之分析計算値:C,53.40 ; H,6.27 ; S,4.75。實 測値:C,53.29 ; H,6.39,· S,4·53 〇 製備52 乙基 0-(2,3 -二-0乙酿基-4_對·甲氧基苯甲基- 喃葡 糖基)_(1-4)-2,3,6-三-0乙醯基-1-硫基-/? -D-吡喃葡糖甞(57) 醋酸酐(1.47毫升,15.5毫莫耳)在0°C加入55(5.6克,7.77 毫莫耳),三乙胺(1.19毫升,8.54毫莫耳)及4 -二甲胺基p比 淀(190毫克,1.55毫莫耳)於二氣甲垸(40毫升)中之混合物 内。在室溫攪拌40分鐘(TLC)後,混合物以二氯甲烷(50毫 升)稀釋,以冷卻之10%硫酸氫鉀水溶液,水,飽和碳酸氫 -83- i紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 520376 A7 B7 五、發明説明(81 ) 鋼溶液,及水洗。溶液乾燥,濃縮,殘餘物在秒石管柱上 純化(35/65醋酸乙酯/環己烷),獲得57(5·66克,96%)。[a]D + 44 (c=1.03,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z,+ NaCl,781 (M+Na)+ ; + KF,797 (M+K)+。4 NMR (CDC13) d 7.15, 6.85(2d,4H,CH3OC6H4),5.30(d,J=4.2Hz,H-l’),4.53(d, J=10.0Hz,H-l),2·69-2·64〇, 2H,SCH2CH3),2.09, 2.07, 2.04, 2.01,2.00, 1.98(6s,18H,6Ac),1.25(t,3H,SCH2CH3)。 C34H46017S之分析計算値:C,53.82 ; H,6.11 ; S,4.22。實 測値:C,53.77 ; H,6·24 ; S,4.09。 圖17 :三醣62之合成 _裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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0SE 60 '訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 OAc ΡΜ8〇
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-84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(82 ) 一 ^~~ 製備53 乙基4,6·〇_苯亞甲基_2,3_二_〇-甲基_1_硫基_/^;〇-吡喃葡糖 ^(59) 氫化鋼(500毫克,19.9毫莫耳)在(TC加入化合物58(2.59 克 ’ 8.29¾ 莫耳)(A.F. Bochkov et al·,Izv· Akad. Nauk SSSR,
Ser· Khim. (1968),(1),179)及甲基硪(ι·7〇 亳升,199 毫莫耳) 於N,N-二甲基甲醯胺(25毫升)中之混合物内,混合物加熱 至20°C之溫度。混合物攪拌30分鐘(TLC),然後甲醇加入。 混合物倒入水中,以醋酸乙酯萃取。有機相依序以i M硫代 硫酸鈉水溶液及水洗,乾燥,濃縮。殘餘物於乙醚中碾 製,獲得59(0.42克,15%);母液在矽石管柱上純化(12/1甲 苯/丙酮)’然後結晶,獲得另一份59( 1.6克,總產率:71 %)。 熔點 108°C。[ a]D - 78 (c=L00,二氯甲烷)。LSIMS,陽式: m/z + NaCl,363 (M+Na)+ ;硫甘油 + KF,379 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7·51-7·33〇,5H,Ph),5.52(s,1H,C6H5CH), 4.45(d,1H,J=9.8Hz,H-l),3.64(s,3H,OCH3),3.62(s,3H, 0CH3),2.78_2.68(m,2H,SCH2CH3),1.31(t,3H,J=2.7Hz, SCH2CH3)。
Ci7H 24 0 5S (340.44)之分析計算値:(:,59。98 ; H,7.11 ; S, 9.42。實測値:C,59.91 ; H,7.15 ; S,8.96。 製備54 2-(二甲基矽烷基)乙基4,6-0·苯亞甲基-2,3-二-O-甲基-從-D-吡喃葡糖甞(6 0) 化合物59(23.0克,67.5毫莫耳)及2-(三甲基矽烷基)乙醇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) J— . 裝----r---訂—·----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(83) (19.4毫升,135毫莫耳)溶於乙醚及二氯甲烷之2/1混合物 (345毫升)中,4A分子篩(11克)加入。混合物在25X:攪掉1 小時,N-碘琥珀醯亞胺(49.7克,220毫莫耳)加入,然後三 氟甲磺酸銀(2.20克,8.78毫莫耳)在0°C加入。混合物攪拌 2 0分鐘(TLC),然後固體碳酸氫鈉加入。混合物以二氯甲烷 稀釋’經Celite過遽,依序以1 Μ硫代硫酸鋼水溶液及水 洗,乾燥,蒸發至乾。殘餘物在矽石管柱上純化(15/1,然 後5/1環己烷/醋酸乙酯),獲得6〇 (4.20克,15%)及60從 (8.40克,31%) 〇 化合物 60 α。[a]D + 96 (c=0.4,二氯甲烷)。ESIMS,陽式: m/z, 419(M+Na)+;435 (M+K)+°1HNMR(CDCl3)d7.52-7.35(m,5H,Ph),5.54(s,1H,C6H5CH),4.98(d,1H,J=3.7Hz, H-l),3.64(s,3H,OCH3),3.62(s,3H,OCH3),1.24-0.96(m,2H, OCH2CH2Si(CH3)3),0.00(s,9H,OCH2CH2Si(CH3)3)。 C20H32O6S (396.56)之分析計算値:C,60.58 ; H,8.13。實 測値:C,60.26 ; H,8.39。 製備55 2-(三甲基矽烷基)乙基 6·0_苯甲基-2,3_二-〇_甲基-從-D·吡 喃葡糖基甞(61) 化合物60(21.1克,53.3亳莫耳)溶於二氯甲烷(154毫升) 中。三乙基矽烷(34毫升,213毫莫耳)在室溫加入,然後逐 滴加入三氟醋酸(16·3毫升,213毫莫耳)及三氟醋酸酐(0.49 毫升,3·47毫莫耳)之混合物。混合物攪拌2小時,iM氫氧 化鈉水溶液加入,直到pH達鹼性爲止。在各相以沉降分離 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裝· '訂 520376 A7 _____B7 五、發明説明(84 ) 後,水相以醋酸乙酯萃取,然後有機相合併,乾燥,濃 縮。殘餘物在矽石管柱上純化(14/1,然後12/1二氯甲烷/丙 酮),獲得 61(12.5 克,59%)。[a]D + 1〇〇 (c=le45,二氯甲 烷)。4 NMR β 7.40-7.20(m,5H,Ph),4.98(d,1H,J=3.5Hz, H-l),3.62(s,3H,OCH3),3.49(s,3H,OCH3),1.14-0.91(m,2H, CH2CH2Si(CH3)3),0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 C20H30O6Si(398.58)之分析計算値:C,60.27 ; H,8.60。實 測値:C,60.18 ; H,8.81。 製備56 2-(二甲基砍虎基)乙基 〇·(2,3,6 -二〇·乙酿基—4-0-對-甲氧 基苯甲基-仪_D-吡喃葡糖基)-(1_4)_〇-(2,3,6·三0-乙醯基-卢-D-吡喃葡糖基)-(1-4)-6-0-苯甲基·2,3-二-〇-甲基吡喃 葡糖甞)(62) 硫醣荅57(19.1克,25.1毫莫耳)及醣棼基接受者61(7 5克, I8·7毫莫耳)之混合物依據方法3處理,在矽石管柱上純化 (20/1,然後10/1二氯甲烷/丙酮)後,獲得62(19 7克,95〇/〇)。 [a]D + 90 (c=1.15,二氯甲燒)。 C52H74023Si (1095.24)之分析計算値:c,57 〇3 ; H 6 81。 實測値·· C,57.38 ; H,6.85。 1II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(85 圖18 :寡醣66之合成 62 63
6« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(三甲基矽烷基)乙基 〇-(2,3,6_三-0-甲基-“-D·吡喃葡糖 基)-(1-4)-0_(2,3,6_三-0_甲基-卢_〇-吡喃葡糖基)_(1-4)_6-〇_ 苯甲基-2,3-二-Ο-甲基比喃葡糖:y:)(63) 化合物62(19·7克,1S.0毫莫耳)依據方法4處理,在矽石管 柱上純化(3/1,然後2/1甲苯/丙酮)後,獲得化合物 克,79%在三步驟中)。[從]0 + 95 (C=1.15,二氣甲户) 88- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(86 ) ESIMS,陽式:m/z + NaCl,829 (M+Na)+ ; + KF,845 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)d 7.34-7.25(m,5H, Ph),5.60(d,1Η, J=3.8Hz,H-l"),4.96(d,1H,J=3.8Hz,H-l),4.29(d, 1H, J=8.0Hz,Η-Γ),1·08-0·91〇,2H,CH2CH2Si(CH3)3),0.00(s, 9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 製備58 2-(三甲基矽烷基)乙基 〇_(2,3,6-三-Ο-乙醯基-4-0-對-甲氧 基苯甲基 a 喃葡糖基)-(1_4)·0-(2,3,6_三-0 -乙酸基-/?- 〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6_三_〇-甲基-“-〇-吡喃葡糖 嘗)_ (1-4)_0-(2,3,6-三-0-甲基 yS -D-p比喃葡糖嘗) (l-4)-60 本甲基_2,3-二_0-甲基_α-D_tί比喃葡糖替)(64) 硫醣甞57(6.87克,9.10毫莫耳)及醣甞基接受者63(6.67克, 8.30毫莫耳)之混合物依據方法3處理,殘餘物在矽石管柱上 純化(2/5甲苯/丙酮),獲得64(10.7克,86%)。[ a ]D + 90 (c=0.83,二氯甲烷)。ESIMS,陽式:m/z + NaCl,1525 (M+Na)+ ; + KF,1541 (M+K)+。4 NMR (CDCl3)ci 7.33-7.25 (m,5H,Ph),7」5-6.84(m,4H,C6H4OCH3),5.56(d,1H, J=3.9Hz,H-l"),5.29(d,1H,J=4.0Hz,H-l””),4.97(d,1H, J=8.1Hz,Η·Γ"),4.27(d,1H,J=7.9Hz,Η·1,),1.08-0.91(m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3),0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 C70H106〇33Si(1503.69)之分析計算値:C,55.91 ; H, 7。11 ;。實測値:C,56·05 ; H,7.24。 製備59 2-(二甲基石夕紀基)乙基[〇-(2,3,6-三_0_甲基_(^-〇-峨喃葡糖 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X]97公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(87 ) 基)-(1 ·4)_0-(2,3,6-三-0-甲基-;3_〇_吡喃葡糖基) 苯甲基-2,3·二- Ο-甲基-α-D-p比喃葡糖嘗)(65) 化合物64(10.7克,7.2毫莫耳)依據方法4處理,殘餘物在 石夕石管柱上純化(2/1,然後6/5甲苯/丙酮),獲得65(6 5〇 克 ’ 74% 在二步驟中)。[a]D+ 1〇2 (c=0.68,二氯甲燒)。ijj NMR (CDCl3)d 7.33-7.25(m,5H,Ph),5.65(d,1H,J=3.8Hz H-l””),5.62(d,1H,J=3.8Hz,H-l”),4.98(d,1H,J=3.7Hz, 1),4.31(d,1H,J=8.1Hz,4.29(d,1H,J=7.9Hz,H_l,), l.〇8-0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3),〇.〇〇(s,9H,CH2CH2Si (CH3)3)。 C56H98〇26Si (1215.48)之分析計算値:c,55.34 ; H,8.13。 實測値:C,55.31 ; H,8.19。 製備60 2·(二甲基石夕燒基)乙基 〇-(2,3,6_三〇乙醯基_4_0_對-甲氧 基苯甲基-從-〇-吡喃葡糖基)_(1_4)_0_(2,3,6_三_0-乙醯基-卢· 〇^比喃葡糖基)-(1-4)-[0-(2,3,6_三_〇-甲基_<^_〇-峨喃葡糖 基)-(1·4)-〇·(2,3,6-三-0_ 甲基-A -D-吡喃葡糖基)_(ι_4)]2_6-〇-苯甲基-2,3-二-0-甲基-比喃葡糖甞)(66) 硫醣荅57(4.03克,5.31毫莫耳)及醣甞基接受者65(5 78 克’ 4.75晕莫耳)之混合物依據方法3處理,殘餘物在秒石管 柱上純化(2/5甲苯/丙酮),獲得66(8.63克,95%)。[ a]D + 94 (c=0.74,二氣甲烷)。ESIMS,陽式:單同位素質量 = 1910.83,化學質量=1912.14,實驗質量=1911.61 土 0.12 a.m.u. H NMR (CDC13) d 7.33-7.25, (m, 5H, Ph), 7.15-6.83(m? -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΦ •項再填. 裝· 訂 Φ 520376 A7 __ B7 五、發明説明(88 ) 4H,C6H4OCH3),5.62(d, 1H,J=3.8Hz,H-1 單元 R_2),5 60(d, 1H,J=3.8Hz,H-l 單元 NR-2), 5.30(d,1H,J=4.0Hz,H-l 單元 NR),4.98(d,1H,J=3.7Hz,H-l 單元 R),4.7l(d,1H J=7.9Hz, H-l 單元 NR-1),4.30(d,1H,J=8.1Hz, H_1 單元 c) 4.29(d,1H, J=8.4Hz,H-l 單元 R-l),2.08(s,3H,Ac),2.07(s,3H,Ac), 2.03(s,3H,Ac),1.99(s,3H,Ac),1.98(s,3H,Ac),1.96(s,3H, Ac),l.〇8-0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3),0.00(s,9H,CH2CH2Si (CH3)3)。 C88H138043Si (1912.14)之分析計算値·· C,55.28 ; H,7.27 〇 實測値:C,55.61 ; H,7.35 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) πφ裝· •項再填寫木 •訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 91 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(89 )
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* a 一 9 ··辦覉72炒命系 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(9G) 製備61 2-(三甲基矽燒基)乙基[〇-(2,3,6_三_〇_甲基-α-D-吡喃葡糖 基)_(1-4)-0-(2,3,6-三-〇-甲基-卢-〇-吡喃葡糖基)_(1_4)]3-6-0- 苯甲基-2,3-二0-甲基比喃葡糖:^:)(67) 化合物66(8.63克,4.50毫莫耳)依據方法4處理,殘餘物在 矽石管柱上純化(3/2,然後4/3甲苯/丙酮),獲得67(5 67 克,77%在三步驟中)。[々]D + 1〇2 (c=〇 7〇,二氯甲烷)。 ESIMS,陽式:m/z 硫甘油 + NaCl,1645.9 (M+Na)+。4 NMR (CDC13H 7.33-7.32(m,5H,Ph),5.65(d,2H,J=3.8Hz,Η·1 單 元 NR 及 H-l 單元 NR-2),5.62(d,1H,J=3.8Hz,H-l 單元 R_2), 4.98(d,1H,J=3.7Hz H_1 單元 R),4.31(d,1H, J=8.1Hz, H-l 單 元 NR-1),4.30(d,1H,J=7.9Hz,H-l 單元 c),4.29(d,1H J=7.9Hz,H-l 單元 R-l),1.08-0.91(m,2H,CH2CH2Si(CH3)3), 0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3) 〇 C74H130O36Si (1912· 14)之分析計算値:c,54.73 ; H,8.07。 實測値:C5 54.61 ; H,8。07。 製備62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 |裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 2-(二甲基石夕燒基)乙基 〇·(2,3,6·三-0-乙醯基_4_〇_對-甲氧 基本甲基-“_〇_外(;喃葡糖基)-(1-4)-〇-(2,3,6_三-〇-乙酸基_;!5_ D-p比喃葡糖基)_(1_4)-[0-(2,3,6_三_〇_甲基-“ _D_峨喃葡糖 基)-(1-4)_〇_(2,3,6-三-0-曱基·々-D-吡喃葡糖基卜(1-4)]3冬 Ο-苯甲基-2,3-二-0_甲基-從-D-吡喃葡糖:y:)(68) 硫醣甞57(1.47克,1·95毫莫耳)及醣甞基接受者67(2 89 克,1.77毫莫耳)之混合物依據方法3處理。殘餘物在妙石管 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(91 ) 柱上過濾(3/2環己烷/丙酮),獲得68(3·71克,92%)。分析 樣品在矽石管柱上純化(3/2甲苯/丙酮)。[a ]D + 99 (c=〇.58,二氯甲烷)。ESIMS,陽式··單同位素質量 =2319.03,化學質量=2320.59,實驗質量=2319.03 土 0.12 a.m.u. NMR (CDC13) ^ 7.33-7.32(m? 5H? Ph)? 7.15-6.83(m, 4H,C6H4OCH3),5.62(d,1H,J=3.8Hz,H-l 單元 R-2),5.60(d, 2H,J=3.8Hz,H-l 單元 NR-2 及單元 C),5.29(d,1H,J=4.0Hz, H-l 單元 NR),4.97(d,1H,J=3.7Hz,H-l 單元 R),4.70(d,1H, J=7.9Hz,H-l 單元 NR-1),4.30(d,2H,J=8.1Hz,H-l 單元 NR-3 及單元 R_3),4e29(d,1H,J=7.9Hz,H-l 單元 R-l),2.08(s, 3H,Ac),2.06(s,3H,Ac),2.02(s,3H,Ac),1.99(s,3H,Ac), 1.98(s,3H,Ac),1.96(s,3H,Ac),1.08-0.91(m,2H,CH2CH2Si (CH3)3),0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。
Ci06H170O53Si (2320.59)之分析計算値:C,54.86 ; H,7.38 0 實測値:C,54.76 ; H,7.45 〇 製備63 2_(三甲基矽烷基)乙基[〇_(2,3,6_三-〇_甲基仪_D-吡喃葡糖 基)_(1_4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/?_〇-吡喃葡糖基)_(1_4)]4-6-〇 苯甲基-2,3-二-Ο-甲基-π-D-吡喃葡糖:^:)(69) 化合物68(3.61克,1·55毫莫耳)依據方法4處理,然後殘餘 物在石夕石管柱上純化(4/5甲苯/丙酮),獲得69(2.22克,70% 在三步驟中)。[a]D + 103 (c=0.80,二氯甲烷)。ESIMS,陽 式:單同位素質量=2031.01,化學質量=2032 38,實驗質量 =2032.38 a.m.u. NMR (CDC13) ^ 7.33-7.32(m? 5H? Ph)? -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 ‘ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(92) 5.65(d,1H,J=3.8Hz,H-1 單元 NR),5.64(d,1H,J=3.8Hz,H-1 單元 NR-2),5.62(d,2H,J=3.8Hz,H_1 單元 C 及單元 R-2), 4.97(d,1H,J=3.7Hz,H-l 單元 R),4.30(d,1H,J=7.9Hz,Η·1 單元 NR-1),4.29(d,3H,J=7.9Hz,H-l 單元 R-l,單元 R-3 及 單元 NR-3),1.08-0.91(m,2H,CH2CH2Si (CH3)3),0.00(s,9H, CH2CH2Si(CH3)3)。 C92H162046Si (2032.38)之分析計算値:c,54.37 ; H,8.03。 實測値:C,54.51 ; H,8.04。 製備64 2-(三甲基矽烷基)乙基 0·(4_0-乙醯丙基_2,3,6-三-0_甲基· 心D_吡喃葡糖基)_(1_4)·0·(2,3,6-三甲基· 吡喃葡糖 基)-(1-4)-[0·(2,3,6-三-Ο-甲基-從-D-p比喃葡糖基)-(ι_4)·0-(2,3,6-三_〇-甲基_0-〇_吡喃葡糖基)-(1_4)]3-6_〇-苯甲基-2,3· 二-Ο-甲基-心D-吡喃葡糖甞)(70) 化合物69(855毫克,0.42毫莫耳)溶於二氯甲烷(8毫升) 中,三乙胺(83微升,0.59毫莫耳),4-二甲胺基吡啶(5.14 晕克’ 0.04¾莫耳)及乙酿丙酸肝(117亳克,0.55毫莫耳)在 25°C加入。在攪拌2小時(TLC)後,二氯甲烷加入,混合物 以10%硫酸氫卸水溶液及然後以水洗,乾燥,蒸發至乾。此 化合物可不進一步純化而用於下一步驟中。分析樣品在砍 石管柱上純化(5/4環己烷/丙酮),獲得純70。[a]D + 1〇1 (c=0.89,二氯甲燒)cESIMS,陽式:單同位素質量=2129 〇5, 化學質量=2130.48,實驗質量=2130.00 a.m.u nmr (CDCl3)d 7.33-7.32(m,5H,Ph),5.65(d,3H,J=3.8HZ,H-l 單 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐Γ |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ‘ 520376 A7 ___B7 五、發明説明(93 ) 元 NR,單元 NR-2 及單元 C),5.63(d,2H,J=3.8Hz,H-1 單元 R - 2),5.02(t,1H,J=10.1Hz,Η·4 單元 NR),4.98(d,1Η, J=3.7Hz,H-l 單元 R),4.32(d,1H,J=7.9Hz,Η·1 單元 NR-1), 4.30(d,2H,J=7.9Hz,Η·1 單元 NR_3 及單元 R_3),4.29(d,1H, J=7.9Hz,H-l 單元 R-l),2.80-2.50(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C : 〇)CH3),2.18(s,3H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),1.08-0.91(m, 2H,CH2CH2Si (CH3)3),0.00(s,9H,CH2CH2Si(CH3)3)。 。971116804881(2032.3 8)之分析計算値:〇:,54.69;11,7.95。 實測値:C,54.55 ; H,8.07。 製備65 〇-(4-0-乙醯丙基-2,3,6-三_0-甲基-從_〇-峨喃葡糖基)-(1-4)-〇-(2,3,6_三-〇-甲基-0-〇-吨喃葡糖基)-(1-4)_[〇_(2,3,6-三-〇-甲基_“-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-;5-〇-吡喃 葡糖基)_(1-4)]3-6-0-苯甲基_2,3_二-〇_甲基比喃葡 糖)(71) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物7〇(876毫克,0·41毫莫耳)如製備44(a)處理。殘餘 物在矽石管柱上純化,獲得71之異構物(a/b=60/40)之混合 物(600毫克,50%在二步驟中)。[“]1) + 89(〇=0.74,二氯甲 烷)。ESIMS,陽式··單同位素質量=2〇28·97,化學質量 =203 0·24,實驗質量=203 0.19 土0.09a.m.u.1HNMR(CDCl3) β 7.33-7.32(m,5Η,Ph),5.65(d,3Η,J=3.8Hz,Η-1 單元 NR, 單元 NR-2 及單元 C),5.63(d, 1H,J=3.8Hz,H_1 單元 R-2), 5.33(d,1H,J=3.2Hz,H-la 單元 R),5.02(t,1H,J=10.1Hz,H-4 單元 NR),4.59(d,1H,J=5.3Hz,H-ly5 單元 R),4.32(d,1H, -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(94 ) J=7.9Hz,H-1 單元 NR-1),4.30(d,2H,J=7.9Hz,H-1 單元 NR- 3 及單元 R-3),4.29(d,1H,J=7.9Hz,H-1 單元 R-1),2。80睡 2.50(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.18(s,3H,0(C :0) CH2CH2(C :0)CH3)。 製備66 0-(4-0-乙醯丙基·2,3,6_三-0甲基-a_D_吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6·三-0_ 甲基_ y5_D·吡喃葡糖基)-(1·4)·[0-(2,3,6-三-〇-甲基-“-〇-吡喃葡糖基)-(1_4)_0_(2,3,6_三-0-甲基_/?-〇_吡喃 葡糖基)-(1-4)]3·6·0_苯甲基- 2,3 -二-0甲基- 比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽(72) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在71(593毫克,0.29毫莫耳)於二氯甲烷(7毫升)中之溶液 内加入碳酸鉀(72.2毫克,0.52毫莫耳)及三氯乙腈(176微 升,1.75毫莫耳)。混合物攪摔16小時,過濾,蒸發。殘餘 物經矽膠過濾(5/4環己烷/丙酮+ 1%三乙胺),獲得亞醯胺 酸鹽72之變旋異構物(α/卢 =47/53)之混合物(414毫克, 46%)。[從]D + 86 (c=0.84,二氯甲烷)。4 NMR (CDC13) d 7.33-7.32(m,5H,Ph),6.50(d,1H,J=3.5Hz,H-Ια 單元 R), 5.65(d,1H,J=8.2Hz,Η·1 冷,單元 R) 5.65(d,1H,J=3.8Hz,H-l 單元 NR),5.64(d,2H,J=3.8Hz,H-l 單元 R-2 及單元 C), 5.61(d,1H,J=3.8Hz,Η·1 單元 R-2),5.02(t,1H,J=10.1Hz,H· 4 單元 NR),4.37(d,1H,J=7.9Hz,Η·1 單元 R-l),4_30(d,3H, J=7.9Hz,H-l 單元 NR-1,單元 NR-3 及單元 R-3),2.80-2.50(m, 4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.18(s,3H,0(C :0)CH2CH2 (C :0)CH3) 〇 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7* 五、發明説明(95 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S20 : 命糸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· •項再填、 裝 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明(96 )製備67 甲基 〇_(4-0-乙醯丙基-2,3,6-三-〇-甲基-以-D- p比喃葡糖 基)-(1-4)-[〇_(2,3,6·三-0-甲基-a -D_ ρ比喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-〇-甲基·々_D-p比喃葡糖基)-(1-4)]3-0(6-0-苯甲基-2,3- 〇-甲基-D-p比喃葡糖基)-(1-4)_〇_(2,3 -二-0_ 甲基 七_吡喃葡糖醛酸苯甲酯)_(1_4)-〇_(3,6_二_〇_乙醯基_2-〇_苯 甲基· α-D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0_(2,3-二_〇甲基-α-L-吡喃 艾杜糖醛酸苯甲酯)-(1-4)-2,3,6-三苯甲基-^:^吡喃葡糖 ^(73) 醣菩基接受者26(220毫克,0.16毫莫耳)及亞胺酸鹽72(344 愛克,0.16毫莫耳)溶於1/2二氯甲烷/乙醚混合物(5毫升) 中。4A分子篩(750毫克/毫莫耳)加入,混合物在25 °C欖摔1 小時。混合物冷卻至-25°C,第三丁基二甲基矽烷基三氟甲 磺酸鹽於二氯甲烷中之1M溶液(0.20莫耳/莫耳亞胺酸鹽)加 入。在擴:掉1 5分鐘後,固體碳酸氯鋼加入,混合物過濾、, 濃縮。殘餘物放入Toyopearl® HW-50管柱上(1/1二氯甲燒/ 乙醇),含醣苷基接受者之溶離份回至反應中,然後如上述 處理。在矽石管柱上進行純化(5 /4,然後1 / 1甲苯/丙酮), 獲得溶離份73 α /卢=7/3(107毫克)及溶離份73 α =9/1(201 毫克),總產率 57%(308 毫克)。4 NMR (CDC13) d 7.33-7.25(m,35H,7Ph),5.65(d,3H,J=3.5Hz,H-1 單元 A,單元 c 及單元 E),5.57(d,1H,J=3.9Hz,H-l 單元 G),5.52(d,1H, J=3.3Hz,H-l 單元 I),5.29(d,1H,J=6.8Hz,H-l 單元 L), 5.17(d,1H,J=3.5Hz,H-l 單元 K),4.56(d,1H,J=3.5Hz,H-l -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· ,項再填. 裝. 丨-訂 .. 520376 A7 B7 五、發明説明(97 ) 單元 M),4.31(d,3H,J=7.9Hz,H-1 單元 B,單元 D 及單元 F), 4.27(d,1H,J=8.0Hz,H-1 單元 H),4.08(d,1H,J=8.0Hz,H-1 單元 J),2.80-2.50(m,4H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),2.18(s, 3H,0(C :0)CH2CH2(C :0)CH3),1.97(s,3H Ac),l„81(s,3H, Ac) o (請先閱讀背面之注意事 J0 項再填· :寫本頁) 裝· *訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A7 B7 \—/ 98 rV 明説 明發五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
73
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(99 ) 製備68 甲基[0-(2,3,6-三·〇-甲基仪-D-,比嚼葡糖基)_(1_4)_〇_ (2,3,6-三-0-甲基比喃葡糖基Ηι_4)]4·〇_(6_〇甲苯基_ 2,3-二-0-甲基-«-0-吡喃葡糖基)_(1_4)_〇_(2,3-二_〇_曱基_ -D-吡喃葡糖醛酸苯甲醋)_ (1-4)_〇_(3,6_二_〇_乙醯基_2_〇_ 苯甲基-π-D-峨喃葡糖基)_(1_4)_0_(2,3_二_〇_甲基吡 喃艾杜糖醛酸苯甲酷)-(1-4)-2,3,6_三_〇_笨曱基_ 喃葡 糖甞(74) 化合物73(130毫克,38·2微莫耳)依據方法2處理,粗產物 在矽石管柱上純化,獲得74(118亳克,93%)。+ 78 (〇=0.48,一氣甲坑)。£81]\/18,陽式:單同位素質子=3 3〇1.49; 化學質量=3303.65 ;實驗質量=3302.40 a.m.u. 4 NMR (CDCl3)d 7.33-7.25(m,35H,7Ph),5.64(d, 3H,J=3.5Hz,H-l 單元 A,單元 C 及單元 E),5.57(d,1H, J=3.9Hz H-l 單元 G), 5.52(d,1H,J=3.3Hz,Η·1 單元 I),5.29(d,1H,J=6.8Hz,H-l 單 元 L),5.17(d,1H,J=3.5Hz,H-l 單元 K),4.56(d,1H,J=3.5Hz, Η·1 單元 M),4.31(d,3H,J=7.9Hz,H-l 單元 B,單元 D 及單元 F),4.27(d,1H,J=8.0Hz,H-l 單元 H),4.08(d,1H,J=8.0Hz, H-l 單元 J),1.97(s,3H,Ac),1.81(s,3H,Ac)。 製備69 甲基 0-(2,6-二-0苯甲基_4_0_乙醯丙基-3-0•甲基_a_D_吡 喃葡糖基)_(1_4)·0_(2_0_乙醯基-6-0·苯甲基_3·〇-甲基· A -D-吡喃葡糖基)-(l-4)_0-(2,6-0-苯甲基-3-0-甲基-iD-外1:喃葡 糖基)_(1-4)_0·(2_0_乙醯基·6·0·苯甲基-3_0-甲基-/? -D-外匕喃 -102 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-訂 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ___ B7 五、發明説明(1〇〇) 葡糖基Hl-4)_[0-(2,3,6-三-ο-甲基1_D_吡喃葡糖基卜(1-4)_ 〇-(2,3,6_二-0_ 甲基 _ 卢-D_吡喃葡糖基苯甲 基-2,3_二-0甲基i-D-吡喃葡糖基)_(1-4)_〇_(2,3-二_〇_甲基 -/5 -D-峨喃葡糖醛酸苯甲酯)_(1-4)-〇_(3,6-二-〇-乙醯基 苯甲基_從-D -吡喃葡糖基)_(1_4)_〇_(2,3_二·〇•甲基_ “ _L 吡 喃艾杜糖酸酸苯甲酯Ηΐ·4)-2,3,6-三-〇·苯甲基-心D_吡喃葡 糖甞(75) 酷甞基接受者74(112亳克,33.9微莫耳)及亞胺酸鹽 17(59.1毫克’ 37.2微莫耳)(參見製備ι6)溶於甲苯(2毫升) 中。4A分子篩(42毫克)加入,混合物在25°C攪拌1小時。 混合物冷卻至-20 C’第三丁基二甲基矽貌基三氟甲續酸鹽 於甲苯中之1M溶液(0.20莫耳/莫耳亞胺酸鹽)加入。在攪拌 1 5分鐘後’固體竣酸氫鋼加入,混合物過滤,濃縮。殘餘 物放入Toyopearl®HW_50管柱上(1/1二氯甲烷/乙醇),含接 受者及17元體之溶離份回至反應中,如上述處理。產物依 序在Toyopearl® HW-50管柱上及在矽石管柱上純化,獲得 75(71毫克,44%)。[a]D + 80 (c=0.26,二氯甲烷)。ESIMS, 陽式:單同位素質量=4728· 10 ;化學質量=473 1.26 ;實驗質 量=4731.27 ±0·39a·m·u1HNMR(CDCl3)主變旋異構質子之 δ · 5.64 ; 5.57 ; 5.52 ; 5.48 ; 5.47 ; 5.29 ; 5.17 ; 4.56 ; 4 50 ; 4.29 ; 4.27 ; 4.08 ppm 0 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -Hal- ίϋ —^m nm In —ϋ^— 1_1 ^—-ϋ·· nn ^ii-ϋ —^m ·_ιϋ 一 dx Βϋϋ >ϋ·.^ ——>^1 m··· ·ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明(1〇1) &04-85 顧_:2}·! «i_:R ->c
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ose D SePh ose 涵224远公命务和斜丨cst4逛轎紗istpe~^^n 務(&命參【11.1】)~鸿_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(1〇2) 製備70 甲基 2,3---〇·甲基_6-0·第三丁基二甲基珍抗基_ α-D-p比 喃葡糖甞(77) 弟二丁基二甲基攻悦基氯(14·〇克,92.9毫莫耳),三乙胺 (15毫升,108毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(260毫克,2J3亳 莫耳)在氬下加入76(D. Trimmell,W.M. Doane,C.R. Russel 0:』.1^81€31*13〇1^(11\1^8.,(1969) 11,497)(15.84克,71.3亳 莫耳)於二氯甲烷(300毫升)中之溶液内。在室溫攪拌15小時 後’;各液以一鼠甲;fe稀釋,以飽和碳酸氫鋼水溶液洗,乾 燥(硫酸鎂),過濾,濃縮。殘餘物以急驟層析(丨3/1環己烷/ 醋酸乙酯)純化,獲得77(22·79克,95%),呈無色漿液形 式。[a]D + 87 (c=1.2,氯仿)。 製備71 甲基2,3·二_〇_甲基_6_〇·第三丁基二甲基矽烷基_ ^仏木一 4-己_ p比喃糖芬(78) 一甲亞规(8.7¾升,123毫莫耳)於二氯甲烷(2〇毫升)中之 洛液在氬下於-70°C加入草醯氯(5·4毫升,61.9毫莫耳)於二 氯甲垸(120毫升)中之溶液内。在15分鐘後,77(18.78克, 55·8毫莫耳)於二氯甲烷中之溶液逐滴加入。在磁力攪拌15 分鐘後,二乙胺(37毫升,265毫莫耳)加入,在15分鐘後, 混合物回至▲溫。水(15〇毫升)加入,水相以二氣甲烷(15〇 毫升)萃取。有機相合併,以飽和氯化鈉水溶液洗,乾燥 (硫酸鎂),濃縮。殘餘物以急驟層析(9/1,然後4/1環己烷 /醋酸乙酯)純化,獲得78(1?.3克,Μ%),呈無色油。+ -105- ^^^1^7^X297公釐) JU---.-----^^裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨-訂 ♦ 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1G3) 98 (c=1.0,氯仿)。 製備72 甲基 4-去氧-2,3_二-0_甲基-4_C-亞甲基-6_〇-第三丁基二甲 基石夕燒基-^ -D-木己峨喃糖嘗(79) 正丁基鐘於正己坑中之1.6 Μ溶液(75亳升)在氬下逐滴加 入溪化甲基二苯鱗(43·3克’ 127¾莫耳)於四氯咬喃(25〇亳 升)中之懸浮液内。在室溫3 0分鐘後,混合物冷卻至。 然後78(13.97克,41,8毫莫耳)於四氫呋喃(60毫升)中之溶液 加入。在-70°C 30分鐘後,混合物回至室溫。在1小時後, 飽和氯化铵水溶液(300毫升)加入,水相以醚萃取。有機相 乾燥(硫酸鎂),過濾,濃縮。殘餘物以急驟層析(7/1,然 後4/1環己烷/醋酸乙酯)純化,獲得79(8.30克,6〇%),呈無 色油。[a]D + 151 (c=l.3,氯仿)。 製備73 甲基 4 -去氧-2,3 -二-0-甲基-亞甲基-從-木己吨喃糖 甞(80) 樟腦磺酸(pH 1)加入79(8.50克,25.6毫莫耳)於5/1二氯甲 烷/甲醇混合物(250毫升)中之溶液内。在起始物質完全消失 (TLC,1/1環己烷/醋酸乙酯)後,溶液由加入三乙胺中和。 在濃縮後,殘餘物以急驟層析(1/1,然後1/2環己烷/醋酸 乙酯)純化,獲得80(5.32克,95%),呈無色漿液。[叫D + 239 (c=l.〇,氯仿)。 製備74 苯基 2,4,6-三_0-乙醯基-3-0-甲基_1_磁-_D-吡喃葡糖苷 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 項再填t 裝·
1T Φ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(1〇4) (83) 方法1:硒盼(5.7耄升,53.7毫莫耳)加入81(£丄.讯加,£.
Percival,Methods Carbohydrate Chem.,(l963) 2,145)(變旋異 構物之1/1混合物;13.05克,36.0毫莫耳)於二氯甲虎(120 毫升)中之溶液内,在氬下。反應介質冷卻至,48%三氟 硼烷二乙醚溶液(8.8毫升,71.9毫莫耳)逐滴加入。在室溫3 小時後,反應混合物以二氯甲烷(1〇〇毫升)稀釋,以飽和碳 酸氫鈉水溶液洗,乾燥(硫酸鎂),過濾,濃縮。粗化合物 83 (8。17克,68%得自8 1 )直接用於去乙醯化反應中。 方法2 :硼氫化鈉(510毫克,14.6毫莫耳)在〇°C於氬下加 入一琴基一 >5& ( 2.27克,7.27毫莫耳)於乙醇中之懸浮液内。 若在15分鐘内反應介質未喪失原有黃色,加入另一份三氟 硼燒二乙醚。此溶液在氬下加入82(A K Sen,κ K Sakar,N.
Banerji,J· Carbohydr. Chem.,(1988) 7,645)(4.22 克,11·〇 毫 莫耳)於二氯甲烷(2 5毫升)中之溶液内。在回流3小時後, 混合物冷卻至室溫,溴化鈉濾出,濾液濃縮。殘餘物溶於 二氯甲燒(100毫升)中,以1Μ氫氧化鈉水溶液(50毫升)及 飽和氯化銨水溶液(5 0毫升)洗。水相以二氯甲烷(2 〇毫升) 萃取,有機相乾燥(硫酸鎂),過濾,濃縮。殘餘物以急驟 層析(1.7/1環己烷/醋酸乙酯)純化,由醋酸乙酯中結晶,獲 得 83(4.35 克,86%)。熔點 i〇i-i〇2°C。[ a]D 20 (c=1.0,氯 仿)。 製備75 苯基 3_0_甲基_:ι_硒-吡喃葡糖甞(84) __ ·107_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(2丨〇><297公餐) - ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(1〇5) 由82獲得之粗化合物83(32.3克,84·3毫莫耳)溶於甲醇 (500毫升)中,鈉(1.2克)緩慢加入。在1小時後,溶液由加 入IR-120 (Η+)樹脂中和,過濾,濃縮。殘餘物以急驟層析 (1·5/1/1環己烷/醋酸乙酯/丙酮)純化,獲得84,呈漿液 (22.7克,81%得自 82)。[a]D - 58 (c=1.0,甲醇)。 製備76 琴基 4,6-苯亞甲基_3_0_甲基-1 -晒-卢-〇-咐;喃葡糖菩(85) 對-甲苯磺酸(45毫克)及苯甲醛二甲基縮醛(5 4毫升, 36.0毫莫耳)在氬下加入三醇84(7.65克,23.0毫莫耳)於乙腈 (150毫升)中之溶液内。在室溫攪拌2小時後,碳酸抑(15克) 加入。在30分鐘後,溶液過濾,然後濃縮。殘餘物以急驟 層析(3.5/1環己烷/醋酸乙酯)純化,獲得8 5 (8 55克,88%), 呈白色結晶。熔點123-124°C(環己烷/醋酸乙酯)。[以]d _ 38 (c=1.0,氯仿)。 製備77 苯基4,6-苯亞甲基-3-0-甲基_2_〇_(甲基_4_去氧_6_化二甲 基石夕燒基-2,3-二-〇-甲基-4-C·亞甲基木己吡喃葡糖 甞)-1-硒-卢_D-吡喃葡糖:y:( 86) 正丁基鋰之1.6 Μ溶液(7.0毫升,U.2毫莫耳)在氬下於_7〇 ^加入Schlenck管中85(4.3〇克,10.2毫莫耳)於四氫呋喃(3〇 毫升)中之溶液内。在1 0分鐘後’二氣二甲基矽烷(5 〇毫 升,41.2毫莫耳)加入,反應介質加熱至室溫❶在3小時後, 混合物濃縮,80(2.10克,9.62毫莫耳)及咪唑(985毫克, 14.4毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中之溶液加入。 溫3〇
Ju n — J n -----批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 Φ -108- 520376 A7 B7 五、發明説明(1〇6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分鐘後,落液濃縮,水(5 〇毫升)加入,混合物以二氯甲烷 萃取。有機相乾燥(硫酸鎂),過濾,濃縮。8 6之分析樣品 以急驟層析(25/1甲苯/丙酮,含有〇.5〇/〇三乙胺之丙酮)純 化。獲得無色槳液,產率9〇%。 4 NMR (400MHz,C6D6) d 7.77_6.99(m,10H,芳基),5.51〇, 1H,C : CH2),5.24(m,1H,C : CH2),5.16(s,1H,CHPh), 4.85(d,1H,J=3.7Hz,H-l),4.81(d,1H,J=9.8Hz,Η-Γ),4.45(m, 1H,H-5),4.38(dd,1H,J=10.8Hz,4.8Hz,H-6a),4.33(dd,1H, J=6.2Hz,H-6b),4.20(m,1H,J=9.2Hz,H-3),4.05(dd,1H, J=10.3HZ,4·9Ηζ H-6a·),3.87(dd,1H,J=8.1Hz,H-2,),3.52, 3.38, 3.31 及 3.27(s,3H,OCH3),3.37(t,1H,J=l〇_3Hz,H-6b,), 3.35(t,1H,H-4,),3.32(dd,1H,H-2),3.22(dd,1H,J=9.3Hz, H-3’),3.05(ddd,1H,J=9.3Hz,H-5,),0.38 及 〇.37(s,3H, Si(CH3)2 〇 MS (m/z) : 714 (M+NH4)+ 〇 製備78 基團環化反應(87之形成)之繫鏈(tether)之裂解(8 8 ) 氫化三丁基錫(6·1毫升,22·7毫莫耳)及2,2,-偶氮雙異丁赌 (200毫克,1.22毫莫耳)於脱氣甲苯(14毫升)中之溶液於8小 時内加入得自85(10.2毫莫耳)及80(9.62毫莫耳)之粗86於甲 苯(8 5 0毫升)中之溶液内。 在基團環化後,混合物濃縮,殘餘物溶於四氫吱喃中。過 量(20當量)氫氟酸(40%於水中之濃度)加入。在完全去秒燒 化(TLC,4/1甲苯/丙酮)後,溶液由加入固體碳酸氯鋼中 和,過濾,濃縮。主要化合物8 8可以結晶純化。溶點i〇5。〇。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事 1· ,項再填- 裝— :寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 B7 五、發明説明(1〇7) [a]D + 119 (c=l.l,氯仿)。13C NMR (62·896ΜΗζ CDC13) d 137.29(四級芳基 C),128.88-125.96(芳基 C),101.ll(CHPh), 97.64(C-1),83.52(C-2),82.76,81.95,80.84,72.01,71.92 及 6’),62.69(C-6),60.93, 60.70, 58.31 及 55.20(OCH3),38.80(C-4),25.58(亞甲基C)。 。241136〇10,112〇(502.558)之分析計算値:(:,57.36;11, 7.62。實測値:C,57.31 ; H,7.54。 製備79 甲基 6-0-乙醯基-4-C-(2-0·乙醯基_4,6-0-苯亞甲基-3_0-甲 基-a _ D - p比喃葡糖基甲基)-4 -去氧-2,3 -二-Ο -甲基-β - D - π比喃 葡糖甞(89) 化合物8 8於1 / 1醋酸酐/吡啶之混合物中在催化量4 -二甲 胺基吡啶存在下定量乙醯化。在濃縮及層析後獲得產物。 [a]D + 87 (c=1.0,氯仿)。4 NMR (500MHz,CDC13):參見表 1 0 13C NMR(62.896MHz,CDC13) d 170.81,169.80 (C : 0), 137.18(四級芳基 C), 128.92-125.95(芳基 C),101.31(CHPh), 97.51(C-1),83.22(C-2),81.94, 69·25 及 63.83(C-5, C-4、C-5,), 81.81(C_3),78.78(03,),72.74(C_2丨),71.96(C-r),69,49 (C-6丨), 64.17(C-6),60.64, 59.82, 58.30 及 55.19(OCH3),39.00 (C-4), 26.47(亞甲基 C),20.91,20.76(OCOCH3)。質譜(m/z) : 586 (M+NH4)+,569(M+)+,554(M-OMe+NH3)+,537(M-OMe)+。 C28H40O12 · H20 (586.632)之分析計算値:C,57.33 ; H, 7.22。實測値:C,57.28 ; H,7.07。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -------V---r-----^^裳------訂 ~,----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明(1〇8) 合成之最終部份包括89轉化爲亞胺酸鹽90。爲此,苯亞 甲基使用氰硼氫化鈉及鹽酸打開。自由之羥基暫時保護呈 對-甲氧基苯甲基醚之形式。在去乙醯化後,一級醇官能基 由選擇性加入第三丁基二甲基矽烷基醚保護,所獲得之化 合物甲基化。在Jones條件下氧化產生糖醛酸,其苯甲基 化。然後對-甲氧基苯甲基醚裂解,乙醯丙酯加入此位置。 使用硫酸/醋酸/醋酸酐混合物之系統使變旋異構之甲基及位 置6’之苯甲基醚經醋酸水解,產生二種變旋異構醋酸酯之 混合物。位置1之選擇性去乙醯化係使用肼於二甲基甲醯胺 中進行,變旋異構物之混合物溶於二氯甲烷中,以三氯乙 腈在1,8_二氮雜二環[5.4.0]十一-7_烯存在下轉化爲90。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(109) 圖23-五醣99之合成
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備8 0 99 乙基 0-(2,3-二·0-苯甲醯基-4,6·0-苯亞甲基-α-D·吡喃葡 糖基)-(1->4)-2,3,6·三-0-苯甲醯基-1-硫基-D-吡喃葡糖 112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(11〇) (92) 琴甲酿氣(24.5¾升’ 211¾莫耳)於20分鐘内逐滴加入化 合物 91(16.7克 ’ 35.2 宅莫耳)(J„ Westman and M. Nilsson,J· Carbohydr· Chem·,1995,14(7),949-960)於吡啶(202毫升)中 之冷卻(0°C)溶液内。反應混合物在室溫攪拌2〇小時;TLC 顯示約50%轉化。混合物以水及二氯甲烷稀釋。在萃取後, 有機相以10%碳酸氫鈉溶液,水洗,以硫酸鎂乾燥,濃縮。 殘餘物再以苯甲醯氯依據上述程序處理。粗產物在碎膠管 柱上層析純化,獲得2 2克化合物9 2。 TLC:Rf=0.80,矽膠,9/1體積/體積甲苯/乙醇 製備81 〇-(2,3-二-〇-苯甲酿基-4,6-0-苯亞甲基-從-〇-批喃葡糖基)-(1 —4)_0-(2,3,6-三-〇_苯甲醯基-A -D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)-1,6-去水_2,3-二_〇甲基吡喃葡糖(94) 硫醣菩92(1.05克,1·05毫莫耳),化合物93(200毫克,1.05 毫莫耳)(Jeanioz et al·,J· Org. Chem. 1961,26, 3939-3944)及 4又分子篩粉末(ι·ι克)於甲苯(18毫升)中之混合物在氮氣壓 下攪摔1 5分鐘。然後混合物冷卻至-20°C,新鮮製備之N-碘 琥珀醯亞胺(1.11毫莫耳)及三氟甲磺酸(0.125毫莫耳)於1/1 體積/體體二氯甲烷/二氧陸圜(6毫升)中之溶液加入。在 1 〇分鐘後,紅色反應混合物過濾,以二氯甲烷稀釋,萃 取’依序以10%硫代硫酸鈉溶液,1 〇%碳酸氫鈉溶液,及水 洗’以硫酸鎂乾燥,然後在眞空下濃縮。殘餘物在矽膠管 柱上層析純化,獲得125克化合物94。 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) JI- mu IJW ϋ^— m Βϋϋ ϋϋ 士 II -n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨·訂 Φ 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(111 ) TLC : Rf=〇.55,砂膠,4/6體積/體積庚燒/醋酸乙酯 製備82 〇-(4,6-0-苯亞甲基_ q _D_吡喃葡糖基0 _〇_吡喃 葡糖基)-(1 —4)_1,6_去水_2,3_二_〇_甲基-々_D吡喃葡糖(95) 第三丁醇鉀(約5〇亳克)加入化合物94(1.24克,1.11毫莫耳) 於1/1體積/體積甲醇/二氧陸圜(7毫升)中之溶液内。混合 物攪摔1小時,然後50毫克第三丁醇鉀再加入;然後混合物 授掉6 0分鐘。反應混合物以Dowex® 50WX8 H+樹脂中和, 過濾,在眞空下濃縮。在矽膠管柱上層析後,分離665毫克 化合物95,呈油形式。 TLC · Rf=〇.5〇 ’ ♦膠,85/15體積/體積二氣甲烷/甲醇 製備83 〇_(4,6-〇-苯亞甲基·2,3·二_〇甲基_從_〇_吡喃葡糖基 4)-0-(2,3,6_三_〇_甲基_D_吡喃葡糖基去水_ 2,3-二·〇_甲基-卢_D_峨喃葡糖(96) 氫化鈉(387毫克,9.65毫莫耳)在氮氣壓下加入化合物 95(660亳克,毫莫耳)於無水四氫呋喃(8毫升)中之=卻 (5 C )溶液内。甲基碘51毫升,8 22毫莫耳)逐滴加入, 混合物在室溫禮拌2 〇小時。過量氫化鈉以甲醇破壞,% a 物倒入50毫升冰冷水中。在以醋酸乙酯(3次2〇亳升取 後,有機相以氣化鈉溶液洗,以硫酸鎂乾燥,濃續, 690毫克純化合物96。 '、又牙 TLC : Rf=0.25,矽膠,95/5體積/體積二氯甲烷/甲 製備84 ^ -114. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----:---一卜----------ip 裝----η--1TL--·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(112) 〇-(2,3-二0_ 甲基_“_〇_吡喃葡糖基)-(1~>4)_0-(2,3,6-三_〇 甲基_ y5 吡喃葡糖基去水-2,3-二_〇_甲基_点 D-吡喃葡糖(97) 、 純化合物96(690毫克,103毫莫耳)溶於8〇%醋酸(73亳升) 中,在40C擴:拌20小時。混合物在眞空下濃縮,與甲笨及 蒸發。在矽膠管柱上於8/1/1二氯甲烷/醋酸乙酯/甲醇中層 析,獲得569亳克化合物97。 @ TLC : Rf=0.40,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備85 〇_(6-〇-苯甲醯基-2,3-二-〇-甲基仪_D_吨喃葡糖基)_(ι〜4) 〇-(2,3,6_三_0-甲基_卢_〇4喃葡糖基)_(1_>4)_1,6_去水_23 --〇-甲基-D-p比喃葡糖(98) 1-本甲醯氧基_1H-苯幷三峻(227毫克,1·〇5毫莫耳)及三乙 胺(1.15毫莫耳)加入化合物97(560毫克,〇96毫莫耳)於二氣 甲烷中之溶液内,然後混合物在室溫攪拌2 〇小時。反應篼 合物以二氯甲烷稀釋,以1〇%碳酸氫鈉溶液及水洗。有機相 以硫酸鎂乾燥,過濾,蒸發至乾。產物在矽膠管柱上層析 純化,獲得600毫克化合物98。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 1,1 TLC : Rf=0.50,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備86 0-(2,3-二_〇-苯甲醯基-4,6-0·苯亞甲基_a-D·峨喃葡糖基)_(工 (6-0-苯甲酸基_2,3-〇-二-〇-甲基-“·〇吡喃葡糖基卜“^句-〇-(2,3,6-三_〇甲基-η,比喃葡糖基)…―句十卜去水_2夂 二·〇-甲基-D-吡喃葡糖(99) -115- 520376 A7 B7 五、發明説明(113) 化合物98依據化合物94之製備中所述之程序轉化爲化合 物9 9。偶合反應係在5 °C進行。 TLC ·· Rf=0.50,矽膠,2/8體積/體積庚烷/醋酸乙酯 圖24-七醣104之合成 99 ———ϋ ·ϋϋ —.ϋ ϋϋ- ·ϋϋ —>1ϋ m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΟΜ»
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102 訂 Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΜ·
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(114) 製備87 〇-(4,6-〇-苯亞甲基-“-D-吡喃葡糖基吡喃 葡糖基)-(1 — 4)-0-(2,3-0-二-〇-甲基-以-0_吡喃葡糖基)_(1 — 4)-0_(2,3,6_ 三-〇甲基/? -D_吡喃葡糖基)_(1 — 4)-1,6·去水-2,3-二-〇-甲基-/? _D-吡喃葡糖(1〇〇) 化合物99依據化合物95之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物100。 TLC : Rf=〇.35,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備88 0-(4,6_0·苯亞甲基-2,3-二-0-甲基-α-Ι>吡喃葡糖基)-(1 — 4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲基-卢-D-吡喃葡糖基)-(1—4)_〇-(2,3,6-三-0-甲基-<^-〇-峨喃葡糖基)-(1~>4)-0-(2,3,6-二-0-甲基-/?-〇-外匕 喃葡糖基)-(1 —4)_1,6·去水_2,3_二-Ο甲基_〇_吡喃葡糖 (101) 化合物100依據化合物96之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物101。 TLC : Rf=0.50,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備89 0-(2,3-二 _〇_ 甲基_ a -D·吡喃葡糖基3,6·三-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖基)-(1^4)-0 _(2,3,6_三-〇-甲基-“ -D-吡 喃葡糖基)-(l —4)-0-(2,3,6·三0-甲基-A _D_峨喃葡糖基Ml ->4)·1,6_去水·2,3_二 _0甲基-/? -D-吡喃葡糖(102) 化合物101依據化合物97之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物102。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ^---------^装----^--tfL--·---Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 ____B7 ____ ____^ 五、發明説明(115) TLC : Rf=0.35,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備90 ◦ ⑷〜苯甲醯基^^-二…-甲基-“-卜毗喃葡糖基卜^ —吟 〇-(2,3,6·三-0-y5 -D-口比喃葡糖基)_(1—4)-〇·(2,3,6·三-0-甲基-a -D-吡喃葡糖基)-(1 —4)_0-(2,3,6-三甲基卢_D_吡喃葡 糖基)-(1 — 4)-1,6-去水-2,3-二-0-甲基-广:0_吡喃葡糖(103) 化合物102依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物103。 TLC : Rf=0.40,矽膠,7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備91 0·(2,3-二-〇-苯甲醯基·4,6-0-苯亞甲基-從-D-吡喃葡糖基)-(1 ~Μ)-〇_(2,3,6-三-0_苯甲醯基-D-吡喃葡糖基)_(1 — 4)·〇-(6-0-苯甲醯基_2,3_二-0·甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(l — 4)_〇-(2,3,6_ 三-〇-甲基-卢-D·吡喃葡糖基)-(1 —4)·0_(2,3,6·三 _〇-甲 基-“-〇-吡喃葡糖基)-(1~>4)-0-(2,3,6-三-0-甲基_/?_〇-吡喃 葡糖基)_(1 — 4)-1,6_去水_2,3_二_0·甲基-D-吡喃葡糖(1〇4) 化合物103與雙醣2之偶合反應係依據化合物9 9之製備中 所述之程序進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf=〇.4〇,矽膠,7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 520376 Α7 Β7 五、發明説明(116) 圖25-寡醣109之合成 104
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106
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ϋ— n^i ϋϋ ϋϋ -ϋϋ ϋϋ ϋ^—- —ϋ· ϋ— H ϋϋ 士^—^1 1— ϋϋ ·ϋϋ 一 ^ ϋ ϋϋ .^ϋ(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΒςΟ ΒζΟ 92
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-119 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(”7) 製備92 〇-(4,6-0•苯亞甲基-a -d_吡喃葡糖基-D-毗喃 葡糖基)-(1 — 4)-0-(2,3-二-〇-甲基4-1>11比喃葡糖基)-(1 — 4)-〇-(2,3,6·三·0甲基 -〇_吡喃葡糖基)-(^4)-0-(2,3,6-三 _〇 甲基-“-0_外1:喃葡糖基)-(1->4)_0-(2,3,6-二-〇_甲基-心1>吡 喃葡糖基)-(1—>4)_1,6·去水_2,3_二甲基"'万p比喃韵糖 (105) 化合物104依據化合物95之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物105。 TLC : Rf=0.60,矽膠,9/1體積/體積 >氯甲烷/甲醇 製備93 0_(4,6·0-苯亞甲基-2,3-二-〇-甲基峨喃葡糖基)_(1-> 4)-0-(2,3,6-三 _0-甲基 -D-吡喃葡糖基)-0^4)40-(2,3,6· 三-0-甲基-從_〇4喃葡糖基)-(1 — 4)-〇-(2,3,6_三_〇-甲基_/^ 〇-吡喃葡糖基)-(1->4)]2-1,6-去水_2,3-二-0-甲基-卢-〇-吡喃 葡糖(106) 化合物105依據化合物96之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物106。 TLC ·· Rf=0.70,矽膠,9/1體積/體積二氯甲纪/甲醇 製備94 0·(2,3_ 二-0-甲基 _ a -D_吡喃葡糖基hG — 4)·0〆2,3,6·三 _〇 甲基-A -D-吡喃葡糖基)-(1->4)-[0-(2,3,6_三_〇-甲基-“-〇-吡 喃葡糖基)-(l—4)-0(2,3,6-三-0-甲基-A _D-P比喃葡糖基)-(1 —4)]2-1,6-去水-2,3-二·0·甲基-/? -D-毗喃葡糖(107) __-120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) JU---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 ·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 ________ B7 五、發明説明(118) 化合物106(5.05克,2.0亳莫耳)於8〇%醋酸(5〇毫升)中之溶 液在40 C攪拌2 0小時。混合物在眞空下濃縮,與甲苯共蒸 發。殘餘物溶於醋酸乙酯中,以水萃取。水相以二氯甲烷 萃取,有機相以硫酸鎂乾燥,過濾,蒸發至乾,獲得2 68克 化合物107。 TLC 1^0.50,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備95 〇·(6·〇_苯甲酸基_2,3·二办甲基_從各峨喃葡糖基卜(1—句· 〇·(2,3,6_二·〇-甲基 _D-p比喃葡糖基)_(144)_[〇_(2,3,6_三_ 0甲基i_D·峨喃葡糖基)-(1->4)_0_(2,3,6_三_〇-甲基^ 吨喃葡糖基)-(1—4)]2-1,6-去水-2,3-二-Ο-甲基_D·峨喃葡 糖(108) 化合物107依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物108。 TLC : Rf=0.80,矽膠,7.0/1.5/1.5體積/體積/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備96 0-(2,3-二-〇·苯甲醯基_4,6-〇-苯亞甲基-α-D·吡喃葡糖基) —4)-0-(2,3,6-三-〇苯甲醯基_d_p比喃葡糖基)·(ΐ-> 4)-〇- (6-0-苯甲酸基-2,3-二-Ο-甲基_ α ·外I:喃葡糖基)-(1 —> 4)-0-(2,3,6-一_〇-甲基->^-〇-?比喃葡糖基)-(1—4)_[〇_(2,3,6-三-〇_ 甲基_a-D-吡喃葡糖基)-(1-^4)-0-(2,3,6-三·〇甲基-卢-D_吡 喃葡糖基)_(1 —4)]2_1,6-去水-2,3-二-Ο-甲基-D·吡喃葡糖 (109) -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) —— -------V— -------裝----m—---訂—.--^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明(119) 硫醣甞92(1.97克,2.0毫莫耳,3.5當量),七醣1〇8(〇.86 克,0.57毫莫耳)及4A分子篩粉末於甲苯(22毫升)中之混合 物在氮氣壓下攪拌15分鐘。然後新鮮製備之含有N-碘琥柏 醯亞胺(496毫克,2.2毫莫耳)及三氟甲磺酸(0.808毫莫耳)於 1/1體積/體積二氯甲烷/二氧陸圜(12毫升)中之溶液在室溫 逐滴加入。在1 0分鐘後,反應混合物過濾,以二氯甲烷稀 釋,萃取,以10%硫代硫酸鈉溶液及10%碳酸氫鈉溶液洗, 以硫酸鎂乾燥,在眞空下濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析 純化,獲得1.09克化合物109。 TLC : Rf=0.80,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 -----^^裳----—-訂一,—·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) 520376
A B 五、發明説明(12〇) 圖26·寡醣115之合成 109
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ^ - - ϋϋ ϋϋ im m IJI- —ϋ ϋ^> i ϋ.— ϋϋ n .
IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-OAc -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 520376 五、發明説明(121) 製備97 〇_(4,6_〇·苯亞甲基ϋ吡喃葡糖基)-(^1)-0-( Θ-D·吡喃 葡糖基)-(1 —4)-0-(2,3_二〇-甲基"比喃葡糖基Hl-M)-〇-(2,3,6_三〇_甲基_D_吡喃葡糖恭)-(1^4)_[0_(2,3,6·三-0 -甲基 比喃葡糖基)_(1->4)-0(2,3’6 一 〇_ 甲基-卢-D- 吡喃葡糖基)-(l —4)]2-1,6-去水-2,3-彡基·卢_D_吡喃葡 糖(110) 化合物109依據化合物95之製備中所述之相同私序轉化爲 化合物110。 TLC : Rf=0.25,矽膠,5.0/2.5/2.5體積/體和/體積甲苯/醋 酸乙酯/乙醇 製備98 〇_(4,6-0-苯亞甲基-2,3-二_0-甲基比喃葡糖基— 0·(2,3,6·三〇甲基比喃葡糖基4)_[〇_(2’3,6·三·
0-甲基-從-D_p比喃葡糖基)_(1 —4)_0-(2,3,6 一0甲基々D
〆〇甲基-/? -D-口比喃葡 吡喃葡糖基)-(1 —4)]3-1,6-去水-2,3-/_U 糖(111) ^ 化合物110依據化合物96之製備中所述之相同私序轉化爲 化合物111。 ./體積甲苯/醋酸乙酉旨 TLC : Rf=0.50,矽膠,6/2/2體積/體積’月 /乙醇 製備99 # - η ^4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲 〇_(2,3-二-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1 ) ^ κ < -0-甲基-從比喃 基-/5 -D-吡喃葡糖基)-(1 —4)-[0_(2,3,6 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐1 —^1 I . -- 1 - 11- I Jb. I:— IJ. - II - - - - - -抑取 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ «0376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 '_ B7 ___ _五、發明説明(122) 葡糠基)_(1 —4)_〇_(2,3,6_三_〇_甲基-D-吡喃葡糖基)-(1-> 4)]3-1,6-去水_2,3_二_〇_ 甲基-D-吡喃葡糖(112) 化合物111依據化合物97之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物112。 TLc : Rf=0.20,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備100 〇_(心〇-苯甲醯基_2,3-二-〇-甲基-以毗喃葡糖基)-(1 —4)_ 〇-(2,3,6-三-0,甲基-/?-〇-说喃葡糖基)-(1_>4)-[0_(2,3,6-三-甲基_ a _D·吡喃葡糖基)-(1 —4)-0-(2,3,6-三-0-甲基u 吡喃葡糖基)_(l^4)]3_l,6·去水-2,3-二-0-甲基-/?-D-吡喃葡 糖(113) 化合物112依據化合物98之製備中所述之相同程序轉化爲 化合物113。 TLC : Rf=0.2〇,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備101 0-(6-0-苯甲醯基-4-0-乙醯丙基-2,3-二-0-甲基1_D吡喃葡 糖基)-(1->4)-0-(2,3,6-三_0-甲基-/?_〇-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-[〇 _(2,3,6-三〇·甲基-α-D-吡喃葡糖基)+ ^4)-0-(2,3,6-三_ 〇-甲基-卢-D_吡喃葡糖基)-(1 —4)]3-1,6-去水_2,3_二-〇-甲基-冷-D-吡喃葡糖(114) 1-(3-二甲胺基丙基)_3_乙基破化二亞胺鹽酸鹽(48毫克, 0.25亳莫耳),乙醯丙酸(29毫克,〇·25毫莫耳)及二甲胺基 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事 1· •項再填k 裝II :寫本頁) '訂 Φ 520376 A7 B7 五、發明説明(I23) 吡啶(4毫克,0.033毫莫耳)加入化合物113(320毫克,0.167 毫莫耳)於二氧陸圜(1毫升)中之溶液内。反應混合物在氮氣 壓下於室溫攪拌3小時。然後二氯甲烷及水加入,在萃取 後,有機相以水洗,以硫酸鎂乾燥,過濾,濃縮。粗產物 在矽膠管柱上層析純化,獲得312毫克化合物114。 TLC : Rf=0.50,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 製備102 0-(6-0-苯甲酿基_4-0-乙酿丙基·2,3_二-0-甲基- 喃葡 糖基)-(1 —4)-0-(2,3,6·三-0-甲基卢-D·吡喃葡糖基)·。— ”-[0-(2,3,6_三-Ο-甲基 _ a -D-吡喃葡糖基)_(l->4)_0_(2,3,6-三-0-甲基y3D-p比喃葡糖基)(l—4)]3l,6二-0_乙醯基_2,3-二-0-甲基-“,/?-0-吡喃葡糖(115) 化合物114(312毫克,0.155毫莫耳)於醋酸酐(2.25毫升), 醋酸(50微升)及三氟醋酸(0.14毫升)之混合物中之溶液在室 溫攪拌4小時。在加入甲苯(10毫升)後,混合物濃縮,與甲 苯(3次10毫升)共蒸發。在矽膠管柱上層析後,分離324毫 克化合物115。 TLC : Rf=0.65,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /乙醇 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(124) 圖27-寡醣117之合成 115
117 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備103 〇·(6_0-苯甲酿基-4-0-乙酸丙基-2,3_二-〇_甲基-D-p比喃葡 糖基)-(1 —4)_0-(2,3,6·三-0-甲基 _ yS-D-ρ比喃葡糖基)_(1~>4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-從-D-吡喃葡糖基—4)-0-(2,3,6-三· 〇-甲基 Θ _D_p比喃葡糖基)_(l44)]3_6_0-乙酿基·2,3-二·〇-甲 基-Ά -D-p比喃葡糖(116) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物115(324毫克,0.153毫莫耳)及嗎啉(22.3微升,0.256 毫莫耳)於甲苯(2毫升)中之溶液在35°C攪拌4小時。然後嗎 琳(22· 3微升)再加入’反應混合物在3 5 °C擴:摔2 0小時。混 合物以水迅速冷卻。在以二氯甲烷萃取後,有機相依序以 0.1N鹽酸及水洗,乾燥,蒸發至乾。在矽膠管柱上層析 後,分離2 80毫克化合物116。 TLC ·· Rf=0.45,矽膠,6/2/2體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 '127- 1紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(125) /乙醇 製備104 〇-(6·〇-苯甲酸基-4-0-乙酸丙基-2,3_二_〇_甲基-π _D-峨喃葡 糖基)·(1 —4)_0-(2,3,6-三-Ο-甲基 _D-吡喃葡糖基)-(l —4)-[〇-(2,3,6·三-Ο-甲基-a -D-吡喃葡糖基)·(1 —4)·0_(2,3,6-三· 〇-甲基- 比喃葡糖基)·(1 —4)]3-6-〇-乙醯基-2,3-二-〇_甲 基-a-D-吡喃葡糖三氯乙醯亞胺酸鹽(117) 三氯乙腈(39微升,0.39毫莫耳)及碳酸铯(4.7毫克)加入化 合物116(138毫克,0.066毫莫耳)於二氯甲院(ι·5毫升)中之 溶液内。在攪拌2小時後,混合物過濾,濃縮,殘餘物在秒 膠管柱上層析,獲得152毫克亞胺酸鹽117。 TLC : Rf=0.35,矽膠,8/1/1體積/體積/體積甲苯/醋酸乙酯 /乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210x 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(126; 圖28-雙醣128之合成
0M· 118
119 120
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121 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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-129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(127) "— 製備105 甲基2-0-苯甲基-4,6-0-苯亞甲基_泛_D_吡喃葡糖苷(119) 化合物118(60克)(商業上可得)溶於二甲基甲醯胺(858毫 升)及苯甲基溴(50.5毫升)中。在冷卻至1〇Ό後,2〇%氫氧化 鈉水溶液逐滴加入。在攪拌!小時後,溫度升至2(rc,混合 物再授拌2 0小時。然後溶液倒入冰水及甲苯之混合物中, 萃取。有機相濃縮,粗產物以結晶純化,獲得3〇〇克化合物 119 〇 TLC : Rf=0.60,矽膠,7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備106 甲基2_〇·苯甲基-4,6-0·苯亞甲基_3-〇•對-甲氧基苯甲基_ 吡喃葡糖甞(120) 化合物119(26.4克)溶於二甲基甲醯胺(211毫升)中,冷卻 至5 C。氫化鋼(2.5克)在氮氣壓下加入。然後4 -甲氧基苯甲 基氯(13.3克)逐滴加入,混合物在室溫攪拌1小時。混合物 以醋酸乙酯稀釋,以水洗二次,濃縮,獲得4〇 7克純化合物 120 〇 TLC:Rf=0.80,矽膠,7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備107 甲基 2-0 -本甲基- 3-0-對-甲氧基苯甲基比喃葡糖:y: (121) 化合物120(34.9克)溶於60%醋酸水溶液中,在60°C攪掉4 小時。混合物以甲苯稀釋,濃縮。在矽膠管柱上層析純 化,獲得26.4克化合物121。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) JU---------φ 裝|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-V .Φ 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(128) TLC : Rf=0.07,矽膠,7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備108 甲基 2-0-苯甲基- 3-0-對-甲氧基苯甲基-6-0-甲基-a _D-p比 喃葡糖苷(122) 化合物121(26.4克)溶於二氯甲烷(263毫升)中,在氮氣壓 下。四氟棚故二甲基氧鑽鹽(0乂01^11111)(11.6克)及2,6-二-第 三丁基-4-甲基吡啶(17.4克)在室溫加入。在4小時後,混合 物倒入冰水中,以二氯甲烷萃取。有機相以碳酸氫鈉洗, 濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析純化,獲得18.5克化合物 122 〇 TLC ·· Rf=0.25,矽膠,7/3體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備109 乙基 2,4,6-0_乙醯基-3-0•甲基-1·硫基以丄_吡喃艾杜糖 (124) 化合物123(1,2,4,6-四-〇_乙醯基_3_〇_甲基-“丄-吡喃艾杜 糖)(Jaurand et al. Bio. Med. Chem. Lett. 1992,2,897-900) (48.4克)溶於甲苯(175毫升)中。乙硫醇(20毫升)及三氟化 硼醚於甲苯(134毫升)中在氮氣壓下加入。在攪拌1小時 後,碳酸氫鈉水溶液(400毫升)加入,混合物再攪摔1小時。 然後混合物倒入醋酸乙酯中。有機相以水洗二次,濃縮。 在矽膠管柱上層析純化,獲得29.6克化合物124。 TLC : Rf=0.45,石夕膠,6/4體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備110 甲基 0-(2,4,6-三0-乙醯基-3·〇_甲基_從_L4b喃艾杜糖基)_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • - - j I n^i _ ▼裝· ·訂 Φ -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐 520376 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(129) (1~>4)-2-0_苯甲基-3-0-對-甲氧基苯甲基-6-0-甲基-α-D-吡 喃葡糖甞(125) 化合物122(17.5克)及化合物124(28.2克)溶於甲苯(525毫 升)中,在氮氣壓下。在4又分子篩加入後,反應冷卻至_2〇 t。新鮮製備之N-碘琥珀醯亞胺(17.4克)及三氟甲磺酸 (1.38毫升)於1/1體積/體積二氧陸圜/二氯甲烷中之〇1M溶 液在I之連續流下逐滴加入。在i 〇分鐘後,紅色反應混 合物過濾,依序以硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液 洗。有機相在眞空下濃縮,分離30.0克化合物125。 TLC : Rf=0.45,矽膠,8/2體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備111 甲基 〇_(3甲基吡喃艾杜糖基苯甲基_ 3-0-對·甲氧基苯甲基- 6-0 -甲基-從-D-p比喃葡糖芬(126) 化合物125 (3 0.0克)溶於460毫升1/1體積/體積甲醇/二氧 陸圜中,第三丁醇鉀加入。在15分鐘後,混合物以D〇wex 50WX8H+樹脂中和,在眞空下濃縮。在矽膠管柱上層析進 行純化,獲得17.4克化合物126。 TLC : Rf=0.25,矽膠,95/5體積/體積二氯甲垸/甲醇 製備112 甲基0-(4,6_〇·亞異丙基-3-0_甲基1 _L_吡喃艾杜糖基 —4)-2_0_苯甲基_3_〇_對_甲氧基苯甲基_6_〇_甲基 1 d吡喃 葡糖甞(127) 化合物126(17.4克)溶於二甲基甲醯胺(77毫升)中,在氮 氣壓下。2,2-二甲氧基丙烷(26毫升)及對-甲苯磺酸加入, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝_ 訂 -132- A7 B7
520376 五、發明説明(130) 然後混合物攪拌3 0分鐘。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋, 然後以醋酸乙酯萃取,在溶劑蒸發後,獲得19.7克化合物 127 ° TLC : Rf=〇.45,矽膠,95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備113 甲基 0_(4,6-0-亞異丙基_2,3_二·0-甲基-泛-L-ρ比喃艾杜糖 基)-(1 —4)-2-0-苯甲基-3-0·甲氧基苯甲基_6·〇·甲基_ a_D_峨 喃葡糖甞(128) 化合物127(18.5克)溶於二甲基甲醯胺(24.4毫升)中,冷巧 至0°C。氫化鈉(1.47克,於油中之60%分散液)及破甲燒 (2.36毫升)在氮氣壓下加入。在1小時後,過濾氫化納以甲 醇破壞,混合物以二氯甲燒萃取,濃縮,獲得20.〇克化人物 128 ° TLC : Rf=〇.85,矽膠,95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -133- 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210x297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(131 圖29-雙醣138之合成
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ΟΒη ΟΜ« ΟΜ« 131 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工 '消費合作社印製 520376 A7 B7 - ------------ ^ ------- 五、發明説明(132) 製備114 甲基 0-(4,6-0-亞異丙基-2,3-二·〇-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 基)·( 1 —> 4 ) 2 - Ο -苯甲基_ 6 - 0 ·甲基_ a - D -外匕喃葡糖4 (12 9 ) 化合物128(18.4克)溶於二氯甲烷(838毫升)及水(168亳升) 中。2,3-二氣·5,6·二氰基-1,4-苯醌(7.1克)加入,混合物在4 °C攪掉1 8小時。混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中,以二氯甲 烷萃取。有機相濃縮,獲得12.7克化合物129。 TLC ·· Rf=0.40,矽膠,95/5體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備115 甲基 〇-(4,6_0-亞異丙基-2,3·二-〇-甲基- α-L-p比喃艾杜糖 基)_(1 —4)_2,3·二-0苯甲基-6-0-甲基-從-D-口比喃葡糖贫(13〇) 化合物129(10.5克)溶於無水二甲基甲醯胺(178毫升)中, 然後在氮氣壓下冷卻至0°C。氫化鋼(1.91克,於油中之60% 分散液)加入,然後苯甲基溪(3 · 3毫升)逐滴加入。在3 〇分鐘 後,反應完全,過量氫化鈉以甲醇破壞。水加入,混合物 以醋酸乙酯萃取二次。溶劑蒸發,獲得13.6克化合物130。 TLC : Rf=0.50,矽膠,1/1體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備116 甲基 〇-(2,3-二-〇-甲基-從-1^比喃艾杜糖基)_(1__>4)_2,3_二· 〇_苯甲基-6-0-甲基_ “_D_吡喃葡糖甞(131) 化合物130溶於77/33(體積/體積)醋酸/水中,攪拌過夜。 混合物與甲苯共蒸發二次,在矽膠管柱上層析純化,獲得 11.5克化合物131。 TLC : Rf=0.09,矽膠,1/1體積/體積甲苯/醋酸乙醋 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) * ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
520376 Α7 Β7 五、發明説明(133)
Rf=0.68,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備117 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基 〇-(2,3_二-0_甲基-“-1^吡喃艾杜糖酸酸)-(1_>4)-2,3-二-0-苯甲基-6-0•甲基-比喃葡糖嘗(132) 自由基2,2,6,6-四甲基_1·六氫外b淀基氧基(33毫克),碳酸 氣鈉落液(40¾升)’溴化钾(218毫克)及氯化四丁基铵(289 愛克)加入化合物13 1(11.6克)於二氯甲烷(60毫升)中之溶液 内。混合物冷卻至0°C,飽和氣化鈉溶液(44毫升),飽和碳 酸氫鈉溶液(21·8毫升)及次氯酸鈉(1.3M,50毫升)之混合物 於15分鐘内加入。在攪拌1小時後,混合物以水稀釋,以二 氯甲烷萃取(3次)。有機相以氯化鈉水溶液洗,以硫酸鎂乾 燥,過濾,蒸發至乾,獲得13.4克粗化合物132。 TLC : Rf=0.14,矽膠,9/1體積/體積二氯甲烷/甲醇 製備118 甲基 〇·(2,3·二-0_甲基-a -L-峨喃艾杜糖酸酸苯甲酯)— 4)-2,3-二-〇-苯甲基-6-0-甲基-a -D-p比喃葡糖:^:(133) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 化合物132溶於二甲基甲醯胺(110毫升)中,在氮氣壓下。 碳酸氫钾(6.7克)及苯甲基溴(10.7毫升)加入,混合物撗;拌 9 0分鐘。醋酸乙酯及水加入,在萃取後,有機相濃縮。在 矽膠管柱上層析純化,獲得9.9克化合物133。 TLC:Rf=〇.43,矽膠,4/6體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備119 甲基 〇-(2,3-二-0-甲基- 比喃葡糖酸酸苯甲酉旨—4)-2,3- 〇-苯甲基·6_0甲基-a -D-p比喃葡糖嘗(134) -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(134) 化合物133(9.9克)溶於3〇〇毫升甲醇中,在氮氣壓下加熱 至回流。甲醇納於甲醇中之1 Μ溶液(6 5.2毫升)逐滴加入, 混合物擺拌,在回流加熱3小時。然後混合物冷卻至室溫, 1Ν氫氧化鈉(22.2毫升)加入,反應混合物攪摔90分鐘。在 以Dowex® 50WX8H+樹脂中和及過濾後,混合物濃縮。純產 物溶於二甲基甲醯胺(192毫升)中,分子篩在氮氣壓下加 入。碳酸氫_ (3.2克)及苯甲基溴(4.8毫升)加入,混合物擺 掉5小時。在醋酸乙酯及水加入,萃取,及二相分離後,有 機相濃縮。粗產物在矽膠管柱上層析純化,獲得6.19克化合 物134及1.88克起始化合物133。 TLC : Rf=0.55 ’石夕膠,4/6體積/體積甲苯/醋酸乙酉旨 製備120 甲基 0-(4-0•乙醯丙基-2,3-二-甲基- 比喃葡糖酸酸 苯甲酯)-(l —4)-2,3-二苯甲基·6·〇-甲基 α-D-吡喃葡糖苷 (135) 化合物134(6.2克)溶於40毫升二氧陸圜中。乙醯丙酸(2.1 克),二環己基碳化二亞胺(3.75克)及4-二甲胺基吡啶(〇·2 克)加入,混合物在氮氣壓下攪拌2小時。二乙醚(95毫升) 加入,沉澱物滤出。遽液以硫酸氫钟水溶液洗,以硫酸鍰 乾燥,過濾,濃縮。由醚/庚燒中結晶,獲得6.2克化合物 135 ° TLC : Rf=0.26,矽膠,95/5體積/體積二氯甲烷/丙酮 製備121 0-(4_0-乙醯丙基-2,3_二-0_甲基-/? -D-吡喃葡糖醛酸苯甲 -137- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5'tv
本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶)八4規格(210><297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(135) 醋)-(14 4)-1,3-二乙醯基-2-0-苯甲基·6·〇-甲基-a,H 吡喃葡糖甞(136) 化合物135(6.1克)溶於醋酸酐(256毫升)中,在氮氣壓下, 並冷卻至_20°C。硫酸(4.9毫升)於醋酸酐(49毫升)中之混合 物在30分鐘内加入。在60分鐘後,醋酸鈉加入,直到獲得 具有中性pH之混合物爲止。然後醋酸乙酯及水加入,有機 相濃縮。在秒膠管柱上層析純化,獲得4.2克化合物136。 TLC : Rf=〇.24,矽膠,8/2體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備122 〇-(4-0-乙醯丙基_2,3·二·0-甲基-々_D-p比喃葡糖酸酸苯甲 酉旨)-(1->4)_3_〇_乙醯基·2·〇_苯甲基_6_〇_甲基-“,卢-D_吡喃 葡糖(137) 化合物136(4.2克)溶於四氫呋喃(42毫升)中,六氫吡啶 (4.1毫升)加入。混合物在室溫攪拌過夜。醋酸乙酯加入, 混合物以〇· 5N鹽酸洗。有機相濃縮,殘餘物在矽膠管柱上 層析純化,獲得3.2克化合物137。 TLC : Rf=0.33,石夕膠’ 1/1體積/體積二氯甲燒/醋酸乙酯 製備123 〇_(4-0-乙醯丙基-2,3-二-0-甲基-“-〇-峨喃葡糖醛酸苯甲 醋)-(1^4)-3-0-乙驢基_2_0_苯甲基-6-0_甲基 a _d_p比喃葡糖 三氯乙醯亞胺酸鹽(138) 化合物137(1.59克)溶於無水二氯甲烷中,在氮氣壓下。 二氯乙腈(1.1¾升)及碳酸铯(72毫克)加入,混合物揽掉i 小時。碳酸铯濾出,濾液濃縮。在矽膠管柱上層析純化, •138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(136) 獲得1.57克化合物138。 TLC : Rf=0.60,矽膠,3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酯 圖3 0四醣140之合成 138 + 133 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 0-(4·0·乙醯丙基-2,3-二_0甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸 苯甲酯)-(l —4)-0-(3-0-乙醯基·2_0_苯甲基-6_0·甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1—4)-0-(2,3-二-0-甲基-“-〇-吡喃艾杜糖醛酸 苯甲酯)-(1 —4)-2,3·二-0-苯甲基-6-0·甲基_ a -D_吡喃葡糖苷) (139) 化合物133(300毫克)及化合物138(455.6毫克)之混合物與 甲苯共蒸發,溶於二氯甲烷(6毫升)中,在氮氣壓下。在加 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(137) 入A分子師後’混合物冷卻至-20C。在揽拌20分鐘後,三 氟甲續酸三甲基矽烷酯(1 5莫耳%,相對於化合物138)加 入。在1 0分鐘後,混合物以碳酸氫鈉水溶液淬火。在過濾 分子篩後,濾液以二氯甲烷稀釋,以水洗,濃縮,在矽膠 管柱上層析純化,獲得560毫克化合物139。 TLC : Rf=0.50,矽膠,3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酯 製備125 甲基 〇-(2,3-二-〇-甲基-;3-〇-0比喃葡糖酸酸苯甲酯)_(1—4)-〇-(3_0_乙醯基-2-0-苯甲基_6_0-甲基 “ 比喃葡糖基) 44)-0-(2,3-二-〇-甲基-從-L-p比喃艾杜糖酸酸苯甲酉旨χι — #)- 2,3·二-〇_苯甲基_6-〇-甲基-a -D-峨喃葡糖菩)(140) 化合物139(532.6毫克)溶於吡啶(1.9毫升)中,醋酸(24毫 升)及肼水合物(〇·3毫升)於吡啶(1.9毫升)中之混合物在室溫 加入。在攪拌9分鐘後,二氯甲烷及水加入。有機相分離, 依序以0.1Ν鹽酸,碳酸氫納水溶液及水洗。有機相濃縮, 在矽膠管柱上層析純化,獲得451毫克化合物14〇。 TLC : Rf=0.45,矽膠,3/7體積/體積甲苯/醋酸乙酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J· •項再填. 裝· 訂 it 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(138 142 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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涵31 ·· #缫142~命务 117 + I 0 ϋΗϋ J—ϋ- ·ϋι HI— nm ϋϋ —Bui ϋιϋ 1^^^· m ϋ·ϋ ^ian i^nB — -ϋϋ \ IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(139) 製備126 甲基 〇-(6-0-苯甲醯基_4-0-乙醯丙基_2,3_二-〇_甲基-(^-〇-吡喃葡糖基)-(1~~>4)-0-(2,3,6-三-0_甲基-卢-〇-吡喃葡糖基)-(1-^4)40-(2,3,6_ 三·〇-甲基-π -D-吡喃葡糖基)_(i —4)-0-(2,3,6·三-0-甲基-卢-D·吡喃葡糖基)·(1 —4)]3_〇-(6_〇-乙醯基 二-甲基-a -D-p比喃葡糖基)_(1 —4)_〇-(2,3-二-〇-甲基--D-吡喃葡糖醛酸苯甲酯乙醯基-2_〇-苯甲 基-6-0-甲基仪-D-吡喃葡糖基)-(l —4)-0-(2,3-二-〇-甲基-“-L-p比喃艾杜糖駿酸苯甲酯)_(ι->4)-2,3-二苯甲基_6-〇·甲 基-a _D·吡喃葡糖:^:(141) 化合物117(144毫克,0.064毫莫耳)及化合物14〇(76克, 0.058毫莫耳)之混合物與甲苯共蒸發,溶於丨/2體積/體積 二氯甲烷/二乙醚(3.0毫升)中。4 A分子篩(140毫克)在氮氣 壓下加入,混合物冷卻至〇°C。三氟甲磺酸第三丁基三甲基 石夕燒酯(128微升,於二氯甲燒中之o ijy[溶液)加入,在1 5分 鐘後,混合物以碳酸氫鈉水溶液淬火。在以水及二氯甲烷 萃取後’有機相乾燥,濃縮。產物先在Sephadex® LH 20上 層析(1 / 1體積/體積二氯甲烷/甲醇),然後在矽膠管柱上層 析純化,獲得124毫克化合物141,從/0比例爲8/2。 TLC : Rf=0.60,矽膠,1/1體積/體積甲苯/丙酮 製備127 甲基 〇-(6-0-苯甲醯基-2,3-二-0-甲基-從-D-吡喃葡糖基)-(1 —4)_0-(2,3,6-三-〇-甲基卢 _D·吡喃葡糖基)-(1~>4)-[〇- (2,3,6_三_〇_甲基-“ -0_吡喃葡糖基甲 -142- 本、,氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇><297公釐) ϋϋ m· ^ϋ_ι ·ϋϋ ϋϋ amfat. ϋϋ HI n^i ϋ^— ϋϋ ϋ^— ϋϋ 111^1 ϋϋ —^ϋ ϋϋ 一 J, neL· ϋϋ mu I a—·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7 B7 五、發明説明(140) 基-yS -D-p比喃葡糖基)_(1—4)]3-〇·(6_〇-乙酿基- 2,3-二-〇-甲基 -a -D-峨喃葡糖基)_(1 —>4)-0-(2,3-二-0 -甲基-々-D-p比喃葡糖 醛酸苯甲酯)-(1->4)_0·(3_0-乙醯基-2-0-苯甲基_6_〇_甲基 “ -D-p比喃葡糖基)_(ι ~>4)-0-(2,3-二-Ο-甲基-a 峨喃艾杜糖 醛酸苯甲酯)-(l —4)-2,3-二-0-苯甲基冬0-甲基-仪一〇_吡喃葡 糖甞(142) 化合物141依據化合物140之製備中所述之程序轉化爲化合 物 142 〇 化合物142分離成8/2 混合物。 TLC : Rf=0.45,矽膠,1/1體積/體積甲苯/丙酮 ll·--------裝----.--訂----^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(141 ) 圖32-三醣147之合成
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(請先閲讀背面之注意事 J# >項再填· 裝-- :寫本頁) 丨•訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ψ
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(142) 製備128 0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基 _a_D_ 吡喃葡糖基)_(1 —4)·〇_(2,3,6_ 三-〇-乙醯基ϋ吡喃葡糖基)_(1—4)-1,2,3,6_四_〇_乙醯基_ 冷_D-吡喃葡糖(14句 麥芽三糖(7克,13.9毫莫耳)(商業上可得)逐份加入醋酸 鈉(7克,83毫莫耳)於醋酸酐(7〇毫升)中在155。〇之懸浮液 内。在1 5为鐘後’透明溶液冷卻,以冰水(7⑼毫升)淬火。 在以醋酸乙酯萃取後,有機相以水洗,以硫酸鎂乾燥,過 濾,濃縮,獲得13.1克化合物144。 TLC : Rf=〇.53,矽膠,7/3體積/體積二氯甲烷/醋酸乙酯 製備129 乙基 ^^(^,七^四-口-乙酿基-“…-峨喃葡糖基)…-^)-^- (2,3,6-三-0-乙醯基_“_〇-吡喃葡糖基)-(1 — 4)_2,3,6_三_0-乙 醯基-1—硫基-/? -D-吡喃葡糖:y:(i45) 化合物144(13克,13.5毫莫耳)溶於甲苯(80毫升)中。乙硫 醇(1.97毫升,26_9毫莫耳)及三氟化硼二乙醚(13 7毫升,於 甲苯中之1 Μ溶液)在氮氣壓下加入。在攪拌6 〇小時後,混 合物以水及二氯甲燒稀釋。在萃取後,有機相以1 〇%碳酸氫 鈉溶液及水洗,乾燥,過濾,濃縮。粗產物在秒膠管柱上 層析純化,獲得8.6克化合物145。 TLC : Rf=0.60,矽膠,7/3體積/體積二氣甲烷/醋酸乙酯 製備130 乙基 0-(沒-D-?比喃葡糖基)-(1~>4)-0-( a _D-p比喃葡糖基)_(1 ~>4)_1硫基-D-吡喃葡糖甞(I46) _ -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) ▼ ϋϋ mi 1--- 8i - i.*5T心 ϋϋ<—·—· urn ^ϋ— m i - 1 nn I 4 m · 520376 A7 五、發明説明(143 ) 化合物145依據化合物95之製備中所述之程序轉化爲化合 物 146。 TLC : Rf=〇.80,矽膠,13/7/1.6/4體積/體積/體積/體積醋酸 &酯/ p比淀/醋酸/水 製備131 乙基 0-(2,3,4,6_四-0苯甲醯基-從-仏毗喃葡糖基 〇-(2,3,6-三-0苯甲醯基-從-D-吡喃葡糖基Μ1 —4)-2,3,6·三-〇-苯甲醯基-1·硫基吡喃葡糖替(147) 化合物146依據化合物92之製備中所述之程序轉化爲化合 物 147。 TLC:Rf=0.50,矽膠,9/1體積/體積甲苯/醋酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(144 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 150
-147-
H33 ··分载150^命务 147 + 142 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(145) 製備132 甲基 〇-(2,3,4,6-四-0-苯甲醯基-“_〇_峨喃葡糖基)-(1 — 4)-〇-(2,3,6_三-Ο-苯甲酿基 _ a -D-峨喃葡糖基)_(ι —4)-〇·(2,3,6-三-〇-苯甲醴基-/?_〇-峨喃葡糖基)-(1~~>4)-〇_(6-0-苯甲醯基-2,3-二_〇-甲基-從_〇_吡喃葡糖基)_(1—4)-〇-(2,3,6-三-〇-甲基 yS -D_吡喃葡糖基)-(1 —4)_[〇·(2,3,6-三-〇-甲基-α-D-口比喃葡 糖基)-(1~^4)-0-(2,3,卜三_0-甲基-冷-〇-吡崎葡糖基)-(1 — 4)]3-〇-(6-0-乙醯基-2,3-二-0-甲基-(^-〇-峨喃葡糖基)-(1 — 4)-0-(2,3-二- Ο-甲基-Ά-吡喃葡糖酸酸苯甲開)_(ι->4)-0-(3-0-乙酿基-2-0-苯甲基- 6-0·甲基- 比喃葡糖基)_(1—>4) - 0-(2,3-二-Ο-甲基-從,L_吡喃艾杜糖酸酸苯甲酯)七_^4)-2,3- 二- Ο-苯甲基_6-0-甲基· a -D·峨喃葡糖答(148) 硫醣甞147(1〇5毫克,〇.〇66毫莫耳)及接受考!42^;55毫克, 0.017毫莫耳)(“/卢=g/2)依據製備化合物1〇9所述之程序偶 合。產物先在Sephadex® LH 20上層析(1/1體積/體積二氯甲 烷/甲醇),然後在矽膠管柱上層析(9/0.5/0.5二乙醚/醋酸乙 酯/乙醇)純化,獲得4 9毫克化合物148。 TLC : Rf=0.30,矽膠,85/7.5/7.5體積/體積/體積二乙醚/醋 酸乙酯/乙醇 製備133 甲基 〇-(2,3,4,6_四-0_苯甲酿基_“-0-被喃葡糖基)-(1 — 4)-0-(2,3,6_三-〇_苯甲醯基 吡喃葡糖基)_(ι —4)_0_(2,3,6_ 三- Ο-苯甲醯基—/?-D_吡喃葡糖基—句·〇_(卜〇_苯甲醯基_ 2,3_ — - 甲基-α D p比喃葡糖基)-(1 —>4)-0_(2,3,6_二-Ο -甲基 -148- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS ) Μ規格(210Χ297公餐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. -、τ
520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 五、發明説明(147) 20小時。混合物以水稀釋,以0.5N鹽酸溶液酸化,獲得pH 6·5。在濃縮後’純產物在Sephadex® G-25管柱上使用9/1體 積/體積水/乙腈去鹽。十六聽溶離份合併,冰凍乾燥,獲 得26毫克化合物150,呈不定形白色粉末。 TLC : Rf=0.35,矽膠,8/7/:L6/4體積/體積/體積/體積醋酸 乙酯/吡啶/醋酸/水 製備135 6-0-第三丁基二甲基矽烷基亞異丙基_3_〇_甲基_ “ · D-呋喃葡糖(152) 一醇151(10克’ 42.7毫莫耳)吸收入無水二氯甲貌(1〇〇毫升) 中,第三丁基二甲基矽烷基氯(7.1克,47.3毫莫耳)及咪唑 (5.8克,85.3毫莫耳)加入。反應混合物在室溫攪拌。在2小 時後,混合物於二氯甲烷中稀釋,以水洗。有機相以硫酸 鍰乾燥’濃縮’殘餘物在秒膠管柱上層析純化(丨/ 9體積/體 牙貝醋故乙醋/環己燒),獲得所欲產物152(11.9克,80%),呈 漿液。 [從]d - 34。(c 1.9,CHC13) 0 製備13 6 6-0-第三丁基二甲基矽烷基^义小亞異丙基_3_〇_甲基_5_c_ 乙烯基_a_D_吱喃葡糖(154) 草酸氯(3.2毫升,36.8毫莫耳)及二甲亞颯(5.2毫升,73,4 耄莫耳)在-78°C加入無水二氯甲烷(4〇毫升)中,混合物攪拌 3〇分鐘。然後化合物152(6 4克,184毫莫耳)加入,混合物 再攪拌1小時。然後三乙胺(15 3毫升,11〇 〇毫莫耳)加入, __________-150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21GX297公酱) ---------裝------訂----Λ.--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 520376 A7
在3 0分鐘後,反應混合物於二氯甲烷中稀釋。標準處理, 獲# 5 -酮糖化合物(15 3 ),其直接用於下列反應中。粗酮15 3 吸收入無水四氫吱喃(1〇〇毫升)中,1M溴化乙烯基鎂於四 氫吱喃中之溶液(28毫升,27.6毫莫耳)在0°C加入。在1小時 後’反應混合物以氯化銨稀釋,以水洗。有機相以硫酸鍰 乾燥’濃縮’殘餘物在碎膠管柱上層析純化(1 / 9體積/體積 醋酸乙酯/環己烷),獲得所欲化合物154(7〇%,4。8克),呈 漿液。 [略 40。(c 1.3,CHC13) 〇 分析計算値:C,57.72,H,9.15。實測値:C,57.77,Η, 9·23 〇 製備137 1,2,4,6_四-〇-乙醯基_3·0-甲基-5-C-乙烯基-A -D·吡喃葡糖 (156) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 化合物154(3.5克,9.4毫莫耳)吸收入水(50毫升)中;IR· 120樹脂(1克)加入,混合物在80°c加熱6小時。樹脂濾出, 濾液濃縮。粗產物155使用醋酸酐(12毫升)及吡啶(13毫升) 乙醯化。過量醋酸奸以甲醇破壞,溶劑濃縮。殘餘物以水 及二氣甲烷萃取。有機相以硫酸鎂乾燥,濃縮,在矽石管 柱上層析純化(3 / 2體積/體積醋酸乙酯/環己燒)後,獲得四 醋酸酯化合物156,呈固體(75%,2.7克)。熔點5〇°C。 [a]D - 84。(c 1·6,CHC13) 〇 分析計算値:C,52.47,H,6.19。實測値:C,52·51,H, 6。19。 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(149) C1-MS : 406 (Μ + NH4),389 (M+1)。 製備138 甲基 2,3,6-三-0-苯甲基-4_0_(2,4,6-三-0-乙醯基-3-0-甲基-5_C-乙烯基_/? _D-吡喃葡糖基)-從_〇_吡喃葡糖甞(158) 化合物156(1.6克,4.1毫莫耳)及化合物157(2.1克,4.5毫 莫耳)(P.J· Garegg andH· Hultberg,Carbohydr. Res· 1981,93, CIO)溶於無水二氯甲烷(5〇毫升)中,分子篩(4 〇克)加入。 反應混合物在室溫攪拌1小時,然後TMSOTf(0.95毫升,5.2 毫莫耳)在-78°C加入。然後反應混合物緩慢加熱至室溫。在 2小時後,反應混合物以三乙胺中和,經celite過濾;濾液 以水洗。有機相以硫酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物在矽石管柱 上層析純化(4 / 1體積/體積醋酸乙酯/環己烷),獲得所欲化 合物158(2.77克,85%),呈固體。熔點47°C。 I>]d - 36。(c 0.6,CHC13) 〇 分析計算値:C,65.14,H,6.61。實測値:C,65.09,H, 6.70。 製備139 甲基 2,3,6-二-〇_苯甲基_4_〇_(4,6_〇_亞異丙基_3_〇_甲基_5_ C_乙烯基 0 -d p比喃葡糖基)-“ -D_p比喃葡糖苷(16〇) 化合物158(2.7克,3.4毫莫耳)溶於甲醇(40亳升)中。鈉 (催化量)在0 X:加入,混合物在室溫攪拌3小時。溶劑濃 縮,殘餘物159吸收入無水丙酮(40毫升)中,2,2·二甲氧基 丙( 2毫升)及對-甲苯磺酸(催化量)加入。反應混合物在 室溫攪拌過夜。溶劑蒸發,殘餘物吸收入氯仿中,以水 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝· *訂 520376 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明(150) —^ 洗。有機相以硫酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物在矽石管柱上層 析純化(1 /1體積/體積醋酸乙酯/環己烷),獲得4,,6,_亞異丙 基_〇_折生物16〇(1·7克,7〇〇/0),呈固體。熔點55t。 [略 + 13。(c 〇·8,CHC13) 〇 分析計算値:C,67 97,H,7 13。實測値U7 87 ; h, 7。16 0 C1-MS : 707 (M+1),724 (M+NH4)。 製備140 甲基2,3,6-三-〇-苯甲基_4-0-(4,6_0_亞異丙基-3-0-甲基_5_ C_乙烯基·卢-D-吡喃甘露糖基卜^^吡喃葡糖苷(162) 草醯氯(0.35毫升,4.0毫莫耳)及無水DMSO(0.57亳升, 8.0¾莫耳)於無水二氯甲烷〇 〇亳升)中在-78。〇攪拌3 〇分 鐘。化合物160(1.4克,2·〇毫莫耳)於無水二氯甲烷(1〇毫升) 中加入溶液内,混合物再攪拌4 5分鐘。反應混合物由加入 無水三乙胺(1.7毫升,12.0毫莫耳)中和,然後以二氯甲烷 稀釋。在以水洗後,有機相以硫酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物 161不純化而直接用於下列反應中。酮161吸收入無水四氫 吱喃(1 5毫升)中’過氫化物於四氫吱喃中之1 ν溶液(4毫 升’ 4.0毫莫耳)在-78°C加入。反應混合物在室溫檀掉J小 時,然後5 %氫氧化鈉(2毫升)及過氧化氫(1毫升)加入。溶 劑蒸發,殘餘物吸收入醋酸乙酯中,以水洗。有機相以硫 酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物以層析純化(2 /丨體積/體積醋酸乙 酯/環己烷),獲得化合物162(1 〇克,7〇0/〇)。 [a]D _ 11。(c 0.5, CHC13)。 -153- 本紙張尺度it财_目家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ· 訂 520376 A7 B7 五、發明説明(151 ) C1-MS : 724 (M+18),707 (M+1) 〇 製備141 甲基之一乂三^-苯甲基-‘^^^乙醯基^^甲基^匕乙 烯基j-D•吡喃甘露糖基)_從_D_吡喃葡糖甞〇64) 化合物162(940毫克,1.3毫莫耳)溶於吡啶(3毫升)中,醋 酸酐(0.3毫升)加入。反應混合物在室溫攪拌3小時。過量吡 淀及醋酸酐蒸發,殘餘物163直接用於亞異丙基之去保護, 使用80%醋酸(5毫升)於60°C歷2小時。過量醋酸蒸發,殘餘 物在石夕膠管柱上層析純化(4/1體積/體積醋酸乙酯/環己 燒)’獲得二醇164(660毫克,70%),呈固體。溶點53°c。。 [a]D · 1〇〇 (c 0.8, CHC13) 〇 C1_MS : 709 (M+1),726 (M+18) 〇 製備142 甲基 2,3,6-三-〇-苯甲基-4-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-6_〇-甲苯 續酿基-5-C-乙錦τ基--D - p比喃甘露糖基)·從_D-峨喃葡糖:y: (165) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物164(600毫克,〇·9毫莫耳)溶於p比淀(3毫升)中,甲 苯磺醯基氯(240毫克,1.3毫莫耳)加入。反應混合物在室溫 攪拌3小時。溶劑蒸發,殘餘物以氯仿稀釋,以水洗。有機 相以硫酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物在矽膠管柱上層析純化 (1/1體積/體積醋酸乙酯/環己烷),獲得甲苯磺醯基化合物 165(297毫克,80%),呈漿液。 [a]D 26〇 (c 0.8, CHC13) 〇 製備143 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520376 A7 __ B7 五、發明説明(152) 甲基2,3,6·三-〇·苯甲基-4-(2,6-去水-3·0-甲基_5_c_乙烯基_ Θ -D -峨喃甘露糖基)_ q _D_峨喃葡糖苷(166) 化合物165(550毫克,〇·6毫莫耳)吸收入乙醇(3毫升)中, 然後乙醇化氫氧化鈉之〇.1N溶液(5毫升)加入。反應混合物 在70°C加熱3小時,然後以IR_12〇樹脂(H+形式)中和,經 Celite過濾。在濃縮後,殘餘物在矽膠管柱上層析純化(ιη 體積/體積醋酸乙酯/環己烷),獲得化合物166(292毫克, 70%),呈漿液。 [a]D + 13。(c 0.5, CHC13)。 C1-MS : 666 (M+18) 〇 製備144 甲基 2,3,6_三-〇_苯甲基_4-(3_〇_甲基-2-0_5-C-亞甲基-L- 峨喃艾杜糖酸酸苯甲酷)-^-D-p比喃葡糖答(167) 化合物166(260毫克,0.4毫莫耳)溶於二氣甲烷(2〇毫升) 中,溶液在-78°C攪掉,然後臭氧冒泡通過30秒。溶液之顏 色變爲淡黃色。二甲基硫加入溶液中,然後反應混合物以 水洗。有機相以硫酸鎂乾燥,濃縮,不進一步純化而直接 用於下列反應中。粗醛吸收入第三丁醇(16毫升)中,2_甲 基-2- 丁烯(5毫升)及水(1 6毫升)加入。然後NaH2P〇4(700毫 克)及NaCl〇2(700毫克)依序加入混合物中。懸浮液在室溫劇 烈攪拌過夜,以水稀釋,以醋酸乙酯萃取。有機相以硫酸 鎂乾燥,濃縮,然後直接用於下列反應中。粗酸吸收入二 甲基甲醯胺(25毫升)中,碘化四丁基銨(0.7克,2.0毫莫 耳),碳酸氫鉀(0.25克,2.5毫莫耳)及苯甲基溴(0.250毫升, -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
520376 A7 B7 五、發明説明(153) 2.1毫莫耳)加入。反應混合物在室溫攪拌5小時。反應混合 物以水及醚萃取。醚相以硫酸鎂乾燥,濃縮,殘餘物在矽 膠管柱上層析純化(2/1體積/體積醋酸乙酯/環己烷),獲得 衍生物167(236毫克,80%),呈漿液。 C1-MS : 774 (M+18)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~^裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(154) 75 %, l·^# OAc 156 ¾As f 、oAC OAc 151 AC2P^^ ▲- OH 155
、OH
OH 152 1R-120· Ho 80OP 6h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H34 4逆δ命iLL 衿佑雜棋龄令鲜H湮溆汐i攝p e ~ 命>,藥#(11’1.1)卜鸿# 1 · ¥鑤衮蒂%~ _齑 HO- HO- 署r TBS? HO - # SWE 刀 N icv 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 hcddmso. HO- : CH2H cigCDr THFOOP 10 mm CD5 % 153 0: TCDSO-
P -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明( 155
AcO 15€ OAc
0>0 162 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1} LiMe3BH· THF 2) NSH. H202 OBn
157
-HI-— —^^1 a^ni i^i— —ϋ m . ·ϋ ULT ϋϋ ϋ ϋϋ ^^^1 1.^1 mi n -ϋ ϋϋ 一 ) n» Bui ml ·ϋ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe
Me〇Na. Me〇H 20.C. 3 h -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(156) 166
BnO 162
OBn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3) BnBr. KHC03· DMF 75%
1) 03. CH2Q2· -78CC 2) N3C102- f_^· tBuOH
TsC一· pyr -▼ 20OC. 3 h 80% 035 % OMe 2°cp 2 h >02ppy「 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16^
165
0 1 MzaoH -▼ Et〇H. 7°0c 3h 70% -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 163 70 %
OBn ^^a^^A 雜漱 OMe 80X. 3h
aq AcOH 80 % -T 520376 A7 —_____— B7 __ 五、發明説明(157) 實例1 甲基0_(3-0-甲基_2,4,6-三-〇·磺酸基-從-^吡喃葡糖基)_ (1-4)-0-(3-0-甲基_2,6_二-〇續酸基-Dj比喃葡糖基)-(Μ)· [0-(3-〇_甲基-2,6-二磺酸基_ “ _D_吡喃葡糖基(卜句-化 (3-0-甲基-2,6-二_〇-磺酸基·卢_D_吡喃葡糖基)_(1_4)h_〇_ (2,3-二-〇甲基-6-0_磺酸基 _ “ _D_,比喃葡糖基)_(1·4)_〇_(2,3_ 二-〇_甲基-y5 -D4喃葡糖醛酸)-…句-叫^^王办磺酸基· 趁酸)-(1-4)-2,3,6_二_〇_橫酸基-從_〇_口比喃葡糖答,鈉鹽(^8) 化合物3 1依據方法5處理,獲得i68(8〇%在三步驟中)。 [叫d + 41 (c=0.8,水)。ESIMS,陰式:單同位素質量 =7133.26 ;化學質量=7138.90 ;實驗質量=7137.26 士 〇 〇 a.m.u. 4 NMR (D20)主變旋異構質子之 d 5.71 ; 5 48 . 5.46 ; 5.44 ; 5.17 ; 5.08 ; 4.81 ; 4.78 ; 4.67 ppm。 相同程序可獲得化合物169及170。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -160- 520376 A7 B7 五、發明説明 58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 命 〇 命 參 t—^ Ό cn U1 ft + U) OD + U) r—1 U^l σ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •161 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 520376 A7 __B7 五、發明説明(159) 實例4 甲基 〇-(2,3·二-〇·甲基-4,6_二-〇·績酸基-a -D_被喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6_〇-續酸基 a -D-p比喃葡糖 基)-(1-4)] 15_0_(2,3_二_0甲基-卢-D-吡喃葡糖醛酸)·(1_4)·0· (2,3,6-三-0續酸基 a -D-p比喃葡糖基)-(ι_4)-0-(2,3-二-0-甲 基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1_4)_2,3,6-三-〇磺酸基-從-D-吡 喃葡糖甞,鈉鹽(171) 化合物5 1 (5 5毫克,10.5亳莫耳)依據方法5處理,在冰凍 乾燥後,獲得硫酸化產物171(50毫克,77%在三步驟中)。 〇]D + 107 (c=0.52,水)。ESIMS,陽式:單同位素質量 =6194.16 ;化學質量=6198.83 ;實驗質量=6195.33 土 1.79。 4 NMR (D20)主變旋異構質子之 d 5.71 ; 5.67 ; 5.48 ; 5.43 ; 5.17 ; 5.10 ; 4.68 ppm 0 相同程序可獲得化合物172及173。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(16()) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 命cn 參 Η—A U) 命 參 H-A K) CT> Ln rt + + Η H N) H σ -163-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A7 B7_____ 五、發明説明(161 ) 實例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 甲基 〇-(3_〇·甲基_2,4,6-三·〇-續酸基- a -D-卩比喃葡糖基) (lee4)-CK3-〇-甲基 _2,6-二0-磺酸基-D-吡喃葡糖基 0-(3-0 -甲基-2,6-二 _〇_ 橫酸基a-D-g比喃葡糖基)-(1-4) 〇·甲基_2,6_二-Ο-續酸基- y3_D_叶匕喃葡糖基)-(1-4)-[〇_(2,3 6 二甲基-a -D-吡喃葡糖基)-(ΐ-4)_0-(2,3,6·三甲基_ 比喃葡糖基)-(1·4)]4-〇·(2,3·二-0_ 甲基-6-0-磺酸基 峨喃葡糖基)·(1-4)-0-(2,3·二·0甲基喃葡糖醛酸卜 (1_4)_〇·(2,3,6-三 _0_續酸基 “ -D_p比喃葡糖基)_(1-4)-〇_(2 3_ 二-〇_甲基_ a -L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1-4)-2,3,6·三-〇_碍酸基_ α-D-吡喃葡糖苷,鈉鹽(174) 化合物7 5依據方法5處理,獲得174(84%在三步驟中)。 [叫d + 62 (c=0.46,水)。ESIMS,陽式:單同位素質量 =4966.39 ;化學質量=4970.04 ;實驗質量=4969.63 ± 0.78 a.m.u· 4 NMR (D20)主變旋異構質子之45.69;5.63,· 5 57 ; 5.46 ; 5.44 ; 5.41 ; 5.15 ; 5.06 ; 4.79 ; 4.66 ; 4.62 ; 4.41 ppm 〇 依據實例7處理及使用適合中間物,製備下表ΙΠ中所述之 實例8至12。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(162) 9 ^命參176入t命爹177 Π Θ命參178 命磬179 ^ S β β § 安命參175 0 36 59 65 51 【α】一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -165 -
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 520376 A7 -—— _____Β7 五、發明説明(163) 實例1 3 甲基 〇·(2,3,4,6-四_〇_磺酸基_ “ _D_吡喃葡糖基卜(1—4)-〇_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸基-/? -D_峨喃葡糖基)·(144)-〇_(2,夂二-〇_甲基冬〇磺酸 基1 -D·咏喃葡糖基HW4)-0-(2,3,6·三-0-甲基-D4喃 葡糖基)-(1 — 4)·[〇_(2,3,6·三·〇甲基_ π -D-吡喃葡糖基)-(1 — 4)-0·(2,3,6-三甲基 喃葡糖基)-(ΐ·>4)]3-〇-(2,3-二 -〇_甲基·6_0_續酸基_以_D峨喃葡糖基)_G—4)_〇_(2,3_二_〇_ 甲基-々-D-峨喃葡糖醛酸甲基_2,3_二-〇_磺 酸基_a_D峨喃葡糖基 义杜糖酸酸)-(1 — 4)_6_〇•甲基_2,3_二_〇_磺酸基-仪_D_吡喃葡 糖菩(180) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 完全去保護之十六醣15〇(26亳克,〇〇〇84毫莫耳)溶於二甲 基甲酿胺(0.87毫升)中。三氧化硫/三乙胺複合物(125毫 克,0.67毫莫耳,80當量)在氮氣壓下加入,混合物在5〇°C 攪拌1 6小時。混合物冷卻至〇 °c,碳酸氫鈉水溶液(227毫 克’ 2.6¾莫耳)加入。混合物濃縮成小體積,放於Sephadex G-25管柱上,以9/1體積/體積水/乙腈溶離。適合溶離份分 離’濃縮成小體積,放入Dowex XW4 Na+離子交換管柱於水 中,溶離液冰凍乾燥,獲得3 7毫克化合物151,呈白色粉 末。[a]2〇D = +67.6 (c=l,水)MS ESI :分子量爲 4370.6 (H+ 型式)C128H222〇113S16(理論分子量=4370.14) 〇 NMR ;變旋異構質子之位移(PPm) ·· 單元 1 : 5.17 ;單元 2 : 5.03 ;單元 3 : 5.41 ;單元 4 : 4.42 ;單 166- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2川><297公釐了 520376 A7 B7 五、發明説明(164) 元 5 : 5.49 ;單元 6 : 4.66 ;單元 7,9及 11 : 5.67 ;單元 8,10 及 12 : 4.46 ;單元 13 : 5.61 ;單元 14 : 4.94 ;單元 15 : 5.59 ppm ;單元 16 : 5.69 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 520376 A7 B7 五、發明説明(1肪) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 180
103 5->攝18〇~蹿雜(畤窆13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- 520376 第086111937號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(91年12月) A BCD六、申請專利範圍 1. 一種具有下式(I)之多醣,其中 一 -波浪線表一在P比喃糖環平面下或上之鍵,表一多醋Po,含有η個相同或木同單醣單元,其經由變 旋異構之碳連接於Pe OX(〇x)h 為選自己糖、戊糖及對應去氧糖之吡喃糖結構之單醣 單元之圖示,此單元係經由變旋異構之碳連接於另一個 單醣單元,且此單元之羥基龙相同或不同基-X取代,X 基係選自(crc6)烷基及磺酸基, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 520376 A BCD 申請專利範圍 -η為10至25之整數, -P e表下列結構之五醣:其中 烷基或磺酸基, -R#表或Ri,或與其相接之氧原子及在相同環上攜帶羧酸 官能基之碳原子形成下列基 C - CH2 -0, -R表(CVCO烷基, -W表一氧原子, 或其鹽,特別是醫藥可接受鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽,其中該鹽之陽離子 係選自鹼金屬之陽離子,特別是鈉及鉀。 3.根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽,具有下式:(ox)h 〇 (〇X)h〇1 m • ox (c fax. (〇x)h ,ΡΘ ρ {1Λ) -2-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 520376 8 8 8 8 ab c D 六、申請專利範圍 其中表多醣Po之一特定種類,經由變旋異構碳連接於Pe,如 (I)之定義,如(I)之定義, -0X如(I)之定義,對於相同單醣,可相同或不同, -□m中所含之單醣形成雙醣重複m次’ []t中所含之單酷形 成雙醣重複t次, -m之範圍為1至8,t之範圍為0至5,p之範圍為0至1, 5 < m + t < 1 2 〇 4 .根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽,具有下式:-3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 520376 A B c D 申請專利範圍.ox (〇x)h ο- -Jp. 表多醣ΐ ο之一特定種類,經由變旋異構竣連接於Pe,如 (I)之定義, OX (〇X)h 如(I)之定義, -OX如(I)之定義,對於相同單醣,可相同或不同, -□m·中所含之單酷重複111。欠,[]t,中所含之單醣重複r次’ []Pf中所含之單醋重複pf次, -m1之範圍為1至5,t’之範圍為0至24,ρ·之範圍為0至 24 ,1 0 < mf + t’ + p’ < 25 ° 5.根據申請專利範圍第1或2項之多醣或鹽,其中該鹽之陰 離子具有下式:SO,* S0J s。》 SOj* (1.1) -4-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 520376其中t表5,6戎7, b'7陽離子為 子’以及對應之酸。 一醫藥可接受之一價陽離 6. 1或2項之多醣或鹽 其中該鹽之陰 根據申請專利範圍第 離子具有下式:(1.2) 八中t表5 6或7’陽離子為—醫藥可接受之一價陽離. 子,以及對應之酸。 根據申請專利範圍第項之多醣或鹽,其中該鹽之陰 離子具有下式·· = ·〇 S、。· ▼替. 5Zi SC, - 」m SO C«· W«Q »·〇 ' SC/ SO/ w·. «»· ^ «.* (1.3) 其中m表1 ’ 2或3,t表2,3,4或5,陽離子為一醫藥可 接受之一價陽離子,以及對應之酸。 8 ·根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽,係選自下列: •甲基0-(3-0-曱基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-毗喃葡糖 基)-(1-4)-〇·(3-〇-甲基-2,6-二-0-續酸基-冷-D-0比喃葡糖 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 520376申請專利範圍 基)-(1-4)·[〇-(3-〇-甲基_2,6-二-〇-磺酸基u-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基磺酸基-$ -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)]4-〇-(2,3-二〇_甲基冬〇-磺酸基_ 喃葡糖 基)-(1-4)-〇-(2,3-二_〇·甲基-点-E)-吡喃葡糖醛酸)-(1-4)-〇-(2,3,6-三-〇-磺酸基、〇^;〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基-α-L-咐喃艾杜糖醛酸)-(1-4)_2,3,卜三磺酸基-a -D-吡喃葡糖苷,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基_2,4,6-三續酸基-喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-〇_磺酸基-θ-D-吡喃葡糖 基)-(1·4)-[0-(3-0-甲基_2,6-二-〇-磺酸基1-1>吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基·2,6-: 磺酸基-/3 -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)] 5-0-(2,3-二甲基- 6-0-續酸基- α-D-外 1:喃葡糖 基)-(1-4)-0-(2,3-二-〇_ 甲基-冷-D-吡喃葡糖醛酸)-(1-4)-0-(2,3,6_三-0-磺酸基· α ^心吡喃葡糖基)-0-4)-0-(2,3-二- 〇 -曱基-口比喃艾杜糖酸酸)_(ι-4)-2,3,6-三-0-讀酸基-α-D-p比喃葡糖:y:,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6 -三-0 -續酸基- α-D -口比喃葡糖 基Μ1-4)-0-(3·0-甲基_2,6-二-0-磺酸基-冷-D-吡喃葡糖 基)-(1_4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-〇 -D-毗喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-曱基-2,6-二-0-磺酸基-冷-D-毗喃葡糖 基)-(1-4)]6-0-(2,3-二曱基-6-0-磺酸基-α-D-口比喃葡糖 基)-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-沒-0-吡喃葡糖醛酸)-(1_4)- 0-(2,3,6 -三-0-續酸基- α-D-巧 I:喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3 - 一- 0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖酸酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-橫酸基- -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8-A B C | 520376 六、申請專利範圍 α-D-p比喃葡糖芬,鈉鹽 •甲基0-(2,3-二-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-α-D-p比喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-α-D-外匕喃葡糖 基)-(1-4)]11-0-(2,3-二-〇-甲基-冷-〇-口比喃葡糖醛酸)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基_ α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-α-D-p比喃葡糖嘗,鈉鹽 •曱基0-(2,3-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-a -D-p比喃葡糖 基)-(1-4)-[〇-(2,3-二-〇-甲基-6-〇-磺酸基-0-〇-吡喃葡糖 基)-(1-4)]13-0-(2,3-二-0-曱基-/3-0-批喃葡糖醛酸)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-a-D-吡喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基0-(2,3-0-甲基-4,6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1-4Η〇-(2,3-二-0-曱基-6-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖 基)-(1-4)]15-0-(2,3-二-0-甲基-yS -D-吡喃葡糖醛酸)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖趁酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸 基-a-D-吡喃葡糖茹,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/3 -D-外匕喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a-D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0·甲基-2,6-二·0-磺酸基-yS-D-吡喃葡糖 基)-(1-4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-〇-口比喃葡糖基)-(1-4)- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 520376 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 0-(2,3,6-三-Ο-甲基-石-D-吡喃葡糖基)-(l-4)]2-〇-(2,3-二-0-曱基-6-〇-磺酸基-α-D-外I:喃葡糖基)-(l-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基-冷_〇-吡喃葡糖醛酸)-(1-4)-〇-(2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1-4)-(2,3-二-0-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖苷,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D“比喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/5 -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)_ (1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-冷-D-吡喃葡糖 基)-(1-4)]2-[0-(2,3,6-三-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3-0-外匕喃葡糖基)-(1-4)]3-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-續 fe 基-a -D-p比喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3 -—-〇-甲基-0_〇-外匕喃葡糖醛酸)-(1-4)-〇-(2,3,6-三-〇-磺酸基-(2 -D-p比喃葡糖基)-(1-4)-(2,3 - -一-0-甲基--L-p比喃又杜糖 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-外匕喃葡糖甞,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D“比喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/3 -D-吡喃葡糖 基)_ (1-4)-0-(3-0-甲基-2,^6-二-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-石-D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-0-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3-0-吡喃葡糖基)-(1-4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-说喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二-〇-甲基-々-D-吡喃葡糖醛酸户(1-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(1-4)-(2,3-二-〇-甲基-α-L-吡喃艾杜糖 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂520376 A B c D 六、申請專利範圍 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-口比喃葡糖甞,鈉鹽 •曱基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-〇-磺酸基-a -D-外1:喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-〇-磺酸基-/9 -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-a -D-口比喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-曱基-2,6-二-0-磺酸基-/5 -D-吡喃葡糖 基)-(1_4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基-〇-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/? -D-吡喃葡糖基)-(l-4)]3-0-(2,3-二-〇-甲基-6-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖基)-(l-4)-〇-(2,3-二-〇-甲基_/5-〇-吡喃葡糖醛酸)-(1_4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-α -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-(2,3-二-0-甲基-a -L-吡喃艾杜糖 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖苷,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-〇-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基·2,6-二-0-磺酸基-冷-D-口比喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-甲基_〇-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-曱基-/3_〇-外匕喃葡糖基)-(1-4)]4-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-外匕喃葡糖基)-(l-4)-0-(2,3-二-0-甲基-/g-D-吡喃葡糖醛酸)-(l-4)-0-(2,3,6-三-0-磺酸基-“-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-(2,3-二-〇-甲基-0:-1^吡喃艾杜糖 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-0-磺酸基-α-D-吡喃葡糖瞀,鈉鹽 •甲基0-(3-0-甲基-2,4,6-三-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-0-(3-0-甲基-2,6-二-0-磺酸基-/5 _D-吡喃葡糖 基)-(1-4)-[0-(2,3,6-三-0-曱基-〇-〇-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3,6-三-0-甲基-/3 -D“比喃葡糖基)-(1-4)]5-0-(2,3-二-0-甲基-6-0-磺酸基-a -D-吡喃葡糖基)-(1-4)-0-(2,3-二- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 520376 六 A8 B8 C8 ________~ D8 、申請專利範圍 0-甲基- 万-D-吡喃葡糖醛酸)·(1-4)-〇-(2,3,6·三·〇·磺酸美 吡喃葡糖基)_〇_4)_(2,3-二〇_甲基•吡喃艾杜土糖 醛酸)-(1-4)-2,3,6-三-〇-磺酸基_ α _D_峨喃葡糖苷 鹽。 ^ 9· 一種製備式(I)化合物之方法,其中在帛一步驟巾合成所 欲多醣(I)之經完全保護之前驅物,含有Pe區域之經保護 前驅物在其非還原端以一硫酸化多醣p〇之經保護前驅^ 延長,在第二步驟中加入負電荷基及/或去保護。 10· —種下式(ΙΙ.1)之化合物, 丁 π Τπ Τη Τη Ζ〇 〇τ, Τπ (π.1) 其中 乃及八相同或不同代表選自乙醯基,芊基,三苯曱基, 烯丙基,對曱氧芊基及α-(三甲矽烷基)乙基之取代基; Ζ為#至基官能基之保護基,該保護基係選自乙醯丙醯基及 對甲氧芊基;或 -0Ζ及-ΟΤη —起形成4,6-〇ϋ基,4,6-0-亞異丙基或4,6-0-對-甲氧亞芊基。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 520376U. 一種下式(ΠΙ.1)之化合物Τη (ΠΙ.1) 其中 丁丨及!^相同或不同代表選自乙醯基,苄基,三苯甲基, 缔丙基’對甲氧苄基三甲矽烷基)乙基之取代基; Ζ為羥基官能基之保護基,該保護基係選自乙醯丙醯基及 對甲氧芊基;或 -ΟΖ及-〇Τη —起形成4,6_0_亞苄基,46-〇·亞異丙基或46_ 〇-對-甲氧亞芊基。 5 12· —種用於治療凝血功能失常病理之醫藥組合物,含有根 據申請專利範圍第1項之多醣或鹽,呈醫藥可接受鹼之鹽 形式或酸形式,作為活性成份,組合或混合惰性,無毒 性之醫藥可接受賦形劑。 13. 根據申請專利範圍第12項之醫藥组合物,呈劑量單位形 式,其中活性成份與至少一種醫藥賦形劑混合。 y 14. 根據申請專利範圍第13項之组合物,其中各^劑量單位含 有0.1至100毫克活性成份。- " 15·根據申請專利範圍第14項之組合物,其中各劑量單位含 -11-520376 8 8 8 8 A B c D 、申請專利範圍 有0.5至50毫克活性成份。 16.根據申請專利範圍第1項之多醣或鹽,其用於製備可用於 凝血功能失常病理之藥物。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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---|---|---|---|---|
US4801583A (en) | 1982-01-15 | 1989-01-31 | Choay S.A. | Oligosaccharides and their biological applications |
EP0300099A1 (en) | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
US5382570A (en) | 1990-04-23 | 1995-01-17 | Akzo, N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
US5378829A (en) | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
IL102758A (en) | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
FR2704226B1 (fr) | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
ATE190619T1 (de) | 1993-09-01 | 2000-04-15 | Akzo Nobel Nv | Biskonjugate, die zwei saccharide und einen spacer enthalten |
FR2749849B1 (fr) * | 1996-06-14 | 1998-09-04 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
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