UA59347C2 - Похідні [2-(3-(алкокси)фенокси)етил]діалкіламіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, лікарська форма для зовнішнього застосування та спосіб вгамування болю - Google Patents
Похідні [2-(3-(алкокси)фенокси)етил]діалкіламіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, лікарська форма для зовнішнього застосування та спосіб вгамування болю Download PDFInfo
- Publication number
- UA59347C2 UA59347C2 UA98042083A UA98042083A UA59347C2 UA 59347 C2 UA59347 C2 UA 59347C2 UA 98042083 A UA98042083 A UA 98042083A UA 98042083 A UA98042083 A UA 98042083A UA 59347 C2 UA59347 C2 UA 59347C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- specified
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 4-methoxy-phenoxy Chemical group 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VGIJZDWQVCXVNL-UHFFFAOYSA-N 3-butoxyphenol Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(O)=C1 VGIJZDWQVCXVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical class NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 3-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(O)=C1 IOOCVIRRKFNHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMPIPSWQOGUME-UHFFFAOYSA-N 3-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC(O)=C1 YYMPIPSWQOGUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OUZALXBFAPAMJR-UHFFFAOYSA-N tributyl(4-hydroxybutyl)azanium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCCO OUZALXBFAPAMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Пропонуються сполуки формули (І), де R1 являє собою С3-5 алкіл; та R2 і R3 незалежно являють собою С1-3 алкіл; за умови, що коли R2 та R3 обидва являють собою етил, тоді R1 не є н-бутилом, ізо-бутилом або н-пентилом; або їх фармацевтично прийнятні солі, які є корисними як анестетики, особливо місцеві анестетики, і особливо топічно застосовувані місцеві анестетики.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичне корисних сполук, зокрема, похідних 2 КЗ-алкокси-фенокси)-етилі|-діалкіламіну, їх застосування як лікарських засобів, зокрема, анестетиків (наприклад, місцевих анестетиків), фармацевтичних композицій, що їх містять, та способам їх синтезу.
Опис попереднього рівня
Деякі (4-метокси-фенокси)-алкіл|-діетиламін-похідні описано як гербіциди в Європейській Заявці 0103252.
Не пропонується їх застосування як фармацевтичних засобів. 70 Деякі ((3- та К4-алкокси-фенокси)-алкіл|-алкіл-пропаргил- та -циклопропиламін-похідні, як відомо з патенту США Мо3221054, корисні для лікування психіатричних захворювань; та (2, б-диметокси-фенокси)-етил|-диметиламін описано як антидепресант в патенті США Мо3205136. Не пропонується застосування цих сполук як анестетиків.
І(4-алкокси-фенокси)-етил|-морфолін- та -піперидин-похідні відомі як місцеві анестетики з патенту Франції 12 Мо 1173136. Крім того, деякі З-заміщені феноксіетиламін-похідні, включаючи (З-алкокси-фенокси)-етил|диметиламін-похідні, описані як місцеві анестетики в патенті США Мо3105854 та
Спеціальному Патенті Лікарських Засобів Франції (Егепсп Зресіа! Медісатепі Райепі) Мо302 М.
Однак потреба у більш ефективних анестезуючих сполуках зберігається. Більш того, існує потреба, особливо, в ефективних місцевих анестетиках, які можуть застосовуватися в окремому місці, наприклад, на шкірі.
Нами встановлено, що деякі сполуки, не описані конкретно, але включені до обсягу опису винаходу патенту
США Мо3105854, виявляють несподівано гарні властивості анестетиків і є особливо корисними як місцеві анестетики.
Опис винаходу с
Винахід стосується сполуки формули! Ге) о, 7 - : | « від. оов- о в? | іс) де
В являє собою Сз в. алкіл; та
В2 та ВЗ незалежно являють собою С..з алкіл; « за умови, що коли К2 та ЕЗ обидва являють собою етил, тоді ВК! не є н-бутилом, ізобутилом або н-пентилом; - с або його фармацевтичне прийнятної солі (далі в описі вони називаються "сполуками цього винаходу"). а Фармацевтичне прийнятні солі включають нетоксичні органічні або неорганічні кислотно-адитивні солі, "» наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, гідросульфати, нітрати, лактати, ацетати, цитрати, бензоати, сукцинати, тартрати, трифторацетати тощо. Більш прийнятні кислотно-адитивні солі включають гідрохлориди.
Сполуки цього винаходу можуть також містити один чи більше асиметричних атомів вуглецю, і, отже, можуть 1 виявляти оптичну ізомерію та/або діастереоізомерію. Всі діастереоїзомери можуть поділятися з використанням с загальновідомих способів, наприклад, хроматографії або фракційної кристалізації. Різні оптичні ізомери можуть бути виділені розподілом рацемічної або іншої суміші сполук з використанням загальновідомих способів, (95) наприклад, фракційної кристалізації чи ВЕРХ. З іншого боку, потрібні оптичні ізомери можна отримати їз 50 взаємодією підхожих оптично активних вихідних матеріалів за умов, що не будуть спричинювати рацемізацію, або шляхом дериватизації, наприклад гомохіральної кислоти, з подальшим розподілом діастереомерних що похідних у загальновідомі способи (наприклад, ВЕРХ, хроматографією на силікагелі). Всі стереоізомери включаються в обсяг даного винаходу.
Алкільні групи К!, 22 і З можуть бути лінійними або розгалуженими. Типовими алкільними групами, що можуть бути згадані, є метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, ізобутил, н-пентил та ізопентил, більш
ГФ! прийнятними алкільними групами є групи, при яких К2 та В водночас не являють собою етил.
Більш прийнятними сполуками винаходу є сполуки, в яких ВЕ являє собою н-пропил, н-бутил або н-пентил, 2 о являє собою метил, етил або ізопропил, та ВЗ являє собою ізопропил.
Більш прийнятними є сполуки, в яких ВК! являє собою н-пропил або н-бутил, Б? являє собою метил, етил або 60 ізопропил, та ЕЗ являє собою ізопропил.
Ще більш прийнятними сполуками цього винаходу є сполуки, в яких В! являє собою н-пропил або н-бутил, В? являє собою метил або етил, та ВЗ являє собою ізопропил.
Особливо більш прийнятними сполуками даного винаходу є сполуки, в яких Б являє собою н-пропил, В 65 являє собою метил або етил та 2? являє собою ізопропил.
Найбільш прийнятними сполуками даного винаходу є сполуки, в яких КБ! являє собою н-пропил, Б 2 являє собою метил, та К являє собою ізопропил.
Одержання
В відповідності з цим винаходом пропонується спосіб отримання сполук формули І, що включає такі стадії: (а) взаємодія сполуки формули ЇЇ де тю В Її" в? кі де В! набуває значень, що їх визначено вище, з сполукою формули ІП
НМ (28 де В та КЗ набувають значення, визначені вище, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, при кип'ятінні з зворотним холодильником) за відсутності підхожого органічного розчинника (наприклад, толуолу); або (в) взаємодія сполуки формули ІМ он
ГУ с ко о де В! набуває значень, що їх визначено вище, з сполукою формули М,
ВУЗ МСН»оСН» На! (м) де На! являє собою СІ, Вгабо І і Б 2 й ВЗ набувають значень, що їх визначено вище, або з її - кислотно-адитивною сіллю, наприклад, при підвищеній температурі (наприклад, при кип'ятінні із зворотним «г холодильником) в присутності підхожої основи (наприклад, етоксиду натрію) та підхожого органічного розчинника (наприклад, етанолу). ме)
Сполуки формули ІІ можна одержати у спосіб, аналогічний описаному в патенті США Мо3105854, наприклад, б взаємодією сполуки формули ІМ, наведеної вище, з сполукою формули МІ наісньсньнаї мі о
Де Наї! набуває значень, що їх визначено вище. Сполуки формули ІІ можуть бути отримані у такий спосіб, наприклад, при кімнатній температурі в присутності двофазної системи розчинник та підхожого агента екстракції іонних пар. Підхожими органічними розчинниками для двофазної системи є алкілдигалогеніди формули МІ, взяті « в надлишку, та підхожим агентом екстракції іонних пар є гідрокситетрабутиламонію.
Сполуки формули ІМ є комерційно доступними та легко можуть бути отримані у загальновідомі способи. З с Наприклад, сполуки формули ІМ можуть бути отримані взаємодією резорцину з сполукою формули МІ, з» вна мі де На! та КЕ! набувають значень, що їх визначено вище, наприклад при підвищеній температурі (наприклад, при кип'ятінні із зворотним холодильником) у присутності підхожої основи (наприклад, етоксиду натрію) та сл 15 підхожого органічного розчинника (наприклад, етанолу).
Сполуки формули І, М, МІ та МІ або є комерційні доступними, або легко можуть бути отримані з (се) використанням відомих способів. о Сполуки цього винаходу можуть бути виділені з реакційних сумішей з використанням загальновідомих способів. ї 50 Медичне та фармацевтичне застосування ще Сполуки цього винаходу є корисними сполуками, оскільки мають фармакологічну активність. Таким чином, вони показані до застосування як фармацевтичні засоби.
Таким чином, згідно з додатковим аспектом даного винаходу, пропонується сполука формули І, що її визначено вище, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як фармацевтичного засобу. 59 Зокрема, сполуки цього винаходу мають властивості анестетиків, наприклад, як показано в тесті, який
ГФ) описано нижче. Таким чином, вони є корисними як анестетики, зокрема місцеві анестетики і, особливо, місцеві 7 анестетики, що застосовуються топічно.
Таким чином, сполуки цього винаходу показані для лікування болю, включаючи локалізований біль.
Фармацевтичні композиції бо Сполуки цього винаходу як правило будуть застосовуватися парентерально, зокрема, топічно в формі фармацевтичних композицій, що включають активний інгредієнт в Фармацевтичне прийнятній дозованій формі.
Ми віддаємо перевагу тому, щоб введення було місцевим на шкіру.
Види композицій цього винаходу для місцевого введення на шкіру, що можуть бути зазначені, включають емульсії, креми, лосьйони, мазі та шкірні бляшки. Композиції, що включають сполуки винаходу для місцевого 65 введення, можуть включати інші інгредієнти, що як правило використовуються при парентеральному введенні фармацевтичне активних сполук.
Таким чином, згідно з додатковим аспектом винаходу пропонується фармацевтична композиція, що включає сполуку формули І, яку визначено вище, або її фармацевтичне прийнятну сіль, в суміші з фармацевтичне прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Композиції, що включають сполуки цього винаходу, можуть бути отримані у способи, що самі по собі відомі.
Як правило діюча речовина складатиме від 0,5 до 1595 (мас.) препарату, більш точно від 5 до 1095 (міс.).
Згідно з додатковим аспектом цього винаходу, пропонується спосіб лікування болю, що включає введення терапевтичне ефективної кількості сполуки формули І, що її визначено вище, або її фармацевтичне прийнятної 70 солі суб'єкту, який страждає від болю або є чутливим до болю.
Сполуки цього винаходу мають ту перевагу, що вони можуть застосовуватися місцево на непошкоджену шкіру, а також мають більш швидку дію та більш тривалий термін дії, ніж сполуки попереднього рівня.
Біологічні випробування ТестА
Місцева анестезія в тесті на морській свинці
Місцеву анестезію та знеболювання в процесі оклюзії непошкодженої шкіри морської свинки вивчають шляхом нанесення ліпідної композиції місцевих анестетиків згідно з способом, аналогічним до описаного в публікації У. Рнаптасої. Ехр. ТНег. 85, 78 (1945;, який докладно описується нижче.
На спині у самця морської свинки (лінія ЮипКіп-Нагпіеу; вага в інтервалі від З0О0 до 430г) вилучають волосяний покров з використанням депілятора (Оріїсає; Напе Зспулаггкорї отЬН, Гамбург, Німеччина). Гладку шкіру, на якій було усунено волосся, промивають милом та водою, і перед наступним експериментом протягом двох годин тварину тримають в клітці під плоскою лампою.
Відповідь у вигляді судороги одержують за допомогою уколу шкіри на спині тварини канюлею (220; Кіга, без наконечника) або філаментом Фрея (Ргеу ЯатепО) (4,7495 аестизіометр тиску Семмеса-Вейнстейна (Зетлев-МУеіпвівїп ргеззиге аезіпевіоте-іег)). Круглий кусочок марлі (1-8 шарів) насичують композицією, що її су ов випробовують, в тонкій пластиковій чашці (4,5см) та накладають всередині спини тварини. Потім чашку накривають самоадгезивом (РіхотиКе; ВОЕ Веїгзаоп Ас, Натрбриго, Септапу) та оклюзію остаточно захищають і) еластичною пов'язкою. Групи з двох, трьох та шести тварин використовують для кожної композиції, яку випробовують.
Поверхню обробляють протягом періоду часу до 15 хвилин перед вилученням комлекту. Оброблену площу - після цього витирають тканиною МІ потім перевіряють на прояв місцевої чутливості. Шкіру, яка знаходилась в контакті з композицією, уколюють канюлею або філаментом Фрея під постійним тиском шість раз в різних місцях М та відзначають наявність або відсутність відповіді у вигляді судоми. Цю процедуру повторюють з постійними со інтервалами у п'ять хвилин.
Кількість уколів, що не викликають відповідь, показує ступінь анестезії або анальгезії чутливості. о
Відсоток анестезії/анальгезії після часу дієвого контакту виражає загальну кількість уколів, що не викликають ю відповідь, та їх відсоток від загальної кількості уколів.
Приклади
Вхідні матеріали «
Приклад А
З-(н-пропокси)фенол - с Розчин етоксиду натрію одержують доданням натрію (11,5г; 0,5 моля) до етанолу (500мл) . Резорцин (55г; ц 0,5 моля) додають до отриманого розчину при перемішуванні, а потім, через півгодини, н-пропилбромид (67,5Г; "» 0,55 моля). Реакційну суміш потім нагрівають до температури кипіння та кіп'ятять з зворотним холодильником протягом З годин. Після охолодження отриману сіль вилучають фільтруванням, розчинник упарюють. Залишок розподіляють між розбавленим водним розчином гідроксиду натрію та ефіром. Ефірну фазу екстрагують ос розбавленим розчином гідроксиду натрію та з'єднані водні фази нейтралізують з використанням розбавленого водного розчину соляної кислоти. Осаджений продукт екстрагують ефіром, промивають водою та сушать над іш сульфатом магнію. Після упарювання залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент суміш оз толуол: діїізопропиловий ефір (2:1), в результаті одержують 27 4г (вихід 3695) зазначеного в заголовку продукту у вигляді масла (9395 чистоти). Зазначену в заголовку сполуку додатково очищають перегонкою. е Т. кип. 118-1202С, бмм Но). "І Мв-152 (ГХ-МО).
Приклад В 3-(н-бутокси)фенол
У спосіб, описаний вище в Прикладі А, з резорцину (55г; 0,5 моля) та н-бутилброміду (75,4г; 0,55 моля) одержують зазначений в заголовку продукт з виходом 32,4г (3990) у вигляді масла (92965 чистоти).
Ф, Т. кип. 1487С (12мм На). іме) Мв-166 (ГХ-МС).
Приклад С во З-(н-пентокси) фенол
У спосіб, описаний вище в Прикладі А, з резорцину (55г; 0,5 моля) та н-пентилброміду (83,1г; 0,55 моля) одержують зазначений в заголовку продукт з виходом 36.0 г (40905) у вигляді масла (92905 чистоти).
Т. кип. 128-1317С (5мм На).
Мв-180 (ГХ-МО). 65 Приклад Ю 1--2-брометокси)-3-н-пропоксибензол
Розчин 3-(н-пропокси) фенолу (15,2г; 0,1 моля; з Прикладу А, описаного вище) в 1,2-диброметані (100мл; 1,16 моля) додають в розчин тетрабутиламонію гідросульфату (34г; 0,1 моля) та розчин гідроксиду натрію (8,Ог; 0,2 моля) в воді (100мл). Суміш енергійно перемішують, в процесі чого протягом підгодини по каплям додають 5ОФо-розчин гідроксиду натрію в воді (ЗЗмл). Після цього перемішування продовжують протягом однієї години.
Органічну фазу відділяють, промивають водою та сушать над сульфатом магнію. Розчинник упарюють та залишок обробляють діетиловим ефіром (150 мл) . Осаджену сіль вилучають фільтруванням та діетиловий ефір упарюють. Залишок переганяють, в результаті одержують зазначену в заголовку сполуку (14,0г; 54965) у вигляді масла (9795 чистоти). 70 Т. кип. 112-1157С (0.05мм Но).
Мв-259 (ГХ-МО).
Приклад Е 1--2-брометокси)-3-н-бутоксибензол
Одержують у спосіб, аналогічний способу, описаному вище в Прикладі 0, з 3-(н-бутокси)фенолу (16,6г; 0,1 /5 Моля; з Прикладу В вище) та 1,2-дибромметану (10Омл; 1,16 моля). Залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюенту дізопропиловий ефір. Отримане масло відганяють, одержують 23,1 (85965) зазначеного в заголовку сполуки у вигляді масла, яке потім кристалізується (9895 Чистоти).
Т. кип. 105-1067С (0.01мм Но).
Т. пл. 32-3476.
Мв-273 (ГХ-МО).
Приклад ЕЕ 1--2-брометокси)-3-н-пентоксибензол
Одержують в згідно способом, описаним вище в Прикладі Е, з 3-(н-пентокси)фенолу (18,0г; 0,1 моля; з
Прикладу С, описаного вище) та 1,2-диброметану (10Омл; 1,16 моля). Отриманий залишок хроматографують на сч об силікагелі, використовуючи як елюєнта дізопропиловий ефір, в результаті одержують 26.1г (вихід 91905) зазначеної в заголовку сполуку у вигляді масла, що потім кристалізується (96905 чистоти). і)
Мв-287 (ГХ-МС).
Загальні способи отримання сполук формули
Спосіб А ї- зо Аміноетилювання З-алкоксифенолів
Розчин етоксиду натрію одержують доданням натрію (2,3г; 0,1 моля) до етанолу (1ООмл; 1,63 моля). До « отриманого розчину додають відповідний З-алкоксифенол (0,05 моля; з Прикладів А-С, описаних вище), суміш с перемішують протягом півгодини і додають відповідний 2-діалкіламіноетилхлорид гідрохлорид (0,05 моля), отриману суміш нагрівають до температури кипіння та кіп'ятять з зворотним холодильником протягом від 1 до 10 ме) з5 годин. Після охолоджування отриману сіль вилучають фільтруванням та розчинник упарюють. Залишок ю розчиняють в надлишку розбавленої соляної кислоти і кислотний розчин екстрагують діетиловим ефіром. Розчин підлуговують розбавленим гідроксидом натрію, продукт екстрагують діетиловим ефіром і екстракти сушать над карбонатом калію. Продукт очищають перегонкою під вакуумом.
Спосіб В «
Амінування 1-(2-брометокси)-алкоксибензолів з с Суміш 1-(2-брометокси)-алкоксибензолу (0,04 моля; з Прикладів 0-Е, описаних раніше) та відповідного аміну (0,12 моля) в толуолі (ВОмл) нагрівають із зворотним холодильником протягом від 50 до 1000 годин або ;» витримують при 1007"С в автоклаві протягом 7 годин. Після охолодження отриману сіль вилучають фільтруванням та розчинник упарюють. Залишок розчиняють в надлишку розбавленої соляної кислоти та кислотний розчин екстрагують діетиловим ефіром. Розчин підлуговують розбавленим гідроксидом натрію, с продукт екстрагують діетиловим ефіром та екстракти сушать над карбонатом калію. Продукт очищають перегонкою під вакуумом. ік Приклади 1-9 Сполуки формули 2) Зазначені далі сполуки формули І одержують згідно з загальними способами, описаними вище: ізопропил-метил (2-(З-н-пропокси-фенокси)-етил|-амін (Приклад 1); ве етил-ізопропил-(2-(З-н-пропокси-фенокси)-етил|-амін (Приклад 2); "М діїізопропил-|(2-(З-н-пропокси-фенокси)-етил|-амін (Приклад 3); діетил-(2-(З-н-пропокси-фенокси)-етилі|-амін (Приклад 4); ізопропил-метил-|(2-(3-н-бутокси-фенокси)-етилі|-амін (Приклад 5); етил-ізопропил-|2-(3-н-бутокси-фенокси)-етилі-амін (Приклад 6); діізопропил-|(2-(3-н-бутокси-фенокси)-етилі-амін (Приклад 7);
Ф) етил-ізопропил-(2-(З-н-пентокси-фенокси)-етил|-амін (Приклад 8); та ка діїізопропил-|(2-(З-н-пентокси-фенокси)-етилі|-амін (Приклад 9).
Точний опис способів, час реакцій, вихід та характеристичні дані наведено в Таблиці 1 нижче. во Приклад 10
Сполуки Прикладів з 1 по 9 випробовують згідно з методикою Тесту А, яку описано вище, та, як встановлено, всі вони виявляють 10095 анестезувальні/знеболювальні властивості при використанні часу контакту, що дорівнює 15 хвилинам. 65 Таблиця 1
"С (мм На) ванк|оон бібняю в0000700000790 ово ооо ; 5 бок сон снсно» в 650 ел ов) воосанесна (нсну в000071000100760 пато вбито сон (нсную во00л860000720пнлзвоов) й вообени| сон сбнблаю в00008500000770 (вила ов) 9 сени снснавснсняю 84 | 58 повзе ог 1 .
В автоклаві.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідна (2-(3--(алкокси)фенокси)етилі|діалкіламіну формули І: І : .() (о) Ди ч Й де - В! являє собою н-пропіл; « В2 являє собою метил, етил або ізопропіл; і ВЗ являє собою ізопропіл; о або її фармацевтично прийнятна сіль. Ф2. Ізопропіл-метил-(2-(3-(н-пропокси)фенокси)етиліІамін або його фармацевтично прийнятна сіль. Зо З. Сполука формули І, зазначена в п.1 або п.2, або її фармацевтично прийнятна сіль як фармацевтичний що) засіб.4. Сполука формули І, зазначена в п. 1 або п.2, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при знеболюванні. «5. Сполука формули І, зазначена в п.1 або п.2, або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт анестетика. в)с 6. Сполука формули І, зазначена в п.1 або п.2, або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт "» зовнішнього анестетика." 7. Сполука формули І, зазначена в п.1 або п.2, або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт знеболювального лікарського засобу.8. Фармацевтичний препарат, що містить сполуку формули І, зазначену в п.1 або п.2, або її фармацевтично о прийнятну сіль в суміші з фбармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. со 9. Лікарська форма для зовнішнього застосування, яка містить сполуку формули І, зазначену в п.1 або п.2, або її фармацевтично прийнятну сіль в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або і носієм. ї» 20 10. Спосіб вгамування болю, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, зазначеної в п.17 або п.2, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який страждає від болю або є "М чутливим до болю.11. Спосіб одержання сполуки формули І: 5 (в,о . іме) Х від к- в во кЗ де В! являє собою н-пропіл; 65 В2 являє собою метил, етил або ізопропіл; і ВЗ являє собою ізопропіл;або її фармацевтично прийнятної солі, що включає взаємодію сполуки формули ІІ: й ; (1) й й у ВІ Вг то дев! набуває значень, що їх визначено в п.1, зі сполукою формули ІІ: Нв, (ПІ) де 2 З мають значення, вказані в п.1, або з її кислотно-дадитивною сіллю.12. Спосіб одержання сполуки формули І: (0Во. І в де - и " Ге В! являє собою н-пропіл; (8) В2 являє собою метил, етил або ізопропіл; і ВЗ являє собою ізопропіл; або її фармацевтично прийнятної солі, що включає взаємодію сполуки формули ІМ: - 20 М) « ві с ю де В - має значення, вказані в п.1, зі сполукою формули М: вУв3МсНньснЬнНаї,, (М) « де Наї являє собою СІ, Вг або, і 2 їв мають значення, вказані в п.1, або з її кислотно-дадитивною сіллю. з - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних и?» мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 1 се) (95) їз 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9503798A SE9503798D0 (sv) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | New anaesthetic componds |
| SE9600329A SE9600329D0 (sv) | 1996-01-30 | 1996-01-30 | New anaesthetic compounds |
| PCT/SE1996/001361 WO1997015548A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | New [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59347C2 true UA59347C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=26662410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98042083A UA59347C2 (uk) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Похідні [2-(3-(алкокси)фенокси)етил]діалкіламіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, лікарська форма для зовнішнього застосування та спосіб вгамування болю |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310252B1 (uk) |
| EP (1) | EP0858445B1 (uk) |
| JP (1) | JP4101877B2 (uk) |
| KR (1) | KR100460652B1 (uk) |
| CN (1) | CN1113856C (uk) |
| AR (1) | AR004691A1 (uk) |
| AT (1) | ATE215061T1 (uk) |
| AU (1) | AU704635B2 (uk) |
| BR (1) | BR9611234A (uk) |
| CA (1) | CA2233489C (uk) |
| CZ (1) | CZ124198A3 (uk) |
| DE (1) | DE69620213T2 (uk) |
| DK (1) | DK0858445T3 (uk) |
| EE (1) | EE03963B1 (uk) |
| ES (1) | ES2174113T3 (uk) |
| HK (1) | HK1009437A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9901212A3 (uk) |
| IL (1) | IL123916A (uk) |
| IS (1) | IS1932B (uk) |
| MY (1) | MY132329A (uk) |
| NO (1) | NO310614B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ320757A (uk) |
| PL (1) | PL186783B1 (uk) |
| PT (1) | PT858445E (uk) |
| SI (1) | SI0858445T1 (uk) |
| SK (1) | SK282757B6 (uk) |
| TR (1) | TR199800714T2 (uk) |
| TW (1) | TW448142B (uk) |
| UA (1) | UA59347C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997015548A1 (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
| SE9704031D0 (sv) * | 1997-11-05 | 1997-11-05 | Astra Ab | Novel formulation |
| SE9704770D0 (sv) * | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Astra Ab | New use |
| SE9704834D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New process |
| SE9704835D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New compound |
| JP2000302737A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Shiseido Co Ltd | 二置換ベンゼン誘導体 |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9012477B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-04-21 | Nuvo Research Inc. | Method of treating neuropathic pain |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| MX2012008168A (es) | 2010-01-14 | 2013-02-07 | Nuvo Res Inc | Formulaciones anestesicas locales que forman solidos para control del dolor. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1173136A (fr) | 1955-11-16 | 1959-02-20 | Rech S Et Tech Appliquees | Dérivés tertio-amino-alcoxylés du benzène et leur procédé de préparation |
| CH380746A (de) * | 1958-11-06 | 1964-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| US3205136A (en) * | 1962-12-24 | 1965-09-07 | Smith Kline French Lab | Antidepressant phenyloxyalkylamines |
| DE3233828A1 (de) | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aryloxyalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
-
1996
- 1996-10-14 AR ARP960104736A patent/AR004691A1/es unknown
- 1996-10-15 TW TW085112594A patent/TW448142B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DE DE69620213T patent/DE69620213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 AU AU73561/96A patent/AU704635B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 TR TR1998/00714T patent/TR199800714T2/xx unknown
- 1996-10-23 JP JP51653997A patent/JP4101877B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 UA UA98042083A patent/UA59347C2/uk unknown
- 1996-10-23 CN CN96197845A patent/CN1113856C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 BR BR9611234A patent/BR9611234A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 SI SI9630469T patent/SI0858445T1/xx unknown
- 1996-10-23 EP EP96935752A patent/EP0858445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 NZ NZ320757A patent/NZ320757A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/SE1996/001361 patent/WO1997015548A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 US US08/776,620 patent/US6310252B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 SK SK553-98A patent/SK282757B6/sk unknown
- 1996-10-23 AT AT96935752T patent/ATE215061T1/de active
- 1996-10-23 CA CA002233489A patent/CA2233489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 IL IL12391696A patent/IL123916A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9901212A patent/HUP9901212A3/hu unknown
- 1996-10-23 PT PT96935752T patent/PT858445E/pt unknown
- 1996-10-23 DK DK96935752T patent/DK0858445T3/da active
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0703023A patent/KR100460652B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EE EE9800088A patent/EE03963B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 PL PL96326425A patent/PL186783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96935752T patent/ES2174113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 CZ CZ981241A patent/CZ124198A3/cs unknown
- 1996-10-25 MY MYPI96004455A patent/MY132329A/en unknown
-
1998
- 1998-03-25 IS IS4702A patent/IS1932B/is unknown
- 1998-04-23 NO NO19981825A patent/NO310614B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 HK HK98110334A patent/HK1009437A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI727362B (zh) | 氯胺酮衍生物及其組成物 | |
| UA59347C2 (uk) | Похідні [2-(3-(алкокси)фенокси)етил]діалкіламіну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, лікарська форма для зовнішнього застосування та спосіб вгамування болю | |
| JPS6148494B2 (uk) | ||
| GB2143528A (en) | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenyl acetic acid | |
| KR20010033706A (ko) | 진통제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체 | |
| JPH05255217A (ja) | ｐ−メンタン誘導体並びにこれを含有する冷感剤 | |
| GB2029407A (en) | Phenethanolamines | |
| US4077999A (en) | Novel oxime ethers | |
| FI101301B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5648347A (en) | Arylmorpholine, preparation and use | |
| US3027301A (en) | Therapeutic wound healing composition of hydroxypropylamides of hydroxybenzoic acids | |
| RU2196130C2 (ru) | Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни | |
| Kam et al. | [(Arylcarbonyl) oxy] propanolamines. 1. Novel. beta.-blockers with ultrashort duration of action | |
| EP0024960A2 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| EP0009800A2 (en) | 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments | |
| FI83420B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara mono-o-fosfatestrar av katekolaminer. | |
| GB2168976A (en) | Amides and compositions thereof having anti-inflammatory activity | |
| HU207304B (en) | Process for producing new morpholinol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2193555C2 (ru) | Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии | |
| NO137501B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser. | |
| JPH11335275A (ja) | ニトロン誘導体経皮剤 | |
| CA1220486A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de n-(4- acetylaminophenacyl)-amine | |
| CA1161435A (fr) | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux | |
| DK157994B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse | |
| KR800000251B1 (ko) | 3-아미노-2-하이드록시 프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법 |