PL186783B1 - Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL186783B1 PL186783B1 PL96326425A PL32642596A PL186783B1 PL 186783 B1 PL186783 B1 PL 186783B1 PL 96326425 A PL96326425 A PL 96326425A PL 32642596 A PL32642596 A PL 32642596A PL 186783 B1 PL186783 B1 PL 186783B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- ethyl
- acceptable salts
- isopropyl
- formula
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 3-propoxyphenoxy Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKPIQCKBIUGBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-3-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC(OCCBr)=C1 XCKPIQCKBIUGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROEQVTSXDVKLPC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)propoxybenzene Chemical compound BrCCOC(CC)OC1=CC=CC=C1 ROEQVTSXDVKLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYNOYNIFPOFLF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OCCN(C)C LHYNOYNIFPOFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMPIPSWQOGUME-UHFFFAOYSA-N 3-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC(O)=C1 YYMPIPSWQOGUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- STBPTJBXUNWORN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(3-propoxyphenoxy)ethanamine Chemical class CCCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1 STBPTJBXUNWORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza etyl lub izopropyl, a R3 oznacza izopropyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 6. Sposób wytwarzania nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]diaIkiloamin o ogólnym wzorze I, w którym R 1 oznacza propyl, R2 ozna- cza etyl lub izopropyl, a R3 oznacza izopropyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym , ze: a) zwiazek o ogólnym wzorze II w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze III, HN(R2)R3 III w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z jego sola addycyjna z kwasem, albo b) zwiazek o ogólnym wzorze IV w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze V, R2(R3)NCH2CH2Hal V w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z jego sola addycyjna z kwasem PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo] dialkiloaminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin i sposób ich wytwarzania.
Pewne pochodne [(4-metoksyfenoksy)alkilo]dietyloaminy są znane jako herbicydy z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0103252. Nie sugerowano ich zastosowania jako leków.
Pewne pochodne [3- i [(4-propoksyfenoksy)alkilo]alkilopropargilo i -cyklopropyloaminy są znane jako użyteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3221054; a [(2,6-dimetoksyfenoksy)etylo]dimetyloamina jest znana jako środek przeciwdepresyjny z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3205136. Nie sugerowano zastosowania tych związków jako środków znieczulających.
Pochodne [(4-propoksyfenoksy)etylo]morfoliny i -piperydyny są znane jako miejscowo działające środki znieczulające z francuskiego opisu patentowego nr 1173136. Ponadto pewne
3-podstawione pochodne fenoksyetyloaminy, w tym pochodne [(3-propoksyfenoksy)etylojdietyloaminy, są znane jako miejscowo działające środki znieczulające z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3105854 i francuskiego specjalnego medycznego opisu patentowego nr 302 M.
Istnieje jednak zapotrzebowanie na bardziej skuteczne związki znieczulające, w szczególności skuteczne miejscowo działające środki znieczulające, które można podawać miejscowo, np. na skórę.
Stwierdzono, że pewne związki nieujawnione konkretnie w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3105854, ale objęte podaną w nim definicją wykazują zaskakująco dobre właściwości znieczulające i są szczególnie użyteczne jako środki znieczulające do podawania miejscowego, zwłaszcza na skórę.
Wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze I,
la
R w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, a R3 oznacza izopropyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nową [(3-propoksyfenoksy)etyIo]dialkiloaminę o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza etyl lub izopropyl, a R3 oznacza izopropyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są przeznaczone do stosowania jako lek.
Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są odpowiednie do stosowania w leczeniu bólu.
Zgodnie z wynalazkiem nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosuje się jako substancję czynną do wytwarzania środka znieczulającego do stosowania miejscowego na skórę. Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin o ogólnym wzorze l, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że:
186 783
a) związek o ogólnym wzorze II
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III,
HN(R2)R3 III w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem, albo
b) związek o ogólnym wzorze IV
w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V,
R2(R3)NCH2CH2Hal V w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem.
Reakcję związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III można prowadzić w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego (np. toluenu).
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V można prowadzić w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) w obecności odpowiedniej zasady (np. etanolanu sodu) i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego (np. etanolu).
Związki o wzorze II można wytwarzać analogicznie do sposobów podanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3105854, np. w reakcji związku o wzorze IV, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze VI,
HalCH2CH2Hal VI w którym Hal ma wyżej podane znaczenie. Związki o wzorze II można wytwarzać np.
w temperaturze pokojowej lub w pobliżu tej temperatury w obecności dwufazowego układu rozpuszczalników i odpowiedniego środka odciągającego parę jonową. Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi dla układu dwufazowego są dihalogenki alkilu o wzorze VI stosowane w nadmiarze, a odpowiednim środkiem odciągającym parę jonową jest wodorotlenek tetrabutyloamoniowy.
Związki o wzorze IV są dostępne w handlu albo można je dogodnie wytworzyć znanymi sposobami. Przykładowo związki o wzorze IV można wytworzyć w reakcji rezorcyny ze związkiem o wzorze VII,
R‘Hal VII w którym Hal i R1 mają wyżej podane znaczenie, np. w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) w obecności odpowiedniej zasady (np. etanolanu sodu) i odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego (np. etanolu).
186 783
Związki o wzorach III, V, VI i VII są także dostępne w handlu albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
Związki według wynalazku można wyodrębniać z mieszanin reakcyjnych znanymi sposobami.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I należą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, mleczan, octan, cytrynian, benzoesan, bursztynian, winian, trifluorooctan i inne. Korzystną solą addycyjną z kwasem jest chlorowodorek.
Związki według wynalazku są użyteczne, ponieważ wykazują działanie farmakologiczne. Tak więc są one wskazane jako leki.
W szczególności związki według wynalazku mają właściwości znieczulające, np. jak wykazano w teście opisanym poniżej. Zatem są one użyteczne jako środki znieczulające, w szczególności jako miejscowo działające środki znieczulające, a zwłaszcza jako miejscowo działające środki znieczulające do stosowania miejscowego na skórę.
Tak więc związki według wynalazku są wskazane do leczenia bólu, w tym bólu umiejscowionego.
Związki według wynalazku zazwyczaj będzie się podawać pozajelitowo, a zwłaszcza miejscowo w postaci środków farmaceutycznych zawierających substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawkowanej.
Korzystne jest podawanie miejscowo na skórę.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można podawać na skórę np. w postaci emulsji, kremów, lotonów i plastrów na skórę.
Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania miejscowego mogą zawierać inne składniki powszechnie stosowane do pozajelitowego podawania substancji farmaceutycznie czynnych.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami. Zwykle substancja czynna stanowi 0,5 - 15% wagowych środka, a zwłaszcza 5 - 10% wagowych.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia bólu przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I Iub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli osobnikowi cierpiącemu Iub wrażliwemu na ból.
Związki według wynalazku mają tę zaletę, że można je podawać miejscowo na nienaruszoną skórę, a także szybciej przejawiają działanie i mają dłuższe działanie niż znane związki. Działanie związków o wzorze I wykazano w poniższych testach.
Test A
Znieczulenie miejscowe świnek morskich
Miejscowe znieczulenie i analgezję w próbie z okluzją nietkniętej skóry u świnki morskiej badano stosując lipidowe preparaty miejscowo działających środków znieczulających sposobem podobnym do znanego z J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 78 (1945) i podanego poniżej.
Owłosienie usunięto z grzbietów samców świnek morskich (szczep Dunkin-Hartley; o wadze 300 - 400 g) z użyciem depilatora (Opilca®; Hans Schwarzkopf GmbH, Hamburg, Niemcy). Bezwłosą gładką skórę umyto mydłem z wodą i zwierzęta trzymano w klatkach pod lampą przez około 2 godziny zanim poddano eksperymentom.
Drgnięcia wywołano nakłuwając skórę na plecach zwierząt za pomocą kanuli (22G; Kifa, bez ostrza) Iub włókna von Frey’a (4,74; ciśnieniowy estezjometr Semmes-Weinstein). Okrągły kawałek gazy (1-8 warstw) nasycono testowanym preparatem w cienkiej bańce (4,5 cm2) z tworzywa sztucznego i stosowano na środek grzbietu zwierzęcia. Następnie bańkę pokryto środkiem samoprzylepnym (Fixomull®; BDF Beirsdorf AG, Hamburg, Niemcy) i na koniec zabezpieczono okluzję elastycznym bandażem. Stosowano grupy składające się z dwóch, trzech Iub sześciu zwierząt dla każdego testowanego preparatu. Powierzchnię skóry traktowano do 15 minut zanim usunięto przyłożony zestaw. Leczoną powierzchnię następnie przetarto gazą i zbadano objawy miejscowego podrażnienia. Skórę będącą w kontakcie z preparatem nakłuto kaniulą Iub włóknem von Frey’a pod stałym ciśnieniem sześć razy w różnych miejscach i notowano pojawienie się drgnięć.
186 783
Liczba nakłuć nie wywołująca reakcji była miarą stopnia czuciowgo znieczulenia lub analgezji. Procentowe znieczulenie/analgezję po rzeczywistym czasie kontaktu wyrażono jako stosunek procentowy całkowitej liczby nakłuć nie wywołujących reakcji do całkowitej liczby nakłuć.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót t.w. oznacza temperaturę wrzenia.
Przykłady 1- Ogólne sposoby wytwarzania związków o wzorze I
Sposób A
Aminoetylowanie --propoksyfenolu
Roztwór etanolanu sodu wytworzono przez dodanie sodu (23 g; 0,1 mola) do etanolu (100 ml; 1,6- mola). Do otrzymanego roztworu następnie dodano odpowiedniego --n-propoksyfenolu (0,05 mola; z przykładu poniżej), po półgodzinnym mieszaniu dodano odpowiedniego chlorowodorku chlorku dialkiloaminoetylu (0,05 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1-10 godzin. Po ochłodzeniu uzyskaną sól odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w nadmiarze rozcieńczonego kwasu solnego i kwaśny roztwór wyekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, produkt wyekstrahowano eterem dietylowym, a ekstrakty wysuszono nad węglanem potasu. Produkt oczyszczono drogą destylacji pod próżnią.
Sposób B
Aminowanie 1-(2-bromoetoksy) propoksybenzenu
Mieszaninę ł^-bromoetoksy^-n-propoksybenzenu (0,04 mola; z przykładu 6 poniżej) i odpowiedniej aminy (0,12 mola) w toluenie (80 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 50 - 1000 godzin lub w 110°C w autoklawie przez 7 godzin. Po ochłodzeniu uzyskaną sól odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w nadmiarze rozcieńczonego kwasu solnego i kwaśny roztwór wyekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór następnie zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, produkt wyekstrahowano eterem dietylowym, a ekstrakty wysuszono nad węglanem potasu. Produkt oczyszczono drogą destylacji pod próżnią.
Zgodnie z ogólnymi sposobami opisanymi powyżej wytworzono następujące związki o wzorze I:
izopropylometyloP-^-n-propoksyfenoksyjety^aminę (przykład 1); etyloizopropyloP-^-n-propoksyfenoksy^ty^aminę (przykład 2); diizopropvlo[2-(3-n-propoksyfenoksy)etylo]aminę (przykład -).
Szczegóły dotyczące użytych sposobów, czasu reakcji, wydajności i charakterystycznych danych podano w poniższej tabeli.
Przykład 4
Związki z przykładów 13 przebadano w wyżej opisanym teście A i stwierdzono, że zapewniają one 100% znieczulenie/analgezję przy 15 minutowym czasie kontaktu.
Tabela
| Przykład | R1 | R2 | R3 | Sposób | Czas reakcji (h) | Wydajność (%) | T.w. (°C) (Pa) |
| 1 | C3H7 | ch3 | CH(CH3)2 | B | 71 | 73 | 106-109 (2,67) |
| 2 | c3h7 | c2h5 | CH(CH3)2 | B | 120 | 66 | 119-120 (6,67) |
| 0 | C3H7 | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | A | 5 | 62 | 132-136 (0,08) |
w autoklawie
186 833
Przykłady 5 i 6 dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład 5
-(n-Propoksy)fenol
Roztwór etanolanu sodu wytworzono przez dodanie sodu (11,5 g; 0,5 mola) do etanolu (500 ml). Do otrzymanego roztworu w trakcie mieszania dodano rezorcyny (55 g, 0,5 mola), a następnie po upływie półtorej godziny bromku n-propylu (67,5 g; 0,55 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu uzyskaną sól odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano wytrząsaniu z rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i eterem. Fazę eterową wyekstrahowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i połączone wodne fazy zobojętniono z użyciem rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego. Wytrącony produkt wyekstrahowano eterem, ekstrakt przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem toluenu : eteru diizopropylowego (2:1) jako rozpuszczalników, w wyniku czego otrzymano 27,4 g (36%) związku tytułowego w postaci oleju (czystość 93%). Związek tytułowy następnie oczyszczono drogą destylacji.
T.w. 118- 120°C (800 Pa)
MW =152 (GC-MS).
Przykład 6
1-(2-Bromoetoksy)-3-n-propoksybenzen
Roztwór 3-(n-propoksy)fenolu (15,2 g; 0,1 mola; z powyższego przykładu 5) w 1,2-dibromoetanie (100 ml; 1,16 mola) dodano do roztworu wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (34 g; 0,1 mola) i wodorotenku sodu (8,0 g; 0,2 mola) w wodzie (100 ml). W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny wkroplono 50% roztwór wodorotlenku sodu w wodzie (33 ml) w ciągu pół godziny. Następnie mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, a na pozostałość podziałano eterem dietylowym (150 ml). Wytrąconą sól odsączono i odparowano eter dietylowy. Pozostałość poddano destylacji i otrzymano (14,0 g; 54%) związku tytułowego w postaci oleju (czystość 97%).
T.w. 112- 115°C (6,67 Pa)
MW = 259 (GC-MS).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe [(3-pic>poksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy o ogólnym wLorrz I w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza etyl lub izopropyl, a R- oznacza izopropyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową ((3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminę o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza propyl, R2 oznacza etyl lub izopropyl, a R- oznacza izopropyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 3. Nowe (33-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy zdefiniowane w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
- 4. Nowe (33-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy zdefiniowane w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania w leczeniu bólu.
- 5. Zastosowanie nowych (33-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin zdefiniowanych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako substancji czynnej do wytwarzania środka znieczulającego do stosowania miejscowego na skórę.
- 6. Sposób wytwarzania nowych ((3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza etyl lub izopropyl, a R- oznacza izopropyl, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III, hn(r2)r- III w którym R2 i R- mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem, albob) związek o ogólnym wzorze IVOH r'o186 783 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V,R2(R3)NCH2CH2Hal V w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem.
- 7. Nowa [ (3-proppksyfennksy)etylo]diaadloonmia o wzorze I w którym Ri oznacza propyl, R2 oznacza metyl, a R- oznacza izopropyl, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny środek pomocniczy, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową [(3-propoksyeenoksy)etflo]dialkiloamiaę o wzorze I, w którym Ri oznacza propyl, R2 oznacza metyl, a R- oznacza izopropyl, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną, sól.
- 9. Nowa [(3-propoksyfeaoksy)ntylo]dialkiloamiaa zdefiniowana w zastrz. 7 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
- 10. Nowa [(3-pzopoksfeenoksf)ntflo]dialkiloamiaa zdefiniowana w zastrz. 7 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania w leczeniu bólu.
- 11. Zastosowanie nowej [(3-propoksyfenoksy)etflo]dialkiloammf zdefiniowanej w zastrz. 10 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka znieczulającego do stosowania miejscowego na skórę.
- 12. Sposób wytwarzania nowej [(3-propoksyfenoksf)ntflo]dialkiloammy o wzorze I, w którym R1 oznacza propyl, R2 oznacza metyl, a R- oznacza izopropyl, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że:a) zwiąązn o vzorze I IROU,Br w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, HN(R2)R- III w którym R2 i R- mają wyżej podane znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem, albob) związzn o wzGorz II/RO w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze V,R2(R-)NCH2CH2Hal V w którym Hal oznacza atomy chloru, bromu lub jodu, a R2 i R- mają wyżej podann znaczenie, lub z jego solą addycyjną z kwasem.186 783
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9503798A SE9503798D0 (sv) | 1995-10-27 | 1995-10-27 | New anaesthetic componds |
| SE9600329A SE9600329D0 (sv) | 1996-01-30 | 1996-01-30 | New anaesthetic compounds |
| PCT/SE1996/001361 WO1997015548A1 (en) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | New [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326425A1 PL326425A1 (en) | 1998-09-14 |
| PL186783B1 true PL186783B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=26662410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326425A PL186783B1 (pl) | 1995-10-27 | 1996-10-23 | Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin i sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310252B1 (pl) |
| EP (1) | EP0858445B1 (pl) |
| JP (1) | JP4101877B2 (pl) |
| KR (1) | KR100460652B1 (pl) |
| CN (1) | CN1113856C (pl) |
| AR (1) | AR004691A1 (pl) |
| AT (1) | ATE215061T1 (pl) |
| AU (1) | AU704635B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611234A (pl) |
| CA (1) | CA2233489C (pl) |
| CZ (1) | CZ124198A3 (pl) |
| DE (1) | DE69620213T2 (pl) |
| DK (1) | DK0858445T3 (pl) |
| EE (1) | EE03963B1 (pl) |
| ES (1) | ES2174113T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9901212A3 (pl) |
| IL (1) | IL123916A (pl) |
| IS (1) | IS1932B (pl) |
| MY (1) | MY132329A (pl) |
| NO (1) | NO310614B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ320757A (pl) |
| PL (1) | PL186783B1 (pl) |
| PT (1) | PT858445E (pl) |
| SI (1) | SI0858445T1 (pl) |
| SK (1) | SK282757B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800714T2 (pl) |
| TW (1) | TW448142B (pl) |
| UA (1) | UA59347C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997015548A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
| SE9704031D0 (sv) * | 1997-11-05 | 1997-11-05 | Astra Ab | Novel formulation |
| SE9704770D0 (sv) * | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Astra Ab | New use |
| SE9704834D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New process |
| SE9704835D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New compound |
| JP2000302737A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Shiseido Co Ltd | 二置換ベンゼン誘導体 |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9012477B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-04-21 | Nuvo Research Inc. | Method of treating neuropathic pain |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| CN102834096A (zh) | 2010-01-14 | 2012-12-19 | 卢福研究公司 | 用于疼痛控制的固态成型局部麻醉制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1173136A (fr) | 1955-11-16 | 1959-02-20 | Rech S Et Tech Appliquees | Dérivés tertio-amino-alcoxylés du benzène et leur procédé de préparation |
| CH380746A (de) * | 1958-11-06 | 1964-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine |
| GB1027611A (en) | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| US3205136A (en) | 1962-12-24 | 1965-09-07 | Smith Kline French Lab | Antidepressant phenyloxyalkylamines |
| DE3233828A1 (de) | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aryloxyalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
-
1996
- 1996-10-14 AR ARP960104736A patent/AR004691A1/es unknown
- 1996-10-15 TW TW085112594A patent/TW448142B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96935752T patent/ATE215061T1/de active
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0703023A patent/KR100460652B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 HU HU9901212A patent/HUP9901212A3/hu unknown
- 1996-10-23 SI SI9630469T patent/SI0858445T1/xx unknown
- 1996-10-23 JP JP51653997A patent/JP4101877B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 PT PT96935752T patent/PT858445E/pt unknown
- 1996-10-23 UA UA98042083A patent/UA59347C2/uk unknown
- 1996-10-23 BR BR9611234A patent/BR9611234A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AU AU73561/96A patent/AU704635B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 CN CN96197845A patent/CN1113856C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 ES ES96935752T patent/ES2174113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 SK SK553-98A patent/SK282757B6/sk unknown
- 1996-10-23 DE DE69620213T patent/DE69620213T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 DK DK96935752T patent/DK0858445T3/da active
- 1996-10-23 NZ NZ320757A patent/NZ320757A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 CA CA002233489A patent/CA2233489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 TR TR1998/00714T patent/TR199800714T2/xx unknown
- 1996-10-23 EE EE9800088A patent/EE03963B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96935752A patent/EP0858445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 IL IL12391696A patent/IL123916A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 PL PL96326425A patent/PL186783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/SE1996/001361 patent/WO1997015548A1/en not_active Ceased
- 1996-10-23 CZ CZ981241A patent/CZ124198A3/cs unknown
- 1996-10-23 US US08/776,620 patent/US6310252B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 MY MYPI96004455A patent/MY132329A/en unknown
-
1998
- 1998-03-25 IS IS4702A patent/IS1932B/is unknown
- 1998-04-23 NO NO19981825A patent/NO310614B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW414708B (en) | 2-aminothiazole derivatives and a salt thereof, and an antibacterial agent or a bactericide containing the same | |
| JP2673136B2 (ja) | 抗腫瘍性、抗ウイルス性、抗レトロウイルス性、抗乾癬性および殺虫性スペルミン誘導体 | |
| PL186783B1 (pl) | Nowe [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloaminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych [(3-propoksyfenoksy)etylo]dialkiloamin i sposób ich wytwarzania | |
| US5847128A (en) | Water soluble derivatives of cannabinoids | |
| US3809714A (en) | Novel ester of ((methylamino)methyl) benzyl alcohol | |
| GB2188234A (en) | Obesity treating agents | |
| US4584404A (en) | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines | |
| EP0284621A1 (en) | PSYCHOSTIMULATING AGENT. | |
| CN112574098B (zh) | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 | |
| PT1185267E (pt) | Agentes anestesicos dermicos | |
| EP2247569B1 (en) | Acid salt of tolterodine having effective stability for transdermal drug delivery system | |
| ES2211038T3 (es) | E-2(4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi)etanol y composiciones farmaceuticas del mismo. | |
| JPH0770013A (ja) | β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬 | |
| Gauthier et al. | Synthesis and structure–activity relationships of analogs of EM-652 (acolbifene), a pure selective estrogen receptor modulator. Study of nitrogen substitution | |
| AU696447B2 (en) | Use of N-cyclohexyl benzamides for treating bowel disorders | |
| KR20230116775A (ko) | 베타 아드레날린 작용제 및 그 사용 방법 | |
| HK1009437B (en) | New [(3-alkoxy-phenoxy)-ethyl]-dialkylamine derivatives and their use as local anaesthetics | |
| US6593340B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing N-propargylphentermine and related analogs to treat neurodegeneration and/or depression | |
| RU2193555C2 (ru) | Метил-изопропил[(3-н-пропоксифенокси)этил]амин или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ местной анестезии | |
| US3988473A (en) | Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidide local anaesthetics | |
| JPS61122254A (ja) | 新規なビス‐（置換アミノ）アントラキン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051023 |