KR100460652B1 - 신규[(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민유도체및국소마취제로서이들의용도 - Google Patents

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Abstract

마취제, 특히 국소 마취제 및 특별히 국소 도포되는 국소 마취제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 C3-5 알킬을 나타내고,
R2 및 R3는 독립적으로 C1-3 알킬을 나타내며,
R2 및 R3가 모두 에틸을 나타내면, R1은 n-부틸, i-부틸 또는 n-펜틸을 나타
내지 않는다.

Description

신규 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체 및 국소 마취제로서 이들의 용도{New [(3-Alkoxy-Phenoxy)-Ethyl]-Dialkylamine Derivatives and Their Use as Local Anaesthetics}
본 발명은 제약적으로 유용한 화합물, 특히 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체, 의약, 특히 마취제(예, 국소 마취제)로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들을 제조하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 [(4-메톡시-페녹시)-알킬]-디에틸아민 유도체는 제초제로서 유럽 특허 출원 제0 103 252호에 공지되어 있다. 약제으로서의 이들의 용도는 제시되어 있지 않다.
특정 [(3-및 [(4-알콕시-페녹시)-알킬]-알킬-프로파르길 및 -시클로프로필아민 유도체가 정신질환의 치료에 유용하다는 것은 미국 특허 제3,221,054호에 공지되어 있고; [(2,6-디메톡시-페녹시)-에틸]-디메틸아민은 항억제제로서 미국 특허 제3,205,136호에 공지되어 있다. 이 화합물의 마취제로서의 용도는 제시되어 있지 않다.
[(4-알콕시-페녹시)-에틸]-모르폴린 및 -피페리딘 유도체는 국소 마취제로서 프랑스 특허 제1 173 136호에 공지되어 있다. 또한, [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디에틸아민 유도체를 포함하는 특정 3-치환된 페녹시에틸아민 유도체가 국소 마취제로서 미국 특허 제3,105,854호 및 프랑스 특별 의약 특허 제302 M호에 공지되어 있다.
그러나, 보다 효과적인 마취제 화합물이 여전히 요구되고 있다. 또한 예를 들면 피부에 외용으로 투여될 수 있는 효과적인 국소 마취제가 특히 요구되고 있다.
본 발명자들은 미국 특허 제3,105,854호의 명세서 범위에 의해 특별히 개시되지는 않았으나 이에 포함되는 특정 화합물이 놀랍게도 양호한 마취제 특성을 보이고 특히 국소 마취제로서 유용하다는 것을 알게 되었다.
본 발명에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염(이후 "본 발명의 화합물"로 명명됨)이 제공된다.
상기 식 중
R1은 C3-5 알킬을 나타내고;
R2 및 R3는 독립적으로 C1-3 알킬을 나타내며;
R2 및 R3가 모두 에틸을 나타내는 경우, R1은 n-부틸, i-부틸, 또는 n-펜틸을 나타내지 않는다.
제약적으로 허용되는 염으로는 비독성의 유기 또는 무기 산부가염, 예를 들면, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 히드로황산염, 질산염, 락트산염, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 숙신산염, 타르타르산염, 트리플루오로아세트산염 등이 있다. 바람직한 산부가염으로는 히드로클로라이드 염이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 따라서 광학 및(또는) 부분입체이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 광학이성질체는 통상적인 기술, 예를 들면, 분별결정 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 목적하는 광학이성질체는 라세미화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학활성 출발물질을 예를 들면 동질비대칭(homochiral) 산과 반응시키거나, 또는 유도체화시킨 후 통상적인 방법(예, HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피)으로 부분입체이성질 유도체를 분리하여 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 범위 안에 포함된다.
R1, R2 및 R3가 나타내는 알킬기는 직쇄 또는 분쇄일 수 있다. 언급될 수 있는 통상적인 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸 및 i-펜틸이 있고, 바람직한 알킬기는 R2 및 R3가 동시에 에틸을 나타내지는 않는 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸을 나타내고, R2는 메틸, 에틸, 또는 i-프로필을 나타내며, R3는 i-프로필을 나타내는 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R1이 n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고, R2는 메틸, 에틸, 또는 i-프로필을 나타내며, R3는 i-프로필을 나타내는 것이다.
본 발명의 보다 훨씬 바람직한 화합물은 R1이 n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내며, R3는 i-프로필을 나타내는 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 n-프로필을 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내고, R3는 i-프로필을 나타내는 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 R1이 n-프로필을 나타내고, R2는 메틸을 나타내고, R3는 i-프로필을 나타내는 것이다.
<제조 방법>
본 발명에 따라, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 예를 들면 적합한 유기 용매(예, 톨루엔)의 존재 하에 승온(예, 환류)에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 예를 들면 적합한 염기(예, 소듐 에톡시드) 및 적절한 유기 용매(예, 에탄올)의 존재 하에 승온(예, 환류)에서 하기 화학식 V의 화합물 또는 이들 산부가염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
HN(R2)R3
R2(R3)NCH2CH2Hal
상기 식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
화학식 II의 화합물은 미국 특허 제3,105,854호에 기재된 방법과 유사하게, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
HalCH2CH2Hal
상기 식 중, Hal은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 II의 화합물은, 예를 들면 2상 용매계 및 적절한 이온쌍 추출제의 존재 하에 실온에서 또는 실온 정도에서 제조할 수 있다. 2상계에 적합한 유기 용매로는 화학식 VI의 과량의 알킬 디할리드가 있고 적합한 이온쌍 추출제로는 테트라부틸암모늄 히드록시드가 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되고 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면 화학식 IV의 화합물은 레조르시놀을 예를 들면 적합한 염기(예, 소듐 에톡시드) 및 적절한 유기 용매(예, 에탄올)의 존재 하에 승온(예,환류)에서 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1Hal
상기 식 중, Hal 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III, V, VI 및 VII의 화합물은 시판되고 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
<의학 및 제약적 용도>
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 따라서 이들은 약제로서 제시된다.
따라서 본 발명의 추가적인 일면에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약적으로 허용되는 그의 염이 약제로서 사용하기 위해 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면 후술되는 시험에서 입증된 바와 같이 마취제 성질을 갖는다. 따라서 이들은 마취제, 특히 국소 마취제 및 특별히 외용 국소 마취제로서 유용하다.
따라서 본 발명의 화합물은 국소적 통증을 포함하는 통증 치료에 제시된다.
<제약적 제제>
본 발명의 화합물은 통상 제약적으로 허용되는 투여 제형의 활성 성분을 함유하는 제약적 제제의 형태로 비경구적으로, 특히 외용적으로 투여될 것이다.
피부에 외용적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 피부에 외용 투여하는 방식으로는 에멀젼, 크림, 로션, 연고 및 피부 패치를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 외용 투여를 위한 조성물은 제약적으로 활성인 화합물의 비경구적 투여에 통상적으로 사용되는 기타 성분을 포함할 수 있다.
따라서 본 발명의 추가적인 일면에 따라 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제약적 제제가 제공된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제제는 공지된 기술 그 자체에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 활성 물질은 제제의 0.5 내지 15 중량%를 구성하며, 보다 특정적으로는 5 내지 10 중량%이다.
본 발명의 추가적인 일면에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 통증으로 고생하는, 또는 통증이 예견되는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 무상 피부에 외용될 수 있다는 장점을 가지고, 또한 종래의 기술에서 공지된 화합물보다 작용이 빠르게 개시되며 오랫동안 지속된다.
<생물학적 시험>
<실험 A>
기니아 피그에서의 외용 마취
기니아 피그에서 무상 피부의 흡장 동안의 외용 마취 및 무통각을 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 85, 78 (1945)]로부터 공지된 것과 유사하고 상세하게 후술되는 방법에 따라 국소 마취제의 리피드 제제의 적용에 의해 연구하였다.
수컷 기니아 피그(Dunkin-Hartley 스트레인; 중량 범위 300 내지 400g)의 등에서 탈모제(Opilca(R); Hans Schwarzkopf GmbH, 함부르크, 독일)를 이용하여 털을 제거했다. 털이 없는 부드러운 피부를 비누와 물로 세척하고 이 동물을 추가의 실험전에 약 2시간 동안 책상램프 하의 우리 속에 보관했다.
연축반응은 캐눌라(22G; 키파(kifa), 포인트 없음) 또는 본 프레이(von Frey) 필라멘트(4.74; Semmes-Weinstein 압력 촉각계)로 동물의 등 피부를 자극하여 유도하였다. 둥근 가제 조각(1 내지 8층)을 얇은 플라스틱컵(4.5cm2) 내에서 시험 제제로 적시고, 동물의 등의 중앙에 도포하였다. 이어서, 컵을 자기-접착제(Fixomull(R); BDF Beirsdorf AG, 함부르크, 독일)로 덮고 마지막으로 흡장부분은 탄성붕대로 보호하였다. 2, 3 또는 6 동물군이 각 시험 제제를 위해 사용되었다.
영역은 어셈블리(assembly)를 제거하기 15분 전에 처리되었다. 이후에 처리된 영역을 티슈로 닦고 이어서 국소 자극의 징후를 조사했다. 제제에 접촉되었던 피부를 상이한 위치에서 여섯 번씩 일정한 압력하에서 캐눌라 또는 본 프레이 필라멘트로 자극하고 연축반응의 유무를 조사했다. 이 과정을 5분의 일정 간격으로 반복하였다.
반응을 유도하지 않는 자극의 횟수가 감각 마취 또는 무통각의 정도를 제시했다. 실제 접촉 시간 후의 마취/무통각 백분율은 자극의 총 횟수에 대한 반응을 유도하지 않는 자극의 총 횟수의 백분율로서 표현되었다.
<출발 물질>
<실시예 A>
3-(n-프로폭시)페놀
소듐 에톡시드 용액은 에탄올 500ml에 나트륨 11.5g(0.5몰)을 첨가하여 제조하였다. 레조르시놀 55g(0.5몰)을 교반된 생성 용액에 첨가하고, 반 시간 후에, n-프로필브로마이드 67.5g(0.55몰)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후 생성된 염을 여과에 의해 제거하고 용매는 증발시켰다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 수용액과 에테르 중에서 진탕시켰다. 에테르상은 묽은 수산화나트륨으로 추출하고 한데 합한 수성상은 묽은 염산 수용액을 사용하여 중화시켰다. 침전된 생성물을 에테르로 추출하고, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발에 이어서, 잔류물을 용출액으로서 톨루엔:디이소프로필에테르(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 오일(93% 순도)로서 표제 화합물 27.4g(36%)을 수득했다. 표제 화합물을 증류에 의해 추가로 정제하였다.
비등점 118-120℃(6mmHg)
분자량 = 152(GC-MS)
<실시예 B>
3-(n-부톡시)페놀
상기 실시예 A에 기재된 방법에 따라 레조르시놀 55g(0.5몰) 및 n-부틸브로마이드 75.4g(0.55몰)으로부터 제조하여 오일(92% 순도)로서 표제 화합물 32.4g(39%)을 수득했다.
비등점 148℃(12mmHg)
분자량 = 166(GC-MS)
<실시예 C>
3-(n-펜톡시)페놀
상기 실시예 A에 기재된 방법에 따라 레조르시놀 55g(0.5몰) 및 n-펜틸브로마이드 83.1g(0.55몰)으로부터 제조하여 오일(92% 순도)로서 표제 화합물 36.0g(40%)을 수득했다.
비등점 128-131℃(5mmHg)
분자량 = 180(GC-MS)
<실시예 D>
1-(2-브로모에톡시)-3-n-프로폭시벤젠
1,2-디브로모에탄 100ml(1.16몰) 중 3-(n-프로폭시)페놀 15.2g(0.1몰; 상기 실시예 A)의 용액을 물 100ml 중 황산수소테트라부틸암모늄 34g(0.1몰) 및 수산화나트륨 8.0g(0.2몰)의 용액에 첨가했다. 물 33ml 중 50% 수산화나트륨 용액을 반 시간에 걸쳐 적가하면서 혼합물을 격렬하게 교반시켰다. 이어서 1시간 동안 교반을 계속했다. 유기상을 분리하여 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 150ml로 처리했다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고 디에틸 에테르를 증발시켰다. 잔류물을 증류하여 오일(97% 순도)로서 표제 화합물 14.0g(54%)을 수득했다.
비등점 112-115℃(0.05mmHg)
분자량 = 259(GC-MS)
<실시예 E>
1-(2-브로모에톡시)-3-n-부톡시벤젠
상기 실시예 D의 방법과 유사하게 3-(n-부톡시)페놀 16.6g(0.1몰; 상기 실시예 B) 및 1,2-디브로모에탄 100ml(1.16몰)로부터 제조했다. 각종 처리(work up) 후, 잔류물을 용출액으로서 디이소프로필 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성된 오일을 증류하여 후속적으로 결정화되는 오일(98% 순도)로서 표제 화합물 23.1g(85%)을 수득했다.
비등점 105-108℃(0.01mmHg)
융점 32-34℃
분자량 = 273(GC-MS)
<실시예 F>
1-(2-브로모에톡시)-3-n-펜톡시벤젠
상기 실시예 E에 기재된 방법에 따라 3-(n-펜톡시)-페놀 18.0g(0.1몰; 상기 실시예 C) 및 1,2-디브로모에탄 100ml(1.16몰)로부터 제조했다. 각종 처리 후, 잔류물을 용출액으로서 디이소프로필 에테르를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 후속적으로 결정화되는 오일(96% 순도)로서 표제 화합물 26.1g(91%)을 수득했다.
분자량 = 287(GC-MS)
<화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법>
<방법 A>
3-알콕시페놀의 아미노에틸화
소듐 에톡시드 용액은 나트륨 2.3g(0.1몰)을 에탄올 100ml(1.63몰)에 첨가하여 제조하였다. 적절한 3-알콕시페놀 0.05몰(상기 실시예 A 내지 C)을 생성된 용액에 첨가하고, 반 시간의 교반 후에, 적절한 2-디알킬아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 0.05밀리몰을 첨가하고, 그 후에 반응 혼합물을 1 내지 10시간 동안 환류 하에 가열했다. 냉각시킨 후 생성된 염은 여과에 의해 제거하고 용매는 증발시켰다. 잔류물을 과량의 묽은 염산에 용해시키고 산 용액을 디에틸 에테르로 추출했다. 이어서 용액을 묽은 수산화나트륨으로 염기화시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조했다. 생성물을 진공에서 증류에 의해 정제하였다.
<방법 B>
1-(2-브로모에톡시)-알콕시벤젠의 아미노화
톨루엔 80ml 중 1-(2-브로모에톡시)-알콕시벤젠 0.04몰(상기 실시예 D 내지 F) 및 적절한 아민 0.12몰의 혼합물을 50 내지 1000시간 동안 환류 하에 가열하거나 또는 7시간 동안 오토클레이브 내에서 110℃까지 가열했다. 냉각시킨 후에 생성된 염을 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 과량의 묽은 염산에 용해시키고 산 용액을 디에틸 에테르로 추출했다. 이어서 용액을 묽은 수산화나트륨으로 염기화시키고 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 진공에서 증류에 의해 정제하였다.
<실시예 1 내지 9>
화학식 I의 화합물
하기 화학식 I의 화합물을 전술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다:
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 1);
에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 2);
디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 3);
디에틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 4);
이소프로필-메틸-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 5);
에틸-이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 6);
디이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 7);
에틸-이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 8); 및
디이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민(실시예 9).
사용된 방법, 반응시간, 수율 및 특징적인 데이터는 하기 표 1에 상세히 나타내었다.
<실시예 10>
실시예 1 내지 9의 화합물은 상기 시험 A에서 모두 시험하였고, 15분 접촉 시간을 이용하여 100%의 마취/무통각을 나타냄을 알게 되었다.
실시예 R1 R2 R3 방법 반응시간 (h) 수율 (%) 비등점(℃)(mmHg)
1 C3H7 CH3 CH(CH3)2 B 71 73 106-109(0.02)
2 C3H7 C2H5 CH(CH3)2 B 120 66 119-120(0.05)
3 C3H7 CH(CH3)2 CH(CH3)2 A 5 62 132-136(0.08)
4 C3H7 C2H5 C2H5 A 3 35 104-107(0.02)
5 C4H9 CH3 CH(CH3)2 B 71 78 114-117(0.01)
6 C4H9 C2H5 CH(CH3)2 B 138 72 131-134(0.05)
7 C4H9 CH(CH3)2 CH(CH3)2 A 2.5 67 134-138(0.04)
8 C5H11 C2H5 CH(CH3)2 B 3.5 77 137-140(0.06)
9 C5H11 CH(CH3)2 CH(CH3)2 B 476 58 135-138(0.02)
1오토클레이브 내

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 n-프로필을 나타내고,
    R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내며,
    R3은 이소프로필을 나타낸다.
  2. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 또는 제약적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 마취제로 사용하기 위한 제약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 외용 국소 마취제(topical local anaesthetic)로 사용하기 위한 제약 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염을 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 통증 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  6. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이들 산부가염과 반응시키거나; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이들 산부가염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    HN(R2)R3
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    R2(R3)NCH2CH2Hal
    상기 식 중, R1, R2 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
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